KERATOCONUS

Keratoconus este o boal degenerativ a ochiului care se manifest prin subierea corneei i modificarea acesteia ntr-o form conic mai avansat dect este normal. Keratoconus poate cauza serios vederea prin imagini multiple, cea i cel mai adesea sensibilitate la lumin. De obicei boala este diagnosticat la adolesceni avnd o stare avansat, n jurul vrstei de 20-30 de ani. Boala afecteaz ambii ochi i duce la grave probleme ale pacientului n a conduceo main sau a citi. n majoritatea cazurilor lentilele corective sunt de ajuns pentru a ajuta pacientul n a conduce o main i pentru a tri normal. n cazul stadiilor avansate ale bolii este necesar operaia prin segmente inelare de cornee, colagen corneal cross-linking sau transplant corneal. Keratoconus este cea mai frecvent boal a corneei, afectnd o persoan dintr-o mie. Aceasta este prezent peste tot n lume, dar cu precdere n anumite grupuri etn ice. Cauza acestei boli este nc incert, dar a fost asociat cu o enzim activ duntoare asupra corneei. Este foarte probabil ca aceast boal s fie transmis prin material genetic de la un membru al familiei. Un stadiu avansat i rapid al bolii a putut fi observat la pacienii cu sindromul Down.

Semne i simptome
La nceput boala se manifest printr-o cea uoar a vederii i care se poate rectifica cu lentile corective. n stagiile incipite ale bolii, simptomele nu par a fi diferite de alte defecte ale ochiului, iar pe msur avanseaz vederea se deterioreaz, uneori foarte rapid. Vederea devine slab att de aproape, ct i la distan, iar noaptea vizibilitatea este redus. Unele persoane prezint o vedere mai bun cu unul din ochi, cu toate c boala se manifest cel mai adesea bilateral, n oricare din cazuri acetia vor simi fotofobie, mncarime n ochi, mici dureri i privire ncruciat la citit. Cel mai frecvent simptom al bolii const n percepia multiplelor imagini fantom, acest simptom se poate vedea clar prin poziionarea unui punct de lumin pe un fond ntunecat, astfel c n loc de a vedea un punct, o persoana cu keratoconus va observa mai multe puncte, unele persoane chiar pot vedea c imaginile se mic una n alta odat cu batile inimii.

Diagnostice

nainte de orice examinare fizic, diagnosticarea keratoconusului ncepe de obicei cu analiza istoricului medical al pacientului de ctre un oftalmolog sau optometrist. Exist posibilitatea ca pacientul s resimt i alte simptome vizuale, prezena oricarui istoric al bolilor oculare sau rni care ar afecta vederea. Un grafic al ochiului, cum este standardul Snellen al progresiei literelor mici este utilizat pentru a determina acuitatea vizual. Examinarea ochiului ncepe cu msurarea curburii corneei cu ajutorul keratometrului manual care detecteaz astigmatismul neregulat, sugernd posibilitatea de keratoconus. Cazurile severe pot depi abilitatea aparatelor de msurare. O verificare mai amnunit poate fi fcut de retinoscop prin care un punct de lumin este focusat pe retina pacientului, reflexia fiind observat n momentul n care se respinge lumina. Dac oftalmologistul sau optometristul suspecteaz keratoconusul va cerceta i alte caracteristici ale bolii prin ecaminarea mprit a corneei. Sub o supraveghere amnunit un pigment galben-maroniu spre verde-msliniu, cunoscut sub numele de inelul Fleischer, poate fi observat n aproape jumtate din cazurile de keratoconus. Inelul Fleischer, cauzat de depotizarea oxidului de fier n epiteliul corneal, este greu de detectat n majoritatea cazurilor, dar devine uor de observat sub influena filtrului de cobalt albastru. n mod similar, aproximativ 50% din subieci prezint striurile lui vogt, linii de stres n cornee cauzate de ntindere i subiere. Temporar, striruile dispar, n timp ce o presiune uoar este aplicat pe globul ocular. Un con foarte pronunat poate crea o adncitur n form de V n pleoapa inferioar atunci cnd privirea pacientului este ndreptat n jos, cunoscut ca semnul Munson-ului. Alte semne clinice de keratoconus, n mod normal, se vor prezenta cu mult nainte ca semnul Munson s devin aparent, astfel c, dei un semn clasic al bolii, nu tinde s fie de prim importan n dignosticare. Un keratoscope portabil, uneori cunoscut ca discul lui Placido, poate oferi o simpl, non-invaziv vizualizare a suprafeei corneei prin proiectarea unei serii de inele concentrice de lumin pe cornee. Un diagnostic mai precis poate fi obinut folosind topografia corneel, n care un instrument automatizat proiecteaz modelul iluminat pe cornee i determin topologia prin analiza imaginii digitale. Harta topografic indic orice denaturare sau cicatrice n cornee, cu keratoconus evideniat de o caracteristic abrupt a curburii, care este, de obicei sub linia median a ochiului. Tehnica poate nregistra un instantaneu al unghiului i gradul de

deformare ca punct de referin pentru a evalua rata de progresie. Este de o valoare deosebit n detectarea tulburrilor n faz incipient atunci cnd alte semne nu s-au prezentat nc. Odat ce keratoconus a fost diagnosticat, gradul su pot fi clasificat prin mai multe msurtori: Adncitura curburii de la mai mare la uoar (<45 D), avansat (de pn la 52 D) sau sever (> 52 D); Morfologia conului: mamelonului (mic: 5 mm i n apropiere de centru), de form oval (mai mari, mai jos de centru), sau Globus (mai mult de 75% din cornee este afectat); Grosimea corneei de la uoar (> 506 m), pn la avansat (<446 m). Utilizarea crescnd a topografiei cornean a dus la un declin n utilizarea acestor termeni.

Cauza
n ciuda cercetrilor considerabile, etiologia keratoconusului rmne oarecum un mister. Un numr de surse sugereaz c keratoconusul ar putea decurge dintr-o serie de factori cum ar fi: genetici, de mediu sau celulari, oricare dintre acetia pot declana instalarea bolii. O predispoziie genetic a keratoconusului a fost observat, atunci cnd boala afecteaz deja membrul unei familii i asupra incidenelor de concordan raportate la gemenii identici. Frecvena de apariie n membrii apropiai ai familiei nu este clar definit, dei este cunoscut ca fiind considerabil mai mare dect n cadrul populaiei generale, iar studiile au obinut estimri cuprinse ntre 6% i 19%. O gen responsabil nu a fost identificat, dou studii care implic un numar mare de comuniti homogenetice, izolate au trasat n contradictoriu locaiile presupusei gene de cromozomi 16q i 20q. Cu toate acestea cel mai adesea studiile genetice sunt de acord asupra unui model dominant de autozomal asupra motenirii genetice. Keratoconus este, de asemenea, diagnosticat mai frecvent la persoanele cu sindromul Down, nsa motivele pentru aceast legatur nu au fost nc determinate. Keratoconus a fost asociat cu boli atopice, care includ astm, alergii i eczeme, i nu este mai puin frecvent pentru mai multe sau toate aceste boli ca s afecteze o singur persoan. O serie de studii sugereaz c frecarea energic a ochiului contribuie la progresia keratoconusului, i c pacienii ar trebui s renune la aceast practic.

Fiziopatologie
Dup instalare, n mod normal, boala se dezvolt prin dizolvarea treptat a stratului Bowman, care se afl ntre epiteliul corneal i strom. Dup ce cele dou intr n contact, modificrile celulare i structurale n cornee afecteaz n mod negativ integritatea sa i conduc la bombare i cicatrizare, care sunt caracteristice ale bolii. n tot acest proces pot fi gsite regiuni ale subierii degenerative coexistente cu regiunile n curs de vindecare ale rnilor. Denaturarea vizual experimentat de ctre pacient provine din dou surse, una fiind deformarea neregulat a suprafeei corneei; cealalt fiind cicatrizarea. Aceti factori acioneaz pentru a forma regiuni pe cornee care arata o imagine n diferite locaii pe retin i dau natere unui simptom numit polyopia monocular. Efectul poate agrava, n condiii de iluminare redus n timp ce pupila se dilat la ntuneric pentru a expune mai mult din suprafaa neregulat a corneei. Cicatrizarea pare a fi un aspect al degradrii corneei; cu toate acestea, un recent studiu sugereaz c frecarea n urma purtrii lentilelor de contact poate crete riscul cicatrizarii. Un numr de pacieni se plng de frecarea ochiului n stare croinic i, de asemenea, cred c este o posibil cauz a bolii, dar nu este, cu toate c s-a observat c kerataconus progreseaz mai rapid, datorit frecarii ochiului. O serie de studii au indicat faptul c corneea keratoconic prezint semne de activitate crescut cu proteaze, o clas de enzime care ncalc unele dintre legturile ncruciate ale colagenului n strom, cu o expresie simultan redus de inhibitori de proteaz. Alte studii au sugerat c activitatea redus a enzimei aldehid dehidrogenat poate fi responsabil pentru o acumulare de radicali liberi i forme oxidante n cornee. Se pare c, indiferent de procesul pathogenetic, daunele cauzate de activitatea n cadrul corneei rezult la o reducere a grosimii ei i a puterii biomecanice. n timp ce keratoconus este considerat o tulburare noninflamatoare, un studiu arat c lentilele de contact rigide purtate de ctre pacieni duc la un exces a citokinelor pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6, TNF-alfa, ICAM-1, i VCAM-1 din lacrimile fluide.

Tratament
Lentile de contact: n etapele timpurii ale keratoconusului, ochelari sau lentile de contact moi pot fi suficieni pentru corecia astigmatismului uor. n timp ce condiia progreseaz, acestea nu mai pot oferi pacientului un grad satisfctor de acuitate vizual, i practicienii n cele mai
4

multe clinice, vor trece la rezolvarea problemei cu lentile de contact rigide, cunoscute sub numele de gaz-permeabil rigid, sau GPR. Lentilele GPR asigur un nivel bun de corectare vizual, dar nu impiedic progresia bolii. La pacienii cu keratoconus, lentile de contact rigide mbunttesc viziunea, prin intermediul lichidului lacrimal care umple diferena dintre suprafaa neregulat a corneei i suprafa neted regulat interioar a lentilei, crend astfel efectul unei cornee line. Multe tipuri specializate ale lentilelor de contact au fost dezvoltate pentru keratoconus i persoanele afectate pot cuta att medicii de specialitate n condiii de cornee, cat i instalatorii de lentile de contact, care au experien de gestionare a pacienilor cu keratoconus. Conul neregulat reprezint o provocare i montatorul va depune eforturi pentru a produce o lentil de contact optim i stabil. Unele montaje prob-i-eroare se poat dovedi necesare. n mod tradiional, lentile de contact pentru keratoconus au fost "dure" sau rigide cu gaz-permeabil, cu toate c productorii au produs, de asemenea, "lentile de contact moi" sau hidrofile i, mai recent, lentile de silicon hidrogel. O lentil moale are tendina s fie conform cu suprafaa conic a corneei, diminund astfel efectele acesteia. Pentru a contracara acest lucru au fost dezvoltate lentilele hibride, care sunt dure n centru i acoperite de o suprafa moale. Lentilele de contact moi sau hibride nu se dovedesc eficiente pentru fiecare pacient. Unii pacieni, de asemenea, resimt o vedere bine corectat cu lentilele piggybank, n care lentile rigide cu gaz permeabil sunt aplicate peste lentile de contact moi, ambele oferind un grad de corecie vizual. O form de lentil piggybank face uz de o lentil moale, cu o suprafa conic central pentru a accepta lentile rigide. Confecionarea unei lentile piggybank necesit experien din partea producatorului lentilei i toleran din partea pacientului keratoconic. Lentile Scleral sunt uneori prescrise pentru cazuri de keratoconus avansate sau foarte neregulate; acestea acoper o proporie mai mare a suprafeei ochiului i, prin urmare, pot oferi stabilitate mbuntit. Dimensiunea mai mare a lentilelor poate s ofere un disconfort pentru unii, manipularea lor, cu toate acestea, este n favoarea pacienilor cu dexteritate redus, cum ar fi persoanele n vrst.

Opiuni chirurgicale:
Transplant de cornee ntre 10% i 25% din cazurile de keratoconus vor progresa pn la un punct n care corectarea vederii nu mai este posibil, subierea corneei devine excesiv, sau cicatrici ca urmare a purtrii lentilelor de contact ce cauzeaz probleme la randul lor, i un transplant de cornee sau keratoplastie devine necesar. Keratoconusul este cea mai frecvent boal de realizare a unei keratoplastii, n general, reprezentnd aproximativ un sfert din astfel de proceduri. Chirurgul transplantului cornean extrage un lenticul de esut cornean i apoi grefeaz corneea donator peste esutul existent al ochiului. Corneea nu beneficiaz de o surs direct de snge, astfel esutul donator nu este necesar s aib aceeai grupa de snge ca cea a pacientului. Bncile de organe verific corneea donatorilor pentru orice boal sau nereguli celulare. Chirurlgul oftalmolog de origina spaniol, Ramon Castroviejo a efectuat cu succes o keratoplastie nc din 1936. Perioada de recuperare poate dura ntre patru i ase sptmni i stabilizarea total post-operatorie a vederii de un an sau mai mult, dar cele mai multe transplanturi sunt foarte stabile pe termen lung. Fundaia Naional a Keratoconusului prezint c keratoplastia are cele mai mari succese din toate procedurile de transplant, precum i atunci cnd sunt efectuate pentru keratoconus ntr-un ochi n alt mod sntos, rata de succes poate fi de 95% sau mai mare. Suturi utilizate de obicei, se dizolv ntr-o perioad de trei pn la cinci ani, dar suturile individuale pot fi eliminate n cursul procesului de vindecare, dac acestea provoac stri de iritare pacientului. n SUA, transplanturile de cornee (de asemenea cunoscute ca grefe corneene), pentru keratoconus sunt de obicei efectuate sub sedare ca chirurgie n ambulatoriu. n alte ri, cum ar fi Australia i Marea Britanie, operaiunea este efectuat de obicei cu anestezie general asupra pacientului. Toate cazurile necesit o atent monitorizare, cu un chirurg oftalmolog, pentru un numr de ani. Frecvent, viziune este mult mbuntit dup intervenia chirurgical, dar chiar i n cazul n care acuitatea vizual real nu se mbuntete, deoarece corneea are o form mai normal dup ce vindecarea este completat, pacienii pot mai uor s fie obinuii cu lentile de corecie. Complicatiile de transplant de cornee sunt legate n special de vascularizarea esutului cornean i respingerea corneei donatorului. Pierderea vederii este foarte rar, dei

situaia dificil de corectat a vederii este posibil. Cnd respingere este sever, repetarea transplantului este adesea ncercat i, de obicei au o rat ridicat de succes. Keratoconus nu va reaprea n mod normal n corneea prospt transplantat; incidene a acestui fenomen au fost observate, dar sunt de obicei atribuite exciziei incomplete a corneei originale sau de screening inadecvat a esutului donatorului. Perspectivele pe termen lung pentru transplantul de cornee efectuat pentru keratoconus este, de obicei favorabil, odat ce perioada de vindecare este complet i au trecut civa ani fr probleme.

Inserii cu segemente cornee-inel: O alternativ chirurgical recent pentru transplantul de cornee este introducerea de intrastromal segmente de inele de cornee. O mica incizie se face n periferia corneei i dou arcuri subiri din polimetilmetacrilat sunt inserate ntre straturile stromei pe fiecare parte a pupilei nainte ca incizia s fie nchis. Segmentele mping mpotriva curburii corneei, aplatiznd vrful conului i aducerea acestuia la o form mult mai normal. Procedura, efectuat pe un pacient sub anestezie locala, ofer avantajul de a fi reversibile i chiar cu potenial de schimb n care aceasta nu implic ndeprtarea esutului ochiului. Principalul inel intrastromal disponibil este cunoscut sub denumirea comercial de Intacs. Pe plan internaional, inele Ferrara sunt de asemenea disponibile. Intacs reprezint o tehnologie brevetat i sunt plasate n afara zonei de optic fa de mai micile inele prismatice Ferrara, care sunt plasate chiar n interiorul zonei de 5 mm optice. Intacs sunt singurele implanturi de cornee care au trecut prin FDA de faz I, II i III studii clinice i au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite n 1999 pentru miopie, acesta a fost extins la tratament de keratoconus n iulie 2004. Studiile clinice cu privire la eficacitatea inelelor intrastromale pe keratoconus sunt n stadiile de nceput, iar rezultatele au fost, pn acum, ncurajatoare, dei ele nu au fost nc acceptate de ntreaga comunitatea de chirurgie de refracie. n comun cu keratoplastia penetrant, cerina pentru unele corecii vizuale sub form de ochelari sau lentile de contact hidrofile pot s rmn ulterior operaiei. Potenialele complicaii ale inelelor intrastromale includ penetrrile accidentale prin intermediul camerei anterioare atunci cnd se formeaz canalul, post-operative infeciei ale corneei, i migraia sau extrudarea de segmente. Inelele ofer o bun ans de mbuntire a vederii, chiar i n cazurile complicate ale ochilor, dar rezultatele nu sunt garantate i n unele cazuri se pot agrava.

Studiile recente privind inelele de cornee intrastromale au implicat utilizarea a dou segmente pentru a provoca aplatizarea corneei. Un studiu efectuat mai trziu a raportat c rezultate mai bune, ar putea fi obinute pentru aceste conuri situate mai la periferia corneei prin folosirea unui singur segment de Intacs. Aceasta duce la prefereniale aplatizarea preferenial a conului de mai jos.

Colagen corneal crosslinking cu riboflavin:

Un tratament elaborat la Universitatea Technische Dresden, a demonstrat un succes nc de la nceput este colagenul corneal crosslinking cu riboflavin, de asemenea, cunoscut sub numele de CXL, CCR, i CCL. Ochiului i se administreaz o soluie cu riboflavin i este activat de iluminare cu lumin UV-A timp de aproximativ 30 de minute. Riboflavina cauzeaz noi linii care se formeaz ntre toroanele de colagen adiacente n stratul stromal al corneei, care recupereaz i pstreaz o parte din puterea mecanic a corneei. Stratul de cornee epitelial este, n general, ndeprtat, n scopul de a crete penetrarea cu riboflavin n strom. Testele clinice sunt n curs de desfurare, dar crosslinking este n cretere privind adoptarea practicii de ctre comunitatea oftalmologilor, i a avut parte de succes n tratarea cazurilor timpurii ale bolii. Procedur, cu epiteliul nlturat, este aprobat pentru utilizare n toat Europa, i a nceput recent studiile clinice, n SUA. Rezultatele sunt foarte promitoare, cu un studiu de raportare de stabilizare n toate tratamentele ochilor, precum i o corecie uoar a acuitii vizuale la majoritatea pacienilor. n unele cazuri, crosslinking poate fi, de asemenea, cu succes combinat cu alte metode de tratament, cum ar fi inseriile cu segmente de inele corneene. Lentile corectoare pot fi nc necesare dup acest tratament, dar pot juca un rol important n limitarea deteriorrii vederii i reducere nevoia de transplant de cornee. Keratotomia radial: Keratotomia radial este o procedura de refracie chirurgical n care chirurgul face o incizie model spote-like n cornee pentru a modifica forma. Aceast opiune chirurgical veche pentru miopie a fost n mare parte nlocuit de LASIK i alte proceduri similare. LASIK n sine este absolut contraindicat la keratoconus i alte condiii de subiere a corneei
8

pentru c ndeprtarea esutului cornean stromal va deteriora n continuare o cornee deja subire i slab. Din motive similare, keratotomia radial, de asemenea, n general, nu a fost folosit pentru pacienii keratoconici. Cu toate acestea, o clinica italian a raportat un oarecare succes cu o procedur de modificare asimetric a keratotomiei radiale, n care inciziile sunt limitate la un sector al ochiului. Grosimea corneei este nti msurat cu ajutorul unui pachymeter, apoi chirurgul face tieturi la o adncime de 70-80% din grosimea msurat. Pacientul poate experienta iniial fotofobie i fluctuaie de vedere, n comun cu alte forme de intervenii chirurgicale de refracie. Aceast tehnic trebuienc s treac prin experimentare oficiale i perioada de urmrire, care este, n general, impus de Serviciul Naional Italian de Sntate s accepte o nou tehnic de chirurgie nainte de a putea fi oferit pacienilor.

Transplantul de DALK: O modalitate de a reduce riscul de respingere este de a utiliza o tehnic mai nou numit Deep Anterior Lamelar Keratoplastz, denumit DALK. ntr-o grefare DALK, numai epiteliul ultraperiferic i cea mai mare parte principal a corneei, stroma, sunt nlocuite, stratul de endoteliul al pacientului i membrana Descemet rmn, dnd o integritate structural suplimentar pentru corneea post-grefat. Deoarece respingerea unei gref ncepe de obicei n endoteliu, ansa unui episod de respingere este redus foarte mult. n plus, este posibil a se transplanta esuturi de la un donator care au fost congelat-uscate. Procesul congelat-uscare asigur c acest tesut este mort, deci nu exist nicio ans de respingere. Unii chirurgi prefer s elimine epiteliului donator, alii las celule de la donator n loc. Scoaterea acestor celule poate s induc o uoar mbuntire n viziunea de ansamblu, dar o cretere corespunztoare n perioada de recuperare vizual.

Epikeratophakia: Rar, un non-ptrunztoare keratoplastii cunoscut ca un epikeratophakia (sau epikeratoplasty) poate fi efectuat n cazuri de keratoconus. Epiteliului cornean este ndeprtat i o lenticul de cornee donator grefat pe partea de sus a acesteia. Procedur necesit un nivel mai mare de calificare din partea chirurgului, i este mai puin frecvent dect o keratoplastie

ptrunztoare, iar rezultatul este n general mai puin favorabil. Aceasta poate fi totui vzut ca o opiune ntr-un numr de cazuri, n special pentru pacienii tineri.

Prognoze
Pacienii cu keratoconus de obicei prezint iniial un astigmatism uor, frecvent, la instalarea pubertii, i sunt diagnosticai ca avnd boala, prin ultimii ani ai adolescenei nainte de 20 de ani. n cazuri rare, keratoconus poate s apar la copii sau care nu au mplinit vrsta adult. Un diagnostic al bolii de la o vrst fraged, poate indica un risc mai mare de severitate mai trziu n via. Viziunea pacienilor va prea s fluctueze pe o perioad de luni, conducndu-i s schimbe frecvent reetele cu dioptrii prescrise, dar cum boala se agraveaz, lentilele de contact devin necesare n majoritatea cazurilor. Cursul tulburrii poate fi destul de variabil, cu unii pacieni rmne stabil timp de ani sau pe termen nelimitat, n timp ce la alii progreseaz rapid sau experimenteaz exacerbri ocazionale pe un lung i constant curs. Cel mai frecvent, keratoconus progreseaz pentru o perioad de zece la douzeci de ani nainte ca cursul bolii, n general, s nceteze. n cazurile avansate, bombarea corneei poate duce la o ruptur localizat a membranei Descemet, un strat interior de cornee. Pacientul prezint dureri i o opacifiere brusc, sever a vederii, cu corneea lund un aspect translucid alb-lptos cunoscut sub numele de corneal hydrops. Cu toate c deconcertant pentru pacient, n mod normal, efectul este temporar i dup o perioad de ase pn la opt sptmni cornee revine de obicei la transparena sa iniial. Recuperare poate fi fcut non-chirurgical prin aplicarea tampoanelor cu o soluie salin osmotic. Cu toate c o hydrops de obicei, determin creterea cicatricii a corneei, ocazional, acesta va fi de folos pentru pacient, prin crearea unui con mai plat, reducnd complicitatea montrii lentilelor de contact. Ocazional, n cazuri extreme, corneea se subiaz, la punctul n care se produce o ruptur parial, rezultnd ntr-un mic, irag de mrgele, cum ar fi umflarea pe cornee, care a fost umplut cu lichid. Atunci cnd se ntmpl acest lucru, un transplant de cornee poate deveni o urgen pentru a evita ruptura complet i care s duc la pierderea ochiului.

10

Epidemiologie
Institutul Naional Eye raporteaz c keratoconus este distrofia cea mai comun a corneei n Statele Unite, care afecteaz aproximativ 1 din 2000 de americani, dar unele rapoarte susin c este ntlnit la 1 din 500. Inconsecven poate fi din cauza variaiilor n criteriile de diagnostic, cu unele cazuri de astigmatism severe interpretate ca cele de keratoconus, i vice-versa. Un studiu pe termen lung a gsit o rat medie de inciden de 2,0 cazuri noi la o populaie de 100.000 pe an. Se sugereaz c, masculi i femelele, i toate etniile apar la fel de sensibile, dei unele studii recente au pus la ndoial acest fapt, ceea ce sugereaz o prevalen mai mare printre femei. De asemenea, un studiu efectuat n Marea Britanie sugereaz c oamenii de naionalitate asiatic sunt de 4,4 ori mai susceptibili de a suferi de keratoconus dect caucazieni, i sunt, de asemenea, mai multe anse de a fi afectai de boal mai devreme. Keratoconus este n mod normal bilateral (afectnd ambii ochi), dei denaturarea este, de obicei, asimetric i este rareori complet identic n ambele cornee. Cazuri unilaterale tind s fie mai puin frecvente, i pot fi de fapt foarte rare, n cazul n care o stare foarte uoar a bolii n ochiul mai puin afectat este pur i simplu sub limita de detecie clinic. Este foarte comun la keratoconus s fie diagnosticat mai nti la un ochi i nu foarte trziu la cellalt. n timp ce boala progreseaz n ambii ochi, vederea asupra ochiului diagnosticat recent deseori va fi mai puin agravat dect cellalt.

Istoricul
ntr-o tez de doctorat din 1748, oftalmologul german Burchard Mauchart a oferit o descriere rapid a unui caz de keratoconus, pe care a numit-o diaphanum staphyloma. Cu toate acestea, nu a fost pn n 1854 ca medicul britanic John Nottingham s descrie clar keratoconusul i s l disting de alte boli ale corneei. Nottingham a raportat cazuri de "cornee conice", care au ajuns n atenia lui, i a descris cteva caracteristici clasice ale bolii, inclusiv polyopia, slbiciunea corneei, i dificultatea de potrivire a lentilelor de corecie pentru viziunea pacientului. n 1859, chirurgul britanic William Bowman a utilizat un oftalmoscop (recent inventat de Hermann von Helmholtz) pentru a diagnostica keratoconus, i a descris modul de utilizare a instrumentului oglind, pentru a vedea cea mai bun form conic a corneei. Bowman a
11

ncercat, de asemenea, pentru a restabili viziunea trgnd irisul cu un crlig fin introdus prin cornee i ntinznd pupila ntr-o fant vertical, ca i cea de o pisic. El a raportat c a avut o msur de succes cu tehnica sa, restabilind viziunea la o femeie n vrst de 18 de ani care nainte nu putea s numere degetele la o distanta de 8 inci (20 cm). Prin 1869, cnd oftalmologul elveian Johann Horner a scris o tez intitulat Cu privire la tratamentul keratoconus, tulburarea a dobndit numele sau actual. Tratamentul la momentul respectiv, aprobat de liderul oftalmolog german Albrecht von Graefe, a fost o ncercare de a remodela fizic corneea prin cauterizare chimic, cu o soluie de nitrat de argint i punerea n aplicare a unui mioze cauzatoare de agent, cu o presiune prin pansament. n 1888 tratamentul keratoconus a devenit una dintre primele aplicaii practice ale lentilelor de contact, atunci nou inventate, cnd medicul francez Eugne Kalt a fabricat o coaj de sticl scleral care a mbuntit viziunea, prin comprimarea corneei ntr-o form mai regulat. nc de la nceputul secolului al XX-lea, cercetarea privind keratoconusul a dus la o mai bun nelegere a bolii, ct i n mare msur o extindere a opiunilor de tratament. Primul transplant cu succes a corneei pentru a trata keratoconus a fost fcut n 1936 de Ramon Castroviejo. Corneea este fereastra ochiului. Lumina trece prin cornee ctre retin i apoi n creier, pentru a forma o imagine vizual. Suprafaa normal a corneai este neted i asferic n centru, aplatiznd fa de marginile sale exterioare. Razele de lumin care trec prin acesta se mic ntr-o manier nedistorsionant pentru retin de a proiecta o imagine clar la creier. La pacienii cu keratoconus corneea este n form de con i suprafa este, de asemenea, neregulat, n urma creia o imagine distorsionat va fi proiectat pe creier. Pentru c corneea este neregulat i n form de con, ochelarii nu pot corecta n mod adecvat viziunea la pacienii cu keratoconus, deoarece acetia nu pot fi n conformitate cu forma de ochi. Pacienii cu keratoconus vd cel mai bine cu lentile de contact rigide, de vreme ce aceste lentile ofer o suprafa clar n partea din fa a corneei permind razelor de lumin s fie proiectate n mod clar la nivelul retinei. Prin urmare, marea majoritate a pacienilor sunt tratai cu lentile de contact rigide. Exist totui unele excelente noi opiuni chirurgicale pentru pacienii cu keratoconus care nu pot tolera aceste lentile dure, aceste opiuni sunt discutate n cadrul tratamentelor pentru keratoconus. Muli pacieni iniial nu sunt contieni c sufer de keratoconus i merg s vad oftalmologul din cauza creterii ceii pe care o resimt n viziune sau modificri progresive n baz lor de prescripie medical. Keratoconus este cel mai adesea diagnosticat de un specialist

12

corneal, care observ caracteristici tipice bolii atunci cnd examineaz pacientul la lampa fant. n formele timpurii ale bolii nu se pot face observri evidente de evaluare la lampa fant i diagnosticul este fcut numai de ctre videokeratografia computerizat. Keratoconus de obicei ncepe la pubertate i progreseaz la mijlocul anilor treizeci cnd progresia ncetinete i, adesea, se oprete. ntre vrsta de 12 i 35 se poate opri sau progresa n orice moment i nu exist modalitate de a prezice ct de repede va progresa sau dac va progresa. n general, pacienii tineri cu boal avansat au mai multe anse pentru a trece la punctul n care acetia pot solicita n cele din urm o form de intervenie chirurgical. Keratoconus poate s apar ntr-un singur ochi numai la nceput, dar cel mai frecvent afecteaza ambii ochi cu un ochi fiind mai grav afectat dect cellalt. Att brbaii, ct i femeile sunt la fel de afectai i nu exist nici o predilecie etnic dei, n unele pri ale lumii, cum ar fi Noua Zeeland i n anumite pri din Finlanda exist o inciden mai mare datorit unor factori genetici. n ciuda milioanelor de dolari care sunt cheltuii pe keratoconus nimeni nu tie cu adevrat cauza bolii. Au fost multe teorii interesante, dar nici una dintre ele nu s-a dovedit n mod concludent, nici una dintre ele n mod constant, nu au fost reproduse de mai multe grupuri de cercetare. De exemplu, o teorie sugereaz c exist deficit de colagen crosslinking provocat de radicalii liberi, dar nu exist nicio dovad tiinific reproductibil pentru a susine o astfel de teorie. Alii sugereaz c frecarea ochiului cauzeaz progresia keratoconusului. Dovada pentru aceast teorie este cu toate acestea anecdotic, bazat pe mai multe rapoarte de caz, dar din nou, nu exist nicio dovad reproductibil tiinific pentru a sprijini acest lucru. Un grup de cercetare a fost primul grup ce a demonstrat c factorii genetici joac un rol major n dezvoltarea de keratoconus. n timp ce dovezi tiinifice sprijin un rol de factori genetici aceasta nu nseamn c dac avei un copil cu keratoconus, acesta va dezvolta n mod necesar keratoconus, din moment ce doar 13-15% dintre pacienii cu keratoconus au o istorie de familie cu keratoconus. Aceasta nseamn, ns, c genele joac un rol important n dezvoltarea sa i sugereaz c orice tratament propus pentru boal va fi fie foarte temporar sau de durat scurt, pn cnd genele care contribuie la dezvoltarea sa sunt identificate i fie nlocuite, fie suprimate. Aceasta este singura speran potenial pentru o cura permanenta de a opri progresia i pentru a asigura corneea c nu va mai continua s se subieze.

13

Yaron S. Rabinowitz MD este un chirurg cornean i expert n tratarea i diagnosticul de keratoconus. El a publicat mai multe articole cu privire la diagnosticul i tratamentul keratoconusului dect orice alt chirurg oftalmolog din lume. El este profesor Clinic de Oftalmologie la UCLA Scoala de Medicina si directorul Eye Research Cedars-Sinai Medical Center. Cercetarile sale cu privire la depistarea precoce si genetica a keratoconus a primit finanare de la Institutele Naionale Eye de Sntate i pentru ultimii 15 ani cercetrile sale au oferit perspective noi n nelegerea i tratarea keratoconusului. Printre descoperirile prevzute n nelegerea keratoconusului sunt: primul care a descrie c uoare anomalii topografice apar la membrii familiei de pacieni cu keratoconus. a scris una dintre primele cri privind topografia corneei. primul care a demonstra printr-un studiu de cercetare c keratoconus are o baz genetic. cel mai recent a publicat primul articol care demonstreaz c laserul femtosecond este precis i de preferat pentru crearea de canale pentru a insera INTACS un tratament nou pentru pacienii cu keratoconus. El a fost un destinatar al mai multor premii pentru a confirma contribuiile sale la cercetare asupra keratoconusului, acestea includ: Academia Americana de Oftalmologie Premiul de Onoare. Jules Stein / UCLA de Cercetare Premiul Alumni. Al 3-lea american care urmeaz s fie oaspete onorat al Societii Franceze de ochi. destinatar al Societii Internaionale de Chirurgie de refracie i al Premiului Academiei Americane de Oftalmologie-Kritzinger Memorialul de Cercetare pentru contribuiile la cercetare de operaie prin refracie.

Materiale i metode
Propositi KC, indicele de cazuri prin care familiile au fost recrutate, au fost secvenial constatate Institutul de Genetic Corneal Ocular de la Cedars-Sinai Medical Center de la 1992 pn la 1996. Rudele de gradul nti de propositi au fost recrutai pentru studiu. Controalele normale, fr semne clinice cunoscute sau antecedente familiale de KC, au fost

14

recrutate din soi sau cunotine de-ale pacienilor KC, precum i angajailor Cedars-Sinai Medical Center. Diagnosticul de KC s-a bazat pe examenul clinic. Orice pacient care a avut unul sau mai multe din urmtoarele semne clinice cu nici o alt patologie la un ochi a fost clasificat ca KC: evidenta subiere a corneei stromale, striuri Vogt, sau un inel Fleischer detectat prin lampa fant, evidenta forfecare a reflexului rou sau uleiul de Charleaux semnul picturii a fost identificat de retinoscop. Propositi cu antecedente familiale de sindromul Down, Leber amauroz congenital, sau orice alt tulburare recunoscut genetic au fost exclui din acest studiu, n scopul de a diseca contribuia ereditii la dezvoltarea KC izolat. Ochii cu factori care complic, cum ar fi transplantul de cornee, cicatrice, sau care poart lentile de contact, au fost, de asemenea, exclui din analiz pentru a evita artefacte videokeratografice. Mai mult dect att, persoanele cu vrsta de 13 ani sau mai tineri nu au fost incluse n analiz, deoarece acestea nu pot fi destul de n vrst pentru a dezvolta KC. n total, am constatat 539 propositi, 1226 rude primare, i 268 de controale. Am intervievat fiecare individ cu un chestionar, inclusiv informaii privind demografia, istoricul medical, precum i antecedente familiale de KC. Dintre aceste subiecte, 381 propositi KC, 373 n rudele lor de gradul nti, i 252 controale att clinice, ct i evaluarea videokeratografic. Examinrile clinice incluznd lampa fant biomicroscopic, examinri retinoscopice i evaluarea fundului de ochi. Lampa fant biomicroscopic a fost utilizat pentru a examina dac au existat subieri stromale ale corneei, striuri Vogt, sau un inel Fleischer. Retinoscopia a fost efectuat cu o pupil complet dilatat (20 de minute dup ce picturile de fenilefrin 2,5% i cyclopentolate 1% au fost insuflate n interiorul ochiului) pentru a determina prezena sau absena semnelor retroiluminatorii de keratoconus, cum ar fi semnul picturilor de petrol i forfecarea. Evaluarea videokeratografic a fost, de asemenea, efectuat pe fiecare ochi. Protocolul de studiu a fost aprobat de ctre Consiliul de Revizuire Instituional Cedars-Sinai Medical Center.

Msurtori Videokeratografice
Toi ochii au fost studiai cu ajutorul sistemului topografic Modeling (TMS-1), un sistem de analiz topografic computerizat a corneei (versiunea software 1.61). Indici de CK, IS, i KISA pe fiecare ochi au fost generai pe baza acestui sistem, care a fost descris n

15

detaliu [Rabinowitz, 1995; Rabinowitz i Rasheed, 1999]. CK, o msur a adnciturii centrale corneene, se calculeaz ca o medie de puncte de dioptric putere pe inelele de 2, 3, i 4 din videokeratografie. n total, 768 puncte de date au fost evaluate. Valoarea cornean asimetric se calculeaz scznd valoarea superioar (S) de la valoarea inferior (I). Valoarea I se calculeaz ca o medie de 15 puncte de date pe inelele 14, 15, i 16 din videokeratografie de aproximativ 3.0 mm, inferior de la centrul corneei, la intervale de gradul 30 (adic, la axele de gradul 210, 240, 270, 300, i 330); valoarea S este derivat de la 15 puncte de date la 30, 60, 90, 120, i 150 de grade pe corneea superioar. O valoare pozitiv IS indic o cornee abrupt inferior, iar o valoare negativ IS indic o cornee abrupt superioar. Indicele KISA este derivat din produsul de patru indici care includ CK, IS, precum i alte dou msurtori (AST i SRAX) care cuantific form neregulat i de astigmatism ale corneei, adic, KISA 4 (CK) (I - S) (AST) (SRAX) / 3, n care AST (astigmatism) cuantific gradul de astigmatism al corneei regulate i SRAX cuantific astigmatismul neregulat cornean. Cel puin patru fotografii au fost luate pentru a asigura reproductibilitatea de imagini video. Cele mai bune videokeratografii a celor patru au fost selectate pe baza calitatea fotografiilor keratoscope prin inspecie vizual. n analiza noastr am folosit cea mai mare valoare a fiecrui indice, pentru fiecare pereche de ochi. Deoarece valorile IS pot fi pozitive sau negative i o mare valoare pentru una din ele poate sugera keratoconus, am luat valoarea absolutul superior pentru fiecare pereche de ochi ca valoare IS pentru acel subiect.

Analize statistice
Jurnal de transformare a indicelui KISA a fost utilizat pentru toate analizele ulterioare. Riscul empiric al KC, n rude de gradul nti a fost estimat prin calcularea prevalenei KC i a intervalului de ncredere (CI) de 95% n rudele de gradul nti. Am comparat att diferenele dintre propositi i controale, precum i ntre rudele neafectate din punct de vedere clinic i controalele pentru fiecare dintre cei trei indici. n scopul de a efectua teste statistice valide, am comparat prinii neafectai independent cu controale pentru fiecare dintre cei trei indici. Testele T pentru studeni implementate n softul SAS au fost folosite pentru a compara aceti indici cantitativi ntre dou grupuri.

16

Corelaia familial i analizele de segregare

Am analizat corelaiile familiale a trei indici n rndul tuturor persoanelor neafectate folosind FCOR (corelaia familial) program al Sage (analiz statistic pentru epidemiologie genetic) [Departamentul de Epidemiologie i Biostatistic, 1997]. De asemenea, am efectuat analize de segregare complexe pentru a examina dac efectele genei majore joac un rol important n mecanismul de dezvoltare KC. Pentru a crete puterea de statistic, n loc de a utiliza strii clinice KC ca trstur, am efectuat analizele de segregare pentru un indice cantitativ, KISA. Potrivit celor de mai sus, KISA este un indice care integreaz informaiile ambelor adncituri (CK i IS) i forma asimetric a corneei (AST i SRAX), care sunt caracteristicile tipice ale KC. Un total de 770 persoane din 95 familii cu cel puin trei indivizi, n cazul crora KISA a fost msurat, a fost inclus n analiza de segregare. O serie de modele regresive de clasa-A ale REGC (modelele regresive pentru trsturi continue), puse n aplicare n SAGE au fost testate [Bonney, 1984; Departamentul de Epidemiologie i Biostatistic, 1997]. Variaia modelelor de testare n rndul persoanelor fizice pentru o trstur cantitativ se datoreaz unui efect major de gen, polygenes, sau de factori de mediu. Un "model general" const dintr-un efect major de gen, poligenic, i componentele de mediu. Dou alele la un locus unic (notate A i B) au fost menionate ca trei posibile "tipuri" aleindivizilor, i anume AA, AB, i BB. Sensul KISA asociat cu fiecare tip de baz a fost notat ca AA, AB, i BB, cu variana 2AA, 2AB, i 2BB. Tipurile de efecte pot proveni dintr-un factor genetic sau de mediu. Parametrul P a fost definit ca frecvena alelei A, i q = (1 - P) ca frecvena alelei B. Echilibrul Hardy-Weinberg a fost asumat. Trei parametri arbitrari de transmisie (TAA, TAB, TBB) au reprezentat probabilitatea ca un individ de un anumit tip s transmit alela A motenitorilor. Aceti parametri au fost estimai pe baza modelului general. Parametrii RSP i RPO reprezint corelaiile so / soie i mam-pui. Modelele "Sporadice" nu au asumat vreo corelaie familial, de exemplu, parametrii RSP i RPO au fost fixate s fie 0. Modelul "Mediu" a restricionat TAA = tab = tbb = P. n acest model, probabilitatea prealabil a unei descendeni care are un anumit tip a fost complet independent de tipuri printeti, de exemplu, mediul este singurul factor determinant.

17

Modele Mendelian au restricionat probabiliti de transmisie TAA, TAB, i TBB a fi 1, 0.5, i respectiv 0. Modelul "Dominant" n continuare a fixat AA = AB i modelul "recesiv" a fixat AB = BB. n conformitate cu modelul cel mai general, Mendelian, cei trei M au fost liberi i au fost estimai. Ipoteze au fost testate prin compararea modelului general cu diverse modele restrnse. Doua criterii au fost folosite pentru a compara aceste modele. Pentru modele ierarhice, testul probabilitatea raie (LRT) a fost folosit. De dou ori diferena de log-likelihoods (-2LN (L)) ntre un model cu acces restricionat i un model nerestricionat poate fi tratat ca o statistic chi-ptrat, cu grade de libertate egale cu diferena dintre numrul de parametri fiind estimai n cadrul celor dou modele concurente . Pentru modelele non-ierarhice criteriul de informare a lui Akaike (AIC) a fost folosit [Akaike, 1974]. AIC 4-2LN (L) + 2k, unde k este numrul de parametri estimat n modele. Deoarece aceast statistic combin msuri de parsimony i buntate, ipoteza cu AIC minim potrivete cel mai bine datele. Din moment ce familii au fost recrutate prin intermediul propositi, corectarea constatrilor a fost necesar pentru a estima parametrii semnificativi pentru populaie. Am corectat constatarea prin condiionare pe propositi n analiz.

Rezultatele
Populaia de studiu Studiul a inclus persoane cu vrst cuprins ntre 13 i 97 de ani. Tabelul I arat vrsta i distribuiile de gen n propositi, rudele de gradul nti i controalele. Vrsta medie pentru propositi, rudele de gradul nti i controalele au fost 36.3, 45.4 i 39.4 ani. Mai muli brbai au fost observai la propositi (60.1%) dect n controale (46,2%), n acest studiu al populaiei. Numrul de brbai i femei a fost aproximativ acelai printre rude de gradul nti (49,7% au fost brbai).

18

Msurtori cantitative

Indici CK, este i KISA au fost distribuite n mod normal, n controale. Indicele KISA au prezentat o distribuie bimodale n eantion ansamblu, inclusiv propositi, rude, i controale. Mijloacele de dou vrfuri a fost de 3,5 D si 7.9 D (figura 1a). Indici bursieri CK i este de asemenea au artat distributii similare, dar bimodality nu a fost la fel de evident ca i n cazul KISA (fig. 1b i c). De distribuie bimodale de aceste trsturi este n concordan cu ipoteza majore gena implicare, mai ales pentru indicele KISA. Intermediul a trei indici cantitativi n propositi KC i controale normale sunt comparate n tabelul II. Valorile medii ale CK, este i KISA au fost semnificativ crescute n propositi (51.56 D, D 7.51, 7.88 i D), comparativ cu lotul martor (43.95 D, D 0.41, 2.92 i D, respectiv) (pentru toate p <0,0001). Aceste date, mpreun cu raportate anterior de analiz discriminante ntr-un subgrup al eantionului curent [Rabinowitz et al., 1998], indic faptul c indicii cantitative videokeratography pot fi utilizate pentru a distinge KC de la persoane normale. Prevalena estimat KC, n rudelor de gradul nti a fost 3.34% (41 / 1226, 95% CI42.33-4.35%). Acest lucru este de 15 - 67 ori mai mare dect prevalena populaia general (0.23-0.05%) [Rabinowitz, 1998]. Printre rudelor de gradul nti, riscul empiric a KC a fost 3.78% (23/609, 95% CI = 2.28-5.29%) n sibs, i 2.92% (18 / 617, 95% CI = 1.58-4.22%) n prini i urmai. Creterea riscurilor empiric la rudele de pacieni KC sugereaz o puternic agregarea familial de statutul afectiune KC. Pentru indicii cantitativ a KC, am comparat rude punct de vedere clinic neafectat cu comenzi. Tabelul III rezum mijloacele i deviaii standard a celor trei indici pentru rudele clinic neafectat, prinii afectat numai, i controale. O tendin consecvent a fost observat n faptul c rudele punct de vedere clinic afectate au avut valori medii mai mari dect controalele pentru toate cele trei indici. Punct de vedere clinic prinii neafectat a crescut n mod semnificativ valori medii n comparaie cu control pentru toate cele trei indici (toate P <0.016 sau mai puin). Aceste rezultate ofere mai mult sprijin, nu numai pentru aggrega familial-rea de KC, dar i pentru KC caracteristici legate cantitative. Deoarece rudele pacienilor KC au un risc mai mare de a dezvolta KC dect populaia general, indicii au crescut cantitativ n rudele de a demonstra c aceste indicii pot servi ca fenotipuri subclinice de KC. Tabelul IV arat corelarea familial a celor trei indici dintre toate rudele afectate. KISA de corelaii ntre SIB i mam-perechi descendeni (r = 0.30 i 0.22, respectiv) sunt n mod semnificativ mai mare dect cea n perechi, starea civil (r = 0.14) (nu acesta este n mod semnificativ diferit de zero). Heritabilitate estimat limita
19

superioar pentru KISA fost de 0,6. Aceste rezultate sugereaz c agregarea familial n KC este mai probabil datorit unor factori genetici. n total, 95 de familii cu cel puin trei persoane fizice cu msurarea KISA au fost utilizate n analiza de segregare .

n primul rnd, am comparat modelul de sporadice (model 2), modelul de mediu (model 3), precum i modelul de Mendel (model 7), cu modelul general (model 1). Modelul Mendel nu a fost respins n comparaie cu modelul general (model de 7 comparativ cu modelul 1, P> 0.1). n schimb, ambele modele sporadice i de mediu au fost semnificativ diferite fa de model general (modelul 2 i 3, comparativ cu modelul 1) i au fost respinse la p <0,001. n al doilea rnd, am comparat datele n cadrul modelelor genei majore. Gena major-modelul numai c nu a fost semnificativ diferit de a genei majore-plus-model de mediu, gena majore model pluspolygene, i a genei majore cu modelul polygene i de mediu (7 comparativ cu modelul de modele de 4, 5 i 6, toate P > 0,05, P-nu valorile indicate n tabelul). Acest lucru a sugerat c o gen major ar putea juca un rol important n transmiterea KISA. n cele din urm, am testat n continuare modul de motenire n ipoteza de segregare Mendel, rezultatul a indicat c modelul recesive a fost cel mai bun model montarea, nu a fost n mod semnificativ diferit de modelul de gena majore (model de 9 fa de modelul de 7, P> 0.1) . n schimb, ambele modele dominant i aditivi au fost semnificativ diferite fa de modelul de gena majore (modele de 8 i 10 fa de modelul de 7, ambele P <0.01). Modelul cel mai zgrcit a fost modelul Mendel recesiv (AIC = 1,006.381, cea mai mic valoare). Frecvena estimate a unui alela a fost 0.37, iar mijloacele estimat KISA au fost 3.93, 2.83, 2.83 i D pentru AA, AB, precum i genotipurile BB, respectiv. Astfel, analiza complex de segregare a demonstrat c modelul autozomal-recesiv se potrivesc cele mai bune date dintre modelele testate.

Discutii Ne-au demonstrat dovezi puternice pentru agregarea familial a KC i a msurilor sale cantitative. Analiza Segregarea indicelui KISA au artat c un model de mare gena se potriveste cel mai bine aceste date. Motenire autozomal-recesiv pentru indicele KISA a fost sugerat. Astfel, studiul nostru a furnizat unele intuiii n nelegerea familiality n KC. Acest studiu a artat c n mod constant indicii videokeratography, CK, IS, i KISA, au fost bune msuri cantitative pentru afectiune KC [Rabinowitz et al., 1998]. Ambele KC i msurtori cantitative, sa aratat de agregare familial la aceast populaie de studiu. Acest lucru este n concordan cu rezultatele unui studiu anterior [Tretter et al., 1995],
20

n care istoria de familie a fost identificat ca fiind unul dintre factorii de risc pentru KC. Prevalena estimat KC, n rudelor de gradul nti a fost 3.34%, ceea ce este mult mai mare dect prevalena n populaia general (0.05-0.23%). Corelaii n mod semnificativ crescut de a KISA n SIB i perechi parentoffspring n comparaie cu perechi de starea civil, nu doar un sprijin agregarea familial a KC, ci sugereaz, de asemenea, de importana factorilor genetici. Din cunotinele noastre, studiul de fa este primul care se aplic analiza complex segregare la datele cu caracter KC pedigree pentru a investiga existenta unui efect de gene majore i modul de motenire a unui indice KC conexe. Analiza Segregarea KISA sugerat Legile lui Mendel, modelul majore gena nu a fost respins de la modelul cel mai general. Un model de transmitere autozomal recesiva noastra de date se potrivete cel mai bine. n contrast, ipoteze de modele de sporadice i de mediu, au fost respinse cu trie n acest studiu. Respingerea modelului sporadic a fost, de asemenea, n concordan cu concluziile de agregare familial demonstrat de riscuri crescute empiric n rudele i corelare a crescut de indici cantitativi n perechi relativ. Distribuie bimodale indicilor KC subclinice, corelaia familial de msuri att clinic, ct i subclinice de KC, precum i analiza segregarea KISA, mpreun, sprijinul ipotezei de implicare a genei majore n mecanismele genetice a KC. Dei modelul recesiv este sugerat de aceste date, pot exista eterogenitate genetic, de asemenea. De exemplu, avem patru genealogiilor mari menionate de la alte clinici (care nu sunt incluse n acest studiu), cu un model de motenire n mod clar dominant. Pe de alt parte, analiza segregarea nu se rezolv dac unul sau mai multe loci sunt implicate. Aceste considerente sugereaz c neparametrice sau model de-drum liber metode vor fi probabil abordarea cea mai util n analiza legtura pentru a identifica boli genetice sensibilitate sau gene. Datele prezentate n acest studiu a artat dovezi puternice pentru agregarea familial a KC cu privire la statutul de afectiune si KC indicii legate de cantitative. Analiza Segregarea au oferit dovezi c aceast agregare a fost bine explicat de un efect de gen major cu transmisie recesiva. Studiul nostru sugereaz c, de asemenea, indicii ar putea avea potenial ca predictori pentru detectarea timpurie a KC ntr-un mod cuantificabil i reproductibile. n plus, aceste indici cantitativi pot fi utilizate ca fenotipuri subclinice pentru KC pentru a facilita eforturile de gena de cartografiere pentru aceast tulburare. Descoperirile noastre mandat de cercetare n continuare a mecanismelor genetice n KC i ofer o baz pentru viitoarele studii de cartografiere a genei.

21

Colagenul:eco-conectarea n ciuda biochimice intensiv i de cercetare genetic, nu tim ce cauzeaza keratoconus, cu toate c cercetarea n aceste discipline va oferi rspunsuri n cele din urm, care ar putea conduce la o terapie medical. Noi tim c keratoconus de obicei ncepe la pubertate, progresnd pn n anii treizeci pacientului mijlocul anului, atunci cnd este de obicei arestri. n aceast perioad, progresia poate opri i ncepe n orice moment. Nu este posibil s se prevad, atunci cnd keratoconus va progresa sau a opri fr intervenie. O variant a acestei afeciuni, degenerare strveziu marginale, de obicei ncepe n anii treizeci de mijloc i poate progresa de arestare sau de orice alt moment ulterior. Post-rezultate ectasia LASIK n subierea corneei. Acesta este cel mai frecvent la persoanele care au keratoconus forme fruste sau au fost predispui s dezvolte keratoconus nainte de a procedurilor lor LASIK. Pentru toate aceste tulburri ectatic, tratamentul de alegere este de lentile de contact rigide. Implanturi Intacs (adugare Technology) i transplantul de cornee sunt alternative chirurgicale pentru persoanele fizice care sunt lentilele de contact-intolerant. tim de asemenea c, n keratoconus n care corneea este punct de vedere biomecanic instabil. Unele literatura sugereaz acest lucru poate fi rezultatul unei scderi a legturi ncruciate ntre i n cadrul fibre de colagen n Stroma anterioar corneei. Dac ar exista o cale de a spori aceste legturi ncruciate, ar putea oferi un mijloc de a ntri corneei i i confer stabilitate biomecanice cu potenialul de a incetini progresia dezordinii. n acest articol, vor fi detaliate o procedur care arat promit n realizarea acestor obiective. Cross-101 care leag Colagenul eco-leag ofer un mijloc potenialul de rigidizare corneei dar ce este? Ei bine cunoscut n stiinta materialelor, acesta este un proces prin care enzimatic exist o cretere de obligaiuni molecular pentru a crete rezistena mecanic a esutului. Cross-link-uri poate fi indus enzimatic prin intermediul unor aldehide, fixatives chimice i prin intermediul photosensitizing radiaii. n experimentele in vivo au artat c o combinaie de radiaii UV i riboflavin este cea mai eficient i mai puin duntoare procedura pentru inducerea ncruciat de colagen care se leag n corneeauman. n 2003 Wollensak, Spoerl i Seiler a raportat la 22 de pacieni cu keratoconus progresiv, cruia i au efectuat ncruciate de colagen care leag i urmat de 2 pn la 4 ani. Au demonstrat c nu exist progresie a keratoconus n toate ochi, mbuntirea acuitii vizuale n 15 din 22 ochii i aplatizarea Kmax cu 2 dioptrii n 16 din 22 ochilor. Combinnd radiaii UV i riboflavin este metoda cea maieficient de a induce colagen cruce de legtur. Procedura precum cea descris iniial de ctre acest grup este relativ simplu. Folosirea anesteziei de actualitate, o abraziune corneei
22

este creat pentru a facilita difuzia riboflavin n cornee. O pictur de soluie de riboflavina 0.1% oftalmica este insuflat topic n ochi la fiecare 2 minute pentru 30 de minute. La sfritul perioadei de 30 de minute pretratare, ochiul este examinat cu lumina albastra pentru prezena unui episod acut n galben camerei anterioare, indicnd de saturaie corespunztoare riboflavina a esutului corneei. n cazul n galben semnal luminos nu este detectat, riboflavina este continuat puin o scdere la fiecare 2 minute pentru o perioad suplimentar de dou-trei picturi, apoi camera anterioar este reverificat pentru galben flare. Acest proces se repet, dac este necesar. Dup prezena semnal luminos galben este confirmat de examinare pe lmpi cu fant, Pahimetria ultrasunete se efectueaz. n cazul n care grosimea corneei este mai mic de 400 microni, dou picturi de riboflavina hipotonie 0,1% sunt insuflat la fiecare 10 la 15 secunde, pn cnd crete grosimea corneei la cel puin 400 de microni. n timpul de iradiere, instilarea riboflavina este continuat la fiecare 2 minute. Cnd galben semnal luminos n camera anterioar este confirmat, ochiul este aliniat sub lumina UV-X (figura 2) cu planul de tratament la 50 mm de UV-X aperture de ntlnire. Setarea corect Apertura este selectat pentru dimensiunea ochiului, ochiul este iradiat de 30 de minute, timp n care instilarea timp de riboflavina este continuat (o pictur la fiecare 2 minute). Dup ncheierea procedurii, o cdere de antibiotic este dat i un bandaj lentila de contact este plasat pe ochi. Lentile de contact este ndeprtat, o dat abraziune-a vindecat. Medicamente postoperatorii includ un antibiotic si un steroid timp de 2 sptmni postoperator. Sigurana i eficacitatea Exist raportri ale procedurii de a fi efectuate fr a scoate epiteliului. Acest lucru este atractiv pentru pacieni, ntruct acestea ar renune durerii cauzate de abraziune, precum i scderea lor de risc pentru infecia din cauza o ran deschis. Cu toate acestea, studii recente immunofluorescent microscopie confocal de Bottos et al. s demonstreze c epiteliul este o barier n calea eco-leag foarte puin i trans-leag are loc n prezena epiteliului (Figura 3). Aceste constatri sugereaz faptul c, pentru tratamentul s fie eficient, ar trebui s fie ntotdeauna epiteliul ndeprtate precum cea descris iniial de grupul lui Seiler. Procedura pare s fie relativ sigure. Singurul eveniment adverse raportate pn n prezent, dup care leag eco-a fost edem cornean ntr-un ochi, cu o grosime de pretratare a corneei de mai puin de 400 microni, probabil cauzate de UV deteriorare a endoteliului cornean.
23

Experimente ulterioare au dus la recomandarea conservatoare, care nu cornee fi tratate cu UVA / riboflavina cu excepia cazului n care sunt mai groase mult de 400 de microni dup debridement epiteliale. Alte complicaii raportate n literatura de specialitate sunt un caz de HSV cheratit i DLK ntr-un caz de post-ectasia LASIK. Ambele rezolvat fr nici pe termen lung,efectele asupra pacienilor. nainte de aplicarea clinic a acestei proceduri, nu a existat anchet de laborator semnificative pentru a demonstra sigurana procedurii i se determin n care agentul optime photosensitizing / dozaj i strlucire / timpul de expunere. Studiile de laborator, de asemenea, sa axat pe care caracterizeaz efectele biomecanic i biochimic a Cross Linking asupra esutului colagen corneei folosind iepure, porcine i umane modele de cornee esut. Alte studii au demonstrat toxicitate la keratocytes i a celulelor endoteliale, precum i efectele termice i efectele asupra rezistenei colagenoase. Wollensak grup, folosind stres-msurtori pe tulpina porcin i corneei umane, a demonstrat o cretere de 328% n rigiditate a corneei uman dup ncruciate fiind legate de UVA i riboflavin (Figura 4). Experimente ulterioare pe cornee de iepure a demonstrat c eco-efect care leag poate dura pn la 8 luni. Confirmarea de eco-leag a fost demonstrat cu electroforez gel, care au demonstrat o cretere semnificativ n diametru de fibre de colagen n cornee de iepure. Prezena eco-efect care leag a fost confirmat, de asemenea, cu studii de termochimice privind fuziunile transfrontaliere, legate de cornee de iepure. O preocupare semnificativ este efectul de lumina UV asupra corneei i a altor structuri oculare. Acest lucru a fost studiat n detaliu. Citotoxicitatea potenial al UVA lumin i UVA / expunere, riboflavin pe keratocytes i funcia celulelor endoteliale s-au caracterizat printr-o serie de experimentelor in vitro. n fiecare dintre acestea, expunerea la UVA (370 nm, 30 de minute) i riboflavin (% solu ie de 0.025, echivalent cu concentraia de cornee, dup difuzarea unei soluii 0,1%) au fost administrate pentru a imita condiiile de utilizare clinice. Niveluri de iradiere au fost variate pentru a determina pragul de iradiere pentru efecte citotoxice. Toxicitate Keratocyte a fost evaluat la porcine culturi celulare keratocyte dup expunerea la riboflavina singur, numai lumina UVA (iradiere intervalul 2 - 9 mW/cm2), i lumina UVA, plus riboflavin (iradiere gama 0.4 - 1mW/cm2). Riboflavin singur a avut nici un efect citotoxic asupra keratocytes. Pragul citotoxic pentru inducerea necroz celular sau apoptoza a fost de 5 mW/cm2 pentru UVA lumina singur i 0.5 mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavin. Folosind ecuaia Lambert-Beer, n cornee uman iradiere citotoxice keratocyte UVA de 0,5 mW/cm2 este atins la o adncime stromal de 300microni. Potenialul de toxicitate de celule endoteliale a fost evaluat pe culturi de celule endoteliale obinute de la cornee porcin care au fost expu i la riboflavin singur i la diverse irradiances UVA (interval de la 0.1 la 1.6 mW/cm2), cu i
24

fr riboflavin. Un prag de brusc citotoxice a fost observat la o iradiere de 4 mW/cm2 pentru UVA lumin n sine i a fost de 10 de ori mai mic, cu un prag de iradiere de 0,35 mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavin. Nr daune celulelor endoteliale a fost observat n celulele tratate cu riboflavin n monoterapie. Deteriorarea celulelor endoteliale n cadrul grupurilor de UVA este considerat a fi datorit deteriorrii cauzate de oxidare de oxigen reactiv-radicalii liberi care sunt generate de lumina UV. Praguri mai mici citotoxice observate pentru UVA / combinaie riboflavin n keratocyte i studiile de toxicitate asupra celulelor endoteliale este n concordan cu creterea de absorbie UVA n prezena riboflavin. Aceste studii sugereaz c acest tratament este n siguran n cornee, care au fost n mod adecvat saturat cu riboflavin i sunt de cel puin 400 m n diametru (Figura 5).

Rezultatele de cercetare Ca urmare a raportului Wollensak iniiale, n 2003, alte cteva studii au sugerat eficacitatea i sigurana acestei proceduri pentru tratarea pacienilor cu keratoconus progresiv. Caporossi et al. a raportat o cretere de 3,6 linie n necorectate acuitii vizuale, o mbuntire 1.66 linie n BSCVA, o reducere medie, n K-max de 2.1 D ( 0.13), i un 2.5 D reducere a MRSE la 3 luni de la eco-leag ntr-o serie din 10 ochi din 10 pacieni cu keratoconus progresiv. Nu au existat modificri n densitatea de celule endoteliale. Raiskup Wolf et al. a raportat la data de 7 rezultate de ani de la Universitatea din Dresda. Ei au remarcat o scdere a keratometry maxim de 2.7D la 1 an; 2.2D la 2 ani i 4.8D la 3 ani. Acuitii vizuale mbuntit cu o linie pe an, n 54% dintre pacieni, n primii 3 ani. Doi pacieni au continuat progresia i a trebuit s se supun procedurilor de repete cruce de legtur. n numai randomizat prospectiv studiu clinic controlat de eco de colagen care leag n keratoconus progresiv publicate pn n prezent, Wittig-Silva et al. a raportat pe 66 ochii de 49 de pacieni cu progresie documentat de keratoconus. Analiza interimar a ochilor tratate au artat o aplatizarea cea mai abrupt valoarea keratometry simulat (K-max) cu o medie de 0.74 D la 3 luni, 0,92 D la 6 luni, i 1,45 D, la 12 luni. O tendin spre mbuntire a BSCVA a fost observat, de asemenea. n ochii de control, nseamn Max K-steepened de 0.60 D dup 3 luni, de 0.60 D dup 6 luni, precum i de 1.28 D dup 12 luni. BSCVA a sczut cu logMAR 0.003 de peste 3 luni, 0.056 de peste 6 luni, si 0.12 peste 12 luni. Nicio modificare statistic semnificative s-au gsit pentru echivalente sferice sau densitatea celulelor endoteliale. Alte aplicaii poteniale pentru eco-leag au fost raportate. Chan et al. sugereaz c sistemul de eco-combinarea leag cu Intacs realizeaz o reducere mai mare n cilindrul i K abrupte
25

dect prin utilizarea Intacs numai pentru tratarea keratoconus. Acest lucru este de interes special pentru grupul nostru. Suntem de planificare un studiu prospectiv pentru a determina dac Intacs i trans-leag sunt mult mai eficace dect eco-leag n monoterapie la pacienii tineri cu keratoconus progresiv. Un alt raport de Hafezi et al. citeaz 10 ochii tratai cu eco-conectarea pentru ectasia dup LASIK cu 2 ani urmrire i nici progresia ectasia. ntr-un alt studiu rapoarte Kannelopolous pe PRK la pacienii cu ectasia dup ce acestea au fost trans-linked, cu rezultate excelente, sugernd c ar putea fi n siguran la spre a face PRK pe aceti pacieni pentru a corecta eroarea lor reziduale de refracie, deoarece n care corneea este punct de vedere biomecanic stabil dup eco - de legtur. Studiile de laborator de ctre Spoerl et al. sugereaz faptul c rezultatele Cross Linking n rezisten a crescut fa de colagen-digestia enzime, cum ar fi collagenase. Un raport mai trziu clinic de Iseli demonstreaz eficacitatea acestuia ntr-un pacient tratat cu un ulcer cornean i de la care a fost arestat de topire corneei. Alte aplicaii poteniale care au fost discutate, dar nu au fost raportate pe includ: eco-leag corneei, n loc dup orthokeratology i pretreating pacienii cu eco-conectarea nainte de a PRK la cei cu keratoconus "suspecte" topografie. n timp ce procedura pare s fie n condiii de siguran i aplicaiile sale multe poteniale au generat emoie n comunitate oftalmic, eficacitatea acestuia n tratamentul keratoconus progresive trebuie s fie interpretat cu un anumit nivel de precauie. n prezent, exist doar un studiu clinic randomizat prospectiv pe care datele preliminare privind doar un numr mic de pacieni au fost raportate. Un studiu clinic FDA a nceput, dar nu exist date din acest studiu este nc disponibil. Toate rapoartele de la data, utilizeaz o singur lectur K ca un obiectiv final, care poate fi extrem de variate, n special n keratoconus. Suma de mai multe puncte de date n medie pe vrful ca un punct de datele iniiale i ulterioare puncte de date de urmrire progresia n timp, va oferi mai multe date exacte pentru a demonstra lipsa de progresie. Deoarece keratoconus progreseaza de obicei ntre pubertate i 30 ani, o analiz a pacienii din aceast grup de vrst, care se desfoar n comparaie cu vrsta de potrivire controale sunt necesare pentru a demonstra lipsa de progresie. Pacienii tratai n grupele de vrst mai n vrst sunt mai puin susceptibile de a progreselor, fr tratament; n cazul n care acest grup este inclus n analiz, exist un potenial de a oblic de date n favoarea nici un progres. n Statele Unite, aceasta procedura nu este aprobat FDA, dar studiile clinice sunt n prezent n curs de desfurare i sunt susceptibile de a genera date utile suplimentare cu privire la eficacitatea i sigurana. Aceste sperm, va permite aprobarea FDA n termen foarte apropiat.
26

La pacienii intermediare vor fi tratate, studii vor fi efectuate i a datelor de analiz pe termen lung, ne va permite s evalueze dac acest lucru va deveni un tratament general acceptate pentru pacienii tineri cu keratoconus i n cele din urm duce la o scdere semnificativ a numrului de patrunzatoare keratoplasties efectuate . Pe baza datelor disponibile n prezent, eco-leag n mod clar are potenialul de a deveni un tratament exciting nou pentru pacienii cu keratoconus. Indiferent dac tratamentul va fi temporar sau permanent va deveni evident ca mai multe date despre pacienii tineri care au fost tratai n faza progresiv a bolii sunt urmrite n timp.

27