Sindroamele Bartter si Gitelman (denumite si hipomagnezemia-hipopotasemia tubulara cu hipocalciurie)

sunt afectiuni autozomal-recesive cu o serie de anomalii metabolice caracteristice. Acestea includ

hipopotasemia, alcaloza metabolica, hiperreninemia, hiperplazia aparatului juxtaglomerular (sursa
principala a reninei din rinichi) si hiperaldosteronism. Unii pacienti au hipomagnezemie si/sau niveluri
crescute de prostaglandina E2.

Hiperaldosteronismul asociat cu sindroamele Bartter si Gitelman este o forma de hiperaldosteronism

secundar ce rezulta in urma depletiei volemice induse de secretia crescuta de renina. Acesti pacienti nu
sunt hipertensivi.

PREVALENTA

Sindromul Gitelman este mult mai frecvent intalnit decat sindromul Bartter. Prevalenta sindromului
Gitelman a fost estimata la 1 la 10 din 40.000 comparativ cu 1 la 1.000.000 in cazul sindromului Bartter.
Prevalenta mai scazuta a sindromului Bartter in populatie poate fi partial datorita deceselor prenatale
sau neonatale, inaintea stabilirii diagnosticului. Prevalenta estimata a heterozigotilor cu una dintre
mutatiile genetice care cauzeaza aqceste boli este mai mare de 1% in tarile vestice; in Asia, prevalenta
mutatiilor este de 3% si, la nivel global, mutatiile genice responsabile pentru sindromul Gitelman sunt
prezente la mai mult de 3% dintre indivizi.

PATOGENEZA SI MANIFESTARI CLINICE

Defectul primar atat in sindromul Bartter cat si in sindromul Gitelman este afectarea unuia dintre
transportorii implicati in reabsorbtia sodiului/clorului la nivelul ansei Henle si, respectiv, la nivelul
tubului distal.

Caracteristici frecvente si distinctive – Defectul tubular a transportorului Na/Cl produce o afectiune

clinica similara celei regasite in ingestia cronic de diuretic de ansa (mimeaza sdr. Bartter) sau de diuretic
tiazidic (mimeaza sdr. Gitelman). Pierderea de sare duce la urmatoarele caracteristici frecvente:

 Afectarea reabsorbtiei Na/Cl duce la depletie volemica (de obicei usoara insa uneori severa) si
activarea SRAA.
 Combinatia dintre hiperaldosteronism secundar si cresterea fluxului distal de sodiu duce la
cresterea secretiei K si H in tubii conectori si tubulii colectori, ce are ca rezultat hipopotasemie si
alcaloza metabolica.
 Pacientii cu sindroame Bartter si Gitelman precum si heterozigotii ambelor afectiuni au o TA mai
scazuta decat cea intalnita in populatia generala. Aditional depletiei volemice, o alta contributie
posibila a TA scazute in unele forme ale Bartter este cresterea secretiei renale de prostaglandine
vasodilatatoare (PGE2).
 Capacitatea de dilutie este redusa in ambele sindroame deoarece dilutia maximala a urinei
necesita o functie intacta atat a ramului ascendent al AH cat si a tubului distal. La indivizii
sanatosi, Na/Cl este reabsorbit fara apa la nivelul ambelor situsuri si, daca ADH este suprimat
apare dilutia maximala de urina.
Totusi, exista trasaturi distinctive ce corespund fiecarei locatii a afectarii tubulare ale reabsorbtiei Na/Cl:

 Pacientii cu sdr. Bartter tind sa aiba un raspuns slab la diuretic de ansa, in timp ce sdr. Gitelman
tinde sa aiba un raspuns slab la diuretic tiazidic.
 Capacitatea de concentrare a urinei este afectata in sdr. Bartter insa este relativ prezervata in
sdr. Gitelman. Concentratia maximala a urinei necesita functie intacta a ramului ascendent al AH
si activitate maximala a ADH insa nu este sever afectata de functia redusa a tubului distal la
pacientii cu sdr. Gitelman.
 Excretia urinara a calciului este normala sau crescuta la pacientii cu sdr. Bartter, similar cu
diureticul de ansa deoarece reabsorbtia calciului in ramul ascendent al AH necesita reabsorbite
normala a Na/Cl la acest nivel. Prin contrast, excretia urinara a calciului este redusa in sdr.
Gitelman, similar cu diureticul tiazidic.
 Hipomagnezemia si pierderea urinara a magneziului apar in ambele afectiuni, insa mai pregnant
in sdr. Gitelman.

Sdr. Bartter

Manifestari clinice – Sdr. Bartter este o afectiune autozomal recesiva cu debut in copilarie si care este
asociat cu urmatoarele caracteristici clinice:

 Retard in crestere, retard mental

 Hipopotasemie
 Alcaloza metabolica
 Poliurie si polidipsie secundar afectarii capacitatii de concentrare a urineri
 Excretie urinara a calciului normala sau crescuta
 Magneziu seric normal sau usor scazut
 Hipofosfatemie ocazionala la unii pacienti, hiperparatiroidismul secundar putand fi unul dintre
mecanismele de aparitie.

Manifestarile clinice sunt mult mai usoare la heterozigoti.

Fiziopatologie – Caracteristicile clinice la pacientii cu sdr. Bartter sunt generate de un defect primar de
reabsorbtie a Na/Cl la nivelul ramului ascendent al AH din medulara. Depletia volemica duce la
hiperaldosteronism secundar; acesta impreuna cu scaderea fluxului distal al Na rezulta in cresterea
pierderilor urinare ale K si secretia ionilor H.

Reabsorbtia Na/Cl fara apa la nivelul AH joaca un rol important in crearea gradientului de concentrare
medular necesar excretiei unei urini maximal concentrate, in prezenta ADH. Afectarea capacitatii de
concentrare si poliuria din sdr. Bartter sunt secundare afectarii transportului Na in AH. Pot contribui si
nivelurile crescute ale PG si hipopotasemia cronica.

Dilutia urinei este de asemenea afectata deoarece reabsorbtia Na/Cl in AH reduce osmolalitatea
lichidului tubular si, in absenta ADH, contribuie la excretia unei urini diluate.
Aditional, reabsorbtia paracelulara atat a Ca cat si a Mg in ramul ascendent al AH necesita gradient
electro-chimic creat prin transportul Na/Cl la nivelul acestui segment tubular. Prin urmare, transportul
anormal al Na/Cl in ramul ascendent al AH creste excretia renala a Ca si Mg. Ca urmare, excretia urinara
a Ca este fie normala fie crescuta, cu aparitia frecventa a hipomagnezemiei.

Genetica – Numeroase defecte genetice ce cauzeaza aparitia sdr. Bartter reduc direct sau indirect
activitatea unuia dintre transportorii de electroliti de la nivelul ramului ascendent al AH. Pentru a
intelege cum functia alterata a acestor transportori duce la aparitia manifestarilor clinice ale sdr. Bartter,
fiziologia acestor transportor va fi sumar explicata.

Urmatoarea secventa rezuma tranportul normal al ionilor in ramul ascendent al AH:

 Energia necesara reabsorbtiei Na/Cl la nivelul nefronului este generata de Na/K ATP-aza, care
reduce concentratia intracelulara a Na.
 Gradientul de Na rezultat din lumen catre lichidul intracelular duce la reabsorbtia simultana a
unui ion de Na, unui ion de K si a 2 ioni de Cl via cotransportorul Na/K/2Cl (NKCC2) (sensibil la
diuretic de ansa) de la nivelul membranei luminale. Reabsorbtia ionilor prin cotransportori este
electro-neutra.
 O fractiune considerabila a K absorbit reintra in lumen via canalele de K (ROMK). Acest lucru
genereaza o incarcatura electronica intraluminala pozitiva, care duce la reabsorbtia pasiva
paracelulara a Na, Ca, Mg si ofera K pentru continuarea contransportului Na/K/2Cl.

Numeroase canale de Cl bazo-laterale joaca un rol in reabsorbtia Cl. Cel mai important canal de Cl din
membrana bazo-laterala a ramului ascendent al AH este canalul renal B de Cl (ClC-Kb). Alt canal de Cl,
canalul renal A de Cl (ClC-Ka) poate avea o functie redundanta. O mica subunitate proteica beta,
denumita barttin, trebuie sa interactioneze cu fiecare dintre aceste canale de Cl pentru ca acestea sa
functioneze propice. Aceste canale de Cl joaca un rol important in transportul ionilor si la nivelul urechii,
fiind responsabile de asocierea intre unele defecte genetice ale transportului tubular si surditate.
Surditatea neuro-senzoriala poate fi o complicatie rara a sdr. Bartter atunci cand este cauzata de mutatii
specifice.

Clasificare – Sdr. Bartter poate rezulta din mutatii homozigote sau mutatii mixte heterozigote (bialelice)
a oricarei dintre genele ce sintetizeaza transportorii sau dirijeaza insertia in membrana a transportorilor
mentionati anterior. De exemplu:

 Functia defectiva a cotransportorului Na/K/2Cl (NKCC2 codificat de SLC12A1) de la nivelul

membranei luminale, a canalului luminal de K (ROMK, codificat de KCNJ1) sau a canalului de Cl
bazolateral (ClC-Kb, codificat de CLCNKB) sunt cauzele sindromului Bartter tipurile I, II si
respectiv III
 Defectele ce reduc activitatea ClC-Ka si a ClC-Kb duc la sdr. Bartter asociat cu hipoacuzie neuro-
senzoriala (tipurile IV si IVb).
 Anomaliile ce potenteaza functia receptorului sensibil la Ca (CaSR) din membrana bazolaterala a
ramului ascendent al AH (mutatii activatoare ale genei codificatoare a CaSR) pot afecta
transportul Na/Cl si duce la un fenotip al sdr. Bartter cu afectare usoara denumit tip V.
 Manifestarea clinica principala a acestei clase a sdr. Bartter este hipocalcemia, afectiunea fiind
denumita si hipocalcemia autozomal dominanta.

Tipurile I-IV – Severitatea si prezentarea clinica a sindromului Bartter variaza in functie de tip:

 Tipurile I si II sunt afectiuni severe ce cauzeaza polihidramnios pe durata sarcinii si

prematuritate. Supravietuitorii dezvolta hipopotasemie, alcaloza metabolica, poliurie si
hipercalciurie pe durata perioadei de sugar. Nou-nascutii cu mutatii ale tipului II ce reduc
activitatea canalului ROMK dezvolta initial hiperpotasemie. Totusi, pe masura ce se
matureaza aceste canale de K devin active si contribuie la aparitia hipopotasemiei.
Nefrocalcinoza este frecventa la pacientii cu aceste mutatii si contribuie probabil la
afectarea tardiva a disfunctiei renale si, rareori a BCR in stadiu final.
 Forma clasica a sdr. Bartter, tipul III, este frecvent mai putin sever si se manifesta tardiv in
viata prin hipopotasemie, alcaloza metabolica si hipercalciurie. Severitatea redusa a sdr.
Bartter tip III poate fi secundar redundantei canalelor de Cl din celulele de la nivelul ansei
ascendente a AH. Pierderea activitatii ClC-Kb cauzeaza boala dar coexistenta activitatii ClC-
Ka poate scadea severitatea bolii. Unii pacienti cu mutatii ale ClC-Kb au una sau mai multe
dintre trasaturile sdr. Gitelman, inclusiv hipomagnezemia, hipocalciuria (nu hipercalciuria) si
lipsa raspunsului mai degraba la diuretice tiazidice decat la diuretice de ansa. Acest lucru
apare deoarece ClC-Kb participa la reabsorbtia Cl de-a lungul TCD si a tubului colector,
precum si in ramul ascendent al AH. La unii pacienti, boala se poate prezenta precoce
(antenatal sau neonatal). Multe dintre mutatiile ce cauzeaza sdr. Bartter tip III destabilizeaza
structura canalului, determina internalizarea ClC-Kb in reticulul endoplasmatic si/sau
accelereaza degradarea canalului).

Manifestarile tardive ale sdr. Bartter tip III includ proteinuria si declinul RFG. Functia
secundara se poate deteriora secundar nefrocalcinozei si a rr. adverse ale AINS utilizate in
tratament.

 Tipurile IV si IVb au defecte combinate ce implica canalele ClC-Ka si ClC-Kb si determina o

afectiune severa, in general cu debut antenatal si surditate congenitala. Aceste doua canale
de Cl sunt critice pentru transportul normal al ionilor in stria vascularis a urechii interne si
sunt vitale pentru stabilirea diferentelor de potential normale de la nivel endocohlear . Prin
prisma redundantei functiei urechii, deficitul de auz necesita existenta defectelor ambelor
canale de Cl. Acest dublu defect apare secundar a cel putin 2 mecanisme:
o Barrtin este o componenta importanta a ambelor canale. Prin urmare, un defect
singular ce afecteaza subunitatea de barttin reduce functia ambelor canale (tip
IV).
o Celalalt mecanism implica mutatii duble, care reduc functia ambelor canale de
Cl si produc astfel un fenotip similar cu defectul barttin din tipul IV. Acesta este
denumit Bartter tip IVb.
Pacientii cu sdr. Bartter tip IV sau tip IVb dezvolta nefrocalcinoza mai rar decat pacientii cu alte subtipuri.
Totusi, evolueaza mai frecvent catre disfunctie renala.

Tipul V - Denumit si hipocalcemia autozomal dominanta (hipoparatiroidismul autozomal dominant),

rezultand in urma unei mutatii dobandite a functiei CaSR. La nivelul glandei paratiroide aceasta are ca
rezultat resetarea nivelului normal al calciului seric. Ca rezultat, un calciu seric mai mic decat nivelul
normal inhiba secretia PTH, cu aparitia hipocalcemiei.

CaSR este exprimat si la nivelul membranei bazolaterale din ramul ascendent al AH unde este implicat in
reglarea transportului renal al calciului si reabsorbtiei Na/Cl. Activarea CaSR scade efluxul de K prin
canalul ROMK si poate reduce activitatea cotransportorului Na/K/2Cl. Unii pacienti prezinta mutatie
dobandita a functiei CaSR care sunt suficient de severe pentru a produce pierderi renale usoare-
moderate de Na/Cl, ducand la depletie volemica si cresterea nivelurilor de aldosteron si renina.
Pierderile renale de K, hipopotasemia, alcaloza metabolica creeaza un fenotip similar sdr. Bartter.
Aceasta forma a sdr. Bartter se distinge de altele prin hipocalcemie si hipomagnezemie.

Mutatia genei MAGED (antigenul D2 asociat melanomului) de pe cromozomul X este asociat cu o forma
antenatala severa a sdr. Bartter. Desi mai frecventa la baieti, exista si cazuri in care mutatia afecteaza
fetele. Proteinele MAGED2 anormale interfera cu inserarea normala a NKCC2 la nivelul membranei
luminale a celulelor AH si a NCC (cotransportorului Na/Cl) la nivelul membranei celulelor TD. Din motive
necunoscute, defectele tubilor renali se amelioreaza sau dispar in timp la sugarii care supravietuiesc.
Gena MAGED2 este exprimata si la nivelul altor organe, multiple anomalii extrarenale fiind descrise la
acesti pacienti.

Variabilitate in severitatea bolii – Sindroamele Bartter tip I, II, IV si IVb debuteaza de obicei antenatal
sau neonatal. Sindroamele Bartter tip III si V sunt caracterizate prin simptomatologie usoara si debut
tardiv al bolii. Totusi, corelatia genotip/fenotip nu este absoluta si multi pacienti fac exceptie de la
aceasta. De exemplu:

 Doi frati cu heterozigotism pentru mutatiile genei care codifica cotransportorul Na/K/2Cl
( sdr. Bartter tip I prezinta in adolescenta afectiune usoara.
 Unii pacienti cu mutatii ale canalului de Cl bazolateral (ClC- Kb) (sdr. Bartter tip III) dezvolta
un fenotip asemanator sdr. Gitelman sau un tablou clinic hibrid.

Fenotipul Bartter-like – Un fenotip asemanator cu sdr. Bartter care poate sa apara in alte forme clinice:

 Sdr. EAST – o afectiune genetica rara cu debut in perioada de sugar, caracterizat prin epilepsie,
ataxie severa, hipoacuzie neuro-senzoriala si tubulopatie care se manifesta prin pierdere renala
de NaCl, hipopotasemie, alcaloza metabolica si TA normala. Aceasta afectiune rezulta in urma
unei mutatii homozigote a genei KCNJ10, care codifica canalul de K exprimat la nivelul
membranei bazo-laterale a nefronului distal precum si la nivel cerebral.
 Aminoglicozidele – gentamicina, amikacina; aceasta afectiune este caracterizata prin
hipopotasemie, alcaloza metabolica, hipomagnezemie cu pierdere renala de Mg si
hipercalciurie, care dispare la 2-6 saptamani de la oprirea administrarii. Aminoglicozidele sunt
 policationi care mimeaza actiunea calcimimeticelor si pot activa CaSR. Similar cu sdr. Bartter tip
V.

Sidromul Gitelman

Manifestari clinice – Sdr. Gitelman este o afectiune autozomal recesiva ce se prezinta cu

hipopotasemie, alcaloza metabolica, hipomagnezemie, hipocalciurie si TA normala. In contrast cu
debutul prenatal sau neonatal la cei cu sdr. Bartter, sdr. Gitelman apare de obicei in copilaria tardiva
sau in viata de adult. Manifestarile clinice sunt mai putin pronuntate la heterozigoti.

Diferentiere dificila intre sdr. Gitelman si Bartter tip III: suprapunere varsta la prezentare si
manifestari clinice.

Majoritatea pacientilor cu sdr. Gitelman dezvolta simptome, manifestarile clinice putand fi severe.
Acestea includ:

 Crampe la nivelul mainilor si picioarelor care apar la aproape toti pacientii; pot fi severe.
Apar secundar hipopotasemiei si hipomagnezemiei; cea din urma apare secundar pierderii
renale de Mg. 10% dintre pacienti au tetanie la momentul diagnosticului.
 Fatigabilitatea poate fi severa. Mai frecventa la pacientii cu pierderi renale importante de
NaCl. Asociere cu hipoTA.
 Poliuria si nocturia apare la 50-80% dintre pacienti. Poliuria este secundara hipopotasemiei
cronice. Defectul genetic subiacent nu afecteaza capacitatea de concentrare deoarece
functia ramului ascendent a AH din medulara este relativ intacta.Totusi, hipokalemia cronica
duce la diabet insipid nefrogen si polidipsie.
 Condrocalcinoza (depozite de pirofosfat de calciu si artrita) poate sa apara si are legatura cu
hipomagnezemia cronica severa. Ionii de Mg cresc solubilitatea cristalelor de pirofosfat de
calciu si activeaza FAL tisulara nespecifica care hidrolizeaza pirofosfatul la fosfat anorganic.
Pot sa apara si calcificari sclerocoroidale.
 Rareori, debut la varsta tanara iar pacientii au retard de crestere.
 HTA poate sa apara tardiv in viata in ciuda tratamentelor cu medicamente care blocheaza
schimburile Na/K de la nivelul TD. Posibila explicatie: expunere prelungita la niveluri
crescute ale reninei si aldosteronului.
 Uneori pierderi renale severe de K la femei precum si necesitate crescuta de repletie a K si
Mg la femei pe perioada sarcinii. Fenotipurile severe la femei pot fi legate de efectele
hormonilor sexuali asupra expresiei/functiei NCC.

Genetica si fiziopatologie – Pacientii cu sdr. Gitelman clasic, boala autozomal recesiva, au mutatii ale
fiecarei gene care codifica NCC sensibil la tiazidice de la nivelul TD (mutatie inactivatoare biallelica a
SLC12A3). Cea mai frecventa mutatie afecteaza transferul celular al cotransportorului.

Reducerea activitatii NCC va mima efectele persistente ale diureticului tiazidic, care includ depletia
volemica, hipoTA, cresterea nivelurilor activitatii reninei si aldosteronului, pierderile renale de K si
hipopotasemia, pierderile renale de Mg si hipomagnezemia si excretie urinara scazuta a Ca.
Manifestarile clinice ale mutatiei SLC12A3 pot fi variabile iar unele fenotipuri sunt similare sdr. Bartter.
Desi sdr. Gitelman clasic este cauzat de mutatii care reduc transportul prin NCC, alte defecte ale
transportorilor pot duce la un fenotip Gitelman. De exemplu, mutatiile canalului de Cl ClC-Kb sunt
prezente in ramul ascendent al AH si de-a lungul TD. Mutatiile acestui canal duc la sdr. Bartter tip III.
Exista fenotip hibrid intre sdr. Bartter si Gitelman sau fenotip care poate evolua din sdr. Bartter catre
sdr. Gitelman. Pot exista mutatii identice ale genei care codifica sinteza ClC-Kb ce poate produce fie sdr.
Bartter fie sdr. Gitelman in cadrul aceleiasi familii.

Rolul prostaglandinelor – Productia renala a PGE2 este deseori mult crescuta in tipurile de sdr. Bartter
caracterizate prin simptomatologie severa si debut in utero sau neonatal (tipurile I, II, IV si IV b).
Cresterea productiei renale a PGE2 are ca rezultat afectarea patrunderii Na/Cl in macula densa celulara
din portiunea distala a ramului ascendent al AH. Aceasta creste expresia COX2. Nivelurile PGE2 sunt
crescute si prin administrarea diureticelor de ansa, avand un efect similar cu defectul intalnit in sdr.
Bartter.

PGE2 stimuleaza direct secretia de renina la nivelul celulelor juxtaglomerulare si contribuie la anomalii
ale electrolitilor. Aceasta are importanta clinica deoarece inhibitorii sintezei de prostaglandina (AINS)
pot contracara anomaliile clinice si de laborator din sdr. Bartter, exceptand afectarea reabsorbtiei de Na.

Excretia de prostaglandina este normala sau usor crescuta la pacientii cu sdr. Gitelman. Aceasta
mimeaza schimbarile minore in excretia de prostaglandine determinate de diureticele tiazidice. Prin
urmare, s-a presupus ca inhibitia farmacologica a prostaglandinei este mai putin utila la acesti pacienti.
Totusi, spectrul genetic si clinic al acestor afectiuni cu pierdere renala de sare este larg iar excretia de
prostaglandine este crescuta la unii indivizi cu sdr. Gitelman aparent. Inhibitorii sintezei de
prostaglandina precum indometacina pot fi utili la unii pacienti cu sdr. Gitelman.

Manifestari clinice la heterozigoti – Majoritatea formelor de sdr. Bartter si Gitelman sunt afectiuni
autozomal-recesive. Pacientii cu sdr. Gitelman au excretie mai crescuta a Na urinar decat indivizii
sanatosi. Desi aceste sdr. Sunt afectiuni cu pierdere de sare, depletia volemica initiala duce la adaptari
hormonale (cresterea actiunii SRAA si scaderea eliberarii de peptide natriuretice) care restabilesc
echilibrul intre aportul si excretia de sare, preintampinand pierderi ulterioare.

EVALUARE SI DIAGNOSTIC

Sdr. Bartter sau Gitelman sunt suspectate la pacientii cu hipopotasemie, alcaloza metabolica, TA scazuta
sau normala care nu pot fi explicate. La acesti pacienti diagnosticele se pun dupa ce au fost excluse alte
cauze ale hipopotasemiei si alcalozei metabolice. Excluderea acestor cauze presupune o anamneza
completa, un examen clinic complet, dozarea concentratiei Cl urinar (sau a fractiei de excretie a Cl) si
evaluarea abuzului de diuretice/laxative.

Daca evaluarea pentru aceste cauze este negativa si ridica suspiciunea unei tubulopatii mostenite, atunci
probabilitatea de sdr. Bartter/Gitelman este crescuta. Tratamentul este initiat la acesti pacienti. Se
efectueaza testare genetica pentru confirmarea unor mutatii specifice. NU se realizeaza masuratori ale
modificarilor fractiei de excretie a Cl secundar administrarii diureticelor de ansa/tiazidice.

Dozarea excretiei urinare a calciului (colectie urina/24 h sau raport calciu/creatinina din proba spontana)
p poate ajuta la diferentierea intre sdr. Bartter si Gitelman. Excretia urinara a calciului este normal-
crescuta in Bartter si scazuta in Gitelman:

 Valorile normale variaza cu varsta si greutatea corporala, osmolalitatea urinara si cu

concentratiile serice si urinare ale Mg. La adultii sanatosi, limita superioara a calciuriei/24 h este
de 275 mg la femei si 300 mg la barbati. Limita superioara a raportului calciu/creatinina la
indivizii sanatosi este de aprox. 200 mg/g.
 Sdr. Gitelman este asociat cu hipocalciurie; insa definitia hipocalciuriei este neclara. Calciuria
difera la copii si adulti. KDIGO propune o valoare de <0,2 mmol/mmol pentru raportul
calciu/creatinina pentru definirea hipocalciuriei la adulti.

Excluderea altor cauze – Cel mai frecvent: varsaturile si abuzul de diuretice. Clinica ajuta la diferentiere.

Aldosteronismul primar, o alta cauza a hipopotasemiei si a alcalozei metabolice NU este un diagnostic

diferential deoarece afecteaza pacientii hipertensivi si cu activitate plasmatica scazuta a reninei; in
contrast, pacientii cu sdr. Bartter/Gitelman precum si cei cu varsaturi si abuz de diuretice au TA
normala/scazuta si activitate crescuta a reninei plasmatice.

Varsaturile – Examinarea clinica si masurarea concentratiei Cl urinar diferentiata intre varsaturile

autoinduse si sindroame. Pacientii care isi induc cronic varsaturi dezvolta trasaturi fizice caracteristice
precum vanatai la nivelul palmei dorsale (secundar insertiei palmei in cavitatea bucala), eroziuni dentale
secundar expunerii la secretiile gastrice acide si parotita. Absenta acestor semne nu exclude varsaturile.

Cel mai util test de laborator folosit este masurarea concentratiei urinare de Cl din proba spontana.
Nivelul este de <25 mEq/L la pacientii cu varsaturi cronice, ca rezultat al hipovolemiei si hipocloremiei.
Prin contrast, concentratia urinara a Cl este mai mare (>40 mEq/L) la pacientii cu sdr. Excretia urinara
zilnica de clor este similara cu aportul alimentar (majoritatea provine din sare).

Concentratia de clor urinar este preferata concentratiei de sodiu urinar deoarece cel din urma poate sa
indice incorect statusul volemic la pacientii cu alcaloza metabolica secundara varsaturilor autoinduse.
Sodiul si bicarbonatul sunt excretate prin urina in timpul fazei precoce a varsaturii si apoi reapar
intermitent deoarece stimulul hipovolemiei de retinere a Na poare fi contracarat de excretia de sodiu,
potasiu si bicarbonat atunci cand nivelurile bicarbonatului seric cresc rapid si depasesc pragul renal.
Pierderea renala semnificativa a Na, K si bicarbonatului este caracterizata printr-un pH urinar >7. Atunci
cand excretia bicarbonatului si Na scad, pH-ul urinar este <6,5.

Abuzul de diuretice – suspiciune la toti pacientii cu hipopotasemie si alcaloza metabolica inexplicabile,

chiar si la sugari.

Daca concentratia clorului urinar sau fractia de excretie a Cl este crescuta, se efectueaza determinari
seriate la momente diferite in zile diferite pentru identificarea abuzului de droguri. Concentratia urinara
a Cl este foarte variabila la cei cu abuz de diuretice. Este crescuta in momentul in care este prezenta
activitatea diureticelor si scazuta atunci cand dispare efectul diureticului. Prin contrast, excretia zilnica
de Cl este egala cu aportul, iar concentratia din esantion spontan de urina este persistent >40 mEq/L in
sdr. Bartter si Gitelman. Concentratia de Cl din esantion spontan de urina este frecvent <25 mEq/L la
pacientii cu varsaturi.

In absenta unui istoric medical pozitiv, abuzul de diuretice poate fi confirmat prin prezenta diureticelor
in urina. Nu este utila masurarea reninei plasmatice si a aldosteronului plasmatic deoarece ambele sunt
crescute in aceste afectiuni.

Altele

 Fibroza chistica: perspiratii bogate in sare, in special in timpul lunilor de vara. Cei cu afectare
moderata se pot prezenta cu hipopotasemie si alcaloza metabolica. Concentratia urinara a Cl
este scazuta, reflectand conservarea Cl urinar ca raspuns la depletia volemica.
 Sugarii hraniti cu formule lichide cu nivel scazut de Cl pot dezvolta hipopotasemie si acidoza
metabolica. Concentratia urinara a Cl este scazuta..
 Sdr. Sjogren si toxicitatea la Cisplatina pot mima sdr. Aceste afectiuni au fost denumite sdr.
Pseud-Bartter/Gitelman.

Testarea genetica – Utilitate limitata prin prisma multiplelor mutatii genice, multiplelor gene implicate,
lipsei unor focare importante la nivelul genelor, a heterogenitatii intrafamiliale si a costurilor crescute.

Unii indivizi cu criterii diagnostice pt. sdr. Gitelman nu vor avea mutatii in ambele alele ale genei
SLC12A3. Aditional, mutatii ale CLCNKB (Barter tip III) pot fi prezente si la pacienti cu sdr. Gitelman
(overlap-suprapunere).

Raspunsul la tiazidice si diuretice de ansa – Cei cu sdr. Gitelman care au defect al cotransportorului
distal al Na/Cl sensibil la tiazidice (NCC) au un raspuns scazut la diuretice tiazidice. Idem Bartter cu
raspunsul la diuretice de ansa. Aditional, cei cu sdr. Bartter dezvolta o hipertrofie compensatorie ale
celulelor din TD, cu reabsorbtie excesiva a Na de la nivelul AH. Prin urmare, creste raspunsul la diuretice
tiazidice. Nu se efectueaza de rutina si nu este recomandata. Diureza semnificativa indusa poate
produce efecte adverse importante la acesti pacienti.

Diagnosticul prenatal – Etiologia polihidramniosului este diferite de ecografie si dozarea AFP. Este
necesara suspiciunea unui defect genetic al transportului NaCl renal/colonic. Este necesara obtinerea
istoricului familal. Concentratia Cl din lichidul amniotic – utila; normal ~109 mEq/L la 25 saptamani
sarcina si ~107 mEq/L la 37 saptamani de sarcina. O concentratie mai crescuta este sugestiva pt. forma
neonatala de Sdr. Bartter sau diaree congenitala cloremica. Daca este stabilit diagnosticul iar
polihidramniosul este sever, mama si fatul vor fi tratati pana la S31 cu AINS pentru a inhiba productia de
prostglandine si pt a scadea productia de lichid amniotic. AINS se evita dupa S32 – inchidere prematura
a ductus arteriosus. Prin urmare, tratamentul femeilor cu polihidramnios sever pe durata trimestrului 3
necesita drenajul intermitent al lichidului amniotic sau, in cazul utilizarii AINS, repetarea ecografiei pt
evaluarea dezvoltarii regurgitarii tricuspidiene.
TRATAMENT

Defectele tubulare pot fi corectate doar prin transplant renal. Prin urmare, tratamentul este pe viata si
tinteste scaderea efectelor depletiei volemice precum si corectarea deficitului volemic si al anomaliilor
electrolitice.

Prima linie de tratament

Suplimente Na, K, Mg – Aport Na/Cl. Suplimente de K prin saruri ClK iar atunci cand hipoMg –
suplimente Mg. Daca hipoMg este severa, este necesara corectarea initiala a hipoMg deoarece aceasta
contribuie la pierderea renala a K.

AINS si medicamente care blocheaza schimburile Na/K la nivelul TD – Sdr. Bartter: AINS; indometacin,
celecoxib. Uneori AINS utile si in sdr. Gitelman. Aditional: spironolactona, epleronona, amilorid in doze
mai crescute decat normal (pana la 300 mg/zi, 150 mg/zi, 40 mg/zi).

In hiperaldosteronism primar, antagonizarea directa a aldosteronului cu spironolactona este mai

eficienta decat blocarea canalelor de Na cu amilorid.

Inhibitorii de angiotensina – IECA scad productia ATII si aldosteron, corectie partiala a K si Mg, reduc
proteinuria atunci cand exista. Sartanii – efect similar, nu au fost studiati.

Scaderea acuta a ATII circulat poate duce la hipoTA simptomatica – tranzitorie, initiere tratament cu
doze scazute.

Transplant renal – Nu s-au descris recaderi pe grefa. Se realizeaza la pacientii cu BCR stadiu final cu
boala renala coexistenta prin efectele hipovolemiei cronice, diselectrolitemiilor, rr. Adverse ale
medicamentelor si/sau nefrocalcinozei. Aditional, se realizeaza nefrectomie bilaterala preemptiva si
transplant renal pacientilor cu sdr. Bartter neonatal sever.

Tratamente experimentale – chaperone moleculare (4-fenilbutirat) care imbunatateste transportul si

insertia acestor proteine functionale complet/partial la nivelul membranei celulare si imbunatatesc
partial reabsorbtia de Na/Cl.

Considerente legate de sarcina – Majoritatea femeilor cu sdr. Gitelman au sarcini cu evolutie normala si
copii sanatosi, desi creste necesitatea suplimentarii cu K si Mg. Sunt contraindicate medicamentele
blocante ale SRAA si AINS. Este sigura utilizarea spironolactona/epleronona/amilorid in sarcina.