HEPATITE CRONICE

 
DEFINITIE: BOALA INFLAMATORIE HEPATICA CU
PERSISTENTA MANIFESTARILOR CLINICE SI
BIOCHIMICE PESTE 6 LUNI
  
 
mai degraba un sindrom de hepatita cronica =
 
etiologii variate cu expresie clinica comuna (dar cu
particularitati fiecarei etiologii, individ), cu substrat
morfologic variat.
NB:
   Boala Willson
   Deficitul de
α1antitripsina
   Hepatopatia
etanolica
 
s-au scos din cadrul nosologic
al hepatitelor cronice desi
morfologic au si trasaturi
comune.
 
PATOGENEZA

    MECANISME IMUNOLOGICE,

PREDOMINANT DE TIP CELULAR,
AMORSATE DE AGENTII ETIOLOGICI
IMPLICATI
 
  
    RASPUNSUL ESTE VARIABIL

IN FUNCTIE DE : TERENUL GAZDEI

AGENTUL ETIOLOGIC
IMAGINE
HISTOLOGICA

NORMALA A
LOBULULUI
HEPATIC
CLASIFICAREA MORFOLOGICA DESCRIPTIVA
(De Groote 1968)
1.     Hepatita Cronica Persistenta

infiltrat inflamator cu celule mono-

nucleare in SP, care sint largite
si prelungite.
respecterea placii limitante.
absenta fibrozei
 pastrarea citoarhitecturii lobulare
 hepatocite normale histologic (in HCB
aspect “ground glass”).
discreta hiperplazie Kuppfer
 d e
t u l -
2. Hepatita cronica activa
c ep c r o t i e ”
o n n e a
“ lam infiltratului
c    Invazia
f
inprin ruperea
inflamator in lobul, periportal
limitantei =
« piece meal necrosis »
    Arhitectura lobulara este
pastrata
 
a). Hepatita cronica moderat activa
1.    piece meal necrosis
2.    necroza focala = « spotty
necrosis »
3.    prezenta de fibroza
moderata
Piece meal necrosis
Piece meal necrosis
b). Hepatita cronica intens activa

4. necroza confluenta in punte =

„bridging necrosis”
(porto-portala, centro-portala, centro-
centrala)
5. necroza multilobulara = necroza
intinsa cu colapsul
parenchimului hepatic
6. septuri fibroase de-a lungul zonelor
de necroza
7. formarea de pseudorezete
8. modificari degenerative
hepatocitare
9. colestaza histologic vizibila.
Fibroza spatiului port (Masson)
 APRECIEREA STADIALIZARII SI GRADARII
Clasificarea descriptiva este in prezent abandonata in favoarea unor
CRITERII CANTITATIVE de evaluare histologica, structurate in
scoruri sau sisteme

  critici:
Sistemul Knodell  -aditioneaza un scor lezional de necroza
        apreciaza activitatea cu scorul de fibroza care este o
consecinta a necrozei
histologica prin cuantificarea
-elasticitate prea mare subiectivism
si adunarea a patru modificari
-punctaj similar unor modificari cu
lezionale semnificatie prognostica diferita
a). necroza periportala si in
punte (0-10)
b). necroza intralobulara (0-4)
c). inflamatia portala (0-4) trebuie apreciate separat
d.) fibroza (0-4) necroza si fibroza
 GRADAREA SI STADIALIZAREA

GRADAREA (grading-ul)
  - evalueaza activitatea necro-inflamatorie in functie de
extinderea sa (fara fibroza)
- este o masura a severitatii substratului lezional
- poate fluctua in timp (progresiv sau regresiv)

Desmet Hepatita cr. minimala cu indice de activitate (1-3)

(1994) usoara (4-8)
moderata (9-12)
severa (13-18)
 GRADAREA SI STADIALIZAREA

•STADIALIZAREA (stading-ul)
     ~~ indica progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei
~~ este ireversibila (!?)
-absenta fibrozei = scor 0
-fibroza usoara = scor 1 (expansiune portala)
-fibroza moderata = scor 2 (septuri porto-portale)
-fibroza severa = scor 3 (septuri port-centrale si centro-centrale)
-ciroza = scor 4 (modificarea citoarhitecturii)
 TABLOUL CLINIC

        comun cu anumite particularitati in functie de etiologie

Subiectiv Obiectiv
    asimptomatica mult timp hepatomegalie
-consistenta de organ sau usor
    sindrom asteno- crescuta
adinamic - suprafata neteda
-sensibila la palpare
    sindrom dispeptic de  
staza sau gazos o     splenomegalie
o       icter
    hepatalgii postprandial o       sindrom hemoragipar
sau la efort o       porfiria cutaneea tarda (VHC)
 PARACLINIC
1.Explorarea functionala hepatica
o       sindromul de citoliza
-cresterea transaminazelor de peste 2X este orientativa si
are caracter ondulant
o       functia de sinteza este normala
(albuminemie, colinesteraza, colesterol, I.P.)
o       sindromul de colestaza este discret, mixt
(bilirubina, fosfataza alcalina, δGT)
o       activitatea mezenchimala (imunologica)
(δ-globuluinele usor crescute, spre deosebire de ciroza si
hepatitele autoimune)
 
 PARACLINIC

2. Examinari pentru precizarea etiologiei

(markeri virali, autoimuni, medicamente) 
3. Explorarea radioizotopica hepatosplenica
(utila pentru dg. diferential cu ciroza) 
4.Ecografia abdominala
5.Examenul morfologic
     punctia biopsie hepatica (are anumite limite)
biopsia laparoscopic 

N.B. Nu se fac extrapolari ale modificarilor functional

biochimice asupra leziunilor morfologice !
 DIAGNOSTICUL POZITIV
diagnosticul complet presupune urmatoarele etape:

     1. Identificarea hepatopatiei     5. Aprecierea activitatii

mezenchimale
►activ functional
    2. Delimitarea de ciroza hepatica ►stabilizat functional
(absenta semnelor de
hipertensiune portala)
   6. Identificarea formelor
    3. Precizarea etiologiei clinice particulare
►colestatica
4. Precizarea substratului histologic ►cu hipersplenism
►grading ►cu hiper δ-globulinemie
►cu porfirie
►stading
►cu manifestari endocrine
 HEPATITA CRONICA VIRALA DE
TIP B

DEFINITIE: boala inflamatorie hepatica determinata de virusul

hepatitic B, cu durata > de 6 luni, cu potential de progresie spre ciroza
hepatica si spre cancer hepatic.
 
        Trebuie diferentiata de hepatita acuta de tip B prelungita cu valori
crescute ale transaminazelor > de 6 saptamini, dar < de 6 luni.
 
EPIDEMIOLOGIE
 
prevalenta <1% in tarile dezvoltate
5-15% in tarile subdezvoltate
5% global
  300.000.000 locuitori
 EVOLUTIA NATURALA A
INFECTIEI CU VHB

HEP.AC.FULMINANTA 1%
HEP.
AC.
25% VINDECARE 99%

PURTATOR INACTIV

INF.
INF.
CR.
ACUTA
10%

HEP.CR. CARC.
CH
10%-30%
HEP.
VIR. B.
10%

INFECTIE
SUBCLINICA VINDECARE 100%
65%
 STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITIC B

Particula
DANE

42 nm

pre S1
pre S2
Ag
HBs
S
ADN-polimeraza

Ag HBe

ADN viral
Ag HBc
 structura virusului hepatitic B

        hepadnaviride
        virion = particula DANE = 42 nm, sferica
anvelopa: Ag HBs
miez: Ag HBe, Ag HBc, ADN viral , ADN-polimeraza
        ADN = 3200 nucleotide, dublu helix circular si incomplet
1. gena S codifica Ag HBs
are 3 situsuri (S, preS1, preS2)
        preS1: codeaza peptidul ce asigura legarea virusului de
receptorul hepatocitar.
        preS2: codeaza un peptid ce stimuleaza LT-citotoxic si
LB
 2.gena C codifica Ag HBe si Ag HBc
        peptidele „e” si „c” sint de 100X mai antigenice decit
preS1 si preS2.
        zona preC
supusa frecvent mutatiilor care duc la blocarea sintezei
peptidului „e” toleranta imuna
diagnostic dificil (AgHBc +, AgHBe -)
 
3.gena P codifica ADN-polimeraza
        anticorpii anti-adnpolimeraza apar cel mai precoce
        exprima infectiozitate
 
4. gena X codifica peptidul activator al transcriptiei
ADN-viral (Ag HBx)
 PATOGENEZA

Se admite ca VHB nu este citopatic, insa modificarile morfologice

hepatice se datoreaza lezarii imune a hepatocitelor infectate care
exprima pe suprafata antigene virale
 
      raspunsurile gazdei la infectia virala

1.nespecifice - sistemul interferonilor

- sistemul complementului
- celulele NK
 
2.mecanisme imune umorale - Ac-neutralizanti
- opsonizare
 
3.mecanisme imune celulare
►limfocitele CD4­+ HLA II dependente = rol reglator
►limfocitele CD8+ HLA I dependente = rol imun efector in
patogeneza leziunilor
     etape patogenetice

1.atasarea virusului de membrana hepatocitara

(facilitata de preS1 si preS2)
  
2.patrunderea virusului in hepatocit
 
3.multiplicarea virusului

4.procesarea antigenelor
 
5.expresia peptidelor antigenice la sup. hepatocitului
(complex trimolecular: Ag + HLA cl I + β2-microglobulina)
  
6.recunoasterea de catre LT CD8+ citotoxice
 
7.liza imuna a hepatocitelor infectate

--se elibereaza numeroase citokine (Interleukine, INF-γ)

--se induce in celulele neinfectate o “stare antivirala” ce
previne infectia lor
--apar anticorpi neutralizanti
      mecanismele persistentei virusului

       factori virali

        producerea in exces de Ag HBs
        integrarea VHB in genomul hepatocitului
► ν in infectiile > 2 ani
► nu se exprima Ag HBe si Ag HBc dar contin productia de Ag HBs
        mutante virale : generate natural si selectate pozitv prin scapare imuna
►mutante preC mutanta Ag HBe –
►mutante preS/S
   factori ai gazdei
  productie deficitara de INF
 efect incomplet al INF asupra hepatocitulu
 anomalii ale functiilor limfocitare
 deficit de interleukina 1
 TABLOU CLINIC
(vezi tabloul obisnuit subiectiv si obiectiv al hepatitelor cronice)
Episodul acut asimptomatic 65%

hepatita acuta virala

Anamneza : contextul epidemiologic
        interventii chirurgicale
Manifestari clinice produse prin CIC
        manopere stomatologice
        mialgii
        transfuzii
        artralgii
        imunosupresati
        rush cutanat tranzitoriu
        transplantati
        glomerulonefrita
        homosexuali
        vasculite
        toxicomani
        profesii in care se manipuleaza
singe Purtatorii inactivi depistati
ocazional (donare, analize curente)
 PARACLINIC
        modificari comune tuturor hepatitelor cronice 
MARKERII VIRALI IN HEPATITA TIP B
MARKERI   HEPATITA
ACUTA CRONICA
Ag HBs prezent,dispare prezent,persistent
Ac anti-HBs apar in convalesc. absenti
Ag anti-HBc prezent,dispare ±
IgM anti-HBc prezenti titru mare absenti
Ac anti-HBc(IgG) prezenti prezenti
Ag HBe prezent prezent
Ac anti-HBe seroconversie ± seroconversie
ADN-VHB prezent dispare prezent, persista
ADN-polimeraza prezenta dispare ±
N.B.      la toti cei cu Ag HBs pozitiv se fac determinari pentru virusurile D si C.
    tehnica Shikata cu orceina evidentiaza Ag HBs fixat la suprafat hepatocitelor
infectate dindu-le un aspect de sticla mata (“ground glass “)
ADN-VHB: prin tehnica de amplificare genomica PCR
 DIAGNOSTICUL POZITIV
1.Recunoasterea bolii hepatice cronice
criterii : clinice, biologice, morfologice
 ♣
2. Diagnosticul virusologic complet
     determinarea markerilor de diagnostic: Ag HBs
     determinarea markerilor de infectiozitate
(Ag HBe, Ag HBc, ADN-polimeraza, ADN-VHC, Ag HBx)
     precizarea tipului viral infectant
   salbatic
   mutant: ν preC (Ag HBe - , Ac anti HBe+)
     discriminarea dintre purtatorul cronic asimptomatic si infectia
persistenta
prezenta Ag preS1 si a ADN-VHB

exclud starea de purtator sanatos

 DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

     cu ciroza hepatica (HTP), clinic, endoscopic, ultrasonografic

     al hepatomegaliei, hiperbliribinemiei, etc

 
 EVOLUTIA NATURALA
se disting doua faze:
1. Faza replicativa (permisiva)
     precoce(<2 ani)
     replicarea activa a virusului cu producerea de
proteine virale :
   Ag HBs +
    Ag HBe +
   Ac anti HBe –
   ADN-VHB + in ser si extracromozomial

     activitate necroinflamatorie crescuta

     infectiozitate inalta
     transaminaze crescute
 2. Faza nereplicativa ( non-permisiva)

     dupa 2ani (10-20 ani)

     integrarea genomului viral in genomul gazdei
     replicare virala minima
      Ag HBs +
      Ag HBe –
      Ac anti HBe +
      ADN-VHB – in ser, (± intracromozomial prin PCR)

     activitatea necroinflamatorie scazuta

     infectiozitate scazuta
     transaminaze normale sau usor crescute
 
 ♠ Dupa o evolutie de ani sau decade de infectie persistenta se
poate produce o « remisiune spontana » care corespunde
trecerii la faza non-replicativa
o       frecvent trecerea se acompaniaza de o exacerbare
tranzitorie clinica(hepatita acuta fulminanta,insuf. hepatica)
biochimica si histologica.
 
♠ Serologic tranzitia este urmata disparitia ADN-polim.
disparitia ADN-VHB in ser
seroconversie in sistemul HBe
o       dar Ag HBs continua sa fie prezent, semn ca virusul este
integrat in genom.
 
♠ 10-15% din cazuri, dupa integrare in genom si pierderea
markerilor de replicare virala, se produce o reactivare a infectiei cu

reaparitia Ag HBe
ADN-VHB in ser
IgM anti-HBc
 
♠ Aceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari succesive si
remisiuni spontane reprezinta forma severa de evolutie ce duce la
ciroza hepatica.
 
♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct final
starii de purtator.
o       nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales la cei
infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie.
 AAceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari
succesive si remisiuni spontane reprezinta forma severa de
evolutie ce duce la ciroza hepatica.
♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct final
starii de purtator.
o       nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales
la cei infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie.
 
♠ In functie de momentul cind se produce seroconversia in
ssistemul HBs ficatul poate fi normal histologic, sau cu fibroza
inactiva, sau cu ciroza inactiva (stading)

termenii descriptivi de HCP, HCA moderata sau intensa, nu

sint boli distincte ci formeaza un spectru lezional continuu
ce poate fi evidentiat la acelasi pacient in dinamica
 PBH PBH PBH
CIROZA

NORMAL

2 ani 15-25 ani

♠ Suprainfectia cu VHD sau VHC agraveaza evolutia

♠ Tratamentul imunosupresiv in faza non-permisiva poate
trece pacientul in faza de activitate (corticoterapia)
♠ Carcinomul hepatocelular risc de 200% > la cei cu Ag
HBs
 HEPATITA CRONICA DE TIP D(delta)
Virusul hepatitc D
o       virus defectiv, neclasificat, cu rezervor strict uman
►replicare dependenta de VHB
►in conditii naturale VHD nu se propaga
►foloseste Ag HBs pentru fixare pe receptorii hepatocitului si
pentru a putea fi excretat din hepatocit
 
o       structura ARN dublu sau simplu catenar
nucleocapsida Ag VHD (Δ,δ)
anvelopa : Ag HBs
o       importanta ifectiei
     5% din purtatorii de Ag HBs (15.000.000)
     Romania 15%
     dificultati de diagnostic
     particularitati de evolutie
 COINFECTIA = infectia concomitenta cu VHB si VHD
     evolutie limitata (se elimina odata cu VHB)
     cronicizare extrem de rara
     clinic : tablou de hepatita acuta cu evolutie bifazica(doua pusee de
citoliza)
 
SUPRAINFECTIA = suprapunerea unei HVD pe fondul
unei infectii preexistente (stiute sau nu) de HCB
     evolutia spre ciroza in 70-80% din cazuri
     clinic ► la purtatorul asimpt. tabloul unei hep. acute
► la bolnavul cu hepatita cr. B tabloul
exacerbarii bolii de fond

diagnosticul diferential intre coinfectie si suprainfectie doarIgM anti-HBc = (coinfectie)

 o       markerii virali in VHD : Ag HBs, Ag HD, ARN-VHD
Ac anti-HD totali, IgM anti-HD, IgM anti-HBc
 
 

HEP.ACUTA D
MARKERI HEP.CR.D
COINFECTIE SUPRAINFECTIE

Ag HBs + + +

Ag HD tranzitor prelungit +

Ac anti-HD totali titru mic titru crescind +

IgM anti-HD Titru mic titru crescind +

ARN-VHD tranzitor prelungit +

IgM anti-HBc + - +
 
 
 
█ in momentul coinfectiei sau suprainfectiei prin mecanisme directe sau
indirecte(INF) , VHD, reprima multiplicarea VHB pentru citeva saptamini, cu
disparitia Ag HBs din circulatie si dificultate de diagnostic.
 
 HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP C

DEFINITIE :........>6 LUNI
IMPORTANTA capacitate ridicata de evolutie spre ciroza
rata scazuta de remisiuni spontane
variabilitate genomica a VHC

CLAEA DE TRANSMITERE
     ~ transfuzii
     ~ hemofilici
     ~ percutan netransfuzional: injectii, stomatologie,
tatuaje, « body piercing »
     ~ sexual : homo/hetero
     ~ transplant
     ~ perinatal
     ~ coabitare intrafamiliala
DIMENSIUNEA INFECTIEI
◄ 80% din hepatitele posttransfuzionale
◄ 30-40% din cele sporadice
EVOLUTIE NATURALA
•Infectie acuta 90% este subclinica (10% hep.acuta)
•Infectie cronica 70-90% dupa episodul acut
•Hepatita cronica de tip C 50-70%
•Ciroza hepatica 20% → CHC
 
TABLOUL CLINIC
are particular numeroase manifestari extrahep. ce uneori pot fi singurul semn
●vasculite: crioglobulinemie, PAN
●endocrine : tiroidita Hashimoto, DZ
●hematologice : anemie, purpura, limfom
●porfiria cutaneea tarda (demascarea deficitului de metabolic)
EXAMINARI VIRUSOLOGICE
1.Teste de screening
►ELISA - reactii fals pozitive
I,II,III - fereastra de diagnostic lunga
- nu discrimineaza intre infectie in curs si una rezolvata
- nu discrimineaza intre pacientii infectanti si neinfectanti

2.Teste confirmative
►RIBA gen.III
►ARN-VHC prin polymerase chain reaction

 
 HEPATITE AUTOIMUNE
■grup de bolnavi cu modificari histologice de hepatita cronica
■dar fara markeri virali
■cu hiperγ-globuluinemie
autoanticorpi circulanti : antifibra musculara, LKM- microzomali,
antinucleari
■femeile reprezinta 70%
■raspund favorabil la glucocorticoizi
 

HEPATITE CRONICE MEDICAMENTOASE

▓ α metil-dopa, izoniazida, oxifenisatin, nitrofurantoin

HEPATITE CRONICE NECLASIFICABILE

☻ pacienti care au markeri virali dar si autoanticorpi
 TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE B

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI
1. Eliminarea VHB
2. Stoparea replicarii
3. Ameliorarea leziunilor hepatice
4. Prevenirea cirozei
5. Prevenirea carcinomului hepatocelular (CHC)
 
     Evaluarea raspunsului la tratament

se face la - 3 luni de la inceperea tratamentului

- la sfirsitul tratamentului
- la 6 si la 12 luni dupa terminarea
tratamentului
Evoluţie posibilă spre ciroză indiferent de aspectul histologic:

probabilitatea
Severă
Moderată
Uşoară

Nivelul replicării virale impune conduita de tratament

Medicamente. α-Interferon (INF-α) primul aprobat

dideoxinucleotid lamivudina
 INDICAŢIA UZUALĂ DE TRATAMENT 1.
INTERFERON
hepatita cronică B în fază replicativă
cu AgHBe prezent
HBV-DNA prezent
transaminaze crescute
modificări tipice de hepatită cronică pe biopsie
pacient imunocompetent
DURATĂ: 16 săptămâni (4 luni)

DOZE: 5 MU zilnic s.c.

10 MU de 3X/săptămână s.c.
REZULTATE: 35% se trece din fază replicativă nonreplicativă
20% apare seroconversie în sistem “e”
8% apar anticorpi anti-HBs
SUCCESUL: indicat de creşterea transaminazelor (de tip acut)
(creşte clearance-ul hepatocitelor infectate
prin actvarea LT citolitice)
 PROBABILITATEA DE RĂSPUNS LA TRATAMENT

crescută pentru : niveluri de viremie înalte

transaminaze mult crescute

scăzută pentru : copii infectaţi la naştere

imunodeprimaţi
asiatici cu creşteri minimale de ALT
mutante pre-core
boală gravă de ficat (decompensată?)

EVOLUŢIA LA DISTANŢĂ
► 80% dintre cei cu seroconversie în sistem “e” pierd AgHBs
după 9 ani
► scade frecvenţa cancerului hepatic
► creşte supravieţuire fără complicaţii
 COMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI CU INF

 Sindrom pseudo-gripal
 Labilitate emoţională (frecvent iritabilitate, rar depresie)
reversibile

 Supresie medulară
 Parestezii ale extremităţilor
 Diaree
 Rush
 Alopecie
 Reacţii autoimune (tiroidită autoimună ireversibilă)
 ?
CORTICOTERAPIA ÎN HEPATITA CRONICĂ B

De lungă durată NU creşte replicare virusului

De scurtă durată NU

s-a crezut că puls terapia creşte replicarea

virală şi deprimă cytolitic T cells iar
întreruperea bruscă a tratamentului face să
revină funcţia LT “în forţă”
abandonată

Deşi pare logic ca mecanism fiziopatogenic studiile

nu
au dovedit eficacitate mai mare ca a INF
ANALOGI NUCLEOZIDICI = LAMIVUDINĂ, FAMCICLOVIR,
GANCICLOVIR

2. -
HBV-DNA HBV-DNA De 10.000 X
reverstranscriptaza

DOZA = 100 mg/zi oral DURATA = 12 luni

 Supresia aproape completă a ADN-VHB
 Dispariţia AgHBe în 33%
REZULTATE  Seroconversie în sistem “e” în 16-20%
la un an
 Normalizarea ALT în 40%
 Îmbunătăţire histologică în 50%
 Întîrzierea fibrozei în 20%

70-80% au păstrat seroconversia şi după un an post-tratament

Ţintă de atins pentru a opri terapia
 SITUAŢII SPECIALE
A. Dacă nu se atige ţinta după un an
27% seroconversie după 2 ani
Continuă terapia
44% seroconversie după 3 ani Dacă nu

Limitează lezarea hepatică Continuă terapia

B. Dacă ALT sunt normale

► Limitează lezarea hepatică
► Dar ţinta rareori atinsă

C. Mutanţii pre-core HBV (AgHBe - ,ADN-HBV +)

 Suprimă replicarea virusului
 Normalizează ALT 60%
 Îmbunătăţeşte indicele histologic
 Dar recădere la oprirea tratamentului trat “ả la long”
D. ASOCIEREA CU INFECŢIA HIV
Testarea statusului HIV anterior tratamentului este necesară deoarece :

► riscul apariţiei mutanţilor YMDD  monoterapia este C.I.

► dozele de lamivudină cresc la 300 mg/zi (+ încă doua antiretrovirale)
E. PURTĂTORII ASIMPTOMATICI NON-REPLICATIVI
► NU se tratează, se urmăresc.
F. HEPATITA CRONICĂ B DECOMPENSATĂ
► poate răspunde la Lamivudină (oricum INF este C.I.)

G. SARCINA
► nu s-a stabilit o conduită
H. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD
► se continuă tratamentul
 EFECTE ADVERSE ALE LAMIVUDINEI

A. Creştere tranzitorie, moderată a transaminazelor

1. seroconversia AgHBeAc anti-HBe (¼ dintre pacienţi)

► restaurarea acivităţii LT citotoxice ca urmare a inhibării
replicării virale (≈ trat cu INF)

2. întreruperea tratamentului după un an (20-30% dintre pacienţi)

► necroză hepatocitară ca urmare a reluării replicării virale
monitorizare post trat.

B. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD

♦ HBV DNA-polimeraza .....tyr met asp asp .....

leu ileu
 15-30% primul an
♦ frecvenţa selecţiei mutanţilor YMDD 38% al doilea an
50% al treilea an

♦ sunt mai puţin replicativi şi mai puţin patogenici

♦ la apariţia lor cresc moderat transaminazele şi viremia

♦ doar la imunodeprimaţi poate produce decompensare hepatică

♦ nu necesită întreruperea terapiei L. are şi alte efecte

♦ foarte rezistenţi la lamivudină dar sensibili la adefovir dipivoxil

de viitor
 3. ASOCIEREA INTERFERON + LAMIVUDINĂ
studiile nu au arătat beneficii
► nici la pacienţii “naivi”
► nici la cei la care tartamentul iniţial cu INF a eşuat

4. VINDECAREA = serconversie în sistem “s”

►apare rareori
►frecvenţa vindecării este egală cu cele două medicaţii
 CRITERII DE ALEGERE INF LAMIV
markeri de replicare virală da da
ALT crescut da da
biopsie pozitivă pt hep. cr. da da
imunocompetent da da
imunodeprimat NU da
infecţie dobândită la adult da da
infecţie dobândită în copilărie NU da
boală hepatică compensată da da
boală hepatică decompensată NU da
virus B “sălbatic” da da
virus mutant “pre-core” NU da
eşec al trat. anterior cu INF NU da
 INF LAMIV
calea de adm. inj oral
durata trat. 4 luni ≥ 1 an
tolerabilitate proastă bună
dispariţia AgHBe 33% 33%
seroconversie “e” 18-20% 16-20%
normalizarea ALT limitată(“e” ≥ 40%
respond)
dispariţia Ag HBs în trat. 3-8% 2-4%
menţinerea dispariţiei 80%(9 ani) ?
AgHBs
îmbunătăţire histologică limitată(“e” ≥ 50%
respond)
întârzierea fibrozei ? 20%
rezistenţa virală NU 15-30%
↓ , CHC ?
TRANSPLANTUL HEPATIC

5.
• singura intervenţie salvatoare de viaţă în stadii finale
• reinfecţia este regula

profilaxie cu imunoglobulină
anti-VHB sau Lamivudină

purtători de viremii înalte dar

cu leziuni minime histologice

 TRATAMENTUL
HEPATITEI CRONICE C
National Institutes of Health
Consensus Developement Conference in
March 1997

CONCEPTE

Două strategii:
1 1. monoterapia cu INF
2. combinaţia INF + Ribavirin
 aprecierea eficacităţii tratamentului se face la:

2 ► 3 luni de la începutul trat

► 6 luni de la începutul tratamentului (la sfârşit)
► 6 luni de la sfârşitul tratamentului
► 1 an de la sfârşitul tratamentului

răspunsul post tratament = rezultatul imediat la sfârşitul

tratamentului
3
răspunsul susţinut = rezultatul favorabil persistă la 6 luni după
terminarea tratamentului

răspuns biologic = revenirea transaminazelor la normal

4 răspuns virusologic = HCV-RNA nedecelabil la PCR

răspuns histologic = îmbunătăţirea gradingului

pacient “naiv”
5
pacient tratat anterior
 I”
IV 1997 !
A 1. MONOTERAPIA CU INTERFERON α
“ N
6 LUNI, 3 MU, sc, de 3X/săptămână

a) rezultate precoce, la 3 luni de tratament:

85-90% dintre cei care răspund, răspund în această perioadă

deci: răspunsul în această perioadă este

predictiv pentru un răspuns susţinut

nivelurile viremiei scad în tandem cu nivelul ALT

≠ hep B unde răspunsul la tratament produce creştere de ALT

persistenţa viremiei(chiar la niveluri nedetectabile)

predispune la recădere, chiar dacă scad ALT post-trat
b) rezultate la 6 luni de tratament (sfâşitul trat)

răspuns biochimic = 50%

răspuns virusologic = 30% recăderi
la 90%
răspuns histologic = 75% (uneori singur)
c) rezultate la 6 lunii după tratament
răspunsul susţinut = 10%
d) rezultate la distanţă
foarte puţini ?% prezintă răspuns susţinut după ani de zile
(dispariţia definitivă a markerilor de replicare virală)
e) 10% sunt complet non-responsivi

cauze: anticorpi anti-INF

mutaţii ale virusului rezistentela INF
reluarea tratamentului este ineficientă
VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT
pacienţii cu ciroză
nivel iniţial al viremiei răspund rar şi nu
gradul histologic uşor al hepatitei susţinut

genotipurile 2 şi 3 la genotipul 1b
durată scurtă de la infecţia acută e mai crescută
la mutaţii ale
diversitatea a cvasispeciilor genei prot. 5A
imunocompetenţa gazdei
nivelurile de incărcare cu Fe a ficatului

ironia face ca la cei care

boala are cele mai mici
şanse de progresie să
răspundă şi cel mai bine
la tratmet, şi invers
 STRATEGII DE CREŞTERE A RESPONSIVITĂŢII
! creşterea duratei tratamentului la 12 luni sau peste
folosirea de doze mai mari de INF ?
! utilizarea a diverse forme de INF
utilizarea de doze mari la inducerea terapiei ?
întreruperea lentă a trat, nu brutal ?
asocierea cu ribavirină (CEA MAI EFICACE) !
flebotomii la cei cu încărcare de Fe ?

1. prelungirea tratamentului la 12 luni sau peste

- creşte procentul răspunsului susţinut la 20%

recomandările actuale
monoterapia cu INF 3MU
2. folosirea de doze mai mari de INF timp de 1 an
5 MU, 10 MU, 3 MU/zi

- cresc costurile fără beneficiu de răspuns

- cresc reacţiile adverse
 3. diverse forme de interferon

(Conf.Consens 1997)
interferon alfa recombinant: doza 3MU
egale ca eficienţă

interferon consensus = molecula sintetica cu

166 aa, care asambleaza segmente moleculare
active ale INF naturali, doza 9μg
interferon limfoblastoid
interferon “pegylat”
doza 1,5μg/kgcorp/săpt

= interferon legat de polietilenglicol (peg)

 timp de eliminare de 7x mai lung
avantaje

 se administrează o dată pe săptămână

 concentraţie serică stabilă şi susţinută
 răspunsul susţinut e comparabil cu asocierea INF+R
 3. utilizarea de doze mari la inducerea terapiei

particularitati de multiplicare ale VHC

Ø     kinetica virala are un potential replicativ foarte ridicat

     4·1010 -1·1013 cópii/zi
     T½ = 1,5 – 4,6 h
     turn over = 97 – 99,9 %
 
Ø   intr-o singura zi populatia virala se reinnoieste

numarul mare de cvasispecii si mutanti din jurul tulpinii

matca ofera o baza larga de recrutare a tulpinilor rezistente
fata de raspunsul imun si fata de terapie.
 
Ø     tratamentul este :
      agresiv in prima parte, pentru a reduce masa virala
    prelungit in a doua parte, pentru a preveni recaderile

nu s-a dovedit că doze

mari de iniţiere cresc
răspunsul susţinut
 ŢI R
TA I O
A R
R
T TE
N
A
RECĂDEREA DUPĂ MONOTERAPIA CU INF

reluarea monoterapiei e ineficace în aceleaşi doze

se pot creşte dozele dar răspuns susţinut procent f mic
interferon consensus la doze de 15μg
(13% din non-responderi)
creşterea duratei la 1 an (40% din non-responderi)
tratament combinat INF+RIBAVIRINĂ timp de 6 luni (50%)
 I”
A
IV 2. COMBINAŢIA INTERFERON+RIBAVIRINĂ
de preferat
“N
RIBAVIRINĂ 1000 mg/zi (<75 kg)
RIBAVIRINĂ 1200 MG/ZI (≥75 kg)
+ INF
doze standard

= nucleozid guanozinic (ineficace singur)

răspunsul post-trat de 6 luni sau 12 luni ≥ 50%

răspunsul susţinut după 6 luni de tratament = 33%
răspunsul susţinut după 12 luni de tratament = 41%

tatamentul combinat timp de un an este de

două ori mai eficace decât monoterapia un an

VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT

►încărcare virală sub 2 milioane cópii/ml se tratează

► genotipurile 2 şi 3 (non-1) doar 6 luni
► vârstă < 40 ani răsp susţ = 95%
► femei
 ŢI R recăderile după 6 luni de monoterapie cu INF răspund
TA IO in prop. de 50% la asociere
A R
R
T TE
N recăderile după terapie combinată ??? nu e clar
A

EFECTE ADVERSE ALE COMBINAŢIEI

Ht↓ 5-10%
cele ale
cele ale INF +
Ribavirinei Hb↓
Hb↓ 2-3
2-3 g%
g%

HEMOLIZĂ monitorizat
Sarcină I.Ren.Cr
teratogenă (excr. renală) (rar severă) hematologic

prurit
atac de gută de evitat la bci, avc
cogestie nazală hemoglobinopatii

risc de
Greu de suportat timp de un an accident
intreruperea trat 21% (19% în monoterapie) ischemic

scăderea dozelor 26% (9% în monoterapie)