Ghid pentru diagnostic si tratament in Boala Cushing. A. DIAGNOSTIC Definiie 1.

Boala Cushing definete totalitatea manifestrilor clinice consecutive hiperstimulrii corticosuprarenalei cauzat de secreia excesiv i autonom de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar. Boala Cushing reprezint cea mai frecvent form a sindromului Cushing (aproximativ 70% dintre cazuri). Afeciunea este mai frecvent la femei (raport femei/barbai =5-8/1). Vrsta medie a diagnosticului este 20-40 ani. Majoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame (diametrul maxim <10mm; 80-90%). Sub 10% sunt macroadenoame (diametrul maxim 10mm), frecvent invazive i cu extensie extraselar. Adenomul hipofizar secretant de ACTH malign este extrem de rar. Criterii de diagnostic A. Criterii clinice: orientative. Obezitate centripeta/vergeturi roii-violacee/facies pletoric/fragilitate vascular cu petesii i echimoze la traume minime/miopatie proximal/fractur vetebral de fragilitate/sindrom de heterosexualizare/HTA/depresie n categoria pacienilor susceptibili se ncadreaz:

pacieni cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburri menstruale, osteoporoz secundar pacieni cu afeciuni discordante cu vrsta (osteoporoz, hipertensiune arterial) copiii supraponderali cu hipotrofie statural pacienii cu mas suprarenalian de tip incidentalom pacieni cu simptome i semne clinice multiple i progresive ca evolutivitate care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi

B. Dozri hormonale n ser sau / i urin: precizeaz diagnosticul pozitiv. 1. cortizol liber urinar (cel puin dou recoltri diferite), bazat pe anticorpi specifici sau prin HPLC. Se realizeaz din urin/24 ore conservat la rece (dar fr congelare). 2. 17-hidroxicorticosteroizi urinari, prin metoda Porter Silber - indic metaboliii cortizolului, dar i ai unor mineralocorticoizi. 3. testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazon, cu dozare de cortizol seric. 4. testul de supresie cu 2 mg de dexametazon /zi, 48 ore (n anumite situaii), cu dozare cortizol seric i/sau cortizol liber urinar sau 17 hidroxicorticoizi urinari

5. cortizolul seric nocturn (la miezul nopii), cu cateter intravenos pus seara i pacient spitalizat minimum 48 ore 6. cortizol salivar la miezul nopii (cel puin dou recoltri diferite) (neimplementat n practica endocrinologic din Romnia) presupune colectarea salivei ntre orele 23 i 24 n dou seri diferite, proba fiind stabil pentru mai multe sptmni la temperatura camerei sau frigider. Diagnosticul pozitiv Sindromul clinic este orientativ, dei n fazele avansate este extrem de sugestiv. Iniial semnele i simptomele sunt nespecifice, dar de regul sunt progresive i ajung la un tablou florid, situaie n care complicaiile majore sunt frecvente. Diagnosticul pozitiv al sindromului Cushing se bazeaz pe evidenierea secreiei excesive i autonome de cortizol (probe hormonale efectuate n testele menionate). Testarea iniial presupune efectuarea uneia din dozrile hormonale nr. 1 5 (de la Criterii de diagnostic). Cortizolul liber urinar n urina de 24 ore, n cel puin 2 recoltri diferite (sau 17hidroxicorticosteroizii). Testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazon presuune administrarea dexametazonei 1 mg n intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua diminea, ntre orele 8 i 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) caracterizeaz sindromul Cushing. Testul de supresie cu 2mg de dexametazon /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) caracterizeaz sindromul Cushing sau/i o valoare ridicat, nesupresat, de cortizol liber urinar sau/i 17hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozrile urinare, vechiul test Liddle cerea o supresie > 50%, ceea ce asigur diagnosticul n majoritatea (70%), dar nu n toate cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acuratee mai mare dect dozrile urinare. Nu se recomand (conform consensului internaional) pentru diagnosticul de sindrom Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei, 17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorri imagistice anterioare diagnosticului hormonal. Confirmarea diagnosticului pozitiv. Se recomand a fi fcut de endocrinolog, ntr-un centru de endocrinologie specializat. Se recomand efectuarea unuia din testele menionate (nr. 3 4 din Criterii de diagnostic) i dozare de cortizol seric la miezul nopii. Cortizolul seric la miezul nopii. Recoltarea se face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus nainte de culcare i spitalizare minim 48 ore. O valoare a

cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 g/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizeaz sindromul Cushing. n general, dou teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o valoare a cortizolului seric sub 1,8 g/dl (50 nmol/l) n testele de inhibiie i/sau la miezul nopii de regul exclude sindromul Cushing. n cazul n care testele sunt discordante ntre ele, se recomand reevaluarea pacientului dup 6 luni. n boala Cushing ciclic, cortizolul liber urinar este preferat altor metode. Diagnostic diferenial al sindromului Cushing Se face cu: 1. expunerea exogen la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).

2. condiii fiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se prefer cortizolul liber urinar n loc de testele cu dexametazon) 3. condiii patologice asociate cu hipercorticism n absena sindromului Cushing (pseudo-Cushing): boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-compulsiv), diabet zaharat inadecvat controlat, alcoolism, obezitate sever. Dei testul de supresie cu dexametazon 2 mg x 2 zile este preferat, are specificitate de numai 70% (mai ales la acutizarea unei psihoze ciclice). Diagnosticul etiologic/etiopatogenic Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomand a fi fcute de endocrinolog, numai la pacienii la care diagnosticul pozitiv este cert. Dozarea ACTH a jeun, ntre orele 8 si 9, preferabil cu evitarea stresului punciei venoase. O valoare crescut este o regul n sindromul Cushing prin ACTH ectopic. Testul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48 ore. Scderea nivelului cortizolului seric sau/i a cortizolului liber urinar sau a 17-hidroxicorticoizilor urinari 50% fa de valoarea bazal pledeaza pentru boala Cushing. Lipsa inhibiiei apare n tumorile suprarenale secretante de cortizol, n sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar i n unele cazuri cu boal Cushing, n special prin macroadenom hipofizar. Diagnosticul diferenial ntre sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH ectopic i boala Cushing este adesea greu de efectuat i necesit teste speciale: Testul la CRHE presupune administrarea 1 g/kgc CRH cu dozarea seriat a cortizolului i ACTH-ului. Creterea ACTH cu 40-50% i a cortizolului cu 15-20% pledeaz pentru boala Cushing.

Cateterizarea sinusurilor venoase petroaseE cu testul la CRH, cu determinarea gradientului dintre concentraiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala Cushing) sau a gradientului dreapta/stnga; acesta din urma ofer indicaii asupra localizrii adenomului n caz de lips a vizualizrii imagistice a leziunii. Imagistica Explorrile imagistice se efectueaz dup ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de sindrom Cushing. Rezonana magnetic nuclear a zonei hipotalamo-hipofizare i suprarenale cu substan de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecie. n boala Cushing aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia cu incidentaloamele hipofizare este posibil. n boala Cushing RMN suprarenal arat hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodular. Aceeai hiperplazie apare n sindromul Cushing paraneoplazic. O mas tumoral adrenal unilateral cu atrofie contralateral se ntlnete n sindromul Cushing prin adenoame secretante de cortizol. Computer tomografia cu substan de constrast are o sensibilitate mai mic dect examinarea RMN. Ultrasonografia abdominal are sensibilitate mai redus dect CT n evidenierea modificrilor glandelor suprarenale. Imagistica funcional Scintigrafia suprarenal cu I131-colesterolE are valoare limitat n diagnosticul formei etiopatogenice de sindrom Cushing. Scintigrafia cu octreotid marcatE este util pentru diagnosticul tumorilor cauzale de sindrom Cushing paraneoplazic i poate da unele indicaii de tratament antitumoral. Diagnosticul de certitudine. Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretant de ACTH ectopic i tumora suprarenal secretant de cortizol sunt certificate de examenul anatomopatologic i imunohistochimie pozitiv. Rareori exist carcinoame hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea mare putere de invazie local i sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante de cortizol sunt n majoritate benigne, dar pot fi i maligne. n concluzie, n toate sindroamele Cushing clinica este similar, cu cteva excepii. n sindroamele Cushing prin tumori suprarenale imagistica tipic arat o tumor suprarenal pe o parte i atrofie suprarenal contralateral, iar toate probele arat lipsa de supresie a cortizolului seric, iar ACTH seric este sczut.

n boala Cushing exist suprarenale de regul suprarenale netumorale bilateral, testele de supresie cu dexametazon n doze mari reduc cortizolul seric, iar ACTH este crescut sau normal. n sindromul Cushing paraneoplazic se evideniaz o tumor extraadrenal i extrahipofizar, cortizolul seric este de regul nesupresat de doze mari de dexametazon i ACTH seric este n general crescut sau foarte crescut. Complicaii: Complicaiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau n HTA, accident cerebro-vascular, insuficien cardiac, osteoporoz cu fracturi de fragilitate, diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonar, infecii. In macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselar poate provoca sindroame neuro-oftalmice. B. GHID TERAPEUTIC Obiective terapeutice Tratamentul n boala Cushing are ca obiective normalizarea funciei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea funciilor hipofizare i prevenirea i tratarea complicaiilor. Tratamentul bolii Cushing se face de o echip endocrinolog-chirurg-radioterapeut. Este supravegheat de medicul endocrinolog. Metode i mijloace terapeutice 1. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical reprezint tratamentul de elecie al bolii Cushing i se refer fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilateral. Chirurgia hipofizar transsfenoidal. Se recomand efectuarea chirurgiei transsfenoidale n centre specializate, cu experien n domeniu i dotare tehnica corespunztoare. Chirurgia transsfenoidal pentru microadenoame are rata nalt de succes n centrele internaionale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot n centre europene specializate se opereaz i hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, dup ce un test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru lateralizarea hipersecreiei de ACTH i se practic hemihipofizectomia, cu raportarea unei rate de succes. In macroadenoame cu sau fr extensie supraselar rata de succes scade la 25%. Suprarenalectomia bilateral total este indicat ca alternativ n boala Cushing, ca i n sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzal rezecat incomplet sau nedepistat.

De asemenea se practic dac chirurgia hipofizar nu a avut succes. Se poate efectua pe cale laparoscopic. Suprarenalectomia unilateral este indicaia de electie pentru sindromul Cushing prin tumor suprarenal secretant de cortizol. 2. Radioterapia hipofizar pentru boala Cushing Radioterapia convenional fracionat se efectueaz n prezent cu echipamente pentru radioterapie supravoltat (accelerator linear sau cobaltron), eventual conformaional sau stereotaxic, sau radiochirurgie (gamma-knife sau cyber-knife). Este indicat ca terapie secundar pentru boala Cushing, mai ales prin tumori hipofizare invazive. Asigur controlul hipercortizolismului n 50 - 60% din pacieni la 3-5 ani. Se indic de asemenea n sindromul Nelson care a complicat suprarenalectomia bilaterala. 3. Tratamentul medicamentos Tratamentul medicamentos este adjuvant. Nu se cunosc preparate care s supreseze cu succes secreia autonom de ACTH. Exist mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale. Au indicaie n cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor hipercortizolismului sau n tumori nerezecabile. Se pot folosi: a) ketoconazolul 400-1200 mg/zi n 2 prize cu creterea progresiv a dozei Reaciile adverse constau n tulburri gastrointestinale, disfuncie gonadic i efecte toxice hepatice b) metopiron 1-4 g/zi in 2-4 prizeE Efectul se instaleaz lent, iar reaciile adverse constau n ataxie, vertij, letargie, rash, hipertensiune arterial. Normalizarea cortizolemiei se obine n 50-70% din cazuri c) op'DDD (Mitotane 6-12 g/zi in 3-4 prizeE. La acest preparat doza eficace este ) aproape de doza toxic. Reaciile adverse constau n intoleran digestiv, ataxie, confuzie. Instalarea efectului este lent cu normalizarea cortizolemiei n aprox 80% din cazuri. Chimioterapia nespecific are o rat de succes mic n carcinoamele suprarenale sau hipofizare sau cu secreie paraneoplazic de ACTH. Sunt n investigaie noi clase de medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR. Evaluarea postoperatorie (clinic i hormonal) se realizeaz la 1, 3, 6, 12 luni i, apoi anual n caz de evoluie favorabil. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3

ani. Evaluarea imagistic hipofizar se indic la 3-6 luni postoperator i apoi anual, mai ales la pacienii cu suprarenalectomie bilateral, pentru detectarea apariiei sindromului Nelson. Complicaii postterapeutice Complicaiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori complicaii neurochirurgicale. Complicaiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficiena suprarenal cronic i sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia reactiv a celulelor corticotrope survine n 8-29% din cazuri dup suprarenalectomia bilateral i necesit chirurgie hipofizar sau radioterapie. Complicaiile radioterapiei sunt insuficiena hipofizar, arahnoidita optochiasmatica, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani dup radioterapie (1-2%), creterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat). Complicaiile tratamentului medicamentos se refer la insuficiena corticosuprarenal ce impune ajustarea dozei. Criterii de eficien terapeutic sunt: 1. Normalizarea produciei de cortizol 2. Absena recurenei/progresiei tumorale 3. Prevenirea i vindecarea complicaiilor Prognostic Prognosticul quo ad vitam este bun la pacieni cu rezecie complet a adenomului. Comparativ cu populaia general, sperana de via a pacienilor cu sindrom Cushing rmne sczut. Prognosticul quo ad integrum depinde de persistena sau recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului i evoluia complicaiilor.
E

Centre specializate din Europa

Adaptat pentru Romnia dup ghidurile internaionale: The Diagnosis of Cushings Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 15261540, 2008

Treatment of ACTH-dependent Cushings syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab.93(7):2454-62, 2008