Curs 4 si Curs 5

HEPATITE CRONICE
= BOALA INFLAMATORIE HEPATICA CU PERSISTENTA MANIFESTARILOR CLINICE SI BIOCHIMICE PESTE 6 LUNI(!!exista
si hepatite acute prelungite – dureaza insa 1-2luni)

mai degraba un sindrom de hepatita cronica = etiologii variate cu expresie clinica comuna (dar cu particularitati
fiecarei etiologii, individ), cu substrat morfologic variat.

Hep cronica D= mixta, are si virusul B,doar ca B nu se

poate multiplica fara virusul D. (B+D=D)

NB:

Boala Wilson, Deficitul de α1antitripsina, Hepatopatia etanolica s-au scos din cadrul nosologic al hepatitelor
cronice(au etiologie speciala) desi morfologic au si trasaturi comune.

HISTOLOGIA HEPATITELOR

!!Boala nu se pune in evidenta clinic;

simptomele sunt vagi

vena centroloburala -> vena suprahepatica ->vena cava.

Spatiul port are 3 elemente:canal biliar, vena

porta,artera

Celulele hepatice sunt asezate in cordoane

Dpdv conceptual+functional, ficatul e impartit in

lobuli(unitatea functionala)

1
Lobulul clasic are in centru vena centrolobulara, pe margini: spatii porte + cordoane Remak de hepatocite, situate
radiar.

Lobulul portal:pune in centru structurii spatiul port, inconjurat de vene centrolobulare ( nu e f utilizat)

Acinul hepatic: intre 2 vene centrolobulare;exista 3 zone in ceea ce priv irigarea lui: e f bine irigat in zona 1, mai putin
in 2 si f putin in zona 3  leziunile se instaleaza in fct de aceste zone de irigare.

IMAGINE HISTOLOGICA NORMALA A LOBULULUI HEPATIC:

Cu mov: nucleii cordoanelor remak

Acin hepatic

CLASIFICAREA MORFOLOGICA DESCRIPTIVA

termenii descriptivi de HCP, HCA moderata sau intensa, nu sunt boli distincte ci formeaza un spectru lezional
continuu ce poate fi evidentiat la acelasi pacient in dinamica

2
1. Hepatita Cronica Persistenta

 infiltrat inflamator cu celule mononucleare in SP, care sint largite.

 respecterea placii limitante.
 absenta fibrozei
 pastrarea citoarhitecturii lobulare
 hepatocite normale histologic (in HCB aspect “ground glass”).
 discreta hiperplazie cel. Kuppfer = macrofage specifice ficatului
(macrofagele provin din monocitele sanguine – nu si-au dus la capat
evolutia, trec in tesuturi si in fct de locul unde ajung se specializeaza si
devin celule macrofage)

2. Hepatita cronica activa – o cauza oarecare produce necroza hepatocitelor; o astfel de celula nu mai apare pe
preparatele histologice, in schimb in locul ei apare inflamatie = necro-inflamatia

Invazia infiltratului inflamator in lobul, periportal prin ruperea limitantei = « piece meal
necrosis »

Arhitectura lobulara este pastrata(cand se distruge = ciroza hepatica)

a). Hepatita cronica moderat activa

1. piece meal necrosis

2. necroza focala = « spotty necrosis »

3. prezenta de fibroza moderata(fibrele rosii- de colagen)

Piece meal necrosis:

3
b). Hepatita cronica intens activa

4. necroza confluenta in punte =„bridging necrosis”(arata o forma avansata a

hepatitei)

(porto-portala, centro-portala, centro-centrala)

5. necroza multilobulara = necroza intinsa cu colapsul parenchimului hepatic

6. septuri fibroase de-a lungul zonelor de necroza

7. formarea de pseudorezete

8. modificari degenerative hepatocitare

9. colestaza histologic vizibila

Fibroza spatiului port (Masson)

Albastru -> colagen

APRECIEREA STADIALIZARII SI GRADARII

Clasificarea descriptiva este in prezent abandonata in favoarea unor CRITERII CANTITATIVE de evaluare histologica,
structurate in scoruri sau sisteme (Sistemul Knodell-1981, Sistemul Ishak/Indexul de activitate al hepatitei-1995,
Sistemul METAVIR-1994 etc.)

De la un ficat normal -> ciroza exista hepatita(trebuie sa gradam anumite elemente => scoruri).

GRADAREA (grading-ul)

- evalueaza activitatea necro-inflamatorie in functie de extinderea sa (fara fibroza)- cauta limfocitele

4
- este o masura a severitatii substratului lezional

- poate fluctua in timp (progresiv sau regresiv)

STADIALIZAREA (stading-ul) -> cantitatea de fibroza din ficat

- indica progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei

- este ireversibila

!!!Necesitatea scorurilor vine din nevoia de indicație a tratamentelor

Scorul METAVIR (Meta-analysis of Histological Data in Viral [C] Hepatitis)

Apreciaza doar

Necroza periportală + Activitatea inflamatorie intra-lobulară

fără

Inflamația portală = este prezentă în orice moment (chiar când nu există activitate parenchimatoasă) și face parte din
definiția hepatitei cronice – orice diagnostic de hepatita cronica merge macar cu inflamatia portala

Gradul de activitate

• A0—Fără activitate.

• A1—Activitate Ușoară.

• A2—Activitate Moderată.

• A3—Activitate Severă-> bridging(punti)

Stadiul de fibroză

• F0—Fără fibroză.

• F1—Fibroză portală, fără septuri.

• F2—Fibroză portală, cu septuri rare.

• F3—Numeroase septuri, fără ciroză.

• F4—Ciroză (modificarea citoarhitecturii

hepatice).

Sunt 3 fenomene : intai: moartea celulara, apoi

sistemul imunitar trimite limfoplasmocite, apoi
acestea se retrag si lasa in zona in care au fost
deseuri(colagen)  1.necroza, 2.inflamatia,
3. Fibroza

Cu albastru: fibroza- colagenul

F4: ciroza. Se observa benzile de colagen care

separa niste noduli in interiorul ficatului.

TABLOUL CLINIC

- comun cu anumite particularitati in functie de etiologie

5
Subiectiv

asimptomatica mult timp

sindrom astenoadinamic

sindrom dispeptic de staza sau gazos

hepatalgii postprandial sau la efort

Obiectiv:

hepatomegalie

-consistenta de organ sau usor crescuta

- suprafata neteda

-sensibila la palpare

+/-

- splenomegalie

- icter

- sindrom hemoragipar

- porfiria cutaneea tarda (VHC)- porfirii: tulb metabolice ale hemului ; virusul hep sunt antigene care interfera
cu sist imunitar => boli imunologice

PARACLINIC

1.Explorarea functionala hepatica

- sindromul de citoliza

cresterea transaminazelor de peste 2X este orientativa si are caracter ondulant

ALT/AST = 1,33 (coeficient de Ritis), (LDH, aldolaza au aceiași semnificație)

- functia de sinteza este normala (albuminemie, colinesteraza, colesterol(multi cirotici au Chol mic), I.P., INR)

- sindromul de colestaza este discret, mixt (bilirubina, fosfataza alcalina, δGT)

- activitatea mezenchimala (imunologica)

(δ-globulinele usor crescute, spre deosebire de ciroza si hepatitele autoimune)

2. Examinari pentru precizarea etiologiei

(markeri virali, autoimuni, medicamente)

3. Examenul morfologic (the best/gold standard)

punctia biopsie hepatica (are anumite limite)-este invaziva!greu acceptata

► fragment foarte mic de țesut hepatic(1/50.000 din masa totală a ficatului), biopsia este supusă la erori
semnificative de eșantionare, în special privind prezența fibrozei, care nu este distribuită uniform (biopsia
laparoscopică mai bună)

► investigație invazivă, greu de acceptată de pacienți

► contraindicații: IP(indice protrombina)<50% , T<90.000 , ficatul de stază , chistul hidatic, angiocolita

N.B. Nu se fac extrapolari ale modificarilor functional biochimice asupra leziunilor morfologice !(biopsia poate fi
catastrofala, dar dpdv al modif biochimice : e sanatos)
6
PARACLINIC (METODE NEINVAZIVE)

A. Biomarkeri

Markeri de citoliză hepatică : ALT, AST, ALT/AST, γ-GT, FA

Markeri de inflamație : TNF-α, IL – 6, CRP, Feritina

Markeri de fibroză : elementele constitutive ale ECM(matricei extracelulare) să fie prezente în circulație în timpul
turnoverului fibrozei în ficat

► pro-colagenul III,
► colagenul tip IV domeniul 7S
► acidul hialuronic
► laminină
Markeri de apoptoză(moarte programata) : caspazele(enzime) sunt activate și scindate intracelular rezultând astfel

► cytokeratina 18, (CK-18) specifica apoptozei hepatocitare  daca hepatocitul „explodeaza” datorita
necrozei(moartea violenta), CK-18 ajunge in exterior in forma ei mare(deplina); daca are loc
apoptoza(moarte neviolenta), CK-18 e mai intai fragmentata -> celula va arunca mai intai fragmente de
cytokeratina.

B. Paneluri de biomarkeri

FibroMax (FibroTest+ ActiTest+ SteatoTest+ NashTest+ AshTest)

algoritm care combina rezultatele :

- alfa-2macroglobulina,
- haptoglobina,
- apolipoproteina A1,
- bilirubina totală,
- gamaglutamiltranspeptidaza – GGT,
- alanin-aminotransferaza ALT,
- aspartat – aminotransferaza AST,
- glicemie bazala,
- colesterol, trigliceride

cu varsta, sexul, greutatea si inaltimea => un anumit grad de fibroza corespunzator pacientului

Fib4 (trombocite +ALT + AST)

C. Metode imagistice pentru evaluarea fibrozei

Elastografia tranzitorie — (FibroScan)

Sonoelastografia — (Real-Time Tissue Elastography)
Elastografia ARFI — (Acoustic Radiation Force Impulse)
Elastografia RMN — (MR elastography)

Cu cat ficatul are mai multa fibroza => e mai rigid si mai putin elastic => trimit impulsuri sonice catre ficat si citesc
ceea ce se reflecta

DIAGNOSTICUL POZITIV - diagnosticul complet presupune urmatoarele etape:

1. Identificarea hepatopatiei: anamneză, ex obiectiv, ALT,AST
2. Delimitarea de ciroza hepatica
(clinic : pt diagn diferential - absenta semnelor de hipertensiune portala)
3. Precizarea etiologiei
4. Precizarea substratului histologic – pe biopsie
►grading-variaza!
7
 ►stading-se poate face printr-o sonografie
5. Aprecierea activitatii mezenchimale (electroforeză)
►activ functional(gamma GT in cantit mare= reactia imunologica severa)
►stabilizat functional
6. Identificarea formelor clinice particulare
►colestatica
►cu hipersplenism
►cu hiper δ-globulinemie
►cu porfirie
►cu manifestari endocrine

HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP B -90%

DEFINITIE: boala inflamatorie hepatica determinata de virusul hepatitic B, cu durata > de 6 luni, cu potential de
progresie spre ciroza hepatica si spre cancer hepatic.

Trebuie diferentiata de hepatita acuta de tip B prelungita cu valori crescute ale transaminazelor > de 6 saptamani,
dar < de 6 luni.

EPIDEMIOLOGIE:

Prevalenta: <1% in tarile dezvoltate

5-15% in tarile subdezvoltate

5% global  400.000.000 locuitori

STRUCTURA VHB:

Anvelopa pe suprafata are niste antigene; in interior: un nucleu

format din nucleocapsida si in interiorul ei: ADN

8
 Antigenul HBs nu e singurul; exista mai multi

Pre-S e o proteina care recunoaste doar

hepatocitul!

Virusurile hepatitice-(nu recunosc si nu se dezv

decat in ficat datorita faptului ca pre-S1 se fixeaza
doar de ficat)sunt diferite de virusurile
hepatice(sunt f multe, au tropism pt ficat)

Toate bilele: antigen HBc (se gaseste doar in nucleocapsida) e organizat intr-o structura speciala cu o anumita
simetrie

9
ADN-HBV (lanţul negativ de lungime fixă, singurul de pe care se face transcripţia)

- este organizat foarte compact (nu există regiuni necodante)

- cu patru “open reading frames” (ORFs)(=fragmente care se deschid si de pe care este citita informatia; nu se
suprapun exact peste notiunea de gena, dar citirea informatiei => formarea unor proteine) parţial suprapuse, iniţiate
de patru promoteri, şi care sunt translatate în 7 proteine + ADN viral

- ORF pentru proteinele anvelopei şi X (4 proteine)

preC, C şi polimeraza virală (3 proteine)

ARN previral (matriţa viitorului ADN)

Lanţul pozitiv

de lungime variabilă în funcţie de genotip A H

(50%-->100% din lanţul negativ)

ORF S/pre-S

- codifică proteinele de suprafaţă AgHBs, pre-S1, pre-S2 (vezi anvelopa)

ORF X

- codifică o proteină reglatoare (mutații frecvente în CHC, posibilă legătură?)

- transactivator promoterilor C şi S

ORF preC/C(pre-core si core)

- codifică proteina structurală a nucleocapsidei (Ag HBc) şi proteina solubilă (Ag Hbe=forma solubila a Ag HBc,care e
o forma structurala)

- conţine doi codoni de start AUG :

iniţierea transcripţiei de la primul va da un ARNm care va fi translat într-o proteină a core (AgHBc)

iniţierea transcripţiei de la al doilea va da un ARNm care va fi translat într-o proteină secretată de hepatocit
în ser (AgHBe)

ORF P

- codifică polimeraza virală

- ADN-dependent ADN polimerază

- revers transcriptază (ARN-dependent polimeraza)
- rol în încapsidarea ARN-pregenomic
- este foarte imunogenă

Consecintele ARN-ului intermediar

ADN-ul viral se replica prin revers-transcriptia unui ARN intermediar

 autocorectare procesului de transcriptie mai slaba  erorile in replicarea ADN-ului apar mult mai frecvent
decat in cazul altor virusuri ADN  pacienti infectati cronic prezinta o populatie virala heterogena care este
compusa din proportii variabile din cvasi-specii de HBV, iar populatia majoritara se selecteaza sub influenta
factorilor endogeni(Nr de hepatocite neinfectate, imunitatea gazdei) si exogeni(trat antivirale)
10
Antigenitatea VHB

NUCLEOCAPSIDA

Antigenul c (AgHBc):

 este un domeniu al proteinelor din suprafaţa nucleocapsidei

 nu este prezent în sânge in formă liberă
 se găseşte doar în structura particulei virale complete
 determină formarea Ac anti-HBc
 stimulează imunitatea celulară (limfocitele T-citotoxice)

Antigenul e (AgHBe)

 deoarece împarte acelaşi ORF cu AgHBc,

- are domenii comune cu Ab HBc
- este secretat în funcţie directă cu AgHBc,
- un martor al producţie acestuia, deci al multiplicării virusului
 nu este o proteină a nucleocapsidei
 nu se gaseşte decât în sânge, nu este o proteină strucurală
 determină formarea Ac anti-HBe
 nu există răspuns încrucişat faţă de cei doi antigeni
 rolul lui nu este clar

ANVELOPA

Toate cele trei proteine (S,M,L) conţin domeniul S (AgHBs)

AgHBs este heterogen:

Conţine un antigen comun (a) şi două perechi de antigeni care se exclud reciproc(d, y şi w, r)

 4 subtipuri antigenice

Protecţia faţă de un subtip oferă protecţie şi faţă de celelalte subtipuri din cauza determinantului
comun a şi nici deosebiri clinice nu s-au remarcat

Stimulează imunitatea umorală cu apariţia Ac anti HBs

S-a crezut că sunt manifestări ale fenotipice ale genotipurilor, dar s-a observat că sunt doar

parţial corelate cu genotipurile şi astfel le-a scăzut importanţa din anii ‘70 încoace

Antigenii de suprafaţă sunt produşi în exces faţă de particula Dane, iar în sânge formează nişte structuri filamentoase
sau sferice care depăşesc de 10.000  100.000 X numărul de virioni ajungând până la 10 13 pe ml.

virioni între <104/ml >109/ml

11
De acelaşi diametru (22 nm) dar de lungimi diferite

Glicoproteinele de suprafaţă, nu sunt distribuite uniform:

conţin cantităţi mari de proteină S, foarte mici cantităţi de proteină M şi aproape de

loc L.

Nu conţin ADN deci sunt neinfectante, dar antigenice inducând apariţia de Ac anti-
HBs

Nivelurile crescute ale acestor proteine în timpul replicării par dezavantajoase pentru virus deoarece :

- au aceleaşi situsuri antigenice ca vironul (pe care le blocheză)

- sunt capabile să stimuleze sistemul imun cu producerea de Ac. neutralizanţi

O explicaţie :

- s-ar putea să fie ţinte false pentru anticorpi şi consumul inutil al acestora, astfel ca particula Dane să traverseze
fluxul sangvin nedetectată

MUTAȚIILE VHB

Mutații selectate natural

– mutatii la nivelul regiunilor “pre-core” - duc la blocarea, sintezei de AgHBe

► cele mai frecvente variante de HBV

► interferă cu diagnosticul seroconversiei în sistem e (dispare Ag Hbe)

– mutatii la nivelul regiunilor „core promoter” - scad doar sinteza Ag HBe

Mutații asociate cu rezistenta la tratamentul antiviral

– mutatia insasi le confera avantaj de supravietuire fata de variantele salbatice

– mutatii la nivelul genei P

Analogii nucleozidici/nucleotidici au ca mecanism principal de actiune blocarea revers-transcripției de la nivelul ARN

pregenomic cu formarea de ADN HBV

12
CICLUL DE VIAŢĂ AL VHB

CICLUL VIRAL

ADN-HVB nativ este o moleculă de ADN

dublu spiralată incompletă

După pătrundere în nucleu este convertită

într-o moleculă circulară închisă covalent:
covalently closed circular DNA

cccDNA este matriţa de sinteză a cel puţin

4 ARN mesag,

- unul acţionează ca şi ARN pregenomic

adică matriţă pentru un nou ADN viral
(situaţie neobişnuită pentru un virus ADN
care se multiplică ca un retrovitus, printr-
un ARN intermediar)
- polimeraza virală
- Ag HBc
- Ag HBe (zona precore)
O mică parte din ADN reintră în nucleu şi
reface poolul de cccADN

O altă mică parte se integreză în genom de

unde se presupune că nu este transcriptibil

*Este un virus citopatic, care nu omoara

hepatocitul!

8 Genotipuri (A  H în funcție de lungimea lanțului pozitiv adn)

- cu distribuţie diferită

- care ar putea avea implicaţii în:

o evoluţia naturală
o răspunsul la tratament
o apariţia mutantelor

EVOLUȚIA NATURALĂ A INFECȚIEI CU VHB - Partea întâi:

13
Initial: infectia acuta(unii stiu, altii nu)

In infectia cronica: pot ramane purtator inactiv toata viata sau hep cr cu virus B -> ciroza hep, carcinom hep(aceasta
evolutie confera gravitatea bolii)

Riscul lent exista si tot tratamentul hep cronice este o profilaxie a acestor 2 boli!

Exista legaturi : purtatorul inactiv poate dezv cancer hep-cel, ciroza, sau poate evolua spre hepatita cronica. Pe de
alta parte, si pacientul cu hepatita cronica poate deveni purtator inactiv!

EVOLUTIA NATURALA A INFECTIEI CU VHB la nou-născuți (Partea întâi)

EVOLUTIA NATURALA A INFECTIEI CU VHB(Partea intai)

EVOLUTIA NATURALA A INFECTIEI CRONICE CU VHB (Partea a doua)

ccc-ADN

Formă de ADN care persistă toată viaţa hepatocitului

Este in esenta un epizom (se multiplica independent de materialul genetic al individului) care
nu se replica, ci constituie exclusiv matrița transcriptiilor virale ulterioare

Explică existenţa purtatorilor inactivi de HVB

14
Explică reactivarile spontane sau după imunodepresii ori chimioterapie urmate de acutizări hepatitice periculoase

NU este tintit de nici o terapie actuală  Ţinta realistă a tratamentului actual este să transformăm replicarea activă
(masivă) într-o replicare inactivă (discretă)

400 milioane - infectati

Stadiile de evolutie sunt diferite(caucazieni vs asiatici –moment al infectarii mai devreme, poate chiar la nastere –
transmitere mama-fat). Diferentele constau in aceasta etapa(toleranta imuna)

virusul se multiplica f mult; incarcatura virala la pacienti e

foarte mare

15
Fibroza, dpdv histologic, este zero(unu)

 toate caracteristicile fazei de toleranta imuna

16
2. FAZA DE CLEARANCE IMUN

- Apare în a 3-4-a decadă de viaţă

- Caract de un răspuns imun mediat citotoxic foarte intens indreptat către hepatocitele infectate.

- Acest răspuns este însă insuficient pentru a epura complet ficatul de HBV(dupa fiecare hepatita vor exista cateva
mii de celule in care virusul continua sa persiste. Se vor multiplica si dupa o perioada de timp sist imun iar se
activeaza si apare reactivarea hepatitei.)

Cu ce difera hepatita cr de hepatita de tip A? In cea de-a doua, rasp imun e f viguros pt ca antigenul e clar si sunt
distruse toate celulele hepatice in care exista virus. Restul celulelor se regeneaza si apar anticorpi anti-VHA.

In hep cr B,C,D problema este ca sist imun nu recunoaste f bine toate celulele in care exista virusul B. Nu le poate
identifica din cauza antigenitatii complicate. Omoara 99% din celule, restul se multiplica, doar ca ele mai au virus 
ficatul normal cu celule in care se gaseste virus. Sist imun iarasi se amplifica, samd. Si datorita faptului ca nu poate
epura complet virusul B atrage dupa sine aceste „valuri” imunitare -> distructie de hepatocite in care exista virus. 
hepatocitoliza, apoi inflamatie, apoi fibroza.

Fibroza e in permanenta crestere, desi gradingul are

cresteri + scaderi => dupa fiecare puseu de
hepatocitoliza, dupa retragerea inflamatiei ramane
fibroza(colagen) care se tot acumuleaza

17
 Tot ce e cu zona neagra: limfoplasmocite acumulate =
inflamatia

Sfarsitul e foarte important; organismul reuseste sa-l

epureze (9-12 ani cu sau fara tratament),doar ca dupa
atatea pusee, la un mom dat ficatul acumul fibroza de
nr. 4 = ciroza. Odata aparuta, boala se transforma.
Este fundamental sa stim ca la sf perioadei ce stading
are pacientul?(daca e 2,3=fibroza mica.boala se
vindeca. )

3. FAZA REZIDUALA

- Dispariţia AgHBe şi apariţia Ac anti-HBe, (seroconversie în “sistem e”)defineşte sfârşitul fazei de clearance imun şi
începutul fazei reziduale.

Procentul de ag hbE e negativ

Are loc spontan, 5-15%/ an (cam in 9-10 ani toti

pacientii trec in aceasta faza reziduala)

18
Nu inseamna ca ADN e neglijabil!(nu e vb de
vindecare; virusul e prezent doar ca multiplicarea lui
e neglijabila= timpul de ½ al masei virale e de o zi )

Continua sa existe dar in cantit f mica

Isi mentine nr la 2 zile(replica inca o data toata

populatia)

Fibroza si instalarea cirozei evolueaza in aceasta

faza (virusul e „obosit”). Fibroza poate avansa si pe
cont propriu(10 ani) desi virusul dispare. Important
ca tratament ar fi un antifibrozant – colchicina

19
PURTĂTOR INACTIV DE AgHBs

= un grup special dintre pacienți cu Ag HBs(nu inseamna virus! Sunt proteine de suprafata pe care virusul le produce
si le trimite in circulatie) pozitiv și cu inhibiția replicării virale

Termen aplicat populaţiei caucaziene. E caracterizat cand dupa 1 an persista:

 seroconversie în sistem “e”,

 încărcătură virală joasă ADN VHB < 2000 UI/mL 1 an la controale trimestriale
 Ag HBs cantitativ < 1000 UI/mL
 transaminaze normale

Termenul este suprapus peste noţiunea de “fază reziduală”

Se presupune (?) că boala nu evoluează (cel puţin la pop caucaziană) in aceasta faza

- leziunile fibrotice sunt minimale, neevolutive

- risc de cancer hepatic: foarte scăzut

- Ag HBs dispare la 1-2% pe an

Există risc de reactivare dacă : alcool, suprainfecție cu VHC, imunosupresive

Nu se tratează antiviral, se monitorizează anual prin incarcatura de virus(viremia pacientului)

TABLOUL GLOBAL AL EVOLUTIEI NATURALE A HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B

Daca AgHBc nu poate fi pus in evidenta in sange(se gaseste doar in hepatocit), reflexia in sange: Ag Hbe(determinam
Ag Hbe si ne gandim ca de fapt exista si Ag HBc in interior si ca virusul se replica).

UNDE ESTE Ag HBs ?... unul dintre markerii fundamentali de infecţie

1. Dispariţia Ag HBs în perioada reziduală, concomitent cu apariţia Ac anti-HBS, = seroconversie în “sistem s” şi

este practic echivalentul vindecării bolii.

20
Ag HBs defineste boala! In fct de momentul producerii seroconversiei, ficatul poate fi normal, sau cu fibroza sau
chiar ciroza(in fct de stading ul cu care iese din boala - degeaba organismul epureaza hepatita daca ficatul e in
stadiul de ciroza)

2. Persistenţa Ag HBs pe tot parcursul vieţii

Pacientul nu se vindeca
de hepatita cronica!(datorita precocitatii)

3. Dispariţia Ag HBs în plasmă, fără seroconversie în “sistem s”, prin integrarea virusului în genomul hepatocitului
de unde se poate reactiva, cu reapariţia Ag HBs în plasmă, creşterea titrului viral şi hepatocitoliză

Nu apar anticorpi anti Ag HBs ! virusul a intrat in cromozomul nuclear, nu se mai replica dupa cccDNA si de acolo
din cand in cand el se replica  mici acutizari ale hepatitei cronice.

21
COMPLICATIILE HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B

2.Complicatii legate de ciroza:

Incidenţa anuală decompensărilor hepatice la cirotic este de 3%

Cand apare ciroza  complicatii legate de ciroza, NU ale hepatitei cronice
Riscul anual de CHC este de 2%
Encefalopatia
Peritonita bact spontană
Varicele esofagiene

TREI ÎNTREBĂRI CHEIE LEGITIME

1. SEROCONVERSIA ÎN SIST “E” OPREŞTE EVOLUŢIA BOLII ?

Seroconversia este un proces spontan în evoluţia naturală a bolii

 rata anuală este de 15-20% (apare in 5-9 ani)

 vârsta medie 34,5 ani
 probabilitatea anuală de conversie creşte cu nivelul ALT

Seroconversie este un obiectiv important al tratamentului deoarece este un marker de prognostic favorabil

Tratamentul nu face decât să încerce să grăbească momentul seroconversiei şi deci să scadă durata perioadei de
clearance imun ( la sfarsitul careia se vede fibroza)

Seroconversia în sistem “e” nu protejează toţi asiaticii de complicaţiile cirozei şi CHC

2. NIVELUL < 105 cópii/ml (< 20.000 ui/mL) ESTE ASIGURĂTOR PENTRU NON-EVOLUTIVITATE ?

22
 -la asiatici, ţinta de 105 cópii/ml, chiar la cei cu seroconversie şi niveluri normale de ALT, este insuficentă şi se
recomandă 104 cópii/ml

-chiar şi la cei cu seroclearance-AgHBs (niveluri nedetectabile de ADN-HBV la PCR, dar fără Ac.antiHBs), riscurile
de evoluție nu sunt nule

3. NIVELUL ALT < 2×VN ESTE ASOCIAT CU NON-PROGRESIA BOLII ?

riscul cel mai mare îl au cei cu ALT între 1-2xVN. Trebuie observat că cei cu ALT normale au acelaşi risc ca cei cu
ALT între 2-6xVN!

Recomandarea de tratament la valori ale ALT > 2xVN, pierde din vedere un număr mare de pacienţi cu risc de
complicaţii

PATOGENEZA

Se admite ca VHB nu este citopatic(nu omoara celula! Ci produce niste proteine), insa modificarile morfologice
hepatice se datoreaza lezarii imune a hepatocitelor infectate care exprima pe suprafata antigene virale

mecanisme imunologice, predominant de tip celular (dar nu numai), amorsate de diverșii agenti etiologici
implicati

raspunsul este variabil

in functie de : terenul gazdei

agentul etiologic

✓raspunsurile gazdei la infectia virala

1.nespecifice - sistemul interferonilor

- sistemul complementului

- celulele NK

2.mecanisme imune umorale - Ac-neutralizanti

- opsonizare

3.mecanisme imune celulare – amorsarea:

►limfocitele CD4+ HLA II dependente = rol reglator

►limfocitele CD8+ HLA I dependente = rol imun efector in patogeneza leziunilor

✓etape patogenetice

1.atasarea virusului de membrana hepatocitara

23
 (facilitata de preS1 si preS2)

2.patrunderea virusului in hepatocit

3.multiplicarea virusului

4.procesarea antigenelor

5.expresia peptidelor antigenice la sup. hepatocitului

(complex trimolecular: Ag + HLA cl I + β2-microglobulina)

6.recunoasterea de catre LT CD8+ citotoxice

7.liza imuna a hepatocitelor infectate

--se elibereaza numeroase citokine (Interleukine, INF-γ-ajunge in celulele neinfectante)

--se induce in celulele neinfectate o “stare antivirala” ce previne infectia lor

--apar anticorpi neutralizanti(nu sunt eficace din cauza ca sunt consumati in fixarea pe anvelopele virale)

✓mecanismele persistentei virusului

factori virali

 producerea in exces de Ag HBs

 integrarea VHB in genomul hepatocitului
► ν in infectiile > 2 ani
► nu se exprima Ag HBe si Ag HBc dar continua productia de Ag HBs
 mutante virale : generate natural si selectate pozitv prin “scapare” imuna
►mutante preC  mutanta Ag HBe –
►mutante preS/S

factori ai gazdei

 productie deficitara de INF

 efect incomplet al INF asupra hepatocitului
 anomalii ale functiilor limfocitare
 deficit de interleukina 1

TABLOU CLINIC al hepatitei cronice cu virus B(vezi tabloul obisnuit subiectiv si obiectiv al hepatitelor cronice)

Episodul acut asimptomatic 65%

hepatita acuta virala

Anamneza : contextul epidemiologic

 interventii chirurgicale
 manopere stomatologice
 transfuzii
 imunosupresati
 transplantati
 homosexuali
 toxicomani
 profesii in care se manipuleaza sange

**Manifestari clinice produse prin CIC(complexele imune circulante: Ag HBs-anticorpi)

24
  mialgii
 artralgii
 rush cutanat tranzitoriu
 glomerulonefrita
 vasculite

**Purtatorii inactivi depistati ocazional (donare, analize curente)

PARACLINIC- modificari comune tuturor hepatitelor cronice

MARKERII VIRALI IN HEPATITA TIP B

IgM-primii Ac care se produc (daca exista=

infectie recenta) apoi IgG(fazele mai
tardive=infectie mai veche)

ADN-VHB- se fac determinari

cantitative(virioni/mL)

NB: -la toti cei cu Ag HBs pozitiv se fac determinari pentru virusurile D si C.

-tehnica Shikata cu orceina evidentiaza Ag HBs fixat la suprafata hepatocitelor infectate și în RER, dandu-le un aspect
de sticla mata (“ground glass “)

-ADN-VHB: prin tehnica de amplificare genomica PCR

DIAGNOSTICUL POZITIV

1.Recunoasterea bolii hepatice cronice; criterii : clinice, biologice, morfologice

2. Diagnosticul virusologic complet

 determinarea markerilor de diagnostic: Ag HBs(=inseamna ca exista virus care se multiplica)

 determinarea markerilor de infectiozitate (Ag HBe, Ag HBc, ADN-polimeraza, ADN-VHC, Ag HBs)=daca apar si
acestia, multiplicarea e intensa => boala se poate transmite
 precizarea tipului viral infectant
 salbatic
 mutant: ν preC (Ag HBe - , Ac anti HBe+)
 discriminarea dintre purtatorul cronic asimptomatic si infectia persistenta
 Determinarea cantitativă a Ag HBs și viremiei

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

-cu ciroza hepatica (are HTPortala), clinic, endoscopic, ultrasonografic

-al hepatomegaliei, hiperbliribinemiei, etc

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VHB

A. TRATAMENTUL HCV LA PACIENȚII NAIVI

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

1. Clearance viral (ideal)

25
2. Stoparea replicarii (dezirabil, realizabil)

3. Ameliorarea leziunilor hepatice

4. Prevenirea cirozei

5. Prevenirea carcinomului hepatocelular (CHC)

MEDICAMENTE UTILIZATE IN HEPATITA CRONICA CU VHB

Tenofovir

- dipivoxil fumarat 300 mg/zi oral peste un an diverse

- alafenamida 25 mg/zi

Tratamentul se face doar cu unul dintre medicamentele din tabel (dozele, durata,calea de adm)

1. ANALOGI NUCLEOZIDICI (lamivudina, entecavir telbivudine)

ANALOGI NUCLEOTIDICI (Adefovir, Tenofovir)

MECANISM principal de actiune = blocarea revers-transcriptiei de la nivelul ARN pregenomic în procesul de sinteză al
ADN HBV acești inhibitori competitioneaza cu dezoxiribonucleotidele naturale necesare sintezei ADN-lui viral (fie
catena lungă, fie catena scurtă)

2. PEGINTERFERONII INF stan

 Activitate duală

immunomodulatoare + antivirală

 Asocierea cu polietilenglicol în părți egale

26
─ prelungește timpul de înjumătățire
─ menține concentrații terapeutice durabile
─ administrare sc săptămânală
COMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI CU INF

a) Sindrom pseudo-gripal
b) Labilitate emoţională (frecvent iritabilitate, rar depresie)
c) Supresie medulară
d) Parestezii ale extremităţilor reversibile
e) Diaree
f) Rush
g) Alopecie
h) Reacţii autoimune (tiroidită autoimună ireversibilă)

Efecte adverse ale interferonului

27
 Dar nu are Ac anti Hbe -> mutanta

Scade pragul de la care se incepe

tratamentul

Exista cazuri in care determinarile arata viremii

crescute(12,18,oricate luni)=> rezistenta secundara la
tratament => oprim

3. TRATAMENTUL INFECȚIEI CU VHB LA PACIENȚII CU CIROZĂ HEPATICĂ

-INF este contraindicat

-CH compensată(child-pugh A) se tratează la fel ca hepatita cronică cu Ag Hbe negativ (viremie peste sau sub 2000
UI/mL)

-CH decompensată se tratează indiferent de viremie și indiferent de prezența sau absența Ag Hbe

-Dozele și durata sunt aceleași

-Controalele sunt sunt mai frecvente (3 luni)

28
B. TRATAMENTUL HCV LA PACIENȚII PRETRATAȚI

Interferon

- se tratează ca pacienții naivi=nu a mai fost tratat

Lamivudină (se va efectua testarea rezistenței la lamivudină) se va aprecia dacă este vorba despre rezistență primară
(înainte de 6 luni) sau căștigată (după 6 luni) și se va alege unul dintre celelalte medicamente

HEPATITA CRONICA DE TIP D(delta)

Virusul hepatitc D

 virus defectiv, neclasificat, cu rezervor strict uman

-replicare dependenta de VHB

-in conditii naturale VHD nu se propaga

-foloseste Ag HBs pentru fixare pe receptorii hepatocitului si pentru a putea fi excretat din hepatocit

Structura – in interior:

- ARN dublu sau simplu catenar

- nucleocapsida Ag VHD (Δ,δ)
- anvelopa : Ag HBs

importanta infectiei:

- 5% din purtatorii de Ag HBs(15.000.000)

- Romania 15%(au virus B, au si D)
- dificultati de diagnostic
- particularitati de evolutie

COINFECTIA = infectia concomitenta cu VHB si VHD

- evolutie limitata (se elimina odata cu VHB)

- cronicizare extrem de rara
- clinic : tablou de hepatita acuta cu evolutie bifazica(doua pusee de citoliza)

29
se epureaza si pacientul se insanatoseste chiar daca are 2 virusuri

SUPRAINFECTIA = suprapunerea unei HVD pe fondul unei infectii preexistente (stiute sau nu) de HCB

evolutia spre ciroza in 70-80% din cazuri

clinic ► la purtatorul asimpt. tabloul unei hep. acute

► la bolnavul cu hepatita cr. B tabloul exacerbarii bolii de fond

Apare un puseu de icter(activare a virusului B sau se

suprapune virusul D) apoi ramane cu hepatita cu virus
D si evolutie mult mai severa

Diagnosticul diferential intre coinfectie si

suprainfectie:

Doar IgM anti-HBc = (coinfectie) – e primul Ac

sintetizat cand vine in contact cu Ag, apoi scade si
creste IgG.

Daca pacientul are IgM fata de virusul B crescut -> s-a

infectat cu virusul B -> s-a infectat si cu virusul D

markerii virali in VHD : Ag HBs, Ag HD, ARN-VHD , Ac anti-HD totali, IgM anti-HD, IgM anti-HBc

30
- in momentul coinfectiei sau suprainfectiei prin mecanisme directe sau indirecte(INF) , VHD, reprima multiplicarea
VHB pentru citeva saptamini, cu disparitia Ag HBs din circulatie si dificultate de diagnostic.

TRATAMENT HEPATITEI CU VIRUS DELTA (coinfectia VHB+VHD)

- virusologic

Ag HBs +

IgG antiVHD +

ARN-VHD + criterii de includere

Ag HBe ± ; ADN-VHB ±  tratam indiferent de replicarea VHB

- biochimic

ALT > 2×VN

- vârsta < 65 de ani

Criterii de excludere

vârsta > 65 ani și patologii care c.i. INF:

- bolineuropsihice

- diabet și boli cardiopulmonare necontrolate

- boli hematologice cu inhibiție medulară

- boli autoimune

medicamente:

Interferon pegilat α-2a 180μg/săpt

sau

Interferon pegilat α-2b 1,5μg/Kgc/săpt 48 sapt

sau

INF standard α-2a/α-2b 10 MU de 3×/săpt

Evaluare:

la 3 luni

HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP C

DEFINITIE :........>6 LUNI

IMPORTANTA: capacitate ridicata de evolutie spre ciroza

rata scazuta de remisiuni spontane

variabilitate genomica a VHC > VHB

CALEA DE TRANSMITERE

 ~ transfuzii
 ~ hemofilici
 ~ percutan netransfuzional: injectii, stomatologie, tatuaje, « body piercing »
 ~ sexual : homo/hetero
 ~ transplant
31
  ~ perinatal
 ~ coabitare intrafamiliala

DIMENSIUNEA INFECTIEI

◄ 80% din hepatitele posttransfuzionale

◄ 30-40% din cele sporadice

EVOLUTIE NATURALA

•Infectie acuta 90% este subclinica (10% hep.acuta)

•Infectie cronica 70-90% dupa episodul acut

•Hepatita cronica de tip C 50-70%

•Ciroza hepatica 20% → CHC

TABLOUL CLINIC - are particular numeroase manifestari extrahep. ce uneori pot fi singurul semn

●vasculite: crioglobulinemie, PAN

●endocrine : tiroidita Hashimoto, DZ

●hematologice : anemie, purpura, limfom

●porfiria cutaneea tarda (demascarea deficitului metabolic)

particularitati de multiplicare ale VHC

flaviviride (ARN)

11 genotipuri-România genotipul 1 (a și b), răspuns slab

kinetica virala are un potential replicativ foarte ridicat

4·1010 -1·1013 cópii/zi

T½ = 1,5 – 4,6 h

turn over = 97 – 99,9 %

intr-o singura zi populatia virala se reinnoieste

numarul mare de cvasispecii si mutanti din jurul tulpinii matca ofera o baza larga de recrutare a tulpinilor rezistente
fata de raspunsul imun si fata de terapie.

DG VIRUSOLOGIC HEPATITEI CRONICE CU VHC

Tehnica Real Time-PCR

(transcrierea inversă a ARN-ului țintă cu generarea de ADN complementar ce va fi amplificat prin reacția PCR, cu
detecția în timp real a ampliconului) și sonde oligonucleotidice marcate fluorescent specifice fiecărui genotip pentru
identificarea genotipurilor HCV de la 1 la 6 şi a subtipurilor a şi b ale genotipului 1.

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VHC

criterii de includere

- virusologic
ARN-VHC detectabil
- biochimic
ALT normale / crescute
- PBH, Fibromax (A≥1 ; F≥1), Fibroscan>1

32
 - vârsta < 65 de ani

Criterii de excludere

vârsta > 65 ani și patologii care c.i. INF:

- bolineuropsihice

- diabet și boli cardiopulmonare necontrolate

- boli hematologice cu inhibiție medulară

- boli autoimune

Medicamente:

Interferon pegilat α-2a 180μg/săpt Ribavirina

Sau + 1000 mg/zi <75kg

Interferon pegilat α-2b 1,5μg/Kgc/săpt 1200 mg/zi >75 kg

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

Răspuns viral rapid = negativarea ARN-VHC după 4 săpt

Răspuns viral precoce = negativarea ARN-VHC sau scăderea de peste 100× a lui după 12 săpt

Lipsa de răspuns = scăderea sub100× ARN-VHC după 12 săpt

Răspuns lent = negativarea ARN-VHC după 24 săpt

Răspuns la sfârșitul tratamentului = ARN-VHC nedetectabil la sfârșitul terapiei (cele durează peste 24 de săpt)

Răspuns viral susținut = ARN-VHC absent după 24 săpt de la terminarea tratamentului

Breaktrough = pozitivare după răspuns viral precoce, sub tratament

Recădere = pozitivare după răspuns viral la sfărșitul tratamentului

Tratamentul Interferon-free

Ombitasvirum 2-0-0

+
33
Paritaprevirum 2-0-0

Ritonavirum 2-0-0 cu alimente

+

Dasabuvirum 1-0-1

Ribavirina cp 200mg : 5cp < 75kg

6cp > 75 kg.

Durata tratamentului: 12 săptămâni .

Efecte adverse ale combinatiei:

HEPATITE AUTOIMUNE

- grup de bolnavi cu modificari histologice de hepatita cronica

- dar fara markeri virali
- cu hiperγ-globuluinemie
autoanticorpi circulanti : antifibra musculara, LKM- microzomali, antinucleari
- femeile reprezinta 70%
- raspund favorabil la glucocorticoizi

HEPATITE CRONICE MEDICAMENTOASE

α metil-dopa, izoniazida, oxifenisatin, nitrofurantoin

HEPATITE CRONICE NECLASIFICABILE

pacienti care au markeri virali dar si autoanticorpi

34