Bolile genetice

Boli ereditare

Mostenite
- fie sub aceeasi forma
- fie ca susceptibilitate,
predispozitie
 Tipuri de boli ereditare
1. Bolile cromozomiale
Monosomii (45, X; 5p-)
Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)
2. Bolile monogenice
Autozomale:
- dominante
- recesive
Gonozomale:
- dominante
- recesive
3. Bolile multifactoriale (boli cardiace,
autoimune)
4. Bolile mitocondriale
5. Boli cauzate de mutatii dinamice
CURIOSI?
 Bolile genetice
erau considerate raritati, intalnite intamplator
de catre medici
evidentierea lor este o urmare:
a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si
a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si
genic/molecular
impactul asupra sanatatii populatiei nu este
nesemnificativ
se cunosc peste 10.000 de boli conditionate
genetic
Afecteaza cel putin 5 8% dintre nou-nascuti
(nn)
 Bolile genetice
Au devenit o importanta cauza de morbiditate si
mortalitate
Sunt boli cronice
Genereaza handicap fizic si/sau psihic
Sunt o problema majora de sanatate publica
Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic
(dg.), un program national de profilaxie, bazat pe
sfat genetic, screening pre- si neonatal, registre
nationale si dg. presimptomatic in familiile cu risc
crescut
 Genetica medicala
este o parte a geneticii umane
este in Romania o specialitate clinica
distincta
se ocupa de:
dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice
familile pacientilor
anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati
de boli genetice inainte de varsta de 25 ani
in Romania
acest fapt a necesitat crearea unei retele
nationale de Centre de Genetica Medicala
Regionale si Cabinete Judetene
 BOLILE MONOGENICE
SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII)
ALE UNEI SINGURE GENE
SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR
RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE
ACEEA NUMITE SI BOLI MENDELIENE
ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM)
initiat de regretatul prof. Victor McKusick cuprinde
circa 12.000 de intrari (gene) si explica evolutia
cercetarilor corelatiei dintre fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate
de defecte monogenice
 BOLILE MONOGENICE
Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica
si proteina pe care aceasta o codifica

Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada

neonatala sau din copilarie (ex.fenilcetonuria,
mucoviscidoza)
Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre
bolile mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)
1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei
reproductive (ex. boala Huntington)
Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2
3%
In continuare numai cateva dintre
bolile monogenice
 PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) 1 la 500

nou-nascuti
ANEMIA FALCIFORMA (AR) 1 la 650 nn
afroamerica
ni
RINICHIUL POLICHISTIC (AD) 1 la 1.250
nn
MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR) 1 la 2.000
nn
caucazieni
COREEA HUNTINGTON (AD) 1 la 2.500
nn
DISTROFIA MUSCULARA 1 la 7.000
DUCHENNE/BECKER (XR) nn
 Caracteristicile bolilor autozomal recesive
Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru
mutatia cauzatoare a patologiei
De obicei persoana afectata are parinti sanatosi
clinic, dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei
Un cuplu format din heterozigoti pentru una si
aceeasi mutatie, are un risc de 25% de a avea un
copil afectat de boala produsa de acea mutatie
Transmisia nu este pe verticala, caci sare
generatii, dar este pe orizontala, putandu-se
manifesta la mai multe persoane intr-o generatie
 Parinti Genotipul Fenotipul
descendentilor descendentilor
1) AA x AA 100% AA 100% A
(homozygotes)
2) AA x Aa 50% AA ; 50% Aa 100% A
(homo-;
heterozygotes)
3) AA x aa 100% Aa 100% A
(heterozygotes)
4) Aa x aa 50% Aa; 50% aa 50% A; 50% a
(homo-;
heterozygotes)
5) Aa x Aa 25% AA; 50% Aa; 75% A; 25% a
25% aa
(homo-;
 Hemoglobinopatiile
reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma
(drepanocitoza, sicklemia sickle- cell anaemia)
sunt raspandite pe tot globul
aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene
responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor
in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu
hemoglobinopatii, dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din
Africa cu drepanocitoza
mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare
de talazemii decat de drepanocitoza
prezenta mutatiei punctiforme ( A T = transversie) in codonul
6 al genei -globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea
ce are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ
cu talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)
 Anemia falciforma
De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar
prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce
inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de
copii bolnavi!
Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia
Saudita si tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de
unde
s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.
Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite,
3 in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei.
Aceste evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 -
6.000 de generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani.
Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva
malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)
 Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate
tesuturile.
Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in interiorul
hematiei conferindu-i forma de secera, ea pierzand
capacitatea de a se deforma pentru a strabate capilarele
sanguine; aa 6 al -globinei (ac. glutamic) este inlocuit de
valina
Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot
transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele capilarelor,
pentru a ajunge la tesuturi.... producand dureri
(osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata, ajungand
fara tratament chiar la deces.
Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce la
microinfarcte
Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea
imunitatii infectii bacteriene
(a se vedea cursul 9!)
 Diagnostic molecular
Folosind enzime de
restrictie (endonucleaze)

RFLP-uri produse din fragmente ale genei pt beta globina

RFLP = restriction fragment length polimorphism /polimorfismul lun

fragmentului de restrictie
http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Williford/assignment1_home.htm
 Tratamentul
Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani
Acid folic zilnic
Transfuzii
Transplant medular
Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

Terapia genica: speranta de a reactiva

genele in vederea sintezei HbF, cu afinitate
mare pentru oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru
cupluri la risc
http://thalassemianme.webs.com/apps/blog/s
how/3949609-life-span-of-thalassemia-major
-patients
 Talazemiile
Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor
si globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au
ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic
corespunzator
Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda,
Malaezia, Filipine si Africa
Exista 3 mecanisme de aparitie a talazemiilor;
Deletii mari al ambelor gene (1 si 2)
Crossing-over inegal
Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon
stop pozitionat anormal), fie de tip frameshift
(decaleaza cadrul de lectura)
 Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip)
si numarul de gene nefunctionale (genotip)

fenotip genotip (cz. 16/ cz. 16)

normal 1 2 / 1 2

Purtator silentios; htz. 2 1 - / 1 2

Caracter talazemic; htz. 2 si - - / 1 2

1
Caracter talazemic; homoz. 1 - / 1 -
2

Hemoglobinoza H (Hb H = 4) 1 - / - -
Anemie hemolitica; neletala
Hidrops fetal (Hb Bart = 4 -- /--
lanturi gamma)
Aceeasi clasificare dupa
Ed Uthman, MD
Genele mutante sunt bad
guys
http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemog
lobinopathy.html
 talazemia
Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
- FAT NASCUT MORT
- DECES NEONATAL PRECOCE
Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza
Hb A
In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un
tetramer al lanturilor numit Hb Bart, pe cand in cazul
hemoglobinozei tetramerul prezent la adulti este 4
Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a
oxigenului, astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin
oxigenul dizolvat in sangele periferic. Asociaza o anemie
severa. Pompa miocardica, deja deficitar oxigenata, utilizeaza
un surplus de energie pentru a face sa circule putinul oxigen
dizolvat in sangele periferic; acest travaliu conduce la o
insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin edeme importante
(hidrops fetal), ce sunt incompatibile cu supravietuirea.
HIDROPS FETAL
 - Talazemiile
Spre deosebire de cele , care sunt mai ales produse prin
deletii, acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
Intre 1982 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de
mutatii diferite, ce pot determina talazemii, demonstrand
heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi
fenotip) prezenta in acest caz.
De fapt, majoritatea pacientilor cu talazemie majora sunt
heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o
alela talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.
Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei
globinei, inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face cutia
CCAAT)
 Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
1. Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:
1. Prima cutie CACCC are ultima C T
2. A doua cutie CACCC are a doua C T si a treia C G
3. In cutia ATAA apare substitutia A G

2. Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

1. nonsens (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal)
2. frame-shift (decaleaza cadrul de lectura)
Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de din structura proteica este
absenta, conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este
degradat rapid in hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au 0-
talazemie

3. Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la 0-

talazemii
In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A;
astfel apare un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine
19 nucleotide suplimentare ( de multiplu de 3) producandu-se un decalaj
al cadrului de lectura. Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in
considerare pozitia cu mutatia, raman 10% din ARN pm care vor citi corect a.i.
un individ chiar homozigot pt aceasta mutatie, va avea un fenotip +-
talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate redusa de - globina.
In talazemia
intermediara: fie
ambele gene ale
globinei sunt
anormale, fie una
este anormala si
cealalta lipseste
 Beta talazemia majora (anemia Cooley)
Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului
an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si
respectiv deficitului din ce in ce mai mare de globina.
Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa in care hematiile
sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange este sediul
unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina
se maresc (hiperplazie);
Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate
osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid
Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu
sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza
 Modificari craniene (bose)
datorita expansiunii maduvei
rosii hematogene la acest nivel

Icter: o colorare galbena

a pielii si sclerei
 TABLOUL CLINIC ANEMIA COOLEY

- SPLENOMEGALIE Rx: hiperplazia maduvei

- ANEMIE (nr. redus de hematii) osoase la nivelul craniului
- HEPATOMEGALIE MODIFICARI ALE FORMEI SI
- ICTER MARIMII FETEI SI CRANIULUI
- MODIFICARI OSOASE (fracturi frecvente)

http://www.unc.edu/courses/2007spring/nurs/8
42/001/Week%205/Thalessemia.html
http://medicinembbs.blogspot.com/2011/01/thalassemia.html
 Beta talazemia majora (anemia
Cooley)

Fara tratament decesul survine inainte de

varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale,
paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie
severa si infectii grave.

Complicatiile ce conduc la deces sunt:

ciroza, insuficienta hepatica si cea cardiaca.

Cu tratament se poate atinge varsta adulta

 TRATAMENT

- TRANSFUZII
- TRANSPLANT MEDULAR

-TERAPIE CU CHELATORI AI SFAT

FIERULUI (Deferoxamine) GENETIC

- Acid Folic
- Splenectomie
- Terapie genica in vederea
stimularii sintezei de gamma
 Tratamentul -talazemiei

Tratamentul conventional:
Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se
depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas)
Deferoxamina (Desferal) chelator al Fe,
favorizeaza excretia urinara a acestuia

Tratamente posibile:
Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti
gasesc donor corespunzator; procedura in sine
este si ea riscanta)
Transplant de celule stem din cordonul ombilical
Splenomegalie;
Splenectomia evidentiaza
o splina giganta de 1 kg
Dar trata-
mentul nu
este lipsit de
complicatii

Rareori ajung
la varsta
adulta

http://www.nejm
.org/doi/full/10.1
056/NEJMra050
436
 Tratamentul -talazemiei

Tratamentul genic (speranta pt. viitor):

Transferul unei gene normale de globina in

celulele stem, imature ale maduvei osoase, care
sunt precursorii tuturor celorlalte celule sanguine.

O alta forma de terapie genica ar putea implica

folosirea unor medicamente sau a altor metode
de reactivare a genelor globinei in vederea
producerii de Hb F ceea ce ar compensa
deficitul de Hb A al pacientilor