BIOSINTEZA ACIZILOR GRAȘI

Biosinteza acizilor grași

Sinteza acizilor grași și încorporarea lor în trigliceride constituie mecanismul principal de

stocare a excesului de glucide provenite din alimentație. Glucoza în exces este degradată prin
glicoliză la acid piruvic, iar acidul piruvic este decarboxilat oxidativ, generând acetil-CoA. Prin
condensarea unităților de acetil-CoA (unități cu câte doi atomi de carbon) se sintetizează acizii
grași cu număr par de atomi de carbon.
Sinteza acizilor grași este un proces citoplasmatic, ce are loc în principal în ficat și în glanda
mamară în perioada de lactație și într-o măsură mai mică, în țesutul adipos.
Sinteza acizilor grași cuprinde mai multe procese: Într-o primă etapă se sintetizează acidul
palmitic (acid gras saturat, cu 16 atomi de carbon în catenă). Alte etape implică elongarea
catenei acidului palmitic și introducerea de legături duble la nivelul catenei.

Biosinteza acidului palmitic: cuprinde 3 etape:

1. Transferul unităților acetil din mitocondrie în citoplasmă;
2. Sinteza malonil-CoA;
3. Sinteza acidului palmitic, sub acțiunea complexului multienzimatic acid gras sintază.
1.Transferul unităților acetil din mitocondrie în citoplasmă

Acetil-CoA este sintetizată în mitocondrii, în principal prin degradarea acidului piruvic provenit
din glucoză. Membrana mitocondrială internă este impermeabilă pentru acetil-CoA, iar
traversarea acestei bariere implică o succesiune de reacții:

- în mitocondrii, acetil-CoA se condensează cu oxaloacetatul, sub acțiunea citrat sintazei,

rezultând citratul;

- citratul este transportat în citosol, unde, sub acțiunea citrat liazei, este scindat în acetil-coA și
oxaloacetat;

- oxaloacetatul este redus la malat (reacție catalizată de malat dehidrogenaza citosolică), iar
malatul este decarboxilat sub acțiunea enzimei malice, generând piruvat.
2. Sinteza malonil-CoA

Carboxilarea acetil-CoA la malonil-CoA este catalizată de acetil-CoA carboxilaza, o ligază care

utilizează CO2 (care participă la reacție sub formă de HCO3-), biotină și ATP.

Reacția are loc în două etape:

1. carboxilarea biotinei, cu ajutorul ATP-ului
2. transferul grupării carboxil pe acetil-CoA, cu formarea de malonil-CoA.

Sinteza malonil-CoA este o reacție ireversibilă, ce reprezintă etapa limitantă de viteză a

biosintezei acidului palmitic.
3. Sinteza acidului palmitic

Sinteza acidului palmitic este catalizată de un complex multienzimatic numit acid gras sintaza.
Acest complex enzimatic se prezintă sub forma unui homodimer (2 monomeri), fiecare
monomer având 7 domenii cu activități enzimatice diferite. Fiecare monomer prezintă la un
capăt un domeniu de legare a restului acil – ACP (acyl carrier protein). Domeniul ACP conține 4
– fosfopanteteina (derivată din acidul pantotenic, structură ce se regăsește și în coenzima A).
La celălalt capăt al fiecărui monomer se află câte un rest de cisteină.
Complexul enzimatic al acid gras sintazei realizează o separare a reacțiilor în interiorul celulei,
fără a necesita prezența unor structuri adiționale care să asigure compartimentarea etapelor
procesului de sinteză. Totodată, sinteza componentelor enzimatice se realizează coordonat,
întreg complexul enzimatic fiind codat la nivelul unei singure gene.
Acid gras sintaza este activă numai sub formă de dimer, iar complexul dimeric sintetizează,
simultan, două molecule de acid palmitic.
Echivalenții reducători NADPH+H+ necesari sintezei de acizi grași sunt furnizați de calea pentoz
fosfaților (reacția glucozo-6-fosfat dehidrogenazei și reacția 6-fosfogluconat dehidrogenazei) și
de reacția catalizată de enzima malică.

Sinteza acidului palmitic debutează cu transferul unui rest acetil din acetil-CoA pe gruparea -
SH a cisteinei – reacția e catalizată de acetil transacilază.

Gruparea -SH a fosfopanteteinei atașează un rest malonil din malonil-CoA – reacție catalizată
de malonil transacilază
 Gruparea acetil atacă gruparea metilenică a malonilului și eliberează CO 2, formând un β-
cetoacil cu 4 atomi de carbon (enzima- cetoacil-sintaza)

Urmează reducerea derivatului β-cetoacil la β- hidroxiacil, într-o reacție NADPH+H +
dependentă. (enzima e o reductază)

Următoarea reacție este o reacție de deshidratare, care conduce la formarea unei duble
legături.

În următoarea reacție are loc reducerea derivatului enoil, dependentă de NADPH+H +,
rezultând o catenă saturată, de 4 atomi de carbon (doi atomi în plus față de gruparea acetil
inițială).

Catena cu cei patru atomi de carbon este transferată la gruparea -SH a cisteinei, iar pe locul
rămas liber (-SH aparținând panteteinei) este transferată o nouă grupare malonil.

Secvența de reacții se reia până când se ajunge la un lanț de 16 atomi de carbon. Tioesteraza
(enzimă a complexului acid gras sintazei) detașează hidrolitic acidul palmitic, eliberându-l de
pe complex.
Sinteza acidului palmitic – gruparea acetil inițială este marcată cu culoarea galbenă, atomii de carbon C1 și
C2 ai acidului malonic sunt marcați cu culoarea roșie, iar gruparea carboxil, care va fi eliberată ca CO 2,
cu verde.

Ecuația biosintezei acidului palmitic, din acetil-CoA și malonil-CoA este:

Reglarea procesului de sinteză a acizilor grași
Enzima cheie a procesului de biosinteză a acizilor grași este acetil-CoA carboxilaza, care
catalizează transformarea acetil-CoA în malonil-CoA (etapa limitantă de viteză).
Acetil-CoA carboxilaza este reglată pe termen scurt prin mecanism alosteric și prin mecanism
covalent, dar și pe termen lung, prin mecanism de inducție/represie, în funcție de aportul
alimentar.
Reglarea alosterică:
1. Citratul este modulator alosteric pozitiv.
Creșterea concentrației de citrat, în
perioada postprandială, determină
conversia formei de protomer inactiv a
acetil-CoA carboxilazei, la o formă
polimerică, activă.
2. Acizii grași cu catenă lungă, produșii
finali ai căii de sinteză, sunt modulatori
negativi. Acumularea de acil-CoA în celulă
va reduce sinteza de noi molecule de acizi
grași (reglare de tip feed-back negativ).
Reglarea covalentă: insulina favorizează trecerea
în forma defosforilată (activă) a acetil-CoA
carboxilazei, în timp ce adrenalina și glucagonul
promovează trecerea enzimei în formă
fosforilată (inactivă)
- acetil-CoA carboxilaza este fosforilată și de
protein kinaza activată de AMP (creșterea
concentraței AMP-ului reprezintă semnal de
depleție a rezervelor energetice).

Reglarea pe termen lung: aportul alimentar caracterizat de exces caloric și bogat în

carbohidrați intensifică sinteza acetil-CoA carboxilazei, în timp ce dietele sărace în calorii și
postul alimentar diminuează sinteza enzimei și determină scăderea sintezei de acizi grași

Nivelul de malonil-CoA (produsul de reacție al etapei catalizate de acetil-CoA carboxilaza)

are rol în reglarea intensității cu care se desfășoară procesul de degradare a acizilor grași.
Malonil CoA, intermediar al căii de sinteză a acizilor grași, inhibă alosteric CAT1, inhibând
astfel β-oxidarea acizilor grași (este inhibat transportul acizilor grași activați în mitocondrie)
Elongarea și desaturarea acizilor grași

Produsul complexului acid gras sintază este acidul palmitic. Pornind de la acidul palmitic se pot
sintetiza acizi grași cu catenă mai lungă și cu catenă nesaturată.

Elongarea acizilor grași poate avea loc în reticulul endoplasmatic (sediul principal al procesului)
și în mitocondrie și constă în adăugarea de fragmente de câte doi atomi de carbon la capătul
catenei (C1) de acid gras. În reticulul endoplasmatic donorul de unități de câte doi atomi de
carbon este malonil-CoA, în timp ce mitocondria folosește acetil-CoA.
Reacțiile procesului de elongare sunt asemănătoare cu cele din sinteza acizilor grași, dar
intermediarii se atașează la Coenzima A, în loc de fosfopanteteină.
Procesul conduce în principal la sinteza de acid stearic, dar pot fi sintetizați și acizi cu catenă
foarte lungă (ex; acidul lignoceric, C24, în sistemul nervos).

Desaturarea acizilor grași are loc în reticulul endoplasmatic și este realizată de enzime numite
acil-CoA desaturaze, care au funcție oxidazică mixtă și care necesită prezența oxigenului
molecular, NADH-ului și a citocromului b5. În reacția de oxidare mixtă se oxidează atât acidul
gras, cât și NADH.
În organismul uman se poate introduce o primă legătură dublă, la poziția 9 a catenei (între
atomii de carbon C9 și C10). Legături duble suplimentare pot fi introduse în catenă doar între
carbonul cu nr 1 și legătura dublă dintre C9-C10 (la o distanță de 3 atomi de carbon).
Desaturazele din organism pot acționa în pozițiile C- 9, 6, 5, 4, dar nu pot introduce legături
duble între C10 și carbonul terminal.
Având în vedere că acidul linoleic și linolenic conțin legături duble în pozițiile C12 și C15, ei nu
pot fi sintetizați în organism (sunt acizi grași esențiali, trebuie aduși prin aport alimentar).
Plecând de la acidul linoleic furnizat de
dietă, în organism se sintetizează acidul
arahidonic (C20:Δ5,8,11,14),într-o secvență
de reacții ce cuprinde desaturare,
elongare și o nouă etapă de desaturare.
Acidul arahidonic este precursor al
prostaglandinelor, tromboxanilor și
leucotrienelor, compuși cu numeroase
roluri fiziologice.
CORPII CETONICI
Corpii cetonici

• Corpii cetonici sunt: acetoacetatul, beta-hidroxibutiratul și acetona.

• Structuri:
Sinteza corpilor cetonici

• Sinteza corpilor cetonici are loc în

mitocondria hepatocitului, din
acetil-CoA, rezultat al beta oxidării
acizilor grași.

• Se sintetizează când există un

exces de acetil-CoA din beta
oxidare și nu există suficient
oxalacetat (datorită lipsei de
piruvat) care să dirijeze toate
moleculele de acetil-CoA în ciclul
Krebs.
Cetogeneza

• Procesul de sinteză pornește de la condensarea a două molecule de acetil-CoA cu

producerea unei molecule de acetoacetil-CoA, cu ajutorul enzimei tiolaza. Atasarea
unei alte molecule de acetil-CoA la acetoacetil-CoA duce la formarea beta-hidroxi
beta-metil-glutaril CoA cu ajutorul enzimei hidroxi-metil-glutaril-sintazei (HMG-
sintaza) mitocondriale (există HMG-sintaza citoplasmatică necesară în sinteza
colesterolului).

• Ulterior, HMG-CoA liaza determina eliberarea unei molecule de acetil-CoA cu

formarea acetoacetatului. Printr-o reactie de reducere cu ajutorul enzimei
hidroxibutirat dehidrogenaza acetoacetatul formează beta-hidroxibutirat iar prin
decarboxilarea acetoacetatului se obtine acetona.

• In sinteza corpilor cetonici reacția catalizata de HMG-CoA sintaza este limitantă de

viteză, iar această enzimă se găsește preponderent în ficat, fapt care explică
localizarea hepatică a sintezei corpilor cetonici.
Cetogeneza
Catabolismul corpilor cetonici

• Ficatul sintetizează constant cantități scăzute de corpi cetonici.

• În țesuturile periferice corpii cetonici sunt metabolizați:
- 3-hidroxibutiratul este oxidat la acetoacetat.
- acetoacetatul este activat cu CoA ce provine de la succinil-CoA cu ajutorul
enzimei acetoacetat-CoA transferazei (tioforaza)
- acetoacetil-CoA este convertit în doua molecule de acetil-CoA.
• Oxidarea acetoacetatului si hidroxibutiratului are loc eficient în țesuturile
extrahepatice. Ficatul, deși produce CC, nu are capacitatea de a-i utiliza
drept combustibil energetic (nu are tioforază).
Corpii cetonici - corelații clinice

• Diabet zaharat tip I (insulino-dependent) - inabilitatea metabolizării

glucozei cu formare de oxalacetat, concomitent cu degradarea acizilor grasi
prin beta oxidare si producere de acetil-CoA.
• In diabetul zaharat tip I netratat (cu insulina) - este depășită capacitatea
țesuturilor extrahepatice de a arde corpii cetonici si apare cetonuria, la o
cetonemie de aproximativ 70mg/dl.
• Beta-hidroxibutiratul si acetoacetatul sunt substanțe cu caracter acid –
acidoza (cetoacidoza).
• Acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul au grupări carboxil ( pK de cca. 4) La
pH sangelui de 7,3-7,4 corpii cetonici acidifiaza mediul (cetoacidoza).
• Acetona este o substanta volatila a carui miros ar putea fi detectat in
respiratia pacientilor diabetici neechilibrati medicamentos.
Reglarea cetogenezei

1. În conditii cetogenice (insulină scazută sau inaniție) are loc

degradarea trigliceridelor cu eliberare de acizi grași.

1. În conditii cetogenice, când cantitatea de oxaloacetat este scazută

datorita scăderii cantității de piruvat provenit din glicoliză, formarea
citratului este deficitară. Citratul este activator al acetil-CoA
carboxilazei, iar scăderea sa duce la scăderea cantitatii de malonil-
CoA sintetizate. Scăderea malonil CoA (care are rol inhibitor al
carnitil acil transferazei I – CAT I) conduce la activarea CAT I,
favorizand astfel beta oxidarea acizilor grasi cu formare de acetil-
CoA si la scăderea sintezei de TG.
Reglarea cetogenezei

3. In conditiile cetogenice, oxalacetatul format este dirijat spre gluconeogeneza

iar pe de alta parte NADH obtinut din beta-oxidare inhibă cele patru enzime cheie
din ciclul Krebs scăzându-i intensitatea și favorizând astfel dirijarea acetil-CoA
spre cetogeneză.
METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONIC
EICOSANOIZII
• Grupul eicosanozilor cuprinde prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX) şi
leucotrienele (LT), compuşi cu rol în reglarea funcţiilor celulare. Sunt
substanţe produse de majoritatea tipurilor de celule şi au acţiune în special
asupra celulelor aflate în vecinătatea celor care le-au sintetizat.
• Eicosanoizii sunt derivaţi ai acidului arahidonic (20 atomi de carbon, 4 legături
duble, în poziţiile 5, 8, 11, 14) acid care intră în componenţa fosfolipidelor
membranare. Acidul arahidonic provine din dietă sau prin sinteză din acidul
linoleic, nu poate fi sintetizat de novo în organism.

• Acidul arahidonic este metabolizat enzimatic pe două căi principale:

- calea ciclooxigenazei → PG şi TX
- calea lipooxigenazei → LT.
Structura prostaglandinelor: conţin 20 de atomi de carbon, cu o grupare carboxil la C1.
Atomii de carbon 8-12 formează un ciclu de 5, cu substituenţi în poziţiile 9 (X) şi 11(Y).
C15 are ataşată o grupare hidroxil, iar C14 şi C13 sunt conectaţi printr-o legătură dublă
trans. Pot apărea legături duble şi între C5 şi C6, sau C17 şi C18.
Nomenclatura prostaglandinelor implică o literă de tipar (denotă configuraţia ciclului şi a
substituenţilor) şi o cifră arabă (desemnează seria şi numărul de legături duble din
porţiunea liniară a structurii). Ex: PGE2

Structura tromboxanilor: asemănătoare cu a prostaglandinelor, cu excepţia prezenţei

unui ciclu de 6 atomi, dintre care unul este oxigenul.
În cazul TXA2 C9 şi C11 sunt uniţi printr-un atom de oxigen (figura de mai sus).
Biosinteza Prostaglandinelor şi Tromboxanilor
 Ciclooxigenaza este o enzima cu activitate dublă, dioxigenazică (încorporează o
moleculă de O2) și peroxidazică (descompune peroxidul). Din acidul arahidonic se obţin
endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2 din care rezultă ulterior prostaglandinele clasice,
prostaciclina şi tromboxanii.
Ciclooxigenaza are două izoforme: COX1 (forma constitutivă, exprimată în
majoritatea ţesuturilor) şi COX2 (forma inductibilă, cu expresie tisulară scăzută în mod
normal, al cărei nivel crește în inflamaţie)
Ciclooxigenaza este inhibată de medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene:
- aspirina – acidul acetilsalicilic – inhibă ireversibil enzima, prin transferul unui grup
acetil;
- paracetamolul (acetaminofenul) și ibuprofenul inhibă reversibil enzima.
Glucocorticoizii inhibă fosfolipaza A2, care catalizează punerea în libertate a acidului
arahidonic.
În terapie mai există și inhibitori ai 5-lipooxigenazei, care inhibă formarea
leucotrienelor, recomandați în astmul bronsic.
Sinteza leucotrienelor începe cu formarea acidului hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE),
care, în leucocite şi mastocite, este convertit la leucotriena A4 (LTA4). Din LTA4 se
formează fie LTB4, fie, cu participarea glutationului, LTC4, LTD4, LTE4.
 Rolurile eicosanoizilor
1. Prostaciclina (PGI2)
-Este produs la nivelul celulelor endoteliale vasculare
-Inhibă agregarea plachetară
-Determina vasodilatatie

2. Tromboxan (TXA2)
-Produs de plachete
-Stimuleaza agregarea plachetara
-Determină vasoconstrictie
-Bronhoconstrictie

3. Leucotriene
-bronhoconstrictie,
-creșterea permeabilitatii vasculare.

Mecanismul de acţiune
Interacţionează cu receptori membranari;
Acţionează fie prin sistemul adenilat ciclază-AMPc-protein kinaza A (PGE, PGD, PGI),
sau determină creşterea nivelului calciului citosolic în celulele-ţintă (PGF2α, TXA2,
leucotrienele).
Bibliografie

Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier. Lippincott’s Illustrated Reviews – Biochemistry. 5th

edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

Coleen Smith, Allan D Marks, Michael Lieberman. Marks’ Essentials of Medical

Biochemistry. Lippincott Williams & Wilkins, 2007

Victor V Rodwell, David A Bender, Kathleen M. Botham, Peter J Kennelly, P. Anthony

Weil. Harper’s Illustrated Biochemistry. 31st edition, 2018.

Veronica Dinu, Aurora Popescu, E.Truţia. Biochimie Medicală – Mic tratat. Editura
Medicală, Bucureşti, 1998.