BOALA PARKINSON

SINDROAME PARKINSONIENE
Anatomia şi fiziologia ganglionilor bazali

Fig. nr. 1 - Anatomia ganglionilor bazali

 FUNCTIILE NUCLEILOR STRIATI
 Ganglioni bazali = structuri anatomice cerebrale interconectate, ce
constituie o unitate funcţională (striatul, palidusul, unii nuclei
talamici, locus niger şi nucleul subtalamic)
 Striatul dorsal cu conexiunile sale participă alături de cerebel la
reglarea funcţiei motorii, funcţie complexă ce necesită pentru
eficientizare o reajustare dinamică pe baza informaţiilor primite
instantaneu din mediul înconjurător.
 Acest deziderat este realizat printr-o organizare strictă, ierarhizată, a
structurilor cerebrale implicate în elaborarea şi desfăşurarea actului
motor.
 Impulsul iniţial (ariile corticale premotorie şi motorie suplimentară =
nivel I) -> identifică obiectivul mişcării
stabileşte planul temporal şi secvenţial de desfăşurare
transmite către aria motorie primară (nivel II) ->
trimite prin calea piramidală comenzi către neuronii motori periferici
(nivel IV).
 Nuclei ai trunchiului cerebral (coliculii cvadrigemeni, nucleul roş,
vestibulari, nucleii formaţiei reticulate) modulează activitatea
neuronilor motori periferici (nivel III).
 Primele trei nivele sunt supuse acţiunii
reglatoare a cerebelului şi corpilor striaţi.
 Două mari circuite motorii:
 circuitul putaminal - implicat în execuţia
mişcărilor automate, semivoluntare
 circuitul caudat – implicat în programările
temporo-spaţiale ale mişcărilor iniţiate de
cortex, stabilind durata, viteza, orientarea
mişcării.
 Nucleii striaţi - alcătuiţi din nucleul caudat şi nucleul lenticular
care la rândul său este alcătuit din: putamen şi globus palidus.
 Nucleul caudat (cap, corp, coadă) - orientat sagital cu
concavitatea în jos în raport direct cu talamusul.
 Nucleul lenticular = piramida triunghiulara cu baza mare
orientată lateral şi vârful medial în raport direct cu genunchiul
capsulei interne. Prin intermediul celor două braţe ale capsulei
interne are raporturi cu capul nucleului caudat (anterior) şi
talamusul (posterior).
 Nucleul lenticular - două porţiuni: putamen (extern) şi globus
palidus (intern).
 Din punct de vedere al conexiunilor funcţionale nucleul caudat
şi putamenul formează striatul dorsal.
 Globus palidus - porţiune externă (pars externa) şi una internă
(pars interna).
 Striatul primeşte impulsuri
CORTEX TALAMUS
excitatorii directe de la
scoarţă şi le proiectează către
nucleii de ieşire Gpi şi SNr
prin intermediul a două căi
Glutamat, majore de proiecţie: directă şi
(NMDA) indirectă.
Activarea neuronilor striatali
ai căii directe scade efluxul
STRIAT DORSAL inhibitor fiziologic al
D2 D1 (D3) striatului (tinde
(tinde să suprime
activitatea Gpi şi SNr, nuclei
Enkef. Dinorf, cu acţiune inhibitorie asupra
GABA Gaba, P talamusului) -> dezinhibarea
neuronilor talamici +
creşterea activităţii
GP ext GP intern neuronilor corticali cu
facilitarea mişcării.
Activarea căi indirecte creşte
activitatea Gpi şi SNr
GABA (conţine o proiecţie
inhibitorie GABA-ergică de la
Glu striat la Gpe, proiecţie
inhibitorie de la Gpe la STN,
Glu LOCUS NIGER proiecţie excitatorie glutamat-
P.compacta P. reticul ergică de la STN la Gpi şi
SNr) -> creşterea efluxului
Glu striatal inhibitor, către
Trunchi neuronii talamo-corticali şi
NST NPP Măduvă supresia mişcării.
Cele două căi = acţiune opusă
asupra nucleilor de ieşire a
ganglionilor bazali +implicate
simultan în controlul
Fig. nr. 2 - Circuitele funcţionale ale ganglionilor bazali mişcărilor voluntare.
Dezechilibrul lor = baza
manifestărilor hipo sau
 Striatul primeşte impulsuri excitatorii directe de la scoarţă şi le
proiectează către nucleii de ieşire Gpi şi SNr prin intermediul a două
căi majore de proiecţie: directă şi indirectă.
 Activarea neuronilor striatali ai căii directe scade efluxul inhibitor
fiziologic al striatului (tinde să suprime activitatea Gpi şi SNr, nuclei
cu acţiune inhibitorie asupra talamusului) -> dezinhibarea neuronilor
talamici + creşterea activităţii neuronilor corticali cu facilitarea
mişcării.
 Activarea căi indirecte creşte activitatea Gpi şi SNr (conţine o
proiecţie inhibitorie GABA-ergică de la striat la Gpe, proiecţie
inhibitorie de la Gpe la STN, proiecţie excitatorie glutamat-ergică de
la STN la Gpi şi SNr) -> creşterea efluxului striatal inhibitor, către
neuronii talamo-corticali şi supresia mişcării.
 Cele două căi = acţiune opusă asupra nucleilor de ieşire a ganglionilor
bazali +nimplicate simultan în controlul mişcărilor voluntare.
Dezechilibrul lor = baza manifestărilor hipo sau hiperkinetice.
 Fiziopatologia bolii Parkinson
 Principalul neuromediator implicat în fiziopatologia bolii Parkinson
este dopamina. Eliberarea sa la nivelul striatului facilitează transmisia
în calea directă şi inhibă transmisia în calea indirectă, efectul, în
ansamblu, conducând la scăderea efluxului nervos spre talamus şi alte
ţinte. Scăderea nivelului acesteia, în mod patologic, antrenează o
multitudine de disfuncţionalităţi electrofiziologice a căror expresie
clinică este boala Parkinson. Depleţia în dopamină determină scăderea
activităţii în calea directă (D1) şi creşterea a activităţii neuronilor din
calea indirectă (D2), având drept rezultat inhibiţia globus palidus-pars
externa şi dezinhibiţia consecutivă a nucleului subtalamic, a globus
palidus-pars interna şi a substanţei negre-pars reticulata. În final
corpii striaţi exercită în mod patologic o influienţă inhibitorie crescută
asupra cortexului motor cu apariţia bradikineziei şi akineziei.
 Bradikinezia
 Definită ca o anomalie temporală a mişcărilor unui pacient,
bradikinezia, termen generic întâlnit în literatura de specialitate şi
unul din semnele majore ale bolii Parkinson, înglobează două aspecte
clinico-fiziopatologice: bradikinezia propriu-zisă şi akinezia.
Bradikinezia se manifestă prin încetinirea, lentoarea, desfăşurării
mişcărilor simple şi complexe ale pacienţilor, în timp ce întârzierea,
ezitarea, în începerea unei mişcări defineşte akinezia
 apariţia bradikineziei se datorează: încetinirii proceselor de
programare a mişcării (elaborare şi transmitere) sau / şi încetinirii
executării acestor programe.
 o parte din bradikinezie se datorează tulburărilor în producerea sau
selectarea comenzilor corespunzătoare pentru următoarea mişcare
 se datorează în principal deficitului funcţionării programelor corticale
motorii complexe, în timp ce deficitul de activare musculară şi
subgradrea mişcărilor datorată unei percepţii kinestezice incorecte
reprezintă principala cauză, dar nu singura, a bradikineziei.
 Tremurul
 Mişcare involuntară ritmică, sincronă, a unor grupe musculare, tremurul, ce
apare în cadrul bolii Parkinson, este determinat de o activare alternantă a
muşchilor agonişti şi antagonişti ai membrelor.
 apare frecvent în repaus, dar poate avea şi un aspect postural sau dinamic.
Declanşat de un pacemaker a cărui topografie este încă controversată,
amplitudinea sa se află sub controlul circuitelor cerebeloase, fiind invers
proporţională cu contracţia musculară sau intensitatea tonusului muscular.
 Fiziopatologia tremorului parkinsonian de repaus este încă insuficient cunoscută.
Dacă cauza principală a apariţiei acestor mişcări involuntare este corticală,
predominent spinală sau îşi are originea în ganglionii bazali este încă o problemă
controversată.
 Depleţia dopaminergică produce o creştere a tendinţei neuronilor striatali la
cuplare funcţională şi amplifică tendinţa naturală a circuitelor cortico-striatale la
a dezvolta o activitate oscilatorie, producând sincronizarea şi recrutarea altor
circuite, determinând se pare, în final, tremurul.
 Pe lângă tremurul de repaus, ce constituie una dintre manifestările de bază (68-
100%) ale triadei diagnostice în boala Parkinson, putem întâlni la o serie de
pacienţi şi un tremur postural mult mai invalidant decât tremorul de repaus, care
contribuie efectiv la agravarea disabilităţii motorii.
 Tremorul parkinsonian este determinat de sisteme oscilatorii corticale multiple,
care sunt cuplate, operând cu o frecvenţă similară de 3-5 Hz şi a căror activitate
se răsfrânge asupra mecanismelor motorii periferice.
 Hipertonia
 Definită ca o creştere a tonusului muscular în repaus şi în mişcare,
atât în musculatura agonistă cât şi în cea antagonistă, hipertonia din
boala Parkinson este expresia depleţiei dopaminergice centrale cu
alterarea paternurilor influxului transmis la nivel periferic.
 Mecanismul periferic pare a consta într-o dereglare a sistemul
intrafusal static, datorat unei activări susţinute a motoneuronilor
gama statici. Este posibilă o hiperactivare iniţială a motoneuronilor
alfa datorată unor paternuri supramedulare anormale.
 Au mai fost incriminate în apariţia hipertoniei parkinsoniene o
creştere a amplitudinii reflexelor de întindere cu latenţă lungă şi o
reducere a inhibiţiei reciproce a neuronilor ce comandă muşchii
agonişti şi antagonişti pentru o mişcare dată
 Patogenia bolii Parkinson
 Se caracterizează clasic prin degenerarea corpilor
neuronilor producători de dopamină din
substanţa neagră-pars compacta, cât şi a axonilor
acestora, ce se proiectează către ganglionii bazali,
concomitent cu apariţia intracelulară a unor
structuri proteice – corpii Lewy. Ipoteze:
 expunere excesivă la toxine exogene;
 stres oxidativ;
 aberaţii genetice;
 mutaţii mitocondriale cu defecte genetice ale
detoxificării.
 Ipoteza factorilor de mediu
 Au fost cercetaţi, prin studii epidemiologice o multitudine de
factori: viaţa la ţară, apa de fântână, fumatul, poluarea,
factori traumatici, infecţioşi, endocrinopatii etc, fără a se fi
obţinut corelaţii statistic semnificative, care să îi
incrimineze.
 toxine exogene sunt într-adevăr factori de risc pentru
apariţia bolii Parkinson, ele acţionând prin mecanisme
multiple:
 generarea de radicali liberi;
 alkilarea directă a grupurilor thiol reduse;
 inhibarea complexului I al lanţului respirator mitocondrial;
 inducerea agregării α-synuclein;
 activarea microgliei (Nelson K, 2002).
 Ipoteza stressului oxidativ
 Teoria stresului oxidativ susţine ipoteza conform căreia ruperea balanţei
dintre producerea şi distrucţia speciilor reactive de oxigen determină, la nivel
celular, un proces selectiv progresiv de stres oxidativ cuplat cu o acumulare
excesivă de fier, care conduce la disfuncţia şi moartea celulei.
 Radicalii liberi sunt structuri chimice instabile, datorită lipsei unui electron şi
în aşteptarea înlocuirii acestuia, reacţionează cu moleculele învecinate (în
special metale) încercând capturarea unui electron, pentru a-şi asigura
stabilitatea, în cadrul procesului denumit oxidare. În general radicalii liberi
atacă cea mai apropiată moleculă stabilă, iar aceasta, pierzând un electron,
devine la rândul său un nou radical liber, proces ce se poate extinde
exponenţial. Reacţia cu lipidele membranare este aproape instantanee
producând peroxidarea lipidelor, injurie certă membranară urmată de
moartea celulei. Oricare moleculă poate deveni ţinta atacului oxidativ:
proteine, lipide, ADN, dar în unele situaţii atacul poate fi extrem de selectiv,
vizând o anumită porţiune a unei macromolecule (ex. α-sinucleina). Substanţa
neagră întruneşte, din păcate, o serie de caracteristici ce o face deosebit de
vulnerabila la atacul oxidativ :
 metabolizarea oxidativă a dopaminei, capabilă de a produce radicali liberi;
 conţinut crescut în fier, element facilitator al oxidării;
 titruri scăzute ale glutationului
 Ipoteza aberaţiilor genetice
 aproximativ 15-20 % dintre pacienţi cu boală Parkinson
prezintă o rudă apropiată cu simptome parkinsoniene, dar
mai ales descoperirea unor familii cu agregare a bolii a
focalizat atenţia cercetătorilor asupra probabilităţii unei
transmisii genetice a bolii.
 Există actualmente o serie de argumente ştiinţifice solide,
care pledează pentru implicarea factorilor genetici în
apariţia bolii:
 existenţa formelor monogenice ale bolii cu transmitere
autosomal dominantă confirmate anatomo patologic;
 rezultatele pozitive ale studiilor de asociere alelică;
 concordanţa modificărilor PET la gemeni;
 analiza segregării pedigriurilor cazurilor spitalizate.
Ipoteza disfuncţiei mitocondriale
 Rolul mitocondriei în boala Parkinson a fost intens studiat şi controversat
pornind de la implicarea acesteia în energogeneza intracelulară, în detoxifiere
şi de la supoziţia că apoptoza nu ar juca un rol major în degenerarea
neuronilor din substanţa neagră în această boală.
 În boala Parkinson, cel puţin la o parte din pacienţi, disfuncţia mitocondrială
pare a juca un rol primar, iar leziunea oxidativă ar putea fi secundară acesteia
 Defectul pare a fi localizat la nivelul complexului I, având drept consecinţă
agregarea α-synucleinei şi moartea celulei prin mecanismele prezentate
anterior. Complexul I este alcătuit din 26 de peptide dintre care 7 sunt codate
de ADN mitocondrial, care este în mod particular sensibil la stressul oxidativ
lipsindu-i histonele asociate ADN-ului nuclear
 Scăderea potenţialului energetic intracelular, consecinţă a disfuncţiei lanţului
respirator conduce la creşterea calciului citozolic fenomen accentuat şi de
compromiterea mecanismelor ATP-dependente de eliminare a acestuia.
 Activarea enzimelor calciu-dependente (proteaze, lipaze, endonucleaze)
conduc la leziuni celulare şi în mod secundar la producerea radicalilor liberi.
Capacitatea de apărare antioxidantă scade prin reducerea sintezei de
glutation.
 Diagnostic pozitiv
 Sindrom alcătuit din triada tremor, rigiditate, akinezie, ce
respectă următoarele criterii:
 de cauză neidentificabilă;
 răspuns terapeutic la dopaminomimetice;
 fără deficite cerebeloase;
 semne piramidale limitate la o posibilă hiperreflexie şi
semn Babinski;
 fără semne de afectare a neuronului motor periferic;
 oculomotricitatea cu cel mult o limitare a verticalităţii în
sus;
 disautonomie de mică intensitate, ce nu cauzează sincope
repetate.
 Boala Parkinson se manifestă clinic prin trei semne cardinale: akinezie,
rigiditate plastică şi tremurătură de repaus.
 Debutul
 insidios, în jurul vârstei de 50 ani
 apariţia unui tremor static, distal, uni sau bilateral
 senzaţia de înţepenire - consecinţa rigidităţii
 imobilitatea feţei, lentoare a vorbirii,
 crampe musculare
 stare depresivă.
 Treptat se sumează în tabloul clinic cele trei semne esenţiale:
 Tremurătura – repaus, 4-6 cicli/sec
 debutează la extremitetea distală a unui membru superior (imitând mişcarea
de numărare a banilor sau de răsucire a unei ţigări)
 se extinde la întreg membrul superior şi membrul inferior homolateral
(aspect de pedalare), în evoluţie se bilateralizează
 la extremitatea cefalică tremurătura poate interesa bărbia, mandibula,
limba, excepţional capul
 dispare în somn
 declanşată/agravată de oboseală, emoţii/executarea unei mişcări active în alt
segment al corpului
 Akinezia - întârziere în iniţierea mişcării, alungire a timpului de reacţie
motorie
 se însoţeşte de bradikinezie (încetinirea execuţiei mişcării, măsurată prin
alungirea duratei acesteia)
 duce la reducerea tuturor formelor de mişcare: voluntare, spontane şi asociate
 bolnavul pare imobil, cu activitate gestuală săracă, cu dificultate în execuţia
mişcărilor alternative, rapide
 Facies inexpresiv, clipit rar, explorarea CV prin mişcarea ochilor, fără
întoarcerea capului,
 vorbirea lentă, monotonă, întreruptă de accese de accelerare a debitului verbal
(tahifemie)
 scris lent, micrografic
 mersul demarează cu întârziere, lent, paşi mici, târşâiţi, fără a desprinde
picioarele de pe sol
 mişcările de balans ale braţelor în mers reduse/lipsesc
 orice obstacol/distragere a atenţiei ->akinezii paradoxale (oprirea bruscă în
timpul mersului - “îngheţare pe loc”
 sub influenţa unei emoţii puternice -> suspendare temporară a akineziei (fuge,
urca scările = "kinezie paradoxală” )
 incapabili să rămână mult timp într-o anumită poziţie = akatisie
 Rigiditatea musculară - hipertonie plastică
 interesează toate grupele musculare, agoniste şi antagoniste, predominând la
rădăcina membrelor şi pe muşchii statici
 semnul “roţii dinţate” (alternanţă ritmică de rezistenţă şi relaxare musculară
în cursul întinderii pasive a muşchiului)
 semnul Froment (blocarea articulaţiei pumnului când se cercetează hipertonia
prin mişcări pasive de flexie şi extensie a acestuia cu ocazia efectuării unei
mişcări voluntare pe care o execută bolnavul cu membrul superior
controlateral)
 semnul Noica
 reflexul de postură exagerat (contracţia care apare în muşchii flexori
fiziologici supuşi unei scurtări pasive - flexia pasivă a antebraţului, flexia
dorsală a piciorului, evidenţiază o contracţie susţinută a bicepsului, respectiv
gambierului anterior, a căror tendoane se reliefează puternic sub tegumente)
 modifică atitudinea generală a bolnavului (aspect “sudat”, capul şi trunchiul
înclinate înainte, membrele superioare în uşoară flexie şi adducţie, genunchii
uşor flectaţi)
 atitudinea “sudată” se păstrează în decubit, ortostaţiune sau mers (semn al
“pernei psihice” - capul bolnavului nu cade decât lent şi după o perioadă de
timp după ce i se ia perna)
 Instabilitatea posturala - staţiunea verticală instabilă
 o uşoară împingere - suficientă pentru a-i dezechilibra,
declanşând retropulsia
 mersul lent, cu corpul anteflectat, “în bloc”, cu paşi mici,
uneori accelerându-se până la fugă, fără a se putea opri
decât atunci când se loveşte de un obstacol
 Tulburări psihice şi cognitive
 Depresia - gravitate variabilă, poate fi inaugurală
 Halucinaţii - în special vizuale şi bufee
confuzionale pot apare în cursul bolii
 Anxietatea - se exagerează în bufee cu ocazia
fluctuţiilor performantelor motorii
 Tulburările intelectuale
 interesează funcţiile mnezice, funcţiile vizuo - spaţiale şi funcţiile
lobilor frontali
 dificultăţile de evocare mnezică privesc memoria faptelor recente
 Tulburările vizuo-spaţiale clasic (proba orientării liniilor în spaţiu, de
orientare a poziţiei corpului în spaţiu, de schemă corporală, de
memorie spaţială, etc.) sunt considerate astăzi ca limitate,
neinteresând ansamblul funcţiilor vizuo-spaţiale
 disfuncţiile lobilor frontali - dificiltate în însuşirea unor reguli, a
schimbării unui program mental, diminuarea capacităţii de evocare
lexicală, pierderea autonomiei în raport cu mediul
 diminuare globală a funcţiilor intelectuale - 15% din cazuri (vârstnici)
 Tulburările vegetative
 hipersialoree
 hipersecreţie sebacee
 accese de hipersudoraţie
 edeme şi cianoză ale extremităţilor
 hipotensiune ortostatică
 Tulburări trofice - artroze ale pumnului, rectracţii tendinoase (cazurile
vechi)
 Tulburări de reflexe
 ROT vii
 reflex palmomentonier bilateral
 reflex nasopalpebral exagerat
 reflexul de postură exagerat
 Perturbare a oculomotricităţii cu limitarea convergenţei şi a verticalităţii
 Tulburările de sensibilitate obiective lipsesc, deseori dureri musculare,
senzaţie de tensiune/crampe musculare
 Criteriile de diagnostic ale bolii
Parkinson idiopatice
 Boală Parkinson clinic posibilă:
 prezenţa unuia dintre simptomele cardinale: rigiditate, tremor,
bradikinezie;
 tremorul, de repaus sau postural, trebuie să fie cu debut recent.
 Boală Parkinson clinic probabilă:
 prezenţa unei combinaţii din cel puţin 2 semne cardinale: rigiditate,
tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate posturală;
 sunt suficiente prezenţa, asimetrică, a unui singur simptom.
 Boală Parkinson clinic definită:
 prezenţa unei combinaţii din cel puţin 3 semne cardinale: rigiditate,
tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate posturală;
 sunt suficiente două semne, dar cu asimetria unuia dintre ele.
 Scala Hoehn şi Yahr
 Stadiul I - simptomatologie unilaterală, cu disfuncţie minoră.
 Stadiul II - simptomatologie bilaterală;
- disfuncţie motorie minoră;
- păstrarea echilibrului.
 Stadiul III - afectarea echilibrului în timpul mersului sau
ortostaţiunii;
- disabilitate generalizată de intensitate medie;
- activitate cotidiană uşor restrânsă.
 Stadiul IV - simptomatologie severă;
- mers posibil fără ajutor, dar pe distanţe limitate;
- nu se poate deservi singur în activităţile cotidiene.
 Stadiul V - stadiul de caşexie;
- imobilizat la pat;
- necesită îngrijire permanentă.
 Diagnostic diferenţial

 Diagnosticul bolii Parkinson este eminamente clinic,

diagnosticul diferenţial are drept scop excluderea
altor afecţiuni ce pot sugera tabloul clinic al bolii şi
diferenţierea de sindroamele parkinsoniene
subsumate altor entităţi distincte.
 Parkinsonism determinat de cauze identificabile
 Virale (ex. encefalita letargică)
 Toxice (monoxid de carbon, mangan, etc.)
 Medicamente (fenotiazine, reserpină, metoclopramidă, etc.)
 Vasculare (infarcte multiple)
 Tumori ale ganglionilor bazali
 Hidrocefalia cu presiune normală
 Hemiparkinsonism-hemiatrofie
 Metabolice
 degenerescenţa hepato-lenticulară
 degenerescenţa hepato-cerebrală
 boala Hallervoden-Spatz
 hipoparatiroidism
 Parkinsonism (plus) în alte boli neurodegenerative
 Paralizia supranucleară progresivă
 Degenerarea cortico-bazală
 Afecţiuni cu semne cerebeloase, piramidale şi disautonomice:
 - Atrofia multisistemică:
 - Degenerescenţa striato-nigrică
 - Sindromul Shy-Drager
 - Atrofia olivo-ponto-cerebeloasă
 - Boala Machado-Joseph
 Afecţiuni cu demenţă precoce şi predominentă:
 Demenţa cu corpi Lewy
 Boală Alzheimer cu parkinsonism
 Complexul Parkinson-Demenţă-Scleroză laterală amiotrofică
 Complexul Degenerescenţă palido-ponto-nigrală-Demenţă-
Parkinsonism-Amiotrofie
 Tremorul esenţial
 caracter eredo-familial
 bilateral
 apare în menţinerea unei posturi sau în acţiune
 transmitere AD
 debut precoce (< 40 de ani) sau tardiv (> 60 de ani)
 tremorul interesează predominent capul şi membrele superioare
 frecvenţa tremorului este mai mare (7-11 cicli/secundă)
 fără rigiditate şi akinezie)
 mersul nu este niciodată afectat;
 vocea este tremurată;
 scrisul este tremurat (micrografic în boala Parkinson);
 nu răspunde la tratamentul cu L-Dopa.
 Tremorul postural
 stress, anxietate, oboseală, emoţii
 medicaţie psihotropă: litium, antidepresive triciclice,
amfetamine
 betaagonişti
 acid valproic
 cicloserine
 agenţi dopaminergici
 toxice: alcool, arsen, bismut, mercur, brom
 cauze endocrine: hipoglicemii, tireotoxicoză, feocromocitom
 Tremor psihogenic
 caracter complex, modificabil în funcţie de
statusul psihic
 responsivitate la medicaţia placebo şi
psihoterapie
Diagnosticul diferenţial cu sindroamele parkinsoniene
plus
Paralizia supranucleară progresivă (Steele- Richardson- Olszewski)
 simptomatologie extrapiramidală simetrică
 rigiditate şi akinezie predominent proximale
 retrocolis;
 sindrom pseudobulbar (disfagie, disartrie) precoce, cu evoluţie rapid
progresivă;
 sindrom Parinaud
 tulburări de mers importante, cu căderi frecvente, încă din primul an de
evoluţie;
 tulburări cognitive precoce:
 apatie, demenţă absenţa tremorului;
 apraxia deschiderii şi închiderii pleoapelor, blefarospasm
 IRM: atrofie ponto mezencefalică şi periventriculară
 PET: hipometabolism al glucozei în cortexul frontal şi în structurile
nigrostriatale
 răspuns parţial favorabil la L-Dopa;
 evoluţi rapidă cu supravieţuire 5-6 ani de la diagnosticare
Atrofia multisistemică
 Este o afecţiune neurodegenerativă, sporadică, complexă, de
etiologie necunoscută
 sindrom parkinsonian
 sindrom cerebelos
 sindrom piramidal
 manifestări disautonomice
 tremorul în general, absent
 semnele clinice simetrice
 simptomatologi slab responsivă la L-Dopa /agonişti
dopaminergici
 evoluţie mai rapidă decât în boala Parkinson
 În atrofia multisistemica sunt încadrate:
 sindromul Shy-Drager;
 degenerescenţa striato-nigrală;
 atrofia olivo-ponto-cerebeloasă.
Hidocefalia cu presiune normală
 tulburări de mers, dar cu bază de susţinere lărgită,
neregulat, cu dificultate în a ridica piciorul de pe sol
 incontinenţă urinară
 demenţă
 absenţa tremorului
 fără răspuns la L-Dopa
 CT - hidrocefalia
Degenerescenţa hepato-lenticulară
 Afecţiune AR, provocată de o perturbare a metabolismului
cuprului (prin deficit de ceruloplasmina), genetic
determinată şi exprimată clinic prin manifestări cerebrale
şi hepatice, se diferenţiază prin:
 tremor postural, cu aspect de “bătaie de aripi”
 afectare psihică precoce
 semne cerebeloase
 disfuncţie hepatica
 prezenţa inelului Kayser-Fleischer
 teste biochimice specifice (ceruloplasmina, cupremia,
cupruria, puncţia biopsie hepatică)
 Sindromul parkinsonian postencefalic
 pandemia de encefalită letargică Von Economo
 simptomatologia clinică (care apare după o perioadă de
latenţă variabilă, săptămâni-ani):
 Ssindrom parkinsonian predominent akineto-hiperton;
 manifestări asimetrice;
 asociază crize oculogire, paralizia convergenţei şi a
mişcărilor conjugate de verticalitate
 tulburări ale vigilenţei: insomnie nocturnă, somnolenţă
diurnă, accese de narcolepsie
 tulburări vegetative importante: sialoree, hipersecreţie
sebacee, crize de sudoraţie, polipnee;
 tulburări diskinetice buco-linguale, ale cefei şi trunchiului
 tulburări psihice : bradipsihie, agresivitate, episoade
delirante
Sindromul parkinsonian oxicarbonic
 după intoxicaţia acută cu CO, imediat/după interval
liber de 1-3 săptămâni (microhemoragii peteşiale la
nivelul ganglionilor bazali)
 Clinic :
 sindrom akineto-hiperton
 tremor moderat şi atipic
 mişcări involuntare de tip coreic, atetozic
 leziuni ale nervilor optic şi acustic cu ambliopie - cecitate
şi hipoacuzie
 semne piramidale
 tulburări psihice severe şi constante.
Sindromul parkinsonian manganic
 determinat de intoxicaţiile acute/cronice cu mangan/sărurile acestuia.
 După aproximativ un an de la expunerea la toxic apar:
 sindrom akineto-hiperton;
 tremor fin, rapid;
 distonii;
 dizartrie;
 rigiditate;
 retropulsii;
 mers specific: “în pas de cocoş”;
 tulburări vegetative: hipersudoraţie, sialoree;
 fenomene piramidale;
 nevrite senzitive;
 tulburări sexuale;
 amiotrofii;
 tulburări psihice, sindrom neurastenic.
Sindroame parkinsoniene la neuroleptice
 Apar după utilizarea neurolepticelor (prin
blocarea receptorilor D2 centrali), utilizate pentru
tratamentul unei stări psihotice, administrate ca
antiemetice, antivertiginoase, neuro-sedative.
 apare în zilele/săptămânile ce urmează
introducerii neurolepticului, cedează după
întreruperea drogului, nu este influenţat de
medicaţia dopaminergică ci doar de
medicamentaţia anticolinergică.
Sindroame parkinsoniene posttraumatice
 Determinate de:
 traumatisme craniene repetate cu pierderi de
conştienţă (boxeri)
 traumatism cranian important
 parkinsonismul în cadrul "encefalopatiei cronice a
vechilor boxeuri" (sindrom piramidal, cerebelos,
dizartrie şi tulburări intelectuale)
 DOPAMINĂ
MAO COMT

DOPAC 3-
Metiltirozina

COMT MAO

HVA
 Tratament
Medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice
 L-Dopa - Scăderea concetraţiei de dopamină (DA) striatală nu poate fi
corectată prin administrarea ei deoarece aceasta nu trece bariera
hematoencefalică.
 precursorul DA, L-Dopa străbate această barieră sub influenţa unei
decarboxiloze (DC), este transformată în DA, atât la periferie cât şi la
nivelul creierului, mai ales în striat.
 Prezenţa DC în creier este necesară şi trebuie prezervată, în timp ce DC
periferică (pereţii stomacului sunt deosebit de bogaţi în decarboxilază)
favorizează transformarea unei mari cantităţi (aprox. 80%) din L-Dopa
în DA care nu trece bariera, responsabilă de efecte secundare digestive şi
cardio-vasculare.
 L-Dopa - convertită în dopamină sub acţiunea enzimei aromatic-amino-acid
decarboxilaza
 depozitată în veziculele presinaptice, eliberată în fanta sinaptică în momentul
sosirii impulsului nervos
 interacţiune cu receptorii specifici
 dopamina restantă redepozitată în vezicule cu ajutorul unor transportori
transmembranari (DAT)/degradată de monoamin oxidaza tip B (MAO-B) şi de
catecol-O-metil-transferaza (COMT)
 Tratamentul se începe cu 100 sau 125 mg pe zi şi se creşte
progresiv doza, cu câte 100-125 mg/zi la 3-4 zile, până la o
doză convenabilă de 600-800 mg L-Dopa/zi.
 Dozele trebuiesc repartizate în trei prize, la sfârşitul celor
trei mese principale/până la 6 prize pe zi.
 L-Dopa este comercializată sub diferite denumiri în
combinaţie cu inhibitorii decarboxilazei:
- combinaţia cu benzerazidă – Madopar – 25/100 mg,
şi 50/200 mg, forme cu eliberare prelungită (Madopar
HBS);
- combinaţia cu carbidopa – Sinemet -10/100 mg,
25/100 mg, şi 25/250 mg, forme cu eliberare prelungită
(Sinemet CR).
 Duodopa
 Reacţii adverse
 digestive (50-80%): anorexie, disconfort gastric, greţuri,
vomă, poate accentua constipaţia. Sunt favorizate de
adminstrarea pe stomacul gol sau când se creşte prea
repede doza. Se contraindică în ulcer.
 cardio-vasculare: hipotensiunea arterială ortostatică. Se
recomandă dietă bogată în sare, fludrocortizon, etilefrină,
metilfedinat. Rar aritmii prin stimularea receptorilor β1
adrenergici.
 neuropsihice: insomnii la tineri, somnolenţă la vârstnici,
coşmaruri. Reacţii hipomaniacale pasagere până la
epuizarea dozei, agresivitate sexuală. În tratamentul
prelungit pot apare, halucinaţii şi stări paranoide, ce
dispar în câteva săptămâni de la reducerea dozelor.
 mişcări involuntare;
 diverse: rar, dureri musculare difuze, pierdere în greutate,
uscăciunea gurii, retenţie hidrosalină, anemie hemolitică.
 Utilizarea cronică a L –Dopei pe lângă pierderea
progresivă a rezultatelor benefice obţinute anterior, dă
naştere la o serie de complicaţii:
 diskinezii;
 fluctuaţii ale performanţelor motorii;
 tulburări neuropsihiatrice.
 Odată cu progresia bolii apar şi o serie de noi manifestări,
care nu răspund la terapia cu L-dopa:
 căderi;
 instabilitate posturală;
 blocări;
 disfuncţii autonome;
 demenţă.
 Agonişti dopaminergici
 Derivaţi de ergot:
 bromcriptina,
 cabergoline,
 lisurid,
 pergolid.
 Agonişti non ergot (sintetici):
 ropinirol,
 pramipexol,
 piribedil.
 Avantaje
 Acţionează direct pe receptori şi nu necesită conversie
metabolică într-un alt produs activ, fiind astfel independenţi
de neuronii dopaminergici care degenerează.
 Sunt capabili să acţioneze pe subseturi de receptori.
 Nu sunt în competiţie pentru absorbţie şi transport cu alţi
aminoacizi din plasmă.
 Au o durată de acţiune mai mare decât L-Dopa standard,
realizând o stimulare mai apropiată de cea fiziologică.
 Nu generează radicali liberi, deci nu induc stres oxidativ,
mecanism implicat în patogenia bolii.
 Prezintă afinităţi diferite pentru subtipurile de receptori
dopaminergici (ex apomorfina stimulează intens receptorii
D1, în timp ce pramipexolul stimulează intens D3, vezi
Tabel).
 Reduc efectele, necesarul şi complicaţiile tratamentului de
durată cu L-Dopa.
 Efecte neuroprotectoare potenţiale (în studiu).
 Dezavantaje
 Acţiune antiparkinsoniană limitată.
 Efecte adverse specifice.
 Nu previn în totalitate complicaţiile L-Dopei.
 Nu au efect pe întreaga simptomatologie (ex.
tulburări disautonomice, demenţă, instabilitate
posturală).
 Nu opresc progresia bolii.
 Eficienţa lor scade în timp (1-2 ani).
 Prezintă totuşi un risc mic de a determina
diskinezii.
Agonist D1 D2 D3 D4 D5 5-HT1/2 alpha1/2
Bromocriptina - ++ ++ + + ++ ++

Cabergolina 0 +++ ? ? ? 0 0

Lisurid + ++ ? ? ? 0 0

Pergolid + +++ ++++ + + ++ ++

Pramipexole 0 ++ ++++ ++ ? 0 +

Ropinirole 0 ++ ++++ + 0 0 0
Parametrii Bromocriptină Lisurid Pergolid Pramipexol Ropinirol Cabergolină

Doză 15-60 mg 1-5 mg 1,5-5 mg 1,5-4,5 mg 3-24 mg 0,5-6 mg

zilnică

Doză 1,25 mg x 3/zi 0,1 mg x 0,05 mg x 0,125 mg x 0,25 mg x 0, 5 mg /zi

iniţiere 3/zi 3/zi 3/zi 3/zi

Tmax(ore) 1,3 – 3 0,5-1 1-2 1-2 1-2 2

T½ (ore) 3-7 2 7 8 6 68
 Inhibitori de Catecol-Orto-Metil-Transferază
(COMT)
 nitro-catecoli, cu acţiune predominent periferică
(entacapone-Comtan, nitecapone).
 compuşi atipici cu acţiune predominent centrală
(CGP 28014).
 cea mai mare parte a L-Dopei este metabolizată
prin COMT (ficat, rinichi, în tubul digestiv şi într-o
măsură nesemnificativă în creier).
 Ambii inhibitori blochează acţiunea COMT la nivel
periferic.
Agonişti dopaminergici
 grup de substanţe, analogi sintetici ai dopaminei care
acţionează direct pe receptorii dopaminergici.
 - Bromocriptina, alcaloid de secară cornută,
stimulează receptorii dopaminergici pre şi post
sinaptici. Poate fi utilizată ca monoterapie iniţială, în
doză progresivă de 5 mg până la 50 mg/zi - nu apar
fenomene diskinetice şi “on-off” dar rezultatele bune
se epuizează în 1-2 ani. Ca adjuvant al L-Dopei, în
doză de 15-20 mg/zi permite reducerea dozelor
acesteia.
 - Piribedil (100-300 mg/zi) poate fi utilizat ca medicament de
primă intenţie în special în formele tremorigene. Asociat L-
Dopei, poate controla tremurătura mulţi ani.
 - Apomorfina - injectarea subcutanată a 1 mg de clorhidrat de
apomorfină duce în câteva minute la dispariţia aproape în
totalitate a simptomatolgiei, pentru aproximativ 1/2 oră.
Durata scurtă de acţiune, dificultăţile de administrare
(injectabilă) şi puternica sa acţiune emetică îi limitează
utilizarea doar pentru controlul fenomenelor de blocaj -
(soluţia 1% preparatul - Apokinon în injecţii subcutanate sau
pe cale sublinguală).
Inhibitori de monoaminoxidoză B
 Selegilin - inhibitor specific de monoxidaza de tip
B (MAO-B), enzimă care catabolizează dopamina
la nivel cerebral (provoacă o creştere locală a
concentraţiei de DA)
- inhibând monoaminoxidoza, se opune
formării radicalilor oxidativi liberi, limitând
procesul oxidativ la nivelul neuronilor
dopaminergici din substanţa neagră. - introdus
în schema terapeutică încă din stadiile iniţiale ale
bolii (doze de 10 mg/zi)
 Rasagilina
 Rotigotine (Azilect) - un nou agonist
dopaminergic administrat pe cale transdermală
(plasture transdermic) determină reducerea cu
30 % a necesarului de L-Dopa
 Monoterapie
 Asociere la L-Dopa
 Toate stadiile
 Efect posibil favorabil pe evolutia bolii
Amantadina
 Acţiunea benefică a amantadinei în parkinsonism s-ar
datora fie unei stimulări directe a receptorilor
dopaminergici, fie printr-o creştere a sintezei şi
eliberării dopaminei; un efect anticolinergic atribuit
amantadinei este deasemeni în discuţie
 200-300 mg/zi - efect asupra akineziei şi rigidităţii
 Poate fi utilizat ca monoterapie în formele de debut
ale bolii sau asociat L-dopei în perioadele de declin a
eficacităţii acesteia.
 Anticolinergicele - primele medicamente utilizate în boala
Parkinson.
 acţiune favorabilă asupra tremurăturii, indicate astăzi fie
în debutul afecţiunii, în asociere cu amantadina, fie ca
adjuvant al L-Dopei în formele tremorigene
 Indicaţia ca monoterapie = sindroamele parkinsoniene
post neuroleptice
 Romparkin 4-8 mg/zi (trihexifenidile)
 contraindicate în glaucom, tulburări micţionale (în
hipertrofia de prostată) şi în formele cu tulburări
intelectuale şi psihice importante
 Strategii terapeutice
 Boala Parkinson la debut
 Boală cronică, cu evoluţie îndelungată, cu numeroase
modificări ale tabloului clinic în timp, boala Parkinson este
protipul de maladie în care colaborarea strânsă dintre
medic şi pacient reprezintă cheia succesului terapeutic.
 iniţierea precoce a tratamentului pentru a oferi pacientului
maximum de beneficiu clinic;
 întârzierea începerii tratamentului pentru a diminua riscul
apariţiei complicaţiilor motorii şi a întârzia posibila
agravare a bolii datorită stresului oxidativ rezultat din
metabolismul L-Dopei.
 Boala Parkinson avansată
 Având în vedere faptul că toţi pacienţii analizaţi au primit L-
Dopa, în doze variabile, rezultatele metaanalizei au relevat că:
 bromocriptina,
 pergolidul,
 cabergolina,
 pramipexolul,
 entacapone,
 L-Dopa cu eliberare controlată,
 sunt eficiente în boala Parkinson avansată ca terapie
adjuvantă.
 Există deasemeni evidenţe clinice care sugerează, dar nu în
mod suficient, efectul pozitiv al:
 apomorfinei,
 palidotomiei,
 stimulării cerebrale profunde palidale,
 stimulării cerebrale profunde a nucleului subtalamic.
STIMULAREA CEREBRALA PROFUNDA

 Nucleul ventrointermediar al talamusului a

constituit prima ţintă a noii terapii, fiind
stimulat cu o frecvenţă de 100-180 Hz
 evaluarea eficacităţii stimulării electrice cu
frecvenţă înaltă a neuronilor din nucleul
subtalamic şi din globus palidus pars interna.