CAPITOLUL 13

BOLILE MULTIFACTORIALE
Muli medici consider c domeniul geneticii clinice este rezervat specialitilor care se ocup de boli rare, monogenice sau cromosomice. Acest concept este ns profund greit i tinde s se schimbe rapid deoarece, spre exemplu, n anul 2000, n nou din primele 10 cauze de mortalitate, printre care bolile cardiace i cancerul, au fost identificate componente genetice importante. Toate aceste afeciuni sunt considerate astzi ca fiind boli multifactoriale. Bolile multifactoriale sunt determinate de interaciunea complex dintre factorii genetici i diferii factori din mediu care declaneaz, accelereaz sau exacerbeaz procesul patologic. Aceste afeciuni sunt comune (frecvente) la copil i adult, interesnd mai mult de 5% din populaie, i determin o proporie important din morbidiatatea i mortalitatea general. Contribuia factorilor genetici n producerea acestor boli a fost demonstrat de agregarea familial, studiile efectuate pe gemeni, studiile de adopie sau asocierea cu anumii markeri genetici (vezi capitolul 5.E); mai mult, aceast contribuie a fost i cuantificat prin determinarea heritabilitii, ce exprim proporia factorilor genetici n etiologia bolii (vezi tabelul 5.16). i totui, nu se este cunoscut nc numrul genelor implicate n producerea bolii, natura lor i mai ales modul n care un anumit genotip prin combinaie cu anumii factori de risc din mediu determin boala. Se consider c factorii genetici determin o predispoziie genetic la boal care va duce la mbolnvire numai dac asupra individului vulnerabil acioneaz anumii factori nocivi din mediu. S-au elaborat diferite modele teoretice explicative (de exemplu, modelul susceptibilitii cu prag, descrise n seciunea 5.E.4.2) precum i reguli privind calcularea riscului empiric de recuren n familie (vezi capitolul 9.C.5). Numai aplicarea unor tehnici de analiz molecular a polimorfismelor genice combinat cu noi strategii de epidemiologie genetic va permite, foarte probabil, identificarea genelor sau mai exact a variantelor alelice implicate n bolile multifactoriale, nelegerea etiopatogeniei lor, evaluarea corect a riscului i mai ales stabilirea unor mijloace adecvate de prevenie.
Reamintim c o gen poate prezenta mai multe variante alelice care atunci cnd depesc o frecven populaional de 1% realizeaz un polimorfism genic. Studiul polimorfismelor este important deoarece anumite alele se coreleaz cu un risc crescut pentru o anumit boal (vezi capitolul 6.D). Printre polimorfismele genetice aproximativ 90% sunt reprezentate de polimorfismele mononucleotidice SNPs (de la single nucleotide polymorphism; se pronun snips) cu o distribuie de circa 1 per 1000 pb i localizate inclusiv n regiunile codante (exoni) i reglatoare; de aceea, se crede c ele pot fi implicate n procesul de boal. n felul acesta SNPs reprezint o nou generaie de markeri genetici util pentru identificarea locilor asociai cu boli comune ale adultului precum i cu rspunsul la medicamente

Cert este c acest domeniu va fi intens cercetat n viitor datorit frecvenei i consecinelor medicale importante ale bolilor multifactoriale. Bolie multifactoriale cuprind dou mari categorii de afeciuni: bolile comune ale adultului (boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, astmul bronic, ulcerul peptic, schizofrenia, obezitatea, cancerul .a) cu o prevalen de 1-5% i malformaiile congenitale izolate la copil (defectele de tub neural, despicturile labiale i/sau palatine, malformaiile congenitale de cord, stenoza piloric, piciorul strmb congenital, luxaia congenital de old .a) cu o inciden de 1-8 de nou nscui. Vom preciza c unele dintre aceste entiti (cu etiologie heterogen) pot include i forme monogenice, cu transmitere

mendelian, mai mult sau mai puin rare. Astfel circa 5% din cazurile de boal coronarian, sunt produse de hipercolesterolemia familial (AD) iar circa 5% din cazurile de cancer de sn, apar la femei purtatoare ale unor mutatii germinale ale genelor BRCA1 sau BRCA2 (AD). Deci un set de bolnavi cu boli comune vor avea un determinism monogenic i riscuri de recuren mult mai mari dect cele calculate empiric. Acest lucru este foarte important de reinut pentru practica sfatului genetic. A. BOLILE COMUNE ALE ADULTULUI

1. BOALA CORONARIAN.
Boala coronarian reprezint una din principalele cauze de morbiditate (3%) i mortalitate n rile dezvoltate, fiind expresia leziunilor aterosclerotice de la nivelul arterelor coronare.
Aceste leziuni ncep s se produc foarte precoce n cursul vieii prin acumularea de lipoproteine n intima arterelor coronare i evolueaz formnd o plac de aterom ce conine esut fibros, fibre musculare netede i lipide; aceasta ngusteaz lumenul arterelor coronare, reducnd fluxul sanguin; uneori placa de aterom se poate rupe producnd obstrucia vasului (infarct miocardic acut)

Riscul de producere a bolii coronariene este crescut de ctre o serie de factori de mediu: grsimile din alimentaie, fumatul, consumul de alcool i inactivitatea, precum i de o serie de boli ca hipertensiunea, diabetul zaharat, hiperlipidemiile. Numeroase studii efectuate n ultimele 3-4 decenii au artat ns c factorii genetici au o contribuie important n etiologia bolii. Astfel agregarea familial este crescut iar concordana bolii la gemenii MZ este semnificativ mai mare dect la gemenii DZ. Rudele de gradul nti ale bolnavilor au un risc de 5-7 ori mai mare de a face boal coronarian1 comparativ cu populaia general.
Un element care pledeaz pentru ereditatea multifactorial a bolii coronariene l reprezint faptul c brbaii sunt mai frecvent afecatai i fac forme mai grave (decesele prin IMA sunt mai frecvente); rudele de gradul nti ale unei femei bolnave (sexul mai rar afectat) au un risc mai mare de boal coronarian comparativ cu rudele brbailor bolnavi.

Pornind de la aceste constatri s-au cercetat genele 2 i produii lor proteici care ar putea influena dezvoltarea i progresia aterosclerozei coronariene. n aceast categorie se includ gene ce codific proteine implicate n transpotul i metabolismul lipidelor 3, sistemul renin-angiotensin, citokinele i moleculele de adeziune, sistemul de coagulare i fibrinoliz iar, mai recent, genele implicate n producerea oxidului nitric, n metabolismul homocisteinei i n inflamaie (tabelul 11.2). Dei rolul multor polimorfisme nu a fost nc unanim confirmat, genele implicate n metabolismul lipidelor, cum ar fi apolipoproteina E (APOE) sau unele variante ale genei pentru receptorul LDL au un rol cauzal att asupra nivelului plasmatic al LDL-colesterolului ct i asupra fenotipului clinic al bolii coronariene. De asemenea, varianta B2/B2 a genei pentru proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP) se asociaz cu un nivel crescut al HDL-C care protejeaz persoana de boal coronarian. S-a mai stabilit c indivizii cu alela D (genotip DD sau DI) a genei pentru enzima de conversie a angiotensinei (ACE) au o activitate ACE mai mare i un prognostic mai ru. Au fost evideniate i o serie de polimorfisme genetice care ar putea avea efect protectiv mpotriva dezvoltrii bolii coronariene, precum alelele mai rare ale polimorfismelor T715P la nivelul selectinei P sau V34L la nivelul factorului XIII al coagulrii (alela cu prolin n cazul selectinei P i alela cu leucin n cazul factorului XIII al coagulrii asociaz o reducere a riscului de dezvoltare a infarctului miocardic acut).

Riscul este i mai mare dac boala apare la o vrsta mai tnr, nainte de 55 de ani la brbat i 65 de ani la femeie 2 Se estimeaz c peste 250 de gene intervin n patogenia bolii coronariene (Gambaro et al, 2000). 3 n boala coronarian se ntlnete deobicei un nivel crescut al LDL-colesterolului, ApoB (fracia major a LDL), Lp(a) i un nivel sczut al HDL

Tabelul 13.1 Principalele gene implicate n boala coronarian

GEN LOCALI ZARE CROMO SO MIC 19p32 efecte

LDLR (receptorul pentru LDL)

APOA1 (apolipoproteina A1) APOB (apolipoproteina B) APOE (apolipoprotein E) LPA apolipoproteina(a) CETP (proteina de transfer a esterilor de colesteril) ITGB3 (integrina beta 3) ELN (elastin)

11q23 2p24 19q13.2 6q27 16q21

17a21 7q11.2

PTGIS (prostaglandinaI2 sintetaza) ACE (enzima de conversie a angiotensinei)

20q13.11 17q23

Gena codific o protein receptor care ndeprteaz LDL din snge; s-au descris peste 350 de mutaii, responsabile de hipercolesterolemia familial. Circa o persoan la 500 are o mutaie a acestei gene care duce la funcionarea deficitar a proteinei; LDL nu este ndeprtat eficient din circulaie, concentraia sa plasmatic crete i se produce boal coronarian la o vrst tnr Gena codific APOA1 o protein care este legat de colesterol n HDL. Unele variante ale genei produc niveluri sczute de APOA1. Rezult o scdere a nivelului plasmatic de HDL i secundar, boal coronarian precoce. Gena codific APOB o protein care este legat de colesterol n LDL. Unele mutaii ale genei produc niveluri crescute de LDL-C i secundar, boal coronarian precoce. Gena codific o protein care este implicat n ndeprtarea LDL din snge. Unele variante (n special E4) duc la niveluri crescute de LDL, n special dac alimentaia este bogat n colesterol. Gena codific o protein care se combin cu colesterolul i formeaz particule numite "Lp(a)". Anumite alele se asociaz cu niveluri crescute de Lp(a) i cresc riscul de producere a bolii coronariene. Gena codific o protein care ajut la degradarea HDL. Anumite variante ale genei se asociaz cu o degradare mai puin eficient a HDL i nivelul plasmatic crete, nu este cert c purttorii acestor variante sunt protejai de boal coronarian. Gena codific o protein localizat pe suprafaa plachetelor care au un rol critic n coagulare. Unele variante ale genei sunt prezente la jumtate din pacienii sub 60 de ani ce fac boal coronarian. Gena codific elastina, o component a fibrelor elastice din structura arterelor. Deficitul n elastin se asociaz cu ngroarea pereilor arteriali i ngustarea lumenului, fenomene ce favorizeaz ateroscleroza. Pierderea de elastin se produce o dat cu naintarea n vrst dar nu se tie nc dac acest proces se coreleaz cu dezvoltarea bolii coronariene. Gena codific o protein, prostaciclina, care mpiedica adeziunea unor componente chimice ale sngelui la pereii arteriali. Gena codific angiotensina, o protein ce acioneaz asupra rinichilor, miocardului i pereilor arteriali. Anumite variante ale genei au fost corelate cu un risc crescut de boal coronarian dar rezultatele investigaiilor nu sunt nc foarte clare.

O atenie particular s-a acordat interaciunilor dintre factorii de mediu i gene n producerea bolii coronariene. Astfel s-a evideniat o interaciune semnificativ ntre fumat (care prin produii de combustie altereaz endoteliul vascular, favoriznd ateroscleroza i tromboza) i polimorfismul genelor APOE i lipoprotein lipazei (Humphries et al., 2001): persoanele cu alela E4 a genei4 pentru apolipoproteina E sau cu alela D9N a genei pentru lipoprotein lipaz sunt foarte vulnerabile la efectele adverse ale fumatului i au un risc foarte mare pentru boala coronarian. Aceeai corelaie a fost identificat ntre aceste alele i activitatea fizic (care scade concentraia plasmatic de lipoproteine). De asemenea s-a stabilit c persoanele cu anumite genotipuri (E2/E3 pentru gena APOE sau B2/B2 pentru gena CETP) nu rspund la modificrile dietei (reducerea grsimilor). n sfrit trebuie s subliniem faptul c unii factori genetici influeneaz i rspunsul individual la tratament. Astfel rspunsul pacienilor la tratamentul cu statine este mai mare la indivizii ce au genotipuri APOE i CETP asociate cu un prognostic mai defavorabil (alela E4
4

E de la epsilon

APO i alela B1 CETP). Bolnavii coronarieni cu genotipul D/D al genei ACE beneficiaz mai mult de pe urma tratamentului cu beta-blocante dect indivizii cu genotipurile I/I sau I/D. Dei aceste date vor trebui mai amplu confirmate nainte de a le utiliza n practic, ele ne arat c n viitorul apropiat un tratament individualizat, bazat pe structura genetic a pacientului, ar putea s amplifice eficacitatea i s reduc toxicitatea potenial a medicamentelor. Odat ce un polimorfism este cert corelat cu rspunsul la un anumit medicament, pacienii vor fi evaluai genetic naintea nceperii unui tratament individualizat.

2. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL
Hipertensiunea arterial (HTA) esenial (primar) este o boal frecvent (15% din populaia rilor dezvoltate) i o problem important de sntate public (factor major de risc pentru boli cardiace, renale i accidente vasculare cerebrale). De aceea era firesc ca acest domeniu s fie amplu analizat pentru a stabili etiopatogenia HTA i, pe aceast baz, pentru a identifica cele mai bune soluii terapeutice. Existena unei componente ereditare n producerea HTA a fost sugerat de incidena familial a bolii, chiar n condiiile n care diferii membri ai aceleeai familii triesc n medii diferite, cu factori de risc variai. Ereditatea HTA a fost muli ani un subiect de confruntare ntre dou ipoteze: Pickering (1959) considera c tensiunea (presiunea) arterial (TA) la fel ca i alte caractere umane (talia, inteligena, .a) este un caracter cantitativ, cu o distribuie continu n populaie, i un determinism poligenic; HTA (valori mai mari de 140 mmH pentru TA sistolic) ar reprezenta variaia extrem (+2,5DS) a acestei distribuii; Platt (1947) credea c TA are o distribuie bimodal i un determinsim monogenic. n timp s-a dovedit c distribuia bimodal a TA era un artefact i c HTA esenial are o etiologie multifactorial (ca i multe alte boli comune ale adultului), fiind produs de intervenia mai multor gene de susceptibilitate al cror efect este modulat de interaciuni dintre diferite gene i dintre gene i mediu. Trebuie ns s precizm c unele forme familiale de HTA sunt monogenice dar ele afecteaz o proporie mic din populaie. Dup stabilirea unui model etiologic multifactorial s-a ncercat determinarea contribuiei relative a genelor i a factorilor de mediu n determinismul bolii. Mai multe studii au stabilit c heritabilitatea (fracia genetic din totalul variabilitii interindividuale) HTA este de 30-60% iar rudele de gradul nti ale bolnavilor au un risc de 3-4 ori mai mare de a face HTA comparativ cu populaia general. Totui factorii de mediu (ingestia mai mare de sodiu, activitate fizic sczut, stress psihoemoional, obezitate, .a) au un rol cauzal important. Problema esenial a ereditii HTA rmne identificarea multiplelor gene de susceptibilitate i efectul diferitelor variante alelice n modularea TA. n principiu, anumite alele ale unor gene implicate n dezvoltarea HTA trebuie s fie mai frecvent prezente la hipertensivi dect la normotensivi i trebuie s segrege/ s se transmit n familie mpreun cu HTA.
La om, s-au realizat dou tipuri de cercetri: studii de nlnuire bazate pe o alel prezent la perechi de rude afectate (de obicei frai) sau studii de asociaie, comparnd frecvenele genice ntre grupuri de hipertensivi i subieci normali. n ambele cazuri se folosesc fie gene candidat specifice (sugerate de fiziopatologia bolii) fie markeri ADN anonimi cu care se scaneaz genomul uman (se folosesc mai multe sute de markeri distribuii la intervale egale n ntreg genomul).

Selecia genelor candidat s-a fcut pe baza cunotinelor recente privind mecanismele i moleculele implicate n reglarea TA; rolul fundamental l au rinichii, suprarenalele, sistemul nervos care particip la mecanismul presiune-natriurez controlat de sistemul reninangiotensin (SRA)(figura 13.1). Au fost identificate i localizate genele ce codific diferite componente ale sistemului: gena ADD1 (-adducin, sensor al modificrile presiunii hidrostatice), gena AGT (pentru angiotensinogen, situat pe cromosomul 1q42-q43), gena pentru renin (pe cromosomul

1q32), gena ACE (pentru enzima de conversie a angiotensinei, pe 17q23), gena AT1R (pentru receptorul angiotensinei, pe 3q21), gena CYP11B2 (pentru aldosteron-sintetaz pe cromosomul 8q21), gena SCNN1B (pentru subunitatea- a canalului de sodiu non-voltaj dependent tip 1 pe cromosomul 16p13-p12). Pentru fiecare dintre aceste gene s-au identificat mai multe variante alelice i s-a studiat efectul lor asupra concentraiei plasmatice a produsului, asupra reabsorbiei tubulare de sodiu sau asupra TA. Rezultatele obinute pn n prezent mai ales n studiul AGT i ACE nu sunt totui concludente iar atunci cnd exist o asociaie semnificativ cu HTA de exemplu gena pentru angiotensinogen5 riscul atribuit genei este modest. Datele actuale permit totui cteva concluzii (Barlassina et al., 2002): este puin probabil ca o gen major s fie implicat n genetica HTA primare; intervin mai multe gene polimorfice, fiecare cu o contribuie de 2-5% din variaia genetic, n funcie de caracteristicile (fondul) genetic i ecologic al unei anumite populaii; ntre aceste gene exist interaciuni epistatice organizate ntr-o reea ce duce la creterea TA fr a se evidenia o anomalie evident a parametrilor umorali, hormonali sau structurali; prin urmare impactul unei anumite variante alelice asupra TA trebuie s fie evaluat n contextul interaciunilor cu alte gene; efectul unor variante alelice ale unor gene implicate n SRA depinde de vrst i de unii factori de mediu (de exemplu, alimentaia, aportul de sodiu); efectul unor medicamente antihipertensive noi (inhibitori de ACE, blocani de receptori AT) poate fi influenat de polimorfismul genelor dar pentru moment nu exist consecine practice imediate ( de exemplu, stabilirea profilului alelic al genelor pacientului); aceasta nu nseamn c ele nu vor fi identificate n viitorul apropiat. n acest context a revenit n actualitate studiul unor cazuri de HTA produse de boli monogenice rare6; bazele moleculare ale unora dintre aceste forme de HTA au fost elucidate i sunt sintetizate n tabelul 13.2; Tabelul 13.2 Forme monogenice de hipertensiune arterial
Sindromul Deficiena de cortisol 11beta-ketoreductaza 218030 Hiperaldosteronismul familial tip I 103900 Deficiena 17-alfahidroxilazei 202110 Sindromul Liddle (pseudohipoaldosteronismul tip I) 177200 Pseudohipoaldosteronismul tip II 145260 Hipertensiunea AD cu debut precoce cu exacerbare sever n cursul sarcinii 605115 Sindromul Bardet-Biedl 600374 tipurile 2 si 4
5

OMIM

Gene implicate HSD11B2

CYP11B1 CYP11B2 CYP17A1

SCNN1B SCNN1G

WNK1 WNK4 NR3C2

Localizare Funcia normal a genei/ Mecanismul bolii cromosomic 16q22 Pierderea funciei 11--hidroxisteroid dehidrogenazei tip 2 permite activarea de ctre cortisol a receptorilor mineralocorticoizi renali 8p21 Fuziunea genelor CYP11B2 si CYP11B1 plaseaza producia aldosteronului sub controlul ACTH 10q24.3 17--hidroxilaza este necesar pentru sinteza cortisolului. Deficiena sa determin creterea nivelului ACTH i a sintezei de deoxicorticosteron i corticosteron ce produc hipertensiune. 16p13-p12 Reabsorbia excesiv a sodiului la nivel renal este consecina activrii constitutive a canalului epitelial de sodiu datorit unor mutaii cu trunchierea proteinei fie la nivelul subunitii , fie a subunitii a acestui canal. 12p13 Aceste gene codific protein-kinaze care 17q21-q22 influeneaz reabsorbia paracelular a ionilor n nefronii distali 4q31.1 Gena codific receptorul nuclear pentru mineralocorticoizi; mecanismul bolii este incomplet definit 16q21 Genele codific proteine din clasa noua a chaperoninelor; mecanismul bolii nu este bine

BBS2

Gena AGT are dou variante (T235M i T174M, n care treonina este nlocuit cu metionina n poziiile 235 i174) care se asociaz semnificativ cu HTA; asocierea a fost demonstrat numai n anumite populaii i nu a fost confirmat n alte populaii datorit probabil unei diversiti genetice ale acestor populaii 6 Cu certitudine, multe cazuri (mai ales prin mutaii cu efecte mai puin evidente) nu sunt diagnosticate n prezent

Sindromul

OMIM

Gene implicate BBS4

Localizare Funcia normal a genei/ Mecanismul bolii cromosomic 15q22.3-q23 cunoscut

Au fost identificate peste 10 gene ce influeneaz reabsorbia apei i sodiului n rinichi i, firesc, a nceput studiul interveniei posibile a acestor gene n HTA esenial poligenic. Studiul genelor multiple care modific TA va cunoate cu certitudine n anii urmtori progrese majore ce vor crete eficiena diagnosticului, tratamentului i preveniei HTA.

3. DIABETUL ZAHARAT
Diabetul zaharat (DZ) reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizat prin hiperglicemie cronic; afecteaz (n rile dezvoltate) circa 6% din populaie. Are o etiologie complex i neclar, care implic aciunea concomitent a unor gene multiple ce determin susceptibilitatea la diabet i a unor factori de mediu care declaneaz apariia bolii la bolnavii susceptibili; DZ este un prototip de boal multifactorial i un factor major de risc pentru boli cardio-vasculare, accidente cerebrale, nefropatie, cecitate. Exist dou tipuri majore de DZ: tipul I numit i diabetul insulino-dependent (IDDM) sau diabetul juvenil; tipul II numit i diabetul nonisulino-dependent (NIDDM) sau diabetul adultului, de 6-10 ori mai frecvent dect tipul I. Caracteristicile celor dou tipuri de DZ sunt sintetizate n tabelul 13.3 Menionm faptul c mai exist un diabet secundar n diferite sindroame genetice sau n alcoolism, n care evident diabetul nu reprezint unica manifestare a bolii; de asemenea exist un diabet gestaional pe care unii autori l consider o form de manifestare a riscului de a dezvolta un DZ ulterior, att la mam ct i la copil7. Tabelul 13.3 Caracteristicile majore ale DZ de tipul I i de tipul II
CARACTERISTICI Prevalen % din toate cazurile de DZ Vrsta de debut Secreia de insulin Rezistena la insulin Autoimunitate Asocierea cu HLA Obezitate Concordana la gemenii MZ Risc de recuren n fratrie DZ TIPUL I 1 la 200 persoane 15-25% Deobicei sub 40 de ani Zero NU DA DA Foarte rar 35-50% 1-6% DZ TIPUL II 3 la 100 persoane 75-85% Deobicei peste 40 de ani (excepie tipul MODY) Prezent dar redus DA NU NU Frecvent 90% 10-15%

Diabetul zaharat tipul I DZ tipul I este produs de ctre o deficien absolut n secreia de insulin, ca rezultat al distrugerii autoimune a celulelor beta insulare ale pancreasului; prevalena DZ tipul I este de circa 1 la 200 persoane, fiind mai frecvent la copii i adolesceni. n ultimii ani s-au acumulat probe convingtoare care demonstreaz c DZ tipul I este o boal autoimun (sau cel puin are o component autoimun important) produs prin distrugerea (autoimun) a celulelor beta ale pancreasului. Dintre acestea menionm: prezena unui infiltrat inflamator (insulit) n insulele Langerhans ale pancreasului;

Expunerea in utero la hiperglicemie crete de circa 8 ori riscul ca noul-nscut s fac, la adolescen, un DZ

prezena unor anticorpi8 ce reacioneaz cu autoantigenele din celulele insulare (GAD 65, IA-2, insulin); asociere puternic cu unele alele HLA de clas II (DR3 i/sau DR4, DQ prezente la circa 95% din bolnavii cu DZ tipul I din populaiile europene). Procesele autoimune sunt declanate de un factor de mediu (foarte probabil o infecie viral9) la persoane cu o anumit susceptibilitate Exist o component genetic cert, demonstrat de agregarea familial, concordana de 35-50% la gemenii MZ i riscul crescut la rudele de gradul I ale bolnavilor (tabelul 13.4) Tabelul 13.4 Riscul de DZ al rudelor bolnavilor diabetici.
BOLANAV DE DZ (TIPUL I SAU TIPUL II) Mama Tatl Ambii prini Alt membru al familiei RUDE CU RISC RISC (N CAZUL DZ TIPUL I) 3% 6-9% 30% 6-10% 35-50% 20% 20% 10% RISC (N CAZUL DZ TIPUL II) 15% 15% 75% 10% 90% 10% 33%

Copii Copii Copii Fraii sau surorile sale Frate geamn MZ Frtae geamn DZ Fraii sau surorile sale dac sunt HLA DR3/DR4 Copii si Surse: Jorde et al, 1999, NHS (USA) 2002

Cel puin 20 de gene au fost asociate cu DZ tipul I dar cu excepia genelor HLA de clas II (DR3 i/sau DR4, DQ-beta10) care realizezaz circa 40% din agregarea familial celelalte asociaii sunt slabe; de menionat totui polimorfismul genei pentru insulin (localizat pe braul scurt al cromosomului 11) Diabetul zaharat de tipul II DZ de tipul II este produs printr-un dublu defect: secreia inadecvat de insulin de ctre celulele beta i rezistena la aciunea insulinei att n esuturile periferice (muchi, adipocite) ct i n celulele beta determinat de modificri ale receptorilor de insulin sau ale altor molecule implicate n fixarea, transpotul intracelular i metabolizarea glucozei. Factorii de risc pentru DZ de tipul II sunt vrsta, alimentaia, obezitatea, inactivitatea fizic precum i greutatea mic la natere .a. Exist ns i o vulnerabilitate genetic mai important dect n DZ de tipul I, demonstrat mai ales de concordana de 90% a DZ la gemenii MZ i riscul crescut de recuren la rudele de gradul I ale bolnavului (tabelul 13.4). Studiile genetice n DZ tipul II au relevat cteva elemente importante Existena unor diferene etnice n prevalena DZ tipul II precum i a unor genotipuri diferite de vulnerabilitate n populaii diferite (selectate ca rspuns la diferite presiuni evolutive).
Astfel s-a identificat ntr-o populaie de mexicani din America o gen de susceptibilitate, NIDDM1, localizat pe braul lung al cromosomului 2 ce interacioneaz cu o gen de pe cromosomul 15; n populaiile finice din Nordul Europei s-au identificat genele NIDDM2 (pe cromosomul 12) i NIDDM3 (pe cromosomul 20).

Un procent mic de cazuri de DZ tipul II este produs prin mutaii monogenice; este vorba de DZ cu debut la maturitate (MODY de la Maturity-Onset Diabetes of Youth) i alte forme produse prin defecte genetice ale funciei celulelor beta sau aciunii insulinei;

Autoanticorpii apar cu muli ani naintea simptomelor clinice i sunt un marker util pentru identificarea indivizilor cu risc de a face DZ tipul I 9 In anumite cazuri pot interveni i ali factori din mediu sau structura individului; de ex., intolerana la laptele de vac n copilrie. 10 De exemplu, haplotipul HLA DRB1*0302-DQA1*0301, n special cnd este combinat cu haplotipul DRB1*0201-DQA1*0501 crete de 10-20 de ori susceptibilitatea la dezvoltarea DZ tip 1.

MODY este responsabil de 2-5% din toate cazurile de DZ tipul II; se transmite autosomal dominant i este produs prin defecte primare n sinteza de insulin. Au fost descrise 5 tipuri de mutaii: n gena pentru glucokinaz (7p13) - MODY 2; n genele ce codific factorii de transcripie hepatic ce stimuleaz celulele beta: HNF-1 (MODY 3), HNF-1 (MODY 5), HNF-4 (MODY 1); n gena pentru factorul de transcripie pancreatic ce stimuleaz celulele beta: IPF-1 (MODY 4). Studiile de genetic molecular n MODY au permis elucidarea funciei celulelor beta i nelegerea patogeniei altor forme de DZ.

Preponderena matern a DZ tipul II s-ar putea explica printr-o form particular de diabet mitocondrial produs de modificri ale ADNmt, motenite sau ctigate, calitative (deleii sau mutaii11) sau cantitative (scderea nivelului plasmatic al ADNmt prin reducerea biogenezei mitocondriilor; mamele cu nivel sczut al ADNmt nasc frecvent copii cu greutate mic i cu risc crescut de DZ tipul II) La bolnavii cu DZ tipul II exist o susceptibilitate individual clar la anumite complicaii (nefropatie diabetic, neuropatii, retinopatii sau boli cardio-vasculare). Heterogenitatea genetic a DZ tipul II contrasteaz cu patogenia asemntoare a DZ tipul II n populaii diferite, ce implic aa cum am artat rezistena la aciunea insulinei (n esuturile int) i secreia inadecvat de insulin. Rezistena la insulin poate fi produs de mutaii sau polimorfisme ale genelor pentru receptorii de insulin sau pentru alte molecule implicate n calea de semnalizare (de exemplu IRS-1, molecula ce primete semnalul de la receptorul de insulin). Recent a fost implicat i gena pentru amilin, peptid cosecretat cu insulina de ctre celulele beta. Studiile genetice n DZ au adus date preioase pentru nelegerea bolii i identificarea persoanelor cu risc dar nu au elucidat toate aspectele ereditii bolii. Ele continu i vor aduce cu siguran elemente noi.

4. ASTMUL BRONIC
Astmul bronic este o boal pulmonar obstructiv reversibil care se asociaz cu hiperactivitate bronic (bronhospasm) i cu inflamaia cilor aeriene. Incidena astmului variaz n diferite populaii ntre 5-10% ) fiind mai frecvent la copii). Etiologia astmului bronic este multifactorial: factorii de mediu (alergeni, poluani, infecii virale) declaneaz boala la persoane susceptibile. Participarea unor factori genetici care determin predispoziia la astm i atopie, n general, este susinut de caracterul familial frecvent al bolii (astm sau alergie sau niveluri crescute de IgE), riscul crescut de boal la rudele pacientului (de 2-5 ori mai mare ca n populaia general) i incidena mai mare la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ (heritabilitatea bolii a fost estimat, n diferite populaii, qa se situa ntre 30% i 70%). De menionat c atopia (predispoziie de a dezvolta un rspuns mediat de IgE) este cel mai puternic factor predispozant n astm iar nivelurile crescute de IgE se coreleaz cu expresia clinic a alergiei i astmului. Identificarea genelor de risc pentru astm sau fenotipurile intermediare (nivelul de IgE, hiperreactivitatea bronic, atopie) a fost i este dificil deoarece genele responsabile de iniierea bolii pot fi diferite de genele responsabile de progresia i/sau severitatea ei. Prin studii de scanare a genomului uman (cu markeri ADN polimorfici) sauprin analiza genelor candidat s-au identificat cteva regiuni cromosomice (5q23-31, 6p, 11q, 12q) ce conin gene ce sunt implicate n patogenia astmului. Dintre acestea menionm genele pentru citokine (n special IL-4 i IL-9) i receptorii lor, adrenoreceptorul 2, glucocorticoid receptorul toate pe 5q receptorul pentru IgE (pe 11q) precum i unele gene ale complexului HLA i TNF, pe cromosomul 6p.

11

MIDD (de la Maternally Inherited Diabetes and Deafness) este o form paricular de diabet mitocondrial prezent la 1-3% din pacienii cu DZ tipul II caracterizat prin deficien n secreia de insulin, surditate, transmisie matern.

Efectul medicaiei anti-astmatice poate fi influenat de polimorfismul genelor pentru receptorul adrenergic2 i receptorul pentru glucocorticoizi sau al genei pentru lipoxigenaz; anumite variante alelice determin un rspuns redus la medicaie.

5. BOLILE NEURODEGENERATIVE: BOALA ALZHEIMER I BOALA PARKINSON

Bolile neurodegenerative sunt afeciuni neurologice cronice produse prin pierderea progresiv a neuronilor. n funcie de regiunea SNC afectat i de prezena unor markeri celulari i moleculari se deosebesc mai multe tipuri, care au o etiologie multifactorial i/sau monogenic. Cele mai frecvente afeciuni sunt boala Alzheimer i boala Parkinson; alte forme mai rare sunt boala Huntington, ataxiile spinocerebeloase, scleroza lateral amiotrofic, atrofia muscular spinal .a. BOALA ALZHEIMER Boala Alzheimer (5% din persoanele peste 65 de ani) se caracterizeaz prin atrofie cortical (pierderea neuronilor) i deteriorare intelectual lent dar progresiv (pierderea memoriei, afazie, agnozie, dezorientare temporo-spaial), pn la demen. Aceste fenomene se asociaz cu o disfuncie a neurotransmitorilor (n special o deficien marcat de acetilcolin). Modificrile anatomopatologice specifice sunt plcile senile de amiloid extraneuronale i agregatele neurofibrilare. Se cunosc i bazele moleculare ale acestor modificri. Amiloidul din plcile senile se formeaz prin clivarea unei proteine mai mari (-amyloid precursor protein sau, pe scurt APP) de ctre -secretaz ntr-un peptid mai mic, insolubil, peptidul amiloid A42 care se acumuleaz n plci. Agregatele miofibrilare sunt formate prin hiperfosforilarea proteinei microtubulare tau. Boala Alzheimer este o afeciune cu heterogenitate genetic. Circa 6-10% din cazuri debuteaz precoce, nainte de 65 de ani, i sunt familiale; o parte dintre ele sunt determinate de mutaii (transmise autosomal dominant) n genele APP de pe cromosomul 2112, presenilin 1 (PSEN1)13 de pe cromosomul 14 i presenilin 2 de pe cromosomul 1. Studiul acestor forme a permis nelegerea unor mecanisme patogenice ale bolii Alzheimer. Majoritatea pacienilor cu boal Alzheimer sunt ns cazuri sporadice, cu determinism multifactorial; paradoxal, nu s-au identificat mutaii ale genelor APP, PSEN sau TAU (dect n cazuri rare) dei mecanismul patogenic pare acelai ca i n formele precoce. n schimb s-a pus n eviden un alt factor de risc: APOE 4 o alel a genei pentru apolipoproteina E (constituent al LDL); aceasta este prezent la 50-60% din bolnavi i dubleaz riscul purttorilor de a face boal Alzheimer; printr-un mecanism necunoscut, APOE 4 modific vrsta de debut cu 5-10 ani mai devreme (la heterozigoi) i 10-20 de ani (la homozigoi). Utilitatea determinrii APOE 4 este limitat deoarece aproape 50% din bolnavii cu leziuni certe de boal Alzheimer nu au APOE 4. Descifrarea patogeniei moleculare a bolii Alzheimer continu i sunt sperane de identificarea a unor molecule terapeutice care ar putea incetini evoluia bolii. Un exemplu l constituie inhibitorii de secretaz care scad producia i depozitele de amiloid. BOALA PARKINSON. Boala Parkinson (0,5-1% din persoanele peste 65 de ani) este, ca frecven, a doua boal neurodegenerativ dup boala Alzheimer. Se caracterizeaz prin distrugerea progresiv a neuronilor din sistemul extrapiramidal (n special substana neagr i corpii striai), asociat cu prezena unor depozite de proteine ubicuitinate14 n citoplasma neuronilor (corpi Lewy) sau prelungirile lor (neurite Lewy) i depleie de dopamin. Boala Parkinson se manifest clinic
12

Aa cum am mai precizat la bolnavii cu trisomie 21 prezena unei copii suplimentare a genei APP duce la instalrea precoce a boli Alzheimer. 13 Ar putea fi secretaza sau un cofactor al acestei enzime.

prin: tremurturi lente, caracteristice, ale minilor i capului (persistnd n repaus), hipertonie extrapiramidal, bradikinezie, rigiditate, instabilitate postural .a. Studiul unor forme familiale cu debut precoce (autosomal dominante) a permis identificarea unor mutaii n gena sinucleinei, o protein cu funcie necunoscut, care se acumuleaz n corpii Lewy. Alte studii n sindromul arkinsonismului juvenil (autosomal recesiv) au pus n eviden mutaii n gena parkinei (6q25), o protein (din familia E3 ubicuitin-ligazei) sintetizat n SNC i implicat n metabolismul sinucleinei. n alte forme familiale rare s-au evideniat mutaii n alte gene (de ex., ubicuitin-C-hidrolaza) Studiul acestor forme rare, monogenice, de boal Parkinson a adus date interesante pentru descifrarea etiopatogeniei formelor adultului; astfel, la circa 5% din aceste cazuri s-au identificat mutaii n gena parkinei. Totui, mecanismele acestei boli nu sunt nc elucidate. Singurul beneficiu concret este utilizarea unei terapii substitutive cu levo-dopa.

5. PSIHOZELE .
Numeroase studii genetice au demonstrat fr echivoc existena unei componente genetice importante n dou dintre psihozele majore schizofrenia i boala (psihoza) afectiv bipolar cu determinism multifactorial i, foarte probabil, heterogenitate genetic. SCHIZOFRENIA. Schizofrenia (1% din populaia general) se caracterizeaz (dup DSM-IV, 1994) prin: ideaie incoerent i delirant, halucinaii, disocierea personalitii, izolarea social i autism (repliere n sine nsi), comportament catatonic sau dezorganizat. Riscul empiric de recuren la rudele de gradul I ale bolnavului este de circa 9-12% (deci aproape de 10 ori mai mare ca n populaia general), crete cu numrul bolnavilor i scade la rudele de gradul II (circa 3%). (Kiney, 1997). Concordana bolii la gemenii MZ este de 50% iar la gemenii DZ de numai 12% iar heritabilitatea a fost calculat la 17%. Toate acestea demonstreaz existena unei componente genetice importante. Dar, n ciuda a numeroase studii moleculare i a identificrii unor regiuni cromosomice (pe 6p, 8p i 10p) n care ar putea fi localizate genele schizofreniei, nu au fost nc identificate i clonate gene specifice. PSIHOZA AFECTIV BIPOLAR Psihoza afectiv bipolar sau psihoza maniaco-depresiv (0,5% din populaia general) se caracterizeaz prin episoade alternative de alterare a dispoziiei i nivelului global de activiate, fie n sensul unei dispoziii euforice i a hiperactivitii (manie), fie n sensul unei depresii. Riscul empiric al rudelor de gradul I ale bolnavului este de 5-10%, concordana la gemenii MZ este de 79% iar heritabilitatea (70%) arat o component genetic puternic. n unele familii, n care boala se transmite autosomal dominant, studiile de nlnuire au artat ca boala segreg mpreun cu un marker polimorfic de pe cromosomul 11p. Totui nu au fost nc identificate gene specifice.

6. CANCERUL
Cancerul este a doua cauz de mortalitate n rile dezvoltate, dup bolile cardiovasculare. Etiologia bolii canceroase (la care ne vom referi n detalii n capitolul 17) este multifactorial implicnd factori de mediu (fumatul, alimentaia, diferii cancerigeni chimici, unele infecii virale .a) care produc mutaii somatice, precum i factori genetici care determin susceptibilitatea la unele forme de cancer. Cele mai multe cazuri de cancer (circa 80%) se produc sporadic. Totui, este bine stabilit c multe din formele principale de cancer
14

Ubicuitina este o protein prezent n toate celulele, cu rol n reglarea procesului de degradare proteolitic a altor proteine (marcate prin fixarea ubicuitinei) ntr-un proteazom

(de sn, colon, prostat, ovarian) pot avea o agregare familial i riscul de recuren este de 2-3 ori mai mare la rudele de gradul I ale bolnavilor (comparativ cu populaia general); el crete cu numrul de bolnavi din familie i atunci cnd cancerul apare la o vrst mai tnr. n majoritatea cancerelor s-au identificat gene specifice care, uneori (de exemplu n cancerul de colon sau de sn), determin i forme ereditare, monogenice. De aceea medicul practician trebuie s fie deosebit de atent la istoricul familial precum i la o serie de semne ce pot evoca o form familial/ereditar de cancer. Acest lucru este important pentru sfatul genetic, supravegherea persoanelor cu risc i diagnosticul presimptomatic. Toate aceste date vor fi exemplificate prin prezentarea, succint, a trei forme de cancer, care ntr-o proporie de 510% din cazuri, au o agregare familial i/sau sunt ereditare. Alte elemente vor fi discutate n capitolul 17. Cancerul de sn afecteaz 10-12% din femeile care triesc pn la 85 de ani. Poate prezenta o agregare familial rudele de gradul I avnd un risc dublu de a dezvolta un cancer de sn. Au fost identificate mai multe gene ce predispun femeile la apariia unui cancer de sn; cele mai importante sunt BRCA1 i BRCA2, dou gene implicate n repararea ADN, gena p53 (ce determin sindromul Li-Fraumeni), gena PTEN (ce produce sindromul Cowden) i altele. Totui, mai mult de 90% din toate cancerele de sn nu sunt ereditare, fiind produse de mutaii somatice multiple. Cancerul colorectal (CCR) afecteaz circa 5% din populaie i prezint deseori un caracter familial. Formele familiale (10%) rezult cel mai frecvent prin mutaii ale genei supresoare a creterii tumorale APC (pentru CCR polipozic) sau n genele de reparare a erorilor de mperechere a ADN (pentru CCR nonpolipozic ereditar sau HNPCC). Formele neereditare de cancer de colon (90%) sunt produse de mutaii somatice multiple, determinate de factori de mediu, deseori n aceleai gene implicate n formele ereditare. Cancerul de prostat este unul din cele mai frecvente tipuri de cancer diagnosticate la brbat. Interevenia unor factori genetici este susinut de existena unor forme ereditare, monogenice (5-10% din toate cancerele de prostat) precum i de polimorfismul unor gene situate pe cromosomul 1q sau pierderea heterozigozitii pentru alte regiuni genomice. Pn n prezent nu au fost identificate gene specifice implicate n patogenia acestei forme comune de cancer.

7. OBEZITATEA
Obezitatea (5-15% din populaie) este o anomalie metabolic manifestat prin creterea masei esutului adipos i un exces ponderal de peste 20% n raport cu valorile normale pentru vrst i sex. Obezitatea este mai curnd un simptom dect o boal dar reprezint un factor de risc major pentru mai multe boli comune, n special cardio-vasculare i diabet zaharat tipul II. Obezitatea are un determinism multifactorial, n care alturi de factori exogeni (supraalimentaie, inactivitate) sau endogeni (tulburri metabolice sau endocrine) intervin i factori genetici predispozani. Studiile efectuate pe copii adoptai au artat c greutatea corpului acestora se coreleaz semnificativ cu greutatea corpului prinilor naturali iar studiile pe gemeni au evideniat o concordan mai mare la MZ i o heritabilitate de 6080%. Recent au fost identificate la animale i om cteva gene care prin produii lor sunt implicate n controlul apetitului i n susceptibilitatea la obezitate. Pe primul plan se situeaz gena pentru leptin, un hormon secretat de adipocite, care se fixeaz pe receptori n hipotalamus i regleaz apetitul; nivelurile crescute de leptin produc saietate i pierderea apetitului. Din pcate, n obezitatea uman nu au fost identificate (dect foarte rar, n obeziti extreme, numite i morbide) mutaii ale genelor pentru leptin i nici ale genei pentru receptorul leptinei. Probabil c exist mutaii ale altor gene (nc neidentificate) ce codific diferite molecule (neuropeptidul Y, receptorul pentru melanocortina-4) care intervin, n combinaie cu leptina, n controlul apetitului.

8. ALCOOLISMUL
Alcoolismul cronic (3-10% din populaie, de 2-3 ori mai frecvent la brbai) reprezint un complex de tulburri (psihice, nervoase, organice) provocat de ingestia repetat (ani de zile) a unor doze excesive de alcool. Se deosebesc dou tipuri majore de alcoolism: Tipul I (2/3 din cazuri) cu debut peste 25 de ani i mare dependen psihologic de alcool; profil psihologic introvertit, butor solitar. Tipul II (1/3 din cazuri) cu debut sub 25 de ani, predomin la brbai i tinde s implice indivizi extrovertii, cheflii, impulsivi/agresivi. Alcoolismul este o boal care implic, obligatoriu, o cauz de mediu dar este posibil s intervin i o susceptibilitate genetic la alcoolism. Studiile familiale au evideniat o agregare familial evident (mai mare n tipul II) i un risc de a dezvolta alcoolismul pentru indivizii cu un printe afectat de 3.5 ori mai mare dect al celor fr prini afectai. Pentru a exclude mediul i obiceiurile comune favorizante dintr-o familie, s-au efectuat studii pe copii adoptai; aceste studii au artat c urmaii unor prini alcoolici crescui de prini nealcoolici au un risc de 4 ori mai mare de a deveni alcoolici. n sfrit studiile concordanei alcoolismului la gemenii MZ i DZ au permis calcularea unei heritabiliti de 21% pentru tipul I i de 60-80% pentru tipul II, care are evident o susceptibilitate genetic mai mare.

B. MALFORMAIILE CONGENITALE MULTIFACTORIALE

Anomaliile congenitale sunt modificri morfologice ale unui organ sau al unei regiuni anatomic produse de tulburri n dezvoltarea prenatal (erori de morfogenez), prezente la natere. Din punct de vedere patogenic se clasific n malformaii, disrupii, deformaii i displazii congenitale (vezi capitolul 14.B). Malformaiile congenitale sunt produse printr-un proces primar i intrinsec de morfogenez
anormal. Pot fi izolate (unice) sau multiple (asociate cu alte anomalii congenitale). Malformaiile congenitale izolate sunt considerate boli multifactoriale deoarece pot avea o agregare familial, concordana la gemenii MZ este mai mare dect la gemenii DZ iar rudele de gradul I ale bolnavilor au un risc de recuren mai mare dect n populaia general. Cele mai frecvente malformaii congenitale multifactoriale sunt menionate n tabelul 13.5 i la unele dintre acestea ne vom referi n continuare; alte probleme despre malformaiile congenitale sunt prezentate n capitolul 14. Tabelul 13.5. Incidena la nou-nscui, heritabilitatea i riscul empiric de recuren a unor malformaii congenitale izolate, multifactoriale
TIPUL DE MALFORMAIE Defectele de tub neural Anencefalia Spina bifida Hidrocefalia Malformaiile congenitale de cord Defectul septal ventricular Persiatena canalului arterial Defectul septal atrial Stenoza aortic Despicturile labiale cu sau fr despicturi palatine Despicturi palatine Stenoza piloric Luxaia congenital de old INCIDENA () LA NATERE 2-10 variabil variabil 0,7 4-8 1,7 0,5 1,0 0,5 0,4-1,7 0,4 1,5-3 1-5 HERITABILITAT EA (%) 60 42 35 RISCUL DE RECUREN (%) 5# 2-4 1-4

76 75 60

4 2 2-10* 2-11*

Piciorul strmb congenital 1-3 68 Surse: Kingston, 2002; Nussbaum et al, 2001 *Riscul de recuren depinde de sexul bolnavului i a rudei sale de gradul I

Ca i n alte boli multifactoriale riscul empiric de recuren al malformaiilor congenitale izolate este specific fiecrei boli n parte, dependent de frecvena bolii n populaie i aproximativ egal cu rdcina ptrat a incidenei generale n populaie (vezi capitolele 5.E.4 i 9.C). Astfel, pentru malformaiile congenitale izolate, care au o inciden n populaie de circa 1/1000, dac doi prini sntoi, fr alte antecedente familiale, au un copil afectat, riscul de recuren la sarcinile urmtoare este de 1 la 32 sau 3%; acelai risc l au i descendenii unui bolnav. Riscul la descendeni crete peste 5% dac n familie sunt mai multe persoane afectate sau bolnavul prezint o form mai grav de boal; n cazul n care unul din sexe este mai frecvent afectat (ex. sexul masculin pentru stenoza congenital de pilor sau sexul feminin pentru luxaia de old), riscul de recuren este mai mare dup naterea unui copil care aparine sexului mai rar afectat Astfel, n stenoza de pilor dac tatl a fost afectat, riscul de recuren este de 5,5% la biei i de 2,4% la fete; dac mama a fost afectat, riscul este de 19,4% pentru biei i de 7,3% pentru fete. n acordarea sfatului genetic trebuie s inem cont de faptul c n anumite malformaii congenitale izolate exist i forme rare monogenice (de exemplu, unele cazuri de hidrocefalie pot fi recesive legate de X, autosomal dominante sau recesive) i mai ales trebuie s ne convingem prin anamnez i evaluarea atent i minuioas a pacientului c anomalia este izolat i nu se asociaz cu alte anomalii congenitale, uneori minore, ntr-un sindrom plurimalformativ specific (de exemplu, peste 40% din despicturile palatine sunt sindromice); n aceast situaie etiologia este heterogen (cromosomic, monogenic, teratogen) i riscul de recuren este diferit de la un caz la altul.

1. DEFECTELE DE TUB NEURAL

Defectele de tub neural (DTN) anencefalia i spina bifida au o patogenie comun15 i, n cazurile familiale, se pot ntlni fiecare la diferii membri ai familiei. Incidena este variabil, 0,2-1% n diferite populaii. n anencefalie se produce un defect de nchidere a polului anterior al tubului neural i encefalul, meningele, calota cranian i pielea capului sunt absente; se asociaz frecvent cu anomalii faciale i auriculare, secundare. Malformaia este letal, nainte sau imediat dup natere. Meningoencefalocelul se produce printr-o herniere a coninutului cranian datorit lipsei de dezvoltare (bre) a unor poriuni din oasele craniului. Localizarea cea mai frecvent este occipital (figura 13.2) sau fronto-nazal (figura 13.3). Cnd hernierea intereseaz numai meningele i LCR denumirea este de meningocel, cnd herniaz att meningele ct i creierul poart denumirea de meningoencefalocel. Tratamentul este chirurgical, precoce. prognosticul depinde de gradul de afectare a encefalului. n spina bifida se produce un defect de fuziune a arcurilor vertebrale, cel mai frecvent n regiunea lombar. Exist grade variate de severitate, de la spina bifida oculta, n care defectul intereseaz numai arcurile vertebrale, la spina bifida aperta (deschis), n care defectul osos se asociaz cu meningocel (protruzia meningelui) sau meningomielocel (hernierea elementelor neurale i a meningelui) (figura 13.4). Cnd intereseaz ntreaga coloan vertebral poart denumirea de rahischizis. Formele deschise se pot asocia frecvent cu hidrocefalie, picior strmb congenital, paralizie a membrelor inferioare i incontinen sfincterian. Prognosticul este destul de sever: dup tratament chirurgical 1/3 din cazurile de spina bifida deschis supravieuiesc cel puin 5 ani, dar 85% dintre acestea vor avea un handicap neurologic grav i doar 5% vor fi fr handicap.
15

O malformaie nrudit cu DTN este encefalocelul posterior (occipital) produs printr-o herniere a meningelui (meningocel) i uneori a esutului cerebral (meningoencefalocel) datorit lipsei de dezvoltare (bre) a unor poriuni din oasele craniului.

Majoritatea cazurilor de DTN sunt multifactoriale dar sunt i cazuri rare produse prin teratogeni (valproat, diabet matern), prin anomalii cromosomiale (trisomia 18) sau prin anomalii monogenice pleiotrope (sindromul Meckel, autosomal recesiv) n cazurile multifactoriale, determinate de factori genetici i de mediu, s-a constat c un rol major l are deficiena matern de acid folic: scderea concentraiei serice a acestei vitamine sub un prag de 200 g/L crete semnificativ riscul de a se produce la ft un DTN. Concomitent cu reducerea nivelului sanguin de folai, crete nivelul de homocistein i scade concentraia metioninei; acest fapt a sugerat existena unei anomalii biochimice n reciclarea tetrahidrofolailor i metilarea homocisteinei n metionin. Astfel s-a descoperit c aportul alimentar redus de acid folic are efecte mai ample la persoanele heterozigote pentru mutaia C677T a genei MTHFR (metilentetrahidrofolatreductaza) care nlocuiete alanina din poziia 222 cu o valin i determin reducerea eficienei enzimei; circa 5-10% din populaie este homozigot pentru aceast mutaie. Important este faptul c introducerea unei suplimentri de 400-800 g/zi de acid folic periconcepional (o lun nainte de concepie i dou luni dup aceea) scade incidena DTN cu peste 75%. Aceast msur preventiv poate fi asociat (mai ales n familiile cu risc crescut de recuren, datorit altor cauri de DTN) cu screeningul ecografic al gravidelor i dozarea alfa-fetoproteinei (AFP) n sngele matern i/sau lichidul amniotic (n sarcinile n care ftul are un DTN se gsesc valori foarte crescute ale AFP).

2. HIDROCEFALIA
Hidrocefalia (0,7 nou-nscui) reprezint acumularea excesiv de lichid cefalorahidian n spaiile intracraniene, asociat cu creterea presiunii intracraniene. Se datoreaz unor tulburri de producere sau/i de circulaie a lichidului cefalo-rahidian, determinate de cauze diferite (spina bifida, hemoragii intracraniene, infecii fetale sau factori genetici). Aspectul clinic este caracteristic: mrime enorm, uneori gigant a creierului, n disproporie evident cu dimensiunile faciale i corporale, fontanelele foarte lrgite i dehiscena oaselor craniene, privirea n "apus de soare" (figura 13.5), circulaie colateral la nivelul calotei craniene, atrofia nervului optic cu cecitate, retard psiho-motor important. Tratamentul chirurgical prin efectuarea unui unt permanent ntre craniu i peritoneu sau vena cav superioar d rezultate bune, inteligena i comportamentul neurologic fiind normale n 80% din cazuri. Majoritatea cazurilor de hidrocefalie izolat sunt determinate multifactorial i riscul de recuren este mic, de 2-4%. Exist ns i forme monogenice de hidrocefalie autosomal dominate sau recesive, precum i recesive legate de X16 care de obicei se asociaz cu alte anomalii congenitale (10% din cazuri). n aceste cazuri examenul clinic atent i ananmneza familial pot contribui decisiv la evitarea unor erori de sfat genetic. Diagnosticul prenatal este uneori posibil prin ecografie.

3. MALFORMAIILE CONGENITALE DE CORD

Malformaiile congenitale de cord (MCC) sunt foarte frecvente (4-8 nou-nscui) i variate ca tip de defect, manifestare clinic i gravitate; oricum ele reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate infantil. MCC reprezint un grup heterogen de malformaii putnd fi produse de mutaii monogenice, anomalii cromosomice sau expunerea gravidelor la teratogeni (infecia rubeolic, alcoolismul, diabetul matern). Majoritatea cazurilor izolate sunt ns de origine multifactorial. Exist totui o agregare familial redus iar copiii afectai nu
16

Formele de hidrocefalie legate de X HSAS sau forma clasic, sindromul MASA i parapareza spastic complicat de tipul1 (SPG1) sunt determinate de mutaii diferite n gena LICAM de pe Xq28, ce codific molecula de adeziune L1.

au exact acelai tip de MCC, ci mai curnd anomalii care au un mecanism de producere similar. Riscul de recuren la rudele de gradul I variaz ntre 2% i 4% n funcie de tipul de MCC; la rudele de gradul II riscul se reduce foarte mult la niveluri apropiate de populaia general. Multe MCC pot fi n prezent evideniate prenatal prin ecocardiografie. Malformaiile congenitale de cord pot apare ca o component clinic major n cadrul unor sindroame genetice (precum tetralogia Fallot n cadrul sindromului velocardiofacial, defectul septal atrial n sindromul Holt-Oram determinat de mutaii ale genei TBX5 sau defectul atrioventricular n cadrul sindromului Down) ori ca boli monogenice (precum stenoza aortic supravalvular determinat de mutaii ale genei pentru elastin). Au fost ns identificate i mutaii ale unor gene care predipun la apariia unor malformaii de cord izolate, nonsindromice, precum mutaiile JAG1 i NKX2E (ce determin tetralogie Fallot) sau mutaiile CRELD1 (implicate n producerea defectelor septale atrioventriculare izolate). De asemeni, studii de nlnuire au evideniat prezena unui locus major de susceptibilitate pentru persistena canalului arterial la nivelul cromosomului 12q24.

4. DESPICTURILE LABIALE I DESPICTURILE PALATINE

Despicturile labiale (uni- sau bilaterale) cu sau fr despictur palatin DL(P) sunt malformaii congenitale frecvente, cu o inciden medie de 1 de nou-nscui. Din punct de vedere patogenic DL(P) produse (cam n a 35-a zi de gestaie) printr-un defect de fuziune a mugurelui frontal cu mugurii maxilari se deosebesc de despicturile palatine (DP) fr despicturi labiale, care rezult printr-un defect de fuziune a lamelor palatine a oaselor maxilare. Ambele tipuri, DL(P) i DP, se prezint ca malformaii izolate sau se pot asocia cu alte anomalii congenitale; formele izolate sunt de regul multifactoriale iar cele asociate (circa 2-11% din DLP i 20-50% din DP) formeaz peste 250 de sindroame monogenice, cromosomice sau teratogene. n aceste condiii evaluarea unui copil cu DL(P) i mai ales cu DP trebuie s fie complet i minuioas pentru a identifica posibile asocieri cu alte anomalii congenitale, fapt ce ar modifica prognosticul i sfatul genetic. Au fost identificate o serie de mutaii genice care pot crete riscul apariiei DL(P). Astfel, mutaiile TGFA (factorul de cretere tumoral alfa) au fost primele asociate cu creterea riscului pentru DL(P), dar rezultatele a numeroase studii au fost inconsistente. Se pare ca aceste mutaii au rol numai n cazurile n care exist o agregare familial evident. Alte mutaii genice asociate cu creterea riscului pentru apariia unor despicturi labiopalatine intereseaz genele MSX1, TGFB3, GABRB3 i PVRL1. Riscul de recuren a formelor izolate de DL(P) sau DP considerate prototipuri de boli multifactoriale crete o dat cu severitatea afectrii, de la DL unilaterale (4%) la DL bilaterale (6,7%) i de la DL la DLP (8%); de asemenea riscul de recuren la rudele de gradul I crete paralel cu numrul persoanelor afectate n familie, de la 3-4% atunci cnd exist un bolnav (un printe sau un copil) la 12-14% cnd exist doi bolnavi (un printe i un copil sau doi copii afectai). n toate aceste cazuri izolate riscurile sunt acceptabile avnd n vedere mrimea, rezultatele foarte bune ale coreciilor chirurgicale i posibilitile de diagnostic prenatal, prin ecografie.

5. ALTE ANOMALII CONGENITALE IZOLATE

Stenoza piloric hipertrofic infantil SPH a reprezentat pentru Carter (1960) modelul folosit pentru elaborarea conceptului de boal poligenic, multifactorial. Incidena medie n populaia European este 1:200 pentru biei i 1:1000 pentru fete, deci malformaia este de 4-5 ori mai frecvent la sexul masculin dect la cel feminin. Riscul de recuren depinde de sexul probandului, fiind mai mare atunci cnd sunt afectate persoane de sex feminin (tabel 13.6 ). Unele variante alelice ale genei

NOS1 (care codific oxidaza nitric neuronal) par a crete riscul pentru apariia hipertrofiei pilorice izolate. Tabel 13.6 Riscul genetic n familiile cu stenoz piloric (dup Carter, 1983)
RISC (%) Rude de gradul I Farai Surori Fii Fiice Rude de gradul II De sex masculin De sex feminin Populaia general CAZUL INDEX Sex Sex masculin feminin 6,5 2,8 5,5 2,4 2,2 4,3 0,5 10,8 3,8 18,9 7,0 0,5 1,7 0,1

Luxaia congenital de old Luxaia congenital de old (LCS) reprezint deplasarea capului femural n afara acetabulei, produs naintea sau n timpul naterii. LCS are o inciden de 4-7:1000 nou nscui vii pentru formele temporare, instabile, (subluxaii) i de 1:1000 pentru luxaiile propriu-zise. Sex-ratio este de 6F:1M. LCS este de fapt o deformaie congenital cu determinism multifactorial; factorii genetici controleaz conformaia acetabulei i laxitatea articular. Ali factori de risc sunt poziia intrauterin i prezentaia pelvin, primiparitatea i, desigur, sexul ftului (se crede c producia de estron de ctre ovarul fetal i relaxina de ctre uterul fetal produc o cretere a laxitii articulare). Riscul de recuren n fratrie este, n medie, de 5% fiind puin mai mare dac probandul este de sex masculin. Piciorul strmb congenital Piciorul strmb congenital (PSC) este o anomalie congenital relativ frecvent (1-3 nou-nscui). PSC poate fi o anomalie izolat sau o component a mai multor sindroame cu afectare nervoas sau a esutului conjunctiv. n formele izolate determinismul este cel mai probabil multifactorial deoarece studiile genetice relev o agregare familial; n unele cazuri/familii se observ o segregare Mendelian. Studiile mai vechi nu prea sunt valabile deoarece astzi se tie cu certitudine c sub denumirea de PSC sunt incluse trei entiti diferite: piciorul equinovarus (abducia i flexia plantar a labei piciorului), piciorul calcaneovalgus (flexia dorsal a labei piciorului; suprafaa plantar privete lateral) i metatarsus varus (adducia i inversia labei piciorului). n practica sfatului genetic se folosesc nc riscurile empirice de 1:50 pentru probandul de sex masculin i de 1:20 pentru probandul de sex feminin; pentru un printe afectat de orice sex, riscul la urmai este de 1:33.

C. RETARDUL MENTAL
Retardul mental (RM)este definit17 ca o incapacitate de a dobndi capacitile cognitive (QI sub 70) i adaptative corespunztoare vrstei. Prevalena RM este de circa 23%; De fapt sub denumirea de RM sunt cuprinse numeroase boli cu etiologie diferit care produc oprirea dezvoltrii mentale sau o dezvoltare mental incomplet, n care este afectat inteligena n ansamblul ei. Asupra acestui subiect ne vom referi n detalii n capitolul 15; deoarece inteligena este un caracter poligenic, este firesc ca i cele mai multe din cazurile de
17

American Association of Menral Retardation, 1992.

RM uor (QI=50-70) nespecific s aibe un determinism multifactorial; n formele severe de RM (QI sub 50) cauzele specifice (deseori genetice) sunt mult mai frecvente. Coeficientul de inteligen al urmailor este probabil n jurul mediei parentale. De aceea dac unul sau ambii dintre prini au un RM uor riscul unor copii cu RM este mai mare. Riscul de recuren depinde de diagnostic dar n RM nespecific (fr o cauz identificat) este de circa 3% pentru rudele de gradul I. Riscul de recuren crete ns dup naterea a doi copii cu RM (25%), prinii sunt consanguini (15%) sau dac probandul este de sex masculin (4-5%) (unele cazuri ar putea fi RMLX) . BIBLIOGRAFIE CAPITOL 13 INTERNET 1. 2. 3. 4.
Geneclinics baz de date despre bolile genetice : (http://geneclinics.org) OMIM catalogul bolilor mendeliene la om: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/ Orphanet baz de date pentru boli genetice(http://orphanet.infobiogen.fr) Programul HELIX (sfat i teste genetice) al Universitii i Spitalului de copii din Washington: http://www.healthlinks.washington.edu/helix/ 5. Institutul naional de cardiologie i pneumologie (USA): http://www.nhlbi.nih.gov/ 6. Web site MedlinePlus web pentru boala coronarian: http://www.nlm.nih.gov/ 7. Web site al universitii din Michigan: http://www.med.umich.edu/

Bibliografie specific selectiv 1. Aitman TJ- Genetic medicine and obesity - N. Engl. J. Med. 2003 348(21):2138-2139. 2. Blumenthal JB, Blumenthal MN - Genetics of asthma - Med. Clin. North Am, 2002, 86: 937-950. 3. Cambien F, Tiret L. Genetique et pathologie coronarienne in Principes de genetique humaine, ed. Feingold, Fellous, Solignac,Herman ed. Paris, 1998, pp 359-374. 4. Dick DM, Foroud T, Flury L, Bowman ES, Miller MJ et al.- Genomewide Linkage Analyses of Bipolar Disorder: A New Sample of 250 Pedigrees from the National Institute of Mental Health Genetics Initiative - Am. J. Hum. Genet., 2003, 73 (in press). 5. Gambaro G, Anglani F, D`Angelo A. - Association studies of genetic polymorphisms and complex disease - Lancet. 2000;355:308-11 6. Harrison PJ, Owen MJ Genes for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implications Lancet. 2003 Feb 1;361(9355):417-419. 7. Heilig M, Thorsell A: Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol dependence. Rev. Neurosci. 2002,13: 85-94. 8. Humma L.M,Terra S.G. - Pharmacogenetics and cardiovascular disease:i mpact on drug response and applications to disease management Am. J. Health Syst. Pharm, 2002; 59:1241-1252. 9. Kinney D.K. Schizofrenia - in Emery and Rimoins Principles and practice og Medical genetics, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1827-1840 10. Kuivenhoven J.A, Jukema J.W, Zwinderman, A.H., et al.- The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group N. Engl. J.Med., 1998;338:86-93. 11. McInnis MG, DePaulo JR Major mood disorders - in Emery and Rimoins Principles and practice og Medical genetics, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1843-1849 12. Robinson SW, Morris CD, Goldmuntz E, Reller MD, Jones MA, Steiner RD, Maslen CL. Missense mutations in CRELD1 are associated with cardiac atrioventricular septal defects Am. J. Hum. Genet. 2003, 72: 1047-1052.

13. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, et al. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia Am J Hum Genet. 2002 Oct;71(4):877892. 14. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E., et al. - Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles Am. Heart J. 2000;140:S11-26.