Suport CURS GU 2021 Partea II

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană
Curs
Genetica umană
partea 2
Chişinău, 2021
Curs GU 2021 Igor Cemortan, Svetlana Capcelea
Cuprinsul
CURS 8 ...................................................................................................................................................................... 3
GENELE UMANE .............................................................................................................................................. 3
PROPRIETĂŢILE GENELOR UMANE ........................................................................................................... 5
FUNCŢIILE GENELOR UMANE ..................................................................................................................... 7
CLASIFICAREA GENELOR UMANE ............................................................................................................. 8
HĂRŢILE GENETICE ....................................................................................................................................... 9
Anexa 2 Informații despre 18 gene umane
MUTAŢIILE GENICE ...................................................................................................................................... 32
MUTAŢII DINAMICE ..................................................................................................................................... 36
CURS 9 .................................................................................................................................................................... 39
TEHNICI DE ANALIZĂ A GENELOR ......................................................................................................... 41
SECVENŢIEREA ADN .................................................................................................................................... 42
TEHNICA SOUTHERN-BLOT ....................................................................................................................... 43
TEHNICA NORTHERN-BLOT ....................................................................................................................... 44
TEHNICA WESTERN-BLOT .......................................................................................................................... 44
TEHNICA PCR ÎN ANALIZA GENELOR ..................................................................................................... 45
CURS 10 .................................................................................................................................................................. 47
CARACTERE EREDITARE ............................................................................................................................ 47
CARACTERISTICA GENELOR ALELE ŞI NEALELE ................................................................................ 47
CARACTERE MONOGENICE MENDELIENE ............................................................................................ 48
DETERMINISMUL UNOR CARACTERE EREDITARE NORMALE ......................................................... 49
CARACTERE MONOGENICE NON-MENDELIENE ................................................................................... 50
CARACTERE EREDITARE NORMALE POLIGENICE ............................................................................ 54
2
CURS 8
GENELE UMANE
În conceptul clasic gena este un segment cromozomial ce controlează expresia fenotipică

a unui caracter, iar în conceptul contemporan gena reprezintă un segment polinucleotidic al
moleculei de ADN ce codifică sinteza unei molecule specifice – polipeptid sau ARN.
Astfel substratul molecular al informaţiei genetice este molecula de ADN, iar substratul
molecular al caracterului morfologic, biochimic sau fiziologic este proteina.
Genele umane se clasifică în două categorii majore: gene structurale care codifică
polipeptide şi gene codificatoare de molecule de ARNr şi ARNt.
3
ORGANIZAREA GENERALĂ A GENELOR STRUCTURALE

Gena structurală reprezintă o combinaţie de secvenţe nucleotidice reglatoare şi
codificatoare:
– secvenţe reglatoare proximale – promotorul, enhanceri şi silenseri, care sunt responsabili
de controlul iniţierii transcripţiei, ratei şi vitezei transcripţiei;
– secvenţe reglatoare distale – terminatorul şi situsul de poliadenilare, care intervin în
controlul terminării procesului de transcripţie şi maturizării ARN-transcriptului primar;
– secvenţa codificatoare ce este formată din exoni separaţi de introni.
Genele sunt localizate în lungul moleculei de ADN cu o poziţie fixă (locus) şi sunt
separate una de alta prin secvenţe necodificatoare – spaceri. Ele nu au graniţe morfologice, au
numai graniţe funcţionale, ce se stabilesc în procesul transcripţiei.
În genomul uman se descriu circa 30000 perechi gene structurale ce constituie circa 25%
din genom (la 50% din ele funcţia este cunoscută).
Dimensiunile genelor umane sunt diferite şi au o lungime medie de 3000p.n., de ex:

- gena β globinei – 1, 5 kb;
- gena insulinei - 1, 7 kb;
- gena catalazei - 34 kb;
- gena distrofinei - 2,5 mb;
Clasificarea genelor umane după dimensiuni

Dimensiunile Dimensiunile Numărul
Categoria Exemple
genei, kb ARNm, kb intronilor
α-globina 0,8 0,5 2
Gene mici β-globina 1,5 0,6 2
Insulina 1,7 0,4 2
Factorul IX de coagulare 34,0 2,8 7
Gene medii
Catalaza 34,0 1,6 12
Gene mari Fenilalaninhidrixilaza 90 2,4 12
Gene Factorul VIII de coagulare 186,0 9 26
gigante Tireoglobulina ~300,0 8,7 36
Gene
Distrofina ~2000,0 16,0 60
supergigante
Repartizarea genelor umane după lungime

Lungimea, kb % de la numărul total
până la 10 23,3
10-25 35,6
25-50 20,2
51-100 13,0
101-500 6,7
peste 500 1,2
PARTICULARITĂŢILE GENELOR STRUCTURALE UMANE:

A. au o organizare complexă:
– pot prezenta mai mult de un promotor sau situsuri de iniţiere al transcripţiei;
– pot prezenta mai mulţi codoni de iniţiere şi codoni STOP;
– prezintă secvenţe complexe de reglare a transcripţiei;
– asigură diferite variante de splicing alternativ;
B. se caracterizează prin prezenţa unor mecanisme de reglare combinată a activităţii
genelor (complexă şi precisă în spaţiu şi în timp):
4
– în dependenţă de tipul celulei;

– în dependenţă de perioada ontogenetică a celulei şi a organismului;
– în dependenţă de factorii de mediu interni sau externi.
Gena distrofinei şi izoformele distrofinei

Lungimea Localizarea
Tipuri Expresie
ARNm, kb promotorului
Capătul 5'
Musculară 14 Inimă, muşchi scheletici
Dimensiuni netranscris
complete Cerebrală 14 Intronul 1 Scoarţa Hipocamp
Cerebrală 14 Intronul 1 Celulele Purkinje
Oriunde, în afară de
1-Dp71 4,5-4,8 Intronul 63
muşchi
2-Dp116 5,5 Intronul 56 Nervii periferici
Forme
Oriunde, în afară de
scurte 3-Dp40 2,2
muşchi
Dp140 7,5 Intronul 44 Neuroni embrionali
Dp260 Retină
PROPRIETĂŢILE GENELOR UMANE
1. Gena este specifică - codifică o anumită moleculă polipeptidică/proteină și determină

expresia unui caracter;
2. Gena se caracterizează prin discreție și integritate, constituită din secvențe reglatoare,

codante și modulatoare, cooperind pentru sinteza unei proteine necesare, in cantități necesare
3. Genele, fiind reprezentate de secvenţe de ADN, se replică, autoreproducându-se şi prin

mitoze repetate sau prin meioză se transmit la alte generaţii de celule sau de organisme,
asigurând continuitatea materialului genetic în şirul generaţiilor şi transmitea genealogică a
caracterelor - ereditatea;
4. Gena este stabilă datorită particularităţilor de organizare a moleculei de ADN şi transmiterii

din generaţie în generaţie a informaţiei genetice neschimbate, se expresează programat prin
sinteza anumitor proteine determinând formarea caracterelor; dar există în genomul uman
gene plastice, ce se expresează dependent de factorii de mediu (de ex., genele pentru
enzimele aparatului de detoxifiere a xenobioticilor) sau ce se reorganizează de novo în
timpul diferenţierii celulare (de ex.: genele pentru lanţurile grele şi uşoare ale Ig, genele ce
codifică pentru receptorii olfactivi);
5. Gena are o acţiune dozată asupra fenotipului prin posibilitatea sintezei unei anumite
cantităţi de produs genic (ARNm şi molecule polipeptidice);
6. Expresia unor gene poate fi influiențată de factorii de mediu (interni – genetici şi negenetici,
externi) şi determină expresivitatea variabilă a unui caracter la diferite persoane în diverse
condiţii de mediu:
– factorii de mediu pot modula (mări, micşora sau bloca) expresia genei;
– factorii de mediu pot modifica expresia genei (expresie patologică, non-expresie);
7. Genele pot exista în mai multe forme moleculare (diferite secvenţe nucleotidice),
determinând o sursă de variabilitate genetică. Prin modificarea secvenţei nucleotidice ale
unei gene (mutaţii) – apar variante noi ale genei – alele; alelele multiple controlează
5
diferite stări sau forme alternative ale unui caracter; caracterul controlat de o serie de alele
multiple se numeşte caracter polimorf (25% din genele umane au variante alelice multiple).
8. Gena se poate recombina în timpul crossing-overului;
9. Genele pot avea acţiune pleiotropă; pleiotropia sau acţiunea multiplă a genei este
proprietatea genei de a contribui la formarea mai multor caractere; poate fi primară -
determinată de acţiunea multiplă a produsului genei prin expresia genei în mai multe țesuturi
și sau poate fi secundară – determinată de consecinţele secundare ale acţiunii proteinei la
nivelul diferitor celule, ţesuturi şi organe;
10. Genele pot interacționa între ele:

✓ Complementar – ex:, Gena HBA și HBB codifică alfa-globina și ,respectiv, beta-
globina, cooperînd la formarea Hb eritrocitare;
✓ Epistatic – ex., Gena F8 codifică factorul VIII de coagulare ce activează produsul
genei F9 – factrul IX de coagulare...
✓ Efectul poziției – genele dintr-un haplotip, invecinate pot avea elemente
reglatoare comune – ex., Gena IGF2 și Gena H19;
✓ Polimerie – mai multe gene diferite cu funcții asemnătoare îți sumează dozele
pentru a contribui la intensiatatea unui caracter cantitativ (culoarea pielei, talia,
masa corpului, IG, etc)
6
FUNCŢIILE GENELOR UMANE
Genele deţin şi păstrează informaţia genetică codificată despre sinteza anumitor

proteine specifice şi formarea anumitor caractere fenotipice (biochimice, morfologice,
fiziologice, psihice şi comportamentale).
Genele transmit informaţia genetică datorită replicării ADN-ului şi reprezintă legătura

materială dintre generaţii, asigurând transmiterea genealogică a caracterelor de specie şi de
familie.
Genele realizează informaţia genetică prin transcrierea ADN-ului pe molecule

informaţionale de ARN şi translaţia codului genetic în timpul sintezei proteinelor – substratul
material al diferitor caractere la nivel de celulă, ţesut şi organism.
Expresia genelor reprezintă realizarea informaţiei codificate de gene prin formarea

caracterelor - fenotipului.
(I) La nivel molecular, aceasta constituie procesul prin care informaţia din ADN este
transformată în molecule polipeptidice, ARNt, ARNr. Expresia genelor ce codifică polipeptide
reprezintă un proces complicat, ce decurge în câteva etape:
➔ transcripţia – copierea informaţiei genetice din ADN şi sinteza moleculelor precursoare

ale ARNm;
➔ processingul – maturizarea moleculelor ARNm: CAParea, poliadenilarea, splicingul;
➔ transferul ARNm în citoplasmă;
➔ translaţia – procesul prin care secvenţa nucleotidelor din ARN este tradusă într-o
secvenţă de aminoacizi ai lanţului polipeptidic.
➔ maturizarea moleculei proteice prin conformaţie +/- modificări structurale.
(II) La nivel celular expresia genei reprezintă rezultatul integrării proteinei sintetizate
într-o structură celulară, într-un lanţ metabolic sau într-o reţea de semnalizare celulară.
Fenotipul celular – morfologia şi funcţia – este controlată de genomul celulei, dar realizată de
setul specific de proteine sintetizate – proteinomul.
(III) La nivel organismic expresia genelor se manifestă prin caractere morfologice şi

însuşiri complexe, datorită cooperării tuturor componentelor moleculare şi supramoleculare în
morfogeneza şi fiziogeneza organismului uman.
Astfel, în concept actual, expresia genică este studiată la diferite nivele:

i. molecular – polipeptidul sintetizat, care constituie efectul primar al expresiei genice;
ii. celular – molecula proteică şi funcţia ei în celulă – efectul secundar;
iii. organismic – manifestarea fenotipică a genei – efectul terţiar.
7
CLASIFICAREA GENELOR UMANE
Există diferite criterii de clasificare a genelor, care includ diferite puncte de vedere
asupra legăturii dintre structură, localizare şi funcţiea genelor:
1. după tipul produsului genic:

- gene codificatoare de proteine – gene structurale;
- gene codificatore de ARNr şi ARNt.
2. după numărul de copii în genom:

- unice - cu o singură copie;
- cu mai multe copii (repetate în tandem sau dispersate).
3. în dependenţă de numărul de celule în care se expreseaă genele:

- genele „house keeping” – active în toate celulele;
- gene specifice de ţesut.
4. în dependenţă de perioada de expresie fenotipică:

- gene active în toate perioadele vieţii;
- gene active numai în perioada embrionară;
- gene active în perioada pubertăţii;
- gene active la adult.
5. după gradul de activitate:

- gene normomorfe - cu activitată normală;
- gene hipomorfe - cu activitată redusă:
- gene hipermorfe - cu activitată în exces;
- gene amorfe - cu activitate blocată.
Activitatea genică se stabileşte după cantitatea de molecule de ARN – transcris, cantitatea de

proteină sintetizată, activitatea produsului genic – proteinei.
6. după funcţia produşilor genici sintetizaţi sunt gene ce codifică:

- gene codificatoare de enzime - 31,2%;
- gene codificatoare de modulatori ai proteinelor sintetizate - 13, 6 %
- gene codificatoare de receptori;
- gene codificatoare de factori de transcripţie;
- gene codificatoare de proteine ale matricei intracelulare şi matricei extracelulare;
- gene codificatoare de transportori membranari şi proteine – canal; 50%
- gene codificatoare de molecule de semnalizare celulară;
- gene codificatoare de hormoni;
- gene codificatoare de imunoglobuline, etc.
7. În dependenţă de acţiunea modulatoare a factorilor de mediu asupra expresiei genei:

- gene stabile;
- gene plastice.
8
LOCALIZAREA GENELOR
Conform teoriei cromozomiale ale eredităţii propusă de Th. H. Morgan (1911):

 genele sunt localizate pe cromozom, fiecare genă ocupă un anumit locus;
 genele unui cromozom sunt dispuse liniar şi formează grupuri de înlănţuire;
 numărul grupurilor de înlănţuire este egal cu numărul haploid de cromozomi;
 între cromozomii omologi poate avea loc schimb de gene alele (crossing-overul);
 frecvenţa crossing-overului este direct proporţională cu distanţa dintre gene şi este invers
proporţională puterii de înlănţuire;
 distanţa dintre gene se măsoară în % de recombinare şi 1% de crossing-over =1cM
(centiMorganidă).
În loci identici ai cromozomilor omologi sunt dispuse

gene cu aceiaşi funcţie - gene alele, iar genele cu loci diferiţi în
acelaşi cromozom sau cromozomi diferiţi se numesc gene
nealele.
Dacă individul este purtător de alele identice este numit
homozigot, dar dacă genele alele sunt diferite – heterozigot.
Fiecare persoană poartă circa 30 000 perechi de gene,
după unele perechi este homozigot, iar după altele heterozigot,
Repartizarea genelor pe cromozomi este neomogenă:

- sunt cromozomi bogaţi în gene şi cromozomi săraci în gene;
- sunt fragmente de cromozomi cu o densitate mare de gene şi cu densitate redusă.
Unele gene au o singură copie, altele gene au mai multe copii şi formează familii repetitive
(în tandem sau pe diverşi cromozomi) sau nerepetitive de gene.
Genele de pe un cromozom, ce sunt localizate foarte aproape una de alta formează

haplotipuri, care deseori au elemente reglatoare comune.
Genele localizate pe autosomi determină caractere autozomale ce se transmit de la părinţi

indiferent de sex, iar genele localizate pe gonosomi determină caractere sex-lincate ce se transmit
dependent de sex:
- genele şi caracterele X-lincate se transmit de la mamă şi fiicelor şi fiilor, iar de la tată numai
fiicelor;
- genele şi caracterele Y-lincate (holandrice) se transmit exclusiv din tată în fiu.
HĂRŢILE GENETICE
Genomul celulei include două sisteme de gene cu mod de organizare şi moştenire diferite:
genomul nuclear şi genomul mitocondrial.
În nucleul celulelor umane se conţin circa 30000 perechi de gene, care sunt repartizate de-a
lungul a 46 molecule de ADN, care corespund celor 46 cromozomi din setul diploid.
Fiecare cromozom conţine în medie 1-2000 de gene. Genele sunt dispuse liniar în cromozom,
una după alta, fiind separate prin secvenţe necodificatoare (ADN-satelit, spaceri). Genele unui
cromozom se transmit de la o generaţie la alta, în bloc, fenomen numit înlănţuire genică sau
linkage. Fiecare cromozom reprezintă un grup de înlănţuire.
9
Genomul mitocondrial este organizat sub formă ADN inelar, conţine 37 gene aranjate compact şi se
transmite pe linie maternă.
Astfel, la om sunt 25 de grupuri de înlănţuire:

− 22 grupuri ale autosomilor;
− un grup al cromozomului X;
− un grup al cromozomului Y;
− un grup – genele ADN-ului mitocondrial.
Fenomenul de linkage se manifestă numai în cazul genelor plasate pe acelaşi cromozom, în timp ce
pentru genele plasate pe cromozomi diferiţi transmiterea ereditară a genelor se face independent,
mendelian.
Studiul mecanismului de transmitere ereditară a arătat că nu întotdeauna genele ce fac parte din
acelaşi grup linkage se transmit înlănţuit. Excepţiile sunt explicate prin posibilitatea recombinării
între cromozomii omologi – crossing-over, care are loc în meioză. În timpul crossing-overului are
loc schimbul reciproc de gene alele între cromozomii pereche - cromozomii omologi.
Frecvenţa crossing-overului este diferită pentru diverşi loci, variază de la 0% la 50% şi este
Mecanismul recombinării între cromozomii omologi – crossing-overul
corelată cu distanţa dintre gene. La valori de peste 50% nu se mai consideră o recombinare, ci o
segregare independentă.
Pe baza observaţiei că între genele foarte apropiate probabilitatea apariţiei chiasmelor şi

respectiv a fenomenului de crossing-over este mică, iar între genele mai îndepărtate creşte spre
limita superioară de 50%, determinarea frecvenţei recombinărilor genice în procente constituie
modalitatea de stabilire a localizării genelor pe cromozom şi, respectiv, a alcătuirii hărţilor
genetice.
Hărţile genetice se alcătuiesc ţinând cont de fenomenul de linkage, crossing-over, plasarea
liniară a genelor pe cromozomi, etc. Aceste hărţi constituie o reprezentare grafică a cromozomilor şi
a genelor care alcătuiesc diferite grupe de linkage, gene situate pe cromozomi la distanţe relative,
exprimate în procente de recombinare (1% de crossing-over = 1 cMorganidă (1cM)).
Moştenirea înlănţuită completă şi incompletă.

Formarea zigoţilor nerecombinaţi (NR) şi a celor recombinaţi (R) -
produşi ai crossing-overului
10
În prezent, datorită tehnicilor de genetică moleculară, s-au elaborat hărţile fizice ale
cromozomilor cu distribuţia exactă a genelor pe cromozom, iar mărimea genelor şi distanţa dintre
ele se prezintă în perechi de nucleotide (pn).
Stabilirea unor relaţii (grupe) de înlănţuire între

gene şi, deci, caractere este foarte importantă în
genetica medicală. Se urmăreşte transmiterea
unor caractere patologice în comun cu un
caracter normal.
Caracterul normal serveşte ca marcher
(indicator) a unei patologii şi este important în
special pentru bolile ce apar pe parcursul vieţii.
Exemple de grupe de înlănţuire:

- Rh şi eliptocitoză (eritrocite cu formă ovală);
- AB0 şi xeroderma pigmentosum (XP);
- grupa sanguină Duffy şi cataracta congenitală;
- grupa sanguină Lutheran, statusul secretor şi miopatia;
- grupele MNSs şi dentinogenesis imperfecta-1 (DI-1);
- grupa sangvină Xg şi hemofilia A (HEMA), hemofilia B (HEMB), daltonismul (Dalt); etc.
11
Anexa 1.
➢ Gene autosomale vs X-lincate
➢ Gene alele vs nealele
➢ Gene dintr-un grup de inlănțuire vs gene dintr-un haplotip vs gene din diferite grupuri de
înlănțuire
Gene dominante vs recesive, genotipuri Homozigote vs heterozygote vs hemizigote

Gena Homozigot Heterozigot Homozigot Hemizigot Hemizigot
dominant recesiv dominant recesiv
HBA NN Na aa
HBB NN Na aa
autosomale
PAH NN Na aa
FBN1 AA An nn
Gene
PKD1 AA An nn
COL1A1 AA An nn
DMD XNXN XNXa XaXa XN Y XaY
COL4A5 XAXA XAXn XnXn XAY XnY
Gene X-
N N N a a a N
F8 X X X X XX X Y XaY
lincate
F9 XNXN XNXa XaXa XN Y XaY

A A A n n n A
FMR1 X X X X XX X Y XnY
Notă: A sau a – alelă pattologică dominant sau recesivă, N sau n – alelă normal dominant sau
recesivă.
12
Anexa 2.
Gena PAH (12q23.2)
Gena PAH codifică pentru sinteza enzimei fenilalanină hidroxilază. Această enzimă este
responsabilă pentru primul pas în procesarea fenilalaninei, un aminoacid obținut din alimente.
Fenilalanina hidroxilază este responsabilă pentru conversia fenilalaninei în alt aminoacid, tirozina.
Tirozina este utilizată pentru a face mai multe tipuri de hormoni, neurotransmițători și melanină. Peste
500 de mutații ale genei PAH au fost identificate la persoanele cu fenilcetonurie (PKU). Majoritatea
acestor mutații missense schimbă un singur aminoacidi în fenilalanina hidroxilază. De exemplu, cea mai
frecventă mutație în multe populații înlocuiește aminoacidul arginină cu aminoacidul triptofan la poziția
408 (scrisă sub forma Arg408Trp sau R408W).
Unele mutații frecvente în gena PAH

Consecințe la
cDNA – mutația la nivel de ADN codant Cazuri in PAHdb
nivel de proteină
c.1222C>T (secvența codantă, in poziția 1222 substituția C cu T) p.Arg408Trp 6.7%
c.1066-11G>A (IVS10-11G>A) (defect de splicing)
5.3%
(intronul 10 - IVS10, in situsul acceptor, poziția -11 substituția G cu A)
c.194T>C p.Ile65Thr 4.1%
c.782G>A p.Arg261Gln 3.6%
c.842C>T p.Pro281Leu 2.9%
c.1315+1G>A (IVS12+1G>A) (defect de splicing)
2.8%
(intronul 12 - IVS12, in situsul donor, poziția +1 substituția G cu A)
c.473G>A p.Arg158Gln 2.7%
Mutațiile PAH reduc activitatea fenilalaninei hidroxilazei, împiedicând-o să prelucreze eficient
fenilalanina. Drept urmare, acest aminoacid (Phe) poate crește până la niveluri toxice în sânge și alte
țesuturi. Deoarece celulele nervoase din creier sunt deosebit de sensibile la nivelurile de fenilalanină,
cantități excesive din această substanță pot provoca leziuni ale creierului.
PKU clasică, cea mai severă formă a tulburării, apare atunci când activitatea de fenilalanină
hidroxilază este grav redusă sau absentă. Mutațiile genei PAH care permit enzimei să păstreze o
anumită activitate duc la versiuni mai blânde ale acestei afecțiuni.
Semnele și simptomele PKU variază de la ușor la sever. Cea mai severă formă a acestei afecțiuni
este cunoscută sub numele de PKU clasic. Bebelușii cu PKU clasic par normali până la vârsta de câteva
luni. Fără tratament, acești copii dezvoltă un handicap intelectual permanent. Sunt frecvente convulsiile,
dezvoltarea întârziată, problemele de comportament și tulburările psihiatrice. Persoanele netratate pot
avea un miros musculos sau asemănător unui șoarece, ca efect secundar al excesului de fenilalanină din
organism. Copiii cu PKU clasică tind să aibă pielea și părul mai deschis decât membrii familiei
neafectați și, de asemenea, sunt susceptibili să aibă tulburări ale pielii, cum ar fi eczema.
Formele mai puțin severe ale acestei afecțiuni, uneori numite varianta PKU și
hiperfenilalaninemia non-PKU, au un risc mai mic de leziuni cerebrale. Este posibil ca persoanele cu
cazuri foarte ușoare să nu necesite tratament cu o dietă cu fenilalanină scăzută.
PKU este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că ambele copii ale
genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă autosomală poartă
fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.
13
Gena FBN1 (15q21.1)

Gena FBN1 codifică proteina fibrilina-1. Această proteină este transportată din celule în matricea
extracelulară, ce este o rețea complexă de proteine și alte molecule în spațiile dintre celule. În această matrice,
moleculele fibrilinei -1 se leagă între ele și de alte proteine (ex.: fibrilina-2, produsul genei FBN2) pentru a forma
microfibrile. Microfibrilele formează fibre elastice, care determină pielii, ligamentelor și vaselor de sânge
elasticitate. Microfibrilele oferă, de asemenea, suport țesuturilor mai rigide, cum ar fi oasele și țesuturile care
susțin nervii, mușchii și lentilele ochilor.
Microfibrilele stochează factorul de creștere TGF-β, un factor de creștere critic ce contribuie la controlul
creșterii și proliferării celulelor, diferențierii, migrării și apoptozei celulelor. Microfibrilele ajută la reglarea
disponibilității TGF-β, care este inactivată atunci când este stocată în microfibrilele și este activată atunci când
este eliberată.
Cercetătorii au identificat peste 1.300 de mutații ale genei FBN1 care provoacă sindromul Marfan, o
afecțiune care afectează țesutul conjunctiv. Majoritatea mutațiilor care provoacă sindromul Marfan schimbă un
singur aminoacid în proteina fibrilină-1 și au ca rezultat o proteină anormală de fibrilină-1 care nu poate
funcționa corect. Alte mutații genei FBN1 care determină sindromul Marfan reduc cantitatea de fibrilină-1
produsă de celulă, modifică structura sau stabilitatea fibrilinei-1 sau afectează transportul fibrilinei-1 din celulă,
în consecință duc la o reducere severă a cantității de microfibrile. Fără suficientă microfibrilă, excesul de factori
de creștere a TGF-β este activat și elasticitatea în multe țesuturi este scăzută, ceea ce duce la supraaglomerarea și
instabilitatea țesuturilor și la semnele și simptomele sindromului Marfan.
Sindromul Marfan este o afecțiune care afectează țesutul conjunctiv în multe părți ale corpului precum
oasele, ligamentele, mușchii, vasele de sânge și valvele inimii. Semnele și simptomele sindromului Marfan
variază foarte mult în severitate, momentul debutului și rata progresiei. Cele două trăsături principale ale
sindromului Marfan sunt problemele de vedere cauzate de o lentilă dislocată (ectopia lentis) într-unul sau ambii
ochi și defecte ale aortei - anevrismul și disecția aortică pot pune viața în pericol. Multe persoane cu sindrom
Marfan au probleme cardiace suplimentare, prolapsul valvei mitrale sau regurgitarea valvei aortice. Indivizii cu
sindrom Marfan sunt de obicei înalți și subțiri, au degetele alungite (arachnodactyly), articulații libere și au brațe
lungi. Alte caracteristici comune includ o față lungă și îngustă, dinți aglomerați, o curbură anormală a coloanei
vertebrale (scolioză sau cifoză), vergeturi (striații) care nu au legătură cu creșterea sau pierderea în greutate și fie
un piept scufundat (pectus excavatum), fie o proeminentă de piept (pectus carinatum).
Caracteristicile sindromului Marfan pot deveni aparente oricând între copilărie și vârstă adultă. În funcție
de debutul și severitatea semnelor și simptomelor, sindromul Marfan poate fi fatal la începutul vieții; cu toate
acestea, cu un tratament adecvat, multe persoane afectate au speranță de viață normală.
Această afecțiune este moștenită într-un model dominant autosomal, ceea ce înseamnă că o copie a genei
modificate din fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea. Cel puțin 25 % din cazurile de sindrom
Marfan rezultă dintr-o mutație de novo a genei FBN1. Aceste cazuri apar la persoane fără istoric de tulburare în
familia lor.
14
Gena F8 (Xq28)
Gena F8 codifică proteina factorul de coagulare VIII. (Factorii de coagulare sunt un grup de
proteine înrudite care sunt esențiale pentru formarea cheagurilor de sânge. După o accidentare,
cheagurile protejează corpul prin sigilarea vaselor de sânge deteriorate și prevenirea unor pierderi de
sânge).
Factorul VIII de coagulare este expresat în principal de celulele din ficat. Această proteină
circulă în fluxul sanguin sub formă inactivă, legată de o altă moleculă numită factorul von Willebrand,
până când apare o vătămare care traumează vasele de sânge. Ca răspuns la accidentare, factorul VIII de
coagulare este activat și se separă de factorul von Willebrand. Proteina activă (factor de coagulare
VIIIa) interacționează cu un alt factor de coagulare - factor IX. Această interacțiune declanșează un lanț
de reacții chimice suplimentare care formează un cheag de sânge.
Mutațiile genei F8 provoacă hemofilia A, cea mai frecventă formă a acestei tulburări de
coagulare. Au fost identificate peste 1.300 de mutații ale acestei gene. Unele dintre aceste mutații
reprezintă substituții de perechi de baze unice în genă, în timp ce altele șterg sau introduc mai multe
perechi de baze. Cea mai frecventă mutație la persoanele cu hemofilie severă A este o inversare ce
implică un segment mare al genei F8.
Mutațiile genei F8 conduc la producerea unei versiuni anormale a factorului VIII de coagulare
sau reduc cantitatea acestei proteine. Proteina modificată sau lipsă nu poate participa eficient la procesul
de coagulare a sângelui. Drept urmare, cheagurile de sânge nu se pot forma corect ca răspuns la
accidentare. Aceste probleme cu coagularea sângelui duc la sângerare excesivă care poate fi dificil de
controlat. Unele mutații, cum ar fi inversiunea mare descrisă mai sus, elimină aproape complet
activitatea factorului VIII de coagulare și rezultă în hemofilie severă. Alte mutații reduc activitatea
proteinei rezultând în hemofilie ușoară sau moderată.
Hemofilia A este moștenită într-un model recesiv X lincat. La bărbații (care au un singur
cromozom X), o copie modificată a genei în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca afecțiunea.
La femei (care au doi cromozomi X), ar trebui să se producă o mutație în ambele copii ale genei pentru
a provoca tulburarea. Deoarece este puțin probabil ca femelele să aibă două copii modificate ale acestei
gene, este foarte rar ca femeile să aibă hemofilie. O caracteristică a moștenirii legate de X este că tații
nu pot transmite fiilor lor trăsături legate de X.
În moștenirea recesivă legată de X, o femeie cu o copie modificată a genei în fiecare celulă este
numită purtătoare. Femelele purtătoare au aproximativ jumătate din cantitatea obișnuită de factor de
coagulare VIII, care este în general suficient pentru coagularea normală a sângelui. Cu toate acestea,
aproximativ 10 la sută dintre femeile purtătoare au mai puțin de jumătate din cantitatea normală a unuia
dintre acești factori de coagulare; acești indivizi sunt expuși riscului de sângerare anormală, în special
după o accidentare, o intervenție chirurgicală sau o extracție a dinților.
15
Gena F9 (Xq27.1)
Gena F9 codifică pentru proteina factorul de coagulare IX. Factorul IX de coagulare se

sintetizează în celulele ficatului. Această proteină circulă în fluxul sanguin în formă inactivă, ca răspuns
la accidentare, factorul IX de coagulare este activat de un alt factor de coagulare XIa. Proteina activă
IXa interacționează cu factorul VIII de coagulare și alte molecule într-un lanț de reacții chimice
suplimentare.
Mutațiile genei F9 determină hemofilia B. Au fost identificate peste 900 de modificări ale
acestei gene. Cele mai frecvente mutații sunt substituțiile nucleotidice în genă. Un procent mic de
mutații șterge sau introduce mai multe perechi de baze sau rearanjează segmente de ADN în genă.
Mutațiile genei F9 conduc la producerea unei versiuni anormale a factorului IX de coagulare sau reduc
cantitatea acestei proteine. Mutatiile care elimina complet activitatea factorului IX de coagulare au ca
rezultat o hemofilie severa. Mutațiile care reduc, dar nu elimină activitatea proteinei, provoacă de obicei
hemofilie ușoară sau moderată.
Câteva mutații în apropierea secvenței genice F9 provoacă o formă neobișnuită de hemofilie

cunoscută sub numele de hemofilia B Leyden. Persoanele cu aceste mutații se nasc cu un nivel foarte
scăzut al factorului IX de coagulare funcțional, dar modificările hormonale determină creșterea treptată
a nivelului acestei proteine în timpul pubertății. Drept urmare, adulții cu hemofilie B Leyden întâmpină
rar episoade de sângerare anormală.
Hemofilia B se moștenește într-un model recesiv X-lincat.
16
Gena ABL1 (9q34.12)
Gena ABL1 codifică pentru o proteină ABL1 ce funcționează ca o kinază, care este o enzimă ce
schimbă activitatea altor proteine prin adăugarea unui grup fosfat în poziții specifice. În mod normal,
kinaza ABL1 este inactivă și trebuie activată pentru a-și îndeplini funcțiile. ABL1 kinaza poate fi
activată de un număr de declanșatori diferiți. Această diversitate permite ABL1 să fie implicată într-o
mare varietate de procese celulare, incluzând creșterea și proliferarea celulelor, diferențierea și
migrarea. Poate ajuta fie în supraviețuirea celulelor, fie în declanșarea apoptozei, în funcție de condițiile
celulare. ABL1 kinaza interacționează cu mai multe proteine ale citoscheletului actinic. Aceste
interacțiuni ajută la controlul migrației celulelor și la adeziunea intercelulară. ABL1 poate ajuta și la
reglarea activității altor gene.
Gena ABL1 aparține unei clase de gene cunoscute sub numele de oncogene. Când sunt mutați,
oncogenele au potențialul de a provoca cancerul. O rearanjare genetică t (9; 22) care implică gena
ABL1 determină leucemia mieloidă cronică. Caracteristicile comune ale afecțiunii includ oboseala
excesivă, febră, scădere în greutate și o splină mărită. t (9; 22) fuzionează o parte a genei ABL1 din
cromozomul 9 cu o parte a genei BCR din cromozomul 22, creând o genă anormală de fuziune numită
himeră BCR-ABL1. Proteina produsă din gena anormală de fuziune, numită BCR-ABL1, funcționează
ca o kinază. Cu toate acestea, spre deosebire de kinasa ABL1, nu necesită semnale în celulă pentru a o
activa. Proteina BCR-ABL1 permanent activă semnalează celulele să continue diviziunea anormală și le
împiedică să se autodistrugă, ceea ce duce la supraproducția celulelor anormale. Crs 22 anormal, care
conține gena de fuziune BCR-ABL1, este denumit în mod obișnuit cromozomul Philadelphia. Prezența
cromozomului Philadelphia reprezintă un marker pentru terapiile moleculare.
Translocarea este dobândită pe parcursul vieții unei persoane și este prezentă numai în celulele
anormale ale sângelui. Acest tip de modificare genetică, numită mutație somatică, nu este moștenită.
17
Gena CFTR (7q31.2)
Gena CFTR codifică pentru o proteină regulator de conductanță transmembranar al fibrozei

chistice. Această proteină funcționează ca un canal de Cl- pe membrana celulelor epiteliilor care produc
mucus, transpirație, salivă, lacrimi și enzime digestive. Transportul ionilor de clor ajută la controlul
mișcării apei în țesuturi, care este necesară pentru producerea de mucus, care curge liber, lubrifiază și
protejează mucoasa căilor respiratorii, sistemul digestiv, sistemul reproducător și alte organe și țesuturi.
Peste 1.000 de mutații ale genei CFTR au fost identificate la persoanele cu fibroză chistică
(mucoviscidoză). Majoritatea acestor mutații schimbă un singur aminoacid din proteina CFTR (mutații
missense) sau șterg o cantitate mică de ADN din gena CFTR (del nucleotidice). Cea mai comună
mutație, numită delta F508 (F508), este o deleție a unui aminoacid (Fenilalanina) la poziția 508 în
proteina CFTR. Canalul anormal rezultat se descompune la scurt timp după ce a fost sintetizat, astfel
încât nu ajunge niciodată la membrana celulară pentru a transporta ioni de clorură.
Mutațiile patologice în gena CFTR modifică producția, structura sau stabilitatea canalului
clorurii. Toate aceste modificări împiedică funcționarea corectă a canalului, ceea ce afectează
transportul ionilor de clor și mișcarea apei în și în afara celulelor. Drept urmare, celulele care tapetează
căile de respiratorii ale plămânilor, pancreasului și altor organe produc mucus anormal de vîscos și
lipicios. Mucusul anormal obstructioneaza caile respiratorii si glandele, ceea ce duce la semnele si
simptomele caracteristice ale fibrozei chistice.
Cele mai frecvente semne și simptome ale CF includ

leziuni progresive ale sistemului respirator și probleme cronice ale
sistemului digestiv. Acest mucus anormal poate înfunda căile
respiratorii, ceea ce duce la probleme severe cu respirația și
infecțiile bacteriene din plămâni. Aceste infecții provoacă tuse
cronică, respirație șuierătoare și inflamație. Majoritatea
persoanelor cu fibroză chistică au, de asemenea, probleme
digestive. Unii bebeluși afectați au meconiu ileus, un blocaj al
intestinului care apare la scurt timp după naștere. La persoanele cu
fibroză chistică, mucusul adesea dăunează pancreasului, afectând
capacitatea sa de a produce insulină și enzime digestive.
Problemele cu digestia pot duce la diaree, malnutriție, creștere
slabă și pierdere în greutate. În adolescență sau la vârsta adultă, un deficit de insulină poate provoca
diabet zaharat legat de fibroza chistică (CFRDM). Caracteristicile tulburării și gravitatea acestora
variază în rândul persoanelor afectate.
Fibroza chistică era considerată o boală fatală a copilăriei. Cu tratamente îmbunătățite și
modalități mai bune de a gestiona boala, multe persoane cu fibroză chistică trăiesc acum bine la vârsta
adultă. Adulții cu fibroză chistică prezintă probleme de sănătate care afectează sistemul respirator,
digestiv și reproductiv. Majoritatea bărbaților cu fibroză chistică au absența bilaterală congenitală a vas
deferens (CBAVD), o afecțiune în care tuburile care transportă spermatozoizi (vas deferentele) sunt
blocate de mucus și nu se dezvoltă corect. Bărbații cu CBAVD sunt infertili, femeile cu fibroză chistică
pot avea complicații în sarcină.
Fibroza chistică este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că ambele
copii ale genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă autosomală
poartă fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.
18
Gena COL1A1 (17q21.33)
Gena COL1A1 codifică lanțul pro-α1 (I) pentru proteina colagen de tip I. Colagenul - o familie
de proteine care întăresc și susțin multe țesuturi din corp, inclusiv cartilaj, os, tendon, piele și sclera.
Colagenul de tip I este cea mai abundentă formă de colagen din corpul uman. Colagenul de tip I este
compus din două lanțuri pro-α1 (I) și un lanț pro-α2 (I) (care este produsul genei COL1A2).
Moleculele de procollagen cu trei catene sunt prelucrate de enzime într-o serie de etape în
interiorul și în afara celulei pentru a crea colagen matur. Moleculele de colagen se aranjează apoi în
fibrilele lungi și subțiri care formează interacțiuni stabile (legături încrucișate) între ele în spațiile dintre
celule. Legăturile încrucișate duc la formarea de fibre de colagen de tip I foarte puternice.
Osteogeneza imperfectă este cea mai frecventă tulburare cauzată de mutațiile genei COL1A1.
Persoanele cu această afecțiune au oase fragile, adesea la traume ușoare sau fără o cauză aparentă. În
plus, persoanele afectate pot avea o nuanță albastră sau gri a sclerei, statura joasă, pierderea auzului,
probleme respiratorii și dentinogeneză imperfectă. Au fost identificate sute de mutații ale genelor
COL1A1 care determină osteogeneza imperfecta. Majoritatea mutațiilor care sunt responsabile de
osteogeneza imperfecta de tip I, cea mai ușoară formă a acestei tulburări, reduc producția de lanțuri pro-
α1 (I). Cu mai puține lanțuri pro-α1 (I) disponibile, celulele pot face doar jumătate din cantitatea
normală de colagen de tip I.
Câteva tipuri de mutații ale genei COL1A1 determină forme mai severe de osteogeneza
imperfecta, inclusiv tipurile II, III și IV. Unele deleții nucleotidice din gena COL1A1, determină un lanț
pro-α1 (I) scurtat anormal. Alte modificări genetice modifică secvența aminoacizilor din lanțul pro-α1
(I), de obicei înlocuind aminoacidul glicină cu un aminoacid diferit. În unele cazuri, substituțiile de
aminoacizi ce modifică capătul C-terminus interferează cu ansamblarea moleculelor de colagen.
Mutațiile în gena COL1A1 sau COL1A2 determină osteogeneza imperfecta cu transmitere

autosomal dominantă, ceea ce înseamnă că o copie a genei modificate în fiecare celulă este suficientă
pentru a provoca afecțiunea. Multe persoane cu osteogeneza imperfecta de tip I sau tip IV moștenesc o
mutație de la un părinte care are tulburarea. Majoritatea sugarilor cu forme mai severe de osteogeneză
imperfectă (cum ar fi tipul II și tipul III) nu au antecedente de afecțiune în familia lor, afecțiunea este
cauzată de mutații de novo (sporadice) în gena COL1A1 sau COL1A2.
19
Gena COL4A5 (Xq22.3)

Gena COL4A5 codifică pentru lanțul alfa5 de colagen de tip IV, care este o proteină flexibilă.
Acest lanț se combină cu alte două tipuri de lanțuri alfa (lanțurile alfa3 și alfa4) pentru a realiza o
moleculă completă de colagen de tip IV, pentru a forma rețele de proteine complexe ce alcătuiesc o
mare parte din membranele bazale din rinichi, urechea internă și ochi.
Peste 400 de mutații ale genei COL4A5 s-au descoperit că provoacă sindromul Alport.
Majoritatea acestor mutații sunt missense (substituția unui singur aminoacid). Alte mutații ale genei
COL4A5 scad sever sau împiedică producerea de lanțuri alfa5 (IV). Drept urmare, există o deficiență
gravă de colagen alfa 5 de tip IV în membranele bazale ale rinichilor, urechii interne și ochiului.
Sindromul Alport este o afecțiune genetică caracterizată prin boli de rinichi, pierderea auzului și
anomalii ale ochilor. Persoanele cu sindrom Alport prezintă o pierdere progresivă a funcției renale.
Aproape toate persoanele afectate au sânge în urină (hematurie), ceea ce indică o funcționare anormală
a rinichilor. Persoanele cu sindrom Alport dezvoltă frecvent pierderea de auz (hipoacuzie senzorială),
care este cauzată de anomalii ale urechii interne, în timpul copilăriei târzii sau adolescenței timpurii.
Persoanele afectate pot avea, de asemenea, lentile cu formă necorespunzătoare la nivelul ochilor
(lenticonus anterior) și colorarea anormală a retinei. Aceste anomalii ale ochilor duc rareori la pierderea
vederii.
Sindromul Alport poate avea modele de moștenire diferite.
Aproximativ 80% din cazuri sunt cauzate de mutații ale genei COL4A5 și sunt moștenite
dominant X-lincat.
În aproximativ 15 % din cazuri, sindromul Alport rezultă din mutații în ambele copii ale genei COL4A3 sau
COL4A4 și este moștenit într-un model recesiv autosomal.
În aproximativ 5% din cazuri Sindromul Alport are moștenire autosomală dominantă. Persoanele cu această formă
de sindrom Alport au o mutație fie în gena COL4A3, fie în COL4A4 din fiecare celulă.
20
Gena TP53 (17p13.1)
”Gardianul genomului”
Gena TP53 codifica pentru o proteină numită proteină tumorală p53. Această proteină
acționează ca un supresor tumoral, ceea ce înseamnă că reglează diviziunea celulară prin păstrarea
celulelor de la creștere și divizare (proliferare) prea rapidă sau într-un mod necontrolat. Proteina p53
este localizată în nucleul celulelor din întregul corp, unde se atașează direct de ADN. Când ADN-ul
dintr-o celulă devine deteriorat de agenți cum ar fi substanțele chimice toxice, radiațiile sau razele
ultraviolete (UV), această proteină joacă un rol esențial în determinarea dacă ADN-ul va fi reparat sau
dacă celula deteriorată se va autodistruge (suferă apoptoza). Dacă ADN-ul poate fi reparat, p53
activează alte gene pentru a remedia daunele. Dacă ADN-ul nu poate fi reparat, această proteină
împiedică celula să se dividă și o semnalează să sufere apoptoză. Prin oprirea înmulțirii celulelor cu
ADN mutant sau deteriorat, p53 ajută la prevenirea dezvoltării tumorilor.
Deși mutațiile somatice din gena TP53 se găsesc în multe tipuri de cancer, sindromul Li-
Fraumeni pare a fi singurul sindrom de cancer asociat cu mutațiile moștenite ale acestei gene. Această
afecțiune crește mult riscul de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, cancer
osos și cancerele de țesuturi moi, în special la copii și adulți tineri. Cel puțin 140 de mutații diferite în
gena TP53 au fost identificate la indivizii cu sindrom Li-Fraumeni.
Multe dintre mutațiile asociate cu sindromul Li-Fraumeni modifică un singur aminoacid în

domeniul proteinei p53 care se leagă de ADN. Alte mutații deletează secvențe nucleotidice din genă și
au ca rezultat o proteină p53 modificată care nu poate regla în mod eficient proliferarea celulară și nu
este în măsură să declanșeze apoptoza în celule cu ADN-ul mutant sau deteriorat. Ca urmare,
deteriorarea ADN-ului se poate acumula în celule. Astfel de celule pot continua să se dividă într-un
mod necontrolat, ceea ce duce la dezvoltarea tumorilor.
Cancerile asociate cel mai adesea cu sindromul Li-Fraumeni includ cancerul de sân, o formă de
cancer osos numit osteosarcom și sarcoamele ale țesuturilor moi. Alte tipuri de cancer frecvent întâlnite
în acest sindrom includ tumori cerebrale, leucemi și carcinomul adrenocortical care afectează stratul
exterior al glandelor suprarenale.
Sindromul Li-Fraumeni este moștenit într-un model dominant autosomal, ceea ce înseamnă că o
copie a genei modificate în fiecare celulă este suficientă pentru a crește riscul de dezvoltare a
cancerului. Majoritatea persoanelor cu sindrom Li-Fraumeni mostenesc o copie modificata a genei de la
un parinte afectat. În 7 până la 20 % din cazuri, însă, gena modificată este rezultatul unei noi mutații a
genei care a apărut în timpul formării celulelor reproducătoare sau foarte devreme la dezvoltare.
Pentru ca un cancer să se dezvolte în sindromul Li-Fraumeni, o mutație care implică cealaltă

copie a genei TP53 trebuie să apară în celulele corpului în timpul vieții unei persoane. Celulele cu două
copii modificate ale acestei gene nu fac proteine TP53 funcționale, ceea ce permite dezvoltarea
tumorilor. Aproape toți cei care moștenesc o mutație a genei TP53 vor dobândi în cele din urmă o
mutație în a doua copie a genei în unele celule. A doua mutație apare adesea în celulele din sân, oase
sau țesutul muscular, ducând de obicei la tumorile comune în sindromul Li-Fraumeni.
21
Gena HBA (16p13.3)
Gena HBA1 codifică pentru proteina alfa-globină. Această proteină este, de asemenea, produsă
prin expresia altei gene aproape identice numită HBA2. Aceste două gene sunt localizate într-un
haplotip pe crs 16 - locusul alfa-globinei.
Alfa-globina este componentă a hemoglobinei, proteina din eritrocite care transportă oxigenul
către celule și țesuturi din întregul corp. Hemoglobina (Hb) este formată din patru subunități: două
subunități de alfa-globină și două subunități de beta- globină. Alfa-globina este o componentă atât a
hemoglobinei fetale, care este activă numai înainte de naștere și în perioada nou-născutului, precum și a
hemoglobinei adulte, care este activă tot restul vieții.
Fiecare din cele patru subunități proteice ale hemoglobinei poartă o moleculă de hem – necesară
pentru a fixa oxigenul în plămâni și să-l livreze în țesuturile organismului. O Hb completă de
hemoglobină este capabilă să transporte patru molecule de oxigen simultan.
Deleția genelor HBA1 și / sau HBA2 este cea mai frecventă cauză a alfa-talasemiei. Rareori,
mutațiile din aceste gene sau în apropierea lor pot fi, de asemenea, responsabile pentru boală. Semnele
și simptomele alfa-talasemiei tind să fie mai severe atunci când boala rezultă din mutații ale genelor
alfa-globină decât atunci când este cauzată de deleția acestor gene (defectul vs absența proteinelor).
Oamenii au două copii ale genei HBA1 și două copii ale genei HBA2 în fiecare celulă. Pentru
fiecare genă, o alelă este moștenită de la tatăl unei persoane, iar cealaltă este moștenită de la mama unei
persoane. Drept urmare, există patru alele care produc alfa-globină. Diferite tipuri de alfa-talasemie
rezultă din pierderea unora sau a tuturor acestor alele.
Sindromul Hb Bart, cea mai severă formă de talasemie alfa, rezultă din pierderea tuturor celor
patru alele alfa-globine. Această afecțiune se caracterizează printr-o acumulare de lichid în organism
înainte de naștere (hidrops fetalis), anemie și un ficat și splină mărită (hepatosplenomegalie). Boala
HbH, care este mai ușoară, este cauzată de pierderea a trei din cele patru alele alfa-globină. Boala HbH
se caracterizează prin anemie ușoară până la moderată, hepatosplenomegalie și îngălbenire a ochilor și a
pielii (icter).
În sindromul Hb Bart și în boala HbH, un deficit de alfa-globină împiedică celulele să facă

hemoglobină normală. În schimb, celulele produc forme anormale de hemoglobină numită hemoglobină
Bart (Hb Bart) sau hemoglobină H (HbH). Aceste molecule anormale de hemoglobină nu pot transporta
eficient oxigenul în țesuturile corpului. Persoanele cu alfa-talasemie pot avea eritrocite neobișnuit de
mici, de culoare roșie pal și anemie ușoară. Moștenirea alfa-talasemiei este recesiv autosomală.
22
Gena HBB (11p15.4)

Gena HBB codifică pentru proteina beta-globina. Beta-globina este o componentă a
hemoglobinei eritrocitare.
Anemia S cu eritrocite în formă de seceră, este cauzată de o mutație particulară a genei HBB.
Această mutație are ca rezultat producerea unei versiuni anormale de beta-globină numită hemoglobină
S sau HbS. Mutația modifică un singur aminoacid în beta-globină, Glu6Val sau E6V - înlocuirea
acidului glutamic cu valina face ca subunitățile anormale ale hemoglobinei S să formeze molecule lungi
și rigide care determina forma de secera (semilună) a eritrocitelor. Celulele în formă de secera mor
prematur, ceea ce poate duce la un deficit de eritrocite (anemie). Celulele în formă de secera sunt rigide
și pot bloca vasele mici de sânge, provocând dureri severe și leziuni ale organelor.
Mutațiile genei HBB pot provoca, de asemenea, alte anomalii ale beta-globinei, ceea ce duce la
alte tipuri de hemoglobinopatii.

În boala cu hemoglobină SC (HbSC), subunitățile beta-globinei sunt înlocuite de hemoglobina S
și hemoglobina C. Hemoglobina C rezultă când Glu6Lys sau E6K. Severitatea bolii SC cu hemoglobină
este variabilă, dar poate fi la fel de severă ca anemia cu HbS. Hemoglobina E (HbE) apare când
Glu26Lys sau E26K. În unele cazuri, mutația hemoglobinei E este asociată cu Hb S. În aceste cazuri, o
persoană poate avea semne și simptome mai severe asociate cu anemia HbS, cum ar fi episoade de
durere, anemie și funcție anormală a splinei.
Alte afecțiuni, cunoscute sub denumirea de HbSBetaThal, sunt cauzate atunci când apar mutații
care produc hemoglobină S și beta-talasemie. Mutațiile care combină HbS cu talasemia beta-zero (B0-
absența beta-globinei) duc la boli severe, în timp ce boala cu HbS combinată cu talasemia beta-plus (B
+) este mai ușoară.
Anemia S este moștenită într-un model recesiv autosomal, ceea ce înseamnă că ambele copii ale
genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unui individ cu o afecțiune recesivă autosomală poartă
fiecare o copie a genei mutate, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.
23
Gena PKD1 (16p13.3) polycystin 1, transient receptor potential channel interacting

Gena PKD1 codifică pentru proteina polichistină-1. Această proteină este cea mai activă în celulele
renale înainte de naștere; mult mai puțină proteină se produce în rinichii adulți normali. Deși funcția sa exactă nu
este bine înțeleasă, polichistina-1 pare să interacționeze cu o proteină mai mică, oarecum similară numită
polichistină-2 (produsul genei PKD2, 4q22.1).
Polycystin-1 se localizează pe membrana celulară a celulelor renale, primește semnale care ajută celula
să răspundă la mediul său. Când o moleculă-semnal se leagă de polichistină-1 de pe suprafața celulei, proteina
interacționează cu polichistina-2 pentru a declanșa o cascadă de reacții chimice în interiorul celulei. Aceste reacții
chimice instruiesc celula să sufere anumite modificări, cum ar fi diferențierea pentru a-și asuma funcții
specializate. Polycystin-1 și polycystin-2 funcționează probabil pentru a ajuta la reglarea creșterii și diviziunii
celulare (proliferare), mișcarea celulelor (migrație) și interacțiunile cu alte celule. Interacțiunea polistiștinei-1 și a
polichistinei-2 în tubulii renali promovează dezvoltarea normală și funcția rinichilor.
Peste 250 de mutații ale genei PKD1 au fost identificate la persoanele cu boală polichistică renală. Aceste
mutații sunt responsabile pentru aproximativ 85 % din cazurile de boală polichistică renală dominantă
autosomală (ADPKD), care este cel mai frecvent tip de tulburare. Mutațiile din gena PKD1 includ delețiii sau
inserții de perechi de baze și substituții ale uneia sau mai multor perechi de baze. Cele mai multe mutații PKD1
determină producerea unei versiuni anormal de mică, nefuncțională a proteinei polistiștină-1, ce perturbă funcția
de semnalizare a proteinei în interiorul celulei și în cilii primari. Ca urmare, celulele epiteliului tubulilor renali se
divid anormal, ceea ce duce la formarea a numeroase chisturi caracteristice bolii polichistice renale.
Boala polichistică a rinichilor este o afecțiune care afectează rinichii și alte organe. Chisturi pline de
lichid se dezvoltă în rinichi și interferează cu abilitatea lor de a filtra metaboliții din sânge. Creșterea chisturilor
determină mărirea rinichilor și poate duce la insuficiență renală. Chisturile se pot dezvolta și în alte organe, în
special în ficat.
Complicațiile frecvente ale bolii renale polichistice includ hipertensiunea arterială, dureri în spate,
hematurie, infecții recurente ale tractului urinar, pietre la rinichi și anomalii ale valvelor cardiace. În plus,
persoanele cu boală renală polichistică au un risc crescut de apariție a unui anevrism într-un vas de sânge mare -
aortă sau în vasele de sânge de la baza creierului. Anevrismele pot pune viața în pericol dacă se se rup.
Majoritatea cazurilor de boală polichistică a rinichilor au un model autosomal dominant de moștenire.
Persoanele cu această afecțiune se nasc cu o copie mutată a genei PKD1 sau PKD2 în fiecare celulă. În
aproximativ 90% din aceste cazuri, o persoană afectată moștenește mutația de la un părinte afectat. Celelalte 10%
din cazuri rezultă dintr-o mutație de novo.
Deși o copie modificată a unei gene în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea, o
mutație suplimentară în a doua copie a genei PKD1 sau PKD2 poate face ca chisturile să crească mai repede și să
crească severitatea bolii. Rata cu care chisturile se măresc și provoacă o pierdere a funcției renale variază mult și
poate fi influențată de mutații ale altor gene care nu au fost identificate.
Forma autosomală dominantă (uneori numită ADPKD) are semne și simptome care încep de obicei la
vârsta adultă, deși chisturile la nivelul rinichilor sunt adesea prezente de la naștere sau copilărie. Boala renală
polichistică dominantă autosomală poate fi împărțită în tipul 1 și tipul 2, în funcție de cauza genetică – mutații în
gena PKD1 sau PKD2.
24
Gena LDLR (19p13.2)
Gena LDLR codifică proteina receptor de lipoproteină cu densitate mică. Lipoproteine de

densitate mică (LDL) sunt purtătorii primari ai colesterolului în sânge obținut din alimente.
Receptorii LDL de pe suprafața exterioară a multor tipuri de celule, recrutează LDL-uri care
circulă în fluxul sanguin și le transportă în celulă. Odată ajuns în celulă, LDL este descompus pentru a
elibera colesterolul. Colesterolul este apoi utilizat de celulă, depozitat sau eliminat din organism.
Receptorii LDL un rol esențial în reglarea cantității de colesterol din sânge, sunt deosebit de
abundenti în ficat, care este organul responsabil pentru eliminarea majorității excesului de colesterol din
organism. Numărul receptorilor lipoproteinelor cu densitate scăzută de pe suprafața celulelor hepatice
determină cât de repede este eliminat colesterolul din fluxul sanguin.
Mutațiile genei LDLR provoacă o formă de hipercolesterolemie familială. Peste 2.000 de mutații
au fost identificate în această genă. Unele dintre aceste mutații reduc numărul de receptori LDL, alte
mutații perturbă capacitatea receptorului de a fixa LDL-urile din sânge. Ca urmare, persoanele cu
mutații ale genei LDLR au un nivel ridicat de colesterol din sânge. Pe măsură ce excesul de colesterol
circulă prin fluxul sanguin, acesta este depus anormal în țesuturi, cum ar fi pielea, tendoanele și arterele
coronariene. O acumulare de colesterol în pereții arterelor coronare crește mult riscul unei persoane de a
avea un atac de cord.
Majoritatea persoanelor cu hipercolesterolemie familială sunt heterozigote - moștenesc o copie

modificată a genei LDLR de la un părinte afectat și o copie normală a genei de la celălalt părinte.
Aceste cazuri sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiace precoce, începând de obicei la vîrsta de
40-50 de ani. Rar, o persoană cu hipercolesterolemie familială se naște cu două copii mutate ale genei
LDLR. Prezența a două mutații ale genelor LDLR – homozigoția - determină o formă mai severă de
hipercolesterolemie care apare de obicei în copilărie.
Hipercolesterolemia familială rezultată din mutații ale genei LDLR are un model autosomal
dominant de moștenire. Moștenirea dominantă autosomală înseamnă o copie a unei gene modificate în
fiecare celulă este suficientă pentru a provoca tulburarea.
25
DMD (Xp21.2-p21.1)
Gena DMD, cea mai mare genă umană cunoscută, codifică pentru proteina distrofina. Această
proteină este localizată în principal în celulele mușchilor scheletici și în mușchiului cardiac. Cantități
mici de distrofină sunt prezente în celulele nervoase din
creier. În mușchii scheletici și cardiaci, distrofina face
parte dintr-un un complex proteic care consolidează
fibrele musculare și le proteja de vătămări pe măsură ce
mușchii se contractă și se relaxează. Complexul de
distrofină acționează ca o ancoră, conectând
citoscheletul cu matricea extracelulară. Complexul de
distrofină poate juca, de asemenea, un rol în
semnalizarea celulelor, interacționând cu proteinele care
trimit și primesc semnale chimice. Se știe puțin
despre funcția distrofinei în celulele nervoase.
Cercetările sugerează că proteina este importantă
pentru structura și funcția normală a sinapselor.
Peste 2.000 de mutații ale genei DMD au fost
identificate la persoanele cu forme de distrofie
musculară Duchenne și Becker. Aceste afecțiuni apar
aproape exclusiv la bărbați și se caracterizează prin
slăbiciune musculară progresivă, atrofie musculară și
cardiomiopatie dilatativă. Majoritatea mutațiilor care
provoacă aceste afecțiuni sunt deleții nucleotidice, alte mutații duplică anormal o parte a genei sau
modifică un număr mic de nucleotide din genă.
Mutațiile care provoacă distrofia musculară Becker, care are caracteristici mai blânde și apare la
o vârstă mai târzie decât distrofia musculară Duchenne, duc la o versiune anormală a distrofinei care
păstrează o anumită funcție. Mutațiile care provoacă distrofia musculară mai severă Duchenne
împiedică de obicei producerea distrofinei funcționale.
Celulele musculare scheletice și cardiace fără suficientă distrofină funcțională sunt deteriorate,
slăbesc și mor în timp, determinând slăbiciunea musculară caracteristică și probleme cardiace observate
în distrofia musculară Duchenne și Becker.
Distrofia musculară Duchenne și Becker este moștenită într-un model recesiv X lincat. La
bărbații hemizigoți (care au un singur cromozom X), o copie modificată a genei în fiecare celulă este
suficientă pentru a provoca afecțiunea. La femei (care au doi cromozomi X), ar trebui să se producă o
mutație în ambele copii ale genei pentru a provoca tulburarea. Deoarece este puțin probabil ca femelele
să aibă două copii modificate ale acestei gene, bărbații sunt afectați de tulburări recesive legate de X,
mult mai frecvent decât femelele. O caracteristică a moștenirii legate de X este că tații nu pot transmite
fiilor lor trăsături legate de X.
Ocazional, însă, femeile care poartă o mutație a genei DMD pot avea slăbiciune musculară și
crampe. Aceste simptome sunt, de obicei, mai ușoare decât slăbiciunea musculară severă și atrofia
observată la bărbații afectați. Femeile care poartă o mutație a genei DMD prezintă, de asemenea, un risc
crescut de a dezvolta anomalii cardiace, inclusiv cardiomiopatie.
26
Gena HD sau HTT (4p16.3) huntingtin

Gena HTT codifică proteina huntingtin. Deși funcția exactă a acestei proteine nu este cunoscută, se pare că joacă un
rol important în celulele nervoase din creier și este esențială pentru dezvoltarea normală înainte de naștere. Huntingtin se
găsește în multe dintre țesuturile corpului, cu cele mai mari niveluri de activitate în creier. În cadrul celulelor, această
proteină poate fi implicată în semnalizarea chimică, transportarea substanțelor, atașarea la proteine și alte structuri și
protejarea celulelor de apoptoză.
O regiune a genei HTT conține o secventă repetată a trinucleotidelor CAG. În mod normal, segmentul CAG se
repetă de la 10 până la 35 de ori în interiorul genei.
Mutația moștenită care cauzează boala Huntington este cunoscută sub numele de expansiune a trinucleotidelor
CAG. Persoanele cu boala Huntington au de la 36 până la mai mult de 120 de repetări CAG. Persoanele cu 36 - 39 de
repetări CAG pot dezvolta sau nu semnele și simptomele bolii Huntington, în timp ce persoanele cu 40 sau mai multe
repetări dezvoltă aproape întotdeauna tulburarea.
Segmentul CAG extins duce la producerea unei versiuni anormal de lungi a proteinei huntingtin. Proteina alungită
este clivată în fragmente mai mici, toxice, care se leagă și se acumulează în neuroni, perturbând funcțiile normale ale acestor
celule. Acest proces afectează în special regiunile creierului care ajută la coordonarea mișcării și la controlul gândirii și
emoțiilor (striatul și cortexul cerebral). Disfuncția și moartea eventuală a neuronilor din aceste zone ale creierului stau la
baza semnelor și simptomelor bolii Huntington.
Pe măsură ce gena HTT modificată este transmisă de la o generație la alta, dimensiunea repetării trinucleotidelor
CAG crește adesea ca mărime. Un număr mai mare de repetări este de obicei asociat cu un debut mai precoce al semnelor și
simptomelor. Acest fenomen se numește anticipație. Persoanele cu forma de debut la adulți a bolii Huntington (care apare la
vârsta mijlocie de adult) au, de obicei, 40 - 50 CAG repetări în gena HTT, în timp ce persoanele cu forma mai puțin comună,
minoră a tulburării (care apare în copilărie sau adolescență) tind să aibă mai mult de 60 de repetări CAG.
Persoanele care au 27 -35 de repetări CAG în gena HTT nu dezvoltă boala Huntington, dar riscă
să aibă copii care vor dezvolta tulburarea. Pe măsură ce gena este transmisă de la părinte la copil,
numărul de repetării trinucleotidelor CAG se poate mări spre domeniul asociat bolii Huntington (36 de
repetări sau mai mult).
Boala Huntington cu debut adult, cea mai frecventă formă a acestei afecțiuni, apare de obicei la treizeci sau
patruzeci de ani. Semnele și simptomele timpurii pot include iritabilitate, depresie, mici mișcări involuntare, o coordonare
deficitară și probleme de învățare a informațiilor noi sau de a lua decizii. Multe persoane cu boala Huntington dezvoltă
mișcări involuntare, cunoscute sub numele de coreea. Pe măsură ce boala progresează, aceste mișcări devin mai pronunțate.
Persoanele afectate pot avea probleme cu mersul, vorbirea și înghițirea. De asemenea, persoanele cu această tulburare suferă
modificări ale personalității și o scădere a abilităților de gândire și raționament. Persoanele cu forma de debut la adult a bolii
Huntington trăiesc de obicei aproximativ 15-20 de ani de la începerea semnelor și simptomelor.
O formă mai puțin obișnuită a bolii Huntington cunoscută sub numele de formă juvenilă începe în copilărie sau
adolescență. De asemenea, implică probleme de mișcare și schimbări mentale și emoționale. Semnele suplimentare ale
formei juvenile includ mișcări lente, oboseală, cădere frecventă, rigiditate, vorbire încețoșată. Performanța școlară scade pe
măsură ce abilitățile de gândire și raționament devin afectate. Boala Huntington juvenilă tinde să progreseze mai repede
decât forma cu debut la adulți; persoanele afectate trăiesc, de obicei, între 10 și 15 ani după apariția semnelor și
simptomelor.
Boala Huntington este o tulburare cerebrală progresivă care provoacă mișcări necontrolate, probleme emoționale și
pierderea capacității de gândire. Această afecțiune este moștenită într-un model dominant autosomal.
27
Gena IGF2 (11p15.5)

insulin like growth factor 2
Gena IGF2 codifică o proteină numită factor de creștere asemănător insulinei. Această proteină
joacă un rol esențial în creștere și dezvoltare înainte de naștere. Studiile sugerează că IGF2 promovează
creșterea și divizarea (proliferarea) celulelor în multe țesuturi diferite. Deși gena IGF2 este foarte activă
în timpul dezvoltării fetale, este mult mai puțin activă după naștere.
Oamenii mostenesc o copie din majoritatea genelor de la mama lor si o copie de la tatal lor, dar
doar copia moștenită de la tatăl unei persoane (copia moștenită paternal) este activă; copia moștenită de
la mamă (copia moștenită matern) nu este activă. Această diferență specifică în activarea genelor
dependentă de originea parentală este cauzată de un fenomen numit amprentarea genomică.
IGF2 face parte dintr-un grup de gene de pe brațul scurt (p) al

cromozomului 11 care suferă amprentare genomică. O altă genă din acest
cluster, H19, este implicată și în creștere și dezvoltare. O regiune a ADN-
ului din apropierea genei IGF2 cunoscută sub numele de centru de
impriting (=amprentare) (ICR) controlează amprentarea genomică
specifică atât pentru genele IGF2 cât și pentru genele H19. Metilarea
regiunei ICR, care apare în timpul formării unui ovul sau a unui
spermatozoid, este o modalitate de a marca sau „a ștampila” originea
parentală. Regiunea IC1 este în mod normal metilată numai pe copia
moștenită patern a cromozomului 11.
Modificările în metilarea regiunii IC1 sunt, de Sindromul Beckwith-Wiedemann, o afecțiune

asemenea, responsabile pentru unele cazuri de caracterizată prin supracreștere și alte semne
sindrom Russell-Silver, o tulburare și simptome care afectează multe părți ale
caracterizată prin creștere lentă înainte și după corpului, poate rezulta din modificări care
naștere. Modificările sunt diferite decât cele afectează regiunea IC1. La unii oameni cu
observate în sindromul Beckwith-Wiedemann această afecțiune, copia moștenită matern a
și au efect opus asupra creșterii. regiunii IC1 este metilată împreună cu copia
În sindromul Russell-Silver, copia moștenită moștenită patern. Mai exact, metilarea
paternal a regiunii IC1 are adesea prea puține anormală a regiunii IC1 duce la creșterea
grupe metil (hipometilare). Hipometilarea activității genice IGF2 și la o pierdere a
regiunii IC1 duce la o pierdere a activității activității genei H19 care în mod normal
genei IGF2 și o activitate crescută a genei restricționează creșterea în multe țesuturi. În
H19 în multe țesuturi. O pierdere a activității câteva cazuri, sindromul Beckwith-
genice IGF2, care în mod normal promovează Wiedemann a fost cauzat de deleții ale unei
creșterea și o creștere a activității genei H19, secvențe scurte de ADN din regiunea IC1. La
care restricționează creșterea, duc la o fel ca metilarea anormală, aceste deleții
creștere slabă și la o statură scurtă la modifică activitatea genelor IGF2 și H19.
persoanele cu sindromul Russell-Silver. Rareori, sindromul Beckwith-Wiedemann
rezultă din DUP 11.
Majoritatea cazurilor de sindrom Russell- In aproximativ 85 % din cazurile de sindrom

Silver sunt sporadice. Beckwith-Wiedemann sun sporadice.
Rareori, sindromul Russell-Silver poate să Alte 10-15% din persoanele cu sindrom
apară în familii, moștenirea dominantă Beckwith-Wiedemann fac parte din familii cu
autosomală. În alte familii, afecțiunea pare să mai mult de un membru al familiei afectate,
aibă un model autosomal recesiv de moștenirea dominantă autosomală Ocazional,
moștenire. o persoană care moștenește gena modificată
nu va avea niciunul dintre semnele și
simptomele caracteristice ale afecțiunii.
28
Sindromul Beckwith-Wiedemann este o afecțiune care afectează multe părți ale corpului. Este
clasificat ca sindrom de supracreștere, ceea ce înseamnă că copii afectați sunt considerabil mai mari
decât normalul (macrosomia), creșterea încetinește pe la vîrsta de 8 ani, iar adulții cu această afecțiune
nu sunt neobișnuit de mari. La unii copii cu sindrom Beckwith-Wiedemann, anumite părți ale corpului
pot crește anormal de mari, ceea ce duce la un aspect asimetric sau inegal. Acest model neobișnuit de
creștere, cunoscut sub numele de hemihiperplasie, devine de obicei mai puțin evident în timp.
Semnele și simptomele sindromului Beckwith-Wiedemann variază în rândul persoanelor

afectate. Unii copii cu această afecțiune se nasc cu omfalocel, sunt frecvente și alte defecte ale peretelui
abdominal (hernie ombilicală). Unii sugari cu sindromul Beckwith-Wiedemann au o limbă anormal de
mare (macroglossia), care poate interfera cu respirația, înghițirea și vorbirea. Alte caracteristici majore
ale acestei afecțiuni includ organe abdominale anormal de mari (visceromegalie), hipoglicemie la
început și anomalii renale.
Copiii cu sindrom Beckwith-Wiedemann prezintă un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri
de tumori canceroase și necanceroase, în special o formă de cancer la rinichi numită tumoare Wilms și o
formă de cancer hepatic numită hepatoblastom. Tumorile se dezvoltă la aproximativ 10 % dintre
persoanele cu această afecțiune și apar aproape întotdeauna în copilărie.
Majoritatea copiilor și adulților cu sindrom Beckwith-Wiedemann nu au probleme medicale

grave asociate cu afecțiunea. Speranța lor de viață este de obicei normală.
29
FMR1 (Xq27.3) fragile X mental retardation 1

Gena FMR1 codifică pentru proteina FMRP. Această proteină este prezentă în multe țesuturi,
inclusiv în creier, testicule și ovare. În creier, poate juca un rol în dezvoltarea conexiunilor între celulele
nervoase (sinapsele), sinapsele se pot schimba și adapta în timp, ca răspuns la experiență (o
caracteristică numită plasticitate sinaptică). FMRP poate ajuta la reglarea plasticității sinaptice, care este
importantă pentru învățare și memorie. Rolul proteinei în testicele și ovarele nu este bine înțeles.
FMRP acționează ca o exportină de molecule ARNm din nucleu către zonele celulei în care sunt
asamblate proteinele necesare pentru funcționarea nervilor, testiculelor sau a ovarelor.
O regiune a genei FMR1 conține un anumit segment de ADN microsatelitic cu repetarea
trinucleotidelor CGG. La majoritatea oamenilor, numărul de repetări CGG variază de la mai puțin de 10
la aproximativ 40.
Alelele FMR1 sunt clasificate în funcție de numărul
de repetări ale trinucleotidelor CGG
Alele normale, aproximativ 5-44 repetări - alelele
de această dimensiune au o mică instabilitate meiotică
sau mitotică și sunt transmise de obicei fără o creștere
sau scădere a numărului de repetări. Cu toate acestea,
a fost raportată o anumită instabilitate în repetările
normale, alelele care nu conțin intersecții AGG având
o probabilitate mai mare de a fi instabile
Alele intermediare (denumite și „zonă gri” sau „linie
de frontieră”), Aproximativ 45-54 de repetări.
Alelele intermediare nu provoacă FXS. Cu toate
acestea, aproximativ 14% din alelele intermediare
sunt instabile și se pot extinde în intervalul de
premutație atunci când sunt transmise de mamă.
Alelele de premutație, aproximativ 55-200 de
repetări. Alelele de această dimensiune nu sunt
asociate cu FXS, dar transmit un risc crescut pentru
FXS. Din cauza potențialelor instabilități de repetare
la transmiterea alelelor cu premutație, femeile cu alele
din acest interval sunt considerate a fi expuse riscului
de a avea copii cu FXS, deși acest risc depinde în
mare măsură de numărul de intersecții AGG.
Alele cu mutație completă, mai mult de 200 de
repetări CGG, cu câteva sute până la câteva mii de
repetări și, în cele mai multe cazuri, asociate cu
hipermetilarea aberantă a promotorului FMR1 și
inactivarea genei.
Aproape toate cazurile de sindrom X fragil (FXS) sunt cauzate de o expansiune a repetării
trinucleotidelor CGG în gena FMR1, CGG se repetă anormal de la 200 la mai mult de 1000 de ori, ceea
ce face ca această regiune a genei să fie instabilă. Drept urmare, gena FMR1 este inactivată. O pierdere
sau deficit de FMRP perturbă funcțiile normale ale celulelor nervoase și, în consecință, sistemul nervos,
cauzând probleme severe de învățare, dizabilitate intelectuală și celelalte caracteristici ale sindromului
X fragil. Aproximativ o treime dintre bărbații cu mutație a genei FMR1 și semnele caracteristice ale
sindromului X fragil au, de asemenea, caracteristici ale tulburărilor din spectrul autismului care
afectează comunicarea și interacțiunea socială.
De obicei, bărbații sunt mai grav afectați de această tulburare decât femeile. Majoritatea
bărbaților și aproximativ jumătate dintre femelele cu sindromul X fragil au caracteristici fizice
caracteristice care devin mai evidente odată cu vârsta. Aceste caracteristici includ o față lungă și
îngustă, urechi mari, o maxilară și o frunte proeminente, degete neobișnuit de flexibile, picioare plate,
iar la bărbați, testicule mărite (macroorhidie) după pubertate.
Mai puțin de 1% din toate cazurile de sindrom X fragil sunt cauzate de alte mutații ale genei
FMR1.
Sindromul X fragil este moștenit într-un model dominant X-lincat.
30
Gena PAX3 2q36.1 paired box 3

Gena PAX3 aparține unei familii de gene PAX care joacă un rol critic în formarea țesuturilor și
organelor în timpul dezvoltării embrionare. Familia de gene PAX este importantă și pentru menținerea
funcției normale a anumitor celule după naștere. Pentru a îndeplini aceste roluri, genele PAX codifică
proteine care se atașează la anumite zone ale ADN-ului, proteinele PAX ajută la controlul activității
anumitor gene, numite factori de transcripție.
În timpul dezvoltării embrionare, gena PAX3 este activă în celulele din creasta neurală. Aceste
celule migrează din măduva spinării în curs de dezvoltare spre regiuni specifice din embrion. Proteina
obținută din gena PAX3 direcționează activitatea altor gene care semnalează celulele crestei neurale să
formeze țesuturi sau tipuri de celule specializate, cum ar fi unele țesuturi nervoase și celule
producătoare de pigmenți numite melanocite. Melanocitele produc melanina pigmentară, care
contribuie la culoarea părului, a ochilor și a pielii. Melanocitele se găsesc și în anumite regiuni ale
creierului și urechii interne. Studiile sugerează că proteina PAX3 este necesară și pentru dezvoltarea
normală a oaselor craniofaciale și pentru formarea țesutului muscular (miogeneză)
Câteva zeci de mutații ale genelor PAX3 au fost identificate la persoanele cu sindrom
Waardenburg, cu pierderi de auz și modificări ale pigmentării părului, pielii și ochilor.
Unele dintre aceste mutații modifică un singur aminoacid în proteina PAX3, alte mutații duc la o
versiune anormal de mică a proteinei PAX3. Cercetătorii cred că toate mutațiile genelor PAX3 au
același efect: împiedică proteina PAX3 să se lege de ADN și să reglementeze activitatea altor gene. Ca
urmare, melanocitele nu se dezvoltă în anumite zone ale pielii, părului, ochilor și urechii interne, ceea
ce duce la pierderea auzului și pierderea neplăcută a pigmentării care sunt caracteristici ale sindromului
Waardenburg. În plus, pierderea funcției proteice PAX3 perturbă dezvoltarea anumitor oase și mușchi,
producând anomalii ale brațelor și mâinilor la persoanele cu sindromul Waardenburg.
Sindromul Waardenburg este de obicei moștenit într-un model dominant autosomal. Un procent
mic de cazuri rezultă din mutații de novo ale genei.
O rearanjare a materialului genetic care implică gena PAX3 este asociată cu un cancer de țesut
muscular numit rabdomiosarcom alveolar, care afectează de obicei adolescenții și adulții tineri. Această
mutație este somatică, ceea ce înseamnă că nu este moștenită și apare doar în mioblaste. Rearanjarea
face ca gena PAX3 să fie fuzionată cu gena FOXO1A (numită și FKHR) pe cromozomul 13. Gena
PAX3-FOXO1A fuzionată are o capacitate crescută de a activa genele implicate în miogeneză și poate
preveni apoptoza celulelor. Ca urmare, inmulțirea celulelor musculare devine necontrolată, ceea ce
poate duce la acest cancer al țesutului muscular.
31
MUTAŢIILE GENICE
Mutaţiile genice pot interesa genele de structură sau secvenţele implicate în reglare: în primul
caz se modifică structura (calitatea polipeptidului sintetizat după informaţia genei), în al doilea caz
se schimbă ritmul (cantitatea) sau tipul de proteină sintetizată. Ca rezultat al mutaţiilor genice, se
produc forme alternative ale genei, numite alele.
Clasificarea mutațiilor genice:

A. După cauza produceii:
a. Spontane
b. Induse de factori mutageni
B. Dupa tipul de celule afectate:
a. Generative
b. Somatice
C. Dupa numarul de celule mutante:
a. Omogene
b. In mozaic
D. Dupa origine:
a. Moștenite
b. De novo
E. Dupa mecanismul de producere:
a. Punctiforme
b. Deleții nucleotidice
c. Inserții nucleotidice
d. Dinamice
F. Dupa genomul implicat:
a. Nucleare
b. Mitocondriale
G. Dupa regiunea genica afectată:
a. Codante
b. Reglatoare
c. Modulatoare
H. Dupa consecințe în sinteza proteinelor:
a. Amorfe
b. Hipomorfe
c. Himermorfe
d. Neomorfe
e. Izomorfe
I. Dupa consecințele fenotipice:
a. Neutre
b. Adaptive, evolutive
c. Semiletale, patologice
d. Letale
J. Dupa tipul de transmitere genealogica:
a. Dominante
b. Recesive
c. Codominante
32
Mutaţiile genice se pot produce prin:

- alterări ale secvenţei nucleotidice - prin substituţie, inversie, deleţie, inserţie de
nucleotide;
- recombinări intragenice şi crossing-over inegal;
- reversie;
- duplicaţii şi hiperduplicaţii.
Substituţia unui singur nucleotid prin alt nucleotid este cea mai frecventă posibilitate de
modificare genică. Substituţiile sunt definite mutaţii punctiforme şi se clasifică în:
✓ transversii - tip de înlocuire (substituţie) a bazelor azotate în care o bază azotată purinică este
înlocuită de o bază pirimidinică sau invers.
✓ tranziţii - tip de înlocuire (substituţie) a bazelor azotate din ADN, în care o bază purinică este
înlocuită de o altă bază purinică sau o bază pirimidinică este înlocuită de altă bază pirimidinică.
Substituţia duce la modificarea unui singur codon (sens sau nonsens). Schimbarea unui codon
sens va determina unul din următoarele efecte:
- schimbarea aminoacidului ca rezultat al modificării codonului –mutaţii misens;
- oprirea sintezei proteinei, în cazul în care codonul format prin substituţie este un codon STOP
(UAA, UAG şi UGA) –mutaţii nonsens;
- păstrarea structurii iniţiale (normale) a proteinei deoarece codonul rezultat prin substituţie este
“sinonim” cu cel modificat – samesens mutaţii.
Substituţia poate implica uneori şi un codon non-sens sau stop: UAA sau UAG pot deveni CAA
sau CAG, codoni care semnifică glutamina. În acest caz sinteza polipeptidului continuă până la un
nou codon stop. Un exemplu de “elongaţie a catenei” îl constituie o altă Hb anormală – Hb CS (Hb
Constant Spring) – a cărei catenă alfa are 172 aminoacizi în loc de 141; secvenţa adiţională de 31
aminoacizi începe într-adevăr cu Glutamina.
Substituţia poate interesa doi sau chiar mai mulţi aminoacizi distincţi, separaţi, din catena
unui lanţ polipeptidic . De ex: Hb C-Harlem = 2 alfa 2 beta 6 Glu→Val; 73 Asp→Asn.
Inversia va duce la modificarea unui codon şi lectura sa în sens invers. Consecinţele

inversiei sunt aceleaşi ca şi ale substituţiei.
33
Prin deleţie se înţelege lipsa a una sau a mai multe perechi de nucleotide din molecula de
ADN. Natura anomaliei produse va depinde de numărul de perechi de nucleotide implicat în deleţie.
Dacă lipseşte o singură pereche de nucleotide se produce o decalare a fazei (cadrului) de lectură a
codului genetic (mutaţii “frame shift”); lectura este incorectă şi se sintetizează o proteină în care
toţi aminoacizii, situaţi dincolo de locul deleţiei, vor fi modificaţi (ex: Hb Wayne).
Dacă numărul de nucleotide deletate este multiplu de trei, atunci în catena polipeptidică
determinată de gena mutantă vor lipsi unul sau mai mulţi aminoacizi (în Hb Gun-Hill sunt absenţi
cinci aminoacizi din catena beta: 91-95) Uneori se poate realiza deleţia completă a unei gene. În
alfa-talasemii nu se produc catenele alfa ale hemoglobinei pentru că gena corespunzătoare lipseşte
din genom, în locul lor se sintetizează alte tipuri de lanţuri: de ex: Hb H=4 beta sau Hb Bart=4
gama.
Inserţia sau adiţia înseamnă introducerea unui nucleotid în secvenţa unei gene; din punctul
de inserţie lectura codonilor se va face decalat, realizându-se o proteină cu secvenţă anormală.
Crossing-overul inegal se poate produce dacă nu are loc o împerechere perfectă a omologilor. În
rezultatul CO inegal se produce o rearanjare a secvenţelor ADN şi deci o modificate a structurii
polipeptidelor codificate de aceste secvenţe (ex. Hb Lepore).
Reversia (mutaţia supresivă) este o mutaţie care interesează o altă mutantă, determinând
revenirea la fenotipul normal (sălbatic). Reversia adevărată transformă codonul mutant în normal,
iar reversia numită supresivă produce o a doua mutaţie, diferită ca poziţie ca prima dar care
corijează efectul ei.
Ex. Hb. Harlem prezintă prima mutaţie în catena beta 6 Glu-Val ca şi Hb S dar efectul ei de
transformare a hematiilor în “seceră” este anulat de o a doua mutaţie: beta 73 Asp—Asn. Situaţia se
repetă şi în cazul Hb Memphis/S: alfa 23 Glu—Gln; beta 6 Glu—Val.
34
Consecinţele mutaţiilor genice. Efectul primar al mutaţiilor genice îl reprezintă modificarea

secvenţei aminoacizilor în moleculele polipeptidice, sintetizate pe baza informaţiei acestor gene (ele
sunt produsul primar al genei respective). Efectul biologic al acestei modificări depinde de tipul
aminoacidului substituit şi de locul său particular în molecula polipeptidică. Dacă mutaţiile vor
modifica structura sau ritmul de sinteză a unei enzime, atunci se produce o alterare (bloc complet
sau parţial) a unei căi metabolice. Efectul primar este urmat de o mulţime de efecte secundare care
vor determina un fenotip modificat.
Mutaţiile pot afecta partea reglatoare sau partea codificatoare a genei. Modificarea secvenţei
nucleotidice a promotorului poate duce la schimbări cantitative în sinteza ARN şi proteinei:
- blocarea transcripţiei → lipsa produsului proteic → modificări fenotipice prin deficienţă (de
ex., fenilcetonuria, intoleranţa la zaharoză);
- activarea continuă a transcripţiei → sinteza unei cantităţi mari de produs proteic →
modificări fenotipice prin exces (de ex., sinteza în cantităţi mari a HbF şi HbA2 duce la
hemoliză şi anemie).
Modificarea secvenţei nucleotidice a regiunii codificatoare, în special a exonilor, poate duce

la schimbarea mesajului genetic şi secvenţa de aminoacizi din proteină, producând schimbări
calitative în sinteza produsului final:
- sinteza unei proteine cu o activitate scăzută (mutaţie hipomorfă);
- sinteza unei proteine cu o activitate exagerată (mutaţie hipermorfă);
- sinteza unei proteine inactive (mutaţie amorfă).
După valoarea adaptivă şi consecinţele mutaţiilor genice asupra structurii şi funcţiei

organismelor ele se pot împărţi în mai multe grupe:
- mutaţii neutre – care produc polimorfismul biologic intraspecific, variantele normale (de
ex., grupele sanguine, serice sau tisulare);
- mutaţii deviante (defavorabile) care antrenează un handicap mai mult sau mai puţin sever şi
creează fie o stare de boală, fie o predispoziţie la boală; unele dintre ele sunt mutaţii letale
sau subletale, afectând decisiv viabilitatea şi reproducerea individului;
- mutaţii evoluante cu valoare adaptivă mai mare ca normalul; ele produc indivizi mai bine
adaptaţi, mai rezistenţi la mediu.
35
MUTAŢII DINAMICE
În 1991 s-a descoperit o nouă clasă de alterări ale ADN, diferite de mutaţiile clasice, mutaţiile
dinamice. Ele sunt reprezentate de creşteri ale numărului unor repetări trinucleotidice situate în
proximitatea sau chiar în interiorul genelor structurale. Mutaţiile dinamice sunt caracterizate de
instabilitate, exprimată prin creşterea numărului de copii ale unităţilor trinucleotidice, cu ocazia
diviziunilor pe care le realizează celula purtătoare.
Mutaţi
e
Există variaţii ale numărului de repetări trinucleotidice:

- polimorfisme ADN benigne;
- premutaţia – secvenţa de ADN devine instabilă, dar nu determină un fenotip patologic;
- mutaţia completă - prin expansiunea repetărilor trinucleotidice determinând fenotip
patologic.
Purtătorii premutaţiilor sunt fenotipic normali. Expansiunea repetărilor are loc în

gametogeneză. Astfel unii din gameţii purtătorilor sănătoşi vor conţine mutaţia completă, care la
descendenţi va produce un fenotip patologic. În gametogeneza ultimilor, din cauza instabilităţii
acestor repetări, vor apărea expansiuni adiţionale, care la următoarea generaţie va produce un
fenotip patologic mai grav (=fenomenul de anticipaţie).
Frecvenţa (rata) mutaţiilor

Frecvenţa medie cu care se produce un eveniment mutaţional particular, per celulă (sau
individ) şi per generaţie se numeşte rată de mutaţie. Rata mutaţiilor spontane variază pentru diferiţi
loci, între anumite limite: 1:25000 (sau 4x10-5) – 1:1000000 (sau 1x10-6) per gamet şi generaţie.
Există variaţii regionale.
- 1-2% din persoane au un efect determinat de mutaţia

unei gene;
“ povară
genetică”
- fiecare individ este heterozigot (purtător) de circa 6-

10 gene recesive;
- fiecare individ este heterozigot (purtător) de circa 3-5
gene letale tot recesive (care dacă vor fi în stare
homozigotă la descendenţi vor produce moartea lor)
36
Nomenclatura mutațiilor genice

Modificări la nivel de ADN:
• Numerotarea nucleotidelor începe cu 1 de la primul nucleotid a codonului de inițiere a
translației A (de la ATG), avînd în față prefixul g. ,c. ,m. pentru ADN genomic,
complementar sau mitocondrial.
• Modificările în secvența codantă de nucleotide sunt exprimate prin:
- tipul de modificare
- nucleotidul modificat
- simbolul “ > ”
- nucleotidul nou
Ex: - secvența de nucleotide ATGCGTCACTTA
“ATGCGTTACTTA” 7C>T
“ATGCGACTTA” 6_7del
“ATGCGTATCACTTA” 5_6insTA
• Nucleotidele se notează cu litere majuscule
• Modificările în introni se exprimă astfel:
-încep cu IVS
-nr intronului
-poziția mutației (începe cu +1 de la situsul donor GT sau -1 p/u situsul acceptor AG)
-modificările produse
Ex: IVS2+5G>T
Modificări la nivel de ARN:

• Numerotarea nucleotidelor începe cu 1 de la primul nucleotid al codonului de inițiere a
translației A (de la AUG),avînd în față prefixul r.
• Nucleotidele se notează cu litere mici
Ex: c.89T>C pentru ADNc

r.89u>c pentru ARN
• Modificările în secvența codantă de nucleotide sunt exprimate prin:
- secvența de nucleotide
-tipul de modificare
-nucleotida modificată
-simbolul “ > ”
-nucleotida nouă
Modificări la nivel de proteină:

• Numerotarea începe cu aminoacidul inițial, Metionina, notat în secvența proteică +1.
• Este utilizat prefixul p. ?
• Se utilizează mai frecvent sistemul de codificare cu o singură literă
• Modificările se notează astfel: - aa modificat
-poziția
-aa nou
Ex: MRHL (MetArgHisLeu) p.R2Y- R substituit cu Y

p.H3X – mutație nonsens în codonul 3 MRX
p.R2_H3del – deleția Arg și His
(MRGATHL) p.R2_H3insGAT – inserția Gly, Ala și Thr
• STOP codonii se notează prin X
37
Tipuri de
ADN ARN proteină
modificări
c.-7A>C p.Trp26Cys
c.3G>T (p.W26C)
substitutii c.88+2T>G r.67g>u
c.89-1G>T p.Trp26*
c.*23T>C (p.W26*)
p.Gly4del
c.13del r.13del (p.G4del)
(c.13delT) (r.13delu)
p.Gly46del
deletii
c.13_16del r.13_16del (G46)
(c.13_16delCAG)
r.13_300del p.Gly4Valfs*14
(p.Gly4fs)
c.13dup p.Gly4dup
r.13dup (r.13dupu)
(c.13dupT) (p.G4dup)
duplicatii
r.92_94dup
c.92_94dup p.Gly4_Gln6dup
(r.92_94dupgac)
(c.92_94dupGAC) ( p.G4_Q6dup)
c.51_52insT r.51_52insu
p.Lys2_Leu3insGlnSer
insertii
(p.K2_L3insQS)
c.51_52insGAGA r.51_52insgaga
c.162CAG(12_34)
variabilitatea
p.Gln54(12_34)
secvențelor c.123+74_123+75(3_6) r.162cag(12_34)
(p.Q(12_34))
scurte repetate
g.958A(19_23)
inversii c.77_80inv r.77_80inv -
două modificări
c.[76C>T; 83G>C] r.[r.76C>T; r.83G>C] p.[Trp13*; Ala43Pro]
într-o alelă
c.[76C>T];[87G>A] r.[76c>u];[87g>a] p.[Trp13*];[Cys28Arg]
modificări în
două allele ( boli c.[76C>T];[?] r.[76c>u];[?] p.[Trp13*];[?]
recessive)
c.[76C>T];[=] r.[76c>u];[=] p.[Trp13*];[=]
modificări în GJB2:c.[76C>T] ; GJB2:r.[76c>u] ; GJB2:p.[Trp13*] ;
diferite gene GJB6:c.[87G>A] GJB6:r.[87g>a] GJB6:p.[Cys28Arg]
c.(67_70)insG r.(67_70)insg p.Gly23fs
c.(165_253)del11 r.(165_253)del11 p.fs

poziția exacta
necunoscută
c.88-?_923+?del r.88_923del p.Thr29fs*16
c.(?_-244)_32+?del r.0? p.0?

p.Gly44Valfs*14
(p.Gly44fs)
frame shift - -
p.Leu30Serfs*3
(p.Leu30fs)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov Standard Nomenclature for Genes and Mutations
www.hgvs.org/mutnomen Recommendations for the description of DNA changes
38
Anexa 3
Ex. 1 Mutație punctiformă, substituție nucleotidică
Ex. 2 Mutație inframe, deleție trinucleotidică fără decalarea fazei de lectură
Ex. 3 Mutație frame shift, inserția unui nucleotid cu decalarea fazei de lectură
39
Anexa 4 Mutațiile genice pot fi evaluate după următoarele criterii:
A. După mecanismul de producer:
Nivel ADN Nivel proteină
B. După celulele afectate:
C. După consecințele fenotipice:
D. După regiunea genică afectată:
E. După consecințele asupra sintezei proteinei:
F. După tipul transmiterii:
40
CURS 9
TEHNICI DE ANALIZĂ A GENELOR
Tehnologia ADN recombinant a creat premisele dezvoltării unor metode de diagnostic

molecular dotate cu capacitate de rezoluţie, grad de precizie şi nivel informativ net mai superioare celor
ale metodelor convenţionale. Superioritatea absolută a abordării moleculare rezultă însă din faptul că
spre deosebire de toate celelalte metode de diagnostic, limitate la determinarea exclusivă a trăsăturilor
fenotipice, - analiza ADN, destinată nemijlocit studiului genotipului este singura în măsură să
obiectiveze alterările primare (mutaţiile) care se fac direct responsabile pentru starea de boală.
Tehnicile ADN recombinant permit identificarea genelor normale şi/sau a variantelor lor
mutante, stabilirea purtătorilor de gene mutante, diagnosticul prenatal sau presimptomatic al
patologiilor genetice, iar în viitorul apropiat apare posibilitatea dezvoltării terapiei genice.
Studiul molecular al genelor poate fi realizat pe mai multe căi în dependenţă de scopul propus:
- secvenţierea ADN pentru determinarea structurii primare a genei;
- tehnica Southern-blot pentru identificarea RFLPs;
- tehnica Northen-blot pentru determinarea expresiei genelor (analiza ARNm);
- tehnica Western-blot pentru determinarea produsului proteic al genei;
- tehnica PCR pentru identificarea genei normale sau mutante, prin amplificarea specifică a
secvenţelor de ADN, etc.
În laboratoarele de biologie moleculară se utilizează diverse variante ale metodelor menţionate. Toate
aceste metode se bazează pe diferite principii de manipulare a acizilor nucleici:
- clivarea specifică a ADN-ului genomic pentru obţinerea fragmentelor de cercetat;
- identificarea fragmentelor de ADN sau ARN de cercetat prin hibridare cu sonde specifice
complementare secvenţei ţintă;
- identificarea genelor normale sau mutante prin procesul de amplificare specifică a ADN (PCR)
– reacţie specificată de alegerea primerilor complementari genei / secvenţei de interes;
- vizualizarea fragmentelor de interes după rezultatele electroforezei şi marcarea specifică al ADN
sau ARN de cercetat, sau utilizându-se programe computerizate de citire şi interpretare a
rezultatelor;
- interpretarea rezultatelor este un proces complex, legat de fiecare tehnică şi procedură în parte în
concordanţă cu particularităţile metodei utilizate.
Pentru separarea fragmentelor de acizi nucleici se utilizează electroforeza în gel de agaroză sau de poliacrilamidă.
Purtând sarcină negativă, moleculele acizilor nucleici migrează în câmpul electric, iar viteza de migrare depinde
de greutatea moleculară a fragmentelor cercetate - fragmentele mai scurte migrează mai rapid, în timp ce
fragmentele lungi migrează mai lent. Pentru determinarea dimensiunilor fragmentelor de acizi nucleici,
concomitent cu fragmentele de interes sunt supuse electroforezei în trecuri vecine şi fragmente-marker ai
lungimii. Moleculele acizilor nucleici pot fi vizualizate în gel prin colorare cu agenţi chimici, marcare radioactivă
sau fluorescentă. În cazul marcării radioactive fragmentele se identifică cu ajutorul autoradiografiei care constă
în suprapunerea gelului cu un film fotosensibil.
41
SECVENŢIEREA ADN
Secvenţierea constă în determinarea succesiunii nucleotidelor (bazelor azotate) dintr-un anumit
segment al moleculei de ADN. Analiza secvenţei bazelor azotate din structura ADN poate fi realizată
prin două căi: 1) calea chimică (Maxam-Gilbert), în care se folosesc reacţiile chimice de clivare a
ADN-ului în baze individuale, dar fiind o metodă complicată şi laborioasă, în ultimii ani nu se mai
utilizează; 2) calea enzimatică (Sanger) în care ADN-ul este sintetizat in vitro pe baza matriţei ADN
studiat, în aşa fel încât reacţia se termină specific în poziţia care corespunde unei baze anumite. Pentru a
determina o secvenţă de nucleotide pe una din căile menţionate, ADN-ul este supus seriei de patru
reacţii separate, fiecare reacţie fiind specifică pentru una din baze. Prin electroforeză produşii de reacţie
vor migra în patru curse paralele, pe acelaşi gel. Urmărind bandă cu bandă, poate fi identificată ordinea
nucleotidelor în ADN.
Tehnica Sanger (dideoxi) utilizează sinteza enzimatică a unei catene, complementară cu o

matriţă clonată. În cadrul acestei proceduri sinteza este stopată prin încorporarea unui di-
deoxinucleozid trifosfat - un analog al dezoxiribonucleotidelor. Dideoxinucleozidtrifosfaţii conţin în
poziţia 3' grupa –H, dar nu grupa –OH care împiedică polimerizarea nucleotidelor. Folosind patru
analogi dedeoxi diferiţi în timpul sintezei catenei noi de ADN, se poate de identificat fiecare nucleotid
normal din catena matriţă. Electroforeza fragmentelor obţinute permite stabilirea ordinii nucleotidelor
în molecula de ADN. În ultimii ani se utilizează o metodă automată de secvenţiere, bazată pe metoda
dideoxi.
În scopuri de diagnostic a purtătorilor de gene normale sau mutante se compară rezultatele
secvenţierii cu datele structurii primare normale a genei din bibliotecile de ADN. Spre regret, nu se
cunoaşte încă secvenţa tuturor genelor umane, de aceea în diagnostic se utilizează metode indirecte:
înlănţuirea cu marcheri genetici apropiaţi (repetiţii hipervariabile de ADN mini- şi microsatelitic),
determinarea situsurilor de restricţie caracteristice genei date, hibridarea cu sonde alel-specifice etc.
42
TEHNICA SOUTHERN-BLOT
Tehnica Southern-blot se bazează pe analiza specifică a unor fragmente de ADN genic/genomic
obţinute prin secţionarea ADN-ului genomic cu una sau mai multe enzime de restricţie. Ţinând cont că
enzimele de restricţie nu acţionează la întâmplare asupra ADN-ului, dar clivează ADN-ul bicatenar
numai în anumite situsuri de restricţie, la utilizarea unei enzime de restricţie se obţin fragmente de ADN
bicatenar cu o lungime diferită (numărul şi lungimea fragmentelor de restricţie depind de harta de
restricţie pentru enzima utilizată).
Luând în calcul polimorfismil ADN / polimorfismul genic determinat de mutaţii punctiforme, ne

putem da seama că hărţile de restricţie la diferite persoane se pot deosebi. Diferenţele dintre hărţile de
restricţie obţinute de la doi indivizi este numită Polimorfismul Lungimii Fragmentelor de Restricţie
(RFLP – Restriction Fragment Lenght Polimorphism). Acest polimorfism poate fi folosit ca marcher
genetic în evaluarea genotipului.
Pentru analiza RFPLs a unor gene e
necesar să se cunoască localizarea specifică a
situsurilor de restricţie. Această informaţie e utila
pentru compararea genelor normale cu genele
mutante, pentru identificarea precoce a
purtătorilor de gene mutante patologice.
Tehnica Southern-blot se bazează pe
principiul RFLPs şi vine cu o soluţie destul de
importantă pentru identificarea fragmentului de
interes din amestecul de mii de fragmente
diferite obţinute prin digestia specifică a
ADN-ului genomic. Identificarea secvenţei – ţintă
se face pe baza hibridării ADN-ţintă cu o
sondă complimentară, radioactivă după
transferul fragmentelor de ADN de cercetat pe un
suport solid - tehnica Southern-blot (de la
numele inventatorului Edward Southern).
Tehnica Southern-blot constă din următoarele etape:
(1) extragerea din celule a ADN-ului genomic cu greutate moleculară mare;
(2) digestia enzimatică a ADN-ului cu diferite ER, fiecare producând fragmente de lungime diferită;
(3) separarea fragmentelor de restricţie prin electroforeză în gel de agaroză;
(4) denaturarea fragmentelor bicatenare cu o soluţie alcalină;
(5) transferul capilar al fragmentelor de ADN pe membrane filtre de nailon sau nitroceluloză;
(6) hibridarea cu sondele monocatenare radioactive;
(7) autoradiografia pentru vizualizarea hibrizilor ADN ţintă - ADN sondă şi interpretarea rezultatelor.
43
Extragerea ADN Restricţia ADN genomic Electroforeza FR

din celule nucleate cu ER
Denaturarea ADN şi Autoradiografia

Hibridare cu sonda
transferul FR
pe membrane
Vizualizarea şi interpretarea
rezultatelor
Etapele tehnicii Southern-blot
Datorită tehnicii Southern-blot se poate determina prezenţa sau lipsa unor situsuri de restricţie
caracteristice genei analizate care se asociază cu anumite mutaţii:
- detectarea mutaţiilor punctiforme ce implică situsurile de restricţie (dispar sau apar noi situsuri de
restricţie), care se evidenţiază prin modificarea numărului şi lungimii fragmentelor de restricţie;
- detectarea mutaţiilor prin deleţii, duplicaţii sau inserţii ale unor fragmente polinucleotidice mai mari de
50-100p.b., care se evidenţiază prin modificarea lungimii fragmentelor de restricţie;
- acestea permit diagnosticul prenatal sau presimptomatic al mutaţiilor patologice şi depistarea
purtătorilor heterozigoţi de gene mutante.
Metoda Southern blot are şi limite: (1) nu permite detectarea mutaţiilor punctiforme sau
microdeleţiilor la nivelul secvenţelor de ADN dintre situsurile de restricţie; (2) este laborioasă,
complexă şi scumpă.
TEHNICA NORTHERN-BLOT
Metoda Northern-blot constă în transferul moleculelor denaturate de ARN pe filtre de nailon sau
nitroceluloză, urmat de hibridarea cu sonde marcate. Această metodă este similară tehnicii Southern-
blot cu deosebirea că ARNm extras şi purificat nu este supus scindării cu enzime, iar electroforeza
decurge în condiţii de denaturare. Tehnica Northern-blot permite identificarea transcripţilor genelor
analizate, cantităţii de ARNm, stabilirea lungimii lor.
TEHNICA WESTERN-BLOT
Această metodă constă în identificarea unei proteine specifice din amestecul de proteine celulare.
Pentru aceasta, proteinele sunt separate prin electroforeză în condiţii de denaturare. Proteinele separate după
greutatea moleculară sunt transferate pe filtre de nailon sau nitroceluloză şi supuse tratării cu anticorpi specifici
marcaţi radioactiv sau fluorescent. Prin această metodă se poate identifica prezenţa/lipsa proteinei,
dimensiunile ei, rata de expresie a genei.
44
TEHNICA PCR ÎN ANALIZA GENELOR

Tehnica PCR poate fi utilizată pentru multiplicarea selectivă a unei secvenţe de ADN genic. Ca
rezultat, se obţin populaţii omogene de fragmente care pot fi utilizate în studiile de genetică moleculară
sau în diagnostic.
Extragerea ADN Amplificarea ADN-ţintă

Pregătirea componentelor
pentru PCR
Vizualizarea Autoradiografia şi interpretarea

Electroforeza
produşilor PCR rezultatelor
produşilor PCR
Etapele analizei PCR
Pentru a realiza amplificarea unei secvenţe este necesară cunoaşterea structurii genei normale
sau mutante şi sinteza primerilor specifici complementari capetelor fragmentului de interes. Primerii
reprezintă secvenţe oligonucleotidice monocatenare de 20-30 baze care sunt obţinute prin sinteză
artificială. PCR se bazează pe hibridarea ADN ţintă - primer şi replicarea semiconservativă a ADN.
Avantajele tehnicii PCR sunt următoarele: necesitatea cantităţilor mici de ADN, rapiditatea ei
(în câteva ore se obţin milioane copii de ADN), iar specificitatea primerilor permite amplificarea
selectivă a ADN şi, de menţionat că, produsele de amplificare pot fi utilizate în calitate de sonde pentru
hibridări în alte tehnici.
Aplicaţiile practice ale tehnicii PCR:
- detectarea mutaţiilor cunoscute la bolnavi şi purtători, în diagnosticul prenatal şi presimptomatic al
bolilor ereditare;
- determinarea genelor de predispoziţie la bolile comune (coronaropatii, boala hipertonică, tulburări
psihice etc.);
- diagnosticul precoce şi evaluarea pronosticului bolilor canceroase;
- determinarea prenatală a sexului;
- identificarea agenţilor patogeni (viruşi, bacterii);
- dactiloscopia genomică în identificarea persoanelor, analiza filiaţiei (paternitate, maternitate);
- tipizarea HLA.
45
Utilizarea tehnicii PCR pentru identificarea mutaţiilor Utilizarea tehnicii PCR pentru identificarea deleţiilor
punctiforme cu primeri specifici pentru gena normală
Hibridarea in situ
Hibridarea in situ reprezintă o tehnică moleculară, în care o sondă specifică marcată poate
identifica direct pe preparatele celulare:
(1) o genă pe un anumit cromozom sau fragment de cromozom;
(2) un ARNm într-o celulă particulară sau ţesut;
(3) numărul moleculelor de ARNm în dependenţă de perioada ontogenetică sau tip tisular;
(4) ADN viral;
(5) deleţiile cromozomiale submicroscopice;
(6) genele responsabile de producerea cancerului, localizarea şi nivelul lor de expresie.
În ultimii ani se utilizează metoda FISH (Fluorescence In Situ Hibridization) care utilizează
sonde fluorescent marcate. Metoda FISH este simplă, poate fi aplicată pe preparate celulare arhivate,
este rapidă, nu modifică morfologia celulelor.
Tehnica FISH
46
CURS 10
CARACTERE EREDITARE
RELAŢIA GENOTIP - FENOTIP
Definirea biologică a unui individ este determinată de ansamblul unor caractere morfologice,
fiziologice, biochimice, psihice şi comportamentale – fenotipul, controlate de acţiunea, în diferite proporţii,
a factorilor ereditari şi a celor de mediu. Sistemul de gene din setul diploid de cromozomi al unui individ,
care determină formarea unui anumit fenotip se numeşte genotip. Caracterele, la formarea cărora genotipul
participă într-o proporţie mai mare de 50% poartă denumirea de caractere ereditare. Caracterele ereditare
pot avea determinism monogenic sau poligenic (multifactorial).
CARACTERISTICA GENELOR ALELE ŞI NEALELE
Genele alele sunt localizare în loci identici pe cromozomi omologi şi controlează acelaşi
caracter sau forme alternative ale aceluiaşi caracter. Genele alele se pot prezenta în mai multe forme
moleculare diferite – polialelism, dar în genotip, la o persoană, sunt prezente numai două alele – o
pereche (excepţie - pe cromozomii X şi Y la bărbaţi este prezentă doar o alelă pentru fiecare genă).
Fiecare individ poartă circa 30 mii perechi de
gene alele, după unele este homozigot - purtător de
gene alele identice, după altele este heterozigot -
purtător de gene alele diferite şi hemizigot după
genele înlănţuite cu cromozomul X la bărbaţi. În cazul
heterozigoţiei se manifestă alela cu o activitate mai
mare (gena dominantă) faţă de a doua (gena
recesivă). Astfel sunt alele:
- cu activitate moderată – normomorfe;
- cu activitate mărită – hipermorfe;
- cu activitate mică – hipomorfe;
- neactive – amorfe;
- cu funcţie nouă – neomorfe.
Manifestarea fenotipică a unei alele depinde şi

de alte gene nealele şi de factorii de mediu.
În timpul transmiterii: în meioză, genele alele

se separă în gameţi diferiţi – segregă, iar la fecundare se combină întâmplător formând diferite
genotipuri, determinând segregarea caracterelor ce reprezintă baza legilor eredităţii mendeliene. Alelele
unui individ – una este de origine maternă şi alta de origine paternă. Individul homozigot produce
gameţi identici după alela dată, iar individul heterozigot produce gameţi diferiţi – 50% vor conţine o
alelă şi 50% vor conţine cealaltă alelă.
Gene nealele sunt localizate în loci diferiţi ai cromozomilor şi, de regulă, controlează caractere
diferite sau cooperează pentru formarea unui caracter complex. Se manifestă fenotipic independent una
faţă de alta sau interacţionează determinate de:
o efectul poziţiei genelor dintr-un haplotip;
o epistazie;
o acţiunea complimentară;
o poligenia aditivă.
Genele nealele se transmit:
- în bloc – înlănţuit, dacă se află pe acelaşi cromozom şi formează grup de înlănţuire, haplotipuri;
47
Combinarea independentă a genelor nealele Transmiterea înlănţuită a genelor

din cromozomi neomologi localizate într-un cromozom
- independent, dacă se află pe cromozomi diferiţi.
CARACTERE MONOGENICE MENDELIENE
Caracterele monogenice sunt caracterele controlate de o singură pereche de gene alele (conform
„dogmei genetice”: o pereche de gene – un caracter). Exemple de caractere monogeneice normale pot fi:
- grupele de antigene eritrocitare (AB0, Rh, MN, Xg, etc.);
- grupele serice (haptoglobine, transferine, etc.);
- grupele enzimatice;
- antigenii tisulari (HLA).
Caracterele monogenice reprezintă produsul interacţiunii a două alele, între care pot exista relaţii de
dominanţă / recesivitate sau codominanţă; se transmit mendelian şi respectă legile monohibridării.
Exprimarea fenotipică în populaţie a caracterelor monogenice este de regulă bimodală (de ex., 75%
din populaţie are Rh+, iar 25% - Rh-). Unele caractere monogenice prezintă mai multe forme alternative –
polimorfisme – determinate de existenţa alelelor multiple şi/sau interacţiunea cu alţi factori ereditari sau
neereditari (de ex., mai multe variante de grupe sangvine după sistemul AB0 – I [0], II [A1 sau A2], III [B],
IV [A1B sau A2B]).
Caracterele monogenice pot fi atât normale (de ex., grupele sangune, grupele serice, antigenii
tisulari, etc.), cât şi patologice (de ex., polidactilia, albinismul, fenilcetonuria, hemofilia, daltonismul, unele
forme ale displaziei smalţului dentar, etc.).
48
DETERMINISMUL UNOR CARACTERE EREDITARE NORMALE
Localizare pe Relaţiile dintre

Caracterul Alele Genotipuri Fenotipuri
cromozom alele
Dominanţă / DD, Dd Rh+
Factorul Rhesus D, d 1
recesivitate dd Rh-
Dominanţă / GG, Gg Gustător
Gustător G, g ?
recesivitate gg Negustător
Dominanţă / SeSe, Sese Secretor
Secretor Se, se 19
recesivitate sese Nesecretor
Dominanţă / 00 0 (I)
recesivitate A1A1, A1A2, A10 A1 (II)
Grupe sangvine A2A2, A20 A2 (II)
0, A1, A2, B 9 BB, B0 B (III)
AB0
A1B A1B (IV)
Codominanţă
A2B A2B (IV)
MM M
Grupe sangvine
M, N 4 Codominanţă MN MN
MN
NN N
Hp1Hp1 Hp1-1
Haptoglobine Hp1, Hp2 16 Codominanţă Hp1Hp2 Hp1-2
Hp2Hp2 Hp2-2
Xg(a+)Xg(a+),
Grupe sangvine Xg(a+), Dominanţă / Xg+
X Xg(a+)Xg(a-), Xg(a+)Y
Xg Xg(a-) recesivitate
Xg(a-)Xg(a-), Xg(a-)Y Xg-
Unele gene au acţiune unică (o genă – un caracter), altele – au acţiune multiplă, pleiotropă (o
genă controlează formarea mai multor caractere).
În dependenţă de capacitatea de manifestare fenotipică caracterele pot fi: dominante,

intermediare şi recesive. Gena ce se manifestă atât la homozigoţi cât şi la heterozigoţi se numeşte alelă
dominantă (A), iar cea care se manifestă doar în stare homozigotă – alelă recesivă (a). Fiecare individ
este heterozigot pentru unii loci şi este homozigot pentru alţii. Între genele alele pot exista mai multe
tipuri de relaţii – interacţiuni alelice:
- dominare completă – la heterozigoţi se manifestă alela dominantă (de ex., indivizii DD sau Dd
prezintă Rh+, iar dd prezintă Rh-);
- dominare incompletă – la heterozigoţi se formează un caracter intermediar (de ex., HbAHbA –
hemoglobină normală – 100% eritrocite normale; HbAHbS – anemie formă uşoară, 50% eritrocite
normale şi 50% eritrocite în formă de seceră; HbSHbS – anemie formă letală, 100% eritrocite în
formă de seceră);
- codominare – la heterozigoţi se manifestă ambele alele (de ex., grupa sangvină IV – A1B sau A2B).
Manifestarea fenotipică a caracterelor monogenice poate fi influenţată şi de gene nealele din
acelaşi grup de înlănţuire sau din grupuri diferite – interacţiuni nealelice:
49
- epistazia – fenomenul când o genă (epistatică) influenţează activitatea unei alte gene nealele
(hipostatică). De ex., gena h în stare homozigotă blochează expresia genelor sistemului AB0 –
fenotipul Bombay:
o persoanele cu genotip HHBO sau HhBO prezintă antigeni B pe eritrocite, iar
o persoanele cu genotip hhBO nu prezintă antigeni B pe eritrocite.
- acţiunea complementară a genelor – pentru formarea unui caracter cooperează diferite gene prin
acţiunea concomitentă a produşilor lor (de ex., hemoglobina A este rezultatul expresiei genelor α-
globinei de pe cromozomul 16 şi β-globinei de pe cromozomul 11);
- efectul poziţiei - activitatea unei gene este influenţată de alte gene sau secvenţe învecinate;
modificarea secvenţelor învecinate pot duce la inhibarea sau activarea defectivă a genei.
Genotipul se află sub influenţa diferitor factori genetici sau negenetici, interni sau externi ce pot
influenţa capacitatea de manifestare fenotipică a genei:
- penetranţa – reprezintă frecvenţa cu care o genă se manifestă fenotipic la indivizii heterozigoţi;
penetranţa poate fi completă (toţi heterozigoţii prezintă caracterul dominant) sau incompletă (doar o
parte dintre heterozigoţi prezintă caracterul dominant);
- expresivitatea – reprezintă gradul sau severitatea de manifestare fenotipică a unei gene (de ex.,
forme complete sau incomplete ale unui sindrom, forme uşoare sau forme grave ale unei patologii).
CARACTERE MONOGENICE NON-MENDELIENE

Majoritatea caracterelor monogenice normale sau anormale se transmit după regulile lui Mendel
având o manifestare distinctă în dependenţă de genotipul persoanei, prezentând şi unele excepţii
determinate de interacţiuni cu alte gene sau cu factorii de mediu – penetranţa incompletă sau
expresivitatea variabilă. Dar există caractere ce prezintă abateri de la regulile mendeliene care sunt
determinate de fenomene genetice neobişnuite:
- instsbilitatea genelor;
- amrentarea genomică;
- disomia uniparentală;
- mozaicizmul,
- ereditatea mitocondrială.
Penetranţa reprezintă frecvenţa cu care o genă se manifestă fenotipic la indivizii heterozigoţi.
Penetranţa poate fi completă (toţi heterozigoţii prezintă caracterul dominant) sau incompletă (doar o
parte dintre heterozigoţi prezintă caracterul dominant). Cauzele non-penetranţei unei gene pot fi
interacţiunile genelor nealele de tipul epistaziei, efectului poziţiei sau pot fi factorii de mediu.
Un exemplu de non-penetranţă a genei B, fenotip Bombay, în

cazul epistaziei recesive între genele H şi ABO.
Expresivitatea reprezintă gradul sau severitatea de manifestare fenotipică a unei gene la diferiţi
indivizi cu acelaşi genotip. Cauzele expresivităţii variabile pot fi interacţiunile genice sau factorii de
mediu şi se manifestă prin forme complete sau incomplete ale unei patologii, forme uşoare sau forme
grave ale unei patologii, etc..
50
Expresivitatea variabilă a genei polidactiliei la indivizii

heterozigoţi: I-1 are şase degete la piciorul drept, II-4 are câte
şase degete şi la mâni şi la picioare, II-5 –numai la picioare, III-4
– la piciorul stâng, III-5 – la mâna şi piciorul stâng, III-6 – la
ambele mâni şi III-8 are şase degete numai la mâna dreaptă.
Instabilitatea genelor în şirul generaţiilor este determinată de mutaţii dinamice. Ele sunt
reprezentate de creşterea numărului de copii ale unor repetări trinucleotidice situate în proximitatea sau
chiar în interiorul genelor structurale, cu ocazia diviziunilor pe care le realizează celula purtătoare.
Există variaţii ale numărului de repetări trinucleotidice:
- polimorfisme ADN benigne;
- premutaţia – secvenţa de ADN devine instabilă, dar nu determină un fenotip patologic;
- mutaţia completă - prin expansiunea repetărilor determinând fenotip patologic.
Purtătorii premutaţiilor sunt fenotipic normali. Expansiunea repetărilor are loc în gametogeneză.
Astfel unii din gameţii purtătorilor sănătoşi vor conţine mutaţia completă, care la descendenţi va
produce un fenotip patologic.
În gametogeneza ultimilor, din cauza instabilităţii acestor repetări, vor apărea expansiuni adiţionale,
care la următoarea generaţie va produce un fenotip patologic mai grav (=fenomenul de anticipaţie).
Mutaţie
completă
51
Amprentarea genomică este un proces genetic implicat în reglarea activităţii genelor, în special
prenatal, controlând dozajul genetic prin inactivarea selectivă a genelor de origine maternă sau paternă.
Mecanismele amprentării gnelor nu sunt pe deplin elucidate. Unul din acestea ar putea fi determinat de
metilarea ADN – proces asociat cu inactivarea genei. Totodată prezenţa ambelor genomuri parentale
este esenţială pentru dezvoltarea feţilor viabili. Necesitatea existenţei materialului genetic a ambilor
părinţi a fost demonstrată prin consecinţele disomiei uniparentale. Ea apare ca rezultat al
nedisjuncţiilor cromozomilor în meioza maternă sau paternă, urmată de eliminarea postzigotică a
cromozomului supranumerar de cealaltă origine. O altă cauză a apariţiei disomiei uniparenatale ar putea
fi translocaţia robertsoniană echilibrată. Astfel, persoanele cu disomie uniparentală moştenesc de la un
singur părinte alelele pentru anumite caractere, înlănţuite cu cromozomul disomic..
Exemplul 1: Gena Igf-2 ce controlează sinteza unuia dintre

factorii de creştere poate fi implicată în procesul de creştere si
dezvoltare prenatală. Mutaţia acestei gene este implicată în
apariţia s. Russell-Silver sau s. Beckwith-Wiedemann, în cazul
dacă este moştenită pe linie maternă sau paternă. Astfel indivizii
heterozigoţi (Na) pot avea fenotip normal dacă gena mutantă (a)
este de origine maternă sau sunt cu s. Russell-Silver (retard de
creștere prenatală și postnatală, hipoglicemie) dacă gena (a) are
origine paternă. Duplicaţia genei normale (N → NN) poate
cauza s. Beckwith-Wiedemann (exces de creștere prenatală:
macrosomie, visceromegalie, omfalocel, risc pentru tumori în copilărie) dacă este moştenită pe linie
paternă sau prezintă fenotip normal dacă moşteneşte pe linie maternă.
52
Exemplul 2. Sindromul Prader – Willi şi sindromul Angelman sunt determinate de amprenţarea

unor gene cu localizare în cromozomul 15q11-13. În cazul sindromului Prader – Willi s-a identificat
disomia uniparentală maternă a cromozomului 15, care se manifestă fenotipic prin retard mintal
moderat, obezitate şi hipostatură. Sindromul Angelman rezultă prin disomie uniparentală paternă,
manifestându-se fenotipic prin retard mintal sever şi ataxie.
Regiunea cromosomului 15q11.2-q13 conține gene cu o expresie specifică:

• proximal – regiune neamprentata – 4 gene cu expresie
bialelica: NIPA1, NIPA2, CYF1P1, and GCP5
• “Prader – Willi (PWS) region” expresata doar paternă
- 5 gene structurale: MKRN3 (reglează expresia genelor
neurogenezei, MAGEL2 (codifica un factor important in
diferențierea terminala a neuronilor), NECDIN (codifică
o proteină ADN situs specifică ce controlează supraviețuirea
neuronilor), SNURF-SNRPN (codifică snRNP, reglator al
splicingului ARNm; C15orf2; un cluster cu gene ARNsn
(snoRNAs);
• “Angelman syndrome (AS) region” - 2 gene
expresate doar matern: UBE3A (codifică ubicuitin ligaza
Е3А, implicată în degradarea protenelor nedorite
neuronilor) si ATP10A (ATPase Phospholipid
Transporting 10А, pentru transportul aminofosfolipidelor
pentru asimetria membranelor și polaritatea sinapselor);
• distal – regiune neamprentata – Contine un cluster cu 3
gene GABA pentru receptori , gena OCA2, gena HERC2
Disomia uniparentală este fenomenul, când zigotul conţine doi cromozomi omologi moşteniţi
de la acelaşi părinte. Dar, în dezvoltare există o contribuţie diferenţiată a informaţiei din cromozomii
materni şi paterni (dozaj genetic).
53
CARACTERE EREDITARE NORMALE POLIGENICE

Caracterele poligenice sunt controlate de mai multe gene nealele, care acţionează independent unele
de altele (nu există relaţii de dominanţă / recesivitate sau epistazie), care, de regulă, au efecte cantitative
mici aditive. Caracterul poligenic prezintă o
distribuţie continuă în populaţie (distribuţie
normală gaussiană) şi nu există clase
fenotipice distincte, specifice transmiterii
monogenice. Fiecare individ din populaţie
diferă, uneori aproape imperceptibil, de toţi
ceilalţi. Expresia caracterelor poligenice
este influenţată de mediu, de aceea pot fi
numite caractere multifactoriale. Exemple
de caractere poligenice normale pot fi
menţionate: distribuţia pigmentaţiei pielii,
talia, masa corpului, inteligenţa,
Modelul de moştenire a pigmentaţiei tegumentelor la om
pe exemplul a trei perechi de gene dermatoglifele, etc.
Culoarea pielii depinde de mai mulţi

factori: grosimea şi transparenţa epidermei;
starea circulaţiei la nivelul vaselor
subepidermice; cantitatea de pigment
melanic şi distribuţia acestuia (cel mai
important). Cantitatea de melanină din piele
este determinată de 2-6 perechi de gene.
Modelul de moştenire a pigmentaţiei
tegumentelor este reprezentat în figurile
alăturate. Fiecare alelă dominantă (A, B, C)
determină sinteza unei anumite cantităţi de
melanină, iar alele recesive (a, b, c) sunt
inactive. Cantitatea de melanină, şi ca
rezultat – intensitatea pigmentaţiei, depinde
de sumarea dozelor genelor dominante,
fenomen numit poligenie aditivă
(cumulativă).
54
VALOAREA CUNOAŞTERII CARACTERELOR EREDITARE NORMALE

Din punct de vedere teoretic, cunoaşterea eredităţii caracterelor normale la om permite:
- demonstrarea valabilităţii legilor lui Mendel;
- studiul funcţiei genice;
- evidenţierea unor fenomene genetice cunoscute la alte specii (himerele, dubla fecundare, recombinarea
genetică, nedisjuncţia meiotică);
- investigarea localizării genelor pe cromozomi şi stabilirea "hărţilor genetice" (utilizarea caracterelor
normale ca marcheri şi analiza fenomenelor de înlănţuire genică între genele normale care le determină
şi alte gene, normale sau anormale);
- elucidarea unor aspecte de genetică a populaţiilor.
Din punct de vedere practic, cunoaşterea eredităţii caracterelor normale la om permite:
- elaborarea testelor de identificare a persoanei (fiecare individ are o combinaţie specifică, unică, de
caractere ereditare normale - ex. dermatoglife unice, combinaţie HLA specifică, etc.);
- stabilirea compatibilitatăţii între donator şi recipient (grupe sanguine - pentru transfuzii; grupe tisulare,
sanguine - pentru transplanturi);
- expertiza filiaţiei şi paternităţii, diagnosticul gemenilor monozigoţi (concordanţă 100% pentru
caracterele monogenice, 95% pentru dermatoglife) şi dizigoţi;
- elaborarea testelor de diagnostic în diferite boli:
▪ diagnosticul unor afecţiuni prin studiul înlănţuirii genelor anormale cu anumite gene normale (ex.
elipsocitoza - locus înlănţuit cu locusul Rh);
▪ relaţii între sistemul HLA şi predispoziţia sau rezistenţa faţă de anumite boli;
▪ prezenţa unor modificări ale dermatoglifelor în unele anomalii cromozomice (de ex. sindromul
Down - pliu palmar transvers unic, triradius axial t' sau t", exces de bucle cubitale).
55

Suport CURS GU 2021 Partea II

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Suport CURS GU 2021 Partea II

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Catedra Biologie moleculară şi Genetică umană

În conceptul clasic gena este un segment cromozomial ce controlează expresia fenotipică

ORGANIZAREA GENERALĂ A GENELOR STRUCTURALE

Dimensiunile genelor umane sunt diferite şi au o lungime medie de 3000p.n., de ex:

Clasificarea genelor umane după dimensiuni

Repartizarea genelor umane după lungime

PARTICULARITĂŢILE GENELOR STRUCTURALE UMANE:

– în dependenţă de tipul celulei;

Gena distrofinei şi izoformele distrofinei

PROPRIETĂŢILE GENELOR UMANE

1. Gena este specifică - codifică o anumită moleculă polipeptidică/proteină și determină

2. Gena se caracterizează prin discreție și integritate, constituită din secvențe reglatoare,

3. Genele, fiind reprezentate de secvenţe de ADN, se replică, autoreproducându-se şi prin

4. Gena este stabilă datorită particularităţilor de organizare a moleculei de ADN şi transmiterii

8. Gena se poate recombina în timpul crossing-overului;

10. Genele pot interacționa între ele:

FUNCŢIILE GENELOR UMANE

Genele deţin şi păstrează informaţia genetică codificată despre sinteza anumitor

Genele transmit informaţia genetică datorită replicării ADN-ului şi reprezintă legătura

Genele realizează informaţia genetică prin transcrierea ADN-ului pe molecule

Expresia genelor reprezintă realizarea informaţiei codificate de gene prin formarea

➔ transcripţia – copierea informaţiei genetice din ADN şi sinteza moleculelor precursoare

➔ processingul – maturizarea moleculelor ARNm: CAParea, poliadenilarea, splicingul;

➔ transferul ARNm în citoplasmă;

➔ maturizarea moleculei proteice prin conformaţie +/- modificări structurale.

(III) La nivel organismic expresia genelor se manifestă prin caractere morfologice şi

Astfel, în concept actual, expresia genică este studiată la diferite nivele:

CLASIFICAREA GENELOR UMANE

1. după tipul produsului genic:

2. după numărul de copii în genom:

3. în dependenţă de numărul de celule în care se expreseaă genele:

4. în dependenţă de perioada de expresie fenotipică:

5. după gradul de activitate:

Activitatea genică se stabileşte după cantitatea de molecule de ARN – transcris, cantitatea de

6. după funcţia produşilor genici sintetizaţi sunt gene ce codifică:

7. În dependenţă de acţiunea modulatoare a factorilor de mediu asupra expresiei genei:

Conform teoriei cromozomiale ale eredităţii propusă de Th. H. Morgan (1911):

În loci identici ai cromozomilor omologi sunt dispuse

Repartizarea genelor pe cromozomi este neomogenă:

Genele de pe un cromozom, ce sunt localizate foarte aproape una de alta formează

Genele localizate pe autosomi determină caractere autozomale ce se transmit de la părinţi

Astfel, la om sunt 25 de grupuri de înlănţuire:

Mecanismul recombinării între cromozomii omologi – crossing-overul

Pe baza observaţiei că între genele foarte apropiate probabilitatea apariţiei chiasmelor şi

Moştenirea înlănţuită completă şi incompletă.

Stabilirea unor relaţii (grupe) de înlănţuire între

Exemple de grupe de înlănţuire:

Gene dominante vs recesive, genotipuri Homozigote vs heterozygote vs hemizigote

F9 XNXN XNXa XaXa XN Y XaY

Unele mutații frecvente în gena PAH

Gena FBN1 (15q21.1)

Gena F9 codifică pentru proteina factorul de coagulare IX. Factorul IX de coagulare se

Câteva mutații în apropierea secvenței genice F9 provoacă o formă neobișnuită de hemofilie

Hemofilia B se moștenește într-un model recesiv X-lincat.

Gena ABL1 (9q34.12)

Gena CFTR (7q31.2)

Gena CFTR codifică pentru o proteină regulator de conductanță transmembranar al fibrozei

Cele mai frecvente semne și simptome ale CF includ

Gena COL1A1 (17q21.33)

Mutațiile în gena COL1A1 sau COL1A2 determină osteogeneza imperfecta cu transmitere

Gena COL4A5 (Xq22.3)

Gena TP53 (17p13.1)