SECȚIUNEA a XVI-a

Oncologie

Introducere. Epidemiologia neoplaziilor pediatrice 1229

PARTEA 1. HEMATOLOGIE ONCOLOGICĂ

Capitolul 1 Leucemia acută limfoblastică 1230

Capitolul 2 Leucemia mieloidă acută 1242
Capitolul 3 Leucemia mieloidă cronică 1249

Capitolul 4 Limfomul non-Hodgkinian malign 1252

Capitolul 5 Limfomul Hodgkin 1258

PARTEA A 2-A. TUMORI SOLIDE

Capitolul 6 Tumorile sistemului nervos central 1264

Capitolul 7 Neuroblastomul 1270

Capitolul 8 Retinoblastomul 1275
Capitolul 9 Carcinomul de rinofaringe 1279

Capitolul 10 Hepatoblastomul 1282

Capitolul 11 Sarcoamele de părți moi 1286

Capitolul 12 Osteosarcomul și sarcomul Ewing 1290

Capitolul 13 Tumora Wilms 1296

Capitolul 14 Histiocitoza Langerhans 1300

Capitolul 15 Tumorile celulelor germinale 1304

 INTRODUCERE
Epidemîologia neoplaziior pediatrice
Dr. Ingrith Miron, dr. Mirabela Subotnicu
Există diferențe fundamentale între cancerele pediatrice
și cele apărute la vârsta adultă. Genetica, spectrul mutațio-
nal, factorii de risc, riscul cumulativ, etiologia cancerelor
sunt doar câteva dintre ele. în timp ce la populația adultă
aproximativ 80% dintre neoplazii sunt localizate la nivel
respirator, gastrointestinal și al organelor de reproducere, la
copil numai < 5% dintre neoplazii afectează aceste organe.
Mai mult, histopatologia neoplaziei pediatrice diferă semni­
ficativ de cea a adulților: la copil, celule embrionare și ima­
ture pot fi întâlnite în stadii diferite de dezvoltare. Astfel,
diagnosticul și terapia trebuie individualizate în funcție de
tabloul clinic și de extensia tumorii.
în funcție de localizarea neoplaziei, tratamentul poate
dura între 1 și 3 ani, fiind urmat de verificări periodice 3-7
ani. Din cauza potențialului mare de afecțiuni secundare
tratamentului chimioterapie, urmărirea poate fi necesară pe
tot parcursul vieții.(5,6)
Chiar dacă la copil cancerul pare a fi rar, statistic, în
Statele Unite ale Americii s-a constatat că este principala
cauză de deces la copilul cu vârsta peste un an. La nivel
Leucemii (—•—)
Tumori cerebrale
și SNC (—•—)
Limfom NonHodgkin ( v )
Boală Hodgkin (■ X—)
Alte tumori
non-epiteliale (-O-)
Figura 1. Incidența cancerului la copil (după Linet MS et al, J Natl
Cancer Inst, 1999;91(12):10520).
1228
mondial, în fiecare an, numărul de copii diagnosticați
cu cancer înainte de a împlini vârsta de 15 ani depășește
200.000. Patru cincimi dintre aceștia trăiesc în țări cu veni­
turi reduse; având în vedere rata scăzută a natalității in
țările dezvoltate economic, se estimează că această propor­
ție va crește la 90% în câțiva ani.
Mai multe studii efectuate în țările dezvoltate au estimat
că incidența cancerului înainte de vârsta de 15 ani a crescut
în ultimele decenii ale secolului XX și la începutul mile­
niului actual (fig. 1). Cele mai cunoscute sunt Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER) Programme în
Statele Unite ale Americii și studiul european multicentric
coordonat de Internațional Agency for Research on Cancer.
Aproximativ 12.400 de copii și adolescenți sunt diagnos­
ticați anual cu cancer în SUA, iar estimările pentru 2017
au fost sumbre, 15.270 de cazuri noi confirmate și 1.790 de
decese secundare acestei boli.(1)
Conform NCI’s Surveillance, Epidemiology, and End
Results (SEER) Programme, anual, din 2010-2014 au fost
înregistrate:
• 2 cazuri nou diagnosticate de cancer la 100.000 de copii
cu vârsta cuprinsă între 0-14 ani;
• 71 de cazuri nou diagnosticate de cancer la 100.000 de
adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 15-39
de ani;
• un caz nou diagnosticat la 100.000 de adulți cu vârsta
peste 40 de ani.
Există variații considerabile între țări. Ratele inciden­
ței variază de la 130 (Marea Britanie și Irlanda de Nord-
insulele britanice) la 160 de cazuri (țările scandinave) la
un milion de copii. Ratele incidenței au arătat o creștere
începând cu mijlocul secolului trecut. în Europa, creșterea
anuală este de 1,1% pentru perioada 1978-1997 și variază de
la 0,6% pentru leucemii până la 1,8% pentru sarcoamele de
țesuturi moi.(9)
în funcție de grupa de vârstă, cele mai comune tipuri de
cancer diagnosticate la copil sunt:(2,3’5)
• 0-14 ani: leucemiile, urmate de tumorile sistemului ner­
vos central/cerebrale, limfoame, sarcoame (dintre care
jumătate din cazuri sunt reprezentate de rabdomiosar-
coame), neuroblastoame și nefroblastoame;
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 , 15-19 ani: limfoame, urmate de tumorile sistemului ner­
vos central/cerebrale, leucemii, tumori testiculare/ovari-
ene, cancer tiroidian și melanom malign.
în ultimii 40 de ani s-au înregistrat progrese conside­
rabile în tratamentul cancerului la copil. Aproape 80% din
copii ating o remisiune clinică pe termen lung sau sunt vin­
decați definitiv. Deși rata de supraviețuire pentru majoritatea
cancerelor la copil s-a îmbunătățit în ultimele decenii, aceasta
a fost deosebit de dramatică pentru câteva tipuri de cancer, în
special pentru leucemia acută limfoblastică, cel mai frecvent
tip de cancer la copil. Dacă în anii 1960 și 1970 rata de supra­
viețuire la 5 ani era sub 10%, în prezent este de aproximativ
88%. De asemenea, o creștere remarcabilă a ratei de supra­
viețuire la 5 ani a fost întâlnită și în cazul copiilor și al ado­
lescenților diagnosticați cu limfom malign nonHodgkin, de
la sub 50% în anii 1970, la 89% în perioada 2007-2013. Un alt
exemplu notabil despre modul în care progresele tratamen­
tului au îmbunătățit perspectivele pentru copiii cu leucemie
reiese din datele recente, care arată că în perioada 1999-2014
tumorile cerebrale au înlocuit leucemia ca principală cauză
de deces în rândul grupei de vârstă 1-19 ani.(1’3)
Studiul EUROCAR-5 Survival a urmărit 59.579 de copii
diagnosticați cu cancer în Europa, în perioada 2000-2007.
BIBLIOGRAFIE
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A - Cancer Statistics, 2017.
CA: A Cancer Journalfor Clinicians, 2017; 67(l):7-30.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop
K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A,
Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds) - SEER
Cancer Statistics Review, 1975-2014, Național Cancer
Institute.
3. Institute, SEER Program, Curtin SC, Minino AM,
Anderson RN - Declines in cancer death rates among
children and adolescents in the United States, 1999-2014,
Național Center for Health Statistics Data Brief 2016;
(257):l-8.
4. Greaves M, Maley CC - Clonal evolution in cancer,
Nature, 2012, 481:306-313.
5. Imbach P, Ktihne T, Arceci RJ - Pediatric Oncology,
Springer Internațional Publishing, 2014.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Supraviețuirea la un an a fost de 90,6%, iar la 5 ani de
NTRODUCERE
77,9%. Per ansamblu, s-a constatat o creștere a supravie­
țuirii la 5 ani, de la 76,1% în anii 1999-2001 la 79,1% în
anii 2005-2007, cu cea mai surprinzătoare creștere în
Europa de Est, de la 65,2% în anii 1999-2001 la 70,2% în
anii 2005-2007. Totuși, discrepanțele în supraviețuirea la 5
ani persistă între țările sau regiunile Europei. Sunt multe
motive care ar putea explica aceste inegalități. Lipsa resur­
selor în sistemul de sănătate este probabil cel mai important,
mai ales în unele țări din estul Europei unde există aprovizi­
onare limitată cu chimoterapice, lipsa centrelor specializate,
a echipelor multidisciplinare, diagnosticarea și tratamentul
întârziate, gestionarea deficitară a tratamentului și toxicita­
tea medicamentelor/9’10’
Efectele tardive care apar în cazul copiilor și al ado­
lescenților tratați de cancer depind de tipul și de localiza­
rea cancerului, tipul de tratament administrat și de factori
legați de pacient, cum ar fi vârsta la diagnostic. Copiii care
au fost tratați pentru cancer osos, tumori cerebrale, lim­
fom Hodgkin sau radiotratați prezintă cel mai ridicat risc
de efecte secundare, incluzând a doua neoplazie, surditate,
disfuncție cognitivă severă, endocrinopatii sau insuficiența
cardiacă congestivă.(7’8)
6. Nathan and Oski ’s Hematology ofInfancy and Childhood,
8,h ed, Elsevier Saunders, (39):1229-38, 2015.
7. Armstrong GT, Kawashima T, Leisenring W, et al - Aging
and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal
events in the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin
Oncol, 2014; 32(12):1218-1227.
8. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al - Chronic
health conditions in adult survivors of childhood cancer.
NEnglJMed, 2006; 355(15):1572-1582.
9. Kaatsch P - Epidemiology of childhood cancer, Cancer
Treatment Reviews, voi. 36, 4, 277-285.
10. Gatta G, et al - Childhood cancer survival in Europe
1999-2007: results of EUROCARE-5-a population-based
study, The Lancet Oncology, voi. 15, 1, 35-47.
11. Linet MS et al - Cancer Surveillance Series: recent trends
in childhood cancer incidence and mortality in the United
States, JNatl Cancer Inst,1999; 91(12):1052.
1229
 PARTEA 1
Hematologie oncologică
CAPITOLUL 1
Leucemia acută imfoblastică
Dr. Ingrith Miron
Leucemia acută constă în proliferarea aberantă a unei
clone celulare maligne derivată dintr-o linie celulară hema-
topoietică „blocată" într-un anumit moment al creșterii
celulare. Blaștii leucemiei păstrează caracteristici ale cores­
pondenților lor normali până în momentul „blocajului"
(imunomarkeri de suprafață, rearanjamente genice, carac­
tere citochimice).(1,2) Este cea mai frecventă malignitate a
copilului, afectând aproximativ 32% dintre copiii diagnos­
ticați cu cancer, cu vârsta sub 15 ani. Aproximativ 3.000
de cazuri noi de leucemie sunt diagnosticate anual în SUA,
dintre care leucemia acută limfoblastică (LAL) reprezintă
80% din cazuri, cu un vârf de incidență între 2 și 5 ani,
care ulterior scade cu vârsta/1’3’ Frecvența bolii este aproxi­
mativ egală între cele două sexe (raport B:F=1,1:1). Datorită
utilizării protocoalelor chimioterapice complexe, cu agenți
multipli, între anii 1960-1990, prognosticul copiilor cu LAL
s-a îmbunătățit încurajator, obținându-se o supraviețuire pe
termen lung, fără recăderi, în 80-90% din cazuri.
Etiologie
Etiologia leucemiei acute nu este clar elucidată, existând
multipli factori de risc cu rol în patogeneză.
Factori de risc exogeni
Radiații ionizante - expunerea in utero la radiații a fost
raportată în numeroase studii caz-control ca fiind asociată
cu un risc mic, dar semnificativ statistic, de dezvoltare a
leucemiei la copil. Cu toate acestea, expunerea postnatală
la radiații nu a fost asociată, în mod constant, cu risc crescut
de dezvoltare a leucemiei. Studiile efectuate după bombar­
damentul atomic de la Hiroshima și Nagasaki au semnalat
1230
o creștere a incidenței leucemiei în rândul supraviețuitori­
lor, fiind direct corelată cu doza de radiații la care au fost
expuși. Rapoartele privind urmările accidentelor nucleare de
la Three Mile Island și de la Cernobîl nu au furnizat dovezi
clare privind creșterea ricului de leucemie la copii. După
accidentul nuclear de la Cernobîl, în țările direct afectate
(Suedia, Finlanda, Anglia, Scoția, Germania și Grecia) s-au
efectuat o serie de investigații care, cu excepția unei rate
crescute a leucemiei acute în Scoția și a leucemiei neonatale
în Grecia, nu au semnalat modificări semnificative.'4-5'
Expunerea la pesticide — asocierea între pesticide -
inclusiv insecticide, fungicide și erbicide - și leucemia la
copil a generat un interes considerabil, în primul rând dato­
rită incidenței tot mai mari a leucemiei în zonele rurale.
Buckley și col. au demonstrat asocierea între expunerea
ocupațională a părinților la pesticide și insecticide și leu­
cemia acută la copil.
Hidrocarburi și solvenți - nu s-a demonstrat o asoci­
ere clară între expunerea parentală la hidrocarburi, solvenți
și LA, totuși expunerea maternă în timpul sarcinii crește
semnificativ riscul de LAL, precum și expunerea paternă
preconcepție.
Praful de rumeguș - expunerea ocupațională maternă in
perioada de preconcepție este asociată cu risc crescut de LA
și limfom non-Hodgkin.(4)
Chimioterapia anterioară și medicamente - copiii care
au fost tratați anterior pentru o primă malignitate cu agenți
chimioterapie! care includ în special inhibitori de topoizo-
merază (epipodofilotoxine) au risc crescut de a dezvolta
leucemie acută, în special leucemia acută mieloblastică
(LAM). De asemenea, riscul de leucemie crește și in rân­
dul pacienților tratați cu agenți alchilanți (ciclofosfamidă).
Cloramfenicolul poate cauza mielosupresie și este un factor
etiologic în dezvoltarea leucemiei, în special în LAM.'55'
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Virusurile - virusurile nononcogenice (herpes simplex,
citomegalovirus, varicelo-zosterian, Epstein-Barr) pot fi
factor leucemogen prin activarea unei oncogene deja exis­
tente în genom. Virusul leucemiei cu celule T a adultului
(HTLV1) este singurul virus cu rol clar demonstrat în leu-
cemogeneza umană.(3'6)
Factori de risc comportamentali
Dieta - o dietă în timpul sarcinii bogată în fructe,
legume, pește, fructe de mare prezintă un risc scăzut de
dezvoltare a LAL la copilul cu vârsta cuprinsă între 1-5 ani,
față de aportul matern crescut de zahăr, siropuri și preparate
pe bază de carne.
Fumatul - nu s-a demonstrat o relație clară între fuma­
tul matern și leucemia la copil. Un studiu desfășurat în
Suedia, care a cuprins 1.400.000 de copii născuți în peri­
oada 1983-1997, a asociat fumatul matern cu un risc crescut
de dezvoltare a LAM, în special în cazul fumatului excesiv.
Consumul de droguri și de alcool - nu există o asociere
consistentă între consumul de alcool pe timpul sarcinii și
riscul de LA la copil. Totuși, există studii care au sugerat o
legătură între consumul de alcool matern și LAM diagnos­
ticată înainte de vârsta de 2 ani. De asemenea, consumul
de droguri (în special marijuana) a fost asociat cu LAM,
subtipul M4 și M5.(1'6)
Factori predispozanți
In timp ce majoritatea cazurilor de leucemie apar în
absența unui factor de risc cunoscut, există anumite sin-
Iroame genetice care cresc semnificativ riscul dezvoltă­
rii unei malignități hematopoietice în copilărie: sindromul
Down (SD), neurofibromatoza tip 1, sindroamele de fra­
gilitate cromozomială, de exemplu ataxia telangiectazia,
sindromul Bloom, sindromul Shwachman-Diamond, anemia
Fanconi și histiocitoza Langerhans, reprezentând sub 5%
din totalul cazurilor de leucemie acută la copil (tabelul 1).
Sindromul Down este cel mai frecvent implicat, unul din 100
de pacienți cu SD dezvoltând o formă de leucemie acută, un
risc de 10-20 de ori mai mare față de copiii fără SD.(2>7)
Leucemiile intrafamiliale ridică suspiciunea existenței
unui factor de risc intrafamilial, incidența leucemiei fiind
de patru ori mai mare într-o fratrie. în cazul gemenilor
monozigoți, în care unul dintre gemeni a dezvoltat leucemie
acută în primii 5 ani de viață, riscul ca al doilea geamăn să
dezvolte leucemie crește semnificativ, spre 20%, din cauza
transmiterii transplacentare a unei clone premaligne sau
chiar a blaștilor leucemiei/6,8’
Clasificare
Leucemiile copilului pot fi clasificate în leucemii acute
sau cronice. Leucemia acută se caracterizează prin expan­
siunea clonală a unor celule imature, în timp ce leucemia
cronică se referă la expansiunea celulelor hematopoietice
mature ale măduvei. Leucemia congenitală este leucemia
diagnosticată în primele 4 săptămâni de viață.
Sunt folosite mai multe metode pentru caracterizarea
și clasificarea celulelor blastice maligne, incluzând analiza
morfologică și citochimică, imunofenotiparea, precum și
teste moleculare și de citogenetică/6,9,10’
1. Clasificarea morfologică și citochimică
Diagnosticul LAL este stabilit prin examenul citomor-
fologic utilizând colorațiile May-Griinwald-Giemsa (MGG)
sau Wright-Giemsa ale frotiului de sânge periferic și/sau ale
aspiratului medular/5’

Tabelul 1. Sindroamele genetice implicate în leucemia acută.

1 Tipul de leucemie Anomalia genetică i
Leucemie acută limfoblastică și leucemie acută Sindrom Down, neurofibromatoză, sindrom Shwachman-Diamond,
mieloblastică ataxia telangiectasia, sindromul Bloom
Leucemie acută limfoblastică Sindrom Klinefelter, histiocitoza Langerhans
Leucemie acută mieloblastică Anemia Fanconi, sindrom Kostmann

Tabelul 2. Clasificarea morfologică a LAL (sistemul FAB) (după Bennett et al, 1976).
1 Trăsături citologice L1 (80%) L2 (5-15%) L3 (1-2%)
Mărimea celulei Mică Mare, heterogenă Mare, moderat heterogenă
Cromatina nucleară Omogenă Variabilă, heterogenă Fin granulară, omogenă
Forma nucleului Regulată, ocazional Incizat sau dantelat Regulată, rotund, ovalar
incizat sau dantelat
Nucleolii Invizibili, slab vizibili Vizibili, mari Veziculoși, multipli
Cantitatea citoplasmei Redusă Variabilă, moderat Moderat abundentă
abundentă,
Bazofilia citoplasmei Slabă, moderată Variabilă Intensă
Vacuolizarea Variabilă Variabilă Intensă
citoplasmei

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1231

 Tabelul 3. Caracteristicile citochimice ale formelor de leucemie acută®
Leucemia acută non-limfoblastică
Reacții de culoare Leucemia acută Eritroleucemia Leucemia
LAL LAM mielomonocitară megacarioblastică
NEENZIMATICE

PAS Intens pozitivă, Negativă/slab Negativă/slab pozitivă, Intens pozitivă, Pozitivă/negativă

granulară pozitivă granulație fină granulară
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Negru Sudan Negativă Pozitivă Pozitivă Pozitivă Negativă

ENZIMATICE ~

Peroxidaze Negativă Pozitivă De obicei, negativă Pozitivă Negativă

Fosfataze Normal Scăzut Crescut Normal/crescut -
alcaline
ESTERAZE

Naftol-as-D Negativă Pozitivă Negativă Negativă

cloroacetat
Naftol-as-D Slab pozitivă/ Pozitivă (neinhibat Intens pozitivă Slab pozitivă Pozitivă/negativă
acetat negativă de fluorură) (inhibat de fluorură)
Alfa-naftil acetat Negativă Negativă Intens pozitivă Intens pozitivă Pozitivă/negativă
Fosfataza acidă Pozitivă în LAL-T Negativă Negativă Negativă Pozitivă

Tabelul 4. Receptori de suprafață utilizați în caracterizarea
blaștilor leucemiei.
1 Markeri imunofenotipici
LAM CD13, CD33, CD117, CD15, CD16, MPO
NSE, CD14, CD64, CDllc
LALB CD19, CD20, CD22, Cyto CD79a, Cyto
CD22
LALT CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7,
CD8, Cyto CD3
Alți markeri CD34, Tdt, HLADR, CD41, CD61
Criteriile French-American-British (FAB) sunt general
acceptate pentru clasificarea morfologică a LAL. Astfel,
limfoblaștii sunt împărțiți în trei categorii morfologice: LI,
L2 și L3 (tabelul 2).
LI - este cel mai comun subtip, întâlnit în aproximativ 90%
dintre LAL; este asociat cu un prognostic bun.
L2 - este întâlnit în 5-15% dintre cazurile de LAL; din
punct de vedere morfologic, este greu de diferențiat de vari­
anta Ml a LAM, pentru certitudine fiind necesare studii
suplimentare de imunofenotipare.
L3 - este întâlnit în 1-2% dintre cazurile de LAL, fiind
aproape întotdeauna asociat cu LAL cu celule B mature;
morfologia este asemănătoare cu a celulelor din limfomul
Burkitt.
Pentru diferențierea de LAM se folosesc reacțiile mie-
loperoxidază (MPO), colorația cu negru Sudan și reacțiile
pentru esterazele nespecifice. O reacție PAS pozitivă și/sau
fosfatază acidă citoplasmatică pot susține diagnosticul de
LAL; totuși, aceste reacții nu sunt pozitive în toate cazurile
de LAL (tabelul 3).
j Terminal dezoxinucleotidil transferaza (TdT). enzimă
implicată în sinteza ADN, este prezentă în toate stadiile
de diferențiere ale limfocitelor, dar este rareori prezentă in
cazurile de leucemie mieloidă. Este absentă în limfocitele T
sau B mature.
2. Clasificarea imunologică
Citometria în flux permite diferențierea între LAL
și LAM, în funcție de markerii antigenici exprimați pe .
suprafața (cluster of diferentation - CD) fiecărei linii celu- I
lare hematopoietice (tabelul 4). De asemenea, identifică I
diferite subtipuri corespunzătoare stadiilor de diferențiere 1
celulară.(5,11)
CD specifici pentru LAL T: CD1 - CD7
CD specifici pentru LAL B:
• CD10 exprimat numai de precursorii celulari B și absent
pe celulele mature circulante; denumit anterior CALLA.
este identificat în 90% din LAL B și în 10-27% din
cazurile de LAL T;
• CD19, CD24 - markeri limfocitari B exprimați de pre­
cursorii celulari B și limfocitul B matur; CD19 cu rol in
proliferarea limfocitară;
• CD20, CD21, limfocitul B;
• CD45 (antigenul comun leucocitar) -este exprimat pe
toate celulele de origine hematogenă cu excepția eritro-
citelor și a plachetelor;
• CD95 - marker molecular exprimat la nivelul precurso­
rilor preB;

1232 Oncologie ° SECȚIUNEA a XVI-a

 5. Clasificarea imunologică în LAL.
■^celular Markeri imunologici Frecvență_ _ _ _ _ _ I

pre-preB clgp-, slg-, Tdt++ 60-70%

CD10, CD19, CD24, cCD22,CD 79a,HLA-DR
PreB clgp+, Tdt++ 15-20%
CD10, CD19, CD20, CD22, CD24,CD79a, HLA-DR
B unatur (preB de tranziție) clgp+, k+ apoi Ă.+, sIgMp+, Tdt+ 4-5%
CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD79a, HLA-DR

LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

B matur sIg(M, M±D, D) 1-3%
CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD37,CD79a, HLA-DR
PreT sTCR-, Tdt++ 15-20%
CD2, cCD3, CD5, CD7
-—~~
T imatur sTCRaȘ-, Tdt+
CD2, CD3, CD4/CD8, CD5, CD7
sTCRy8+, Tdt+
CD2, CD3, CD5, CD7, CD4-, CD8-

Imatur sTCRaP+
CD2, CD3, CD5, CD7, CD4
sTCRa.p+
CD2, CD3, CD5, CD7, CD8
sTCRy8+
CD2, CD3,CD5, CD7, ±CD8

• CD79a - precursorii celulari B; este absent la nivelul
seriei mieloide.
Studiile markerilor moleculari de suprafață și identifica­
rea rearanjamentelor genelor V, (D), J, C implicate în sinteza
imunoglobulinelor sau a receptorului celular T au permis
caracterizarea stadiilor de diferențiere parcurse în maturi­
zarea limfocitelor T și B (tabelul 5).
Importanța clinică a clasificării imunfenotipice:(1,5’6)
• 85% dintre copiii cu LAL (preB) sunt HLA-DR- și CD10
pozitivi, fapt ce indică un prongostic favorabil;
LAL-T la copil este caracterizată printr-o vârstă mai
mare la debut (peak de vârstă 8 ani), cu un raport
B:F=4:1, un număr crescut de celule albe la debut, masă
mediastinală și, în cele mai multe cazuri, cu afectare
extramedulară la debut, prognosticul fiind mai rezervat
decât în cazul LAL-B;
LAL cu celule B mature reprezintă 1-2% dintre cazurile
de LAL; prezintă Ig de suprafață pozitive; tratamentul
este similar celui aplicat în limfomul Burkitt.

LAL celule T (alte:

TLX3, ETP, LYU,
Alte(LAL-B) LAL celule T TUCI)
10% (TALII 8%

iAMP21
1%

BCR-ABL1
like Hiperdiploid
2% 20%
Hipodiplold
1%

Dicentric
3,6 ERG
3%
CRLF2
TCF3-PBX1 Rearanjamente
BCR-ABL1 like 3,50%
4% MU
9%
6%

Figura 1. Frecvența anomaliilor citogenice în LAL.

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1233

 Tabelul 6. Clasificarea leucemiei acute limfoblastice conform OMS
Leucemie acută limfoblastică
cu celule B/limfom
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
Leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom, nespecificate
Leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu anomalii genetice recurente:
• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu t(9;22)(q34;ql 1.2); BCR-ABL 1
• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu t(v; 1 lq23); rearanjamente MLL
• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu t(12;21)(pl3;q22) TEL-AML1
(ETV6-RUNX1)
• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu hiperdiploidie
• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu hipodiploidie

• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu t(5; 14)(q31 ;q32) IL3-IGH

• leucemie acută limfoblastică cu celule B/limfom cu t(l;19)(q23;pl3.3); TCF3-PBX1
Leucemie acută limfoblastică cu celule T/limfom

Citogenetică generale, hemoragii fulminante, insuficiență respiratorie

Identificarea anomaliilor genetice joacă un rol esențial în
înțelegerea patogeniei și a răspunsului la tratament, cu impact
puternic asupra prognosticului în LAL.(12,13) Modificările
genetice din LAL includ aneuploidia (modificări numerice
cromozomiale) și anomalii structurale (fig. 1).
1. Anomalii numerice:
• hiperdiploidie - este definită ca 51-65 cromozomi/
celulă;
• hipodiploidie - este definită ca mai puțin de 44 de cro-
mozomi/celulă.
2. Anomalii structurale:
• ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) t(12;21) - este întâlnit în
20-25% din cazurile de leucemie acută limfoblastică cu
celule precursoare B; t(12; 21) apare cel mai frecvent la
copii cu vârstă cuprinsă între 2 și 9 ani;(5>14)
• cromozomul Philadelphia, translocația (t[9; 22]) - este
prezent la 3% dintre copiii cu LAL, în special în LAL
cu celule precursoare B, forma hiperleucocitară;
• rearanjamente ale genei MLL, t(4; 11) - este cea mai
frecventă translocație care implică gena MLL în rândul
copiilor cu LAL; pacienții cu această modificare gene­
tică sunt de obicei sugari, cu număr crescut de globule
albe, cu infiltrare SNC la debut.(l5,16)
• E2A-PBX1 t(l;19) - apare în 5% din LAL pediatrică;
este asociată cu un risc mare de recădere SNC/4-17’
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a dezvoltat, pe
baza modificărilor citogenetice și moleculare, o nouă clasi­
ficare a leucemiei acute limfoblastice (tabelul 6).
Tablou clinic
Simptomatologia clinică depinde de gradul de infiltrare
medulară de către celulele leucemice și de afectarea extra-
medulară.
Debutul poate fi insidios, cu manifestări clinice nespe­
cifice, cu o durată de la câteva săptămâni (în medie, 4 săp­
tămâni) până la câteva luni înaintea stabilirii diagnosticului.
Cele mai frecvente manifestări clinice sunt reprezentate de
subfebrilitate, fatigabilitate, epistaxis, echimoze, paloare,
dureri osoase. în rare cazuri, diagnosticul poate fi pur
întâmplător, la un pacient asimptomatic, în urma unor inves­
tigații de rutină. Debutul acut este asociat cu alterarea stării
1234
acută sau semne de insuficiență cardiacă, infecții severe.
Manifestările clinice se pot grupa în două categorii:
• manifestări clinice determinate prin infiltrarea măduvei I j
osoase = sindrom infiltrativ medular;
• manifestări clinice determinate de infiltrația blastică ' ‘
extramedulară = sindrom infiltrativ extramedular sau * 12
leucemia extramedulară.
a. Sindromul infiltrativ medular
Simptomatologia depinde de gradul de citopenie peri­
ferică.
• anemie - paloare tegumentară, fatigabilitate, tahicardie, ,
dispnee, semne de insuficiență cardiacă; se întâlnește în | I
90% dintre cazurile de LAL la debut. Valorile hemoglo- I
binei pot varia de la 2,7 g% până la 14 g%, cu o medie
de 7 g%;(2,6'19)
• leucocitoză/leucopenie - asociată constant cu neu- : |
tropenie; se manifestă printr-un episod acut infecțios: ] I
angină eritematoasă/pultacee/ulcero-necrotică. pneu- j I
monie, sepsis; I
• trombocitopenie - manifestări hemoragice cutanate
(peteșii, echimoze), sângerări la nivelul mucoase­
lor (epistaxis, gingivoragii), hematurie, metroragie.
Hemoragia meningocerebrală și coagularea intravascu-
lară diseminată pot să apară în formele hiperleucocitare.
în special în LAL cu celule T.
b. Sindromul infiltrativ extramedular
Infiltrarea blastică extramedulară poate fi aparentă cli­
nic sau ocultă.
• adenopatii - de talie medie, generalizate, interesează
grupele ganglionare superficiale (cervicale, axilare.
inghinale), dar și (rar) grupele ganglionare profunde.
• masă mediastinală - secundară infiltrării blastice
la nivelul timusului sau al ganglionilor limfatici: este
observată în 10% dintre cazuri și este aproape exclu- |
siv întâlnită în leucemia acută limfoblastică cu celule I:
poate determina sindrom de venă cavă superioară (edem
în pelerină, turgescența jugularelor, pletoră facială) sau j
semne de compresie traheobronșică;
• manifestări osteoarticulare - reprezentate de durerile
osoase difuze sau localizate, durere migratorie și tume-
facție articulară; sunt frecvente în LAL (25% dintre
cazuri) și sunt secundare infiltrării blastice periostale. 1,
infarctizării osoase sau expansiunii cavității medulare:
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a I
 , manifestări neurologice - leucemia SNC se întâl­
nește în 5% din cazurile de LAL la debut; se poate
manifesta prin semne de hipertensiune intracraniană:
cefalee matinală, vărsături, edem papilar, tulburări res­
piratorii, redoare de ceafă, semne neurologice de focar
(paralizii de nervi cranieni, în special afectarea nervu­
lui facial, hemipareză și convulsii); poate fi și asimpto-
matică, fiind descoperită la puncția lombară de rutină;
hemoragia intracraniană și infarctul cerebral sunt rare
in cazurile hiperleucocitare, dar cu consecințe neuro­
logice devastatoare; de asemenea, pot apărea tulburări
de vorbire, de vedere, de auz, psihice sau vegetative
severe, alterarea progresivă a stării de conștiență, dia­
betul insipid, sindromul hipotalamic;(1-20,21)
i manifestări gastrointestinale - hepatosplenomega-
lia este frecventă la momentul diagnosticului, în peste
80% dintre cazuri; disfuncția hepatică severă, enterita
necrozantă, inflamațiile perirectale sunt manifestări
extrem de rare, simptomatice, ale infiltrării blastice la
nivel gastrointestinal;
• manifestări oculare - întâlnite în peste o treime din
cazuri, manifestate prin scăderea acuității vizuale până
la cecitate, fotofobie, dureri oculare; sunt cauzate de
hemoragii retiniene, edem papilar;
• manifestări genito-urinare:
- infiltrarea blastică testiculară - ocultă sau mani­
festă prin tumefacție fermă, nedureroasă, uni- sau
bilaterală; se întâlnește în 1-2% din cazuri, fără
valoare prognostică aparentă;
- nefromegalia - cu hematurie sau hipertensiune
arterială secundară; modificările la nivel renal pot
fi secundare infiltrării blastice renale, hiperurice-
miei, hemoragiei sau pielonefritei acute;
- priapismul - apare ocazional în formele hiperleu­
cocitare, secundar infiltrării nervului sacrat sau
obstrucției mecanice;
• manifestări pulmonare - sunt rare, cu semne de insu­
ficiență respiratorie la momentul diagnosticului, în
special în formele hiperleucocitare cauzate de leucos-
tază;
• manifestări cutanate - leucemia cutis sau hematoder-
mia, întâlnită în leucemia congenitală și exprimată prin
papule, noduli sau plăci violacee, secundare infiltrării
blastice dermo-epidermice;
• manifestări cardiace - semne de insuficiență cardi­
acă (tahicardie, hipotensiune arterială), ocazional tam-
ponadă cardiacă, secundare hemoragiei sau infiltrării
leucemice. Pancardita leucemică apare rareori.
Investigații paradinice
a. Hemograma
• anemia este moderată până la severă, normocromă,
normocitară, aregenerativă, este prezentă în 80-90% '
din cazuri încă de la debut;
• trombocitopenia este întâlnită în peste 92% din­
tre cazuri, iar în peste 50% dintre cazuri, valorile
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
trombocitelor sunt sub 50.000/mm3; în trombocito-
peniile severe (sub 20.000/mm3) pot apărea sângerări
grastrointestinale și intracraniene spontane;
• numărul de leucocite poate fi normal, crescut sau scă­
zut; cele mai frecvente sunt formele aleucemice (număr
de leucocite < 10.000/mm3); formele cu valori peste
100.000/mm3, reprezintă 10% din cazuri și sunt asoci­
ate cu limfocitoză și visceromegalie importantă;
• numărul de eozinofile - hipereozinofilia poate precede
diagnosticul sau poate fi prezentă la momentul diag­
nosticului, dar dispare în perioadele de remisiune.
b. Mielograma - măduva osoasă este în mod constant
hipercelulară și infiltrată în proporție de cel puțin 50% cu
celule blastice, dar este suficientă prezența a mai mult de
25% limfoblaști în măduva osoasă pentru a indica diagnos­
ticul de leucemie acută.
c. Profilul de coagulare - fibrinogen, timp Quick,
timp de trombină, aPTT, factor V, factor VII, produși de
degradare a fibrinogenului și produși de degradare a fibri-
nei - sunt modificări ale hemostazei care apar în special în
leucemiile hiperleucocitare.
d. Biochimie/imunologie
• hiperuricemia - apare la debut și se menține în timpul
primei etape de tratament.
• tulburări electrolitice - hiperpotasemie, hipercalcemie;
sunt întâlnite în special la pacienții cu hiperleucocitoză
și asociază de obicei și hiperuricemie;
• probele hepatice pot fi modificate prin infiltrare blas­
tică hepatică sau secundar tratamentului; modificări
importante impun excluderea unei hepatite virale;
• lactat dehidrogenaza serică (LDH) - prezintă niveluri
de activitate ridicate în LAL, la debut și în recăderi;
• screening infecțios - se determină titrul anticorpilor
pentru citomegalovirus, virus Epstein-Baar, HIV și
hepatite virale.
De asemenea, este necesară evaluarea ureei și a crea-
tininei serice, a glicemiei, a ionogramei și a parametrilor
echilibrului acido-bazic, a volumului și a densității urinare
pentru monitorizarea clinică și terapeutică.
e. Puncția lombară - este obligatorie și utilă în diag­
nosticul infiltrării sistemului nervos central; identificarea
a cel puțin 5 celule blastice/pL ± hiperproteinorahia și
hipoglicorahia în LCR stabilește diagnosticul de leucemie
SNC.
f. Evaluarea funcției cardiace se face prin electrocar­
diogramă și ecocardiografie.
g. Evaluarea ecografică este utilă în evaluarea sindro­
mului infiltrativ extramedular la nivelul ficatului, al spli­
nei, al rinichiului și al testiculului.
h. Examenul fundului de ochi poate evidenția stază,
hemoragii și edem.
i. Radiografia cardio-pulmonară poate arăta lărgirea
mediastinului anterior prin hiperplazia timusului și/sau a
ganglionilor mediastinali.
j. Tomografia computerizată și rezonanța magne­
tică nucleară pot fi necesare în funcție de caz.
1235
 Diagnostic diferențial
Reacția leucemoidă - apare în special în perioda neo-
natală și la copii cu sindrom Down. Este determinată de
infecții bacteriene, hemoliză acută, tuberculoză, sarcoidoză,
cancere. Paraclinic se transpune prin valori crescute ale glo­
bulelor albe, până la 50.000/mmc, medulogramă normală și
absența anomaliilor citogenetice.
Mononucleoza infecțioasă/alte infecții virale — pot
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
prezenta un tablou clinic asemănător leucemiei acute, cu
adenopatii generalizate, splenomegalie, febră, iar biologic,
limfocitoză. Limfocitele atipice întâlnite în infecția cu virus
Epstein-Barr (EBV) pot fi ușor confundate cu celule blas­
tice, aspiratul medular și serologia pentru EBV fiind nece­
sare pentru un diagnostic de certitudine.
Limfocitoză - se întâlnește în infecții virale sau la sugar
și la copilul mic, la care procentul de limfocite este de apro­
ximativ 85%.
Anemia aplastică - pancitopenie și măduvă osoasă
hipoplazică.
Purpura trombocitopenică imună - nu asociază anemie
(excepție este sângerarea severă) și modificări la nivelul
globulelor albe.
Infiltrarea medulară metastatică - diferite tumori
solide, precum neuroblastomul, rabdomiosarcomul și reti­
noblastomul, pot determina infiltrare medulară asemănă­
toare leucemiei acute, dar prin grupuri de celule maligne.
Limfomul malign non-Hodgkin, dacă prezintă infiltrație
medulară cu peste 25% blaști, este considerat a fi stadiul IV
și este încadrat sub formă de leucemie acută.
Artrita reumatoidă - prezintă simptomatologie similară,
dar fără modificări la nivelul hemogramei sau al medulo-
gramei.
Factori de prognostic
Anumite trăsături clinice, dar și de laborator, la debu­
tul leucemiei acute limfoblastice precum și în evoluție, sub
tratament chimioterapie, s-a demonstrat a avea implicare
prognostică în LAL la copil (tabelul 9). Identificarea acestor
factori de prognostic este esențială pentru a evalua eficiența
tratamentului antileucemic prin rata de supraviețuire la 5
ani post-tratament.
• Vârsta la momentul diagnosticului este corelată cu răs­
punsul clinic. Sugarii și adolescenții prezintă un prognos­
tic nefavorabil față de pacienții cu vârsta cuprinsă între 1
și 10 ani. Prognosticul favorabil al pacienților cu vârsta
cuprinsă între 1 și 10 ani se datorează frecvenței crescute a
anomaliilor citogenetice favorabile, inclusiv hiperdiploidia
sau translocația t(12; 21). Adolescenții (16-21 de ani) cu
LAL au un prognostic nefast din cauza prezenței imunofe-
notipului cu celule T, hiperleucocitozei și incidenței cres­
cute a cromozomului Philadelphia [t(9; 22)]. Complicațiile
legate de tratament (hiperglicemia, osteonecroza, pancre­
atita, tromboze venoase profunde) pot avea, de asemenea,
un impact negativ asupra prognosticului.
• Sexul. Fetele au prognostic mai bun decât băieții. Unul
dintre motivele care pot explica acest fapt este prezența
1236
Tabelul 7. Clasificarea leucemiei SNC
SNC -1 Absența celulelor blastice în LCR
SNC -2 <5 leucocite/mm3 LCR centrifugat; prezența
celulelor blastice în LCR
SNC -3 >5 leucocite/mm3 LCR centrifugat; prezența
celulelor blastice în LCR/pareză de nervi crani
recidivelor testiculare. De asemenea, băieții par a ave»
un risc crescut de recidivă medulară sau SNC. Totuși,
datorită protocoalelor actuale, nu există nicio diferență1
în răspunsul la tratament între băieți și fete.
• Numărul de celule albe la diagnostic. Național Cancer
Institute (NCI) a încadrat, în funcție de valoarea globu­
lelor albe, pacienții leucemiei în două grupe de risc: risc
standard (NL sub 50.000/mmc) și risc înalt (NL peste
50.000/mmc). Un număr crescut de globule albe la debut
este de cele mai multe ori asociat cu translocații cromo-
zomiale nefavorabile t(4;l 1), t(9;22) și leucemie acută cu
celule T.
• Infiltrarea SNC. Prezența infiltrării SNC în momentul
diagnosticului este un factor de prognostic negativ, in
pofida intensificării ulterioare a terapiei. Pacienții sunt
împărțiți în trei categorii, în funcție de numărul de glo­
bule albe/p.L și prezența/absența blaștilor în LCR (tabe­
lul 7). Leucemia SNC corespunde stadiului SNC-3, fiind
prezentă în 5% dintre cazurile de LAL la debut.'629* I
• Imunofenotipul. Leucemia acută cu celule precursoare
B are un prognostic mai bun ca leucemia acută cu celule
T. Subtipul proB este întâlnit în special la sugarii cu
t(4;l 1) și este asociat cu un prognostic extrem de nefast.
Pacienții cu imunofenotip B matur au prognosticul
cel mai nefavorabil și se tratează conform protocoa­
lelor terapeutice specifice intensive sau de LMNH tip
Burkitt.
• Anomaliile cromozomiale
1. Anomalii numerice
- Hiperdiploidia (51-65 cromozomi) - este în general
un factor prognostic favorabil, în special la pacienții
cu vârsta cuprinsă între 1 și 9 ani, cu un număr redus
de globule albe, care, el însuși, este un factor de
prognostic favorabil independent. Acest fapt poate,
fi explicat prin susceptibilitatea crescută a acestod
celule la apoptoză, precum și prin acumularea de
niveluri ridicate de metotrexat. De asemenea, un
prognostic mai bun s-a remarcat în cazul pacienților!
cutrisomie 4, 10 sau 17,<16.25.28)
- Hipodiploidia (< 44 de cromozomi) - pacienții care
prezintă mai puțin de 44 de cromozomi la nivelul!
celulelor leucemice prezintă prognostic nefavorabil
prognosticul este sever în cazurile cu 24-28 de cro­
mozomi.07*
2. Anomalii structurale
'- ETV6-RUNX1 ( TEL-AML1), t(12; 21) este asociat
cu un prognostic bun. Totuși, o frecvență mai mare
a recidivelor la distanță apare la pacienții care pre­
zintă această modificare.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Tabelul 8. Niveluri de detecție ale BMR.
Metodă Niveluri minime de detecție (numărul celulelor leucemice raportat
la numărul total de celule nudeate din măduva osoasă)
Analiză morfologică 5 la 100
Citogenetică convențională 2 la 100
FISH 1 la 1.000
Flow-citometrie 1 la 10.000
PCR 1 la 1.000.000

Tabelul 9. Factori de prognostic în leucemia acută limfoblastică.

Factor Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil
Vârsta 1-9 ani < 1 an; > 10 ani
Sex Feminin Masculin
Globule albe (mm3) < 50.000 > 50.000
Imunofenotip Celule precursoare B Celule T
FAB LI L2/L3
Genetic Hiperdiploidie (> 50 cromozomi) Hipodiploidie
Trisomia 4,10 sau 17 Rearanjamente MLL
ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) t(9;22) BCR-ABL1
Infiltrare SNC Absentă Prezentă
LDH Moderat crescută Mult crescută
Corticosensibilitate Prezentă Absentă
Boala minimă reziduală La finalul inducției < 0,01% La finalul inducției > 0,01%/prezentă la finalul consolidării
Momentul recăderii după Peste 6 luni Sub 6 luni
finalul terapiei
Rasa Albă Neagră

- Cromozomul Philadelphia [translocația t(9; 22)]
este asociat cu un prognostic nefast, în special în
cazurile hiperleucocitare sau care au un răspuns par­
țial la terapia de inducție. Introducerea inhibitorilor
de tirozin-kinază a avut un impact pozitiv asupra
prognosticului acestor pacienți, cu o supraviețuire
Iară evenimente la 3 ani de 80,5%.(27>28)
- Rearanjamentele MLL
o translocația t(4; 11) este cea mai frecventă translo-
cație care implică gena MLL în rândul copiilor cu
LAL; pacienții cu t(4; 11) sunt de obicei sugari, cu
număr mare de globule albe, cu infiltrare SNC și
fără remisiune la sfârșitul tratamentului de induc­
ție; prognosticul este sever în cazul sugarilor;
o translocația t(ll;19) este întâlnită la 1% din cazu­
rile de LAL cu celule preB și LAL cu celule T;
prognosticul este sever în cazul sugarilor și mult
mai favorabil în cazul copiilor cu LAL cu celule T.
- E2A-PBX1, t(l;19) este caracteristică imunofenoti-
pului LAL cu celule precursoare B; în prezent nu
mai are importanță prognostică, dar este asociată cu
un risc crescut de recădere SNC.
Noi alterări genomice sunt studiate pentru a se sta­
bili relevanța prognostică: deleții sau mutații ale genei
IKAROS/IKZF1, supraexpresia CRLF2, mutații la nivelul
JAK. Acestea sunt asociate cu un prognostic peiorativ sau
cu rezistență la tratament la pacienții cu LAL cu celule B.
Utilizarea complementară a bolii minime reziduale și a
statusului IKZF1 permite prezicerea, cu o specificitate de
93%, a 79% dintre recăderi la pacienții leucemiei încadrați
în grupul de risc înalt, față de 46%, respectiv 54%, în cazul
utilizării separate a acestora.
• Răspunsul la terapia de inducție a remisiunii este cel
mai fiabil factor de prognostic, deoarece reflectă sensi­
bilitatea la tratament, intensitatea terapiei, farmacoge-
nomica, precum și caracteristicile farmacodinamice ale
celulei leucemice. Este un important factor de prognos­
tic favorabil pentru supraviețuirea de lungă durată.
• Corticosensibilitatea este definită prin reducerea blaști-
lor pe frotiul de sânge periferic < 1.000/mm3 după 7 zile
de tratament cu prednison; este asociată cu un prognostic
favorabil și reprezintă factor de decizie terapeutic.
• Chimiosensibilitatea este definită printr-un procent de
blaști < 5% în mielograma din ziua a 14- a a tratamen­
tului de inducție. Acești pacienți prezintă un prognostic
mai bun decât cei care sunt chimiorezistenți (> 5% blaști
în mielograma din ziua a 14-a de tratament de inducție).
• Eșecul terapiei de inducție este întâlnit în 2-5% dintre
cazurile de LAL cu celule T sau LAL cu celule precur­
soare B hiperleucocitare/cromozom Philadelphia+, care,

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1237

 Tabelul 10. Stratificarea COG în grupe de risc a leucemiei acute limfoblastice
Risc scăzut NCI standard risc (vârsta 1-9,99 ani; NL < 50.000/mmc)
Citogenetică favorabilă (trisomie 4 sau 10, ETV6-RUNX1)
Absența modificărilor genetice nefavorabile
BMR < 0,01% în ziua 8 în sângele periferic
BMR < 0,01% în ziua 29 în măduva osoasă
Absența infiltrării SNC sau testiculare
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Risc standard NCI standard risc (vârsta 1-9,99 ani; NL < 50.000/mmc)
Absența modificărilor citogenetice nefavorabile
BMR > 0,01% sau sub 1% în ziua 8 în sângele periferic
BMR < 0,01% în ziua 29 în măduva osoasă
SNC-1 sau SNC-2 _________________________
Absența SNC-3 sau infiltrării testiculare
Risc înalt Vârsta 1-13 ani
Absența modificărilor citogenetice nefavorabile
Absența SNC-3
BMR < 0,01% în ziua 29 în măduva osoasă
NCI standard risc (vârsta 1-9,99 ani; NL sub 50.000/mmc)/ risc înalt/ infiltrare testiculară
Risc foarte înalt Vârsta > 13 ani
Prezența modificărilor citogenetice nefavorabile (hipodiploidie, rearanjamente MLL, BCR-ABLI.
LAMP21)
Prezența SNC-3
BMR > 0,01% în ziua 29 în măduva osoasă
Eșecul terapiei de inducție

la finalul terapiei de inducție, nu prezintă remisiune • obținerea remisiunii clinice și hematologice;

morfologică completă (peste 5% blaști în mielogramă).
Este considerat un factor de prognostic peiorativ.
Boala reziduală minimă (BMR) descrie nivelul minim
al LAL detectabil prin tehnici de mare sensibilitate, a celu­
lelor blastice restante la nivel medular, în sângele periferic
sau în alt organ (SNC, gonade, rinichi, ochi), în timpul și la
sfârșitul tratamentului. Acestea sunt reprezentate de ana­
liză morfologică, flow-citometrie și imunofenotipare, FISH
(Fluorescence In Situ Hibridization), cariotipare, tehnici de
analiză moleculară, și sunt de cel puțin 100 de ori, până la
de 10 000 de ori mai sensibile ca metodele morfologice con­
venționale (tabelul 8.). Astfel, este posibilă o definire mai
exactă a remisiunii/6-33-34*
Tratament
Rata de vindecabilitate în LAL s-a îmbunătățit consi­
derabil de-a lungul timpului; conform Pulte et al., în anii
1960, supraviețuirea la 5 ani era doar de 10%, în 2000-2004
crescând la 87,5%. Dacă în țările dezvoltate, rata de supra­
viețuire a pacienților pediatrici diagnosticați cu LAL este
crescută, în țările în curs de dezvoltare este influențată de
întârzierea de diagnostic, accesul deficitar la tratament,
incidența crescută a complicațiilor.131-32*
Scopul terapiei în LAL:
• profilaxia determinărilor meningocerebrale (chimiote­
rapie intratecală);
• profilaxia și tratamentul complicațiilor determinate atât
de boală, cât și de terapia chimioterapică;
• menținerea remisiunii prin chimioterapie sistemică:
• tratamentul recăderilor;
Remisiunea completă este caracterizată prin:
• absența completă a semnelor clinice (febră, dureri
osoase, adnopatii, hepatosplenomegalie sau orice ah
semn clinic de infiltrare leucemică);
• remisiune hematologică completă: sânge periferic cu
tablou corespunzător vârstei sau cu cel puțin 500 de
granulocite/mm3, 75.000 de trombocite/mnf și 12 g%
hemoglobină, precum și absența blaștilor leucemiei in
frotiul de sânge periferic;
• măduvă osoasă cu celularitate moderată, precursori nor­
mal și mai puțin de 5% blaști (fără trăsături caracteris­
tice limfoblaștilor);
• absența modificărilor LCR.
The Național Cancer Institute (NCI) a clasificat LAL la
copil în două mari grupe de risc: standard și înalt. în funcție
de vârstă, număr de globule albe la debut, prezența extra-
medulară a bolii. The Children’s Oncology Group (COGi
(tabelul 10) împarte LAL în patru grupe de risc: scăzut,
normal, înalt și foarte înalt, utilizând factori cu importanță

1238 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

puternică asupra prognosticului: vârstă, număr de globule
albe la debut, sex, prezența extramedulară a bolii, modifi­
cări de citogenetică și biologie moleculară ale blastului leu­
cemie și răspuns la tratamentul de inducție/30’31’
Studiile clinice efectuate în ultimele decenii au dus la
elaborarea unor protocoale terapeutice multicentrice care să
asigure managementul eficient al LAL.
Fazele terapiei LAL au rămas neschimbate de aproxima­
tiv 25 de ani și conțin aceleași etape:
• inducția remisiunii;
• profilaxia localizărilor meningocerebrale și tratamentul
leucemiei SNC;
• consolidarea și intensificarea/reinducția;
• întreținerea (continuarea).
Faza de inducție a remisiunii vizează eliminarea
blaștilor leucemiei și durează 4-6 săptămâni/32,33’Această
fază utilizează 4 medicamente antileucemice: vincris­
tină (VCR), corticosteroid (prednison sau dexametazonă,
PDN/DEXA), L-asparaginază (L-ASPA) și antracicline
(DAUNO). L-asparaginaza sau poliethylene-glicol (PEG)
L-asparaginaza sunt droguri-cheie în cursul perioadei de
inducție și consolidare. Din cauza citotoxicitatății crescute,
protocoalele COG și NCI recomandă utilizarea în LAL cu
celule precursoare B - risc scăzut sau standard, o fază de
inducție de 3 medicamente antileucemice: DXM, VCR și
L-ASPA. Pacienții încadrați în clasele de risc înalt necesită
o abordare mai agresivă, care să utilizeze mai mult de 4
droguri antileucemice, adăugându-se agenți alchilanți și
antimetaboliți/3,33’
Răspunsul la cortizon, determinat prin valoarea blas-
tozei periferice la sfârșitul celor 7 zile de tratament, sen­
sibilitatea la chimioterapice evaluată în ziua a 14-a și la
finalul fazei de inducției prin analiza aspiratului medular
sunt parametri care evaluează global răspunsul la terapia
de inducție a remisiunii. Un răspuns complet apare în peste
90-95% dintre cazuri.
Profilaxia localizărilor meningocerebrale se rea­
lizează prin chimioterapie intratecală (metotrexat sau
citarabină). în cazul LAL cu risc înalt poate fi utilizată
radioterapia craniană profilactică/6,33’
Fazele de consolidare și intensificare/reinducție au
rolul de a acționa asupra celulelor leucemice reziduale și
de a preveni apariția recăderilor. Fără continuarea fazei de
consolidare, celulele blastice vor reapărea în săptămâni sau
luni de la terminarea inducției.
Faza de consolidare urmează inducției, imediat după
obținerea remisiunii. Pentru LAL cu risc standard, în
această fază se asociază mercaptopurină (6-MP), metotrexat
(MTX-HD - în doze mari) cu/fără VCR și corticoterapie. în
cazul LAL cu risc înalt, tratamentul este mult mai agresiv,
fiind asociate VCR, MTX-HD, ciclofosfamidă (CTX), ifo-
sfamidă (IFO), citarabină (ARA-C), etoposide și L-ASPA.
<H35)
Faza de intensificare/reinducție urmează consolidării
ji este formată din 2 sau 3 subfaze, separate prin întreți­
neri intermediare. Se folosesc aceleași medicamente anti­
leucemice utilizate în inducție, dar cu o durată mai scurtă.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
în LAL cu risc înalt se folosesc medicamentele utilizate în
consolidare și apoi cele folosite în inducție.
Faza de întreținere are rolul de a eradica încărcătura
blastică reziduală; durata este de 1,5-2,5 ani și constă în
administrarea săptămânală de MTX, per os, și zilnică, de
6-MP, per os, cu adaptarea săptămânală sau bi-săptămânală
a dozelor, prin control periodic al constantelor hematolo­
gice. Pulsații săptămânale de VCR pot fi adăugate terapiei
standard de întreținere. în perioada de întreținere trebuie
încurajat și recomandat un regim de viață normal, cât mai
apropiat de cel anterior debutului leucemiei acute.
Transplantul de celule stern are următoarele indicații
în LAL, la copil:
• după prima remisiune completă: în LAL cu risc înalt;
• după a doua remisiune completă: în recăderile medulare
sau combinate precoce.
Managementul complicațiilor
Sindromul de liză tumorală apare în leucemiile acute
hiperleucocitare sau cu sindrom infiltrativ extramedular
important. Ca urmare a lizei blastice rapide și a intensifi­
cării catabolismului purinelor, se produc creșteri excesive
ale acidului uric care, la peste 10 mg/dL, antrenează preci­
pitarea urâților în tubii renali colectori, cu instalarea unei
insuficiențe renale acute, acidoză metabolică și hiperpota-
semie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, hiponatremie. Valori
ale potasiului mai mari de 7 mEq/L induc o afectare cardi­
acă gravă/2,38’
Leucostazia apare în leucemiile hiperleucocitare, fiind
cauzată de modificările reologice la nivelul circulației capi­
lare (în special cerebrale și pulmonare), cu apariția fenome­
nului de sludging/tromboze vasculare prin „agregarea" de
celule blastice. Trombocitopenia poate determina apariția
de hemoragii în aceste teritorii^38’ Tratamentul constă în:
• hiperhidratare (3.000 mL/m2/zi) și alcalinizare (admi­
nistrarea de bicarbonat de sodiu - NaHCO3 - 8,4%, 1-2
mEq/kg);
• alopurinol - 50-100 mg/m2/zi; doza va fi redusă la jumă­
tate în caz de insuficiență renală acută.
Anemia - este corectată prin administrarea de masă eri-
trocitară, 10 mL/kg/doză.
Săngerările - sunt secundare trombocitopeniei sau coa-
gulopatiei. Tratamentul constă în concentrat trombocitar
standard sau unitar șî administrarea de factori de coagulare.
Infecțiile - sunt secundare afectării răspunsului umo­
ral și celular. Cel mai mare risc de infecții este în timpul
tratamentului de inducție și în perioadele de neutropenie
severă, când simptomele pot fi atipice. Managementul
neutropeniei severe constă în recoltarea de hemoculturi
și administrarea de antibiotic cu spectru larg, antivirale,
antifungice, adaptate agentului etiologic identificat. Pentru
profilaxia infecției cu Pneumocystis jiroveci se utilizează
trimetoprim-sulfametoxazol. în cazul suspiciunii de tiflită
este necesară tripla terapie: metronidazol, cefalosporină de
generația a treia sau a patra și vancomicină.
1239
BIBLIOGRAFIE
1. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică, ed.
Gr.T. Popa, UMF Iași, (3):51-1OO, 2014.
2. Pui CH, Robison LL, Look AT - Acute lymphoblastic leu-
kaemia, Lancet, 2008;371(9617):1030-43
3. Reaman GH, Smith FO - ChildhoodLeukemia. A Practicai
Handbook, Springer, Heidelberg-Dordrecht-London-New
York, 2011:29-44, 2011.
4. Luca LN - Biology of Childhood Acute Lymphoblastic
Leukemia, J Pediatr Hemat/Onc, 2013, 35, 245-252.
5. Nathan and Oski ’s Hematology ofInfancy and Childhood,
8th ed, Elsevier Saunders, 1527-1621, 2015.
6. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6,h ed, San Diego, San Diego Academic Press,
2016.
7. Gowda Ch, Francis OL, Ding Y, Shiraz P, Payne KJ, Dovat
5 - Pediatric High Risk Leukemia, Molecular Insights,
Leukemias, Updates and New Insights, Mărgărită
Guenova (Ed.), în Tech, DOI: 10.5772/61247, 2015
8. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, Shuster JJ, Devidas
M, Borowitz MJ, et al - Risk and response-based clas-
sification of childhood B-precursor acute lymphoblastic
leukemia: A combined analysis of prognostic markers
from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s
Cancer Group (CCG). Blood, 2007;109(3):926-35.
9. Mullighan CG - The molecular genetic makeup of acute
lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2012;2012:389-96.
10. Mullighan CG - Molecular genetics of B-precursor
acute lymphoblastic leukemia, J Clin Invest,
2012;122(10):3407-15.
11. Braoudaki M, Tzortzatou-Stathopoulou F - Clinical cyto-
genetics in pediatric acute leukemia: An update, Clin
Lymphoma Myeloma Leuk, 2012;12(4):230-7.
12. Harvey RC, Mullighan CG et al - Rearrangement of
CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alte-
ration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor
outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic
leukemia, Blood, 2011;115 (26): 5312-5321.
13. Pui CH, Yang JJ, Hunger SP, Pieters R, Schrappe M,
Biondi A, et al - Childhood acute lymphoblastic leu­
kemia: progress through collaboration, J Clin Oncol,
2015;33:2938-48.
14. Attarbaschi A, Morak M, Cario G, Cazzaniga G,
Ensor HM, Kronnie T, et al - Treatment outcome of
CRLF2-rearranged childhood acute lymphoblastic leu-
kaemia: a comparative analysis of the AIEOP-BFM
and UK NCRI-CCLG study groups, Br J Haematol,
2012;158:772-7.
15. Advani AS - Perspectives and Future Directions for Acute
Lymphoblastic Leukemia, Clinical Lymphoma, Myeloma
6 Leukemia, Voi. 16, No. SI, S6-9
16. Varma N, Naseem S - Review: Application of
FlowCytometry in Pediatric Hematology-Oncology,
PediatrBlood Cancer, 2011;57:18-29.
17. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, Gadner H,
Odenwald E, Harbott J, et al - Prognostic impact of age
1240
in children and adolescents with acute lymphoblastic leu­
kemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95, Klin
Padiatr, 2005;217:310-20.
18. Forestier E, Schmiegelow K - The incidence peaks ofthe
childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic
aberrations, J Pediatr Hematol Oncol, 2006;28:486-95.
19. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, Sather H,
Villaluna D, Heerema NA, et al - Analysis of prognostic
factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report
on CCG 1953 from the Children’s Oncology Group, Blood,
2006;108:441-51.
20. Ganjavi H, Malkin D - Genetics of Childhood Cancer,
Clinical Orthopaedics and Related Research, 2002,[401]:
75-87.
21. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al - Results of a ran­
domized internațional study of high-risk central nervous
system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymp­
hoblastic leukemia in children and adolescents, Blood,
2007, 109:2736-2743.
22. Lilleyman JS, Britton JA, Anderson LM, et al - Periodic
acid-Schiff reaction in childhood lymphoblastic leu-
kaemia. The Medical Research Council Working Part} on
Childhood Leukaemia. J Clin Pathol, 1994,47:689-692.
23. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al - Risk-adjusted
therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease tre­
atment burden and improve survival: treatment results of
2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled
in the trial ALL-BFM 95, Blood, 20 08,111:4477-4489.
24. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al - Childhood
T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber
Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium
experience, J Clin Oncol, 2003, 21:3616-3622.
25. Mohan M, Lin C, Guest E, et al - Licensed to elongatr.
a molecular mechanism for MLL-based leukaemogenesis,
Nat Rev Cancer, 2010, 10:721-728.
26. Lowe EJ, Pui CH, Hancock ML, et al - Early complicati-
ons in children with acute lymphoblastic leukemia presen-
ting with hyperleukocytosis. Pediatr Blood Cancer, 2005,
45:10-15.
27. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al - Outcome of
treatment in children with hypodiploid acute lymphoblas­
tic leukemia, Blood, 2007, 110:1112-1115.
28. Gordon DJ, Resio B, Pellman D - Causes and consequ-
ences of aneuploidy in cancer, Nat Rev Genei. 2012,
13:189-203.
29. Koenig MK, Sitton CW, Wang M, et al - Central nervous
system complications of blastic hyperleukocytosis in chil­
dhood acute lymphoblastic leukemia: diagnostic and pro­
gnostic implications, J Child Neurol, 20 08, 23:1347-1352.
30. Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al -
Prospective analysis of TEL/AML1 positive patients tre-
ated on Dana-Farber Cancer 50 Acute Lym phoblastic
Leukemia 1554.e5 Institute Consortium Protocol 95-01.
Blood, 2006, 107:4508-4513.
31. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al - Early intensi-
fication of intrathecal chemotherapy virtually eliminates
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 central nervous system relapse in children with acute lym-
phoblastic leukemia, Blood, 1998, 92:411-415.
32. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al - Augmented
post-induction therapy for children with high-risk acute
lymphoblastic leukemia and a slow response to inițial the­
rapy, NEngl JMed, 1998, 338:1663-1671.
33. Imbach P, Kiihne Th, Arceci RJ - Pediatric Oncology,
Springer Internațional Publishing, 2:2-20, 2014.
34. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al -
Prognostic value of minimal residual disease in acute
lymphoblastic leukemia in childhood, Lancet, 1998,
352:1731-173 8.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
35. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al - Results of the
Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol
95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia,
Blood, 2007, 109:896-904.
36. Nelson Textbook ofPediatrics, 20th ed, Saunders Elsevier,
2016.
37. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al - Improved
therapy for children with acute lymphoblastic leukemia
and unfavorable presenting features: a follow-up report
of the Childrens Cancer Group Study CCG-106, J Clin
Oncol, 1993, 11:2234-2242.
1241
 CAPITOLUL 2
Leucemia mieloidă acută
Dr. Mirabela Subotnicu
Leucemia acută mieloidă (LAM) este un grup hetero-
gen de hemopatii maligne caracterizat prin proliferarea și
diferențierea anormală a liniei mieloide la nivelul mădu-
vei osoase. Incidența este 15-20% din leucemiile acute ale
copilului, un copil din șapte milioane dezvoltând LAM
anual. Frecvența bolii este stabilă pe toată perioada copilă­
riei, cu două vârfuri, sub vârsta de 2 ani și în adolescență.
Ambele sexe sunt în aceeași măsură afectate. în pofida fap­
tului că este cel mai puțin frecventă dintre leucemiile acute
ale copilului, LAM este responsabilă pentru cele mai multe
decese.
în timp ce etiologia LAM este necunoscută, există
anumiți factori predispozanți cu rol în patogeneză. O serie
de afecțiuni moștenite sau dobândite au fost de-a lungul
timpului asociate cu LAM (tabelul 1). Sindromul Down
(SD), anemia Fanconi, neutropenia congenitală, sindromul
Shwachman-Diamond sunt câteva dintre afecțiunile moș­
tenite implicate în LAM. Aproximativ 50% dintre pacienții
cu anemie Fanconi dezvoltă LAM, ca și 21% dintre pacien­
ții cu neutropenie congenitală severă. în cazul gemenilor
monozigoți, în care unul din gemeni a dezvoltat LAM în
primii 7 ani de viață, riscul ca al doilea geamăn să dezvolte
Tabelul 1. Afecțiuni predispozante pentru LAM.
Afecțiuni genetice Afecțiuni moștenite
Sindrom Down Anemia aplastică
Anemia Fanconi Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Neutropenia congenitală severă (sindrom Sindrom mielodisplazic
Kostmann)
Anemia Diamond -Blackfan Sindrom mieloproliferativ
Diskeratoza congenitală Leucemia mielomonocitară juvenilă
Neurofibromatoza tip-l
Sindrom Bloom
Sindrom Shwachman-Diamond
Sindrom Li-Fraumeni
Ataxia telangiectazia
Sindrom Klinefelter
1 9A2
leucemie este de două ori mai mare față de populația gene­
rală, iar dacă a fost diagnosticat în primul an de viață, ris­
cul crește spre 100%. Anemia aplastică, hemoglobinuria
paroxistică nocturnă, sindromul mielodisplazic, precum și
expunerea la factori din mediul înconjurător, de exemplu,
medicamente (agenți de alchilare, inhibitori de topoizome-
rază), radiații ionizante, benzen, prezintă o asociere cres­
cută cu LAM.
în patogeneza LAM au fost implicate multiple mutații
genetice; acestea au fost clasificate sub formă de mutații tip/
clasele 1 și 2. Mutațiile de clasă 1 includ leziuni care conferă
un avantaj proliferativ și/sau de supraviețuire, fără alterarea
diferențierii celulare, prin activarea aberantă a proteinki-
nazelor, precum FLT3, cKIT și RAS, în timp ce mutațiile
de clasa 2 sunt implicate în diferențierea celulară și sunt in
mod obișnuit gene de fuziune generate de translocațiilecro-
mozomiale, cum ar fi t(8; 21)(q22; q22)/RUNXl-RUNX!TI,
inv (16) (pl3.1; q22)/CBFB-MYHll, PML-RARa. Conform
studiilor recente, este nevoie de mutații din ambele clase
pentru a induce LAM, în prezent în peste 90% din LAM
pediatrice fiind identificată cel puțin o alterare genomică
cunoscută.
Factori de mediu
Expunerea prenatală la alcool, pesticide.
infecții virale
Agenți de alchilare
Inhibitori de topoizomerază
Radiații ionizante
Solvenți organici, pesticide, radon
Infecții virale
________ _—
______ —■
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-’
 Clasificare
1. Clasificarea morfologică și citochimică
Clasificarea FAB (French-American-British) a leuce-
tniei acute mieloblastice se bazează pe criterii morfologice
și citochimice (tabelul 2).
Pentru diferențierea de LAL se folosesc reacțiile mielo-
peroxidază (MPO), colorația negru-Sudan și reacțiile pentru
esterazele nespecifice. MPO pozitivă este specifică pentru
LAM. Totuși, în formele LAM-M5, M6, M7, MPO poate fi
negativă. Esterazele nespecifice/aNaphtil acetat evidențiază
activitate citoplasmatică în monoblaști și monocite; clorace-
tat esteraza este specifică pentru linia granulocitară și mas-
tocitară (vezi tabelul 3, cap. Leucemia acută limfoblastică).
2. Clasificarea imunofenotipică
Clasele de diferențiere (CD) au o specificitate și o sensibi­
litate ridicate pentru distingerea leucemiei acute limfoblastice
(LAL) de leucemia acută mieloidă. Markerii mieloizi comuni
sunt CD13, CD33, CD117, CD15, CD16 și MPO (tabelul 3).
Pentru linia monocitară sunt necesari cel puțin doi dintre
următoarii markeri: NSE, CD14, CD64, CDllc și lizozim.
Există leucemii bifenotipice, care prezintă markeri lim-
foizi și mieloizi, în care modelul patogenic al producerii
donei maligne ar fi infidelitatea lineală; trebuie diferențiate
de leucemiile mixte, în care există două populații blastice
distincte, una limfoidă și una mieloidă.
3. Clasificarea citogenetică
Identificarea anomaliilor genetice joacă un rol esențial
in înțelegerea patogeniei LAM și a răspunsului la tratament.
Tabelul 2. Clasificarea FAB a LAM.
MO Leucemia acută nediferențiată
Ml Leucemia acută fără maturație
M2 Leucemia acută mieloblastică cu diferențiere
M3 Leucemia acută promielocitară
M4 Leucemia acută mielo-monocitară
M5 Leucemia acută monoblastică
M6 Eritroleucemia
M7 Leucemia acută megacarioblastică
Modificările citogenetice pot depista subtipuri de LAM
corespunzătoare anomaliile cromozomiale specifice (tabe­
lul 4). Incidența anomaliilor citogenetice este mai mare în
populația pediatrică decât la adulții cu LAM.
Cele mai frecvente rearanjamente genice întâl­
nite în leucemia acută mieloidă sunt: MLL-AF9, t(8;21)
(q21;q22)/(AMLl-ETO), PML-RARa, inv(16)(pl3;q22)/
(CBFb-MYHll), FLT3-ITD. FLT-ITD este prezent la
16-18% dintre copiii cu LAM și este asociat cu un prognos­
tic nefavorabil.
Clasificarea OMS a leucemiei acute mieloide, revizuită
în 2016, este complexă, ea cuprinzând caracteristici clinice,
morfologice, imunofenotipice și citogenetice. Deși clasifica­
rea actuală este pentru populația adultă, aceasta este încor­
porată încet în practica de oncologie pediatrică (tabelul 5).
Tablou clinic
Simptomatologia clinică este secundară infiltrării
măduvei osoase cu blaști leucemiei, aceștia conducând la
anemie, trombocitopenie și neutropenie, și afectării extra-
medulare, existând caracteristici clinice comune cu cele din
leucemia acută limfoblastică.
La debut, pacientul poate prezenta febră, astenie fizică,
paloare, sângerări la nivelul mucoaselor, dureri osoase,
hepatosplenomegalie, sindrom infecțios. Cele mai frecvente
semne sunt reprezentate de hipertrofia gingivală, limfade-
nopatii sau leucemia cutis.
Tulburările de coagulare sunt cauzate de trombocito-
penia severă, coagularea intravasculară diseminată și fibri-
noliza, și pot determina manifestări hemoragice severe
(epistaxis, gingivoragii, peteșii, echimoze, hemoragie cere­
brală). Acestea sunt mai frecvente în leucemia acută pro-
mielocitară LAM3, dar uneori și în LAM4 și LAM5.
Infiltrarea leucemică a SNC în momentul diagnosticu­
lui apare în aproximativ 15% din cazuri. Copiii diagnos­
ticați cu LAM hiperleucocitară pot prezenta leucostază și
sludging în vasele mici, hipoxie celulară, infarct tisular și
hemoragie. Simptomele secundare leucostazei la nivelul sis­
temului nervos central sunt caracterizate prin tulburări neu­
rologice, accident cerebral și sunt mai frecvente în formele

Tabelul 3. Clasele de diferențiere întâlnite în LAM.

FAB Clase de diferențiere
11b 13 14 15 33 34 36 31/61 42 65 117 HLA-DR 19 2 4 7 56
MO 13 - 15 33 34 (36) 31/36 42 65 117 HLA-DR 19 2 (4) (7)
Ml 13 - 15 33 34 - - - 65 117 HLA-DR 2 - (7) (56)
M2__ . 13 - 15 33 34 - - - 65 117 HLA-DR 2 - 7 (56)
Hb 13 - 15 33 34 - - - 65 117 (HLA-DR) 2 - 7 (56)
M 11b -
'——------------ 13 14 15 33 34 36 - 65 .117 HLA-DR 2 4 7 56
11b 13 14 15 33 34 36 - - 65 (117) HLA-DR 2 4 7 56
M6 13 - - 33 - - - - 65 (117) - - - 7 -
Af7 - - -
- --------------- 13 34 36 41/61 42 65 117 HLA-DR 2 4 7 56

■^nUNEA a XVI-a • Oncologie 1243

 Tabelul 4. Anomalii citogenetice în LAM la copil.
FAB Anomalii cromozomiale Gene afectate Caracteristici
M1/M2 t(8;21) ETO-AML 1 Corpi Auer 20-30
M3 t(15;17)(q22;ql2) PML-RARA Leucemie promielocitară cu coagulopatie, 15-18
ATRA responsivă
t(ll;17)(q21;q23) RARA Leucemie promielocitară cu coagulopatie,
ATRA nonresponsivă
LEUCEMIA MIELOIDĂ ACUTĂ

M4sauM5 t(9:ll) AF9-MLL Sugar, hiperleucocitară 14-32

M5 t(llq23) MLL Sugar, hiperleucocitară 1
M5 t(lb;ll) or t(8,16) AF70 - MLL Sugar, hiperleucocitară 1
M5 t(ll;17) AF17-MLL Sugar, hiperleucocitară
M6 Glicophorin pozitivă Sub 6
M7 t(l;22) Sugar cu sindrom Down 3-4

Tabelul 5. Clasificarea OMS a leucemiei acute mieloide și a neoplasmelor mieloide.

Leucemia acută mieloidă cu anomalii genetice
recurente
Leucemia acută mieloidă cu elemente mielodisplazice
Leucemia acută mieloidă secundară postchimioterapie
Leucemia acută mieloidă nespecificată
LAM cu t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LAM cu inv(16)(pl3.1q22) sau t(16; 16)(pl3.1 ;q22); CBFB-MYHI1
Leucemia acută promielocitară cu PML-RARA
LAM cu t(9;ll)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A
LAM cu t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
LAM cu inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
LAM (megakarioblastică) cu t(l;22)(pl3;ql3); RBM15-MKL1
Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1
LAM cu NPM1 mutată
LAM cu CEBPA mutată
Entitate provizorie: LAM cu RUNX1 mutată
LAM cu diferențiere minimă
LAM fără maturație
LAM cu maturație
Leucemia acută mielo-monocitară
Leucemia acută mieloblastică
Leucemia acută eritroidă
Leucemia acută megacarioblastică
Leucemia acută bazofilică
Mielofibroza acută

Sarcomul mieloid
Proliferările mieloide legate de sindromul Down Mielopoieza anormală tranzitorie
Leucemia acută mieloidă asociată cu sindromul Down

M4 și M5, iar la nivel pulmonar, prin edem pulmonar, insu­
ficiență pulmonară sau hemoragie.
Infiltrarea extramedulară este întâlnită în 12-20% din­
tre cazuri, fiind caracterizată prin tumori mieloide (clorom,
sarcom granulocitic) la nivelul orbitei, al sistemului ner­
vos central sau paraspinal. Poate să apară concomitent cu
infiltrarea medulară mieloblastică, dar există cazuri în care
poate precede afectarea medulară. în aceste cazuri trebuie
tratată conform protocoalelor terapeutice.
Investigații paradinice
Hemograma arată de obicei pancitopenie și blaști pe
frotiul de sânge periferic.
• Globulele albe - valoarea medie este 20.000/mm’.
dar, în 20% dintre cazuri, numărul de leucocite poate
avea valori peste 100.000/mm3 în momentul diagnos­
ticului.
• Anemia - se întâlnește la peste 50% dintre pacienți.

1244 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 Tabelul 6. Factori de prognostic clasici în LAM.
Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil
Numărul de globule albe < 100.000/mmc > 100.000/mmc
Clasificarea FAB Ml Sugar cu 1 lq23
M3, M4 cu prezența de eozinofile LAM secundară cu afectare SNC
Etnie Caucazieni Negri

LEUCEMIA MIELOIDĂ ACUTĂ

Timpul de remisiune > un an un an

Tabelul 7. Prognosticul în LAM la copil în funcție de modificările citogenetice.

prognostic Citogenetic Modificări moleculare 1
Favorabil t(8; 21) Citogenetică normală - cu mutația NMP1 prezentă/
inv(16) mutație CEBPA izolată în absența mutației FLT3-ITD
t(16; 16)
Intermediar trisomia 8 t(8;21), inv (16), t(16; 16); cu mutație c-KIT
t(i; 11)
t(10; 11)
Scăzut Monozomiile 5 și 7 Citogenetică normală cu prezența mutației FLT3-ITD
del 5q și 7q
inv(3)
t(3; 3)
t(6; 9)
t(9; 22)
(Clinical Practice Guidelines in Oncology Acute Myeloid Leukaemia, NCCN, 2013)

• Trombocitele - < 100.000/mm3 sunt întâlnite la 75% din Diagnostic diferențial

pacienți.
Mielograma evidențiază infiltrarea cu blaști mieloizi a
măduvei osoase, procentul necesar (minim) pentru diagnos­
ticul pozitiv fiind de 20%.
Pacienții care au anumite modificări genetice [t(8;21)
(q22;q22), inv(16) (pl3;q22) sau t(16;16) (pl3;q22) și t(15;17)
(q22;ql2)] sunt diagnosticați cu LAM indiferent de procen­
tul de celule blastice prezent în măduvă.
hmmofenotiparea este o metodă foarte importantă în
diagnosticul leucemiilor acute mieloide.
Citogenetica are o valoare esențială, deoarece anoma­
liile cromozomiale detectate au valoare prognostică și cu
implicații în strategia terapeutică.
Funcția lombară este obligatorie și utilă pentru diagnos­
ticul infiltrării sistemului nervos central.
Alte modificări:
• secundare sindromului de liză tumorală: hiperuricemie,
hiperpotasemie, hiperfosfatemie;
• coagulopatii - coagulare intravasculară diseminată, în
special în leucemia acută promielocitară, în formele M4
sau M5 sau în sepsis.
Screening infecțios - titrul anticorpilor pentru citome-
galovirus, virus Epstein-Barr, HIV și hepatite virale.
Alte investigații paraclinice constau în evaluare eco- '
grafică, evaluarea funcției cardiace, examenul fundului de
ochi, radiografie pulmonară și tomografie computerizată/
rezonanta magnetică nucleară.
Diagnosticul diferențial se face cu:
• mononucleoza infecțioasă;
• artrita reumatoidă;
• anemia aplastică;
• anemia megaloblastică;
• citopenia autoimună;
• reacția leucemoidă;
• leucemia acută mixtă;
• infiltrarea medulară metastatică - tumori solide - neu-
roblastomul, rabdomiosarcomul și retinoblastomul, sau
limfoame - limfomul malign non-Hodgkin;
• sindromul mielodisplazic;
• sindromul mieloproliferativ;
• leucemia mielomonocitară juvenilă.
Factori de prognostic
Ca și în cazul leucemiei acute limfoblastice, multiple
variabile au fost asociate cu prognosticul pacientului pedi­
atric diagnosticat cu LAM. Factori precum vârsta mică și
anomaliile constituționale (sindromul Down) s-au dovedit a
fi favorabili. Alți factori prognostici includ morfologia FAB
(M3-favorabil; MO și M7-nefavorabil) (tabelul 6), citogene­
tica și markeri moleculari. Prezența bolii SNC nu afectează
supraviețuirea globală.

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1245

 în prezent, accentul se pune pe anomaliile genetice și
boala minimă reziduală (BMR).
Anomalii citogenetice (tabelul 7):
• cu prognostic favorabil sunt t(8; 21), inv(16) și t(16; 16);
la acest grup de leucemii supraviețuirea globală este
> 90%;(13’17’18)
• cu prognostic intermediar includ în mod clasic pacienții
cu citogenetică normală, trisomie 8 și câteva anomalii
asociate cu translocațiile llq23 — t (1; 11) și t (10; 11);
• cu prognostic scăzut includ monozomiile 5 și 7, șterge­
rea 5q și 7q și alte anomalii, mai puțin frecvente, precum
inv(3), t(3; 3), t(6; 9) și t(9; 22).<18-19’’
Biologie moleculară:
• mutații la nivelul NMP1 (nucleophosfomin) - sunt aso­
ciate cu cariotip normal și prognostic favorabil în peste
80% dintre cazuri;
• mutații la nivelul FLT3-ITD (FMS-like tyrosine-ki-
nase) - sunt asociate cu un prognostic sever, cu risc
crescut de recădere; au fost identificate la 15-30% dintre
pacienții pediatrici diagnosticați cu LAM;
• mutații la nivelul CEBPA - prognostic favorabil.
Boala minimă reziduală (BMR): un progres recent
în abordarea adaptată la risc a LAM a fost monitorizarea
MRD, care este, în prezent, cel mai important predictor al
prognosticului. O rată mai mare de recidivă s-a constatat la
pacienții la care BMR a fost prezentă la sfârșitul inducției,
acesta fiind un factor predictor mult mai bun comparativ
cu schema de stratificare bazată pe FAB, citogenetică sau
procentul de blaști.
Tratament
Scopul terapiei este de a eradica boala, cu o toxicitate pe
cât posibil limitată.
Etapele cronologice ale tratamentului sunt:
• măsurile imediate suportive pentru stabilizarea pacien­
tului;
• inducția remisiunii;
• terapia de consolidare.
în ultimii 40 de ani, rata de supraviețuire a pacienților
cu LAM a crescut de la 10% la 50% datorită intensificării
chimioterapiei și transplantului de celule stern hematopo-
ietice.
Scopul primordial al terapiei de inducție este de a rea­
liza reducerea semnificativă a încărcării leucemice, adică
realizarea remisiunii definită ca:
• prezența unui număr normal de celule (număr abso­
lut de neutrofile > 1.000/mm3 și număr de trombocite
> 100.000/mm3);
• măduvă normocelulară cu < 5% blaști în măduvă;
• LCR cu < 5 leucocite/mm3 și fără elemente blastice;
• fără simptomatologie clinică de boală.
Faza de inducție constă în două cicluri de chimiote­
rapie intensivă. Majoritatea regimurilor chimioterapice
utilizează o combinație intensivă de antraciclină și citara-
bină. Alte combinații, precum 6-tioguanină sau etoposid
în asociere cu daunorubicină sau alte antracicline, precum
1246
idarubicina, mitoxantron, fludarabina sau citarabina, au ca «
rezultat rate de inducere a remisiunii similare, de aproxi- 1
mativ 85%. Cu toate acestea, supraviețuirea globală nu este I
superioară, din cauza morbidității determinate de toxicita- 1
tea mai mare. Dintre protocoalele europene multicentrice i
utilizate în LAM pediatrică menționăm AIEOP LAM 2002 |
și AML BFM 2004. Terapia de inducție utilizată în cadrul
protocolului AIEOP LAM 2002 constă în două cicluri ICE
(idarubicină, etoposid, citarabină).
Profilaxia localizărilor meningocerebrale include
administrarea de citarabină (ARA-C) intratecal. alături de
chimioterapia administrată sistemic, cu o scădere impor­
tantă (< 5%) a recăderilor SNC.
Stratificarea în clase de risc a pacienților se face după
primul ciclu de inducție:
• risc standard (SR) - Pacienții în remisiune completă
(RC) în ziua 21 după primul ciclu ICE și cu anoma­
lii citogenetice cu prognostic bun: t(8;21 )(q22;q22)
[AML1-ETO] și/sau anomalie CBFȘ [invl6(pl3;q22) sau
t(16,16)(pl3;q22)];
• risc înalt (HR) - toți pacienții care nu îndeplinesc con­
dițiile de risc standard.
Fazele de consolidare și intensificare/reinducție pot dura
aproximativ 6-12 luni și cu o supraviețuire globală cuprinsă
între 50 și 60%. Constau în două cicluri de chimioterapie
(Ara-C, etoposid/Ara-C, mitoxantrone) comune pentru paci­
enții cu risc standard, apoi un al treilea ciclu de consolidare
(cu doze mari de cytosar) pentru cei cu risc înalt.
Unele protocoale chimioterapice utilizează terapia de
întreținere, deși această abordare nu s-a dovedit a ti benefică.
Transplantul de celule stern, deși a îmbunătățit supra­
viețuirea în LAM pediatrică, fiind cea mai bună șansă pen­
tru supraviețuirea pe termen lung; calendarul efectuării
acestuia rămâne o problemă controversată. Studii variate
au oscilat în recomandarea transplantului de celule stern la
prima remisiune completă, la a doua remisiune completă
sau în momentul recăderii.
Tratamentul suportiv
Complicațiile infecțioase rămân o cauză majoră de mor­
talitate și morbiditate în rândul copiilor diagnosticați cu
LAM, atât la debut, cât și oricând pe durata tratamentului.
70% dintre pacienți prezentând cel puțin un episod infec-
țios în timpul acestuia. Infecțiile bacteriene și fungice pot
fi severe, necesitând, încă de la primele semne, antibiotera-
pie cu spectru larg, iar în caz de febră prelungită - terapie
antifungică (fluconazol, voriconazol). Se recomandă, de
asemenea, și profilaxia anti-Pnemocystis jiroveci cu trime-
toprim-sulfametoxazol.
Sângerările - pacienților cu trombocitopenie și mani­
festări hemoragice li se poate administra concentrat trom-
bocitar. în caz de coagulare intravasculară diseminată se
poate administra plasmă proaspătă congelată și crioprecipi-
tat. Dacă există cea mai mică suspiciune de LAM3 trebuie
inițiat rapid tratamentul cu acid alltransretinoic (ATRA).
care ameliorează coagularea intravasculară diseminată și
manifestările hemoragice.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a :
 Anemia - administrarea de transfuzii cu masă eritro-
r citară în momentul în care hemoglobina scade sub 8 g/dL.
Sindromul de liză tumorală - hiperhidratare intrave-
noasă (3.000 mL/m2/zi) și administrare de bicarbonat de
sodiu, allopurinol sau rasburicază.
Sindromul de leucostază - în cazul unui număr de leu-
cocite > 100.000/mm3 - hidratarea, administrarea de hidro-
xiuree ca citoreducție, precum și leucofereza (atunci când
este cazul) reprezintă măsurile de elecție.
Leucemia acută promielocitară (FAB M3) este carac­
terizată prin blocare celulară la stadiul de promielocit. Este
întâlnită în 15-18% dintre cazurile de LAM la copil și afec­
tează in special adultul tânăr. Simptomele cele mai frecvente
sunt: purpură, epistaxis, sângerare gingivală, complicațiile
hemoragice, fiind asociate cu risc crescut de mortalitate.
Tabloul biologic este dominat de trombocitopenie, cu un
număr de celule albe variabil, timp de trombină și protrom-
bină prelungite. Se asociază valori crescute ale D-dimerilor
in coagularea intravasculară diseminată. Translocația
1(15;I7) - PML-RARa, este patognomonică, fiind asociată
cu un răspuns bun la administrarea de ATRA (acid trans-
retinoic); fuziunea genei RARa cu o genă alternativă este
asociată cu o sensibilitate variabilă la ATRA. Numărul de
BIBLIOGRAFIE
1. Rubnitz JE, Inaba H - Childhood acute myeloid leu-
kaemia. Br JHaematol, 2012;159:259-87.
2. Kulkarni KP, Marwaha RK - Childhood acute mye-
loidleukemia, an Indian Perspective. Pediatric
Hematology-Oncology, 2011;28(4):257-68.
1. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologiepediatrică, edi­
tura Gr. T. Popa UMF Iași, 2014.
4. Imbach P - Pediatric Oncology, Springer, 2014.
5. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al - The 2016 revision
to the World Health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood, 2016;127:2391-405.
6. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et
al - Diagnosis and management of acute myeloid leukemia
in children and adolescents: recommendations from an
internațional expert panel. Blood, 2012;120:3187-205.
7. Radtke I, Mullighan CG, Ishii M, et al - Genomic analysis
reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid
leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:12944-9.
8. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al - Prevalence and
prognostic implications of CEBPA mutations in pedia­
tric acute myeloid leukemia (AML): a report from the
Children’s Oncology Group. Blood. 2009;113:6558-66.
9. Shiba N, Funato M, Ohki K, et al - Mutations of the
GATA2 and CEBPA genes in paediatric acute myeloid
leukaemia. Br JHaematol. 2013;164:142-5.
10. Inaba H, Coustan-Smith E, Cao X, et al - Comparative
analysis of different approaches to measure treatment
response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol.
2012;30:3625-32.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
leucocite la momentul diagnosticului facilitează încadrarea
pacienților în grupe de risc: standard (NL > 10.000/mm3) și
înalt (NL > 10.000/mm3)
Tratamentul constă în combinații de antracicline, uneori
cu Ara-C și ATRA. Asocierea trioxidului de arsenic (ATO)
la grupa de risc standard s-a soldat cu un prognostic mai
bun. Tratamentul de menținere în cazul pacienților cu risc
înalt constă în administrarea de ATRA, 6-mercaptopurină
LEUCEMIA MIELOIDĂ ACUTĂ
și metotrexat.
Leucemia acută megacariocitară (FAB M7) - tabloul
clinic si biologic este asemănător celorlalte forme de LAM.
Această formă de leucemie poate fi asociată cu un procent
scăzut de blaști la nivel medular și cu afectare hepatică
și osoasă importantă. Este mai frecventă la pacienții cu
sindrom Down, la care prognosticul este mai bun față de
populația pediatrică generală cu M7. Tratamentul este cel
recomandat în LAM.
Leucemia congenitală este frecvent asociată cu triso-
mia 21, trisomia 9, sindromul Turner, sub 6 săptămâni de
viață. Tabloul clinic este dominat de paloare tegumentară,
peteșii, hepatomegalie, letargie, insuficiență respiratorie,
leucemia cutis. Tratamentul și prognosticul sunt asemănă­
toare cu cele ale populației generale diagnosticate cu LAM.
11. Karol SE, Coustan-Smith E, Cao X, et al - Prognostic fac-
tors in children with acute myeloid leukemia and excellent
response to remission induction therapy. Br J Haematol.
2015;168:94-101.
12. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al - Favorable sur­
vival maintained in children who have myeloid leukemia
associated with Down syndrome using reduced-dose che-
motherapy on Children’s Oncology Group trial A2971:
a report from the Children’s Oncology Group. Cancer.
2012;118:4806-14.
13. Creutziiig U, Biichner T, Sauerland MC, et al - Significance
of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30
years: a common analysis of pediatric trials AML-BFM
93/98 and the adult trials AMLC 92/99 and AMLSG
HD93/98A. Cancer. 2008;l 12(3):562-71.
14. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al - Distinctive
demography, biology, and outcome of acute myeloid leu­
kemia and myelodysplastic syndrome in children with
Down syndrome: Children’s Cancer Group Studies 2861
and 2891. Blood. 1998;91:608-15
15. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al - Impact of disease
risk on efficacy of matched related bone marrow transplan-
tation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children’s
Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26:5797-801.
16. Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, et al - Detectable
minimal residual disease before hematopoietic cell trans-
plantation is prognostic but does not preclude cure for chil­
dren with very-high-risk leukemia. Blood. 2012;12:468-72.
1247
 17. Alexander S, Nieder M, Zerr DM, Fisher BT, Dvorak CC,
Sung L - Prevention of bacterial infection in pediatric
oncology: what do we know, what can we learn? Pediatr
Blood Cancer. 2012;59:16-20.
18. Dvorak CC, Fisher BT, Sung L, Steinbach WJ, Nieder
M, Alexander S, Zaoutis TE - Antifungal prophylaxis
in pediatric hematology/oncology: new choices and new
data. Pediatr Blood Cancer. 2012;59:21-6.
19. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al - Cytogenetics
of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom
Medical Research Council Treatment trials AML 10 and
12. JC/m Oncol. 2010;28:2674-81.
20. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al - Prognostic
impact of specific chromosomal aberrations in a large
group of pediatric patients with acute myeloid leukemia
treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin
Oncol. 2010;28:2682-9.
21. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al - Novei pro­
gnostic subgroups in childhood llq23/MLL-rearranged
acute myeloid leukemia: results of an internațional retros­
pective study. Blood. 2009;114:2489-96.
22. Alexander S, Nieder M, Zerr DM, Fisher BT, Dvorak CC,
Sung L - Prevention of bacterial infection in pediatricon-
cology: what do we know, what can we learn? Pediatr
Blood Cancer. 2012;59:16-20.
23. Dvorak CC, Fisher BT, Sung L, Steinbach WJ, Nieder
M, Alexander S, Zaoutis TE - Antifungal prophylaxis
in pediatric hematology/oncology: new choices and new
data. Pediatr Blood Cancer. 2012;59:21-6.
24. Kurt B, Flynn P, Shenep JL, et al - Prophylactic antibio-
tics reduce morbidity due to septicaemia during intensive
1248
treatment for pediatric acute myeloid leukemia. Cancer.
2008;113:376-82.
25. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA - Effectiveness of suppor-
tive care measures to reduce infections in pediatric
AML: a report from the Children’s Oncology Group.
B/oocZ2013;121:3573-7.
26. Karol SE, Coustan-Smith E, Cao X, et al - Prognostic fac-
tors in children with acute myeloid leukemia and excellent
response to remission induction therapy. Br J Haemaiol.
2015;168:94-101.
27. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al - Favorable sur­
vival maintained in children who have myeloid leukemia
associated with Down syndrome using reduced-dose che­
motherapy on Children’s Oncology Group trial A2971:
a report from the Children’s Oncology Group. Cancer.
2012;118:4806-14.
28. Taga T, Watanabe T, Tomizawa D, et al - Preserved high
probability of overall survival with significant reduction
of chemotherapy for myeloid leukemia in Down syn­
drome: a nationwide prospective study in Japan. Pediatr
Blood Cancer. 2016;63:248-54.
29. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th ed., San Diego, San Diego Academic Press,
2016.
30. Nathan and Oski ’s Hematology ofInfancy and Childhood.
8th ed, Elsevier Sounders, 2015.
31. Nelson Textbook ofPediatrics, 20th ed., Saunders Elsevier:
457-508, 2016
32. Absalon MJ, Smith FO - Treatment strategies for pedia­
tric acute myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother.
2009;10:57-79.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 CAPITOLUL 3
Leucemia mieloidă cronică
Dr. Mirabefa Subotnicu

Leucemia mieloidă cronică (LMC) sau leucemia granu-

locitară cronică este o boală mieloproliferativă cronică, ce se
caracterizează prin prezența translocației t(9;22)(q34;ql 1),
cunoscută și sub numele de cromozomul Philadelphia (Phl)
ji sau a rearanjamentului BCR-ABL.m
Incidența LMC este sub un caz/100.000 pentru pacienții
sub 20 de ani și 1-2 cazuri/100.000 pentru grupa de vârstă
de 20-50 de ani, cu un raport B:F=1:8.
Nu există o predispoziție etnică sau genetică. Este difi­
cilă identificarea de factori de mediu implicați în patoge-
neza LMC. în rândul populației adulte, radiația ionizantă
este singurul factor de risc identificat, cu o incidență cres­
cută la radiologi, supraviețuitorii bombardamentul atomic
de la Hiroshima și Nagasaki, și persoanele expuse radiații­
lor terapeutice. Cu toate acestea, nu a fost demonstrat rolul
radiațiilor ionizante sau al altor factori de mediu în patoge- Figura 1. Cromozom Philadelphia.
nia LMC la copii.<2)
Diagnosticul de LMC este aproape întotdeauna asociat BCR, cu formarea unei gene hibride, de fuziune BCR-ABL.
cu detecția translocației cromozomiale t(9;22)(q34;ql 1), Acesta codifică o tirozinkinază cu rol important în stimu­
cromozomul Philadelphia, în celulele din măduva osoasă, larea proliferării celulare (fig. 1).(3,4) Celulele care prezintă
identificată prin tehnici standard de citogenetică. Prezența gena de fuziune BCR-ABL sunt instabile genetic și pot dez­
cromozomului Philadelphia nu este patognomonică pentru volta anomalii genomice suplimentare, care pot conduce la
LMC, el fiind prezent și în 3-5% dintre cazurile de leuce­ transformarea fenotipului leucemiei din cronic în acut.
mie acută limfoblastică la vârstă pediatrică. Cromozomul Istoria naturală a LMC este progresivă, trifazică: faza
Philadelphia implică o translocare reciprocă a genei ABL cronică, faza de accelerare și criza blastică (tabelul 1).
din poziția sa normală la capătul brațului q al cromozomului Aproximativ 95% dintre copiii cu LMC sunt diagnosticați
9 la un sit de pe brațul q al cromozomului 22 din regiunea în faza cronică și doar 5% în faza acută.(5’6)

Tabelul 1. Criteriile OMS pentru faza cronică, accelerată și criza blastică din LMC.
1 LMC-faza cronică
Prezența t(9;22) sau BCR-ABL
Mielogramă: < 10% blaști
Fără alte criterii pentru faza acută
sau criza blastică
LMC - faza accelerată LMC - criza blastică
Frotiu sânge periferic/măduva osoasă: 10-19% blaști Frotiu sânge periferic/măduva
osoasă: > 20% blaști
Bazofilie periferică: > 20% Infiltrare extramedulară
Trombocitopenie persistentă (< 100.000/mmc) Grupuri mari de blaști în măduva
independentă de tratament Trombocitoză persistentă osoasă
Splenomegalie refractară la tratament
Număr crescut de globule albe
Evoluție citogenetică clonală

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1249

 Diagnostic
Simptomele din faza cronică pot lipsi sau pot fi nespeci­
fice: febră, paloare, transpirații nocturne, oboseală, astenie,
dureri osoase și abdominale. De asemenea, organomegalia
poate fi prezentă, în special splenomegalia, sau simptome
determinate de hipervâscozitate: cefalee, accidente cere­
brale, priapism, afectarea vederii (prin hemoragii retiniene,
LEUCEMIA MIELOIDÂ CRONICĂ
edem papilar). Poate dura 3-5 ani.(1,7)
Biologic se constată anemie moderată normocromă,
normocitară, leucocitoză cu neutrofile în toate stadiile de
maturație (mieloblaști în procent redus, promielocite, mie-
locite, metamielocite, granulocite nesegmentate și segmen­
tate), eozinofile și bazofile crescute în valoare absolută,
trombocitoză. Asociază frecvent valori serice crescute ale
LDH-ului și ale acidului uric.<6-9’
Mielograma este caracteristică, cu măduva osoasă
hiperplazică. Seria granulocitară este hiperplazică, rapor­
tul granulo-eritrocitar ajungând la 10-30/1 (normal 2-4/1).
Seria eritroidă este procentual redusă, predominând eritro-
blaștii bazofili. Seria megakariocitară este în majoritatea
cazurilor hiperplazică. Pot fi prezente celule Gaucher-like
sau histiocite sea-blue.(2,6)
Simptomele din faza accelerată sunt sistemice: febră,
scădere ponderală, splenomegalie progresivă sau deter­
minate de afectarea extramedulară (chlorom sau leucemia
SNC). Urticaria, pruritul sau ulcerul gastric sunt întâlnite
la pacienții cu bazofilie marcată. Nu durează mai mult de 6
luni, fiind urmată de criza blastică.
Biologic se constată trombocitopenie, trombocitoză per­
sistentă sau leucocitoză, proporția de bazofile poate depăși
20%; blaștii din măduva osoasă sunt în proporție de 10-19%.
Simptomele din criza blastică sunt simptomele de leu­
cemie acută/3-10’
Biologic se remarcă pancitopenie, proporția blaștilor peste
20% în măduva osoasă, în general mieloizi sau de linie B.
Diagnostic diferențial
Reacția leucemoidă este determinată de infecții bac­
teriene, hemoliză acută, tuberculoză, sarcoidoză, cancere.
Paraclinic, se remarcă valori crescute ale globulelor albe
(până la 50.000/mmc), mielogramă normală și absența ano­
maliilor citogenetice.
Leucemia mielomonocitară juvenilă se caracterizează
prin monocitoză importantă și hemoglobină fetală (HbF)
crescută/4’
Tabelul 2. Criteriile de răspuns la terapia cu Imatinib.
Categorie Răspuns suboptimal
Hematologic Fără răspuns hematologic complet după 3 luni
de tratament
Citogenetic Fără răspuns citogenetic major după 6 luni
Fără răspuns citogenetic complet după un an
Molecular Fără răspuns molecular complet după 18 luni
1250
Tratament/evoluție
Strategia de tratament constă în tratament curativ, tra­
tament de întreținere în faza cronică și tratament paliativ.
Criteriile răspunsului la tratament:
• răspuns hematologic complet: trombocite < 450.000
mmc, NL < 10.000/mmc, splină nepalpabilă;
• răspuns citogenetic major: sub 35% celule Ph - in
măduva osoasă;
• răspuns citogenetic complet: absența celulelor Ph - in
măduva osoasă;
• răspuns molecular major: reducerea cu > 3 log a trans-
criptului BCR-ABL prin tehnici de RT-PCR;
• răspuns molecular complet: transcript BCR-ABL
nedetectabil.
1. Inhibitorii de tirozin kinază (ITK). Imaiinib
(Gleevec sau STI-571) este un inhibitor de tirozin-kinază
care blochează activitatea tirozin-kinazică a genei de fuzi­
une BCR-ABL, cu efect doar asupra proliferării progenitu­
rilor hematopoietici cu status Ph pozitiv, celulele normale
rămânând intacte. Eficiența este crescută în special în faza
cronică a bolii, în faza de accelerare sau în criza blastică,
remisiunea fiind de scurtă durată. Efectele secundare sunt
reprezentate de mielosupresie, toxicitate gastrointestinală și
hepatică, edeme, crampe musculare, dureri osoase, artralgii
și insuficiență cardiacă congestivă. Doza recomandată in
faza cronică la copil este 340 mg/m2/zi, per os; la 90% din­
tre pacienți se obține răspuns complet citogenetic. în caz de
răspuns suboptimal (tabelul 2) se recomandă creșterea dozei
sau inhibitori de tirozin-kinază de generația 2 (Dasatinib,
Nilotinib).
Pacienții care sunt diagnosticați în criză blastică pot răs­
punde la administrarea de ITK, majoritatea pot avea nevoie
de transplant medular sau chimioterapie corespunzătoare
leucemiei acute mieloblastice (la pacienții cu afectarea
liniei mieloide) sau leucemiei acute limfoblastice (la paci­
enții cu blaști limfoizi). Dacă blaștii de tip limfoid au un
răspuns mai bun la tratament, blaștii de tip mieloid au un
răspuns negativ la majoritatea terapiilor antileucemice, cu o
supraviețuire medie de două luni din momentul transformă­
rii în criză blastică mieloidă/2-10’
2. Transplantul de celule stern hematopoietict
(TCSH) rămâne unicul tratament curativ pentru LMC la
copil, în pofida eficacității și a specificității tratamentului
cu inhibitori de tirozin-kinază, cu o rată de supraviețuire
posttransplant de 60-80% la un an și de 50% la 10 ani?"
Eșecul tratamentului
Fără răspuns hematologic după 3 luni
1 Fără răspuns după 6 luni
Fără răspuns molecular major după 12 luni
Fără răspuns citogenetic complet după 18 luni
—
Oncologie • SECȚIUNEA a XVH
 fSte indicat la copiii cu donator HLA identic, cu o efi­
cacitate crescută dacă este făcut în primul an de la diag­
nostic. Mortalitatea legată de complicațiile posttransplant
este de aproximativ 20% în cazul donatorului HLA iden­
tic din familie. Recăderea posttransplant poate fi prevenită
bibliografie
1. Millot F, Traore P, Guilhot J, et al - Clinical and biological
features at diagnosis in 40 children with chronic myeloid
leukemia. Pediatrics. 2005;l 16(l):140-3.
2. \athan and Oski’s Hematology oflnfancy and Childhood,
8,h ed, Elsevier Saunders, 51:1604-08, 2015.
3. Lokeshwar MR, Shah NK, Agarwal BR - Textbook of
Pediatric Hematology and Hemato-Oncology, Jaypee
Brothers Medical Publishers, 41:442-52, 2016.
4. Imbach P, Kiihne T, Arceci RJ - Pediatric Oncology,
Springer Internațional Publishing, 5:46-7, 2014.
5. Kantarjian H, O’Brien S, Cortes J, et al - Sudden onset of
the blastic phase of chronic myelogenous leukemia: pat-
terns and implications. Cancer. 2003;98:81-5.
6. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică,
Editura Gr. T. Popa, UMF Iași, 2014.
7. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD - The World
Health Organization (WHO) classification of the myeloid
neoplasms, Blood, 2002;100(7):2292-302.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
prin administrarea de Imatinib imediat după transplant.
Pacienților care au prezentat recădere posttransplant medu­
lar li se poate administra dasatinib (inhibitor de tirozin-ki-
nază de generația a doua) sau pot beneficia de un al doilea
transplant cu celule stern hematopoietice.(I1,12)
8. Galvani DW, Cawley JC - Mechanism of action of inter-
feron in chronic granulocytic leukaemia: evidence for
preferențial inhibition of late progenitors. Br J Haematol.
1989;73:475.
9. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al - Evolving con-
cepts in the management of chronic myeloid leukemia:
recommendations from an expert panel on behalf of the
European Leukemia Net. Blood. 2006;108(6):1809-20.
10. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th Edition, 4,h edition, San Diego, San Diego
Academic Press, 17:360-4, 2016.
11. Nelson Textbook of Pediatrics, 20th edition, Saunders
Elsevier: 457-508, 2016.
12. Jabbour E, Kantarjian H - Chronic myeloid leukemia:
2014 update on diagnosis, monitoring, and management.
Am. J. Hematol, 2014, 89, 548-556.
1251
 CAPITOLUL 4
Limfomul non-Hodgkiman malign
Dr. Ingrith Miron, dr. Mirabela Subotnicu
Definiție. Epidemiologie
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene (LMNH) sunt un
grup de malignități limfoide care cuprinde mai multe enti­
tăți cu aspecte histopatologice, trăsături clinice, evolutive,
de prognostic și agresivitate variate. Datorită protocoalelor
chimioterapice multiagent utilizate, rata de supraviețuire
s-a îmbunătățit considerabil, crescând spre 85-90%, chiar și
în cazul pacienților cu afectare SNC, boală diseminată sau
cu infiltrare a măduvei osoase.(1’2)
Cu o incidență de 1-1,5 la 100.000 de locuitori, ocupă,
după leucemiile acute și tumorile cerebrale, al treilea loc
ca frecvență printre malignitățile copilului și reprezintă
aproape 12% dintre cancerele pediatrice nou diagnosticate.
Incidența LMNH variază în funcție de aria geografică,
vârstă, sex, rasă. Anual, aproximativ 7,1 milioane de copii
cu vârsta sub 16 ani sunt diagnosticați cu LMNH. Un vârf
de incidență este între 5 și 15 ani, care, ulterior, crește la
vârsta adultă. Este extrem de rar sub vârsta de 2 ani, cele
Tabelul 1. Sindroame de imunodeficiență primară asociate cu hemopatie malignă la copil.
Sindrom
Sindromul ataxie-telangiectazie
Sindromul Wiskott-Aldrich
Sindromul limfoproliferativ autoimun (ALPS)
Sindromul de imunodeficiență combinată severă (SCID)
Imunodeficiență comună variabilă
(Modificat după Tran H - Immunodeficiency associated lymphomas, Blood, 2008, 22:261-281, 2008.)
EBV- virus Epstein Barr.
1252
mai frecvente subtipuri fiind limfomul Burkitt (LB) sau leu-
cemia. Limfomul difuz cu celulă mare B și limfomul ana-
plazic cu celule mari sunt mult mai frecvente după vârsta
de 15 ani. în Africa ecuatorială, LMNH prezintă o formă
endemică, aproximativ 50% din cazurile de cancer la copil
fiind reprezentate de LB. De asemenea, în ultimii 40 de ani
s-a observat o creștere semnificativă a incidenței LMNH la
grupa de vârsta 15-19 ani.(1,2)
Etiopatogenie
Deși etiologia LMNH nu este elucidată, există facti
de risc direct implicați în patogeneză. Risc crescut de dez­
voltare a LMNH îl reprezintă rudele de gradul 1 ale pacien­
ților cu hemopatie malignă. De asemenea, există anumite
sindroame de inumodeficiență primare sau dobândite care
cresc semnificativ riscul dezvoltării LMNH în copilărie
(tabelul 1).
Malignitate
Leucemie acută limfoblastică cu celule T
Limfom limfoblastic cu celule T
Limfom Hodgkin
Limfom Burkitt
Limfom difuz cu celulă mare B______ ________ _
Limfom difuz cu celulă mare B
asociat cu EBV
Limfom Hodgkin
Granulomatoză limfomatoidă _________ __-
Limfom Hodgkin
Limfom Burkitt
Limfom difuz cu celulă mare B________ _______ ■
Leziuni asociate infecției cu EBV________
, Limfom difuz cu celulă mare B
Limfom Hodgkin
Leziuni asociate infecției cu EBV_____ _____
Oncologie • SECȚIUNEA a xV
 Virusului Epstein-Barr (EBV) i s-a stabilit pentru prima
dală potențialul oncogenic la om, genomul DNA-EBV fiind
identificat în peste 95% din limfoamele Burkitt endemice
din Africa și în 15-20% dintre LB sporadice din Europa și
SUA. Pacienții infectați cu HIV au un risc de 100 de ori
mai mare de a dezvolta un limfom malign decât populația
generală/3,4’
Agenți imunosupresivi, infliximab sau anumite chimio-
terapice folosite în tratamentul limfomului Hodgkin, au fost
asociați cu dezvoltarea LMNH.
Papulomatoza limfomatoasă poate coexista sau evolua
spre limfom anaplazic cu celule mari la copil/4’
Progresele din imunologie, citogenetică și biologie
moleculară stau la baza caracterizării clinico-patogenice și
a subtipurilor de limfoame (tabelul 2).
Forme anatomo-patologice și trăsăturile lor
dinico-evolutive
Clasificarea OMS din 2008 este utilizată în special în
limfomul adultului/5’ Clasificarea LMNH la copil folosește,
in general, criterii clinice, morfologice, imunofenotipice și
genetice.
Limfomul Burkitt (LB)
LB este cel mai frecvent subtip, reprezentând 35-50%
din LMNH întâlnite la copil.
Din punct de vedere morfologic, se identifică prezența
unui infiltrat difuz, cu celule mici, omogene, cu nudei
rotunzi sau ovalari, 1-3 nucleoli proeminenți bazofilici și
citoplasmă eozinofilică.
Celulele maligne prezintă un fenotip B matur, cu expre­
sia markerilor celulari de suprafață: IgM, CD19, CD20,
CD22, CD77, D79a - pozitiv și negativ pentru enzima
deoxinucleotidil-transferaza (TdT). Expresia antigenului de
proliferare Ki-67 este prezentă în toate celulele tumorale.
Translocațiile cromozomiale caracteristice LB sunt
t(8;14), t(2;8) sau t(8:22). Aceste translocații sunt asociate
Tabelul 2. Principalele subgrupuri în LMNH la copil.
[Histologie Tablou clinic
Limfom Burkitt/Burkitt -like Masă abdominală, tumori gastrointestinale, inelul Waldeyer
Limfomul difuz cu celulă mare B Masă abdominală, tumori gastrointestinale, inelul Waldeyer
Limfoame primare mediastinale cu Masă abdominală
celule B
Limfom anaplazic Localizare la nivelul pielii, ganglionară, osoasă, pulmonară
Limfoame cu celule T precursoare Masă mediastinală
Limfoame cu celule B precursoare Localizare la nivelul pielii, ganglionară
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
cu expresia deficitară a genei c-MYC, implicată în pro­
liferarea celulară. Identificarea rearanjamentului c-MYC
prin tehnici moleculare este „standardul de aur“ pentru
diagnosticul limfomului Burkitt. în 40% dintre cazuri
este prezentă mutația la nivelul genei TP53.
Din punct de vedere clinico-epidemiologic există trei
forme de LB: endemic, sporadic și asociat infecției HIV.
Tipul de LB endemic are un vârf de incidență în jurul
vârstei de 7 ani; cea mai frecventă localizare este la nive­
lul mandibulei (în 90% din cazuri), fiind urmată de abdo­
men (50-60% din cazuri), orbită, ovare, rinichi, intestin,
sistem nervos central. Localizarea la nivelul SNC este
asociată cu paralizii ale nervilor cranieni sau paraplegie.
Sedii excepționale afectate în LB endemic sunt reprezen­
tate de pleură, glande salivare, testicule, piele/1,2,6’
în cazul LB sporadic, există două vârfuri de vârstă, în
jurul vârstei de 10 ani și 75 de ani, în special la pacienții
de sex masculin; localizările de predilecție sunt reprezen­
tate de ganglionii limfatici (56% din cazuri) și abdomen,
în special intestinul subțire (21% din cazuri). Alte loca­
lizări sunt la nivelul orofaringelui, al SNC, al măduvei
osoase. Măduva osoasă este mai frecvent afectată în LB
sporadic ca în tipul endemic, unde primează afectarea
SNC.(7,7)
LB asociat infecției cu HIV este diagnosticat, în majo­
ritatea cazurilor, în stadii avansate. Localizările cele mai
frecvente sunt la nivel ganglionar (67% din cazuri), hepa­
tic (51% din cazuri) și mediastinal (10% din cazuri)/2,8’
Limfomul difuz cu celulă mare B
Reprezintă 10-20% dintre LMNH la vârstă pediatrică.
Este reprezentat de proliferări ale celulelor mari limfoide
tip B, cu nudei mari.
Celulele maligne prezintă fenotip de celule B mature,
cu exprimarea markerilor de suprafață, precum CD19,
CD20, CD22 si CD79a, PAX5. Spre deosebire de limfo­
mul difuz cu celulă mare B al adultului, la copil expresia
c-MYC este mult mai pronunțată. Există o similaritate
Citogenetică
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(pll;q24)
t(8;22)(q24;qll)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;17)(p23;q23)
t(2;5) (p23;q35)
t(l;2) (q21;p23)
t(2;3) (p23;q21)
t(l;14)(p32;qll)
t(ll;14) (pl3;qll)
t(10;14)(q24;qll)
t(7;19) (q35;p!3)
1253
 citogenetică, în 30% dintre cazuri, cu limfomul Burkitt.
Peste 20% dintre limfoamele cu celulă mare B sunt repre­
zentate de limfoamele primare mediastinale cu celulă B.
Sunt mult mai frecvente la adolescenți, provenind din
celulele B timice. Cel mai frecvent marker de suprafață
exprimat este CD30, iar anomaliile cromozomiale asoci­
ate sunt la nivelul cromozomului 9p și 2p, în locusuri care
implică JAK2, respectiv c-REL. Prognosticul este mai
rezervat față de limfomul difuz cu celulă mare B.(2 8)
LIMFOMUL NON-HODGKINIAN MALIGN
Tabloul clinic din limfomul difuz cu celulă mare B
este similar cu cel din limfomul Burkitt. Cele mai frec­
vente sunt leziunile focale de la nivelul splinei, al ficatu­
lui, al plămânilor, precum și masele mediastinale. Forma
localizată este mai comună în cazul limfomului cu celulă
B, iar interesarea măduvei osoase și a sistemului ner­
vos central este mai rară comparativ cu alte forme de
LMNHJ1-9’
Limfomul limfoblastic (LL)
Limfomul limfoblastic reprezintă aproximativ 20% din
LMNH la copil; 75% este reprezentat de limfomul lim­
foblastic cu celulă T (LL-T) și 25% de limfomul limfoblas­
tic cu celulă precursoare B (LL-B). Prin definiție, pacienții
care prezintă la nivelul medulogramei peste 25% celule
blastice sunt considerați a avea leucemia acută, iar sub 25%
celule blastice, limfom limfoblastic.
Morfologic, prezintă celule omogene cu citoplasmă
redusă, nuclei rotunzi sau ovalari, cu cromatină fin punctată
și nucleoli greu vizibili.
Limfomul limfoblastic cu celulă T prezintă markeri
moleculari de suprafață: CDla, CD2, CD5 și CD7, împreună
cu coexpresia CD4 și/sau CD8.
LL-B prezintă CD specifici pentru celula B: CD19,
CD20 și TdT.
Masa mediastinală, adesea în asociere cu pleurezia sau/
și sindromul de obstrucție a venei cave superioare, este frec­
ventă în cazul LL-T. Deși afectarea abdominală este rară,
Tabelul 3. Semne clinice frecvente în LMNH.
1 Semne clinice
Febră
Scădere ponderală
Limfadenopatie periferică
Distensie și durere abdominală
Greață, vărsături, constipație
Hepatosplenomegalie
Tuse, insuficiență respiratorie
Edem al feței, al brațelor, al gâtului
Infiltrare tegumentară
Ptoză palpebrală
Paraplegie - în special flască
Paralizie de nervi periferici
1254
pot fi prezente atingeri la nivelul splinei și al ficatului. Alte
localizări, mai puțin frecvente, sunt la nivelul pielii, al oase­
lor, al sistemului nervos central, al măduvei osoase, al ine­
lului Waldeyer și al testiculului.
Limfomul anaplazic cu celulă mare
Fenotipul predominant este cu celulă T, dar se pot întâlni
și fenotipuri precum celule non-T, celule B sau celule NK.
Reprezintă o proliferare a celulelor pleomorfe mari, cu cito­
plasmă abundentă, cu nuclei excentrici, cu nucleoli multipli
sau unici proeminenți.
Toate limfoamele cu celule mari sunt CD30+, peste 90%
din limfoamele anaplazice prezintă rearanjament la nivelul
genei ALK. Limfoamele anaplazice ALK pozitive sunt mult
mai frecvente la vârstă pediatrică și au un prognostic mai
bun decât ALK negative.
Peste 70% dintre pacienții diagnosticați cu limfom
anaplazic prezintă limfadenopatie periferică, în special in
regiunea cervicală. Pielea este cea mai frecventă localizare
extralimfatică, fiind urmată de afectare mediastinală, pul­
monară și osoasă.
Diagnostic clinic
Manifestările clinice sunt variate și depind de subti-
pul histologic de LMNH, localizarea tumorală, stadiul in
momentul diagnosticului; peste 60% dintre pacienți sunt
diagnosticați în stadii avansate (stadiile III-lV). Semnele
generale sunt reprezentate de febră, anorexie, scădere pon­
derală, transpirații nocturne. Majoritatea limfoatneior care
prezintă la debut masă abdominală sunt limfoame cu celulă
B, iar masa mediastinală este caracteristică limfoamelorcu
celulă T. Cele mai frecvente semne clinice ale LMNH sunt
prezentate în tabelul 3.
Cauză
Eliberare de citokine, infecții
Anorexie
Transformare malignă, metastaze
Masă ovariană, retroperitoneală, renală, intestinală
Invaginație, ocluzie intestinală, infecții
Compresie la nivelul căilor respiratorii prin masă mediastinală.
pleurezie
Sindrom de venă cavă superioară
Infiltrat tumoral
Tumoră la nivelul orbitei
Invazia SNC
________________—-----
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI »
 Diagnostic paraclinic Diagnostic diferențial

Diagnosticul de certitudine este obținut prin biopsie
ganglionară/extraganglionară, cu examinarea ulterioară a
materialului recoltat din punct de vedere histologic, imuno-
fenotipic, citogenetic și molecular.
Alte investigații necesare sunt:
• hemogramă cu formulă leucocitară, frotiu de sânge peri­
O serie de afecțiuni pot mima tabloul clinic întâlnit în
limfomul malign non-Hodgkin:(l'6’n)
• afectarea ganglionară din cadrul bolilor infecțioase;
• sindrom limfoproliferativ autoimun (ALPS);
• limfom Hodgkin - limfadenopatie, în special cervicală,
masă mediastinală, hepatosplenomegalie, febră, scădere

LIMFOMUL NON-HODGKINIAN MALIGN

feric, pentru evaluarea unei eventuale afectări a mădu-
vei osoase;
• enzime hepatice, uree, creatinină, fosfataza alcalină,
LDH, acid uric, ionogramă, calciu, fosfor, proteine
totale (sânge);
• serologie virală: virus hepatic B, virus hepatic C, HIV,
citomegalovirus, virus Epstein-Barr;
• medulogramă - pentru a exclude o eventuală leucemie
(> 25% limfoblaști);
• puncție lombară cu examinarea lichidului cefalorahi­
dian pentru afectare SNC;
• radiografie toracică - pentru evaluarea maselor medias­
tinale;
• computer tomografie cervicală, toracică, abdominală,
pelvină;
• rezonanță magnetică nucleară (RMN);
• PET-CT pentru stadializare și urmărirea răspunsului
terapeutic.
ponderală, semne clinice similare LMNH;
• leucemie acută limfoblastică (în mod caracteristic, pre­
zența > 25% blaști în măduva osoasă reprezintă LAL;
< 25% blaști în măduvă sugerează LNH stadiul IV);
• rabdomiosarcom - afectare la nivelul maxilarului, al
orbitei sau al abdomenului, paraplegie, simptomatologie
frecvent întâlnită în limfomul Burkitt;
• nefroblastom - afectare abdominală secundară masei
tumorale sau pulmonară secundară metastazelor pul­
monare;
• neuroblastom;
• tuberculoză - tuse, febră, transpirații nocturne, ade-
nopatii generalizate; radiologie se pot descrie opacități
pulmonare, pleurezie, masă mediastinal;
• infecția cu HIV - tuse, febră, scădere ponderală, ade-
nopatii generalizate, hepatosplenomegalie; infecția cu
HIV poate fi independentă sau poate coexista cu limfo­
mul malign, puncția biopsie fiind necesară pentru diag­
nosticul diferențial.

Tabelul 4. Stadializarea St. Jude a LMNH la copil.

1 Stadiu Definiție
1 Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni extraganglionare
II 0 singură tumoră, cu afectare ganglionară regională
Două sau mai multe arii ganglionare afectate, dar ambele sunt situate de aceeași parte a diafragmului
Tumoră abdominală rezecabilă, cu/fără implicarea ganglionilor mezenterici
III Tumori primare intratoracice
Masă intra-abdominală extinsă
Interesarea a două sau mai multor grupe ganglionare/extraganglionare de ambele părți ale diafragmului
IV Oricare dintre situațiile descrise, dar cu afectare SNC sau a măduvei osoase

Tabelul 5. Factori prognostic! în LMNH

Factori favorabili
Afectarea primară stadiile I și II
ganglionii periferici
localizarea abdominală
Factori nefavorabili
Stadiul bolii stadiile III și IV
stadiul IV cu afectare SNC
Localizare stadiul II, parameningian
- toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului și ale gâtului (sinusuri,
maxilare, orbită, scalp)
- prezența revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate
Remisiune incompletă inițială în interval de până la 2 ani
LDH seric > 1 000 UI/L, acidul uric > 7,5 pg/dL

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1255

 Stadializare și prognostic
în prezent, sistemul Murphy elaborat la St. Jude
Children’s Research Hospital (Memphis, S.U.A) este cel
mai frecvent utilizat (tabelul 4).(4’11,12)
Prognosticul LMNH pediatrice depinde de: stadiul
bolii, subtipul histologic, protocolul terapeutic utilizat și
răspunsul la tratament (tabelul 5).(1M2)
Tratament
LMNH la copil sunt limfoame de agresivitate crescută
și vor fi tratate prin asociații de chimioterapice la toți paci­
enții. Există trei situații potențiale de urgență, care pot fi
întâlnite frecvent în cazul evoluției LMNH la copil:
• sindromul de venă cavă superioară (SCS), care apare
secundar existenței unei mase mediastinale; se mani­
festă ca un obstacol în circulația sângelui (aceeași masă
poate determina și obstrucția căilor respiratorii);
• sindromul de liză tumorală (adesea în limfoamele cu
celule mici) - hidratare IV cu 3.000 mL/m2 /24 de ore;
alcalinizarea urinei prin administrare de bicarbonat izo-
ton 14 g/L; allopurinol (10 mg/kg/zi) în primele zile de
tratament (până la normalizarea acidului uric);
• urgențele abdominale chirurgicale (hemoragie diges­
tivă, ocluzie prin volvulus, perforație intestinală).
Aceste situații de urgență trebuie anticipate și tratate
imediat, înaintea terapiei cu citostatice.
Radioterapia este indicată în tratamentul complicații­
lor vitale precum sindromul de compresiune de VCS (SCS),
obstrucția uretrală tumorală, icter prin compresiune hepa-
tică/de căi biliare. Radioterapia cu scop profilactic pe SNC a
fost controversată, iar în ultimele protocoale pentru LMNH
nu se mai folosește.
Pentru cei mai mulți pacienți cu LMNH, rolul chirurgiei
este limitat. în unele situații excepționale poate fi efectuată
rezecția totală (de exemplu, boala localizată intestinal) fără
procedee mutilante, cu sacrificii importante de organ (de
exemplu, amputație chirurgicală facială maxilară extinsă)
sau alte proceduri excesiv de radicale.
La pacienții cu limfoame diseminate nu sunt reco­
mandate rezecțiile chirurgicale, dar prezența unei tumori
nerezecabile în asociere cu o tumoră total rezecabilă nu
contraindică chirurgia. în general, chirurgia în LMNH are
un rol predominant diagnostic, prin biopsii ganglionare sau
puncția-biopsie.(3’5’10’15)
Chimioterapia. Protocoalele folosite au fost dezvol­
tate de diverse grupuri de studiu: la spitalul SUA - St.
Jude, Franța - LMB sau grupul German-Austriac-Elvețian
BFM-NHL. Schemele de tratament sunt adaptate în funcție
de grupul de risc în care a fost încadrat pacientul în urma
stadializării clinice. Chimioterapia standard cuprinde com­
binații de corticosteroizi, vincristină, ciclofosfamidă, meto-
trexat în doze mari, doxorubicină, citarabină, etoposid și
terapie intratecală.
Pacienții care prezintă tumori localizate corepunzător
stadiilor I și II sunt considerați a avea prognostic mai bun
decât cei aflați în stadiile III și IV (cu invazia medulară sau
1256
SNC), a căror supraviețuire pe termen lung este de 60-75%.
Totuși, terapia stratificată are rezultate bune și la pacienții
în stadiile III și IV. în tratamentul acestor pacienți trebuie
luat în considerare riscul versus beneficiu, având ca scop
minimalizarea toxicității cardiace și a impactului asupra
creșterii, dezvoltării neurocognitive și chiar a fertilității.
(4,10,14)
Limfomul limfoblastic
Regimurile terapeutice pentru limfomul limfoblastic
se bazează pe protocoalele chimioterapice pentru leucemia
acută limfoblastică, deși, din punct de vedere molecu-'
Iar, cele două malignități prezintă caracteristici diferite.
Protocoalele folosite sunt LSA-L2 și BFM, ambele cuprin­
zând fazele de inducție, consolidare, reintensificare și între­
ținere. Chimioterapicele folosite sunt: cortizon, vincristină,
antracicline, 1-asparaginază, ciclofosfamidă, metotrexat,
citarabină, 6-mercaptopurină și 6-tioguanină. Recăderile
apar în special precoce, dar sunt întâlnite și recăderi tar-
dive.(I,4,14>
Pentru limfomul limfoblastic cu celule B în stadiile
I și II si limfomul cu celulă mare B protocoalele CHOP
(Ciclofosfamidă, Hidroxidaunorubicină, Oncovin-vin-
cristină, Prednison) și COPADM (Ciclofosfamidă, Oncovin, j
Prednison, Adriamicină, Metotrexat) și-au dovedit eficiența
în supraviețuirea fără recăderi în proporție de 90-98%, res- '
pectiv 85-90%.
Transplantul de măduvă hematogenă este indicat la
pacienții aflați în a doua remisiune, după recădere, și aceș- 1
tia au șanse de 50% de a avea o supraviețuire fără eveni- I
mente ulterioare. La pacienții care prezintă boală refractară. ’
aceasta scade la 20%.
La copil, limfomul Burkitt și limfomul cu celulă mare
sunt tratate după aceleași protocoale, regimurile chimiote­
rapice având o durată scurtă, de 2 până la 9 luni, în func­
ție de stadiul bolii. în prezent se desfășoară un studiu care
include pacienți din Europa, Statele Unite și Japonia pentru
a evalua rolul asocierii rituximabului (anticorp monoclonal
anti CD20) la protocoalele de chimioterapie, pentru pacien­
ții cu risc crescut, acest tratament dovedindu-se a fi foarte
eficient în limfoamele adultului/2’6’15’
Limfomul cu celule anaplazice
Acest tip de limfom se tratează cu chimioterapice con- I
form schemei CHOP, cu rezultate pozitive.'5101 în prezent, j
există și în pediatrie trialuri clinice cu terapii vizând țintele j
moleculare ALK și CD30.
Limfoame rare
Limfomul cu celule B mature de grad scăzut și lim­
fomul tip MALT sunt limfoame rare la vârsta pediatrică.
Când sunt descoperite în stadii precoce, se poate tenta
doar rezecția, fără a se administra tratament chimiotera­
pie. Pentru limfomul MALT extranodal, radioterapia care
urmează rezecției se dovedește eficientă, fără a fi necesară
chimioterapie adjuvantă. Mai sunt descrise și unele cazun
de limfoame localizate cutanat.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Chimioterapia intratecală pentru prevenirea invaziei
SNC este folosită în toate protocoalele și a înlocuit treptat
profilaxia prin radioterapie, care în prezent nu mai este indi-
cată."5J7)
Managementul recăderilor
S-a constatat că majoritatea recăderilor apar în primele
12 luni de la diagnostic pentru limfomul limfoblastic B sau
in decurs de 2-4 ani pentru celelalte subtipuri histologice.
bibliografie
/. Nathan and Oski’s Hematology oflnfancy and Childhood,
8th ed, Elsevier Saunders, 1527-1621, 2015.
2. Lanzkawsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th ed, San Diego, San Diego Academic Press,
2016.
3. Reiter A - Diagnosis and Treatment of Childhood
Non-Hodgkin Lymphoma. Hematology. 2007.pp.285-96.
4. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al - Cancer incidence
and survival among children and adolescents: United
States SEER Program 1975-1995. NIH Pub. No. 99-4649.
35-50. Național Cancer Institute, SEER Program; Național
Cancer Institute, Bethesda, MD. 1999.
5. Leocini L, Raphael M, Stein H - In: Swedlow SH,
Campo E, Harris NL et al, editors. Who classification of
tumors of haematopoietic and lymphoid tisssues, 4th ed.,
Internațional Agency of/research on Cancer: Lyon; 262-4,
2008.
6. Magrath IT - African Burkitt’s lymphoma: history,
biology, clinical features and treatment. Am J Pediatr
Hematol Oncol. 1991; 13(2):222-46.
7. Mbulaiteye SM, Biggar RJ, Bhatia K, et al - Sporadic
childhood Burkitt lymphoma incidence in the United
States during 1992-2005. Pediatr Blood Cancer,
2D09;53(3):366-70.
8. Orem J, Maganda A, Mbidde EK, et al. Clinical charac-
teristics and outcome of children with BL in Uganda
according to HIV infection. Pediatr Blood Cancer.
2009;52(4):455-8.
9. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M, et al - Diffuse
large B-cell lymphoma in pediatric patients belongs pre-
dominantly to the germinal-center type B-cell lympho-
mas: a clinicopathologic analysis of cases included in the
German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) Multicenter
Trial. Blood. 2006; 107(10):4047-52.
10. Reiter A, Klapper W - Recent advances in the understan-
ding and management of diffuse large B-cell lymphoma in
children. Br J Haematol. 2008;142(3): 329-47.
H. Lena Uzunova, Burke A - Update on non-Hodgkin lymp­
homa in children, Pediatrics andchildhealth, 2015, 57-62.
12. Patte C, Auperin A, Gerrard M, Michon J, Pinkerton
R, Sposto R, et al - FAB/LMB96 Internațional Study
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Recăderea este considerată semn de prognostic nefavorabil,
iar pacienții vor fi tratați în vederea inducerii remisiunii și
a realizării ulterioare a transplantului de celule stern. Dacă
pacienții nu intră în remisiune sub chimioterapie nu vor fi
candidați pentru transplant. Copiii cu limfoame anapla-
zice și limfom cu celule mari au șanse mai mari de reușită
a transplantului decât cei cu limfom limfoblastic. Terapiile
țintite ca: rituximab, brentuximab (anti CD30) și crizotinib
(inhibitor ALK), asociate chimioterapiei, au rezultate pro­
LIMFOMUL NON-HODGKINIAN MALIGN
mițătoare în managementul limfomului cu recădere.07’18’
Committee. Results of the randomized internațional FAB/
LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma in children and adolescents: it is possible to
reduce treatment for the early responding patients. Blood,
2007, 109, 2773-2780.
13. Laver JH, Mahmoud H, Pick TE, Hutchison RE, Weinstein
HJ, Schwenn M, et al. - Results of a randomized phase
III trial in children and adolescents with advanced stage
diffuse large cell non-Hodgkin’s lymphoma: a Pediatric
Oncology Group study. Leuk. Lymphoma, 2002, 43,
105-109.
14. Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al - Long-term
follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 the-
rapy for childhood non-Hodgkin’s lymphoma: a report of
CCG- 551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol.
1993;11:1024-32.
15. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, Berard CW, Murphy
SB - Treatment of children and young adults with ear-
ly-stage non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med.
1997;337:1259-66.
16. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al - Outcome
of children with primary resistant or relapsed non-Hod­
gkin lymphoma and mature B-cell leukemia after inten­
sive first-line treatment: a population-based analysis of
the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood
Cancer. 2005;44:70-6.
17. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al - Poor out­
come for children and adolescents with progressive
disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report
from the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol.
2009;27:3363-9.
18. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al -
Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma
in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-
Miinster(BFM)-type first-line therapy: a BFM-group
study. J Clin Oncol. 2011;29:3065-71.
19. Mosse YP, Lim MS, Stephan D, Voss MD, et al - Safety
and activity of crizotinib for paediatric patients with
refractory solid tumours or anaplastic large-cell lym­
phoma: a Children’s Oncology Group phase 1 consortium
study. Lancet Oncology. 2013, 472-80.
1257
 CAPITOLUL 5
Limfomul Hodgkin
Dr. Adriana Mocanu, dr. Camelia Ivănescu
Definiție
Limfomul Hodgkin (LH) sau boala Hodgkin este o
malignitate a țesutului limfatic. Clinic este caracterizat
prin hipertrofia progresivă, nedureroasă a ganglionilor lim­
fatici, cu extensie progresivă loco-regională, fiind de cele
mai multe ori însoțit de semne generale: scădere în greu­
tate, febră. Histologic se caracterizează printr-un infiltrat
de clone maligne, aparținând liniei limfocitare B, cu origine
în centrul germinai, având ca element patognomonic celula
Sternberg-Reed (SR).
Epidemiologie
Atât copiii, cât și adulții pot dezvolta LH, fiind totuși
mai comun în intervalul de vârstă 15-35 ani, cu un nou vârf
după 55 de ani; rareori apare sub vârsta de 5 ani.
LH reprezintă aproximativ 5% dintre malignitățile copi­
lului. Național Cancer Institute (NCI) din SUA a declarat o
rată în scădere, cu aproximativ 1,2% pe an, în ultimii 10 ani,
astfel că, între 2009-2013, incidența a fost de 2,6/100.000
în populația generală și 3,6-5,7/1.000.000 de copii. Datele
colectate de American Cancer Society (ACS) au estimat că
în 2017 vor fi raportate 8 260 de cazuri noi de LH și vor fi
înregistrate 1 070 decese cauzate de acesta/11
Etiopatogenie
Etiologia specifică este necunoscută. Există numeroși
factori cunoscuți ca fiind asociați cu LH.
Infecția cu virusulEpstein Barr (EBV). EBV se încorpo­
rează în genomul celulelor tumorale; aceste celule exprimă
un număr crescut de receptori pentru factorul de necroză
tumorală (TNF), asociind și o activare crescută a TNF,
dobândind astfel protecție împotriva apoptozei antigen-me-
diate. Fragmente genomice de EBV s-au identificat la apro­
ximativ 30-50% dintre persoanele cu LH; aceste fragmente
ar putea juca un rol important în supraviețuirea celulelor
Sternberg-Reed, explicând de ce nu sunt supuse apoptozei,
precum și supraviețuirea lor îndelungată.
1258
Statusul socioeconomic. S-a observat o frecvență cres­
cută a LH la pacienții cu un status socioeconomic precar,
la grupele de vârstă sub 10 ani, incriminându-se o posibilă
asociere cu un număr crescut de infecții din perioada copi­
lăriei mici/21
Predispoziții genetice. Aproximativ 1% dintre pacienții
cu LH au o istorie familială pozitivă pentru LH.'31 S-a remar­
cat o frecvență crescută a unor subtipuri HLA, există studii
largi ce incriminează asocierea HLA-DRB1, HLA-DQB1 și
LH cu scleroză nodulară/41
Asocierea cu diverse maladii sistemice: lupusul erite-
matos sistemic, imunodeficiențe congenitale (hipogamaglo-
bulinemie) sau dobândite (SIDA).
Morfopatogenie
1. Localizare/stadializare. Inițial, LH cuprinde grupe
ganglionare superficiale, având un debut unicentric (supra-
clavicular/cervical). Extensia este loco-regională. urmând
lanțurile ganglionare, cu progresie din aproape în aproape
Cuprinde și organele cu țesut limfatic: ficatul, plămânul,
măduva osoasă, splina (fig. 1, tabelul 1).
Tabelul 1. Stadializarea LH (Ann Arbor, modificată după
Cotswold).
| Stadiu Zona afectată
I Un singur grup ganglionar
II Multiple grupe ganglionare, de aceeași parte a
diafragmului
III Multiple grupe ganglionare de ambele părți ale
diafragmului
IV Unul sau mai multe organe sau țesuturi
extralimfatice
X Bloc adenopatic „BULK“ > 10 cm
E Extensie extraganglionară
A/B A - absența simptomelor
B - prezența simptomelor (scădere ponderală
peste 10%, febră > 38°C, transpirații nocturne) in
ultimele 6 luni.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Inelul Waldeyer
Cervical,
Infraclavicular supradavicular,
occipital și
preauricular
Axilar și
pectoral Mediastinal
Epitrohlear Hilar
și brahial Splină
Paraaortic
Mezentenc
lliac
Inghinal și femural
Popliteu— - ~j
Figura 1. Localizarea LH. (Din Wikimedia Commons, the free
media repository.)
Modificările Cotswolds mențin cele patru stadii inițiale
ale clasificării Ann Arbor, dar adaugă informații privind pre­
zența sau absența blocurilor adenopatice (bulky) și a afectării
extraganglionare, informații ce grevează prognosticul/5’
2. Microscopic (vezi și tabelul 2):
• celula Sternberg-Reed (SR) caracterizează LH; este
o celulă gigantică, bi- sau multinucleată, fiind adesea
descrisă ca o celulă cu nucleu bilobat, cu aspect de „ochi
de bufniță" (fig. 2);
• prezența unui infiltrat care dezorganizează structura
ganglionară, constând în limfocite, histocite, granulo-
cite, eozinofile, plasmocite, fibroblaști.
Biologie moleculară și profil imunofenotipic
Originea celulelor neoplazice din LH a fost necunoscută
pentru o perioadă lungă. Prin studiile imunofenotipice in
situ. aceste celule au exprimat markeri ai celulelor dendri-
tice, ai granulocitelor și limfocitele T și B. în plus, com­
poziția caracteristică a țesutului tumoral în LH cuprinde o
minoritate de celule neoplazice (< 1%) „diluate" într-o masă
benignă de celule inflamatoare policlonale, adesea asociate
cu fibroză. Noile tehnici de analiză tisulară, imunhistochi-
mie și biologie moleculară au permis descoperirea originii
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
LIMFOMUL HODGKIN
Figura 2. Celula Sternberg-Reed. (Medscape- Media Gallery)
celulelor maligne din LH, demonstrând că acestea sunt de
fapt clone ale liniei B limfocitare, cu un program genic, de
diferențiere, anormal/6’
Biologie moleculară
Există asocieri între
• IL- 2, IL-3JL-5 și infiltratul eozinofilic;
• între factorul P de creștere și diferențiere, factorul de
necroză tumorală (FNT) și fibroză;
• între IL-1, IL-6,NTf și prezența simptomelor B;
• IL-1, IL-6, IL-9 și expresia celulelor SR.
Profil imunofenotipic
Informa clasică a LH, celulele SR nu exprimă antigene
specifice liniei B, precum CD45, CD19 sau CD79A, dar
exprimă:
• CD30+ 99%;
• CD15+ 75%;
• CD20+ 20-30%.
în cazul LHnodular cu predominanță limfocitară, celu­
lele maligne au un imunofenotip diferit, exprimând antige-
nele specifice liniei B în majoritatea cazurilor:
• CD20+
• CD79A+
• PSX-5+ (B-cell-specific activator protein PSX-5)/7’
Clasificarea REAL (Revised European-American clas­
sification of malignant lymphoma) recunoaște două tipuri
de LH (tabelul 2).
Tablou clinic
1. Semne generale
• alterarea stării generale: scădere ponderală >10% din
greutate, febră > 38°C cel puțin 3 zile consecutive; tran­
spirații nocturne abundente = simptomele B (tabelul 1);
• prurit frecvent urmat de suprainfecții cutanate;
• durere toracică, tuse, respirație dificilă din cauza mase­
lor mediastinale.
1259
Tabelul 2. Clasificarea histopatologică a LH._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
1. Limfomul Hodgkin clasic
Tipul I - predominanță limfocitară - 5-10%; caracterizat printr-un bogat infiltrat limfocitar difuz sau nodular, celulele SR se
găsesc rar și reprezintă variante ale formei clasice.
Tipul II - scleroză nodulară - 60-80%; prezintă numeroase benzi de colagen care delimitează noduli de țesut limfatic; benzile
de colagen se extind progresiv de la capsula ganglionară, sunt formate din colagen matur, acelular; delimitează zone de necroză;
celulele SR se găsesc în număr variabil și pot fi greu de identificat într-un fragment bioptic mic.
Tipul III - celularitate mixtă - 15-30%; capsula este de obicei intactă, prezintă un infiltrat heterogen de eozinofile, plasmocite,
limfocite, PMN, histiocite.
Tipul IV - depleție limfocitară < 1%; arhitectura ganglionară complet distrusă, întrunește două tipuri de fibroză - difuză și
reticulară. Celulele SR sunt în număr mare.
2. LH nodular cu predominanță limfocitară
Cuprinde aproximativ 5% dintre cazuri.
Celulele inflamatorii sunt numeroase, în majoritate limfocite. Spre deosebire de subtipurile LH clasic, celulele SR sunt rare sau
absente, celulele tumorale având un aspect diferit: celule limfo-histiocitare, denumite și „celule popcorn".

2. Adenopatii • neurologică: extrem de rar, prin afectare radiculo-me-

• au caracter tumoral (nedurerose, fixe, consistență vari­ dulară;
abilă elastic-dură, cu tendință la confluare); • renală, glanda mamară, gonadală/2,7’
• inițial unilaterală cu extensie progresivă generalizată și
formarea de blocuri adenopatice tip „bulky“; termenul
bulk este definit ca masa mediastinală mai mare de 1/3 Investigații paraclinice
din diametrul intratoracic;
1. Hemograma, markeri de inflamație:
• localizare cervicală, supraclaviculară și axilară în
• anemie normocromă, normocitară, hiporegenerativă în
> 75% dintre cazuri, rar inghinală și mediastinală și
afectarea medulară;
foarte rar în ganglionii retroperitoneali;
• anemie hipocromă, microcitară, secundară inflamației
• masele mediastinale sunt frecvente la adolescenți
cronice și blocării fierului în sistemul reticulo-endote-
(75%), fiind prezente doar la 35% din pacienții sub 10
lial;
ani; deși implicarea mediastinului nu este neglijabilă,
• anemie macrocitară sau hemolitică autoimună, ce
sindromul de compresiune mediastinală sau a venei
poate precede debutul bolii;
cave superioare nu este frecvent.
• eozinofilie;
3. Splenomegalia
• trombocitopenie;
• frecventă, palpabilă sau evidențiată imagistic;
• număr variabil de leucocite;
• în 13%> din cazuri este singura atingere subdiafragma-
• viteză de sedimentare a hematiilor (VSH) crescută în
tică.
boala activă, normală în remisiune (poate fi conside­
4. Hepatomegalia
rată un marker de evolutivitate).
• apare rar la debut, ulterior este prezentă la 50-70% din­ 2. Examenul măduvei osoase/examinări alterna­
tre pacienți; tive:
• hepatomegalia ușoară și modificările moderate ale pro­ • pot fi necesare puncții multiple, deoarece afectarea
belor hepatice nu se corelează cu gravitatea bolii; este focală;
• de obicei este asimptomatică. • folosirea FDG-PET (Fluorodeoxyglucose Positron
5. Alte afectări Emission Tomography) poate elimina efectuarea punc-
• pulmonară: poate apărea prin extensie mediastinală sau țiilor medulare, prin evaluarea gradului de afectare
hilară, determinând infiltrate micro-Ztnacronodulare, medulară.
pleurezie; 3. Teste biochimice:
• osoasă: apare în stadiile tardive și este caracterizată • lactat dehidrogenaza (LDH) crescută poate fi corelată
prin dureri osoase, tumefacții, fracturi; cu volumul maselor adenopatice - tip bulk;
• hematogene și medulare: anomalii hematologice (ane­ • fosfataza alcalină (FA) poate fi crescută în afectarea
mie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie sau osoasă și/sau hepatica.
neutrofilie, eozinofilie) apar fie secundar implicării 4. Dozări imunologice:
medulare și splenice, fie prin mecanism imun și, în • screening pentru HIV, HVC, HVB; tratamentele anti-
aceste circumstanțe, pot precede apariția bolii; virale pot îmbunătăți prognosticul/8’
• cardiacă: infiltrare miocardică și/sau pericardică; • titru scăzut de anticorpi la stimularea antigenică;
• cutanată: leziuni infiltrative difuz sau nodular, ce pot • hipogamaglobulinemii;
precede apariția bolii cu 1-2 ani sau pot apărea ulterior; • scăderea numărului de limfocite T.

1260 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 5. Explorări imagistice:
, radiografia toracică postero-anterioară - era folosită
pentru măsurarea maselor mediastinale și raportul aces­
tora cu diametrul toracic; rămâne o explorare extrem de
utilă, însă tinde să fie înlocuită de secțiunile transver­
sale obținute prin CT;
• ecografia abdominală se face pentru documentarea
implicării abdominale;
• computer- tomografia: toracică, abdominală, pelviană
(după caz);
« FDG-PET este o explorare considerată la acest moment
esențială în evaluarea LH; are rol în stadializarea ini­
țială, putând să fie folosită și pentru evaluarea răspun­
sului terapeutic (face diferența între masele tumorale
viabile și zonele de necroză, fîbroză);
• în prezent se efectuează exploare combinată CT și
FDG-PET.
6. Biopsia ganglionară și evaluarea histopatologică:
< puncția bioptică nu este recomandată (are un aport scă­
zut de informații);
• este esențială pentru diagnostic și încadrare în subtipuri
histologice (tabelul 2);
» conturează profilul imunofenotipic.
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial al LH trebuie să ia în conside­
rare mai multe entități:
/. limfomul non-Hodgkin: se caracterizează prin progre­
sie rapidă, niveluri serice crescute de LDH, dar pentru
diagnosticul corect, examenul histopatologic este deci­
siv, unele diferențe clinico-biologice existente nefiind
discriminatorii;
2. leucemiile se diferențiază pe baza aspectului măduvei
osoase și al frotiului de sânge periferic;
J. mononucleoza infecțioasă se însoțește de adenopatie
latero-cervicală, hepatosplenomegalie, febră, dar nive­
lul seric crescut al IgM specifice pentru EBV confirmă
diagnosticul;
4. adenopatia tuberculoasă sau cauzată de mycobacterii
atipice: localizarea de elecție este latero-cervical și axi-
lar, iar adenopatiile sunt sensibile la palpare și aderente;
5. toxoplasmoza;
6. sarcoidoza poate prezenta o simptomatologie asemă­
nătoare cu BH (febră, limfadenopatie, hepatospleno­
megalie); diagnosticul este confirmat prin examen
histopatologic;
Z metastazele ganglionare din alte tumori maligne;
& hiperplazia timusului;
9. adenopatiile din maladiile autoimune (lupus eritematos
sistemic, artrita reumatoidă, alte colagenoze).
Tratament
Tratamentul LH este adaptat stadiului bolii și grupei
de risc. Managemetul terapeutic necesită stabilirea unui
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
echilibru între eradicarea bolii și evitarea toxicității legate
de tratament pe termen lung. Chimioterapia și radioterapia
sunt principalele metode terapeutice care se recomandă în
funcție de stadiul bolii. Astfel, chimioterapia este utilizată
în stadiile I, II și IHA sau în asociere cu radioterpia în sta­
diile IIIB și IV.
Rolul intervenției chirurgicale este limitat doar la efec­
tuarea biopsiei, cu excepția LH subtipul histologic nodular
LIMFOMUL HODGKIN
cu predominanță limfocitară.
1. Chimioterapia
Schemele chimioterapice folosite includ vincristină,
vinblastină, ciclofosfamidă, bleomicină, doxorubicină, pro-
carbazină, dacarbazină, etoposid, metotrexat și prednison,
în diverse combinații.
Se administrează lunar, 6 până la 8 cicluri:
• COPPA (ciclofosfamidă, vincristină-oncovin, procarba-
zină, prednison și doxorubicină - adriamicin);
• OEPA (vincristină - oncovin, etoposid, prednison,
doxorubicină - adriamicin);
• ABVD (doxorubicină, bleomicină, vinblastină, dacarba­
zină);
• COPDAC (ciclofosfamidă, vincristină, prednison,
dacarbazină)
• IEP (ifosfamidă, etoposid, prednison).
Prognosticul limfomului Hodgkin al copilului este bun,
cu o supraviețuire fără evenimente > 90%. Terapia acestei
malignități hematologice a copilului comportă riscul de a fi
urmată de importante consecințe, tip sechele cardio-vascu-
lare, neurologice, respiratorii, de fertilitate sau de generare
a unei a doua malignități. Scopul protocoalelor actuale față
de cele precedente este de a menține aceleași rate de vinde­
care în timp ce toxicitatea secundară la tratament se dimi­
nuează; protocoalele dezvoltate pentru pacienții adulți nu
sunt potrivite pentru copil, din cauza dozelor cumulative de
antracicline și a dozelor de radiații. în prezent, primele trei
scheme de mai jos tind să înlocuiască în stadiile inferioare
de boală clasicul protocol ABVD.
• OPPA: prednison 60 mg/m2, PO, ziua 1-15; vincristină:
1,5 mg/m2, IV, ziua 1 și 8; doxorubicină 40 mg/m2, IV,
ziua 1 și 15; procarbazină 100 mg/m2, PO, ziua 1 și 15,
2-4 cure, la 4 săptămâni interval;
• OEPA: prednison 60 mg/m2, ziua 1-15; etoposid
125 mg/m2, ziua 1-5; vincristină: 1,5 mg/m2, ziua 1 și 8;
doxorubicină 40 mg/m2, ziua 1 și 5;
• COPP: prednison 40 mg/m2, ziua 1-15, vincristină
1,5 mg/m2, ziua 1 și 8; procarbazină 100 mg/m2, ziua
1-15; ciclofosfamidă 500 mg/m2, ziua 1 și 8;
• ABVD: doxorubicină 25 mg/m2, IV bolus ziua 1 și 15;
bleomicină 10.000 UI/m2, ziua 1 și 15; vinblastină 6 mg/
m2, ziua 1 și 15; dacarbazină 375 mg/m2, ziua 1 și 15;
• pentru boala avansată se utilizează protocoale mai com­
plexe de tipul BEACOPP, 8 cure, DBVE-PC, 5 cure sau
gemcitabine 1.000 mg/m2, IV, ziua 1 și 8, dexametazonă
40 mg, ziua 1-4;
• cisplatin 75 mg/m2, IV, ziua 1.
1261
 De asemenea, chimioterapii pentru recăderi sau rezis­
tențe sunt ICE (ifosfamidă, carboplatin, etoposid) și DHAP
(cisplatin, citarabină, prednison).
în prezent se dezvoltă noi terapii, între care brentuxi-
mab vedotin oferă o rată de inducție superioară chimiote-
rapiilor clasice.
2. Radioterapia
LH este o tumoră radiosensibilă. Radioterapia este
folosită ca tratament adjuvant în limfoamele Hodgkin
cu risc intermediar sau crescut, având scopul de a reduce
riscul de recădere și de a reduce sau preveni reacțiile
secundare severe ale diverselor scheme chimioterapice. în
trecut se utiliza iradierea pe câmp extins (Extended-Field
Radiation - EFRT); radioterapia modernă presupune iradi­
eri țintite - Involved-Field Radiation (IFRT) și Involved-Site
Radiation (ISRT). Dozele variază între 15-25 Gy și se admi­
nistrează în funcție de vârstă, prezența bolii „bulky“ (masă
mediastinală mai mare de 1/3 din diametrul intratoracic)
sau de posibilele efecte adverse acute sau pe termen lung.
Se utilizează radioterapia cu fotoni, dar există date despre
efectuarea radioterapie! cu fotoni beam, care este mai puțin
toxică/2’
3. în cazul unui LH refractar la tratament sau al recă­
derilor se folosesc diverse scheme de chimioterapie, cu
protocoale bine stabilite; de asemenea, se poate combina
chimioterapia de reinducție cu transplantul de celule stern
hematopoietice autologe. Există noi agenți terapeutici, care
se află în studiu, cum ar fi brentuximab vedotin, bendamus-
tine, care par a fi utili în tratamentul cazurilor refractare sau
în recăderi/2’
Complicații
Cele mai frecvente complicații ale LH sunt:
• infecțiile severe (virale - herpes și varicela zoster, ce
apar frecvent după radioterapie; bacteriene, fungice,
asocierea cu tuberculoza pulmonară);
• hipotiroidismul biochimic și/sau clinic (în iradierea
zonei cervicale - frecvent hipotiroidism biochimic, cu
creșterea nivelului de TSH, cu sau fără scăderea fracții­
lor T3 sau T4), uneori necesitând terapie de substituție;
• fenomenele compresive (mediastinale, icter mecanic,
ocluzie intestinală, edeme limfatice);
• insuficiența respiratorie, hepatică, medulară;
• afectarea cardiacă cu pericardită cronică, tulburări de
conducere (după radioterapia pe mediastin);
• afectarea pulmonară (după radioterapia toracică, bleo-
micină) de tipul pneumonițelor, fibrozei pulmonare;
• disfuncții gonadale - infertilitate (agenții alkilanți);
• apariția unei a doua neoplazii;
• afectarea neurocognitivă și psiho-socială - pacienții
care au fost diagnosticați și tratați pentru LH au un fisc
crescut de afectare neurocognitivă cu impact negativ
asupra statusului psiho-social din cauza bolii în sine și a
efectelor adverse legate de tratament.
1262
Evoluție și prognostic
Odată cu dezvoltarea diverselor scheme terapeutice, |
rata de vindecare și supraviețuirea la copiii diagnosticați I
cu LH sunt crescute. în țările dezvoltate, rata de supra­
viețuire la 5 ani este > 90% în stadiile I și II de boală și
70% în stadiile III și IV. în țările în curs de dezvoltare,
supraviețuirea acestor pacienți este mai scăzută din cauza
lipsei medicamentelor, a numărului crescut de pacienți
care abandonează tratamentul sau a distanței mari față de
centrul medical care se ocupă de această patologie.*10’
în ceea ce privește evoluția bolii, la majoritatea păci- I
enților recăderile au fost înregistrate în primii trei ani din
momentul diagnosticului, recăderile tradive fiind mult
mai rare. Astfel, după încheierea tratamentului, monitori­
zarea este imperios necesară pentru depistarea recăderilor
sau a eventualelor sechele pe termen lung. Frecvența și
modalitățile de evaluare nu sunt complet standardizate,
dar se opinează pentru faptul că metodele imagistice nu ar
fi necesare 18-24 de luni după încheierea tratamentului.1”
Children’s Oncology Group Study a utilizat și CT
pentru evaluarea posibilelor recăderi și a conchis că cele
mai multe recăderi au fost depistate pe baza simptomelor,
a examenului clinic și a datelor de laborator. Metodele de
depistare a recăderilor tardive, fie pe baza datelor clinice și
de laborator, fie pe baza metodelor imagistice, nu au avut
un impact negativ asupra supraviețuirii pe teremen lung.'2”
Factorii de prognostic favorabil în LH sunt:
• numărul mic de ganglioni afectați;
• tumoră de mici dimensiuni;
• absența simptomelor B;
• absența maifestărilor extraganglionare;
• stadiile I, II și IHA/7’
Factorii de prognostic nefavorabil în LH sunt:
• lărgire mediastinală;
• prezența simptomelor B febră, transpirații, scădere I
ponderală;
• histologic - depleția limfocitară;
• pacient adolescent/7’
Recent, s-a stabilit un scor prognostic, Childhood Hodgkin 1
Internațional Prognostic Score (CHIPS), care are valoare pre- ]
dictivă pentru supraviețuire (Event Free survival-EFS). Acest i
scor a depistat patru factori de predicție negativă:1111
• LH stadiul IV;
• adenopatie mediastinală mare; |
• nivelul albuminei < 3,5 g/dL; I
• febra.
Acest scor a identificat că nivelul scăzut al albuminei 1
serice este un excelent factor de predicție pentru scăderea ț
EFS la pacienții cu LH cu celularitate mixtă, permițând i
selectarea unui grup cu risc intermediar din această clasă I
ce ar putea beneficia de terapie mai agresivă/12’
Monitorizare
Pacienții cu LH necesită monitorizare activă prin efec- l
tuarea de examene clinice și paraclinice (teste de laborator,
ecografii) în primii cinci ani de la diagnostic. Depistarea ■
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 eventualelor sechele include monitorizarea funcției tiroidi-
ene. a cordului, a testelor funcționale respiratorii, evaluarea
bibliografie
1. Național Cancer Institute. SEER stat fact sheets: Hodgkin
lymphoma. Available at http://www.seer.cancer.gov/stat-
facts/html/hodg.htrnl., 2017.
2. Lanzkowsky P, Lipton JM, Fish JD - Manual ofPediatric
Hematology and Oncology, 6th ed, 21:429-441, 2016.
3. Goldin LR, Pfeiffer RM, Gridley G, Gail MH, Li X,
Mellemkjaer L, et al - Familial aggregation of Hodgkin
lymphoma and related tumors. Cancer. 2004, 100(9):
1902-8. (Medline).
4. Enciso-Mora V, Broderick P, Ma Y, Jarrett RF, Hjalgrim
H, Hemminki K, et al - A genome-wide association study
ofHodgkin’s lymphoma identifies new susceptibility loci
at 2pl6.1 (REL), 8q24.21 and 10pl4 (GATA3). Nat Genet.
2010. 42(12):! 126-30. (Medline).
5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H,
Siebert R, et al - The 2016 revision of the World Health
Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood.
2016.127 (20):2375-90.
6. Maria A. Proytcheva - Diagnostic Pediatric Hemato-
pathology, edited by Cambridge University Press; 23:466,
2011.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
funcțiilor sexuale (infertilitatea), precum și oferirea de
suport psiho-emoțional și integrare socială.
7. Imbach P, Kuhne Th, Arceci RJ - Pediatric Oncology, A
Comprehensive Guide, 3rd Edition; 7:64-71, 2014.
8. Hentrich M, Maretta L, Chow KU, et al - Highly active
antiretroviral therapy (HAART) improves survival in
HlV-associated Hodgkin’s disease: results of a multicenter
study. Ann Oncol. 2006 (6):914-9. (Medline). (Full Text).
9. Lokeshwar MR et al - Textbook of Pediatric Hematology
andHemato-Oncology, lst ed, 43:437-450, 2016.
10. https://emedicine.medscape.com/article/987101- Pediatric
Hodgkin Lymphoma
11. .Schwartz CL, Kaplan J, Chen L, Hutchison RE, Kelly
KM, Wolden SL - Albumin: A Predictor of EFS in MC
Hodgkin Lymphoma. Pediatrirc Bloodand Cancer. 2012.
59:978.
12. .Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, Rosenblatt
JD, Brice P, Bartlett NL - A Phase II study of SGN-30
(anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic
anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009.
146(2):171-9.
1263
 PARTEA a 2-a
Tumori solide

CAPITOLUL 6
Tumorile sistemului nervos central
Dr. Ingrith Miron, dr. Mirabela Subotnicu

Tumorile sistemului nervos central (SNC) sunt cele mai Tumorile supratentoriale sunt:
comune tumori solide care apar la vârstă pediatrică și sunt • emisferele cerebrale: gliom de grad scăzut sau înalt,
cauza principală de mortalitate legată de cancer la copil. ependimom, meningiom, PNET;
Ocupă, după leucemiile acute, locul doi ca frecvență (apro­ • la nivelul șeii turcice sau al chiasmei: craniofaringiom.
ximativ 25%) în malignitățile copilului sub 16 ani.(1,2) adenom de glandă pituitară, gliom de nerv optic;
Incidența în SUA, raportată de CBTRUS (Central Brain • regiunea pineală: pinealoblastom, pinealocitom, astroci-
Tumor Registry of the United States) în 2013, a fost de 3,3 tom.
cazuri/100.000 de copii, cu aproximativ 4.100 de cazuri nou Tumorile infratentoriale sunt:
diagnosticate anual. Afectarea poate surveni la orice vârstă, • fosă posterioară: meduloblastom, gliom, meningiom;
cu incidența cea mai mare în grupa de vârstă 0-4 ani (5,77 • cerebrale: gliom, PNET.
cazuri/100.000 de copii) și cea mai mică în grupa de vârstă Leziunile ventriculare sunt: papilomul de plexuri
10-14 ani (4,78 cazuri/100.000 de copii). Datele statistice coroide, carcinomul de plexuri coroide, neurocitomul.,’,"-M’
arată că sexul masculin este mai afectat decât sexul femi­
nin, cu un raport B:F de 1,25:1.(2) Tabelul 1. Frecvența principalelor tumori cerebrale în funcție de
Cele mai frecvente tumori întâlnite Ia grupa de vârstă localizare și histologie. ___
0-14 ani sunt astrocitoamele pilocitice (20%) și meduloblas- Localizare și histologie Frecvență (%)
toamele (16%). Glioamele sunt întâlnite în peste 50% dintre
Supratentorial
tumorile cerebrale ale copilului sub 15 ani. La grupa de vâr­
Gliom de grad scăzut ________ I6
stă 15-19 ani predomină incidența astrocitoamelor pilocitice
și a tumorilor de glandă pituitară. De asemenea, la această Ependimom 3_
grupă de vârstă, glioamele reprezintă 45% din tumorile Gliom de grad înalt 5_
SNC (tabelul 1).<3-4-5’ Tumora neuroectodermală primitivă 1
(PNET)______________________________ _
Altele_______ _______ _______________ _
Clasificare histopatologică
Gliom de nerv optic Ș

Complexitatea tumorilor de la nivelul SNC este legată Craniofaringiom 6

de numărul mare de histologii diferite, în funcție de locul Infratentoriale
de derivare - din neuroectodermul primar, din elementele Meduloblastom
de suport și învelișurile cerebrale (figura 1). Tumorile SNC Astrocitom
sunt clasificate în funcție de gradul de malignitate (gradele Ependimom
LIV), urmărind criterii histologice stricte: pleomorfismul
Gliom
celular, indicele mitotic, anaplazia sau necroza, marker de
Altele
proliferare celulară (index MIB-1) (tabelul 2).(5’6’10)

1264 Oncologie ° SECȚIUNEA a

 Emisferele cerebrale

Ghoame: 37%
Astrocitoame de grad scăzut: 23%
j Astrocitoame de grad înalt: 11%
Altele: 3%

Linia mijlocie
1. Glioame ale chiasmei: 4%
2. Craniofaringioame: 8%
3. Tumori ale regiunii pineale: 2%

TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Fosa poșterioară:
1. Glioame ale trunchiului cerebral: 15%
2. Meduloblastoame: 15%
3. Ependimoame: 4%
4. Astrocitoame cerebelare: 15%

Figura 1. Localizarea, frecvența și felul tumorilor SNC.

Tabelul 2. Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) simplificată a tumorilor sistemului nervos central la copil.
Irip Subtip Exemplu Grad de malignitate
(OMS)
Tumori gliale Tumori astrocitice Astrocitom pilocitic I
Astrocitom subependimal cu I
celule gigantice
Astrocitom pilomixoid II
Xantoastrocitom pleomorfic II
Astrocitom difuz II
Astrocitom anaplazic III
Glioblastom multiform IV
Gliosarcom IV
Gliomatosis cerebri III-IV
Tumori oligodendrogliale Oligodendrogliom II
Oligoastrocitom II
Oligodendrogliom anaplazic III
Oligoastrocitom anaplazic III
Tu moți ependimale Subependimom I
Ependimom mixopapilar I
Ependimom II
Ependimom anaplazic III
Tumori neurale/embrionare Meduloblastom IV
Pinealocitom I
Tumoră papilară a regiunii pineale II-III
Pinealoblastom IV
PNET (meduloepiteliom, IV
ependimoblastom)
Tumoră teratoid-rabdoidă atipică IV
Tumoră de plexuri coroide Papilom de plexuri coroide I
Papilom atipic de plexuri coroide II
Carcinom de plexuri coroide III
(continuare în pagina următoare)
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1265
 Tabelul 2. Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) simplificată a tumorilor sistemului nervos central la copil. (COnf7
Grad de malign™
Tip Subtip Exemplu
_ _ _ _ _ _ (OMS)
Tumori germinate Germinom III
Nongerminom Carcinom embrionar III ~
Tumoră de sac yolk Ilf^-
Choriocarcinom
TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Teratom matur o -
Teratom imatur iii
Teratom cu transformare malignă iii
Craniofaringiom Craniofaringiom Adamatinom i
Papilar i
Altele Tumoră mixtă Gangliogliom i
neuronal-glială Gangliocitom
Gangliogliom anaplazie iii
Tumoră neuroepitelială i ~~
disembrioplastică
Astrocitom desmoplastic infantil i ~~~
Neurocitom central ii
Neurocitom extraventricular ii
Neuroepiteliale Astroblastom
Tumori ale nervilor Schwannom I
Neurofibrom I
Tumoră malignă a tecii nervilor II-IV
periferici
Meninge Meningiom I
Meningiom atipic II
Meningiom anaplazie III
Hemangioblastom I

Majoritatea tumorilor SNC sunt sporadice, dar asocie­
rea cu anumite sindroame genetice (Li-Fraumeni, neurofi-
bromatoza tip 1 și 2, sindromul von Hippel-Lindau, scleroza
tuberoasă, sindromul Gorlin, sindromul Turcot, sindromul
Cowden, neoplazia endocrină multiplă) este frecventă. De
asemenea, anomalii de citogenetică și moleculare - monoso-
mia 22, del Ip și/sau 22q, mutații ale genei PTCH1, TP53 -
au fost asociate cu tumori ale sistemului nervos central la
vârstă pediatrică/7’8’
Cei mai frecvenți factori de risc asociați cu neoplaziile
sistemului nervos central la copil sunt similari celor studi-
ați în cazul adulților: radiații ionizante, câmpuri electro­
magnetice, telefonia mobilă, unele infecții virale, anumite
medicamente, tutun, alcool, chimicale industriale și din
agricultură/9’
Tablou clinic
Simptomatologia tumorilor cerebrale la copil este vari­
ată și depinde de vârstă, de localizare și de rata de creștere
a tumorii (creștere lentă/rapidă) (tabelul 3.)
Cele mai frecvente semne și simptome sunt secundare
creșterii presiunii intracraniene și deficitelor neurologice de
focar03’
Hipertensiunea intracraniană (HIC)
HIC apare în urma blocării circulației lichidului cefa­
lorahidian (LCR), rezultatul fiind creșterea volumului con­
ținutului intracranian peste limitele de toleranță ale cutiei
craniene. Aceasta apare secundar compresiunii volumului
procesului expansiv intracranian, tulburărilor circulației
lichidului cefalorahidian, modificărilor patului vascular
cerebral sau edemului cerebral/6,7’Triada simptomatică a
HIC este reprezentată de cefalee, vărsături și edem papilar.
Cefaleea:
• este simptomul cel mai frecvent, domină tabloul clinic:
• are caracter difuz, matinal, persistent, depinde de pozi­
ție, însoțită de vertij și vărsături;
• la copilul sub 3 ani se poate manifestă prin agitație, iri-
tabilitate;
Vărsăturile:
• apar în 70-80% dintre cazuri; doar în 20% din cazuri
sunt precedate de grețuri;

1266 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 Tabelul 3. Cele mai comune semne și simptome ale tumorilor sistemului nervos central în funcție de localizare.
Cauză
Hipertensiune intracraniană
Tumoră cerebrală
Tumoră/infiltrare trunchi cerebral
Tumoră/infiltrare cerebropontină
Tumoră de emisferă cerebrală
Tumoră supraselară/chiasmă optică/hipotalamică
Tumoră de hipofiză sau regiune hipotalamică
Tumoră/infiltrare diencefalică
Tumoră pineală
Tumoră spinală/metastaze
• frecvent în contextul cefaleei, pe care o calmează ulte­
rior (o ameliorare temporară);
• la copilul mic pot fi unica manifestare a HIC.
Edemul papilar:
• este prezent în stadii variate;
• expresia clinică: scăderea acuității vizuale, diplopie,
strabism.
Creșterea perimetrului cranian apare în cazul în care
hidrocefalia se instalează sub vârsta de 2 ani. In HIC avan­
sată poate fi prezentă triada Cushing: bradicardie, HTA,
tulburări de ritm respirator.
Simptomele de localizare cuprind o multitudine de
semne neurologice ce realizează întreg tabloul clinic al lezi­
unii cerebrale. Sunt prezente crize convulsive și sindroame
neurologice de focar (sindroame de lobi cerebrali, pareze de
nervi cranieni, sindromul cerebelos).
Tumorile infratentoriale sunt caracterizate de tulbu­
rări de echilibru, afectarea trunchiului cerebral cu tulbu­
rări de coordonare, de mers, paralizie de nervi cranieni,
secundare afectării cerebelului sau a trunchiului cerebral.
Torticolisul poate fi un semn de debut în tumorile cerebrale.
Semnele și simptomele din tumorile supratentoriale
depind de dimensiunea și localizarea tumorii. Sunt domi­
nate de cefalee, convulsii focale sau generalizate, semne de
neuron motor central (hemipareză, hiperreflexie, clonus). Se
pot asocia tulburări de personalitate, letargie, apatie, iritabi-
litate, somnolență, scăderea performanțelor școlare, precum
ji tulburări endocrine (diabet insipid, pubertate precoce,
anorexie/exces ponderal), sindrom diencefalic (tumoră hipo-
talamică).(7’13)
Investigații paraclinice
Puncția lombară cu examinarea LCR este utilă în evalu­
area meduloblastoamelor, a ependimoamelor, a glioamelor.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Semne și simptome
Vărsături, cefalee, edem papilar, tulburări de vedere, paralizie
de nervi cranieni, tulburări de personalitate
Ataxie, nistagmus, tremor, disdiadocokinezie
Oftalmoplegie orizontală, paralizie de nervi cranieni, pareză
spastică
Surditate, torticolis, paralizie facială
Convulsii parțiale, pareză/plegie, deficiențe senzoriale
Scăderea acuității vizuale - cecitate, nistagmus
Hipotrofie staturală, diabet insipid, tulburări endocrine,
tulburări de alimentație
Sindrom diencefalic: cașexie apărută la sugarii inițial eutrofici
Sindrom Parinaud cu oftalmoplegie verticală
Dureri la nivelul coloanei vertebrale, sindrom piramidal,
scolioză, paralizie flască
Trebuie avut în vedere, înainte de a se efectua puncția lom­
bară, riscul de herniere prin foramen magnum. Un LCR
xantocromatic, cu un nivel crescut de proteine și o tendință
la coagulare poate să ridice suspiciunea de infiltrarea tumo­
rală. Alfa-fetoproteina și beta-HCG din LCR sunt crescute
în cazul tumorilor germinale.
Medulograma este utilă în stadializarea medulo­
blastoamelor și a ependimoamelor de grad înalt datorită
incidenței relativ crescute a metastazelor la momentul
diagnosticului.
Examenul oftalmoscopic permite decelarea modificări­
lor de la nivelul fundului de ochi, ce exprimă grade diferite
de edem papilar.
Electroencefalograma (EEG) este nespecifică și are
valoare doar în anumite localizări, cum ar fi tumorile supra­
tentoriale (unde lente de tip delta). EEG este obligatorie la
pacienții nou diagnosticați cu epilepsie, la care manifestarea
paroxistică poate fi de fapt modalitatea de debut a tumorii.
Radiografia craniană simplă are valoare la vârste mici.
Pot exista semne indirecte de HIC, modificări ale șeii tur­
cești sau calcificări intratumorale.
Ecografia transfontanelară este relevantă doar în cazul
sugarilor, care prezintă fontanela anterioară deschisă.
Neuroimagistica este esențială pentru determinarea
dimensiunii tumorii, a localizării acesteia, stabilirea diag­
nosticului, a planului terapeutic și a urmăririi post-tratament.
Tomografia computerizată și rezonanța magnetică sunt
modalitățile primare de diagnostic al tumorilor cerebrale,
în cazul copiilor trebuie luate în considerare necesitatea
de sedare, precum și efectele pe termen lung ale acestor
metode imagistice/5'9’
Computer tomografia (CT) este o metodă rapidă, cu
timp scurt de examinare și invazivitate minimă, care
oferă informații multiple privind sediul, forma, extinde­
rea, numărul și, uneori, chiar natura proceselor expansive,
precum și modificările asociate ale sistemului ventricular.
1267
Identifică aproximativ 95% dintre tumorile cerebrale, chiar
și în absența utilizării substanței de contrast. Prin CT se pot
evalua leziuni osoase, calcificări intratumorale, și se pot
investiga pacienți instabili, care necesită sedare. în prezent,
în pediatrie, este mai puțin folosită pentru urmărirea de
rutină.*9,14,16’
Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este în prezent
investigația principală utilizată în localizarea și caracteri­
zarea tumorii cerebrale. Avantajele pe care le prezintă față
de CT sunt: lipsa iradierii ionizante, importantă în special
pentru urmărire, sensibilitatea ridicată pentru tumorile de
fosă posterioară și lob temporal, examinarea multiplanară,
diferențierea clară a formațiunilor chistice de cele solide,
diferențierea reziduului tumoral de glioza cicatriceală.
Dezavantajul major este reprezentat de durata lungă a exa­
minării care impune sedare la sugar și copilul mic.*7,14’16’
Tomografia cu emisie depozitroni (PET) aduce informa­
ții utile privind diferențierea tumorii recurente sau reziduale
față de necroză, cicatrice, edem sau status postchirurgical.
Astrocitoamele și oligodendroglioamele sunt hipometabo-
lice, în timp ce astrocitoamele anaplazice și glioblastoamele
multiforme sunt hipermetabolice.*7’l4)
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial se face cu:
• abcesul cerebral;
• hematomul subdural;
• hidrocefalia;
• tuberculomul;
• pseudotumor cerebrv,
• encefalita.
Considerații terapeutice
în tratamentul tumorilor SNC sunt luate în considerare
trei strategii terapeutice majore:
• chirurgia tumorală;
• radioterapia;
• chimioterapia.
Chirurgia tumorală are ca scop principal obținerea unei
mostre tumorale care să permită examenul histopatologic și
citogenetic. De asemenea, se folosește pentru îndepărtarea
în funcție de localizare a unei mase tumorale cât mai mari,
cu un minimum de sechele neurologice ulterioare și diminu­
area hipertensiunii intracraniene. Sunt anumite tumori care
nu necesită biopsie de rutină sau cură chirurgicală (gliom
BIBLIOGRAFIE
1. Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, Kruchko C - CBTRUS
statistical report: primary brain and central nervous sys-
tem tumors diagnosed in the United States in 2005-2009.
Neuro Oncol. 2012;14 Suppl 5:vl-49. Epub 2012/11/01.
1268
pontin difuz, tumori la nivelul chiasmei optice, leziuni pine-
ale sau supraselare). Utilizarea dexametazonei preoperator
poate descrește semnificativ edemul peritumoral. cu ameli­
orarea simptomatologiei neurologice.*615’
Radioterapia îmbunătățește supraviețuirea pe termen
lung a pacienților, deși este grevată de complicații severe
pe termen scurt (edem cerebral) și lung (retard intelectual,
cognitiv, neuropsihologic), în special la copiii cu vârsta sub
3 ani. Majoritatea pacienților cu tumori cerebrale de grad
înalt necesită radioterapie pentru un control optim al restu­
lui tumoral. Doza totală de radiații este stabilită în funcție
de tipul și de volumul tumorii, precum și de vârsta copilului.
Se urmărește scăderea dozei totale de radiații prin asocierea
chimioterapiei.
Chimioterapia joacă un rol important atât în cazurile
nou diagnosticate, cât și în boala recurentă; depinde de
tipul și de volumul tumorii, precum și de vârsta pacientului.
Eficacitatea tratamentului depinde de gradul de vasculari-
zatie a tumorii. Administrarea de chimioterapie intratecală
în absența infiltrării neoplazice a meningelui este limitată
din cauza penetrării reduse a chimioterapicelor din LCR
la nivel cerebral. Se utilizează scheme diferite în funcție
de tipul histopatologic al tumorii, completând chirurgia și
radioterapia.
Evoluție, complicații și prognostic
Evoluția și supraviețuirea pe termen lung depind de ris­
cul recidivei tumorale. De obicei, simptomele și deficitele
prezente la debut persistă, influențând în mod negativ cali­
tatea vieții.
Complicațiile postchirurgicale sunt reprezentate de
infecția locală (meningita postoperatorie), dehiscența plăgii
sau deficiența de șunt ventriculoperitoneal.
Radioterapia poate fi urmată de dermită de iradiere
(acută sau cronică), retard intelectual. Complicațiile post- I
chimioterapie apar pe fondul aplaziei medulare secundare.
Sunt citate și cazuri de apariție a celei de a doua malignități
după radiochimioterapia tumorilor cerebrale.*51516’
Rata de supraviețuire variază în funcție de tipul histo­
patologic și de gradul de anaplazie tumorală. Se constată o
supraviețuire la 5 ani de 50% în cazul astrocitoamelor de
grad mic și 35% în cazul celor de grad mare, de 45% în
cazul meduloblastoamelor și 0-15% la 2 ani în cazul tumo­
rilor de trunchi cerebral. Craniofaringioamele sunt tumori
benigne ale glandei pituitare, recidivante, care necesită
radioterapie pe patul tumoral. Supraviețuirea la 5 ani este
de 85% după exereza totală tumorală.*1,5’17’ I
2. Manoharan N, Julka PK, Rath GK - Descriptive epide­
miology of primary brain and CNS tumors in Delhi,
2003-2007. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(2):637-40.
Epub 2012/04/25.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 5. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al - SEER Statistics
Review, 1975-2005, Bethesda, Md, 2008, Național Cancer
Institute
4. Ostrom QT, Gittleman H, Farah P, et al - CBTRUS
Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous
System Tumors Diagnosed in the United States in
2006-2010. Neuro-Oncol, 2013, 15(Suppl 2):iil-ii56.
5. Nathan and Oski ’s Hematology ofInfancy and Childhood,
8lhed, Elsevier Sounders, 57:1779-1880, 2015.
i. Lanzko'wsky's Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th ed., 4th ed., San Diego, San Diego Academic
Press, 23: 453-70 2016.
7. Imbach P - Pediatric Oncology, Springer, 9:96-117, 2014.
8. Albright AL - Pediatric Brain Tumors, CA Cancer J Clin,
43:272-288, 1993.
9. Miron L - Oncologie generală, ed a IlI-a, editura Gr. T.
Popa UMF Iași, 51-69,2016.
10. Warmuth-Metz M, Bison B, Leykamm S - Neuro-
radiologic review in pediatric brain tumor studies. Klin
' Peuroradiol. 2009 Dec;19(4):263-73.
11. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică,
Editura Gr. T. Popa UMF Iași, 2014.
12. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al - The 2007 WHO
Classification of Tumours of the Central Nervous System.
Acta Neuropathologica. 2007;114(2):97-109. doi:10.1007/
S00401-007-0243-4.
13. Qaddoumi I, Mansour A, Musharbash A, Drake J,
Swaidan M, Tihan T, et al — Impact of telemedicine
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
onpediatric neuro-oncology in a developing country: the-
Jordanian-Canadian experience. Pediatr Blood Cancer.
2007;48(l):39-43.
14. Miron L -Terapia oncologică - opțiuni bazate pe dovezi,
Editura Institutul European, 478-502, 2008.
15. Sophie Wilne, Jacqueline Collier, Kennedy C, Karin
Koller, Grundy R, Walker D - Presentation of childhood
CNS tumours: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Oncol. 2007 Aug; 8(8): 685-695. doi: 10.1016/
TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
S1470-2045(07)70207-3.
16. Villanueva-Meyer JE, Mabray MC, Cha S - Current
Clinical Brain Tumor Imaging. Neurosurgery. 2017;81(3):
397-415.
17. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K, et al - Treatment
of young children with CNS-primitive neuroectodermal
tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter
trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and
radiotherapy. Neuro-Oncology. 2013;15(2):224-234.
18. Adamski J, Ramaswamy V, Huang A, Bouffet E -
Advances in managing medulloblastoma and intracranial
primitive neuro-ectodermal tumors. FlOOOPrime Reports.
2014;6:56. doi:10.12703/P6-56.
19. Junya Iwama, Hideki Ogiwara, Chikako Kiyotani, Keita
Terashima, Kentaro Matsuoka, Hideto Iwafuchi, Nobuhito
Morota - Neoadjuvant chemotherapy for brain tumors in
infants and young children. J Neurosurg Pediatr. 2015
May; 15(5): 488-492.
1269
 CAPITOLUL 7
Neuroblastomul
Dr. Adriana Mocanu
Definiție
Neuroblastomul (NB) reprezintă cea mai frecventă
tumoră solidă extracraniană care își are originea în celulele
crestei neurale (neuroblaști), din care se formează lanțul
simpatic ganglionar și medulara suprarenaliană. Tumora se
poate localiza oriunde de-a lungul lanțurilor ganglionare ale
sistemului nervos simpatic sau în glanda medulosuprarenală.
Această entitate se caracterizează prin regresia spon­
tană sau diferențiere în tumoră benignă la copiii mai mici
de 12 luni și poate deveni extrem de agresivă la copii peste
18 luni sau atunci când este decoperită în stadii avansate.
Epidemiologie
Neuroblastomul reprezintă 7-8% din malignitățile copi­
lului, cu o incidență de 11 cazuri la 1.000.000 de copii cu
vârsta sub 18 ani sau 10 cazuri la 1.000.000 de nou-născuți.
Media de vârsta la momentul diagnosticului este de 2,6 ani,
cu următoarea distribuție: 50% dintre cazuri sunt diagnosti­
cate sub vârsta de 2 ani, 75% sub vârsta de 4 ani și 90% sub
10 ani, fiind foarte rar observată la adolescenți. Raportul
băieți/fete este 1,1/1(1).
Diagnosticul de neuroblastom in situ a fost depistat
într-un singur caz din 259 de autopsii efectuate la copii
cu vârsta sub 3 luni, ceea ce indică faptul că tumora poate
involua sau se poate matura spontan într-un număr moderat
de cazuri.(l)
Etiologie și fiziopatologie
Etiologia neuroblastomului este necunoscută. Istoricul
familial de NB este identificat în 1-2% din cazuri, dar se
pare că mutația moștenită a genei kinazei limfomului ana-
plazic reprezintă o importantă cauză de neuroblastom fami­
lial. Studiile care au cercetat predispoziția pentru NB au
arătat aspecte importante cu privire la biologia moleculară
a bolii.(2)
Factori precum consumul de alcool sau medicamente pe
perioada sarcinii (hidantoina), ocupația sau anumite infecții
1270
virale trebuie luați în considerare. De asemenea, au fost aso­
ciate cu neuroblastomul anumite afecțiuni:
• neurofibromatoza tip I;
• boala Hirschsprung cu colon aganglionic;
• sindromul congenital central de hipoventilație;
• feocromocitomul;
• heterocromia;
• sindromul Turner;
• sindromul Noonan;
• malformațiile cardiace.
Histologie
Aspectul macroscopic al neuroblastomului este de
tumoră moale, gri-palid, cu zone de necroză și calcificare;
tumorile mari sunt extreme de invazive, iar demarcația intre
variantele histologice devine neclară. Din punct de vedere
structural, NB seamănă foarte bine cu ganglionul simpatic,
dar poate include un spectru de tumori cu grade variate de
diferențiere neurală, de la cele nediferențiate, cu celule mici
rotunde, la cele cu celule mature ganglionare (ganglione-
uroblastom sau ganglioneurom). Tumora se poate diferen­
ția parțial în rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule
enterocromafinice imature.(2)
Histologic, NB se caracterizează prin prezența de celule
rotunde, mici, care trebuie diferențiate de:
• tumorile primitive neuroectodermale (PNET):
• rabdomiosarcomul embrionar nediferențiat;
• retinoblastomul;
• sarcomul Ewing;
• limfomul.
Caracteristicile genetice cu cea mai mare importanță
prognostică și decizională sunt amplificarea protooncogenei
N-MYC și hiperdiploidia conținutului ADN.
Oncogena N-MYC este localizată pe cromozomul
2p23-24 și este amplificată la maximum 50% dintre pacien­
ții aflați în stadiul 3 sau 4. Amplificarea oncogenei N-MYC
și expresia receptorilor neurotrofici (TRK1, TRK2, TRK3K
neuropeptidele (peptidul intestinal vasoactiv - V1P. soma-
tostatina - SS), indexul AND și modificările cromozo-
miale (deleția genei supresoare lp36 de pe brațul scurt al
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Tabelul 1. Criterii citogenetice de prognostic11’
Vârsta la diagnostic N-MYC AND
< 12 luni Normal (de obicei) Hiperdiploid
> 12 luni Normal (de obicei) Diploid
1-5 ani Amplificat Diploid
(frecvent)
cromozomului 1, deleția de llq, dezechilibrul dobândit al
brațului lung al cromozomului 17- 17q) reprezintă factori cu
valoare prognostică (tabelul 1). (1'3)
Manifestări clinice
Tabloul clinic este dominat de localizarea tumo­
rii primare, precum și de unele aspecte de metastazare.
Localizarea primară în funcție de frecvență este:
• abdomen: 65%;
• medulara suprarenaliană sau ganglionii simpatici: 46%;
» mediastinul posterior: 15%;
• pelvis: 4%;
• cap și gât: 3%;
• altele: 8%.
Uneori, sediul primar al tumorii nu poate fi stabilit.
Simptomatologia nespecifică constă în anorexie,
paloare, scădere ponderală, fatigabilitate, iritabilitate, dis­
confort abdominal, febră persistentă, neexplicabilă, dureri
osoase, cu imposibilitatea mersului/statului în șezut.
Simptome asociate cu producerea de catecolamine:
• atacuri paroxistice de paloare, transpirații sau eritroză
facială;
• cefalee pesistentă;
• palpitații;
• hipertensiune arterială (prin compresia arterei renale);
• sindromul Kerner-Morrison (tumoră secretantă de pep-
tid vasoactiv intestinal) - diaree cronică cu falimentul
creșterii, niveluri scăzute de potasiu.
Sindroame paraneoplazice
• sindromul de ataxie-opsoclonus-mioclonus este mai
frecvent în tumorile bine diferențiate și au un prognos­
tic favorabil; simptomatologia poate persista chiar dacă
tumora a fost extirpată;
• anemie, ocazional la pacienții cu infiltrare medulară
(când sunt prezente și trombocitopenie, leucopenie) sau
in cazul celor cu hemoragie masivă intratumorală.
Simptome locale și simptome specifice
1. Localizarea oculară - edeme ale pleoapelor și con­
junctivită, exoftalmie, mase palpabile supraorbitale,
echimoze, edem papilar cu hemoragie retiniană, atrofia
nervului optic, ptoză, sindromul Horner (enoftalmie,
mioză, ptoză asociată cu anhidroză).
-■ Cap și gât - adenopatii vervicale, tumori supraclavicu-
lare.
J- Torace, mediastin și vertebre:
• compresia traheei cu tuse, dispnee, infecții pulmo­
nare;
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
TRK-1 Stadiul Prognostic (rata de
supraviețuire)
Crescut 1,2,4S 95%
Scăzut 3,4 50%
Scăzut 3,4 25%
• compresie limfatică;
• regiunea paraspinală: dureri lombare și la nivelul
membrelor inferioare, hipotonie, hiperreflexie/are-
flexie, paraplegie, disfuncții vezicale, constipație.
4. Abdomen:
• dureri abdominale, vărsături, distensie abdominală;
• retroperitoneal - tumori intraabdominale, de obicei
ferme la palpare, sau mase neregulate, care depășesc
linia mediană;
• paravertebral sau presacrat - simptomatologie neu­
rologică;
• pelvis - compresie intestinală sau vezicală;
• hepatomegalie.
5. Cutanate - nodulii subcutanați de culoare albastră, care
devin roșiatici, apoi albi (din cauza vasoconstricției pro­
duse de eliberarea de catecolamine după palpare) sunt
modificări întâlnite cel mai frecvent la nou-născuți sau
la copiii cu neuroblastom diseminat.
6. Afectarea ososă se manifestă prin dureri, uneori repre­
zentând primul semn, fiind afectate craniul și oasele
lungi. Radiografia de craniu evidențiază leziuni litice
cu margini neregulate și reacție periostală.
7. Măduva osoasă - infiltrarea medulară este prezentă la
peste 50% dintre cazuri; prezența trombocitozei poate
indica infiltrare medulară la debut, iar instalarea trom-
bocitopeniei sau a anemiei indică infiltrare medulară
avansată.
Metastazele se produc pe cale hematogenă sau limfatică,
la nivel medular, osos, hepatic, cutanat, rar la nivel cerebral,
orbite, cord, plămân, cu simptomele asociate. La copiii cu
neuroblastom local, 35% prezintă metastaze la nivelul gan­
glionilor limfatici. Metastazele se întâlnesc în 40-50% din
cazuri la sugar și în 70% din cazuri la copiii cu vârsta peste
un an.
Investigații paradinice
1. Bilanțul biologic include:
• investigații hematologice periferice și centrale, LDH,
probe hepatice, renale, bilanț fosfo-calcic, feritina, imu-
noglobulina G, hormoni tiroidieni; se remarcă niveluri
crescute ale feritinei serice, precum și ale LDH (lactat
dehidrogenaza), care se corelează cu un turnover rapid
al tumorii;
• dozarea catecolaminelor urinare cu valori crescute ale
acidului vanilmandelic în 95% dintre cazuri, ale acidu­
lui homovanilic în 90% din cazuri și ale 3-metoxi-4-hi-
droxifenilglicolului (MHPG) în 97% din cazuri; de
1271
 asemenea, se găsesc titruri crescute de dopamină, eno-
laza specifică neuronală/2’
2. Aspiratul medular și biopsia se efectuează pentru
stadializarea tumorii, stabilirea gradului de risc și a planu­
lui terapeutic. Biopsiile trebuie efectuate cu acuratețe și cu
extragerea de țesut suficient, care să permită stabilirea his-
tologiei tumorale, precum și pentru efectuarea analizelor de
genetică moleculară. Biopsiile deschise sunt preferate celor
prin aspirație.
3. Explorări imagistice
a. Radiografia convențională:
• toracică - pentru tumorile mediastinale;
• abdominală - pentru eventuale calcificări de la nive­
lul tumorii.
b. Scintigrafie cu I123 MIBG este o metoda specifică și cu
sensibilitate crescută pentru depistarea tumorii primare,
a eventualelor metastaze osoase sau a metastazelor pre­
zente în țesuturile moi, deoarece 90% dintre neuroblas-
toame au aviditate pentru I123 MIBG.
c. Scintigrafii osoase cu 99Tc difosfonat sunt recomandate
doar atunci când tumorile nu au aviditate pentru MIBG
(10% dintre pacienții cu neuroblastom prezintă rezultate
negative la examinarea cu MIBG) sau scintigrafia cu
MIBG nu este disponibilă.(S)
d. Ecografia, computertomografia, rezonanța magnetică
nucleară sau PET/CT sunt utile pentru detaliile oferite cu
privire la mărimea tumorii, extensia acesteia, depistarea
metastazelor abdominale, hepatice, osoase, pulmonare,
mediastinale și de la nivelul sistemului nervos central.
4. Investigațiile recomandate pentru evaluarea extin­
derii bolii sunt:
a. tumoră primară: computertomografie și/sau RMN cu
măsurare 3D sau scintigrafie MIBG;
b. evaluarea metastazelor:
• măduva osoasă - aspirat medular bilateral din
creasta iliacă posterioară și aspirat medular central;
• schelet - scintigrafie MIBG, iar dacă este nega­
tivă, se folosește PET CU 18-F-fluordeoxiglucoză
(PET-FDG-F18);
• ganglioni limfatici - examen clinic (noduli palpa­
bili), confirmat histologic; CT și/sau RMN pentru
nodulii nepalpabili, cu măsurători 3D;
• abdomen, ficat - CT și/sau RMN cu măsurători 3D;
• torace - CT sau RMN dacă există masă abdominală
sau ganglioni care se extind în torace sau există tes­
tare pozitivă MIBG pentru țesuturile moi; de ase­
menea, se testează și pacienții care nu au tumora
primară localizată în torace, pentru depistarea even­
tualelor metastaze ganglionare/7’
Diagnostic și stadializare
Diagnostic pozitiv
1. Diagnosticarea anatomo-patologică neechivocă se face
din țesutul tumoral prin microscopie optică (cu sau fără
imunohistologie, microscopie electronică)
SAU
1272
2. Biopsia osoasă sau aspiratul medular conține celule
tumorale neechivoce (de exemplu, sinciții sau aglome­
rări de celule imunocitologic pozitive) și creșterea nive­
lurilor serice și urinare ale metaboliților catecolaminelor
(dopamină, acid homovanilic și acid manilvandelic).
Pentru stadializarea neuroblastoamelor se utilizează
Internațional Neuroblastoma Staging System (INSS), care
include și vechea stadializarea Evans.(4)
Sistemul de stadializare INSS
• Stadiul I: tumoră localizată cu excizie completă extinsă,
cu sau fără boală reziduală microscopic; ganglioni
reprezenativi limfatici ipsilaterali negativi microsco­
pic (ganglionii limfatici prezenți și îndepărtați odată cu
tumora primară pot fi pozitivi).
• Stadiul IIA: tumoră localizată, fără posibilitatea exci-
ziei complete - ganglioni reprezentativi ipsilaterali nea-
derenți, negativi la microscopie.
• Stadiul IIB: tumoră localizată, cu/fără excizie com­
pletă - ganglioni ipsilaterali neaderenți pozitivi; gangli­
onii contralaterali, deși măriți, trebuie să fie negativi la
microscopie.
• Stadiul III: tumoră unilaterală nerezecabilă care infil­
trează linia mediană, cu sau fără implicarea ganglioni­
lor limfatici regionali; sau tumoră localizată unilateral
cu implicarea ganglionilor limfatici contralaterali; sau
tumoare mediană cu extensie bilaterală prin infiltrare
(nerezecabilă) sau prin implicarea ganglionilor limfatici.
• Stadiul IV: orice tumoră primară cu diseminări la nive­
lul ganglionilor limfatici, schelet, măduva spinării, ficat,
piele sau alte organe (excepție cele definite în stadiul IVS).
• Stadiul IVS: tumoră primară localizată (cum este defi­
nită în stadiile I, IIA sau IIB) cu diseminare limitată
la piele, ficat sau măduva osoasă (limitată la copii cu
vârsta sub un an).
Clasificarea internațională a grupelor de risc
• LI - tumoră localizată, care nu implică structurile I
vitale.
• L2 - tumoră locoregională cu implicarea uneia sau mai I
multor structuri, considerate factori de risc.
• M - boală cu metastaze la distanță (cu excepția stadiului I
MS).
• MS - boală cu metastaze la copiii cu vârsta sub 18 luni,'
metastaze limitate la piele, ficat sau/și măduva osoasă.151'
Tratament
1. Modalitățile de tratament utilizate în neuroblastom
sunt: chirurgia, chimioterapia, radioterapia și imunoterapia.
Rplul fiecărui tip de tratament este determinat de modifică­
rile clinice, caracteristicile moleculare, corelate cu vârsta la
momentul diagnosticului, stadiul de boală și datele biologice.
a. Intervenția chirurgicală este utilizată pentru stabilirea
diagnosticului, stadializare și excizia tumorii (dacă este
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 posibilă), fără a cauza distrugerea structurilor vitale.
Uneori, excizia chirurgicală este posibilă și indicată
după efectuarea chimioterpiei și/sau radioterapiei. Până
l la 25% dintre cazurile de neuroblastom au afectare a
ganglionilor limfatici la momentul diagnosticului/9’
j Chimioterapia/imunoterapia
Combinațiile de chimioterapice utilizate sunt ciclo-
fosfamida/ifosfamida, cisplatinul, doxorubicină, epi-
podofilotoxina, topotecan, precum și administrarea de
factor de creștere granulocitar (G-CSF) conform pro-
tocolalelor internaționale. Modalitatea de administrare
este împărțită în faza de inducție și faza de consolidare.
Există noi standarde de folosire a imunoterapiei cu
anticorpi monoclonali anti-GD, IL2 și GM-CSF pentru
pacienții aflați în stadii de boală avansate.*8’
c Radioterapia
Neuroblastomul este o tumoră radiosensibilă.
Obiectivele radioterapiei sunt:
• scăderea în dimensiuni a masei tumorale;
• reducerea masei tumorale și decompresia în cazul
tumorilor intraspinale;
• paliație.
Efectuarea radioterapiei este limitată de vârsta pacientu­
lui, sechelele pe termen lung și combinarea cu chimioterapia.
2. Managementul neuroblastomului în funcție de
«radul de risc
a. Neuroblastomul cu risc scăzut, în stadiile I, IIA, IVS
(index AND mai mare de 1), fără amplificare N-MYC
și histologie favorabilă beneficiază de excizia radicală a
tumorii, care se efectuează la un moment dat în cursul
terapiei, dar se poate efectuta și după chimioterapie și/
sau radioterapie. *6’
b Neuroblastomul cu risc intermediar și risc crescut,
inclusiv tumorile aflate în:
• stadiul II - 1-21 ani, cu amplificarea oncogenei
N-MYC, histologie nefavorabilă;
• stadiile III, IV, IVS - 0-21 ani, cu amplificarea
oncogenei N- MYC sau pacienții 1-21 ani cu histo­
logie nefavorabilă, dar fara amplificarea oncogenei
N-MYC.
In cele mai multe dintre aceste cazuri se poate obține
un răspuns favorabil la chimioterapie. Persistența afectării
osoase sau medulare semnifică un prognostic nefavorabil.
In faza de inducție se utilizează chimioterapia, urmată de
rezecția tumorii reziduale, apoi se continuă cu faza de men­
ținere prin chimioterapie și/sau radioterapie.
Pentru tratamentul neuroblastomului persistent se utili­
zează doze mari de chimioterapice în asociere cu transplant
autolog de celule stern, cu rezultate mai bune în ceea ce pri­
vește supraviețuirea la 5 ani fără evenimente sau per total,
in comparație doar cu chimioterapia simplă.
Tratamentul bolii reziduale minime (diagnosticată prin
scintigrafia MIBG) constă în utilizarea retinoizilor (acidul
13-cis retinoic) pentru inducerea diferențierii neuroblaștilor.*1’
Terapia cu MIBG (metaiodbenzilguanidină) poate oferi
rezultate favorabile la pacienții cu boală refractară, dar utili­
zarea ei este limitată de toxicitatea marcată (mielosupresie).
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
3. Tratamentul recăderilor
Topotecanul, paclitaxelul, irinotecanul sau etoposidul pot
fi utilizate atât pentru tratamenul recăderilor, cât și în scop
paliativ. Mai poate fi administrată și terapia cu MIBG. *7’
Prognostic
Factorii cu valoare prognostică sunt: stadiul bolii, vârsta,
NEUROBLASTOMUL
tipul de histologie, gradul de diferențiere, amplificarea onco­
genei N-MYC, aberațiile llq și ploiditatea cromozomială.
Factorii de prognostic favorabil sunt:
• vârsta mai mică de 12-18 luni la momentul diagnosticu­
lui;
• stadiile I, IIA și IVS, fără amplificarea oncogenei
N-MYC și histologie favorabilă (supraviețuirea pe ter­
men lung este peste 90%);
• localizarea tumorii primare la nivelul toracelui, presa-
crat și cervical.*6*
în cazul pacienților cu risc intermediar și crescut care
răspund la tratamentul inițial, aceștia prezintă o rată de
remisiune completă de 78% sau de remisiune parțială de
60%.
După tratamentul de consolidare, care include doze
mari, duble, de chimioterapie și transplant de celule stern
autologe, supraviețuirea la 3 ani, fără evenimente, este de
40-60%.*6’
Evoluție și monitorizare
După finalizarea tratamentului, pacienții trebuie moni­
torizați pe termen lung pentru depistarea eventualelor com­
plicații legate de chimioterapie și/sau radioterapie.
Riscul de recurență este crescut în primii doi ani de
la remisia completă, dar pot să apară recăderi la distanță.
Boala va recădea de obicei în locurile în care anterior au
fost leziunile secundare. Scheletul și măduva osoasă sunt
cele mai frecvente locuri de recădere, precum și ganglionii
limfatici. Recăderea în primul loc este mai puțin frecventă,
dar se poate observa în 10-15% dintre cazuri, în special
la copiii care au necesitat rezecție chirurgicală agresivă și
radioterapie locală.*7’
Monitorizarea pacienților care au supraviețuit după
încheierea tratamentului pentru neuroblastom trebuie efec­
tuată cu strictețe în primii 5 ani, prin efectuarea de investi­
gații precum scintigrafia cu I123-MIBG (dacă au prezentat
aviditate la momentul diagnosticului), evaluarea măduvei
spinării și CT/RMN la locul primar al bolii. Monitorizarea
trebuie efectuată la 3-6 luni interval în primii 2 ani. Dacă
pacienții rămân în remisie completă în primii 2 ani, atunci
monitorizarea se va extinde la 6-12 luni interval în urmă­
torii 3 ani. Pacienții cu neuroblastom cu risc înalt care au
supraviețuit pe termen lung trebuie introduși într-un pro­
gram complex de monitorizare și management al comorbi-
dităților legate de terapie.*2’
1273
BIBLIOGRAFIE
1. Imbach P, Kiihne Th, Arceci RJ - Pediatric Oncology, A
Comprehensive Guide, 3rd Ed., 10:145-265, 2014.
2. Lanzkowsky Ph, Lipton JM, Fish JD - Manual ofPediatric
Hematology and Oncology, 6th Ed., 24:496-513, 2016.
3. www.emedicine.medscape.com/article/988284-Pediatric
neurobastoma.
4. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al - The Inter­
național Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification
system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol., 2009,
27(2):289-97.
5. Mosse' YP, Deyell RJ, Berthold F, Nagakawara A,
Ambros PF, Monclair T et al - Neuroblastoma in older
children, adolescents and young adults: a report from the
Internațional Neuroblastoma Risk Group project, Pediatr.
Blood Cancer, 2014, 61 (4), 627-635.
1274
6. Park JR, Eggert A, Caron H - Neuroblastoma: biology,
prognosis and treatment, Pediatr. Clin. North. Am.. 2008,
55 (1), 97-120.
7. Shimada H, Umehara S, Monobe Y, et al - Internațional
neuroblastoma pathology classification for prognostic eva-
luation of patient with peripheral neuroblastic tumors: a
report from the Children’s Cancer Group, Cancer. 2001,
92, 2451-2461.
8. Simon T, Haberle B, Hero B, von Schweinitz D. Berthold
F - Role of surgery in the treatment of patients with stage
4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis, J
Clin. Oncol, 2013, 31 (6), 752-758.
9. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB
Kreissman SG, Chen HX et al - Anti-GD2 antibody w rth
GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblas-J
toma, N. Engl. J. Med., 2010, 363 (14), 1324-1334.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-»
 CAPITOLUL 8
Retinoblastomul
Dr. Mirabefa Subotnicu
Retinoblastomul (RB) este o tumoră malignă care se dez­
voltă la nivelul retinei neurale embriologice; afectează în spe­
cial copilul sub vârsta de 5 ani, cu o vârstă medie la diagnostic
de 18 luni. Este cea mai frecventă malignitate intraoculară,
reprezentând 2,5-4% din totalul malignităților pediatrice și
11% din totalul malignităților întâlnite sub vârsta de un an.
Nu prezintă diferențiere de sex, areal geografic sau rasă/1,3’
Expunerea antenatală la agenți toxici, poluarea, vârsta
paternă, expunerea ocupațională a părinților, dieta săracă în
fructe și legume a mamei în timpul sarcinii, infecția cu viru­
sul papilomatozei umane sunt câțiva dintre factorii studiați,
care par a fi implicați în etiologia retinoblastomului/1,4,5’
Aproximativ 40% dintre cazurile de retinoblastom sunt
ereditare, cu transmitere autozomal dominantă în peste
90% din cazuri. Mutații la nivelul genei RB1 (retinoblas-
ioma-1 gene), localizată la nivelul cromozomului 13ql4,
sunt identificate în 25% dintre cazurile de retinoblastom.
in anul 1971, Alfred Knundson a propus ipoteza „two-hit“
(dublei lovituri) pentru a explica carcinogeneza retinoblas-
tomului, potrivit căreia, pentru dezvoltarea tumorii, este
necesară afectarea ambelor alele într-o celulă. în cazurile
ereditare de RB, o primă mutație la nivelul genei RB1 este
moștenită de la unul dintre părinți, iar o a doua mutație are
loc în perioada postconcepție. Majoritatea pacienților pre­
zintă afectare bilaterală, tumoră multifocală, fiind diagnos­
ticați în primul an de viață. Un număr mic de copii au istoric
familial de retinoblastoma/1,7,8’
în cazul RB non-ereditar, sporadic, ambele mutații la nive­
lul genei RB1 au loc în perioada postconcepție. Acești pacienți
prezintă de obicei afectare unifocală sau unilaterală/5,8’
Sfatul genetic ocupă un rol important în cazul pacienți­
lor diagnosticați cu RB, indiferent de localizarea acestuia.
Un pacient cu RB bilateral are 98% șanse să fie purtător de
mutație germinală, în timp ce doar 15% din pacienții cu RB
unilateral prezintă această mutație/7,8’
Anatomie patologică
Macroscopic se apreciază volumul globului ocular, pre­
cum și aspectul său pe secțiune: mase alb-gălbui sau roz,
neregulate, friabile, sau doar o simplă îngroșare a retinei/1,5’
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Retinoblastomul cuprinde modificări histologice ase­
mănătoare celorlalte tumori embrionare: proliferare celulară
importantă, necroză, rozete Flexner-Wintersteiner, calcifi-
cări.
Modificările microscopice din RB sunt reprezentate de
celule nediferențiate, sferice, cu nuclee relativ mari, extrem
de anaplastice. Mitozele sunt frecvente/1,3’
Examinarea anatomopatologică este necesară pentru
identificarea elementelor cu risc înalt de metastazare: inva­
zia camerei anterioare, depășirea laminei cribrosa, implica­
rea masivă a coroidei, a nervului optic, extensie sclerală sau
extrasclerală/1,3,5’
Retinomul sau retinocitomul este o leziune retiniană
benignă, considerată a fi precursoarea retinoblastomului.
Progresia spre RB este caracterizată de modificări la nivelul
oncegenelor și al genelor supresoare tumorale/3,8’
Tablou clinic
Retinoblastomul este o tumoră a copilului mic, astfel
manifestările clinice depind atât de vârsta la momentul
diagnosticului, cât și de lateralitatea tumorii.
Retinoblastoamele pot fi clasificate în funcție de:
• lateralitate: unilateral sau bilateral;
• focalitate: tumoră unifocală sau multifocală;
• genetică: ereditar sau sporadic.
Leucocoria este de obicei primul și cel mai frecvent
semn observat și constă într-un reflex pupilar alb sau
„ochiul de pisică"; strabismul, scăderea acuității vizuale
prin invazie maculară, ochiul roșu dureros, celulita orbitară,
midriaza unilaterală, hifema, hemoragii ale corpului vitros,
uveita, semne inflamatorii sau durere locală sunt alte simp­
tome întâlnite în RB/2,5,6’
Retinoblastomul trilateral se întâlnește în 3-9% din
cazuri, în special în cazurile familiale, și constă în asocierea
retinoblastomului bilateral cu tumori intracraniene - tumori
primitive neuroectodermale (pineoblastoame, tumori supra-
selare, paraselare)/3,5’
Metastazarea RB poate fi:
• locoregională, prin extensie la nivelul orbitei;
1275
 Tabelul 1. Stadializarea retinoblastomului intraocular după sistemul Reese-Ellsworth.
Grupa I • tumoră solitară, extinsă < 4 diametre disc pupilar (DD), la nivelul și/
(prognostic foarte favorabil) sau posterior de ecuatorul globului ocular (GO)
• tumori multiple, din care niciuna nu este > 4 DD, unele sau toate
posterior de ecuatorul GO
Grupa II • tumoră solitară cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
(prognostic favorabil) • tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul 1
GO
RETINOBLASTOMUL

Grupa III • orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO

(prognostic dubitativ) • tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa IV • tumori multiple, unele mai mari de 10 DD - orice leziune extinsă
(prognostic nefavorabil) anterior de ora serrata
Grupa V • tumori masive ce acoperă jumătate din retină
(prognostic foarte nefavorabil) • tumori difuze vitreale

• la distanță, pe cale hematogenă (os, plămân, măduvă Tabelul 2. Sistemul de clasificare internațional pentru retino-
osoasă), prin invazie coroidală; blastomul intraocular.
la nivelul ganglionilor limfatici (ganglioni preauricu- GRUPA A - Tumori mici, la distanță de foveola sau
lari, submandibulari), prin invazia irisului și a corpului discul optic
ciliar; • Tumori < 3 mm restrânse la retină și
extensie intracraniană prin invazia nervului optic. • Localizate la cel puțin 3 mm de foveolă și 1,5 mm de
discul optic

Diagnostic GRUPA B - Toate tumorile restrânse la nivelul retinei

Metodele de screening, prin consult oftalmologie perio­
dic, trebuie utilizate în cazul tuturor copiilor în primul an de
viață. în caz de istoric familial de retinoblastom este indicat
consult oftalmologie periodic până la vârsta de 3 ani.(3,5’9)
Retinoblastomul se poate dezvolta endofitic - extensie
către corpul vitros și segmentul anterior, sau exofitic - spre
posterior, cu creșterea tumorii subretinian.
Diagnosticul este clinic și este stabilit de către medicul
oftalmolog, prin examinarea fundului de ochi sub sedare
sau anestezie (copil mic); se poate preciza extensia intra-/
extraoculară, numărul, dimensiunea, localizarea formațiu­
nilor tumorale. Biopsia nu este necesară pentru confirmarea
diagnosticului din cauza riscului crescut de diseminare.
Ecografia oculară, tomografia computerizată, rezonanța
magnetică sunt utile în detectarea extensiei locoregionale,
intracraniene sau la nivelul nervului optic, precum și pentru
diagnosticul diferențial.
Puncția lombară, medulograma, scintigrafia osoasă,
radiografia pulmonară sunt necesare pentru identificarea
diseminărilor secundare.
Diagnostic diferențial
La copil sunt întâlnite numeroase afecțiuni care pot
mima retinoblastomul:
• granulom secundar infecției cu Toxocarcr,
• hemoragii de corp vitros posttraumatice;
• boala Coats;
• vitreoretinopatie exudativă familială;
• infiltrare leucemică;
• boala Norrie;
• hamartom astrocitar retinian;
• osteom coroidal.
• Toate tumorile restrânse la retină care nu se încadrează in
grupa A
• Lichid subretinian (fără însămânțare subretiniană)
< 3 mm de la baza tumorii
GRUPA C - Lichid subretinian sau însămânțare
subretiniană
• Lichid subretinian local la > 3 mm până la < 6 mm de la
tumoră
• însămânțare vitroasă sau subretiniană la < 3 mm de
tumoră
GRUPA D - Lichid subretinian difuz sau însămânțare
• Lichid subretinian > 6 mm de la nivelul tumorii
• însămânțare vitroasă sau subretiniană > 3 mm de la
nivelul tumorii
GRUPA E - Prezența unuia sau mai multor factori de
prognostic nefavorabil
• Infiltrare tumorală în peste două treimi din globul ocular
• Prezența tumorii la nivelul segmentului anterior
• Prezența tumorii la nivelul corpului ciliar
• Neovascularizație iriană
• Glaucom neovascular
• Medii ocular opace prin hemoragie
• Necroză tumorală cu celulită orbitală aseptică
• Phthisis bulbi
Stadializare
'în prezent, clasificarea Reese-Ellsworth (tabelul I)pen­
tru stadializarea RB intraocular nu mai este folosită, aceasta
fiind înlocuită, din 2003, de Internațional Classification
System for Intraocular Retinoblastoma (tabelul 2)."! |0)

1276 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 Tratament
Scopul terapeutic principal este supraviețuirea pacienți­
lor cu RB, prezervarea vederii fără a periclita viața pacien­
tului sau salvarea organului afectat (ochiul) fiind obiective
secundare.
Abordarea pacientului cu RB este multidisciplinară,
incluzând medic oftalmolog, oncolog pediatru, radiolog,
anatomopatolog, radioterapeut, genetician.
Managementul pacientului cu RB este individualizat și
depinde de vârsta la momentul diagnosticului, lateralitate,
localizare, stadializare, comorbidități asociate, prognostic.
Metodele terapeutice depind de stadiul bolii și includ
tratamente loco-regionale și sistemice:
• Tratamentul chirurgical este folosit de prima intenție
in RB unilateral și constă în enuclearea globului ocu­
lar, cu extirparea unei porțiuni extinse a nervului optic
din cauza riscului de extindere de-a lungul acestuia. în
cazurile cu risc crescut de diseminare microscopică sunt
necesare 2-3 cicluri chimioterapice preoperatorii/2’3-9’
• Chimioterapia selectivă intraarterială constă în admi­
nistrarea prin intermediul unui microcateter de melpha-
ian, topotecan sau carboplatin în artera oftalmică;
complicațiile sunt rare și constau în accidente vasculare
cerebrale, reflex cardiorespirator autonom: hipoxie,
hipotensiune, bradicardie/3’11’12,13’
• Radioterapie - retinoblastomul este o tumoră radiosen-
sibilă; din cauză riscului crescut de a dezvolta o a doua
malignitate, este folosită rar, în cazul RB care nu au răs­
puns la chimioterapie.0’14’
• Brahiterapia - constă în aplicarea de discuri radioactive
oculare. Este indicată în tumori solitare cu diametrul
între 6-15 mm, cu localizarea leziunii la peste 3 mm de
discul optic sau fovee, însămânțare oculară la nivelul
corpului vitros; poate fi folosită de primă intenție sau
adjuvantă chirurgiei.(3A9’
• Fotocoagularea laser - este indicată în tumorile retiniene
mici, recidivate după radioterapie; complicații severe:
dezlipire de retină, hemoragii la nivelul corpului vitros.
BIBLIOGRAFIE
1. Nathan and Oski’s Hematology ofInfancy and Childhood,
8'h ed, Elsevier Saunders, 1747-1778, 2015.
2. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică, Ed.
Grigore T. Popa, UMF Iași, 200-201, 2014.
3. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th Edition, San Diego, San Diego Academic
Press, 544-554, 2016.
4. Anand B, Ramesh C, Appaji L, Kumari BS, Shenoy AM,
Nanjundappa, et al - Prevalence of high-risk human papi-
lloma virus genotypes in retinoblastoma, Br J Ophthalmol,
2011;95:1014-8.
5. Imbach P, Kiihne T, Arceci RJ - Pediatric Oncology,
Springer Internațional Publishing, 177-79, 2014.
6. Abramson DH, Frank CM, Susman M, et al - Presenting
signs of retinoblastoma. JPediatr, 1998, 132:505-508.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
• Crioterapia focală - este utilă în ablația tumorilor de
dimensiuni mici, sub 3,5 mm, restante/recidivate post-
chimioterapie/1,9’
• Chimioterapia sistemică combinată include, în general,
carboplatin, etoposide și vincristină (CEV) administrate
lunar. Alte regimuri chimioterapice asociază ciclospo-
rina la CEV sau utilizează vincristină și topotecan. Este
prima opțiune terapeutică în cazul retinoblastomului
bilateral; de asemenea, și în cazul retinoblastomului
intraocular cu risc înalt/extraocular sau metastatic, când
este urmată de transplant medular autolog/1’3’11’
în cazul RB intraocular, opțiunile terapeutice cuprind
enuclearea (care este de obicei curativă), radioterapia
externă, brahiterapia, fotocoagularea laser, crioterapia
focală, chimioterapia intraarterială și sistemică.
în cazul RB extraocular nu există o strategie terapeu­
tică clară, în general este utilizată chimoterapia sistemică,
transplantul medular și rar radioterapia (din cauza riscului
crescut de dezvoltare a unei malignități secundare)/3’4’9’
Evoluție. Prognostic
în absența tratamentului, decesul survine în aproape
toate cazurile la aproximativ doi ani de la diagnostic, din
cauza metastazării.
în cazul pacienților cu RB tratat este necesară o moni­
torizare pe termen lung, inițial lunară în primul an, ulterior
la 6 luni până la vârsta de 5 ani; majoritatea recurențelor
se întâlnesc în primii 3 ani după completarea terapiei/3’5’15’
Rata de supraviețuire în cazul pacienților cu retinoblas-
tom tratat este de 80-90%, ușor mai scăzută în țările în curs
de dezvoltare din cauza întârzierii diagnosticării.
Riscul de a dezvolta o a doua malignitate este crescut în
primii ani și persistă pe tot parcursul vieții, cele mai frec­
vente malignități întâlnite fiind reprezentate de sarcom,
melanom malign, cancer pulmonar sau malignități hema­
tologice/1’15’16’
7. Richter S, Vandezande K, Chen N, et al - Sensitive and
efficient detection of RB1 gene mutations enhances care
for families with retinoblastoma. Am J Hum Genet, 2003,
72:253-269. 8. Walther S, Chao E, Shields C, Ganguly A -
Recent advances in retinoblastoma genetic research, Curr
Opin Ophthalmol, 2009;20:351-5.
9. Chantada GL, Qaddoumi I, Canturk S, et al - Strategies to
manage retinoblastoma in developing countries. Pediatr
Blood Cancer, 2011, 56:341-348.
10. Chantada G, Doz F, Antoneli CB, Grundy R, Clare
Stannard FF, Dunkel IJ, et al - A proposal for an Inter­
național Retinoblastoma Staging System, Pediatr Blood
Cancer, 2006;47:801-5.
1277
 11. Gobin Y, Dunkel IJ, Marr BP, et al - Intra-arterial chemo-
therapy for the management of retinoblastoma: four-year
experience. Arch Ophthalmol, 2011, 129:732-737.
12. Chantada GL, Fandino AC, Carcaboso AM, Lagomarsino
E, de Davila MT, Guitter MR, et al - A phase I study of
periocular topotecan in children with intraocular retino­
blastoma, Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009;50:1492-6.
13. Vajzovic LM, Murray TG, Aziz-Sultan MA, Schefler
AC, Wolfe SQ, Hess D, et al - Supraselective intra-arte­
rial chemotherapy: Evaluation of treatment-related com-
plications in advanced retinoblastoma, Clin Ophthalmol,
2011;5:171-6.
1278
14. Merchant TE - Radiation therapy in the management of
retinoblastoma, în Retinoblastoma, Rodriguez-GalindoC.
Wilson MW (ed), New York, Springer, 55-64,2010.
15. Marees T, Moli AC, Imhof SM, de Boer MR. Ringens PJ.
van Leeuwen FE - Risk of second malignancies in survi-
vors of retinoblastoma: More than 40 years of follow-up. J
Natl Cancer Inst, 2008;100:1771-9.
16. Fletcher O, Easton D, Anderson K, et al - Lifetinie risks of
common cancers among retinoblastoma survivors. J Natl
Cancer Inst, 2004, 96:357-363.
Vl/1'3
Oncologie sEcnuNEAa^
 CAPITOLUL 9
Carcinomul de rinofaringe
Dr.Mirabe/a Subotnicu
Epidemiologie
Carcinomul de rinofaringe este o afecțiune neoplazică
rară în rândul populației pediatrice, reprezentând 1-5%
din totalul cazurilor de cancer pediatric și 50% din totalul
tumorilor primare maligne de nazofaringe la copil.
Din punct de vedere geografic, incidența variază foarte
mult, fiind mult mai frecvent în Asia, Africa de Nord, Alaska
si rar în Japonia, Europa și America de Nord. Se întâlnesc două
vârfuri de vârstă, între 10 și 20 de ani, cu o medie de diagnostic
de 13 ani, și 40-60 de ani. în Marea Britanie, incidența anuală
este de 0,8 la un milion la grupa de vârstă 10-14 ani și de 1-2
cazuri la un milion la grupa de vârstă 15-19 ani. (,’2)
Etiopatogenie
Atât factori genetici, cât și factori de mediu sunt impli­
cați în etiopatogenia carcinomului nazofaringian. Acești
factori de risc sunt reprezentați de: subtipuri HLA speci­
fice; deleții cromozomiale 3p, 9p, llq, 13q și 14q; muta­
ții la nivelul p53 și RB2 / pl30; polimorfismul CYP2E1;
infecții cu virusul Epstein-Barr (EBV identificat în peste
90% din celulele tumorale din carcinomul nediferențiat de
rinofaringe), virusul papilomatozei umane (HPV, în special
HPV tulpina 16), dieta bogată în nitrozamine volatile (pește
sărat), fumatul la vârstă tânără.(3,4)
Tabloul clinic
Cea mai frecventă formă de prezentare este cea de masă
tumorală nedureroasă situată în special cervical superior,
însoțită de adenopatii laterocervicale. Semnele și simpto-
mele sunt determinate de prezența masei tumorale în rino-
faringe: epistaxis, obstrucție nazală, voce nazonată, trismus,
otită recurentă, hipoacuzie, cefalee persistentă, pareză de
nervi cranieni (perechile II-VI și IX-XII, secundară invaziei
bazei craniului), adenopatii cervicale anterioare și posteri­
oare, diplopie.(1,5,6)
Debutul simptomatologiei este cu 1-24 de luni (o medie
de 5 luni) anterior prezentării la medic. Peste 80% dintre
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
copiii cu carcinom de rinofaringe sunt diagnosticați în sta­
diul avansat al bolii. Situsurile de metastazare sunt, în spe­
cial, la nivelul ganglionilor locoregionali, iar la distanță - la
nivel osos, pulmonar, mediastinal, hepatic, medular.(5,6)
Diagnostic paraclinic
Evaluarea pacientului suspectat de carcinom de rino­
faringe cuprinde examen imagistic, urmat de biopsie
tumorală/ganglionară cu examen histopatologic pentru
diagnosticul de certitudine.
Investigațiile imagistice sunt:
• evaluarea tomografică și prin rezonanță magnetică sunt
necesare pentru a determina extensia tumorală locală și
invazia bazei craniului; RMN-ul este mult mai sensibil
decât CT în detectarea invaziei locoregionale și a exten­
siei perineurale.
• scintigrafie osoasă, ecografie abdominală, radiografie
toracică, pentru identificarea metastazelor la distanță.
Puncția medulară este indicată în boala avansată, iar
puncția lombară cu analiza citologică a lichidului cerebros-
pinal în caz de invazie a bazei craniului.
Alte investigații de laborator necesare sunt: hemograma,
teste biochimice (LDH peste 500 UI/mL - factor de pro­
gnostic nefavorabil), examene de laborator pentru prezența
virusului Epstein-Barr ( EBV-DNA prezent pre- și posttra-
tament - factor de prognostic negativ).(Z4,5)
Clasificarea histologică a carcinomului de rinofaringe,
Conform World Health Organisation (WHO/OMS), această
neoplazie este de trei tipuri:
• tipul I - carcinom scuamos keratinizat, frecvent la
adult;
• tipul II - carcinom scuamos nekeratinizat, slab dife­
rențiat;
• tipul III - carcinom nediferențiat, nekeratinizat.
Copiii cu carcinom nazofaringian au aproape întot­
deauna varianta nediferențiată a bolii, tip histologie II sau
III, care este asociată cu răspândire locoregională avansată
și metastaze la distanță.(4,5)
1279
 Tabelul 1. Stadializarea TNM a carcinomului
Tumora primară Ganglioni limfatici regionali Metastaze la distanțâ^^^j

T0 - absența tumorii primare NO - absența afectării ganglionare MO - fără metastaze Ia

Tis - carcinom in situ
TI - tumora nu depășește nazofaringele
sau invadează orofaringele și/sau cavitatea
nazală fără extensie parafaringiană
CARCINOMUL DE RINOFARINGE
NI - metastaze unilaterale în unul sau mai
mulți ganglioni limfatici cervicali, cu cel
mai mare diametru < 6 cm, deasupra fosei
supraclaviculare, și/sau metastaze unilaterale

sau bilaterale la nivelul ganglionilor limfatici

T2 - tumoră cu extensie parafaringiană
T3 - tumora invadează structurile osoase
de la baza craniului și/sau sinusurile
paranazale
T4 - tumoră cu invazie intracraniană
și/sau invazia nervilor cranieni, a
hipofaringelui, a orbitei sau cu invazie în
fosa infratemporală/spațiul masticator
retrofaringieni, cu cel mai mare diametru < 6 cm
N2 - metastaze bilaterale în unul sau mai Ml - metastaze la distanță '
mulți ganglioni limfatici cervicali, cu cel
mai mare diametru < 6 cm, deasupra fosei
supraclaviculare
N3 - metastaze în unul sau mai mulți ganglioni
limfatici cu dimensiuni > 6 cm și/sau în fosa
supraclaviculară
N3a - dimensiuni > 6 cm
N3b - extensie la fosa supraclaviculară
... ——. . . - ... 1 ■

Tabelul 2. Stadializarea AJCC (American Joint Committee on Tratament

Cancer)
1 Stadiu TNM | Carcinoamele de rinofaringe sunt tumori extrem de
agresive, cu metastazare locoregională sau la distanță in
0 Tis, NO, MO
primii doi ani de la diagnostic. Prognosticul copiilor diag­
I TI, NO, MO
nosticați în stadii avansate de boală este extrem de rezervat, .
II TI, NI, MO cu o supraviețuire la 5 ani de 20-30%. Radioterapia este '
T2, NO, MO tratamentul standard, dar sunt sensibile și la chimioterapie,
T2, N2, MO cu o îmbunătățire considerabilă a prognosticului în cazul 1
III Tl,N2,M0 pacienților chimioradiotratați.(5’6’9)
în prezent nu există un consens în ceea ce privește I
T2, N2, MO
tratamentul standard al carcinomului nazofaringian la I
T3, NO, MO
copil. Primul studiu multicentric pe 59 de pacienți pentru
T3, NI, MO tratamentul copiilor și al adolescenților cu carcinom de I
T3, N2, MO rinofaringe - Protocol NPC-91 - GPOH din Germania.
IV A T4, NO, MO Austria, Belgia și Țările de Jos, a fost inițiat în anul 1992. |
T4, NI, MO Tratamentul a constat în chimioterapie combinată: 5-FU și
T4, N2, MO cisplatin, urmată de radioterapie (doză totală de 60Gy) și
IV B Oricare T, N3, MO terapie adjuvantă cu interferon. Supraviețuirea fără eve- ]
nimente pentru pacienții din stadiul III sau IV a fost de .
IV C Oricare T, oricare N, Ml
91,37%.(6’n) Pediatric Oncology Group (POG) folosește, in
cazul copiilor diagnosticați cu carcinom de rinofaringe in
Diagnostic diferențial stadiul III sau IV, patru cicluri de chimioterapie cu meto- ,
trexat, leucovorin, 5-flourouracil (5-FU) și cisplat. urmate
Include afecțiunile tractului respirator superior, lim- de radioterapie. Supraviețuirea la 4 ani a fost de 77% ± 12%,
fomul non-Hodgkin, boala Hodgkin, rabdomiosarcomul respectiv 75% ± 12%.(6>12)Alte chimioterapice folosite în tra­
nazofaringian, angiofibromul juvenil, rabdomiomul germi­ tamentul carcinomului de rinofaringe sunt doxorubicină și
nai, hemangiomul.(4 5) bleomicina.
Efectele secundare frecvente sunt reprezentate de xeros-
tomie, surditate, trismus, endocrinopatii, infecții recurente.1'6'
Stadializare

Carcinomul de rinofaringe este stadializat în conformi­

tate cu sistemul creat de Comitetul Central American pen­
tru Cancer (AJCC, 2010), (7,8) prezentat în tabelele 1 și 2.

1280 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 bibliografie
1. Wei Wi, s ham Js -Nasopharyngeal carcinoma. Lancet,
2005, 365(9476):2041-2054.
2. Ayan I, Kaytan E, Ayan N - Childhood nasopharyngeal
carcinoma: from biology to treatment. Lancet Oncol,
2003;4:13-21.
3. Brennan B, Orphanet J - Nasopharyngeal carcinoma,
Rare Dis, 2006;l:23.
4. Claudio PP, Howard CM, Fu Y, et al - Mutations in
the retinoblastoma-related gene RB2/pl30 in primary
nasopharyngeal carcinoma, Cancer Res, 2000;60:8-12.
j. Nathan and Oski’s Hematology oflnfancy and Childhood,
8* ed, Elsevier Saunders, 65:2124-26, 2015.
6. Gonzâlez-Motta A, Gonzălez G, Bermudez Y, et al -
Pediatric Nasopharyngeal Cancer: Case Report and
Review of the Literature. Muacevic A, Adler JR, eds.
Cureus, 2016;8(2):e497. doi:10.7759/cureus.497.
7. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al (editors) - AJCC:
pharynx. în AJCC cancer staging manual, ed 7, New York,
Springer, 41-56, 2010.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
8. Ozyar E, Yildiz F, Akyol F et al - Comparison of a JCC
1988 and 1997 classifications for nasopharyngeal carci­
noma. American Joint Committee on Cancer, Int J Radiat
Oncol Biol Phys, 1999, 44(5):1079-1087.
9. Rodriguez-Galindo C, Wofford M, Castleberry RP et al -
Preradiation chemotherapy with methotrexate, cisplatin,
5-fluorouracil, and leucovorin for pediatric nasopharyn­
geal carcinoma, Cancer, 2005;103:850-857.
10. Buehrlen M, Zwaan CM, Granzen B et al - Multimodal
treatment, including interferon beta, of nasopharyn­
geal carcinoma in children and young adults: prelimi-
nary results from the prospective, multicenter study
NPC-2003-GPOH/DCOG, Cancer, 2012;118:4892-4900.
11. Wolden SL, Steinherz PG, Kraus DH, Zelefsky MJ, Pfister
DG, Wollner N - Improved long-term survival with com-
bined modality therapy for pediatric nasopharynx cancer,
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000;46:859-864.
1281
 CAPITOLUL 10
Hepatoblastomul
Dr. Otilia Frăsinariu
Incidență
Tumorile hepatice maligne reprezintă doar 1% din
tumorile pediatrice; dintre acestea, 70 % sunt reprezentate
de hepatoblastoame.0’2’ La copii sub vârsta de 5 ani, 91%
dintre tumorile hepatice maligne sunt hepatoblastoame,
în timp ce la copiii peste 4 ani sunt diagnosticate doar 5%
dintre hepatoblastoame.’2'3’ Incidența hepatoblastomului în
populația generală este de 0,5-1,5 per milion, sub 15 ani.
în SUA a fost raportată o creștere a incidenței de la 0,8/per
milion în anii 1980 la 1,6/per milion în anii 2002-2009, sub
19 ani.(4)
Vârsta medie de diagnostic este de aproximativ 18 luni,
cel mai frecvent tumora fiind detectată între 6 luni și 3 ani.
Hepatoblastoamele apar mai frecvent la sexul masculin și în
rândul pacienților albi.’3,5’
Etiologie
Celulele HB sunt derivate din țesuturi embrionare
nediferențiate, celule stern hepatice pluripotente. Etiologia
hepatoblastomului nu este pe deplin cunoscută. Majoritatea
cazurilor de HB sunt sporadice. Cu toate acestea, s-a remar­
cat asocierea hepatoblastomului cu unele anomalii genetice
constituționale, malformații și sindroame de cancer familial,
cele mai importante fiind sindromul Beckwith-Wiedemann
și polipoza adenomatoasă familială/6’ Alte sindroame aso­
ciate cu hepatoblastomul sunt: sindromul Li-Fraumeni, tri-
somia 18, boala de stocare a colagenului tip I, boala von
Gierke, sindromul Prader-Willi’5’Absența congenitală a
glandei suprarenale sau a rinichiului sunt, de asemenea,
asociate cu dezvoltarea HB. Anomalii cromozomiale pot fi
prezente la nivelul cromozomilor llpl5.5, 18, 17pl3.(6)
Hepatoblastomul are o incidență crescută în rândul
copiilor născuți prematur. Studii japoneze au raportat un
risc de 15 ori mai mare de hepatoblastom la copiii cu greu­
tatea la naștere sub 1.000 g decât la cei cu greutate normal.(7)
Oxigenoterapia, terapia hormonală maternă, radiațiile, plăs-
tifianții și alte toxine au fost asociate cu un posibil rol în
patogenia HB, dar mecanismele exacte nu sunt încă înțe­
lese.0,6’
1282
Anatomie patologică
HB sunt tumori lobulate, de culoare galben-deschis.
cu zone de hemoragie și necroză. Aproximativ 80% dintre
hepatoblastoame sunt izolate, iar 60% implică lobul hepatic
drept/5’
Din punct de vedere histologie, HB sunt rareori com­
puse dintr-un singur tip de celulă, de obicei fiind alcătuite
din combinații de celule epiteliale, mezenchimale, nedife­
rențiate și alte componente histologice/8’ Au fost descrise
două mari subtipuri: tipul epitelial (embrionar și fetal) și
tipul mixt (epitelial și mezenchimal). în 2011. în cadrul
„Children’s Internațional Hepatic Tumors Collaboration
Inițiative", patru mari grupuri internaționale de studiu al
tumorilor pediatrice au elaborat un Consens Internațional
de clasificare a subtipurilor histologice ale hepatoblas-
toamelor, bazat pe gradul de diferențiere histologică (tabe­
lul 1).<8>
Diagnostic
Investigațiile diagnostice ar trebui să determine extin­
derea intrahepatică, potențialul de rezecabilitate, prezența
sau absența bolii extrahepatice.
în momentul diagnosticului, mulți pacienți sunt asimp-
tomatici. Diagnosticul se suspicionează în cazul unei mase
abdominale asimptomatice sau simptomatice, al unui sin­
drom dureros abdominal cu modificări de apetit, vărsături,
pierdere în greutate, însoțite sau nu de icter, edeme, hemora­
gii, pubertate precoce. Diagnosticul poate fi și o descoperire
întâmplătoare în cazul unei ecografii de rutină. Metastazele
la distanță, care se găsesc la aproximativ 20% dintre paci­
enți la momentul diagnosticului, sunt cel mai frecvent pul­
monare, dar au fost descrise leziuni secundare și la nivelul
sistemului nervos central, la nivel ocular și cardiac.'- ”
Bilirubina și enzimele hepatice sunt de obicei normale.
Anemia este frecventă, iar trombocitoza apare la apro­
ximativ 30% dintre pacienți. Nivelurile de a-fetoprote-
ină (AFP) sunt ridicate în majoritatea hepatoblastoamelor
(90%)/10’ AFP este un marker important de urmărire a bolii
reziduale sau metastatice, neatingerea valorilor normale
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 labelul 1- Clasificarea histologică a hepatoblastoamelor
lîip Histologie
ȚhTepitelial (56%)
F^l(31%) Bine diferențiat: corzi de hepatocite neoplazice, cu minimă activitate mitotică, mai mici decât
celulele normale ale ficatului fetal, cu raport nucleu-citoplasmă normal
Mitotic activ (> 2 la xl0/400 câmpuri microscopice): nucleoli vizibili, mai puțin glicogen
Pleomorfic sau slab diferențiat: raport nucleu/citoplasmă (N/C) mare, moderată anizonucleoză
Anaplastic: mărirea marcată a nucleului și pleomorfism, hipercromazie, mitoze anormale
Embrionar (19%) Celule epiteliale mici, cu citoplasmă minimă, ce formează tubuli primitivi
Macrotrabecular (3%) HB epitelial (fetal sau embrionar), organizare în trabecule de 20-40 de celule, într-un model
repetitiv în interiorul tumorii
Celule mici nediferențiate (3%) Populație uniformă de celule mici (5-10 p în diametru), fără niciun model arhitectural, cu
citoplasmă minimă palidă, nuclee cu cromatină fină și nucleoli greu vizibili, rotundă până la
ovală, +/- mitoze; fără diferențiere
Colangioblastic Pot predomina conductele biliare, de obicei la periferia insulelor epiteliale
Tip mixt (44%)
Derivate stromale (34%) Celule de osteoid, mușchi scheletic, cartilaj
Teratoid (10%) Celule mixte, plus celule de endoderm primitiv; derivate neurale, elemente melaninice,
scuamoase și glandulare
(adaptat după Lopez-Terrada et al, 2014; Goel et al, 2012)

postchirurgical fiind un marker al persistenței celulelor pe constatări postoperatorii: gradul de rezecabilitate al

tumorale/10,10 leziunii primare, prezența sau absența leziunilor secun­
Diagnosticul imagistic trebuie să includă radiografii sim­ dare (tabelul 3).(10)
ple, pentru evidențierea determinărilor secundare pulmonare,
și ecografie abdominală, pentru a caracteriza masa hepatică.
Tabelul 2. Stadializarea PRETEXT a hepatoblastomului (adaptat
Ultrasonografia poate diferenția masele hepatice maligne de
după Lanzkowsky P et al, 2016).
leziunile vasculare benigne. CT-ul sau RMN-ul sunt metode
1 Stadiul PRETEXT Descriere |
precise de definire a gradului de extensie a tumorilor intrahe-
patice și a potențialului de rezecție chirurgicală/10 1 Tumoră localizată într-un singur cadran
Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este nece­ hepatic
sară biopsia tumorii hepatice. 2 Tumora afecteză două cadrane hepatice
adiacente
3 Tumoră extinsă la trei cadrane hepatice
Stadializare
adiacente sau două cadrane non-adiacente
4 Tumora afectează toate cele 4 cadrane
Stadializarea tumorilor hepatice este complexă, neexis-
hepatice
tând un sistem de stadializare universal valabil. Există două
mari sisteme de stadializare a hepatoblastoamelor:
• The Internațional Childhood Liver Tumours Strategy Tabelul 3. Stadializarea tumorilor hepatice bazată pe constatări
Group (SIOPEL) a elaborat sistemul de stadializare postchirurgicale (adaptat după Lanzkowsky P et al. 2016)
PRETEXT - extensia pretratament a tumorii, bazat pe 1 Stadiul Descriere 1
rezultatele imagistice privind localizarea, dimensiunile
I Rezecție completă a tumorii prin lobectomie
tumorii, numărul de segmente hepatice implicate (tabe­
cuneiformă („wedge resection") sau lobectomie
lul 2). Stadializarea se face în conformitate cu extensia
extinsă ca tratament inițial, fără boală reziduală
tumorii în ficat, precum și cu implicarea venei hepatice
(v), a venei porte (p), a lobului caudat (c), a ganglionilor
II Tumori ce au devenit complet rezecabile în urma
radioterapiei sau a chimioterapiei inițiale
limfatici regionali/boală extrahepatică (e) sau cu metas­
Boală reziduală microscopică limitată la un singur
tazele la distanță (m). Conform acestui sistem, numai
lob
pacienții aflați în stadiul 1 PRETEXT ar putea beneficia
de o intervenție chirurgicală cu scopul rezecției primare III Masă tumorală reziduală ce implică ambii lobi
1 hepatici
tumorale. Toți ceilalți pacienți vor primi chimioterapie
Ganglioni limfatici regionali afectați
preoperator/8,10’
• Children’s Oncology Group (COG) (Grupul de studiu IV Boală metastatică, indiferent de amploarea
nord-american) a elaborat sistemul de stadializare bazat extensiei hepatice

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1283

Tabelul 4. Stratificarea riscului HB conform SIOPEL.
I Grup de risc
Risc standard PRETEXT I, II, III
Absența metastazelor și a
implicării vasculare
Risc înalt PRETEXT 4
Risc foarte înalt Boală extrahepatică/metastatică
AFP > 100 ng/L
Ruptură tumorală
Tipul histologic cu celule mici
nediferențiate
în eforturile de a defini prognosticul, SIOPEL a stratifi­
cat HB în funcție de risc (tabelul 4).(l2)
Tratament
Terapia multimodală este compusă din chimioterapie
și rezecție chirurgicală. Realizarea unei rezecții chirurgi­
cale complete joacă un rol-cheie în tratamentul de succes
al hepatoblastomului. în ansamblu, rezultatele s-au îmbu­
nătățit considerabil în ultimele patru decenii datorită pro­
greselor înregistrate în rândul agenților chimioterapeutici
și al protocoalelor de administrare, precum și al inovațiilor
abordării chirurgicale, inclusiv utilizarea excluziunii vas­
culare, a tehnicilor de disecție cu ultrasunete și a transplan­
tului hepatic. Provocările persistă în gestionarea pacienților
cu risc crescut, precum și a pacienților cu boală recurentă
sau metastatică.(13>
Diverse grupuri de lucru au elaborat protocoale tera­
peutice recomandate în managementul hepatoblastomu­
lui. The Internațional Childhood Liver Tumours Strategy
Group (SIOPEL) recomandă administrarea de rutină a chi­
mioterapiei preoperatorii, cu excepția stadiului PRETEXT
1, urmată de rezecție tumorală. The Children’s Oncology
Group (COG) promovează rezecția primară a tumorii, ulte­
rior efectuarea chimioterapiei la nevoie, aceasta fiind rezer­
vată mai ales pentru tumori evident inoperabile. Grupul
german de studiu al hepatoblastoamelor susține rezecția pri­
mară a tumorilor localizate de mici dimensiuni, din cauza
riscului dobândirii rezistenței ce se poate dezvolta după 3-6
cicluri de chimioterapie, cu o dezvoltare tumorală rapidă.<5)
Tratamentul chirurgical
Opțiunile chirurgicale constau în rezecție tumorală
per primam și rezecție chirurgicală postchimioterapie.
Obiectivul rezecției tumorale hepatice este excizia com­
pletă, cu o limită de siguranță oncologică de cel puțin un
centimetru. Se va efectua rezecție anatomică, aceasta fiind
asociată cu morbiditate și mortalitate intraoperatorii și
postoperatorii mai scăzute. Ganglionii limfatici portali și
ligamentul hepatoduodenal sunt, de asemenea, îndepărtați.
Rezecția completă este posibilă la momentul diagnosticului
la < 50% dintre pacienți; aceasta se poate realiza în cazul
tumorilor localizate doar în lobul drept sau stâng hepatic,
sau localizate în lobul drept, dar care nu se extind mai mult
1284
de segmentul medial al lobului stâng. Rezecția chirurgicali
1 este curativă în peste 90% dintre hepatoblastoamele fetali
pure, dar în cazul celorlalte tipuri histologice supraviețuirea
la 5 ani este mai mică de 10%.(5’,0)
Transplantul hepatic ortotopic (OLT) este indicat ci
modalitate de tratament pentru pacienții cu tumori inope
rabile, cu supraviețuire bună pe termen lung. Pacienții can
didați la transplant precoce sunt cei cu tumora multi focală
PRETEXT 4, tumoră cu localizare centrală care afectează
structurile hilare și venele hepatice mari/5’
Chimioterapia
Chimioterapia are mai multe roluri în managementul
hepatoblastomului: terapie adjuvantă la pacienții cu rezec
ție chirurgicală totală, pentru îmbunătățirea supraviețui
rii, terapie neoadjuvantă preoperatorie în cazul tumorilor
nerezecabile (stadiile II-III), terapie paliativă la pacienții cu
boală metastatică (stadiul IV).(10)
Curele chimioterapice care au la bază doze mari de
cisplatin sunt de elecție în tumorile hepatice. Cisplatin
(CDDP) este asociat în curele chimioterapice cu alte medi­
camente: doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin și carbo
platin. Utilizarea irinotecanului este în curs de cercetare
în tabelul 5 sunt redate câteva din schemele combinate de
chimioterapie. Protocolul SIOPEL 4 prezintă o îmbunătățire
impresionantă a supraviețuirii pacienților cu metastaze, prin
utilizarea unei scheme noi, ce încorporează chimioterapia
săptămânală cu doză crescută de cisplatin (tabelul 6).'510>
Ghidurile SIOPEL au diferențiat tratamentul hepa­
toblastomului în funcție de stratificarea riscului (tabe­
lul 6).°2’
Radioterapia nu joacă un rol curativ în tratamentul
hepatoblastomului. Cu toate acestea, radioterapia este utilă
în reducerea tumorii nerezecabile sau a bolii reziduale
microscopice.00’
Prognostic
Hepatoblastomul este o tumoră cu prognostic relativ bun.
rata de supraviețuire la 5 ani fiind de 75%.<l4) Factorii care
determină prognosticul includ stadiul bolii, tipul histologic.
factori care țin de tumoră sau de tipul de tratament. După tra­
tamentul combinat chirurgical și chimioterapie, atunci când
este descoperită într-un stadiu incipient, rata de supraviețuire
este > 90%. în cazul tumorilor inoperabile la diagnostic, pot fi
obținute rate de supraviețuire de până la 60%. Boala metasta­
tică reduce supraviețuirea, dar regresia completă a bolii poate
fi obținută adesea cu chimioterapie și rezecție chirurgicală
a tumorii primare și a bolii metastatice pulmonare izolate,
ducând la rate de supraviețuire de aproximativ 20%.'"""
Supraviețuirea este strâns corelată cu aspectul histologic.
Histologia favorabilă este definită ca „tumoră complet reze­
cată cu o componentă fetală uniformă și bine diferențiată,
care prezintă < 2 mitoze pe 10 HPF“. HB fetal pur este sin­
gurul asociat cu o histologie favorabilă și un prognostic mai
bun. Celelalte aspecte histologice sunt considerate nefavora­
bile. în stadiile II-IV, histologia este considerată irelevantă."3
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Tabelul 5. Regimuri chimioterapice combinate.
Regimul 1 (la fiecare 3-4 săptămâni)
Regimul 2 (la fiecare 3-4 săptămâni)
Doxorubicin 25 mg/m2/zi x3 zile, perfuzie continuă
Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile, perfuzie continuă (6 cicluri de chimioterapie)
La pacienții cu greutatea sub 10 kg: doxorubicin 0,83 mg/kg/zi x 3 zile; cisplatin
0,66 mg/kg/zi, pentru 5 zile
Cisplatin 100 mg/m2 IV, ziua 1, perfuzat în 6 ore
Vincristin 1,5 mg/m2 IV (maximum 2 mg), zilele 3, 10, 17
Fluorouracil 600 mg/m2 IV, ziua 3

Regimul 3 (la fiecare 3-4 săptămâni)
(adaptat după Lanzkowsky P et al, 2016)
HEPATOBLASTOMUL
Sub un an: Cisplatin 3,3 mg/kg și vincristin 0,05 mg/kg/zi
Cisplatin 90 mg/m2 IV, ziua 1, perfuzat în 6 ore
Doxorubicin 20 mg/m2/zi, zilele 1-4, perfuzie continuă
Sub un an: cisplatin 3 mg/kg, doxorubicin 0,66 mg/kg/zi

Tabelul 6. Ghidurile SIOPEL pentru tratamentul hepatoblastomului.

Tumori cu risc standard 4 cicluri de cisplatin preoperator, rezecție chirurgicală, 2 cicluri postoperator
Tumori cu risc înalt Cisplatin alternativ cu carboplatin/doxorubicin
Tumori cu risc foarte înalt Regim combinat cisplatin/doxorubicin în doze mari, săptămânal, 8 săptămâni
(după siopel.org)

BIBLIOGRAFIE

1. Herzog C, Andrassy RJ, Eftekhari F - Childhood Cancers:
Hepatoblastoma. The Oncologist, 2000;5:445-453.
2. Allan BJ, Parikh PP, Diaz S, Perez EA, Neville HL,
Sola JE - Predictors of survival and incidence of hepa­
toblastoma in the paediatric population, HPB (Oxford),
2013;15(10):741-6.
3. Litten JB, Tomlinson GE - Liver Tumors in Children, The
Oncologist, 2008;13:812-820.
4. Childhood cancer by the ICCC. în: Howlader N, Noone
AM, Krapcho M, et al (eds): SEER Cancer Statistics
Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), Bethesda,
Md, Național Cancer Institute, 2012, Section 29.
5. Goel DK, Sharma S, Carachi R - Paediatric Oncology, în
Hutchison’s Paediatrics. JP Medical Ltd, 268-270, 2012.
6. Czauderna P, Lopez-Terrada D, Hiyama E, Hăberle B,
Malogolowkin MH, Meyers RL - Hepatoblastoma state of
the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemo-
therapy, Curr Opin Pediatr, 2014; 26(1): 19-28.
7. Ikeda H, Matsuyama S, Tanimura M - Association
between hepatoblastoma and very low birth weight: A
trend or chance? J Pediatr, 1997;130:557-560.
8. Lopez-Terrada D, Alaggio R, de Dâvila MT, Czauderna
P, Hiyama E et al - Children’s Oncology Group Liver
Tumor Committee. Towards an internațional pediatric
liver tumor consensus classification: proceedings of the
LosAngeles COG liver tumors symposium, Mod Pathol,
2014;27(3):472-91.
9. Schnater JM, Kohler SE, Lamers WH, von Schweinitz D,
Aronson DC - Where do we stand with hepatoblastoma?
Cancer, 2003, 98: 668-678.
10. Rapkin LB, Olson TA - Hepatic tumors. în Lanzkowsky
P, Lipton JM , Fish JD (eds.) - Lanzkowsky’s manual of
pediatric hematology and oncology. Academic Press,
569-576, 2016. 11. Kliegman RM, Geme JS, Stanton B -
Nelson Textbook ofPediatrics, voi. 2, 3734-3735, 2015.
12. ***www.siopel.org
13. Kremer N, Walther AE, Tiao GM - Management of hepa­
toblastoma: an update, Curr Opin Pediatr, 26.3 (2014):
362-369.
14. Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, Linet M, Tamra
T, Young JL, Bunin GR (eds) - Cancer Incidence and
Survival among Children and Adolescents: United States
SEER Program 1975-1995, Național Cancer Institute,
SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD,
1999.
15. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, Reynolds M, Quinn
JJ et al - Randomized comparison of cisplatin/vincristine/
fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin
for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from
the Children’s Cancer Group and the Pediatric Oncology
Group. J Clin Oncol, 2000 Jul;18(14):2665-75.

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1285

 CAPITOLUL 11
Sarcoamele de părți moi
Dr. Anca Ivanov

Sarcoamele de părți moi reprezintă un grup heterogen Anomaliile citogenetice

de malignități din perioada copilăriei, care au ca aspect
histopatologic comun proliferarea celulelor mezenchimale.
Deoarece rabdomiosarcomul (RMS) are incidența cea mai
mare la copil (50%), acest grup de tumori a fost divizat în
două mari entități: rabdomiosarcoame și alte sarcoame de
părți moi care nu aparțin rabdomiosarcoamelor (NRSTS)/1,2*
Rabdomiosarcomul
Au fost identificate mutațiile: t(2; 13q35;ql4 cu lp36)
sau t(l;13p36;ql4) în RMS alveolar; în RMS embrionar
s-a identificat LOH (pierderea heterozigozității) la nivelul
locusului 1 lpl 5 în legătură cu gena care codează factorul de
creștere IGF-2, de asemenea, cu implicarea PAX3 și PAX7.
Hiperdiploidia cu mai mult de 53 de cromozomi este asoci­
ată cu prognostic nefavorabil/5,6,7*

Incidența anuală este de 4,3-5,3 cazuri/un milion în rân­ Tablou clinic

dul copiilor cu vârsta până la 16 ani. Cea mai mare parte din
cazuri (aproximativ 2/3) se regăsește în grupul de vârstă de
până la 10 ani.(1)
Etiologia
Se înregistrează mai multe forme sporadice, însă au
fost identificate și unele predispoziții genetice: sindrom Li
Fraumeni, cu mutație TP53 (gena supresoare p53), asociere
cu neurofibromatoza tip I, anomalii congenitale ale tractului
genitourinar și ale sistemului nervos central (SNC)/2,3'
Epidemiologie
Frecvența și localizarea rabdomiosarcoamelor variază
în funcție de subtipurile histologice (tabelul 1).
Prezentarea clinică depinde de localizarea tumorii, rab­
domiosarcomul apărând în orice loc anatomic unde există
țesut mezenchimal în afara osului. Se extinde, de obicei,
local, infiltrând organele de vecinătate, iar apoi disemi­
nează pe cale limfatică și hematogenă/5,6’
Tumorile orbitare se pot prezenta cu deplasarea globu­
lui ocular; tumorile parameningeale au simptome rezul­
tate din invadarea țesuturilor de contiguitate: obstrucție
nazo-faringiană, secreție nazală, paralizii ale nervilor ira­
nieni, semne de hipertensiune intracraniană. Tumorile de
vezică pot avea simptome de cistită, iar cele paratesticulare
se prezintă ca o masă scrotală și sunt ușor descoperite la
vârste mici, însă la adolescent pot fi ascunse pentru o peri­
oadă lungă de timp/5,6*

Tabelul 1. Subtipurile histologice ale rabdomiosarcoamelor/4*

1 Subtip histologic Frecvență Localizare Histologie
Embrionar 53-64% Orbită, cap și gât, abdomen, Aspect de celule musculare nediferențiate - celule rotunde,
tract genitourinar câteva celule fusiforme cu nucleu central și citoplasmă
eozinofilică; striații caracteristice fibrei musculare în 30%
dintre cazuri
Alveolar 21% în special la extremități Celule rotunde cu citoplasmă eozinofilică, celule gigantice
multinucleate; rareori striații; grupurile de celule tumorale
sunt separate de septuri fibrotice
Pleiomorfic (botrioid 1% Zona genitală, vezica urinară Țesut muscular nediferențiat; celule fusiforme cu citoplasmă
și fusiform) eozinofilică și nudei pleiomorfici
Nediferențiat 8%

1286 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

 Investigații
Este necesară o stadializare (tabelul 2) chiar de la
momentul diagnosticului, astfel încât investigațiile de efec-
tuat înainte de începerea tratamentului sunt:
, biopsie sau chirurgie primară - pentru diagnosticul his-
tologic;
i computer-tomografie (CT) sau rezonanță magnetică
(RMN) pentru tumora primară;
, CT toracic pentru a identifica eventuale metastaze;
« CT abdominal pentru alte localizări decât cele regionale
sau pentru a identifica metastaze hepatice și implicarea
ganglionară în tumorile paratesticulare și cele de extre­
mități;
< scintigrafie osoasă;
* puncție medulară/medulogramă;
« examen LCR (în tumorile parameningeale)/5,6’
Tratament
Abordarea multidisciplinară este necesară în tratamen­
tul copiilor cu rabdomiosarcom, ea cuprinzând tratament
chirurgical, chimio- și radioterapie. Aceste modalități de
tratament vor fi corelate cu factorii de prognostic și stadia­
lizarea tumorii.(8’9)
Chirurgiei se indică rezecție totală dacă este posibilă
Iară deficite funcționale majore. Este, de asemenea, utilă
dacă iradierea poate fi evitată sau redusă/8,10’
Chimioterapia este indicată la toți pacienții cu rab­
domiosarcom, după biopsie sau chirurgie inițială, apoi se
asociază și radioterapia/8,10,11’Chimioterapicele utilizate în
tratamentul rabdomiosarcomului sunt: vincristina, actino­
micina D, doxorubicină, etoposid, ifosfamida și cisplatin.
Radioterapia este indicată în stadiile II până la IV, după
chimioterapie și, eventual, după chirurgie cu reziduu micro-
sau macroscopic.
Succesiunea momentelor în care se folosesc diferitele
modalități de tratament depinde foarte mult de localizare:
in localizarea parameningeală, chirurgia are rol limitat și,
de aceea, radioterapia trebuie luată în considerare imediat;
pe de altă parte, la copiii cu tumoră paratesticulară, chirur­
gia are rol esențial în vederea aplicării unei chimioterapii
minime și evitării radioterapiei. Creșterea ratei de supra­
viețuire de la 20% la peste 70% demonstrează faptul că
protocoalele moderne de tratament au eficiență superioară
celor lansate în anii 1970. însă, pentru pacienții cu multiple
Tabelul 2. Stadializarea RMS conform IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study)M
Stadiu Prognostic Localizare
1 > 90% Orbită, cap și gât, genitourinar (nonvezical
sau prostată)
11 80-90% Vezică/prostată, extremități,
parameningeal, altele
III 70% Vezică/prostată, extremități,
parameningeal, altele
IV 30-40% AII
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
metastaze, prognosticul este foarte rezervat și pentru aceste
cazuri sunt explorate în prezent noi modalități terapeutice:
imunoterapie cu anticorpi monoclonali antireceptor IGF și
antagoniști de tirozin-kinază, sau care țintesc proteinele
specific identificate în rabdomiosarcom/10,11,12’
Sarcomul sinovial
Este cel mai frecvent sarcom de părți moi la copil, după
rabdomiosarcom, având localizare caracteristică la extremi­
tăți. Apare la adolescent, dar și la adultul tânăr/2,4’
în ordinea frecvenței, localizările pot fi: coapsă, plantă,
genunchi, antebraț, gambă, mână; localizări rare sunt: cap
și gât, torace, coloană, craniu/4’
Din punct de vedere histologic, proliferarea este alcă­
tuită din două tipuri de celule: celule fusiforme și celule
epiteliale. Celulele tumorale prezintă translocația t(x;18)
(pll.2;qll.2) care codează proteinele de fuziune SYT-SSX1
sau SYT-SSX2/4,13,14’
Simptomatologia este reprezentată de apariția unei
tumefacții nedureroase în 60% dintre cazuri. Metastazele
pot apărea la nivelul plămânului, al ganglionilor, al osului
și, rareori, la nivelul creierului/2,13’
Tratamentul constă în chirurgie (cu rezecție totală, unde
este posibil, și biopsia ganglionilor regionali), chimio- și
radioterapie. Citostaticele sunt aceleași cu cele folosite în
tratamentul rabdomiosarcomului/3,4’
Fibrosarcomul
Are o incidență de 11% între sarcoamele de părți moi,
75% din tumori apărând Ia grupul de vârstă până la 10 ani.
Localizarea este predominant la extremități, urmată de cap
și gât, trunchi, regiunea pelviană și, rareori, retroperitoneal,
visceral, torace/2,4’
Histologia în forma congenitală conține fibroblaști și
miofibroblaști; în această formă se întâlnește translocația
t(12;15). în fibrosarcomul de tip adult, celulele sunt de tip
fusiform/3,4’ translocațiile din acest tip de fibrosarcom sunt:
t(x;18), t(2;5) si t(7;22); mutația TP53 este asociată cu prog­
nostic nefast/4,14’
Diagnosticul diferențial se face cu: fasciita nodu-
lară, miozita osificantă, pseudotumori inflamatorii,
Extindere Mărimea N M
tumorii
TI sau T2 AII NO, NI, MO
Nx
TI sau T2 <= 5 cm NO, Nx MO
TI sau T2 <5cm, >5cm NI, NO MO
TI sau T2 NI, Nx MO
TI sau T2 AII NO, NI Ml
1287
neurofibrosarcom, schwannom, rabdomiosarcom embrionar,
sarcom sinovial.(3,13)
Tratamentul este chirurgical cu rezecție totală, dacă
este posibil; rareori este necesară amputarea. Radioterapia
este indicată dacă există reziduu tumoral sau în recădere.
Chimioterapia cuprinde aceleași citostatice ca în rabdomi-
osarcom.(4,15)
Recăderile apar în 30% până la 75% dintre cazuri,
într-un interval de 18-20 de luni de la diagnostic. Recăderile
tardive apar și la 20 de ani de la diagnostic. Metastazele
apar la nivel pulmonar, SNC, vezical la mai mult de 50% din
pacienții aflați în stadiile 3 și 4.(14,15,16)
Tumora malignă de teacă nervoasă
Se asociază frecvent cu neurofibromatoza tip I, putân-
du-se dezvolta dintr-un neurofibrom.(2) Denumirea de
tumoră de teacă nervoasă este preferată deoarece prolife­
rarea poate avea originea atât la nivelul tecii nervului, cât
și al celulelor Schwann sau al fibroblaștilor perineurali.<2,3)
Prezentarea clinică este sub forma unei mase tumorale
moi la nivelul trunchiului, al extremităților, al capului și al
gâtului, însoțită sau nu de durere. De obicei, se prezintă ca o
tumoră localizată, dar pot apărea recăderi, în special la nive­
lul localizărilor metastatice (cel mai frecvent - plămân).'4,13'
Acest tip de tumoră este foarte agresiv, tratamentul
fiind reprezentat în principal de rezecția chirurgicală. Se
BIBLIOGRAFIE
1. Nathan and Oski’s Hematology oflnfancy and Childhood,
8,h ed, Elsevier Sounders, 2015, 1906-88, 2015.
2. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologiepediatrică, Ed.
Grigore T. Popa, UMF Iași, 2014.
3. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6,h Edition, San Diego, San Diego Academic
Press, 505-23, 2016.
4. Imbach P, KiihneTh, Arceci RJ - Pediatric Oncology,
Springer Internațional Publishing, 144-60, 2014.
5. Weiss AR, Lyden ER, Anderson JR, et al -2013. Histologie
and clinical characteristics can guide staging evaluations
for children and adolescenta with rhabdomyosarcoma: a
report from the Children’s Oncology Group Soft Tissue
Sarcoma Committee. J. Clin. Oncol. 31, 3226-3232.
6. Parham DM, Ellison DA - Rhabdomyosarcomas in
adults and children: an update. Arch Pathol Lab Med
130:1454-1465, 2006.
7. Diller L, Sexsmith E, Gottlieb A, et al - Germline p53
mutations are frequently detected in young children with
rhabdomyosarcoma. J Clin Invest 95:1606-1611, 1995.
8. Arndt C, Stoner JA, Hawkins DS, et al -. Vincristine, acti-
nomycin and cyclophosphamide compared with vincris­
tine, actinomycin and cyclophosphamide alternating with
vincristine, topotecan and cyclophosphamide for inter-
mediate-risk rhabdomyosarcoma: Children’s Oncology
Group Study D9803. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 5182-5188.
1288
pare ca radioterapia este utilă dacă există reziduu tumoral I
după chirurgie. Chimioterapia după rezecție este eficientă
în cazul pacienților cu rezecție totală (supraviețuire de apro­
ximativ 80%), dar cu răspuns mult diminuat la cei cu tumori
nerezecabile (50%).'15,1S)
Copiii cu neurofibromatoză tip I au un prognostic
mult mai nefavorabil deoarece răspunsul la chimioterapie
este scăzut, iar supraviețuirea în cazul acestora este sub
30%.<17>
Leiomiosarcomul
Apare, cu precădere, la grupa de vârstă sub 5 ani (50%),
al doilea vârf ca frecvență fiind la adolescent.0,21 Se asociază
cu infecția cu HIV și alte imunodeficiențe și poate apărea ca
a doua malignitate, în special în retinoblastomul ereditar.'2-4*
Manifestările clinice sunt în funcție de localizare:
• gastrointestinal: melenă, hematemeză, vărsături, dureri
abdominale;
• genitourinar: disurie, retenție de urină, tumoră palpabilă;
• periferic: tumoră la nivelul extremităților, cap sau gât."1’’ ’
în cazul leiomiosarcomului cu histologie favorabilă,
rezecția chirurgicală este suficientă.06,18'
în cazul leiomiosarcomului cu histologie nefavorabilă,
metastazele sunt prezente de la diagnostic (plămân, ficat,
ganglioni regionali); această formă necesită chimioterapie
conform protocolului pentru rabdomiosarcom.'17,181
9. Breneman J, Meza J, Donaldson SS, et al - Local con-1
trol with reduced-dose radiotherapy for low-risk rhab- '
domyosarcoma: a report from the Children’s Oncology 1
Group D9602 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012,
83:720-726.
10. Ognjanovic S, Linabery AM, Charbonneau B. et al - I
Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and
survival in the United States, 1975-2005. Cancer. 2009,1
115:4218-4226.
11. Mandell LR - Ongoing progress in the treatment of child­
hood rhabdomyosarcoma. Oncology, 1993, 7, 71-84.
12. Breneman JC, Lyden E, Pappo AS, et al - Prognostic fac-
tors and clinical outcomes in children and adolescents
with metastatic rhabdomyosarcoma - a report from the
Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J Clin Oncol.
2003,21:78-84.
13. Mancini BR, Roberts KB - Pediatric non-rhabdomyo-
sarcoma soft tissue sarcomas. J. Radiat. Oncol, 2013,2,
135-148.
14. Thway K, Fisher C - Histopathological diagnostic discre-
pancies in soft tissue tumours referred to a specialist cen­
tre. Sarcoma 2009:741975, 2009.
15. Blakely ML, Spurbeck WW, Pappo AS, et al - The impact 1
of margin of resection on outcome in pediatric nonrhabdo- ]
myosarcoma soft tissue sarcoma. J Pediatr Surg. 1999.
34:672-675.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 |6. Cecchetto G, Alaggio R, Dall’Igna P, et al - Localized
unresectable non-rhabdo soft tissue sarcomas of the extre-
mities in pediatric age: results from the Italian studies.
Cancer, 2005, 104:2006-2012.
17. Navid F, Santana VM, Billups CA, et al - Concomitant
administration of vincristine, doxorubicin, cyclophospha-
mide, ifosfamide, and etoposide for high-risk sarcomas:
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
the St. Jude Children’s Research Hospital experience.
Cancer, 2006, 106:1846-1856.
18. FarshidG, PradhanM, Goldblum J, et al—Leiomyosarcoma
of somatic soft tissues: a tumor of vascular origin with
multivariate analysis of outcome in 42 cases. Am J Surg
Pathol, 2002, 26:14-24.
1289
 CAPITOLUL 12
Osteosarcomul și sarcomul Ewing
Dr. Ingrith Miron, dr. Anca Ivanov
Osteosarcomul
Osteosarcomul reprezintă o tumoră malignă primară
a osului cu originea în celulele stern mezenchimale/1’5’
Aproximativ 35% dintre pacienți au vârsta cuprinsă între 10
și 20 de ani, aceasta fiind cea mai frecventă tumoră osoasă
la copil. Apare adesea în timpul perioadei de creștere acce­
lerată din adolescență, astfel încât localizarea tipică este la
nivelul regiunilor cu cea mai mare rată de creștere - femu­
rul distal și metafizele tibiale. A treia localizare ca frecvență
este la nivelul humerusului/1-2’3’5’
Etiologie
Etiologia rămâne încă necunoscută. Apariția aces­
tei malignități la pacienții care au primit radioterapie este
dovedită, însă are puțină relevanță la populația pediatrică.
De asemenea, incidența ca a doua malignitate la copiii cu
retinoblastom este crescută semnificativ/1,2’
Manifestări clinice
Cel mai frecvent simptom este durerea, care poate fi
asociată unei mase tumorale și, de obicei, este considerată a
fi rezultatul unui traumatism sau al efortului fizic excesiv.
Simptomele pot precede cu câteva luni momentul diagnos­
ticului. Un mod mai puțin frecvent de prezentare poate fi
fractura pe os patologic/1'2,3’4’
De cele mai multe ori tumora apare la nivelul metafize-
lor oaselor lungi, iar aproximativ 50% dintre osteosarcoame
sunt localizate în regiunea articulației genunchiului. Dintre
pacienți, 20% prezintă metastaze de la diagnostic, care pot
fi detectate radiologie/5'6’
Tabelul 1. Clasificare histologică a osteosarcomului (OMS).™
Central (medular)
Central-convențional de grad înalt
Telangiectatic
Intraosos bine diferențiat (grad scăzut)
Osteosarcom cu celule mici
1290
Evaluare
Evaluarea pacienților cu suspiciune de osteosarcom
cuprinde: anamneza detaliată, examen clinic, teste de labo­
rator, radiografii și alte investigații imagistice (tomografii.
scintigrafii)/1,7’
La examenul clinic se observă prezența masei tumorale.
însă evaluarea de laborator nu aduce date în plus pentru
diagnostic. Creșteri ale fosfatazei alcaline și ale LDH-uiui
sunt remarcate la un procent mare de pacienți, însă nu sunt
specifice acestei malignități.17’8’91
Aspectele înalt sugestive de osteosarcom pe radiografie
sunt:
• leziune litică, sclerotică sau combinații ale acestor
aspecte;
• proliferare periostală care împinge cortexul ducând la
apariția aspectului de triunghi Codman;
Diagnostic
Diagnosticul de osteosarcom poate fi suspectat pe baza
radiografiei simple, însă confirmarea este dată de examenul
anatomo-patologic al piesei bioptice (tabelul l).ll ("
Osteosarcomul central convențional de grad înalt
reprezintă 80-90% din totalul osteosarcoamelor. Cele mai
frecvente subtipuri sunt: osteoblastic (50%), condroblastic
(25%), fibroblastic (25%). Aceste subclasificări nu para
avea importanță în ceea ce privește prezentarea clinică sau
chiar răspunsul la tratament/2’7’8’”
Osteosarcomul telangiectatic este un subtip histologic
particular, apărând ca o leziune litică pe radiografia simplă,
astfel fiind ușor de confundat cu un chist anevrismal osos
sau o tumoră cu celule gigantice/8’
De suprafață (periferic)
Parosteal (juxtacortical) bine diferențiat (grad scăzut)
Osteosarcom periosteal (grad scăzut spre intermediar)
De suprafață (grad înalt)
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 De asemenea, osteosarcomul cu celule mici poate fi ușor
confundat cu sarcomul Ewing, însă studiile imunohistochi-
uiice sau de biologie moleculară fac diferențierea certă.
Extinderea osteosarcomului atât la nivelul osului, cât
și al părților moi se apreciază prin tehnici de rezonanță
magnetică. Scintigrafia osoasă cu technetium-99m arată
extinderea tumorii primare, dar are utilitate și în detectarea
metastazelor osoase la distanță. Tomografia computerizată
este metoda de elecție pentru depistarea metastazelor pul­
monare.'9'10’
Evaluarea funcțiilor renală, cardiacă și auditivă înaintea
începerii chimioterapiei este esențială pentru toți pacienții,
deoarece la intervale bine determinate vor avea loc reevalu­
ări pentru a aprecia impactul toxicității citostaticelor asupra
acestor funcții.(2,I0)
Stadializare (tabelul 2)
Tratament
Tratamentul constă în rezecție chirurgicală, urmată
de chimioterapie. Radioterapia nu este eficientă în osteo-
sarcom și se folosește doar atunci când nu se poate realiza
rezecția completă sau când tumora are o localizare inabor­
dabilă chirurgical.
Rezecția totală a tumorii este esențială pentru succesul
terapiei. în prezent, tehnicile chirurgicale sunt: amputare,
salvarea membrului afectat și plastie. Toate aceste tehnici
trebuie să țină cont de pricipiul de bază - excizia „în bloc“ a
tumorii și biopsia țesutului sănătos din apropiere."1'14’
Scopul principal este de a realiza excizia radicală a tumo­
rii cu margini largi, cu păstrarea funcționalității și a aspectu­
lui estetic al membrului afectat. Când excizia nu se face cu
margini de siguranță, pacienții sunt considerați a avea risc de
recurență și, drept urmare, prognostic nefavorabil.0'1
în prezent, se încearcă rezecția asociată cu tehnici de
salvare a membrului afectat, însă în cazuri extreme, ampu-
tația poate fi necesară.
Până în anii 1970, tratamentul era exclusiv chirurgical,
iar prognosticul pacienților foarte scăzut. între 85 și 90%
dintre pacienții care păreau să prezinte tumora localizată
aveau recăderi.01’12’între anii 1970 și 1980 s-au efectuat tri­
aturi clinice cu administrarea de chimioterapie adjuvantă
la acești pacienți, rezultatele demonstrând îmbunătățirea
supraviețuirii cu până la 40%. Studiul MIOS (la începutul
Tabelul 2. Stadializarea clinică a osteosarcomului (după Wolf și Enneking).01
1 Stadiu Grad Dimensiuni
l-A Scăzut < 8cm
I-B ' Scăzut > 8cm
II-A înalt < 8cm
II-B înalt > 8cm
III Scăzut/înalt Orice mărime
IV-A Scăzut/înalt Orice mărime
IV-B Scăzut/înalt Orice mărime
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
anilor 1980) a demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii de
la 11% fără chimioterapie la 66% la pacienții care au primit
chimioterapie.°’11’în aceeași perioadă a fost introdus (Rosen
și col) conceptul de a administra chimioterapie înaintea
rezecției chirurgicale în vederea micșorării masei tumorale,
cu rezultate bune în special la tumorile nerezecabile. După
efectuarea studiilor în această direcție, rezultatele pozitive
au determinat introducerea chimioterapiei de inducție (îna­
intea rezecției chirurgicale) ca abordare terapeutică stan­
dard în osteosarcom.0’
Chimioterapia din osteosarcom se bazează pe o combi­
nație de trei citostatice: doxorubicină, cisplatin, metotrexat.
Diverse studii au încercat să afle dacă adaugarea de etopo-
zid sau ifosfamidă ar îmbunătăți prognosticul (INT-0133,
SSG-VIII). De asemenea, au mai fost studiate și interferonul
și muramil tripeptide-fosfatidil etanolamina (MTP-PE).02’13’
Studiile COSS (Germania-Austria -Elveția), EOI
(European Osteosarcoma Intergroup) și SSG (grupul scan­
dinav de studiu al osteosarcomului) au confirmat eficiența
combinației metotrexat, doxorubicină, cisplatin; adăugarea
ifosfamidei sau etopozidului nu pare să îmbunătățească rata
de supraviețuire.0’
Ultimul studiu EURAMOS 1 (2005) este o colaborare
între grupul oncologic american, grupul germano-austro-el-
vetian, grupul european și cel scandinav și se află încă în
desfășurare. Acest studiu evaluează îmbunătățirea răspun­
sului la tratament dacă se adaugă ifosfamidă sau etopozid
la cei cu răspuns parțial la tratamentul preoperator și bene­
ficiul adăugării interferonului în terapia de întreținere.02,15’
Tratamentul bolii metastazate urmează aceleași prin­
cipii ca în cazul tumorilor localizate, iar supraviețuirea
depinde de gradul de extindere a bolii (dacă afectează ambii
plămâni), numărul metastazelor(> 8 ganglioni - prognostic
rezervat), afectare limfatică și osoasă.
în cazul recăderilor, chimioterapia de linia a II-a are
rezultate bune dacă tumora este rezecabilă.
în ultimii ani se fac eforturi pentru a înțelege biolo­
gia tumorală din osteosarcom și studii care testează efi­
ciența unor anticorpi monoclonali - transtuzumab, care
inhibă receptorul de tip 2 al factorului de creștere epider-
mală sau inhibitori ai receptorului hormonului insulin-like
growth-factor.0 5-20’
Alte terapii noi încercate au fost interferonul, factorul
de creștere a coloniilor macrofagice administrat inhalator
sau izotopi cu tropism osos (samarium), sau terapia cu gene
adenovirale.0,20’
Metastaze |
0
0
0
0 ,
Metastaze osoase
Metastaze pulmonare
Metastaze nonpulmonare
1291
 Prognostic
Prognosticul pacienților cu osteosarcoma depinde foarte
mult de identificarea prezenței metastazelor la momentul
diagnosticului. Localizarea are și ea importanță în determi­
narea prognosticului, leziunile scheletului axial având pro­
gnostic mai rezervat decât cele de la nivelul membrelor. Se
pare că nivelurile crescute ale LDH și ale fosfatazei alcaline
ar prezice un prognostic nefavorabil. Răspunsul histologic
la chimioterapia de inducție este, de asemenea, un factor de
prognostic, ca și prezența metastazelor în momentul diag­
nosticului/14'16'17’
Monitorizare
Urmărirea pe termen lung a acestor pacienți este impor­
tantă, atât din punct de vedere al recăderilor, cât și al toxi­
cității legate de chimioterapie. Doxorubicina are toxicitate
cardiacă, manifestându-se acut sau cronic prin insuficiență
cardiacă congestivă sau aritmii maligne. Cisplatinul are
toxicitate otică, pierderea auzului fiind raportată la 11%
dintre pacienți. Ifosfamida și cisplatinul au toxicitate renală
care poate determina insuficiență renală cronică/18,19’
Sarcomul Ewing
Familia sarcomului Ewing cuprinde atât sarcomul
Ewing, cât și tumorile neuroectodermale primitive, deoa­
rece prezintă aceeași translocație reciproc echilibrată între
cromozomii 11 și 22 t(l 1 ;22)(q24;ql2).(l,21). Peste 90% din­
tre sarcoamele Ewing conțin această translocație, care rea­
lizează fuziunea genei EWS de pe crs 22 cu gena FLI1 de pe
cromozomul 11. Această trăsătură genetică definește com­
ponentele familiei Ewing: sarcoame Ewing, tumori pPNET
(peripheral primitive neuroectodermal tumours) și tumori
Askin. Un număr mic dintre tumorile acestei familii au
fuziuni diferite care interesează genele ERG, ETV1 și EA1F.
Familia de tumori de tip Ewing exprimă intens antigenul
MIC2 (CD99).
Incidență
Incidența este de 2,9 cazuri/l.OOO.OOO/an, cu o ușoară
predominanță la băieți, iar vârful se află în a doua decadă
de viață. Afectează de nouă ori mai mult rasa albă față de
cea neagră/1,2’
Etiologie
Deși nu se cunoaște cauza sarcomului Ewing, totuși s-a
constatat că în familiile în care apare pare să fie o incidență
crescută a tumorilor de origine neuroectodermală/21,22’
Manifestări clinice
Simptomul principal pentru majoritatea pacienților
este durerea asociată unei mase tumorale palpabile. Spre
1292
deosebire de osteosarcom, localizarea mai frecventă este la
nivelul scheletului axial/23,24’
Leziunile oaselor lungi se pot prezenta ca fracturi pe
os patologic. Simptomele generale, ca febra sau scăderea
în greutate, indică de obicei boala metastatică. Trebuie
luate în considerare în mod special durerile de spate care
mimează sciatica, deoarece localizarea poate fi la nive­
lul vertebrelor și poate da durere de tip neuropat sau dis-
funcție nervoasă. Prezența metastazelor la nivel pulmonar
este sugerată de murmur vezicular asimetric, matitate
pulmonară la percuție sau raluri. Spre deosebire de osteo­
sarcom, sarcomul Ewing metastazează la nivelul măduvei
osoase/24,25,26’
Evaluare
Evaluarea în sarcomul Ewing constă în: anamneză, exa­
men clinic, teste de laborator și imagistică. Valoarea LDH
poate fi crescută, însă nu este specifică sarcomului Ewing.
Anemia, neutropenia și trombocitopenia pot sugera infil- |
trare medulară/26,27’
Diagnosticul de sarcom Ewing ar trebui luat în conside­
rare în prezența oricărei mase tumorale de părți moi, înce­
pând cu vârsta de 3 ani până în a treia decadă de viață.
Aspectul radiologie al sarcomului Ewing poate fi lame-
lar - în „foi de ceapă", scleroză osoasă sau aspect de tri­
unghi Codman, ca în osteosarcom/27,28’
Aspectul extensiei locale se evidențiază optim prin exa­
minare RMN și este de mare importanță în leziunile adi­
acente structurilor nervoase pentru a preveni deteriorarea
neurologică.
Evaluarea imagistică include și CT toracică și scintigra-
fia osoasă pentru identificarea metastazelor/28 291
Puncția medulară este necesară pentru a identifica afec­
tarea hematologică. Biopsia tumorii este esențială pentru
stabilirea diagnosticului, iar stadializarea tumorală se face
pe baza sistemului Enneking/26,30’
Pentru precizarea diagnosticului sunt necesare, pe lângă
examenul citologic, și teste de imunohistochimie și biologie i
moleculară/1,2,30’
Tumorile din familia sarcoamelor Ewing variază de
la complet nediferențiate (sarcom Ewing) la diferențiate
(tumoră primitivă periferică neuroectodermală)/30 311
Markerii imunohistochimici includ:
• CD99 (la nivelul membranei), prezent în peste 90% din­
tre cazurile de sarcom Ewing;
• markerii adrenergici și cei specifici mușchiului și țesu­
tului limfoid sunt negativi;
• tumorile imature nu exprimă markeri, dar conțin mult
glicogen;
• tumorile care sunt parțial diferențiate și diferențiate
exprimă markeri de suprafață și citoplasmatici: enolaza
neuron-specifică, S-100, CD57, CD45, neurofilamente
și sinaptofizina/1,26’
Tumorile diferențiate conțin adesea pseudorozete sau
chiar rozete clasice/30’
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Tratament
Supraviețuirea pacienților cu sarcom Ewing înainte de
introducerea chimioterapiei era de aproximativ 10%. La
începutul anilor 1960 au început să fie folosite ciclofosfa-
mida. actinomicina D si vincristina/32’331 Cel mai important
factor de prognostic la acești pacienți este prezența metas­
tazelor și este folosit pentru a împărți pacienții pe grupe de
risc.
Agenții alchilanți (ciclofosfamida, ifosfamida, melfa-
lan. busulfan) și doxorubicină sunt foarte eficienți chiar ca
agenți terapeutici unici, combinațiile fiind folosite, în spe­
cial, în faza a doua a tratamentului.(33)
Principiile după care se ghidează tratamentul în sarco-
mul Ewing sunt:
• combinația între tehnicile chirurgicale și de radioterapie
pentru a menține controlul leziunii localizate;
• controlul local precoce;
• intensitatea dozei de agent alchilant.<34’35’36)
Pacienții care prezintă metastaze de la debut au un prog­
nostic nefavorabil, iar cei cu metastaze osoase și afectare
medulară au prognostic mai scăzut decât cei cu metastaze
pulmonare. S-a încercat, prin diverse studii clinice, îmbu­
nătățirea supraviețuirii acestor pacienți prin folosirea unor
regimuri chimioterapeutice cu doze mari, urmate, în unele
cazuri, de iradiere corporală totală. Pentru a încerca îmbu­
nătățirea supraviețuirii acestor pacienți, după aceste regi­
muri dure s-a încercat și transplantul de celule stern ca
terapie de salvare. Cu toate aceste eforturi, supraviețuirea
nu s-a îmbunătățit/36’37’38’3”
Supraviețuirea globală la pacienții cu sarcom Ewing
este de aproximativ 60%, însă cu mari diferențe între cei
care prezintă boală metastatică de la debut (< 25%) și cei
care nu prezintă metastaze (70%).(38)
BIBLIOGRAFIE
1. Federman N, Elizabeth A. Van Dyne, Bernthal N -
Malignant bone tumors, în Lanzkowsky’s Manual of
Pediatric Hematology and Oncology, 6th ed, Elsevier Inc.,
524-543, 2016.
2. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică, Ed.
Grigore T. Popa, UMF Iași, 2014.
3. Abate ME, Longhi A, Galletti S, Ferrari S, Bacei G -
Non-metastatic osteosarcoma of the extremities in chil-
dren aged 5 years or younger. Pediatr Blood Cancer.
20I0;55(4):652-654.
4. Bacei G, Longhi A, Ferrari S, et al - Prognostic signi-
ficance of serum lactate dehydrogenase in osteosarcoma
of the extremity: experience at Rizzoli on 1421 patients
treated over the last 30 years. Tumori. 2004;90(5):478-484.
5. Gorlick R, Bielack S, Teot L, Meyer J, Randall RL, Marina
A - Osteosarcoma: biology, diagnosis, treatment, and '
remaining challenges. în: Pizzo PA, Poplack DG (Eds.),
Principles and Practice of Pediatric Oncology, 6th ed.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2010.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Pe lângă prezența metastazelor, alt factor de prognostic
s-a dovedit a fi răspunsul la tratament (diminuarea masei
tumorale). Ultimele studii sugerează că valoarea LDH ar
putea ajuta în precizarea prognosticului, fiind crescută la
pacienții cu metastaze, astfel putând fi folosită și în urmă­
rire, creșterea valorilor determinând suspiciunea de boală
metastazată/38’3”
Alte studii au demonstrat importanța variantei de trans-
locație t(l 1;12) 7/6 prezentă la nivelul tumorii, aceasta fiind
factor de prognostic bun (pacienții la care a fost identificată
prezintă supraviețuire la 4 ani de 70%), pe când cei cu alte
variante de translocație au o supraviețuire de doar 20% la
4 ani/40’4»
Toxicitatea tratamentului din sarcomul Ewing este
importantă, deoarece se administrează doze mari de chimi­
oterapice în vederea ținerii sub control a proliferării tumo­
rale. Astfel, toxicitatea cardiacă este mare, iar în cazul celei
renale, pacienții pot dezvolta sindrom Fanconi sau osteodis-
trofie renală. De asemenea, pacienții tratați pentru sarcom
Ewing au un risc mare de a dezvolta o a doua malignitate, în
special cei care primesc un regim intensificat de chimiotera­
pie, deoarece prezintă metastaze de la debut (rată crescută de
dezvoltare a leucemiei secundare - studiul POG 8850).(1’39,40)
în ceea ce privește terapiile noi, este studiat în prezent
TRAIL (ligand de inducere a apoptozei legat de factorul de
necroză tumorală). La fel ca în osteosarcom, nivelul crescut
de expresie al VEGF este legat de un prognostic scăzut, ast­
fel că blocarea acestuia cu inhibitori specifici ar putea avea
rezultate promițătoare. Alte strategii clinice în dezvoltare
includ fenretinid ca agent de inducere a morții celulare prin
calea dependentă de specii oxigen-reactive/41’42,43)
Toate aceste încercări se fac în speranța îmbunătățirii
supraviețuirii în sarcomul Ewing.
6. Friebele Jill C, Peck J, Pan Xueliang, Abdel-Rasoul M,
Mayerson JL - Osteosarcoma: A Meta-Analysis and
Review of the Literature, December 2015 The American
Journal of Orthopedics, 547-553.
7. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Branscheid D, et al -
Second and subsequent recurrences of osteosarcoma:
presentation, treatment and outcomes of 249 consecutive
cooperative osteosarcoma study group patients. J. Clin.
Oncol. 2009. 27 (4), 557-565.
8. Cho WH, Song WS, Jeon DG, et al - Differential presen-
tations, clinical courses, and survivals of osteosarcomas of
the proximal humerus over other extremity locations. Ann
Surg Oncol. 2010;17(3):702-708.
9. Bielack SS, Kampf-Bielack B, Delling G, et al - Prognostic
factors in high grade osteosarcoma of the extremities or
trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant
cooperative osteosarcoma study group protocols. J. Clin.
Oncol. 2002, 20 (3), 776-790.
10. Gorlick R, Janeway K, Lessnick S, Randall RL, Marina
N - C.O.G. Bone Tumor Committee, 2013. Children’s
1293
 Oncology Group’s 2013 blueprint for research: bone
tumors. Pediatr. Blood Cancer, 60 (6), 1009-1015.
11. Federman N, Bernthal N, Eilber FC, Tap WD - The mul-
tidisciplinary management of osteosarcoma. Curr. Treat
Options Oncol. 2009, 10 (1-2), 82-93.
12. Ferrari S, Ruggieri P, Cefalo G, et al - Neoadjuvant che-
motherapy with methotrexate, cisplatin, and doxorubicin
with or without ifosfamide in nonmetastatic osteosarcoma
ofthe extremity: an Italian Sarcoma Group trial ISG/OS-1.
JClin Oncol. 2012;30(17):2112-2118.
13. Bielack SS, Smeland S, Whelan JS, et al - Methotrexate,
doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance
pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients
with resectable high-grade osteosarcoma and good histo-
logic response to preoperative MAP: first results of the
EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled
Trial. J. Clin. Oncol. 2015. Available from: http://dx.doi.
org/10.1200/ JC0.2014.60.0734.
14. Pakos EE, Nearchou AD, Grimer RJ, et al - Prognostic
factors and outcomes for osteosarcoma: an internațional
collaboration. Eur J Cancer. 2009;45(13):2367-2375.
15. Sampo M, Koivikko M, Taskinen M, et al - Incidence,
epidemiology and treatment results of osteosarcoma in
Finland - a nationwide population-based study. Acta
Ohco/. 2011;50(8):1206-1214.
16. Gurney JG, Swensen AR, Bukterys M - Malignant Bone
Tumors. Cancer Incidence and Survival Among Children
and Adolescents, 1999.
17. Kuhelj D, Jereb B - Pediatric osteosarcoma: a 35-year expe-
rience in Slovenia. Pediatr Hematol Oncol. 2005;22(4):
335-343.
18. Longhi A, Pasini E, Bertoni F, Pignotti E, Ferrari C, Bacei
G - Twenty-year follow-up of osteosarcoma of the extre­
mity treated with adjuvant chemotherapy. J Chemother.
2004;16(6):582-588.
19. Marina N, Gebhardt M, Teot L, Gorlick R - Biology
and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma.
Oncologist. 2004;9(4):422-441.
20. Anderson JL, Denny CT, Tap WD, Federman N - Pediatric
sarcomas: translating molecular pathogenesis of disease to
novei therapeutic possibilities. Pediatr. Res. 2012, 72 (2),
112-121.
21. Mendenhall WM, Zlotecki RA, Scarborough MT, Gibbs
CP, Mendenhall NP - Giant cell tumor of bone. Am. J.
Clin. Oncol. 2006, 29 (1), 96-99.
22. Chakarun CJ, Forrester DM, Gottsegen CJ, Patel DB,
White EA, Matcuk Jr GR - Giant cell tumor of bone:
review, mimics, and new developments in treatment.
Radiographics, 2013, 33 (1), 197-211.
23. Grier HE - The Ewing Family of tumors: Ewing sarcoma
and primitive neuroectodermal tumors. Pediatr. Clin. N.
Am. 1997, 64, 991-1004.
24. Hawkins DS, Bolling T, Dubois S, Hogendoorn PCW,
Jiirgens H, Paulussen M, et al - Ewing sarcoma. în: Pizzo
PA, Poplack DG, Principles and Practice of Pediatric
Oncology, Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
1294
25. Widhe B, Widhe T - Inițial symptoms and clinical fea-
tures in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint
SurgAm. 2000;82(5):667-674.
26. Lin PP, Wang Y, Lozano G - Mesenchymal stern cells and
the origin of Ewing’s sarcoma, Sarcoma, voi. 2011, Article
ID 276463, 8, 2011.
27. Ordonez JL, Osuna D, Herrero D, de Alava E, Madoz-
Gurpide J - Advances in Ewing’s sarcoma research: where
are we now and what lies ahead? Cancer Research, 2009,
voi. 69, no. 18, 7140-7150.
28. Sneppen O, Hansen LM - Presenting symptoms and tre­
atment delay in osteosarcoma and Ewing’s sarcoma. Acta
Radiologica Oncology, 1984, voi. 23, no. 2-3,159-162.
29. Henk CB, Grampp S, Wiesbauer P, et al - Ewing sarcoma.
Diagnostic imaging, Der Radiologe, 1998, voi. 38, no. 6,
509-522.
30. Kauer M, Ban J, Kofler R, et al - A molecular function
map of Ewing’s sarcoma, PLoS ONE, voi. 4, no. 4, Article
ID e5415, 2009.
31. Van Der Woude HJ, Bloem JL, Hogendoorn PCW -
Preoperative evaluation and monitoring chemotherapy in
patients with high-grade osteogenic and Ewing’s sarcoma:
review of current imaging modalities, Skeletal Radiology,
1998, voi. 27, no. 2, 57-71.
32. Rodriguez-Galindo C, Spunt SL, Pappo AS - Treatment
of Ewing sarcoma family of tumors: current status and
outlook for the future, Medical and Pediatric Oncology,
2003, voi. 40, no. 5, 276-287.
33. Iwamoto Y - Diagnosis and treatment ofEwing’s sarcoma,
Japanese Journal of Clinical Oncology, 2007, voi. 37, no.
2, 79-89.
34. Bernstein M, Kovar H, Paulussen M, et al - Ewing’s
sarcoma family of tumors: current management, The
Oncologist, 2006, voi. 11, no. 5, pp. 503-519.
35. Womer RB, West DC, Krailo MD, Dickman PS, Pawel
BR, Grier HE, et al - Randomized controlled trial of
interval-compressed chemotherapy for the treatment of
localized Ewing sarcoma: a report from the Children's
Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2012, 30 (33), 4148-4154.
36. Donaldson SS - Ewing sarcoma: radiation dose and targel
volume. Pediatr. Blood Cancer, 2004, 42, 471-476.
37. Național Cancer Institute - PDQ Ewing Sarcoma Family
of Tumors Treatment. Bethesda, Md, USA, Național
Cancer Institute, 2012.
38. Esiashvili N, Goodman M, Marcus Jr RB - Changes in
incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the
past 3 decades: surveillance epidemiology and end results
data, Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2008,
voi. 30, no. 6, 425-430.
39. Gaetano B, Ferrari S, Bertoni F, et al - Prognostic fac­
tors in nonmetastatic Ewing Sarcoma of bone treated with
adjuvant chemotherapy: analysis of 359 patients al the
Istituto Ortopedice Rizzoli. J. Clin. Oncol. 2000.18 (1),
4;11.
40. Kushner BH, Meyers PA - How effective is dose-inten-
sive/myeloablative therapy against Ewing’s sarcoma/pri-
mitive neuroectodermal tumor metastatic to bone or bone
marrow? The Memorial Sloan-Kettering experienceanda
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 literature review, Journal of Clinical Oncology, 2001, voi.
19, no. 3, 870-880.
41. Maire G, Brown CW, Bayani J, et al - Complex rearran-
gement of chromosomes 19, 21, and 22 in Ewing sarcoma
involving a novei reciprocal inversion-insertion mecha-
nism of EWS-ERG fusion gene formation: a case analysis
and literature review, Cancer Genetics and Cytogenetics,
2008, voi. 181, no. 2, 81-92.
42. Pappo AS, Patel SR, Crowley J, et al - R1507, a monoclo-
nal antibody to the insulin-like growth factor 1 receptor,
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
in patients with recurrent or refractory Ewing sarcoma
family of tumors: results of a phase II Sarcoma Alliance
for Research through Collaboration study, Journal of
Clinical Oncology, 2011, voi. 29, no. 34, 4541-4547.
43. Kelleher FC, Thomas DM - Molecular pathogenesis and
targeted therapeutics in Ewing sarcoma/primitive neuro-
ectodermal tumours, Clinical Sarcoma Research, 2012,
voi. 2, no. 1, article 6.
1295
 CAPITOLUL 13
Tumora Wilms
Dr. Magdalena Stârcea
Introducere
Tumora Wilms, sau nefroblastomul, este cea mai frec­
ventă tumoră renală la copii, întâlnită în 80% dintre cazuri
la copii între 1-5 ani, cu un maximum de incidență în jurul
vârstei de 4 ani/1’ Boala a fost descrisă inițial de chirur­
gul Max Wilms, în anul 1889, ca „Mischgeschwtilste der
Niere“ - tumoră mixtă de rinichi/2’ Incidența tumorii este
apreciată global la un caz/10.000 de nou-născuți/an.(3)
Maladia afectează în mod egal ambele sexe, este rar descrisă
la vârstă adultă sau în adolescență. Incidența bolii la vârsta
adultă este sub 1%, dar prognosticul este mult mai rezer­
vat comparativ cu malignitatea la vârsta pediatrică. Există
o predispoziție etnică legată de boală, aceasta afectând
aproximativ 6-9/1.000.000/an din populația caucaziană,
10/1.000.000/an dintre indivizii de culoare nord-americani
și doar câteva cazuri din populația japoneză, filipineză și
chineză/4’ Câteva studii au demonstrat implicarea stilului
de viață în etiologia nefroblastomului. Astfel, expunerea
maternă la fumat, consum excesiv de cafea, ceai, produse
de colorat părul, pesticide de uz gospodăresc, contracep­
tive orale, infecții vaginale pot crește riscul de tumoră
renală la produsul de concepție/5 6’ O altă corelație a fost
stabilită între scorul Apgar la naștere (cuprins între 0-5) și
incidența tumorilor la copii, în special a tumorii Wilms,
și mai ales la grupa de vârstă sub 6 luni/4’ Supraviețuirea
în tumora Wilms a crescut simțitor, de la 40-50% în anii
1950 la 80% în prezent, grație abordării pluridisciplinare
și implicării grupurilor de lucru internaționale (Children’s
Oncology Group - COG și Societe Internaționale d’Onco-
logy Pediatrique - SIOP)/7’
Etiologic
în peste 90% dintre cazuri, tumora Wilms apare de
regulă solitară la copii sănătoși. în 8% dintre cazuri, nefro­
blastomul se poate asocia cu malformații congenitale sau
anomalii genetice*1’7), precum:
• sindromul WAGR - reunește tumora Wilms cu aniridia,
malformații genito-urinare (rinichi în potcoavă, hipos-
padias, criptorhidie, duplicație reno-pielo-ureterală,
1296
pseudohermafroditism), retard mintal; asociază deleția
cromozomului llpl3 (gena WT1);
• sindromul Beckwith-Wiedemann - asociază modificări
fenotipice (gigantism, macroglosie, omfalocel, hemihi-
pertrofie, visceromegalie, anomalii genito-urinare), cu
hipoglicemie neonatală și deleția cromozomului 1 lp!5
(gena WT2); unul din 10 copii cu acest sindrom dezvoltă
tumoră Wilms;
• sindromul Danys-Drash - hipogonadism, tumoră renală, I
prin deleția cromozomului 1 lpl3 (WT1), ambiguitate
sexuală;
• sindromul Periman asociază macrocefalie, nas în șa, i
macrosomie, urechi jos implantate, nefroblastomatoză, j
în contextul unor mutații ale genelor care codează ribo- |
nucleaza;
• sindromul Simson-Golabi-Behemel asociază macroso- ]
mie, macroglosie, anomalii reno-urinare și scheletale; I
• sindromul Li-Fraumeni asociază tumori variate la copil I
și tânăr (osteosarcom, hemopatii maligne, neuroblas- 1
tom, carcinom de sân și nefroblastom), în contextul unor I
mutații genetice (TP53, CHEK2);
• sindromul Bloom - asociază mutații ale genei BLM, cu ,
risc crescut de tumoră Wilms, hipostatură și hipersensi- 1
bilitate la soare.
în 2% dintre cazuri, nefroblastomul are caracter fami- I
lial, uneori poate fi decelat la gemeni. Rareori poate fi bila- I
teral (4-7% din cazuri), în special la copii cu predispoziție 1
genetică.(2>
Genetică tumorală I
Studiile arată că 20% dintre nefroblastoame au o com- 1
ponentă genetică/1,7’ Au fost descrise mutații ale gene- ’
lor celulelor renale, localizate pe cromozomul 11. Astfel. 1
mutația genei WT1 (gena 1 a tumorii Wilms), localizată
pe brațul scurt al cromozomului 11 (lipi3), se asociază cu
cazurile sporadice de tumoră Wilms, dar și cu asocieri sin-
dromice - WAGR, Denish-Drash, Frasier. Gena WTX este
localizată pe cromozomul X, copiii cu această mutație aso­
ciind displazie osoasă X linkată, tumoră Wilms și scleroză
craniană. Mutații ale genei WT2 situate pe brațul scurt al
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 cromozomului 11 (1 lpl5) predispun la tumoră Wilms uni­
laterală, asociată cu sindrom Beckwith-Wiedemann. *4,7)
Mutații ale genelor localizate pe cromozomii 16q, 17q, 19q,
sunt legate de formele familiale de tumoră. *2’ în lumina
acestor descoperiri, sfatul genetic capătă o mare importanță
la pacienții cu asocieri sindromice sugestive precum cele
descrise și în cazuri de tumoră Wilms bilaterală, familială,
asociată cu malformații reno-urinare, retard mintal sau cu
debut la vârstă mică (sub 6 luni).*7’
Anatomie patologică
• Macroscopic: în general, tumora este localizată în
parenchimul renal, înconjurată de o pseudocapsulă,
dar poate depăși această barieră, infiltând grăsimea
perirenală și diseminându-se local (suprarenală, colon,
diafragmă, ficat).*1’ Masa tumorală este de dimensiuni
variabile, putând avea structură lobulară, unică sau
multifocală. Țesutul tumoral este predominant conjunc­
tiv, moale, gri-roz, cu focare de hemoragie și necroză,
în 20% din cazuri se regăsec trombi în vena renală,
precum și implicarea ganglionilor loco-regionali. în
10-15% dintre cazuri poate metastaza în plămâni și, mai
rar, în ficat.<7’
• Microscopic: tumora apare alcătuită în proporții varia­
bile din structuri stromale, epiteliale și blastemale, cu un
grade diferite de diferențiere celulară. în formele bine
diferențiate, tumora apare formată din acini glandulari
sau structuri glomerulare separate de țesut stromal, dis­
puse în cuiburi sau cordoane.*2’ Aceste forme tumorale
au prognostic bun. Formele cu histologie nefavorabilă
sunt, după Național Wilms Tumor Study (N WTS), forma
anaplazică și forma sarcomatoasă. Anaplazia difuză (5%
dintre cazuri) este considerată forma cu prognosticul cel
mai rezervat, care evoluează cu chimiorezistență și la
care supraviețuirea este sub 50%.(7) Caracteristica micro­
scopică a acestei forme este atipia nucleară, cu mitoze
anormale și hipercromatism.*24’ în forma sarcomatoasă
(3% din cazuri) apar celule poligonale, cu citoplasmă
clară, dispuse în cuiburi separate de cordoane celulare
subțiri care conțin vase de sânge. Această formă are un
risc crescut de metastazare în plămân și os, precum și
risc de reșută precoce. în general, afectează copii mici,
sub 2 ani, și asociază deleția 22ql 1-12.*2’ Forma rabdoidă
(2% dintre cazuri) se complică cu metastazare cerebrală
în fosa posterioară. Forma congenitală este asociată cu
translocația t (12; 15) (pl3;q25), fiind cu debut neonatal și
cu evoluție similară fibroblastomului.*1’2’
Manifestări clinice
Sunt legate de dezvoltarea masei tumorale la nivelul
parenchimului renal, dar și de consecințele acesteia, inclu­
siv de sindromul paraneoplazic. Manifestări sugestive pen­
tru tumora Wilms sunt:
• dureri abdominale;
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
• mărire de volum a abdomenului;
• hematurie macroscopică;
• hipertensiune arterială (25% dintre pacienți);
• anemie;
• semne generale: anorexie, scădere ponderală, sindrom
febril prelungit;
• varicocel homolateral neoplaziei;
• manifestări respiratorii în caz de metastazare pulmo­
nară; embolia pulmonară este rară.
TUMORA WILMS
Semne particulare: coagulopatie tip von Willebrand,
policitemie, tromboză de venă cavă inferioară (8% dintre
pacienți), metastaze multiple (plămân, creier, os, ficat, gan­
glioni limfatici).*2,7’
Diagnostic
• Istoricul și manifestările clinice pot orienta diagnosticul.
• Examenele paraclinice cuprind hemograma completă,
ionograma serică, probe funcționale renale (uree, cre-
atinină, acid uric), sindrom inflamator (VSH, proteina
C reactivă, fibrinogen), lactic dehidrogenaza, coagu­
larea completă (8% din cazuri asociază sindrom von
Willebrand dobândit).*7’ Acidul vanil-mandelic urinar
crescut diferențiază neuroblastomul de nefroblastom,
ambele fiind tumori retroperitoneale. Ersavaș și colab.
arată într-un studiu recent*8’ implicarea moleculelor
KIM-1 (Kidney Injury Molecule-V) în stadializarea
tumorală. Se știe că moleculele KIM-1 sunt un marker
precoce în injuria tubulară. Studiul demonstrează că
toți pacienții cu tumoră Wilms aflați în stadiul I și peste
jumătate dintre cei în stadiile II si III au expresie înaltă
a moleculei KIM-1. Pacienții aflați în stadiul IV nu
exprimă această moleculă. în concluzie, KIM-1 pare să
fie un biomarker extrem de specific și sensibil în diag­
nosticarea stadiilor precoce de nefroblastom.
• Radiografia abdominalaă pe gol și ecografia renală pot
da primele informații asupra masei tumorale. Utilizarea
tehnicii Doppler furnizează date despre posibila trom­
boză de venă renală sau de sistem cav inferior.
• Tomografia computerizată cu substanță de contrast și
rezonanța magnetică nucleară oferă date esențiale pentru
diagnostic, stabilind mărimea masei tumorale, implica­
rea controlaterală, asocierea adenopatiilor loco-regio-
nale, eventuale metastaze hepatice, pulmonare, osoase,
cerebrale. CT abdominală și toracică/pulmonară tre­
buie efectuate întotdeauna când se suspectează tumora
Wilms.
• Tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT) furnizează
date asupra formelor bilaterale, precum și asupra metas­
tazelor sau a resturilor tumorale postchimioterapie.
• Studii de genetică moleculară pot pune în evidență
deletii și translocații specifice tumorii Wilms [mutații
ale genei WT1 de pe brațul scurt al cromozomului 11
(lipi3), ale genei WTX, localizată pe cromozomul X,
ale genei WT2 de pe brațul scurt al cromozomului 11
(1 lpl5), ale genelor localizate pe cromozomii 16q, 17q,
19q, translocația t (12;15) (pl3;q25), deleția 22ql 1-12],
1297
 Diagnostic diferențial
• Neuroblastomul: acidul vanil-mandelic crescut, precum
și imagistica specifică.
• Alte tumori renale la copil: hamartomul fetal (nefrom
mezoblastic neonatal) și carcinomul renal sunt forme
extrem de rare.
• Malformații renale: hidronefroză, malformații chistice,
displazia multichistică, rinichi polichistic.
• Abces renal.
• Alte tumori: rabdomiosarcom, hepatoblastom, tumori
derivate din celule ectodermale (PNET), fibrosarcoame
extrarenale.
Stadializare
Stabilită inițial de NWTS, ulterior completată de COG
în Statele Unite ale Americii și SIOP în Europa, clasificarea
utilizează factori prognostici, astfel:
• stadiul I: tumoră limitată la rinichi, complet rezecabilă,
încapsulată, cu ganglioni locali neinvadați - 43% dintre
cazuri;
• stadiul II: tumoră complet rezecabilă, dar care depășește
rinichiul, cu invadarea ganglionilor hilari și periaor-
tici - 20% dintre cazuri;
• stadiul III: tumoră incomplet rezecabilă, după biopsie
sau ruptură tumorală, cu metastaze peritoneale, gangli-
onare și trombi tumorali în sistemul cav - 21% dintre
cazuri;
• stadiul IV: metastaze prezente la distanță, diseminate
hematogen - 11% dintre cazuri;
• stadiul V: tumoră bilaterală în momentul diagnosticu­
lui - 5% dintre cazuri.
Stadializarea TNM va fi corelată cu clasificare nefro-
blastoamelor:
• stadiul I: TI, NO, MO
• stadiul II: T2, NO, MO
• stadiul III: Tl-2, N+, MO
T3, N+/-, MO
TI,2,3, N+/-
• stadiul IV: TI,2,3, N+/-, M+
• stadiul V: T4, N+/-, M+/-
BIBLIOGRAFIE
1. Miron Ingrith - Nefroblastomul, în Pediatria, ed. Ingrtih
Miron, cap. V.13, 219-221, Editura Gr. T. Popa, Iași, 2016.
2. Imbach P - Renal Tumors, în Pediatric Oncology, A
Comprehensive Guide, 3rd ed., chap. 11, 133-142, Editura
Springer, 2014.
3. Orpha.net - Nephroblastoma.
4. Dome JS, Elizabeth A. Mullen, Argani P - Pediatric
Renal Tumors, în Nathan and Oski’s - Hematology and
1298
Tratament
După NWTS terapia duce în 90% din cazuri la vin­
decare. Există câteva diferențe între abordarea terapeu­
tică a nefroblastomului de către specialiștii COG și SIOP.
Specialiștii americani încep terapia după rezecția chirur­
gicală și stadializarea tumorală. Cei europeni recomandă
chimioterapia înaintea rezecției chirurgicale, invocând
necesitatea micșorării masei tumorale și, implicit, a riscului
de ruptură chirurgicală. Ambele foruri utilizează chimio- și
radioterapie.
Chimioterapie:
• vincristina și actinomicina D în stadiul I și II cu histolo-
gie favorabilă;
• vincristina, doxorubicină și actinomicina D în stadiile
III și IV, cu histologie favorabilă și în stadiile I și II cu
anaplazie localizată;
• vincristina, etoposid, ciclofosfamidă, doxorubicină - in
stadiile II-IV, cu anaplazie difuză, precum și în caz de
sarcom renal cu celule clare. La aceste cazuri se asoci­
ază radioterapia în diverse regimuri, în funcție de nece­
sități.
Radioterapia: nefroblastomul este o tumoră radiosen-
sibilă și de aceea se indică în asociere cu chimioterapia. in
cazuri metastazate atât local, în ganglionii limfatici, cât și
la distanță. Preoperator, se instituie cu 10 zile înaintea inter­
venției, iar postoperator se inițiază în primele 10 zile după
intervenție. Doza uzuală este de 15-30 Gy.(2,7)
In tumorile bilaterale se recomandă prezervarea unei
mase de nefroni funcționali, iar după 1-2 ani de la termina­
rea terapiei se poate aborda transplantul renal.
Evoluție și prognostic
Abordarea diagnostică și terapeutică complexă, in
echipe pluridisciplinare (oncolog, chirurg, radio-ima-
gist, anatomo-patolog, nefrolog) a schimbat prognosticul
acestei tumori, supraviețuirea fiind în prezent. în func­
ție de stadiul la momentul diagosticului, de până ia 90%
din cazuri, față de 20-40% înaintea introducerii chimio-
terapiei.(2,4) Recăderile sunt rare, cel mai frecvent pulmo­
nare, dar și abdominale. Evoluția poate fi, însă, marcată de
efecte secundare tardive: a doua neoplazie(9), cardiomiopa-
tie antraciclinică, complicații postradioterapie, în special
fibroze pulmonare, infertilitate.
Oncology of Infancy and Childhood, 8th ed., chap. 55..
2263-2304, Editura Elsevier-Saunders, 2015.
5. Stjernfeldt M, Berglund K, Lindsten J, et al - Materna!
smoking during pregnancy and risk of childhood cancer.
Lancet, 1986, 1:1350-1352.
6. Bunin GR, Kramer S, Marrero O, et al - Gestational risk
factors for Wilms’ tumor: results of a case-control study.
Cancer Res, 1987,47:2972-2977.
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 7. Sfrijan Doinița - Tumorile renale la copil, în Patologie
actuală în Nefrologia Pediatrică, coord. Mihaela
Bălgrădean, cap. 15, 209-224, Editura MedBook, 2016.
8. Ersavaș S, Diniz G, Yildinm HT, et al - Expression of
Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Kidney
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Injury Molecule-1 in Wilms Tumor, TurkJ of Path, 2016,
32:158-163.
9. Breslow NE, Lange JM, Friedman DL, et al - Secondary
malignant neoplasm after Wilms tumor: an internațional
collaborative study, Int. J. Cancer, 2010, 127 (3) :657-666.
:Breslowomas Kiihne
1299
 CAPITOLUL 14
Histiocitoza Langerhans
Dr. Anca Ivanov
Definiție, cadru nosologic
Histiocitoza Langerhans este o afecțiune rară, hetero-
genă, diversele forme clinice având în comun proliferarea
unor celule fenotipic similare celulelor prezentatoare de
antigen de la nivelul epidermului. Manifestările clinice
variază de la forme benigne, autolimitate, până la forme
diseminate, agresive, care pot cauza decesul.
în anul 1953, Lichtenstein a reunit sub termenul „histi­
ocitoza X“ formele de boală descrise anterior (la sfârșitul
secolului al XlX-lea) de Paul Langerhans, Alfred Hand,
Letterer și Siwe sub formă de prezentări de caz. Acesta a fost
un moment culminant după aproximativ 10 ani de observa­
ții făcute de acești cercetători, care au observat că leziunile
patognomonice din aceste forme clinice, care par diferite,
sunt reprezentate de proliferarea unor celule cu aceeași
morfologie. Termenul X era sugestiv pentru faptul că nu se
cunoștea exact originea celulelor Langerhans, aceasta fiind
inițial considerată a fi la nivelul epidermei. Douăzeci de ani
mai târziu au fost descoperite granulele Birbeck, prin micro­
scopie electronică, în citoplasmă celulelor Langerhans și au
fost considerate semnul patognomonic al bolii, iar la acest
moment, boala a fost redenumită histiocitoza Langerhans.
în prezent se știe că celulele Langerhans sunt celule prezen­
tatoare de antigen primare la nivelul pielii, că se regăsesc
și la nivelul uroteliului și al epiteliului respirator și că pot
deriva din precursori atât limfoizi, cât și mieloizi. Ele fac
parte din marea clasă a celulelor prezentatoare de antigen,
cunoscute sub numele de celule dendritice datorită morfo­
logiei „dendrite-like“ pe care o prezintă când sunt activate.
Cele mai multe studii au descris celulele Langerhans ca
fiind într-un blocaj al maturizării, însă alte studii au pus în
evidență markeri ai celulelor dendritice mature DC-LAMP
și CD83. Celulele Langerhans sunt intrinsec patologice în
histiocitoza Langerhans, ele prezentând anomalii nu numai
ale markerilor intracelulari și de suprafață, dar și ale pro­
ducției de citokine și prezentare a antigenelor față de celu­
lele Langerhans normale. în afara celulelor Langerhans
patologice, în leziunea din histiocitoza Langerhans sunt
prezente mai multe tipuri de celule: limfocite T, macrofage,
eozinofile și celule gigantice multinucleate.
1300
Epidemiologie
Majoritatea studiilor efectuate raportează o incidență
anuală de 4-5,4 cazuri/un milion de persoane; totuși, in
unele studii aceasta poate varia de la 2 până la 10 cazuri un
milion de persoane. în Statele Unite ale Americii se înregis­
trează înjur de 1.200 de cazuri noi pe an. Un studiu efectuat
în anul 2008 în Suedia raportează incidența cea mai cres­
cută, de 8 cazuri/un milion de locuitori pe an, iar în Franța,
un studiu efectuat pe 4 ani, în care au fost incluși 251 de
pacienți, a raportat o incidență de 4,6 cazuri/un milion de
copii cu vârsta sub 15 ani. în Marea Britanie, studiile au
raportat o incidență de 2,6 cazuri/un milion de copii.
Etiopatogenie
De-a lungul ultimelor decenii a existat o controversă
în legătură cu natura imunologică sau neoplazică a acestei
afecțiuni și care încă nu are un răspuns definitiv. Din punct
de vedere imunologic, celulele lezionale exprimă CDIa.dar
și molecule costimulatoare ale celulelor T, precum și cito­
kine inflamatoare, creând o așa-zisă „furtună a citokine-
lor“ (Geismann et al, 2001). Toate aceste date au venit in
sprijinul teoriei imunologice în ceea ce privește patogenia
histiocitozei.
Ipoteza alternativă a fost de proliferare neoplazică. sus­
ținută de următoarele caracteristici:
• demonstrarea clonalității;
• demonstrarea expresiei p53 în mod frecvent în celulele
Langerhans;
• aneuploidie;
• scurtarea telomerelor;
• blocajul maturativ al celulelor Langerhans;
• au fost descrise agregări familiale (rar).
Cercetări mai recente (Badalian-Very, 2010) au pus in
evidență, prin secvențiere genică, prezența mutațiilor soma­
tice ale genei care codează protein-kinaza BRAF la pacien­
ții cu histiocitoza Langerhans. BRAF este o kinază centrală
în calea de activare RAS/RAF/MEK/ERK, care este impli­
cată în mod esențial în numeroase funcții celulare, inclusiv
proliferare și migrare, și prezintă frecvent mutații implicate
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 in neoplazii. Aceste descoperiri susțin, de asemenea, ipo­
teza patogeniei neoplazice a acestei afecțiuni.
Manifestări/f orme clinice
în mod istoric, histiocitoza a fost clasificată în trei forme
clinice:
1. Forma diseminată acută Abt-Letterer-Siwe, caracte­
rizată prin erupție cutanată generalizată și afectare organică
multiplă, întâlnită de obicei la copiii cu vârsta sub 2 ani; din
punct de vedere clinic, întrunește un aspect de „leucemie
acută" prin atingerea morfofuncțională a multiplelor organe
și sisteme: piele, os, scalp, ganglioni limfatici, ficat, splină,
plămâni, tub digestiv, măduvă hematopoietică, sistem ner­
vos central. Simptomele sunt variate, aici întâlnindu-se
simptome generale: scădere în greutate, agitație, anorexie,
febră, cât și simptome specifice de organe: adenohepa-
tosplenomegalie, insuficiență respiratorie (tuse, dispnee,
cianoză), sindrom de malabsorbție, anemie, complicații
infecțioase, purpură, peteșii însoțite de alte tulburări (ale
coagulării), lize osoase multiple, convulsii și alte semne
neurologice etc. Date fiind vârsta și afectarea poliviscerală,
prognosticul este întunecat.
2. Forma diseminată cronică Hand-Schuller-Christian
poate apărea la copilul de vârstă intermediară, mare, ado­
lescent, adult, și este caracterizată clinic prin triada: lezi­
uni ale oaselor membranoase, diabet insipid, exoftalmie.
Ca manifestări se înregistrează protruzie oculară uni- sau
bilaterală, poliurie, polidipsie, deshidratare la deprivarea
de apă; osmolaritatea și densitatea urinară scăzute, aspec­
tul radiologie de lize multiple ale calotei craniene, precum
și modificările de structură ale șeii turcești completează
tabloul biologic și radiologie.
3. Forma localizată, granulomul eozinofil, poate fi
unifocal (o singură leziune litică) sau multifocal (leziuni
litice cu multiple localizări la nivelul scheletului).
Există încă o formă descrisă în literatură, numită histi­
ocitoza cutanată Hashimoto-Pritzker sau congenitală, care
apare la nou-născut și se vindecă spontan în câteva luni.
In prezent, clasificarea acceptată de Histiocyte Society
și OMS împarte histiocitozele în:
a) „single-system disease“ (forma localizată) - reprezen­
tată de afectarea unui singur situs, care poate fi os sau
piele;
b) „multisystem disease“ (forma diseminată), care afec­
tează mai multe organe sau este reprezentată de granu-
loame eozinofile polifocale.
Definirea implicării organelor a căror afectare este
considerată a da un prognostic nefavorabil este obligato­
rie. înaintea începerii tratamentului, pacientul trebuie să
fie încadrat în categoria de risc corectă și, astfel, să pri­
mească terapia adaptată. Aceste organe sunt ficatul, splina
și măduva hematopoietică.
Manifestările clinice sunt variate și prezintă următoarea
frecvență (Poplack):
• schelet................................................................. 80%
• piele..................................................................... 60%
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
• organe limfatice (splină, ficat, ganglioni limfatici)... 33%
• măduva hematopoietică................................................ 30%
• plămâni.......................................................................... 25 %
• orbite................................................................................ 25%
• cavitate bucală și dinți................................................ 20%
• ureche medie și mastoidă........................................... 20%
• sistem nervos central: - diabet insipid....................... 15%
• hidrocefalie, paralizii nervoase .................................... 5%
• aparat digestiv................................................................... 5%
Osul este organul cel mai frecvent implicat, iar loca­
lizările principale sunt la nivelul craniului, al pelvisului și
al coastelor. Granulomul eozinofil poate prezenta regresie
spontană în cazul unei singure leziuni. La examenul radio­
logie se pun în evidență o leziune litică sau scleroză margi­
nală și reacție periostală.
Diversele localizări pot da variate manifestări clinice:
infiltrația orbitei - exoftalmie, infiltrația osului temporal -
otită cronică, mastoidită, infiltrația mandibulară - pierderea
dinților, leziuni vertebrale - semne neurologice, scolioză.
Afectarea cutanată se prezintă sub forma unui exan-
tem seboreic maculo-papular, uneori acoperit de cruste,
leziuni peteșiale, ulcerații bucale, genitale și perianale;
aspectul este asemănător cu dermatita seboreică, însă biop­
sia de piele confirmă diagnosticul.
Afectarea pulmonară este adesea asimptomatică, ulte­
rior bolnavul prezintă dispnee, tuse, cianoză, pneumotorax
sau pleurezie; este întâlnită în special în forma diseminată,
aspectul radiologie fiind de infiltrat interstițial reticulo-no-
dular.
Afectarea ganglionară: adenopatii generalizate.
Afectarea hepatică este reprezentată de hepatomega-
lie, cu sau fără creșterea nivelului seric al enzimelor; sunt
afectați parametrii coagulării - fibrinogen scăzut, timp de
protrombină prelungit; icterul poate fi prezent.
Afectarea splenică - splenomegalie; dă prognostic
nefavorabil.
Afectarea endocrină: diabet insipid: 10-30%, ADH
(hormonul antidiuretic) scăzut; hipotrofie staturală.
Afectarea SNC poate fi de două tipuri (cerebrală și
meningeală), iar infiltrarea tijei pituitare se poate însoți de
convulsii, sindrom cerebelos cu ataxie și spasticitate, hiper­
tensiune intracraniană, sau se prezintă sub forma unei dete­
riorări neurologice progresive.
Afectarea hematogenă - prin infiltrarea măduvei
hematogene: pancitopenie.
Afectarea gastrointestinală: malabsorbție, pierdere
proteică.
Investigații paraclinice
Bilanțul complet înainte de începerea tratamentului
include obligatoriu:
• examen clinic completat cu examenul ORL și stomato­
logic;
• examen de laborator minimal (hemogramă, teste func­
ționale hepatice și renale, teste inflamatorii, osmolarita­
tea sangvină și urinară);
1301
 • examene imagistice: radiografie de schelet, de torace și Complicații și sechele
ecografie abdominală.
în cazul unei afectări multiorganice sunt necesare: 1. Sechelele ortopedice - în formele osoase uni- sau
• aspiratul medular (medulograma), cu identificarea celu­ multifocale:
lelor Langerhans; se efectuează pe baza unei suspiciuni • vertebră plană;
de infiltrare a acesteia în cazul prezenței citopeniei pe • cifoscolioză;
frotiul sangvin periferic; • deformări osoase;
• lavaj bronhoalveolar; • tulburări funcționale sau estetice;
• CT toracic; • anomalii ale articulațiilor dentare;
• RMN cerebral în caz de afectare hipofizară. • pierderea dinților;
• scurtarea unui membru comparativ cu celălalt.
2. Alte sechele - în formele pluriviscerale:
Diagnostic pozitiv • sechele endocrine (diabet insipid);
• întârziere în creștere, deficit în dezvoltarea pubertară;
Pentru diagnostic este necesară efectuarea unei biop­ • sechele senzoriale (hipoacuzie, strabism);
sii a leziunii, cu analiza morfopatologică a fragmentului, • sechele neurologice (ataxie cerebeloasă sau sechele psi-
în cazul aspectului sugestiv al celularității fragmentului homotorii);
bioptic, se efectuează studii imunohistochimice, diagnos­ • sechele pulmonare (fibroză pulmonară);
ticul pozitiv de histiocitoză Langerhans fiind stabilit prin • sechele hepatice;
evidențierea exprimării CDla de către celulele Langerhans • sechele cutanate - cicatrice, atrofii.
și a langerinei care certifică existența granulelor Birbeck,
nemaifiind necesară analiza piesei în microscopia electro­
nică. De asemenea, prin studii imunohistochimice se evi­ Tratament
dențiază și prezența proteinei SI00, care este caracteristică
Protocoalele internaționale și în mod special cele sta­
celulelor Langerhans.
bilite de Histiocyte Society (LCH) sunt folosite în prezent
pentru tratamentul histiocitozei Langerhans.
Diagnostic diferențial Protocolul LCH-IV cuprinde stratificarea bolnavilor pe
grupe de risc în funcție de care există tratamente standar­
1. Diagnosticul diferențial al granulomului eozinofil se dizate, care se aplică pacienților după bilanțul pretratament.
face cu alte leziuni osteolitice: Conform acestui protocol, pacienții se împart în două grupe
• chist osos solitar; de risc și există o stratificare a tratamentului pe cinci pali­
• tuberculoză osoasă; ere, în funcție de tipul de terapie și de urmărire pe care le
necesită fiecare formă de boală.
• tumori osoase - maligne (sarcom Ewing) sau benigne
Există o terapie de inițiere și o terapie de continuare, o
(hemangiom, osteom osteoid;
terapie de salvare pentru pacienții care nu răspund la trata­
• osteomielita;
ment; de asemenea, există un palier în care sunt stipulate
• aspecte litice rare din rahitismele vitamino-D-rezis-
cu claritate criteriile de eligibilitate pentru transplantul de
tente.
celule stern și modul în care trebuie pregătiți pacienții in
vederea efectuării acestei proceduri. Tot acest protocol pre­
2. Diagnosticul diferențial al formelor diseminate se
vede și o atitudine de urmărire, fără tratament, a pacienților
face cu:
cu leziuni unifocale și atitudinea de urmărire a pacienților
• septicemii;
după ce au terminat tratamentul.
• leucemii acute;
Tratamentul chimioterapie se împarte în:
• mononucleoza infecțioasă; • tratament de primă linie;
• neuroblastom; • tratament de a doua linie;
• limfoame; • tratament de salvare;
• purpura trombocitopenică; • transplant.
• boli de stocaj; Tratamentul chimioterapie are de două faze: de inițiere
• aplazii medulare; și de continuare (sau menținere).
• reacții alergice. Tratamentul de inițiere durează 6 săptămâni și se poate
repeta dacă pacientul prezintă boala staționară sau evolu­
3. Diagnosticul diferențial al erupției cutanate se face tivă. Acest tratament constă în administrarea de vinblastină
cu: și corticoterapie, iar la tratamentul de menținere se adaugă
• eczema seboreică; și mercaptopurina.
• ținea capitis; Dacă pacienții nu răspund la tratamentul de primă linie,
• histiocitoze papulo-necrotice altele decât cea se trece la tratamentul de linia a doua. în cadrul acestui tra­
Langerhans. tament se folosesc chimioterapicele de primă linie, la care

1302 Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a

$e adaugă, în funcție de brațul de terapie în care este înca­
drat pacientul, citarabină, indometacină și metotrexat.
Terapia de salvare, pentru pacienții care prezintă boală
refractară la chimioterapie, constă în administrarea unei
combinații de citarabină cu 2-clorodeoxiadenozină.
Pacienții candidați pentru transplantul de celule stern
sunt cei care prezintă implicarea organelor „risc" și care nu
răspund la terapia de primă linie sau la cea de salvare.
BIBLIOGRAFIE
1. Arico M et al - Lack of bone lesions at diagnosis is asso-
ciated with inferior outcome in multisystem Langerhans
cell histiocytosis of childhood, British Journal of
Haematology, 2015, 169, 241-248.
2. Badalian-Very G et al - Recent advances in the under-
standing of Langerhans cell histiocytosis, Blackwell
Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 2011,
156,163-172.
3. Berres Marie-Luise, Merad Miriam, Allen CE - Progress
in understanding the pathogenesis of Langerhans cell
histiocytosis: back to Histiocytosis X? British Journal of
Haematology, 2015, 169, 3-13.
4. Egeler RM et al - Langerhans cell histiocytosis is a neo­
plasm and consequently its recurrence is a relapse, Pediatr
Blood Cancer 2016;63: 1704-1712.
5. Haupt R et al - Langerhans Cell Histiocytosis (LCH):
Guidelines for Diagnosis, Clinical Work-Up, and
Treatment for Patients Till the Age of 18 Years, Pediatr
Blood Cancer, 2013; 60:175-184.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Pe tot parcursul tratamentului, pacienții pot avea nevoie
de tratament suportiv. perfuzii de rehidratare, transfuzii
sangvine, antibioprofilaxie, protector gastric, factor de creș­
tere granulocitară.
Evoluția bolii poate fi favorabilă, cu remisiune de lungă
durată, în special în formele localizate, sau poate fi grevată
de lipsa de răspuns la tratament, multiple recăderi, iar în
final se poate solda cu exitus.
HISTIOCITOZA LANGERHANS
6. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and
Oncology, 6th Edition, 4th edition, San Diego, San Diego
Academic Press, 2016.
7. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică,
Editura Gr. T. Popa UMF Iași, 2014.
8. Nathan and Oski’s Hematology ofInfancy and Childhood,
8,h ed, Elsevier Saunders, 2015.
9. Nelson Textbook of Pediatrics, 20th edition, 457-508,
Saunders Elsevier, 2016.
10. Pizzo PA, Poplack DG (eds.) - Principles and Practice of
Pediatriac Oncology, JB, Lippincott Co., Philadelphia,, 7111
Ed, 2015.
11. Tansanu I (sub red) - Boli hematologice și oncologice pedi­
atrice, Pediatrie, voi. I, Curs Universitatea de Medicină și
Farmacie Iași, Chișinău, 309-334; 336-355, 1995.
12. Țurcanu L., Șerban M - Hematologie pediatrică, Editura
Centrală Industrială de Medicamente și Cosmetice,
București, 1986.
13. Egeler RM - The Langerhans cell histiocytosis X files
revealed, British Journal ofHaematology, 2002, 116, 3-9.
1303
 CAPITOLUL 15
Tumorile celulelor germinale
Dr. Ingrith Miron, Dr. Otilia Frăsinariu
Tumorile celulelor germinale (TCG) sunt neoplasme
care se formează din celulele primordiale ale embrionului
uman. Aceste celule își au originea în endodermul sacului
yolk și după migrare devin parte a gonadelor în curs de dez­
voltare. Celule germinale care se opresc în timpul migrației
pot forma neoplasme, iar cele mai frecvente localizări sunt
regiunea sacrococcigiană (42%), mediastinul (7%), intracra-
niene (6%), retroperitoneul (4%), precum și ovarul (24%)
sau testiculul (9%).(1)
Incidență
Tumorile germinale (TG) reprezintă 2-3% din malignită­
țile copilăriei, cu o incidență de 2,5 per milion la populația
albă și 3,0 per milion la populația afro-americană.(2’3) Apar în
proporții egale atât la băieți, cât și la fete, dar și într-o mare
varietate de situsuri paraaxiale.(4) Tumorile sacrococcigiene
apar predominant la fetițele sub un an. TG vaginale repre­
zintă < 1% din TG și apar la copii cu vârste < 2 ani. Tumorile
germinale testiculare apar predominant înainte de vârsta de
4 ani și după pubertate. Sindromul Down, testiculele neco­
borâte, atrofia testiculară și hernia inghinală sunt asociate
cu un risc crescut de tumori testiculare, în timp ce sindromul
Klinefelter este asociat cu un risc crescut de TG mediasti-
nale.(5) Tumorile mediastinale reprezintă 5% din TG.
Patogenie și clasificare
Celulele germinale sunt precursorii spermatozoizilor și
ai ovulelor și au potențialul de a produce toate structurile
somatice (embrionare) și cele auxiliare (extraembrionice)
ale unui embrion în curs de dezvoltare.® în embrionul nor­
mal, celulele germinale sunt identificate pentru prima oară
la 4 săptămâni, în polul caudal al peretelui sacului yolk,
provenite din sinusul endodermic.(4) Migrarea celulelor ger­
minale primordiale către crestele germinale este completă
la 6 săptămâni. Celulele germinale cu migrare aberantă (de
exemplu, spre zonele sacrococcigiene sau regiunea pineală)
sau care rămân în afara coalescenței țesutului gonadal pierd
reglările de creștere normale și degenerează în formațiuni
tumorale (figura 1).
1304
în funcție de localizare, tumorile celulelor germinale se
împart în:
• tumori gonadale (ovariene, testiculare);
• tumori germinale extragonadale, localizate cel mai ade­
sea pe linia mediană, la nivelul regiunii supraselare.
pineale, gât, mediastin, retroperitoneu, aria sacrococci­
giană.®
Analiza citogenetică a identificat mai multe modificări
prezente la nivelul celulelor tumorilor germinale: izocromo-
zomul 12p sau i(12p) ca o anomalie specifică în mai mult de
80% din TCG la pacienții postpubertali, în timp ce TG tes­
ticulare și sacrococcigiene care apar în copilăria timpurie au
în mod caracteristic deleții la nivelul brațelor cromozomiale
Ip și 6q și adiții pe brațul Iq (2). TG ovariene de la fete mai
mari au în mod caracteristic deleții pe Ip și adiții pe Iq și 21
(5). TG extragonadice cerebrale prezintă alterări frecvente
ale cromozomilor sexuali - extracopii ale cromozomului X.
Celulele germinale primordiale pluripotente determină
formarea a numeroase varietăți histologice. Tumorile ger­
minale sunt clasificate în funcție de aspectul histopatolo-
gic și gradul de diferențiere, indiferent de localizarea lor.
Tumorile celulelor germinale sunt în general divizate in
două clase:
• germinoame - germinomul și sinonimele acestuia, dis-
germinom și seminom;
• tumorile nongerminomatoase, care includ toate celelalte
tumori ale celulelor germinative, pure si mixte: tera-
toame, tumori cu celule mixte, tumori maligne de sinus
endodermal (tumora sacului yolk), carcinoame cu celule
embrionare, coriocarcinoame, teratocarcinoamele. '1
între cele două clase există o diferențiere clinică impor­
tantă. în comparație cu tumorile germinomatoase, tumorile
nongerminomatoase tind să crească mai repede și au o rată
de supraviețuire mai mică la 5 ani.®
în funcție de malignitate, tumorile germinale pot fi cla­
sificate în:
• tumori benigne: teratomul matur sau imatur;
• tumori maligne: germinomul, carcinomul embrionar,
tumora sacului yolk, coriocarcinomul, tumorile cu
celule mixte.
în general, 80% din tumorile germinale sunt benigne.
20% fiind maligne, reprezentând doar 2-3% din totalul
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 Sacul yolk fetal
Figura 1. Histiogeneza originii tumorilor germinale (adaptat după Olson TA)/2)
tumorilor maligne pediatrice/91 Tumorile maligne cu celule
germinale sunt agresive, cu invazie locală rapidă atunci
când tumora primară este la nivel ovarian sau mediatinal.
Diseminarea metastatică este prezentă la 20% dintre paci-
enți la diagnostic, la nivelul ganglionilor limfatici regionali,
pulmonar sau, ocazional, hepatic.141
Distribuția tumorilor germinale în ceea ce privește locul
tumorii și histologia variază cu vârsta. Teratomele mature
și imature predomină în perioada neonatală, urmate de o
proporție crescută de tumori maligne la debutul pubertății.
'Teratoamele predomină la sexul feminin până la vârsta
de 15 ani, cu un raport F/M de 7/1 în cazul localizării sacro­
coccigiene/41 Carcinomul embrionar se regăsește la copii
mai mari și poate coexista cu tumora sacului yolk. Tumorile
ovariene maligne apar după prima decadă de viață.(4)
Germinomul
Germinomul este cea mai frecventă tumoră malignă
cu celule germinale. Atunci când apare în regiuni extrago-
nadale, precum mediastinul, retroperitoneul sau regiunea
sacrococcigiană, poartă numele de germinom. Cu toate
că sunt tumori maligne, uzual asociază markeri tumorali
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
negative/51 Germinoamele reprezintă 10% din tumorile
gonadale.
Teratomul
Teratoamele sunt tumorile germinale cele mai comune,
reprezentând 10% din neoplasmele copilului, apar frecvent
înaintea vârstei de 4 ani și conțin țesuturi din toate cele trei
foițe embrionare. Teratoamele au fost divizate în trei mari
catergorii: teratom matur (țesut înalt diferențiat, provenit
din una sau mai multe foițe embrionare), teratom imatur
(țesut matur asociat cu țesut epitelial sau stromal imatur) și
teratom cu celule germinale maligne.
Teratomele sacrococcigiene sunt cele mai frecvente
tumori cu celule germinale din copilărie și reprezintă 44%
din toate tumorile cu celule germinale și 78% din tumorile
extragonadale/11 Aceste tumori sunt foarte rare și afectează
preponderent sugarii și sexul feminin/51 Datorită localizării
lor, majoritatea sunt diagnosticate încă din prima lună de
viață. Rata de malignitate a teratoamelor sacrococcigiene
variază de la < 10% la sugarii sub 2 luni până la > 50% la
copiii cu vârsta mai mare de 4 luni/51
1305
 Teratoamele ovariene reprezintă 40-50% din tumorile
ovariene și în majoritatea cazurilor sunt imature. Teratomul
mediastinal este localizat în mediastinul anterior și apare în
jurul vârstei de 3 ani, mai frecvent la băieți/0
Tumora sacului yolk
Derivă dintr-o celulă germinală multipotențială care
se diferențiază spre structurile extraembrionare. Este cea
mai comună și mai agresivă tumoră malignă la copiii mici.
Invadează regiunea saccrococcigiană mai ales la nou-năs-
cuți și copiii mici, în timp ce la adolescenți se localizează
preponderent ovarian; tumorile testiculare au două vârfuri
de incidență: în copilărie și în adolescență. Se poate dez­
volta în toate situsurile axiale și metastazeză la nivelul gan­
glionilor regionali, ficat, plămân, creier. Sunt tumori care
produc AFP (în 90% din cazuri) și sunt diagnosticate (85%)
în stadiul localizat de boală, supraviețuirea generală fiind
de 70%.
Coriocarcinomul
Este o tumoră extrem de rară, caracterizată de asocierea
de celule clare citotrofoblastice și celule gigantice sincițio-
trofoblastice pozitive pentru 0-HCG. Se prezintă sub două
forme: tipul gestațional - la adolescenții activi sexual, și
tipul non-gestațional - regăsit la nivelul gonadelor sau în
zonele axiale extragonadale la băieți/4’ Rareori, apare în
formă pură, frecvent fiind parte a unei tumori germinale
maligne mixte.
Carcinomul embrionar
Reprezintă cel mai agresiv tip de tumoră malignă ger­
minală și apare la copilul mare și adolescent. Tumora are un
înalt potențial metastatic. Se produce cel mai adesea la nive­
lul testiculului. Valorile AFP și HCG sunt adesea crescute și
evaluarea acestora trebuie să fie periodică.
Tumorile germinale intracraniene
Tumorile germinale intracraniene primare reprezintă
2-3% din toate tumorile cerebrale pediatrice. Intervalul de
vârstă cu incidența cea mai mare este între 10 și 21 de ani.
Se pot întâlni o gamă variată de tumori; majoritatea sunt
germinoame (~ 55%), teratoame și tumorile celulare germi­
nale mixte (~ 33%), iar restul de 10% sunt tumori maligne
ale sinusurilor endodermice, carcinoame de celule embrio­
nare, coriocarcinoame și teratocarcinoame. Tumorile sunt
foarte întinse și infiltrative, localizate în jurul bazei hipo-
talamusului, cele mai multe având originea la nivelul ven­
triculului III, cu extensie de la nivelul regiunii supraselare
până la glanda pineală/2’
Germinoamele pot fi prezente în ambele regiuni (regiu­
nea supraselară și regiunea pineală) la 10-20% dintre paci-
enți. Tumorile cu localizare în regiunea pineală determină
simptome de hidrocefalie și/sau leziune tectală direct; întin­
derea tumorii și în regiunea supraselară detemină apariția
1306
deficitelor endocrine, diabet insipid/10’Se recomandă efectu­
area examenului RMN de coloană vertebrală cu Gd-DTPA,
diseminarea la nivel leptomeningeal fiind relativ comună.
Manifestări clinice și diagnostic
1. Semnele și simptomele tumorilor germinale depind
de localizarea tumorii primare. TG la copil sunt cel mai
frecvent localizate la nivelul gonadalor, apoi, în ordine des­
crescătoare, la nivelul regiunii sacrococcigiene, intracrani­
ene, retroperitoneale, mediastinale. TG au însă un model
comun de metastazare, indiferent de locul primar, astfel:
plămâni, ficat, ganglionii regionali, sistemul nervos central,
sistemul osos și măduvă osoasă/2’
La prezentare, pacienții cu tumori intraabdominale/
pelviene acuză frecvent dureri abdominale sau masă palpa­
bilă, febră, peritonită secundară torsiunii sau chiar disten-
sie abdominală. Tumorilor ovariene se pot însoți de ascită,
cașexie, pierderi vaginale, semne de pubertate precoce. în
cazul tumorilor cu localizare testiculară se remarcă mărirea
dimensiunilor și consistenței testiculului, adenopatie inghi­
nală. Tumorile sacrococcigiene se însoțesc de tumefacție
dureroasă, constipație, infecții ale căilor urinare;'2 41 tușeul
rectal permite indentificarea unei tumori dure la nivelul |
peretelui rectal posterior. TG toracice se pot manifesta prin j
tuse, dureri toracice, insuficiență respiratorie.
Pacienții cu TG intracraniane prezintă caracteristici cli- 1
nice legate de localizarea și dimensiunea tumorii. Acestea I
includ cel mai frecvent anomalii endocrine (panhipopitui- I
țarism, diabet insipid, hipertensiune endocrină), semne de I
presiune intracraniană crescută și deficitul nervilor crani- I
eni, modificări vizuale/10’
2. Indiferent de tipul histologic, investigațiile paradi- ’
nice includ hemogramă, teste funcționale hepatice, electro- ’
liți, uree și creatinină sangvine, markeri tumorali. evaluare
radiologică.
a. Markerii tumorali
Tumorile germinale se asociază cu niveluri serice
crescute ale a-fetoproteinei și P- gonadotrofinei corionice
umane. Acești markeri au niveluri serice variate, în func- .
ție de tipul de tumoră germinală, având valoare diagnostică
importantă și putând fi utilizați și pentru evaluarea activi­
tății tumorii (tabelul 1). La pacienții cu tumori cerebrale
se recomandă dozarea acestor markeri atât în ser, cât și în '
lichidul cerebrospinal.
• a-fetoproteina (AFP) - valori normale: 1-15 ng/mL -
secretată de sacul vitelin al ficatului embrionar:
- crește foarte mult în tumorile germinale maligne,
până la niveluri serice extrem de ridicate, > 100.000
ng/mL;
- cel mai frecvent crește în tumorile de sinus endoder-
mal;
- mai rar apare crescută în teratoame și carcinoamele
embrionare;
- valorile normale la nou-născut și sugar sunt
mult crescute ca la copii mai mari, de aceea este
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 1. Markeri tumorali în funcție de tipul histologic al tumorilor germinate.
■Tipul tumorii_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a-fetoproteina P- hCG Fosfataza alcalină placentară (PLAP)
Gerniinom pur - - +
.---------
Țeratom matur - - -
-—■—
Țeratom imatur ± + -
Tumorile de sinus endodermal + - -
Coriocarcinom - + -

TUMORILE CELULELOR GERMINALE

Carcinom embrionar - ± ±
Tumori germinale mixte ± + ±

Tabelul 2. Stadializarea tumorilor germinale extragonadale
(adaptat după Olson TA).(2)
Ltadiu Extinderea tumorii
1 Modificări histopatologice la nivel tumoral,
cu posibilitatea de rezecție totală, fără invazia
ganglionilor limfatici regionali, markeri tumorali
negativi
II Tumoră reziduală microscopică, afectare
ganglionară absentă, markeri tumorali pozitivi sau
negativi
III Tumoră nerezecabilă/rezecabilă parțial, afectarea
ganglionilor retroperitoneali, markeri tumorali
pozitivi sau negativi
IV Metastazare hematogenă, cel mai frecvent
pulmonară, dar și la ficat, os, creier și piele
Tabelul 3. Stadializarea tumorilor germinale ovariene/testicu-
lare.
1 1 Stadiu Extinderea tumorii |
I Tumoră limitată la ovar sau la ambele ovare,
spălătură peritoneală negativă pentru celule
maligne, tară prezența bolii în afara ovarelor
II Boala reziduală microscopică sau ganglioni
pozitivi (mai mici sau egali cu 2 cm); spălături
peritoneale negative pentru celule tumorale,
markerii tumorali pot fi negativi sau pozitivi
III Afectare ganglionară (ganglioni metastatici > 2
cm); masă reziduală voluminoasă prezentă; afectare
viscerală de contiguitate (epiploon, intestin,
vezică), spălături peritoneale pozitive pentru celule
maligne; markeri tumorali pozitivi sau negativi
IV Metastaze la distanță, inclusiv hepatice

importantă interpretarea corectă a valorilor serice la 1 Stadiu Extinderea tumorii 1

această categorie de vârstă.
• Gonadotropină corionică umană (0-hCG) are valori nor­
male de 1 ng/mL, secretată de sincițiotrofoblaste:
- valorile serice cresc în tumorile trofoblastice, corio-
carcinoame, carcinom embrionar;
- are valoare diagnostică foarte mare, cu rol în stadia-
lizare și prognostic.
• Izoenzima lactic dehidrogenază (LDH) 1, chiar dacă
este nespecifică, poate fi un marker util. LDH poate fi
corelată cu activitatea bolii, dar și cu volumul tumoral,
tumora reziduală după intervenția chirurgicală, răs­
punsul la chimioterapie și radioterapie, recidiva tumo-
rală.<2,4)
Nivelurile serice ale markerilor tumorali se corelează
cu prognosticul, răspunsul la tratament și recurențele.
Tratamentul chirurgical cu excizia completă a tumorii
determină scăderea la normal a valorilor AFP în 8-50 de
zile. Valorile crescute ale AFP după tratament sunt mar­
ker de boală reziduală sau recurentă. După chimioterapie,
urmărirea nivelurilor AFP este necesară până la excluderea
totală a riscului de recurență/4’
b. Explorările imagistice impun efectuarea de radiogra­
fii. ecografii abdominale, CT sau RMN pentru evaluarea
bolilor primare, regionale și a metastazelor îndepărtate.
Radiografiile abdominale pot pune în evidență teratoame
ce conțin oase sau dinți. La ultrasonografie, o ecogenici-
tate mixtă poate sugera prezența unor componente solide
I Tumoră limitată la testicul, posibilitatea rezecției
totale prin orhiectomie inghinală înaltă sau
transscrotală, tară evidențe ale bolii în afara
testiculului
II Orhiectomie transscrotală cu lezarea manifestă
a tumorii, boală macroscopică invazivă în scrot
sau în cordonul spermatic (peste 5 cm de capătul
proxima!) sau ganglioni retroperitoneali pozitivi
(mai mici sau egali cu 2 cm); creșterea valorilor
markerilor tumorali după timpul de înjumătățire
specific
III Afectare ganglionară (ganglioni metastatici
> 2 cm); fără afectare viscerală sau
extraabdominală; markeri tumorali pozitivi
sau negativi
IV Metastaze la distanță, inclusiv hepatice
sau chistice. Examinarea țesuturilor retroperitoneale pune
în evidență mărirea ganglionilor limfatici.
Examinarea CT și RMN este esențială pentru aprecie­
rea gradului de extensie a tumorii și stadializare.(4) Tumorile
ovariene se însoțesc adesea de diseminare pelviană sau
intraabdominală, cu obstrucția ureterelor sau invazia pere­
ților, detectabile prin CT abdomino-pelvian.
3. Biopsia tumorală, pre- sau postchirurgicală, este
necesară pentru diagnosticul de certitudine al tipului de
tumoră germinală.

SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie 1307

 Tabelul 4. Regimuri chimioterapice (adaptat după Olson TA).(2)
1 Regimul 1 (PEB)
Sub vârsta de 12 luni (la fiecare
3 săptămâni)
Cisplatin (P) 0,7 mg/kg/IV, zilele 1-5
Etoposide (E) 3 mg/kg/IV, zilele 1-5
Bleomycin (B) 0,5 unități/kg/IV, ziua 1
Protocol TGM, regim JEB (4 cure la 3 săptămâni)
Carboplatin 600 mg/m2/IV, ziua 1
Etoposide 120 mg/m2/IV, zilele 1, 2 și 3
Bleomycin 15 unități/m2/IV, ziua 3
Stadializare
Sistemele de stadializare a tumorilor germinate pedia­
trice, în funcție de locul de origine a tumorii, în ansamblu
se pot rezuma la patru stadii, prezentate în tabelele 2 și 3.(2)
Tratament
Tratamentul tumorilor celulelor germinale este unul
multimodal, care implică atât chirurgie, cât și chimiote­
rapie, radioterapie, tumorile fiind chimiosensibile și radi-
osensibile. Strategiile de tratament pentru TCG depind
de subtipul histologic, locul de origine și stadiul bolii.12’10
Acuratețea dozării markerilor tumorali este un indicator al
succesului tratamentului.(4)
Tratamentul chirurgical
Rezecția chirurgicală este esențială pentru tratamentul
majorității tumorilor germinative, mai puțin în cazul tumo­
rilor intracraniene.® Rezecția chirurgicală totală este trata­
mentul de elecție pentru teratoamele benigne, teratoamele
imature și TG maligne în stadiu incipient, cu tumoră com­
plet rezecabilă.
Chimioterapia
Chimioterapia a îmbunătățit semnificativ rezultatele tra­
tamentului la copiii cu TG maligne. Pacienții cu TG în sta­
diul 3, focare maligne restante și markeri tumorali crescuți
pentru vârstă, beneficiază de chimioterpia postchirurgicală.
La pacienții cu tumori nerezecabile inițial și AFP crescută
este necesară chimioterapia neoadjuvantă prechirurgicală.
(5) în cazul bolii metastatice sau difuze abdominale, chimi­
oterapia inițială, urmată de chirurgia reziduurilor tumorale,
poate determina procente crescute de supraviețuire, fără
semne de boală. Protocoalele chimioterapice folosite în
tumorile germinate sunt redate în tabelul 4. Regimul JEB
este eficient mai ales în tratamentul tumorilor germinate
maligne extracraniene non-gonadale.(2’4) în tumorile intra­
craniene este preferat regimul PEB.<10)
Radioterapia
1308
____________________
Peste vârsta de 12 luni (la fiecare
3 săptămâni)
20 mg/m2/IV, zilele 1-5
100 mg/m2/IV, zilele 1-5
15 unități/m2/IV, ziua 1
Cu excepția TG ale sistemului nervos central, radio- 1
terapia este limitată la acele tumori care nu pot fi supuse I
unei excizii complete și sunt refractare la chimioterapie.'51 1
Radioterapia este tratamentul de elecție în tumorile germi- I
native intracraniene, terapia convențională uti 1 izând doze de I
5.000 cGy pentru tumora primară, cu 3.000 cGy pentru tera- I
pia craniospinală, în doze fracționate. Nongerminoamele I
au, însă, un răspuns precar la radioterapie.® La adolescenți. 1
doza terapeutică este puțin probabil să producă efectele cog- I
nitive vizibile la copilul mic iradiat, dar poate avea efecte
adverse la nivelul glandei pituitare.<4) Tumorile germinate .
gonadale sunt foarte radiosensibile, radioterapia constituind ,
tratamentul de elecție după chirurgie.
Tratamentul unor forme de TG
Disgerminomul/Seminomul
Este recomandată chirurgia conservatoare care constă
în salpingo-ooforectomie, cu biopsie ovariană controlate-
rală atunci când pacienta se încadrează în stadiul I - tumoră
încapsulată sub 10 cm, fără invazie ganglionară retroperi-
toneală sau lichid de ascită. Cu ocazia intervenției chirur­
gicale se procedează la evaluarea atentă intraoperatorie
completă, cu analiza lichidului de ascită, biopsie omen-
tală, spălătură peritoneală, explorarea ficatului, a spațiu­
lui subfrenic, omentectomie. Disgerminomul este cea mai
radiosensibilă tumoră dintre toate tumorile germinale. insă
această măsură terapeutică este rezervată strict cazurilor in
care tumora persistă în urma chimioterapiei.
în cazul seminomului, managementul chirurgical corect
prin orhiectomie dă rezultate bune în 60% din cazuri.
Atât disgerminomul, cât și seminomul răspund la com­
binațiile chimioterapice. în stadiile II-III, chimioterapia pri­
mară urmată de chirurgie și-a dovedit eficacitatea la copii.
Această abordare are avantajul prezervării cât mai mult
a funcției endocrine și reproductive, fără a compromite
supraviețuirea pe termen lung.®
Țeratomul
Tratamentul de elecție în teratoamele mature și imature
este rezecția chirurgicală. Teratoamele mature sau imature
localizate la nivelul ovarului nu răspund la chimioterapie,
de aceea chirurgia rămâne esențială. Teratoamele imature
Oncologie • SECȚIUNEA a XVI-a
 sllnt radiosensibile la doze cuprinse între 4.500-5.000 Gy,
insă radioterapia cu doze mari ar trebui evitată din cauza
sechelelor pe termen lung. Teratoamele cu celule maligne
necesită terapie multimodală.0’2’
în cazul teratomului sacrococcigian trebuie efectuată
0 excizie chirurgicală completă, care necesită îndepărtarea
întregului coccis, altfel tumora prezintă un risc de recidivă
de 30-40%. Teratomul sacrococcigian răspunde la aceleași
diimioterapice utilizate pentru celelalte tumori germinale,
chimioterapia neoadjuvantă fiind indicată înainte de chirur­
gie in tumorile nerezecabile.
Teratoamele mediastinale necesită reducție chimiotera-
pică agresivă și ulterior se realizează excizia chirurgicală.
Tumorile germinale mediastinale nu sunt radiosensibile.(2)
Tumora sacului yolk
Tumora sacului yolk cu localizare la nivelul testiculului
trebuie să beneficieze de orhiectomie cu sau tară limfadenec-
tomie retroperitoneală. Chimioterapia se asociază pornind de
la stadiul II de boală. în cazul localizării la nivelul ovarului,
se va practica salpingo-ooforectomie unilaterală, iar chimio­
terapia este indicată în toate cazurile postoperator.(2,9)
BIBLIOGRAFIE
1. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, Tarbell NJ - Solid
tumors of childhood: germ cell tumors. în DeVita VT Jr (
ed) - Cancer principles and practice of oncology, 6,h ed,
Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2200,2001.
2. Olson TA - Germ cell tumors. în Lanzkowsky P, Lipton
JM, Fish JD (eds) - Lanzkowsky’s manual ofpediatric
hematology and oncology, Academic Press, 569-576,
2016.
3. Kaatsch P, Kaletsch U, Michaelis J (Mainz, Germany) -
Deutsches Kinderrebsregister, 2003; Annual Report 2002:
German Childhood Cancer Registry; 13.
4. Gupta DK, Sharma S, Carachi R - Paediatric Oncology. în
Hutchison’s Paediatrics. JP Medical Ltd, 271-278, 2012.
5. Herzog CE, Huh WW - Gonadal and germ cell neo­
plasm. în Kliegman R, Stanton B, Geme J, Shor N,
Behrman R (eds) - Nelson’s Textbook of Pediatrics,19^
ed, Philadelphia, 2015.
SECȚIUNEA a XVI-a • Oncologie
Prognostic
în cazul tumorilor germinale, prognosticul depinde de
vârsta pacientului, stadiul bolii, gradul de rezecabilitate,
regimul chimioterapeutic urmat, unele tumori având o rată
de succes chiar și de 80%. Clasificarea histologică este
extrem de importantă. Non-germinoamele precum carci-
nomul embrionar sau endodermal și coriocarcinomul au o
supraviețuire redusă/2’ Pacienții cu leziuni de gradele 0,1 și
II au o rată de vindecare de 90-95% cu excizie chirurgicală
completă. Pacienții cu gradul III sau cu elemente maligne au
o supraviețuire la doi ani de 45-50%, atunci când sunt tratați
cu chirurgie și chimioterapie. Riscul de deces este de patru
ori mai mare la copiii cu vârsta peste de 12 ani și de șase ori
mai mare dacă tumora este toracică/5’ Tumorile nerezeca­
bile extragonadale au un prognostic nefavorabil.(5) Tumorile
ovariene au o rată de recădere de 25% după chimioterapie.
Un sfert din teratoamele sacrococcigiene se însoțesc de
boală persistentă sau recădere după tratament/4’
6. Ulbright TM - Germ cell tumors of the gonads: review
emphasizing problems in differential diagnosis, newly
appreciated, and controversial issues, Mod. Pathol,
2005;18 (Suppl 2): S61-79.
7. Gobel U, Schneider DT, Calaminus G, Haas RJ, Schmidt
P, Harms D - Germ-cell tumors in childhood and adoles-
cence. GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann
OncoZ, 2000;11:263-71.
8. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS - Robbins Basic
Pathology (7th ed.), Philadelphia, Saunders, 664, 2003.
9. Cecchetto G - Gonadal germ cell tumors in children and
adolescents, J Indian Assoc Pediatr Surg, 2014; 19(4):
189-194.
10. Echevarria ME, Fangusaro J, Goldman S - Pediatric
Central Nervous System Germ Cell Tumors: A Review,
The Oncologist, 2008; 13(6): 690-699.
11. Miron I - Mic tratat de hemato-oncologie pediatrică, Ed.
Gr. T. Popa, UMF Iași, 202-204, 2014.
1309