Sunteți pe pagina 1din 448

MADELENA I.

DRGAN

BOLI INFECIOASE
PENTRU STUDENII FACULTILOR DE STOMATOLOGIE

1998

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "CAROL DAVILA" BUCURETI FACULTATEA DE STOMATOLOGIE CATEDRA DE BOLI INFECIOASE III

BOLI INFECIOASE
PENTRU STUDENII FACULTILOR DE STOMATOLOGIE

Sub redacia Conf. dr. Madelena I. Drgan

EDITURA DIDACTIC I PEDAGOGIC, R.A. BUCURETI ISBN 973-30-5575-1 Copyright 1998. toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Editurii Didactice i Pedagohice, R.A.

Redactor : Dr. Bianca Vasilescu Tehnoredactor : Anca Pea Coperta : Elena Drgulei - Dumitru

Autori: Coordonator dr. MADELENA I. DRGAN confereniar universitar, doctor n tiine medicale, medic primar - eful Catedrei de Boli Infecioase III, Facultatea de Stomatologie, Spitalul Clinic de Boli Infecioase "Colentina" Dr. VICTORIA ARAM asistent universitar, doctorand, medic primar, Catedra de Boli Infecioase I, Facultatea de Medicin General, Spitalul Clinic de Boli Infecioase "Colentina" Dr. SORIN ARAM ef de lucrri, doctorand, medic specialist de medicin intern, Catedra de Fiziopatologie, Facultatea de Stomatologie Dr. DOINA RANGA asistent universitar, medic primar, Catedra de Boli Infecioase II, Facultatea de Medicin General, Spitalul Clinic de Boli Infecioase "Colentina" Dr. ANA MARIA TUDOR asistent universitar, medic rezident anul V, Catedra de Boli Infecioase III, Facultatea de Stomatologie, Spitalul Clinic de Boli Infecioase "Colentina"

"Les maladies ne se ressemblent pas entre elles, mme celles qui sont de la mme espce. Il n'y apas plus deux maladies semblables dans la nature, qu'il n'y a deux feuilles de plantes exactement pareilles". Par le baron ce CORVISART, medecin de Napoleon Bonaparte. PREFA Bolile infecioase constituie o preocupare permanent pentru OMS la sfritul mileniului al doilea, prin emergena celor noi i reemergena celor considerate "disprute".

Identificarea unor boli infecioase noi: infecia cu VIH (HIV) i SIDA, boala Lyme, hepatite acute virale C, D, E, G, campylobacterioza, legionelloza, boala Kawasaki, boreliozelle, sindromul ocului toxic stafilococici streptococic, sindromul Reye, infeciile cu germeni anaerobi n stomatologie,etc., a adus cu sine schimbri de concepii etiopatogenice i terapeutice. Progresele remarcabile nregistrate n virusologie, bacteriologie, parazitologie, imunologie, biologie celular, inginerie genetic restructureaz studiul bolilor infecioase, prin aprofundarea i diversificare, cu obligaia permanent de reactualizare. Terapia bolilor infecioase s-a mbogit considerabil printr-o real explozie de antibiotice noi, antivirale, antiparazitare, produse biologice, transplant de organe, n continuare reevaluare, care oblig la alinierea n actualitate i un triaj sistematic pentru procesul de nvmnt medical i practica medical cotidian. Redactarea cursului universitar de boli infecioase are ca scop s ofere studenilor anului IV al Facultii de Stomatologie, cunotine la zi n domeniul infeciilor, ntr-o formul ct mai logic, sintetic i accesibil. Preocuparea autorilor s-a centrat pe nelegerea procesului infecios, a principiilor de diagnostic raionament clinic, tratament i a evalurii riscului infeciilor n practica medical. Problemele tratate sunt cuprinse n programa analitic a studentilor, dar sunt utile i medicilor rezideni de stomatologie, boli infecioase, pediatrie, medicina general ca i medicilor de familie. Riscul infeciilor este permanent, iar profilaxia infeciilorconstituie o ndatorire de zi cu zi a fiecrui medic. n practica stomatologic, ca i n alte domenii medicale profilaxia este o piatr fundamental, cu multiple faete privind infeciile nosocomiale, iatrogene, dar i riscurile profesionale mari, aa cum au fost evaluate de OMS, ca patologie "de inoculare": hepatitele acute virale, i infecia cu VIH (HIV). Patologia cavitii orale se nscrie ntr-un obiect de studiu foarte actual pentru stomatologi, de la studenii din anul IV, la examenul de licen, medicii stagiari, concursul de rezideniat, medicii rezideni i n continuare pentru medicii specialiti ca i pentru medicii de familie. Un capitol aparte este consacrat infeciilor cavitii orale, n special: stomatite, parotidite i infecii odontogene. Infeciile cu germeni anaerobi s-au impus definitiv n stomatologie, iar terapia anaerobicid a devenit obligatorie n practica cotidian. Concepii moderne privesc infecii "problem" ale profesionitilor n medicin: infeciile stafilococice, streptococice, herpetice, hepatitele acute virale, tetanosul, infeciile plgilor, nosocomiale i de ultim or: infeciile cu germeni oportuniti la gazde imunocompromise (granulopedic, infecia cu VIH (HIV)/SIDA. Patologia iatrogen postantibioticoterapie, dar i atitudinea megativist n prescrierea antibioticelor aosolut necesare n infecii, oblig la studiul tratamentului antimicrobian n orice domeniu de activitate medical, pentru utilizarea raional i eficient a acestui arsenal terapeutic remarcabil. Mulumesc colaboratorilor mei pentru entuziasmul cu care au participat la aceast ncercare de a oferi studenilor un curs universitar util n studiul bolilor infecioase.

Conf. dr. Madelena I. Drgan

CUPRINS
PREFA 1.ASPECTE GENERALE ALE BOLILOR INFECIOASE 1.1. Introducere Bolile infecioase emergente i reemergente n pragul mileniului trei Madelena I. Drgan 1.2.Etiologia bolilor infecioase - Madelena I. Drgan 1.3. Mijloace de aprare ale organismului contra infeciilor Sorin tefan Aram, Madelena I. Drgan 1.4. Manifestri clinice ale infeciilor - Madelena I. Drgan 1.5. Bacteriemie, septicemie i oc toxicoseptic - Sorin tefan Aram, Madelena I. Drgan 1.6. Diagnosticul bolilor infecioase - Madelena I. Drgan 1.7. Tratamentul bolilor infecioase - Madelena I. Drgan 1.7.1. Tratament antimicrobian 1.7.1.1. Antibiotice 1.7.1.2. Antivirale 1.7.1.3. Antiparazitare 1.7.1.4. Antifungice 1.7.2. Tratament patogenic 1.7.3. Tratament noninfecioase ale infeciilor 1.7.4. Tratament igienico-dietetic 1.8. Epidemiologia i profilaxia bolilor infecioase - Madelena I. Drgan 1.9Legislaia bolilor infecioase 2. BOLI INFECIOASE ERUPTIVE 2.1.Rujeola - Madelena I. Drgan 2.2.Rubeola - Madelena I. Drgan 2.2.1.Rubeola postnatal 2.2.2.Rubeola congenital 2.3.Varicela i Herpesul zoster - Madelena I. Drgan 2.3.1.Varicela 2.3.2.Herpesul zoster 2.4.Infecii streptococice- Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 2.5.Scarlatina - Madelena I. Drgan 2.6.Infecii stafilococice - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 2.7.Erupii cutanate de origine infecioas. Diagnosticul diferenial al bolilor eruptive - Madelena I. Drgan 5

3. INFECII CU VIRUSURI HERPETICE Victoria Aram, Madelena I. Drgan 3.1.Infecii cu virusurile herpes simplex 1 i 2 3.2.Infecii cu virusul Epstein-Barr 3.2.1.Mononucleoza infecioas 3.2.2.Manifestri maligna asociate VEB 3.3.Infecii cu virus citomegalic 3.4.Infecii cu VHH6, VHH7 i VHH8 3.5.Sindromul mononucleozic 4. INFECII RESPIRATORII - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 4.1.Viroze respiratorii 4.1.1.Rceala comun (Guturaiul) 4.1.2.Gripa 4.1.3.Infeciile paragripale 4.1.4.Adenoviroze 4.1.5.Infecii cu virusul sinciial respirator 4.2.Tusea convulsiv - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 5.INFECII ALE CAVITII ORALE 5.1.Angine acute - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 5.2.Difteria - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 5.3.Stomatite - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 5.4.Parotidita epidemic (Oreion) - Madelena I. Drgan 5.5.Parotidite acute i cronice. Diagnosticul diferenial al parotiditelor - Madelena I. Drgan 5.6.Infecii odontogene - Madelena I. Drgan 6. INFECII DIGESTIVE - Madelena I. Drgan 6.1.Boli diareice infecioase 6.1.1Sindrom holeriform 6.1.1.1.Holera 6.1.1.2.B.D.I. cu E. coli enterotoxigen 6.1.1.3.B.D.I. cu S. Aureus 6.1.1.4.B.D.I cu Bacillus cereus 6.1.1.5.B.D.I. cu Clostridium perfringens 6.1.1.6.B.D.I. postantibiotice cu C Difficile 6.1.2.Sindrom dizenteric 6.1.2.1.Dizenteria bacterian 6.1.2.2.Dizenteria amibian 6.1.2.3.B.D.I. cu E.coli enteroinvaziv 6.1.3.Sindrom gastro-enteritic 6.1.3.1.Salmoneloze non tifice 6.1.3.2.B.D.I. cu Campylobacter jejuni 6.1.3.3.B.D.I. cu Yersinia enterocolitica 6.1.3.4.B.D.I. cu E. coli enteropatogen 6.1.3.5.B.D.I. cu E. coli enterohemoragic 6.1.3.6.B.D.I. virale 6

6.1.3.7.B.D.I. la bolnavi infectai cu HIV 6.1.4.Toxiinfeciile alimentare colective 6.2.Febra tifoid 6.3.Hepatie virale acute 6.3.1.Hepatita A 6.3.2.Hepatita B 6.3.3.Hepatita C 6.3.4.Hepatita D 6.3.5.Hepatita E 6.3.6.Hepatita G 7. INFECII ALE SISTEMULUI NERVOS 7.1.Infecii cu enterovirusuri Madelena I. Drgan 7.1.1.Poliomielita 7.1.2.Infecii cu virusuri Coxsackie, ECHO i enterovirusuri noi 7.2.Tetanosul - Madelena I. Drgan 7.3.Botulismul - Madelena I. Drgan 7.4.Meningite acute Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 7.4.1.Meningite virale 7.4.2.Meningite bacteriene 7.5.Meningite cronice 7.5.1.Meningita tuberculoas 7.5.2.Meningita cu C. Neoformans 7.5.3.Boala Lyme 7.6.Oportunitatea punciei lombare n monitoritarea tratamentului meningitelor - Madelena I. Drgan 7.7.Encefalite i mielite - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 7.7.1.Rabia - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 8.ANTROPOZOONOZE 8.1.Antraxul - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 8.2.Borelioze - Madelena I. Drgan 8.2.1.Boala Lyme 8.2.2.Febre recurente 8.3.Leptospiroze - Madelena I. Drgan 8.4.Trichineloza - Doina Ranga, Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 8.5.Boli de inoculare - Madelena I. Drgan 8.5.1.Pasteureloza uman 8.5.2.Rujetul porcului 8.5.3.Tularemia 8.5.4.Boala ghearelor de pisic 9.INFECII CU GERMENI ANAEROBI - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 9.1.Generaliti 9.2.Gangrena gazoas 9.3.Alte infecii cu clostridii 9.4.Infecii cu bacili gramnegativi anaerobi 7

9.5.Infecii cu coci anaerobi 9.6.Infecii cu bacili grampozitivi anaerobi nesporulai 10.INFECII INTRASPITALICETI - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 11.INFECII ALE PLGILOR - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 12.INFECII LA GAZDE IMUNOCOMPROMISE 12.1.Infecii la granulopenici - Madelena I. Drgan 12.2.Infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV)/SIDA - Ana Maria Tudor, Madelena I. Drgan 12.3. Infecii cu germeni oportuniti in infecia cu VIH(HIV) - Madelena I. Drgan

1. ASPECTE GENERALE ALE BOLILOR INFECIOASE


1.1. INTRODUCERE BOLILE INFECIOASE EMERGENTE I REEMERGENTE N PRAGUL MILENIULUI TREI
Conf.dr. Madelena I. Drgan Descoperirea VIH (HIV) n 1980, cu o suit de germeni oportuniti responsabili de o mare varietate de entiti nosologice, asociat cu un evantai de factori naturali, ecologici, socioeconomici, o tehnologie nou bazat pe biologia molecular i o reea de control a bolilor transmisibile (CDC, Atlanta, SUA) a readus bolile infecioase n prim plan. Concepii etiopatogenice noi ale procesului infecios au aprut prin descoperirile noilor ageni patogeni: virusuri: HTLV-I, HTLV-II, HIV-1, HIV-2, VHC, VHE, VHS-6; v. oncogene (VEB, CMV, VHB, VHC, VHG), bacterii H. pylori, Chlamidia pneumoniae, Afipia felis, Rochalimaea henslae, Ehrlichia chaffeensis, Tropheryma whippelii; microsporidii - protozoare primitive; prioni (implicaii n boala Creutzfeld-Jacob, Kuru, scrapie, encefalopatie spongiform bovin) (Tabel 1). Eradicarea variolei pe glob printr-un program mondial a adus o stare de euforie nejustificat (8 martie 1980). Raportul OMS (1996) anun "criza global a bolilor infecioase" , nici o r nefiind exceptat, prin revenirea n for a unor boli controlate (difteria), apariia unor boli cunoscute n teritorii indemne i apariia unor boli noi . Factorii implicai n acest tablou morbid sunt: - modificri ecologice n ecosisteme (hantavirusuri, febre hemoragice); - explozia demografic - BTS (boli cu transmitere sexual), pandemia: infecia cu VIH (HIV)/SIDA; - schimburi internaionale intense-malarie (tnari), i. cu hantavirusuri (roztoare), holer (America de Sud); v. cholerae 0139; - contaminarea produselor alimentare: E. coli 0157 H7 (SHU), encefalopatia bovin spongiform;

- VHB, C, D, G (transfuzii de snge); - medicamente imunosupresoare- infecii oportuniste; - antimicrobiene cu presiune selectiv - selecia de use rezistente; - mutaii frecvente la virusuri ARN; - degradarea sistemelor de sntate-reducerea programelor de prevenire, slbirea reelei de supraveghere i de intervenii, sanitaie deficitar, msuri insuficiente de control al vectorilor; - ageni antropozoonotici noi sau revenii n actualitate.
TABEL 1.1 Boli infecioase emergente Anul Agentul Tipul 1973 Rotavirus Virus 1975 Parvovirus B 19 Virus 1976 Cryptosporidium Parazit parvum 1977 Virusul Ebola Virus 1977 Legionella Bacterie Pneumophila 1977 Virus Hantaan Virus 1977 Campylobacter Bacterie Jejuni 1980 Virus limphotrop Virus pentru celulele umane T tip 1 (HTLV) 1981 Sue toxigene de Bacterie stafilococ auriu 1982 Escherichia coli Bacterie 0157: H7 1982 HTLV-2 Virus 1982 Borrelia Burgdorferi Bacterie 1983 Virusul Virus imunodeficienei umane (HIV) 1983 Helicobacter pilory Bacterie 1985 Enterocytozoon Parazit bienensi 1986 Cyclospora Parazit Cayotanensis 1986 Agentul Encefalitei Agent spongiforme bovine neclasic 1988 Virusul Herpes uman Virus tip 6 (HHV-6) 1988 Virusul hepatitei E Virus 1989 Ehrlichia Bacterie Chaffeensis 1989 Virusul hepatitei C Virus 1991 Virusul Guanarite Virus 1991 Encephalitozoon Parazit hellmen 1991 Specie nou de Parazit babesia 1992 Bartonella henslae Bacterie 1993 Virusul Sin Nombre Virus Boala produs la om Diaree infantil Aplazia acut n anemia hemolitic cronic Diaree acut i cronic Febr hemoragic Ebola Legioneloza Febr hemoragic cu sindrom renal (FHSR) Patogen enteric prezent n lumea ntreag Leucemie/limfom cu celule T

Sindrom de oc toxic Colite hemoragice; Sindrom uremic hemolitic Leucemia cu celule proase Boala Lyme Sindromul de imunodeficien uman (SIDA) Ulcer peptic Diaree persistent Diaree persistent Encefalita spongiform bovin Exantem subit Hepatit cu transmitere digestiv Ehrlichoza uman Hepatit cu transmitere parenteral Febr hemoragic de Venezuela Conjunctivit, parazitoz generalizat Babesioza atipic Boala zgrieturilor de pisic, angiomatoz bacilar Sindromul pulmonar hantaviral

10

1993 1994 1995

Encephalitozoon cuniculi Virusul Sabia Virusul herpes uman tip B

Parazit Virus Virus

Parazitoz generalizat Febr hemoragic Brazilian Asociat cu Sarcomul Kaposi la bolnavii cu SIDA

"Lupta mpotriva bolilor infecioase se apropie de sfrit" a fost un slogan care cost n prezent milioane de viei, aa dup cum reiese din raportul OMS (1996) prezentat de Dr. Hiroshi Nakajima (subiect reluat cu ocazia Zilei mondiale a sntii n anul 1997, avnd ca slogan, "Bolile infecioase: alert mondial, ripost mondial"). - n ultimele decenii s-au descris boli infecioase noi denumite boli emergente; (Tabel 1.1) - Boli infecioase cu evoluie local s-au extins n ultimii ani la teritorii considerate la adpost (holera, febra galben): boli reemergente; (Tabel 1.2). - S-a extins rezistena germenilor la antibiotice i chimioterapice; "dinamica apariiei rezistenei depete pe aceea a descoperirii de noi preparate active"; - Infeciile nosocomiale s-au amplificat, ndeosebi n departamentele de terapie intensiv; - Bolile infecioase persist, evolueaz i prin potenialul lor de diseminare n lume, amenin (hepatitele virale, bolile transmise sexual - indeosebi infecia cu HIV/SIDA, malaria, tuberculoza, denga hemoragic) i se rspndesc att n rile srace ct i n cele bogate; TABEL 1.2 Boli infecioase reemergente 1. Boala diareic acut infecioas (viral, bacterian, parazitar) 2. Tuberculoza 3. Viermi intestinali 4. Malaria 5. Hepatite virale 6. 7. 8. 9. 10. Infeciile tractului respirator inferior Boli cu transmitere sexual Rujeola Tusea convulsiv Meningita cerebrospinal epidemic (meningococic) 4 miliarde episoade clinice anual 8,9 milioane cazuri noi i un rezervor (infectai) de cca1,9 miliarde 1,4 miliarde de infectai 500 cazuri noi anual 350 milioane purttori cronici de VHB i 100 milioane de VHC 350 milioane de episoade anual 330 milioane cazuri noi (1995) 42 milioane cazuri anual 40 milioane cazuri anual 350.000 cazuri noi anual

- Bolile infecioase reprezint principala cauz de deces n anul 1995, (Tabel 1.3).

11

TABEL 1.3 Decese prin 10 boli infecioase cel mai frecvent ntlnite pe glob (1995) Boli infecioase Infeciile tractului respirator inferior Boala diareic acut infecioas (inclusiv holera, febra tifoid, dizenteria) Tuberculoza Malaria Hepatita viral cu VHB Infecia cu HIV/SIDA Rujeola Tetanosul neonatorum Tusea convulsiv Viermi intestinali Decese 4,4 milioane 3,1 milioane 3,1 milioane 2,1 milioane peste 1,1 milioane peste 1 milion peste 1 milion 355.000 155.000

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 .

- Evoluiile socio-economice, demografice constituie factori determinani ai dinamicii morbiditii i mortalitii prin boli infecioase. - Creterea demografic mondial asociat cu urbanizarea excesiv, creeaz aglomerri de populaie i deteriorarea condiiilor de igien n unele ri; migraiile i conflictele regionale se adaug la crearea condiiilor propice pentru dezvoltarea epidemiilor. - Asocierea factorilor specifici bolilor infecioase cu evoluiile socio-economice i demografice actuale influeneaz negativ realizarea programelor de sntate menite s conduc la limitarea sau eradicarea unora dintre bolile infecioase; - Raportul OMS prezint obiectivele prioritare menite s amelioreze indicii de morbiditate i mortalitate n bolile infecioase, (Tabel 4). Supravegherea epidemiologic pe plan naional i internaional , cu raportare periodic i instituirea msurilor eficace de combatere i prevenire a bolilor infecioase sunt nc deficitare (holer, grip, i. cu HIV/SIDA). Probleme epidemiologice ridic n continuare: epidemiile hidrice (holera, hepatita cu VHE), toxiinfeciile alimentare, infeciile nosocomiale cu germeni rezisteni la antibiotice. Boli fr frontere administrative, ridic probleme internaionale de rezolvare, limitare i control, cu costuri ce nu pot fi ignorate. TABEL 1.4 Boli programate pentru eradicarea i eliminare Dracunculoza Poliomielita Lepra Tetanos neonatal Boala Chagas Prevalen estimativ - 1995 122 82 1.833 10.000 (1995) 18.000 Obiectivul pentru anul 2000 Eradicare Eradicare Eliminare Eliminare Eliminare

12

Tulburri de caren de iod

655.000 (1993)

Eliminare

PATOLOGIA - se afl sub semnul reemergenei bolilor infecioase pe plan mondial, constituind o preocupare peemanent pentru OMS, n evaluarea strategiei pentru combaterea lor n pragul mileniului trei. Rujeola, n pofida existentei unui vaccin eficace, continu s produc 1 milion de decese anual, aa cum reiese din datele celor 2 epidemii recente din Burkina Faso. Bolile diareice acute constituie o problem major de pediatrie, fiind rspunztoare de 3 milioane decese la copii mici, iar holera cunoate o difuziune mondial, cu aparitia unei tulpini noi (0 139) n anul 1992, n India. Virusul imunodeficienei umane (VIH) va infecta 24 milioane de adulti, din care vor deceda 4 milioane. Transmiterea materno-fetal a unor infecii ca: i. herpetice, : rubeola, citomegalia, listerioza, infecia cu VIH (HIV), infecia cu virusuri hepatitice B, C, D, G, ca i transmiterea infeciilor virale prin transplantul de organe (VHB, virusuri herpetice, VIH (HIV) constituie un obiectiv prioritar al OMS. Dac vaccinarea i terapia antiinfecioas de utilizare larg a permis reculul i stabilizarea anumitor boli infecioase, accesibilitatea la ngrijirile medicale este foarte diferit de la o ar la alta i chiar n cuprinsul aceleiai ri. n acelai context se pune problema calitii medicamentelor i vaccinurilor puse la dispoziia populaiei, ca distribuirea vaccinurilor false antimeningococice n epidemia de meningite cu meningococ din Niger, n 1996, ca i calitatea medicamentelor vndute n Cambodgia. Implicarea pneumococului multirezistent la antibiotice n patologia meningitelor purulente, dei aduce dup sine multiple dificulti terapeutice, nu este sinonim cu creterea mortalitii. Armele biologice, dei interzise prin convenia din 1972 de la "Londra-MoscovaWashington", continu s preocupe cercettorii, iar lista agenilor infecioi cu circulaie limitat (Bacillus anthracis, Yersinia pestis, virusurile febrelor hemoragice...) a fost stabilit de grupul australian regrupnd 30 de ri din ntreaga lume. Relaxarea crescnd n lupta antivectorial , prin neglijarea folosirii sistematice a insecticidelor, este responsabil de reemergena i extensia infeciilor transmise prin vectori. La sfritul mileniului al doilea ne confruntm cu numeroase boli infecioase, cu o mortalitate crescut, n pofida extraordinarului arsenal terapeutic, pe care l avem la dispoziie, iar pentru specialitii din ntreaga lume rmne problema reducerii morbiditii i mortalitii prin bolile infecioase i tropicale. n pragul mileniului trei bolile infecioase rmn o disciplin medical major i actual, cu multe necunoscute i o evoluie imprevizibil, iar cercetrile privind arsenalul terapeutic cu antibiotice, vaccinuri, terapie imun, ca i domeniul vast al etiopatogeniei sunt de o necesitate stringent i extrem de actuale. 1.2. E T I O L O G I A B O L I L O R I N F E C I O A S E

13

Conf.dr. Madelena I. Drgan Agenii infecioi implicai n etiologia bolilor infecioase fac parte din grupele: virusuri, chlamidii, micoplasme, rickettsii, bacterii, fungi, protozoare i metazoare. Relaiile care se stabilesc ntre microorganisme i om sunt complexe, fie comensale n care nu aduc prejudicii gazdei, fie de simbioz, n care avantajele sunt reciproce, sau de parazitism, conjunctur n care macroorganismul este invadat, eventual cu declanrea unei boli infecioase. n anumite condiii de dezechilibru biologic, microorganisme altfel comensale devin germeni condiionat patogeni sau oportuniti. Contaminarea rezid n prezena microorganismelor patogene pe epitelii, fr multiplicare. Colonizarea se produce prin multiplicarea germenilor pe suprafeele macroorganismului, fr a induce modificri locale. Infecia implic ptrunderea i multiplicarea germenilor patogeni n organismul gazdei. Aspecte pe care le mbrac infecia sunt: infecie inaparent cu stare de portaj de germeni i este urmat de apariia rspunsului imun; boal clinic manifest - cu depirea rezistenei macroorganismului, urmat de tulburri funcionale i lezionale. Organismul uman este invadat dup natere, la nivelul tegumentelor i mucoaselor de germeni, care constituie flora microbian normal, al crei rol are o importan covritoare n asigurarea factorilor de cretere, metabolism, competiie cu germenii patogeni, etc. Astfel macroorganismul este colonizat difereniat, dup zone: tegument: stafilococ coagulazo-negativ, s. aureus, corinebacterii, propionibacterii; fungi candida, Malassezia; tranzitoriu: streptococi; bacili Gram-negativi; ci respiratorii: superioare: germeni anaerobi: Peptostreptococcus, Prevotella, Bacteroides; germeni aerobi: stafilococ coagulazo-negativ, stafilococ coagulazo-negativ, streptococ viridans; neisserii saprofite; hemofili; germeni potenial patogeni: streptococi de grup A, s. pneumoniae, s. aureus N. meningitidis, H. influenzae tip B, enterobacterii; inferioare: sterile; aspiraia unor grupe de germeni: pneumococ, stafilococ, enterobacterii; cavitatea bucal: - flora bacterian bucal este reprezentat de o asociaie de bacterii aerobe i anaerobe, formnd un ecosistem, care n stare de echilibru nu permite dezvoltarea anarhic a unei specii i mpiedic implantarea bacteriilor exogene; - majoritatea speciilor sunt considerate comensale nepatogene, dar pot deveni oportuniste, producnd infecii locale, regionale sau generale (Tabel 1.5); TABEL 1.5 Flora bacterian predominant n cavitatea bucal

14

Germeni Aerobi Anaerobi

Coci Gram (+) Streptococcus Staphylococcus Peptostreptococcus

Coci Gram (-) Neisseria Veilonella

Bacili Gram (+) Lactobacillus Corynebacterium Actinomyces Propionibacterium

Bacili Gram (-) Bacteroides Fusobacterium

tub digestiv: - stomac-duoden - lipsite de flor microbian - ileon paroximal: stafilococi, streptococi, bacili Gram-negativi; - ileon-colon; enterobacterii, piocianic, Prevotella, clostridii, coci Gram pozitivi anaerobi, fungi; aparat genito-urinar: - vagin; - lactobacili - colonizare dup natere i la pubertate, stafilococ, streptococ, enterobacterii, enterococi, clostridii, spirili, micoplasme, fungi; - uretr; lactobacili, corinebacterii, stafilococi coagulazo-negativi, enterococi, enterobacterii, candida. GERMENI PATOGENI VIRUSURI Virusurile sunt definite ca entiti nucleoproteinice, cu un singur tip de acid nucleic - ADN sau ARN, reproduse din materialul lor genetic, cu dimensiuni ntre 20-300 nm i care sunt obligate la parazitism strict intracelular, prin lipsa sistemului enzimatic Lipmann. Particula viral intact se numete virion. Nucleocapsida central este constituit din miezul de acid nucleic (core), nconjurat de capsida proteic. Unitile proteice structurale ale capsidei, numite capsomere, i confer proprieti antigenice. Nucleocapsida sufer un aranjament, care i confer simetric icosahedral (cubic), helicoidal sau uneori cu aspect complex (neregulat). O multitudine de virusuri au anvelop lipoproteic, cu caliti antigenice, care este parial derivat din membrana extern a celulei gazd. Cultiv pe linii de culturi celulare, sau sunt puse n eviden prin inoculare la animale, sau pe ou embrionat. Efectele citopatice sunt dovada aciunii directe a virusurilor. Acidul nucleic viral conine informaia genetic i determin capacitatea infectant viral. Virusurile se multiplic prelund echipamentul biochimic al celulei gazd i redirecionndu-l pentru producerea componentelor virale, prin mARN viral (mesager). Replicarea viral are loc numai n celula-gazd dup: ataarea la celul (adsorbie), ptrundere, eliminarea anvelopei i eliberarea acidului nucleic. Replicarea propriu-zis implic sinteza de proteine noi i de acid nucleic viral, maturarea i eliminarea virionilor nou-formai. Transcripia include producerea mARN, este urmat de sinteza componentelor virale prin translarea mARN pe ribozomii celulari, cu formarea celor dou tipuri de proteine virale: structurale i non structurale. VIRUSURI EMERGENTE Hantavirusuri - Gen al familiei Bunyaviridae, cu prototipul virusul Hantaan (1978), agentul febrei hemoragice coreene. Sunt cunoscute 14 (22) serotipuri, cu rezervor principal animal (oareci, obolani). Determin o antropozoonoz emergent n America de Nord i de Sud.

15

Manifestrile clinice includ: febra hemoragic cu sindrom renal, prin leziuni tubulare, cu mortalitate 1-15%. Semne clinice: hemoragii, azotemie, proteinurie, oligurie, miozit, conjunctive injectante, dureri ale globilor oculari, miopie acut, hemoragii capilare pulmonare; sindromul respirator hantaviral. Nu se transmit prin vectori, ci pe cale aerogen (aerosoli, inhalarea excretelor roztoarelor), i contact direct de la persoan la persoan; rezervorul animal: oarecele (Apodemus agrarius); convalescena dureaz sptmni, luni. Febra hemoragic cu sindrom renal evolueaz ca nefropatie epidemic, este determinat de hantavirusul PUUMALA, (Europa, Rusia, Balcani), fiind rural i sezonier, cu cazuri sporadice la personalul forestier i turiti, care apar vara i toamna. Focare hivernale izolate sunt ntreinute de roztorul rezervor, infectat cronic (Clethrionomys Glareolus) . Sindromul hantaviral respirator (America de Nord i Sud) evolueaz cu: febr, leucocitoz, trombocitopenie, hemoragii capilare pulmonare. Este produs de serotipurile SIN NOMBRE, NEW YORK, i se citeaz decese > 40% prin insuficien respiratorie, cardiac, oc. n mediul urban rezervorul animal este reprezentat de obolan (RATTUS NORVEGICUS). Virusul Ebola (1976, 1979, 1996) - cel mai agresiv agent patogen cunoscut - letalitatea atinge 50-90%, genul Filoviridae - mpreun cu v. Marburg; boal cu incubaie de 2-21 zile, cu debut brutal: febr, dureri musculare, cefalee violent, bradicardie, urmate de prostraie, vrsturi hematemez, scaune sanguinolente, peteii, hemoragii conjunctivale, nazale, bucale, hepatosplenomegalie. Dup 6-9 zile se produce decesul prin sindrom CIVD; supravieuitori 1020%, convalescena dureaz 6-8 luni; nu exist tratament specific si nici un vaccin protector. Sursa de infecie este omul bolnav, transmiterea este direct, de la persoan la persoan. n transmiterea bolii au rol sngele, secreiile, excreiile, materialele contaminate; prevenirea se bazeaz pe msuri severe de izolare a bolnavilor, spitalizare obligatorie n condiii de securitate absolut, iar zonal se interzice prsirea arealului epidemic, cu spitalizarea tuturor suspecilor febrili; control obligatoriu cu carantin i limitarea circulaiei persoanelor n zona contaminat. Prionii -Ageni patogeni ai unor boli infecioase i ereditare, proteinici (Stanley B. Prusiner). Boli determinate: Scrapie - la ovine - cu incubaie de 14-22 luni; boala Kuru; boala CreutzfeldtJacob - afeciune a senilittii, apare sporadic cu incidena de 1/1.000.000, iar incidena familial este de 10%. Tabloul clinic este de demen cu evoluie rapid, mioclonii, semne cerebeloase i tulburri vizuale (cortex, occipital). Transmiterea se produce prin transplante corneene, durale i instrumente contaminate aplicate pe creier, hormon de cretere; preparat din hipofize umane. Incubaia este de 18 luni-4 ani (extrem 20 ani). Boala Gerstmann-Straussler-Scheinker este o boal cronic, heredo-degenerativ, transmis dominant, cu evoluie de 5-12 ani; tablou clinic predominant, cerebelos, cu demen, epilepsie, parkinsonism, sindrom pseudobulbar. Insomnia familial fatal are localizare talamic i evolueaz cu tulburri psihice. Baza genetic molecular este reprezentat de ARN mesager care codeaz proteina prionic; gena codant la om aflndu-se pe cromosomul 20. Urmeaz reacia n lan produs de proteina prionic inoculat, care acioneaz ca o matri asupra unei molecule de protein prionic normal,

16

imprimndu-i conformaia unei proteine infectate. Mutaii la nivelul genei care codeaz proteina prionic se produc la codonul 200, 102, 117, 198, avnd ca efect nlocuirea acidului glutamic cu lizina. Se mai produce contaminarea agentului proteic cu un oligonucleotid de 45 baze. Se presupune asocierea unui retrovirus, ca i patogenia prionic n: scleroza lateral amiotrofic, i maladia Alzheimer. n prezent se discut despre posibilitatea neutralizrii genei prionice cu un ARN antisens. TABEL 1.6 Clasificarea virusurilor patogene la om (I) Acid nveli Familia Genul nucleic ADN fr PARVOVIRIDAE Parvovirus (Parvovirus nveli B 19) PAPOVA VIRIDAE Papilloma Polyoma (BK, JC) ADENOVIRIDAE ADN cu nveli HEPADNAVIRIDAE POXVIRIDAE Mastadenovirus Hepadnavirus (VHB) Orthopoxvirus (v. vaccinei, v. variolic) Parapoxvirus (v. ORF, v. paravaccinei)

Boli produse la om eritem infecios anemie aplastic veruci vulgare leucoencefalopatia multifocal progresiv boli respiratorii conjunctivite, cistite hepatita cu VHB vaccina, variola

HERPESVIRIDAE

Alphaherpesvirinae (VHS 1, 2, VVZ) Betaherpesvirinae (CMV) Gammaherpesvirinae (VEB)

ectima infecioas (v. ORF) paravaccina neclasat: v. molluscum contagiosum herpes cutanat, genital varicela, herpes zoster encefalita citomegalia sindrom mononucleozic mononucleoz infecoas

TABEL 1.6 Clasificarea virusurilor patogene la om (II) Acid nucleic ARN nveli fr nveli Familia PICORNAVIRIDAE Genul Boli produse la om

Enterovirus (v. polio poliomielita, meningite 1, 2, 3; v. coxsackie herpangina, boli eruptive grup A (23) i B (6), conjunctivita hemoragic v. ECHO (34 i 68-71) Rhinovirus (112) Aphtovirus guturai stomatita aftoas

17

REOVIRIDAE

CALICIVIRIDAE ARN cu nveli TOGAVIRIDAE

Heparnavirus (VHA) Reovirus (1, 2, 3) Orbivirus (4) Rotavirus Calicivirus

CORONAVIRIDAE RHABDOVIRIDAE

hepatita cu VHA boli respiratorii febra de cpu de colorado gastroenterite agentul Norwalk gastroenterite Hepevirus (VHE) hepatita cu VHE Alphavirus [Arbovirus v. sindbis, grup A (11)] v. Chikunguya v. encefalitei equine de Est, v. Semliki Forest, transmise de tnari Flavivirus [Arbovirus febra galben, Denga, grup B (26)] encefalita West-Nile, encefalite de cpu i de nari Rubivirus [v. rubeolic] rubeola Hepacavirus (VHC) hepatita cu VHC; (VHG) Coronavirus boli respiratorii Vesiculovirus v. stomatitei veziculoase LYSSA Virus (v. rabia rabic)

TABEL 2. Clasificarea virusurilor patogene la om (III) Acid nucleic ARN nveli cu nveli Familia PARAMYXOVIRIDAE Genul Paramyxovirus (6) [v. urlian, v. parainfluenza (4), v. Newcastle] Morbillivirus (v. rujeolic) Pneumovirus (v. sinciial respirator) Influenzavirus [v. gripal (A0, A1, A2)] A, B, C Bunyavirus (145) (arbovirus grup C) Phlebovirus (6) Nairovirus (4) Unkuvirus (3) Arenavirus (6) (V. choriomeningitei limfocitare benigne) Oncovirinae Spumavirinae Boli produse la om oreionul boli respiratorii rujeola broniolit gripa boli febrile nespecifice encefalite encefalita Rift-Valey febra papataci febre hemoragice febre africane v. Lassa, Junin, Machupo meningite v. leucemiei cu celule proase v. sinciial bovin

ORTHOMYXOVIRIDAE BUNYAVIRIDAE

ARENAVIRIDAE RETROVIRIDAE

18

Lentivirinae

FILOVIRIDAE

v. Marburg, Ebola

HTLV III, STLV, HIV 1, HIV 2 infecia cu VIH (HIV) - SIDA febre hemoragice

Virusuri neclasificate: agentul Delta - viroid, virus defectiv - care prodice hepatita D

CHLAMIDII genul Chlamydia - familia Chlamydiaceae, ordinul II Chlamydiales; - parazitism strict intracelular; - au ambii acizi nucleici - ARN i ADN; - dimensiuni mari - 250-500 nm; - sensibilitate la antibiotice: tetraciclin, cloramfenicol; - antigene RFC, specifice de grup - peptidoglican caracteristic peretelui bacterian; - gram-negative, cu caractere ntre virusuri i bacterii; - 2 specii - chlamydia psittaci: Ornitoza; Psitacoza; pneumonii severe la psri i animale; - c. trachomatis mai multe serotipuri: trahom, uretrit cu incluzii, limfogranulomatoz benign venerian, pneumonie la sugari. MICOPLASME - 4 tipuri umane, 15 specii: ordinul Mycoplasmatales familia Mycoplasmataceae gen Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae este patogen la om. gen Ureaplasma - specia urealiticum produce uretrite i infecii genitale feminine; familia Acholeplasmataceae, specia laidlawii fac parte din microflora saprofit normal la om, i sunt microorganisme mici de 150 nm, pleomorfe, nu au perete celular, au rezisten la betalactamine, sunt sensibile la tetracicline i macrolide; se evideniaz cu coloraia GIEMSA. RICKETTSII Ocup o poziie intermediar ntre virusuri i bacterii, sunt pleomorfe (bacilare, sferoidale, halter), cu perete bacterian i enzime, cu diametrul de 300-1000 nm, au parazitism intracelular obligatoriu asemntor virusurilor. Se transmit prin artropode. Familia Rickettsiaceae are 3 genuri: - gen Rickettsia - R. Prowazekii (tifosul exantematic), R. mooseri, akari, conori, orientalis; - gen Coxiella - burneti - febra Q; - gen Rochalimaea - quintana. BACTERII Sunt organisme unicelulare - genul Procaryotae, clasificate n pri, ordine, familii, genuri, specii, dup urmtoarele criterii: configuraie-coci, bacili, forme curbate; proprieti tinctoriale: gram pozitiv - (GP), gram negativ - (GN), acidorezisteni;

19

tolerena la oxigen: aerobi, anaerobi, facultativ aerobi sau anaerobi; morfologic: coci-sferici, bacili - bastonae, spirochete - spiralate.

CLASIFICAREA BACTERIILOR (Tabel 1.7 - I, II, III) TABEL 1.7 Clasificarea bacteriilor patogene la om (I) Coloraia Parte Familie Gen i specie Boala produs la Gram i om ordin pozitiv Coci MICROCOCCACEAE Staphylococcus abcese, septicemii, (aerobi) (s. aureus) oc toxic (s. coagulazoendocardite negativ) infecii (s. epidermidis) nosocomiale STREPTOCOCCACEAE Streptococcus angine, scarlatin, (s. pyogenes) oc toxic (s. agalactiae) meningite neonatale (s. pneumoniae) pneumonii, Enterococus meningite (s. faecalis) endocardite PEPTOCOCCACEAE Peptococcus septicemii (anaerobi) Peptostreptococcus postabostum negativ Coci NEISSERIACEAE Neisseria meningit (aerobi) (meningococ) gonoree (gonococ) VEILLONELLACEAE Veillonella parvula plgi infectate (anaerobi) TABEL 1.7 Clasificarea bacteriilor patogene la om (II) Coloraia Parte i Familie Gen i specie Boala produs la Gram ordin om Pozitiv Bacili PROPIONIBACTERIACEAE Corynebacterium difteria (aerobi) diphteriae (aerob) BACILLACEAE (spori) Bacillus anthracis antrax (aerob) Clostridium-Tetani tetanos (anaerobi) Clostridium gangrena gazoasa Perfringens Clostridium botulism Botulinum Clostridium colita Difficile pseudomembrano as LACTOBACILLACEAE Listeria meningita (aerobi) Monocytogenes neonatal

20

Negativ

Bacili

PSEUDOMONADACEAE

LEGIONELLACEAE (aerobi) ENTEROBACTERIACEAE (aerobi, facultativ anaerobi)

Erysipelothrix Rhusiopathiae Pseudomonas aeruginosa Brucella abortus, melitensis Francisella tularensis Bordetella pertussis Legionella pneumophila Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, S. typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Haffnia, Serratia, Proteus mirabilis, Yersinia, Aeromonas, Providencia

rujetul porcului i. nosocomiale bruceloza tularemia tusea convulsiv legioneloza pneumonii boli digestive, urinare, septicemii i. nosocomiale pneumonii

TABEL 1.7 Clasificarea bacteriilor patogene la om (III) Coloraia Parte i Familie Gen i specie Gram ordin Negativ VIBRIONACEAE Vibrio cholerae, (aerobi, facultativi parahaemolyticus anaerobi) PASTERUELLAE Pasteurella multocida Haemophilus influenzae Bacterii spiralate SPIRILLACEAE Spirillium, Campylobacter jejuni i Fetus Helicobacter pylori Bacteroides fragilis Fusobacterium Leptotrichia Prevotella melaninogenica Actynomices israelii (anaerob)

Boala produs la om holera toxiinfecii alimentare boal dup muctura de pisic meningite pneumonii diaree infantil septicemii neonatale ulcer gastric infecii odontogene

BACTERIODACEAE (anaerobi)

Pozitiv

Actinomicete

ACTINOMYCETACEAE

actinomicoza

21

MYCOBACTERIACEAE (acido-alcoolo-rezisteni)

SPIROCHAETACEAE

Mycobacterium tuberculosis, avium, intracellulare; M. leprae Treponema pallidum Leptospira interrogans Borrelia burgdorferi

tuberculoza infecii n SIDA lepra lues leptospiroze boala Lyme

Coci gram-pozitivi (GP) - aerobi i facultativ anaerobi. Familia Micrococcaceae - gen Staphylococcus: stafilococ auriu, stafilococ coagulazo-negativ, sau stafilococ alb, s. epidermidis, s. saprophiticus; Familia Streptococcaceae - gen Streptococcus i Leuconostoc: - streptococ beta-hemolitic grup A; streptococi grup B, C, D, G; streptococi orali: s. salivarius - grup viridans, s. mutans, s. sanguis; s. pneumoniae - pneumococ; s. Bovis - grup D; gen Enterococcus: faecalis, faecium, durans, avium. Coci GP anaerobi Familia Peptococcaceae - gen Peptococcus: Sarcina, Peptostreptococcus. Coci gram-negativi (GN) i cocobacili GN aerobi Familia Neisseriaceae - gen: Neisseria: meningococ i gonococ, Branhamella catarrhalis; - Moraxella, Acinetobacter. Coci GN - anaerobi Familia Veillonellaceae - gen - Veillonella - plgi infectate; Clasificarea bacililor dup E. Pilly, (1997) Bacili GP aerobi, facultativ anaerobi - B anthracis, B. cereus, C. diphteriae, E. rhusiopatiae, L.monocytogenes, N. asteroides. Bacili GP anaerobi - A. israelii, C. perfringens, C. tetani, C. botulinum, C. difficile, Lactobacillus, Propionibacterium acnes, Eubacterium. Bacili GN aerobi care fermenteaz lactoza /glucoza (L/G); E. coli, (ECEC, ECET, ECEH), P. mirabilis, S. typhi, para A, para B, para C, STM, S. Enteritidis, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Providencia, Yersinia, Aeromonas, Vibrio; Bacili GN aerobi care nu fermenteaz L/G - Pseudomonas, B. cepacia, S. maltophila, Acinetobacter; alii: Brucella, Pasteurella, B. pertussis, Legionella, Campylobacter; Bacili GN aerobi care fermenteaz L/G - exigeni: Haemophilus, Actinobacillus, Capnocytophaga, Eikenella. Bacili GN anaerobi Bacterioides sp. (fragilis), Prevotella sp. Fusobacterium sp. (nucleatum, necrophorum). Bacterii spiralate i incurbate:

22

Familia Spirillaceae - gen Spirillium: Campylobacter jejuni, fetus; Familia Spirochaetaceae - gen Treponema: Borrelia, Leptospir; Actinomicete: Familia Actinimycetaceae - gen Actinomyces: israelii; Familia Mycobacteriaceae - gen Mycobacterium: tuberculosis (BK), avium, intracellulare; Familia Nocardiaceae - gen Nocardia; Familia Streptomycetaceae - gen Streptomyces; Familia Micronosporonaceae

BACTERII EMERGENTE Genul Bartonella s-a mbogi cu 2 specii (emergente), patogene pentru om: B. henselae i B. elisabethae (1994). Manifestrile clinice (Bartoneloza) cuprind sindroame diverse corelate cu statutul imunitar al pacientului de la limfadenopatii, la boli de sistem. La imunocompeteni infecia cu B. Henselae (B.H.) este reprezentat de boala "ghearelor de pisic", pe cnd bolnavii imunocompromii (SIDA, t. imunosupresoare, alcoolism cronic) prezint: boli sistemice (bacteriemii, endocardite, angiomatoz bacilar = neoplazie a esuturilor microvasculare ale pielii, leziuni extracutanate, pelioz hepatic); boli ale SNC - la bolnavii cu encefalopatie SIDA, n cadrul unei boli sistemice. Boala "ghearelor de pisic" (limforeticuloza benign de inoculare) apare la copii i aduli tineri (80%) cu o papul eritematoas la locul de inoculare, limfadenopatie, febr, astenie, cefalee. Complicaiile includ abcese hepatice, splenice, encefalopatii, nevrite ale nervilor cranieni sau periferici, sindromul oculo-glandular Parinaud, pneumonii, pleurezii, osteomielit. n SUA incidena se ridic la 9.,3/100.000 locuitori, sezonalitate de toamn i iarn. Genul Bartonella a aprut prin contopirea genului ROCHALIMAEA cu B. baciliformis, sunt microorganisme Gram negative, cultiv pe medii aerobe, mbogite cu snge, n prezena CO 2 (50%). Se transmit prin vectori (pduchi, purici). FUNGI PATOGENI - ciuperci, micete - 50 specii patogene i condiionat patogene la om; - genul Candida, Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans, Torula hystolitica, Coccidioides immitis, Actinomyces israelii, genul Nocardia, genul Aspergillus; - micoze - superficiale - gen Mycrosporum, Epidermophyton, Trichophyton; - profunde - sistemice: Histoplasma capsulatum; PROTOZOARE microorganisme unicelulare - rizopode - Entamoeba histolytica; - flagelate - Leishmania, Trypanosoma, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia - ciliate - Balantidium coli - sporozoare - gen Plasmodium (malaria uman), Babesia, Toxoplasma gondii, Isospora, Cyptosporidium;

23

Pneumocystis carinii. METAZOARE organisme multicelulare (viermi): Trichinella spiralis - trematode - Schistosma, Ancylostoma duodenalis, Necator americanus (ankilo-stomiaza); - nematode Strongyloides; - cestode - Taenia - cisticercoza. PARAZIII EMERGENI n ultimii ani au fost descrii urmtorii parazii emergeni: Isospora belli produce diareea turitilor; n SIDA - diaree apoas, profuz, cu pierdere n greutate, crampe, dureri abdominale, subfebrilitate, cu evoluie luni, ani. Cyclospora cayetanensis produce diareea turitilor; n SIDA cu evoluie de la 7-8 sptmni la 4 luni. Toxoplasma gondii - n SIDA produce encefalit, cu recderi; febr, limfadenopatii, limfocitoz persistent - boal sistemic. Microsporidiile (1985) sunt responsabile de 70% din diareile din SIDA; diaree cronic cu SDA 10%, zeci de luni cu mortalitate 56%; la un numr de limfocite CD4 < 100/ml. De asemenea produc keratite, sinuzite, conjunctivite, hepatite, peritonite, miozite, afectare SNC, nefrite. Cryptosporidium infesteaz apa potabil. ACIUNI PATOGENE ALE AGENILOR MICROBIENI Bacterii - adeziunea - aciune obligatorie de penetrare n organism; - flora bacterian rezident se opune ca o "barier" proliferrii bacteriene exogene; - particip adezinele bacteriene: prin fimbrii; - exist receptori corespunztori pe mucoase; - invazia - prin endocitoz; - achiziia factorilor nutritivi; - secreia toxinelor; - exotoxine - proteice: tetanos, difterie, botulism, scarlatin, gangren, holer; - endotoxine - lipopolizaharidice, constituente ale peretelui BGN - antigen O somatic, eliberate prin liza bacterian, oc endotoxinic; sinteza de enzime: coagulaza - S. aureus, streptokinaza - S. pyogenes, betalactamaze - S. aureus, H. influenzae, (inactiveaz betalactaminele); multiplicarea bacterian: mecanism principal, bacterii cu multiplicare extracelular; aciune antifagocitar prin: polizaharidul capsulei S. pneumoniae - (serotipuri), proteina M a peretelui S. pyogenes,- piogene - (septicemii, supuraii, abcese); bacterii cu multiplicare intracelular facultativ: n macrofage; micobacterii, brucele, produc boli lente, cu recderi, hipersensibilizare de tip ntrziat; vaccin cu microorganism viu BCG; bacterii cu multiplicare intracelular obligatorie: chlamydia;

24

reacii de hipersensibilizare (patogenia poststreptococic: RAA, GNDA); - tip I - imediat; - tip II - anticorpi, citotoxici; - tip III - complexe imune; - tip IV - h. ntrziat; VIRUSURI - efect citopatogen care duce la inactivarea funciilor celulei, sau la distrugerea ei: - epiteliu bronic - M. influenzae; - neuroni - v. rabic; - limfocit T - CD4 - V. I. H. (HIV); - persistena latent - VHS, VVZ; - integrare n genomul gazdei - VIH (HIV). FUNGI - legate de penetrarea lor intratisular; - multiplicare sub form filamentoas, cu distrugeri tisulare sau reacie inflamatorie. PARAZII - legate de multiplicarea intracelular i locul ei; - macrofage - Leishmania; - hematii - Plasmodium; - metazoare - ciclu de migraie i fixare.

1.3. MIJLOACE DE APRARE ALE ORGANISMULUI CONTRA INFECIILOR


Dr. Sorin efan Arama, Conf. Dr. Madelena I. Drgan Organismul uman este permanent supus agresiunilor bacteriene, virale, parazitare si fungice. Pentru protectie el poseda diversi factori de aparare specifici si nespecifici. Cei mai importanti factori de aparare sunt prezentati in Tabelul 1.8 TABEL 1.8 Factorii de aparare antiinfectioasa

25

Factorii generali sau nespecifici - flora microbiana normala - barierele anatomice si secretiile - reactia inflamatorie - reactia febrila - citokinele - sistemul complementului - celulele fagocitare Factorii specifici - raspunsul imun umoral - raspunsul imun celular Factorii nespecifici functioneaza identic indiferent de microorganismul infectant si confera o rezistenta naturala la unele infectii. Ei impiedica penetrarea in organism, persistenta si inmultirea agentilor infectiosi. Acesti factori sunt eficace mai ales asupra agentilor nepatogeni. Microorganismele patogene poseda sisteme care permit depasirea factorilor nespecifici de aparare. In majoritatea cazurilor ele sunt indepartate din organism cu ajutorul apararii specifice, reprezentata de imunitatea umorala si celulara. Din ratiuni didactice factorii de aparare nespecifici si specifici se studiaza separat, dar in realitatea biologica, infinit mai complexa, acesti factori functioneaza intricat si sinergic. Flora microbiana normala Pielea, tubul digestiv si cavitatile naturale ale organismului sunt colonizate de un mare numar de bacterii saprofite, nepatogene pentru organismul imunocompetent. Principalele microorganisme care colonizeaza suprafetele corpului sunt prezentate in Tabelul 1.9 i 1.10. Flora normala comensuala a organismului detine un rol important, protejand gazda de invazia microbilor patogeni. Protectia se realizeaza prin mai multe mecanisme, directe si indirecte. Mecanismele directe sunt reprezentate de : - competitia pentru aceleasi substante nutritive, denumita interferenta. - competitia pentru receptorii unor celule ale gazdei, denumita tropism. - productia de catre flora normala a unor substante numite bacteriocine sau antibiotice naturale, care sunt toxice pentru alte microorganisme din aceleasi specii. - productia de catre flora normala a unor metaboliti toxici. - degradarea de catre flora normala a unor toxine ale bacteriilor patogene. Mecanismele indirecte sunt reprezentate de : - stimularea continua a celulelor cu rol de aparare nespecifica, in special a macrofagelor de la nivelul pielii si mucoaselor. - stimularea mecanismelor de clearance mecanic. - stimularea continua a sistemului imun, care induce sinteza asa-numitilor anticorpi naturali. Acesti anticorpi sunt indusi de flora nepatogena, dar reactioneaza incrucisat cu determinantii antigenici care apartin bacteriilor patogene. In acest mod organismul poseda anticorpi contra unor

26

bacterii periculoase, cum ar fi Neisseria meningitidis, dinainte de contactul cu bacteriile respective, in mod natural. - cresterea productiei de interferon a organismului gazda. - deconjugarea acizilor biliari in intestin. Barierele anatomice si secretiile Pielea intacta si sanatoasa constituie o bariera impenetrabila pentru aproape toate microorganismele. Efectul de protectie se realizeaza prin functia de bariera mecanica, prin uscaciunea pielii, pH-ul usor acid (5-6) si prin flora normala. In plus, acizii grasi cu lant lung produsi de glandele sebacee au efect bactericid. Microorganismele pot strabate bariera cutanata cand la nivelul ei exista leziuni dermatologice, traumatice, chirurgicale, arsuri, catetere sau prin intermediul unor vectori cum sunt artropodele. Mucoasele formate din epitelii uni- sau pluristratificate ofera o bariera mecanica mai slaba si pot reprezenta porti de intrare pentru microorganisme. De aceea toate mucoasele sunt permanent spalate de secretii care indeparteaza mecanic microorganismele. Orice oprire a drenajului normal al secretiilor prin litiaza, obstacole tumorale sau stricturi favorizeaza infectiile. Prin substantele continute, secretiile au si proprietati antimicrobiene. Cele mai importante substante sunt de natura proteica : lizozimul este o enzima care lizeaza acidul muramic din peretele bacteriilor, mai ales gram pozitive. TABEL 1.9 Flora normala a organismului Pielea Stafilococi : S.epidermidis, S.aureus Corynebacterii Propionibacterium acnes fungi: Candida, Malassezia furfur, dermatofite Cavitatea nazala si Stafilococi: S.epidermidis, S.aureus nazofaringele Streptococi: S.pneumoniae Haemophilus Moraxella catarrhallis Neisserii saprofite Urechea externa Staphylococcus epidermidis Conjunctiva oculara Staphylococcus epidermidis Corynebacterium Haemophilus Esofagul si stomacul bacterii in nr. foarte scazut Intestinul subtire Streptococi Lactobacili Enterobacteriacee bacili anaerobi gram negativi Candida

27

Intestinul gros

Vaginul

Organe genitale externe

bacili anaerobi gram negativi: Fusobacterium, BacteroidaceaeBacteroides fragilis coci anaerobi gram pozitivi: Peptococcus, Peptostreptococcus Enterobacteriaceae : E.Coli, Klebsiella, Proteus Enterococi Clostridii: C.perfringens, C.welchii Candida protozoare bacili Doderlein Lactobacili anaerobi gram pozitivi: Peptococcus, Peptostreptococcus Stafilococi Streptococi inclusiv Enterococi candida albicans

TABEL 1.10 Flora normala a cavitatii bucale si orofaringelui Bacterii - Streptococi: S.viridans (alfa-hemolitic), S.pneumoniae (pneumococul), S.pyogenes. - Stafilococi - Moraxella catarrhalis - Neisserii saprofite - Corynebacterii saprofite - Lactobacillus - Haemophilus - bacterii anaerobe (cu exceptia Bacteroides fragilis) : Fusobacterium, Veillonella Fungi - Candida albicans Protozoare diverse - imunoglobuline de tip IgG si IgA secretorii. - proteine care capteaza fierul, indispensabil pentru proliferarea bacteriana. La nivelul tractului respirator sistemele de aparare sunt completate de sistemul nazal de filtrare, covorul mucociliar, reflexul de tuse si macrofagele alveolare. La nivel digestiv se asociaza actiunea antimicrobiana a pH-ului gastric foarte acid, completat de enzimele din sucul pancreatic si intestinal. Peristaltica, descuamarea permanenta a epiteliului 12 intestinal si mai ales flora microbiana normala (la nivelul colonului se gasesc 10 bacterii pe gram de materii fecale) favorizeaza eliminarea microorganismelor patogene. Si tractul urinar are mijloace specifice de protectie. Pe langa efectul mecanic de spalare a tractului urinar, urina are efect bactericid pentru unele bacterii, in special prin pH-ul scazut. Glicoproteina Tamm-Horsfall este secretata de tubii renali si excretata in urina. O serie de bacterii adera de aceasta proteina si sunt eliminate. La nivelul aparatului genital feminin estrogenii stimuleaza acumularea de glicogen in epiteliul vaginal. Glicogenul este catabolizat in acid lactic de bacilii Doderlein. PH-ul scazut are efect protector local. Reactia inflamatorie

28

Procesele infectioase de la nivel tisular sunt insotite invariabil de reactii inflamatorii. Inflamatia face parte dintre reactiile nespecifice de aparare ale organismului. Ea contribuie la delimitarea infectiei, la distrugerea agentilor patogeni prin afluxul local al elementelor umorale si celulare de aparare si la reparatia tisulara. Amploarea si evolutia reactiilor inflamatorii depind de factorul patogen, de reactivitatea organismului infectat si eventual de unii factori favorizanti. Din punct de vedere morfopatologic inflamatia cuprinde fenomene alterative si reactionale. Fenomenele reactionale sunt initial de tip vascular-exudativ si apoi de tip proliferativ, de reparatie. Aceste procese morfologice corespund fiziopatologic cu etapele inflamatiei : de declansare, efectoare si de vindecare. A) Etapa de declansare a inflamatiei este produsa prin actiunea directa a germenilor asupra tesuturilor. La leziunile directe se asociaza leziunile indirecte, care le amplifica. Leziunile indirecte sunt produse de enzimele lizosomale, in special proteaze si hidrolaze, eliberate din celulele lezate de germeni si din celulele inflamatorii migrate local, cum sunt macrofagele si neutrofilele. Enzimele eliberate altereaza alte celule si fibre din vecinatate. Concomitent ele activeaza precursorii plasmatici extravazati pe care ii transforma in substante biologic active, cu rol important in etapa efectorie a procesului inflamator. Prin actiunea enzimelor proteolitice in focarul inflamator se produc proteine denaturate si resturi peptidice care au numeroase efecte biologice : - activeaza sistemul complement, - au efecte chemotactcice, - stimuleaza terminatiile nervoase perivasculare. Se declanseaza reflexe locale de axon care produc o vasoconstrictie initiala arteriolo-capilara, cu durata foarte scurta, urmata de vasodilatatie. - cresc permeabilitatea capilara. Acest fenomen permite extravazarea din sange spre focarul inflamator a unor precursori plasmatici. Sub actiunea enzimelor din focar, acesti precursori se activeaza si devin mediatori ai inflamatiei. B) Etapa efectorie a inflamatiei cuprinde subetapele moleculara si celulara. In subetapa moleculara intervin mediatorii inflamatiei, numiti si factorii moleculari sau reactantii de faza acuta. Ei au structuri diferite: sunt proteine, lipide, catecolamine. Factorii moleculari apar primii in focar, precedand formarea exudatului inflamator. Mediatorii de natura proteica sunt sintetizati in special in ficat, dar si in macrofage, polimorfonucleare, limfocite, celule endoteliale. Acesti mediatori circula sub forma inactiva si sunt activati de enzime dupa ce ajung in focarul inflamator. Mediatorii cu structura lipidica sunt sintetizati local, din fosfolipidele membranare ale mastocitelor si bazofilelor activate. Catecolaminele sunt eliberate din terminatiile nervoase perivasculare si din celulele implicate in procesul inflamator (mastocite, trombocite) (Tabel 1.11). In cursul subetapei celular-exudative factorii moleculari induc la nivelul focarului inflamator o serie de fenomene care duc la formarea exudatului inflamator. Cele mai importante dintre aceste fenomene sunt :

29

- plasmexodia sau exudarea plasmei din vas in focar. Procesul de plasmexodie are loc datorita vasodilatatiei si cresterii permeabilitatii capilare in zona focarului inflamator. Prin acest proces in focar ajung proteine ca fibrinogenul si alti factori ai coagularii, sistemul complement, imunoglobulinele; TABEL 1.11 Reactantii de faza acuta ___________________________________________________________ extravazarea - proteinele de faza acuta: alfa1 antitripsina, alfa2 antiplastimina, alfa3 elementelor macroglobulina, figurate, in proteina C reactiva, fibrinogenul a - sistemul complementului, in special factorii C3a, C3b, C5a, C5b, C6, special C7, 67 - sistemul coagularii - sistemul fibrinolizei - sistemul kininelor plasmatice, in special bradikinina - aminele biogene : histamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina - factorul globulinic de permeabilitate (PGF) - lipidele biologic active : prostaglandinele, leucotrienele - factorul activator plachetar (PAF) - citokinele, in special interleukina 1 si TNF alfa - radicalii liberi de oxigen polimorfonuclearelor, si migrarea lor intratisulara prin fenomene de chemotactism; - modificarea locala a metabolismelor intermediare, cu acumularea unor produsi de catabolism in focarul inflamator. Exudatul este initial alcalin si bogat in neutrofile, iar pe parcurs devine acid si bogat in macrofage si plasmocite. - fenomenele proliferative celulare locale. C) Ultima etapa este vindecarea inflamatiei. Cand agentul patogen infectios a fost indepartat, leziunile tisulare au fost mici si reactivitatea organismului este buna, inflamatia se vindeca rapid si complet. Fenomenul se numeste rezolutie. Dupa indepartarea agentului patogen inceteaza plasmexodia si chemotactismul, lichidul exudat este indepartat prin limfaticele locale iar celulele inflamatorii migrate in focar se dezintegreaza, sunt indepartate tot pe cale limfatica sau sunt eliminate din organism. Daca leziunea a interesat zone mai mari de tesut, reparatia se face prin proliferarea celulelor viabile de la periferia zonei afectate. Prolifereaza doua tipuri de celule : din parenchimul lezat si conjunctive (fibroblasti) care sintetizeaza fibre de colagen si formeaza tesutul cicatricial. De exemplu pot ramane cicatrici dupa evacuarea unui abces de dimensiuni mari sau pleurele se fibrozeaza si se lipesc (pahipleurita) dupa o pleurezie cu evolutie lunga. Evolutia inflamatiei care insoteste un proces infectios depinde si de formarea barierei imunofibrino-leucocitare. Aceasta este o retea de fibrina care contine in ochiuri neutrofile, macrofage, monocite si limfocite. Bariera are rol de aparare si de limitare a extinderii infectiei, prin obstacolul mecanic (reteaua de fibrina) si prin celulele continute. Formarea barierei depinde de agentul infectios si de terenul individului.

30

La persoanele cu reactivitate buna infectia cu microorganisme care stimuleaza formarea barierei imuno-fibrino-leucocitare, cum este de exemplu stafilococul, evolueaza spre delimitarea focarului inflamator si formarea unui abces. La persoanele cu reactivitate locala sau generala scazuta care fac o infectie cu germeni care impiedica formarea barierei, cum sunt streptococii care secreta streptokinaza (enzima fibrinolitica), focarul inflamator este prost delimitat si evolutia se face spre flegmon, care are tendinta de extindere si evolutie grava. Reactia febrila Reactia febrila face parte din reactiile de aparare nespecifice ale organismului. Febra reprezinta o crestere a temperaturii corpului peste valoarea normala care se face sub control hipotalamic, cu pastrarea echilibrului intre termogeneza si termoliza. Temperatura centrala se masoara oral sau rectal. Valorile normale ale temperaturii centrale sunt : o - temperatura orala masurata dimineata este mai mica sau egala cu 37 C in conditii bazale o sau cu 37,3 C in conditii de activitate usoara. o - temperatura orala masurata seara este mai mare cu 0,3-0,6 C decat valoarea matinala datorita activitatii musculare de peste zi. Curba termica are un maxim in jurul orei 18. o - temperatura rectala este permanent mai mare cu 0,3-0,6 C fata de temperatura masurata oral. Trebuie facuta diferenta intre febra si hipertermie. Ambele situatii se caracterizeaza prin o cresterea temperaturii interne a organismului peste 37 C, dar febra este o reactie nespecifica de aparare, pe cand hipertermia apare cand organismul se afla intr-un mediu supraincalzit, mecanismele termolitice sunt depasite si centrii termoreglarii din hipotalamus nu mai controleaza temperatura organismului.. Febra se produce indiferent de temperatura mediului. Reactia febrila este, in anumite limite, benefica pentru apararea organismului. Din acest motiv nu trebuie tratata orice reactie febrila moderata, ci tratamentul antipiretic se utilizeaza cand o temperatura creste mult, de exemplu peste valori de 38,5-39 C sau cand febra este greu tolerata de bolnav. Studiile in vitro au demonstrat ca o reactie febrila care duce la cresterea moderata a temperaturii corpului are efecte favorabile in procesele de aparare : - inhiba dezvoltarea bacteriilor. - stimuleaza activarea limfocitelor T. - stimuleaza producerea limfocitelor cu efect citotoxic. - stimuleaza activarea limfocitelor B si productia de anticorpi. - stimuleaza celulele fagocitare, granulocitele si macrofagele. Reactia febrila este declansata cel mai frecvent de agentii infectiosi (bacterii, virusuri, paraziti), dar ea apare si in cazul unor zdrobiri tisulare, necroze, boli neoplazice (leucemii, boala Hodgkin), boli autoimune (lupusul eritematos sistemic), boli endocrine (hipertiroidia), etc.

31

Mecanismul general de producere a reactiei febrile presupune modificarea nivelului de echilibru al termostatului hipotalamic. Febra apare prin comutarea centrilor termoreglarii la un nivel superior de functionare. In prima faza a reactiei febrile creste termogeneza, in special prin stimularea fosforilarilor oxidative din mitocondriile celulelor musculare striate si este inhibata termoliza, in special prin vasoconstrictie tegumentara. Dezechilibrul intre termogeneza si termoliza in favoarea primeia duce la cresterea temperaturii corpului. Urmeaza faza de platou in care echilibrul dintre termogeneza si termoliza se restabileste la un nivel termic superior. Odata cu vindecarea bolii temperatura revine la valoarea normala, prin predominenta fenomenelor de termoliza. Stimularea termostatului hipotalamic este produsa de o serie de substante pirogene de origine exogena si endogena. Grupul pirogenilor exogeni cuprinde elemente structurale si produsi de metabolism ai microorganismelor si unele molecule biologic active. Prezentam in Tabelul 1.12 cativa pirogeni exogeni. TABEL 1.12 Exemple de pirogeni exogeni - diverse virusuri : v.gripale, v.citomegalic - peptidoglicanii din peretele bacterian - muramilpeptidele rezultate din distrugerea peptidoglicanilor - endotoxinele sunt lipopolizaharide din peretele bacteriilor gram negative - enterotoxinele produse de stafilococul auriu - toxina eritrogenica produsa de streptococii de grup A - tuberculina la indivizii sensibilizati - complexele antigen-anticorp care activeaza complementul - anafilatoxinele : C3a si C5a - unele citokine : interleukina 2 (IL 2), interferonul gama (IFN gama) Pirogenii exogeni nu actioneaza direct, ci produc eliberarea unor citokine cu rol de pirogeni endogeni. Acestea actioneaza la nivelul hipotalamusului si modifica activitatea centrilor termoreglarii. Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de leucocite (in special monocite) si macrofage (Tabel 1.13). Exista dovezi ca pirogenii endogeni actioneaza prin cresterea sintezei de prostaglandine, in special PG E2, la nivel hipotalamic. Acest proces explica efectul antipiretic al unor medicamente cum este aspirina care inhiba sinteza prostaglandinelor. TABEL 1.13 Pirogenii endogeni - interleukinele 1 : IL1 alfa si IL1 beta - factorul de necroza tumorala (TNF alfa) - limfotoxina (TNF beta) - interleukina 6 (IL6) - interferonul (IFN) alfa si beta Citokinele

32

Citokinele sunt polipeptide asemanatoare structural cu hormonii proteici. Ele sunt produse imediat ca raspuns la infectii si au efecte multiple in stimularea si modularea reactiilor de aparare specifice si nespecifice. Citokinele sunt produse de o mare varietate de celule (Tabel 1.14), dar sursele principale sunt macrofagele si limfocitele activate. De aceea ele au mai fost numite monokine, respectiv limfokine. TABEL 1.14 Celulele care produc citokine - sistemul monocit-macrofag - limfocitele activate - celulele Langerhans - neutrofilele - keratinocitele - celulele corneei - epiteliul gingival - melanocitele - astroglia si microglia - neuronii hipotalamici - fibroblastii - celulele sinoviale - celulele endoteliale Spre deosebire de anticorpi, care au structuri variabile in functie de diversitatea antigenelor, citokinele au structuri constante. Citokinele sunt eliberate imediat ce toxinele sau alti produsi microbieni stimuleaza celulele imune. Ele produc o cascada de efecte antigen-nespecifice. Citokinele reprezinta una din primele linii de aparare antimicrobiana, care stimuleaza in continuare sistemele de aparare nespecifica si raspunsul imun specific. Efectele citokinelor sunt extrem de complexe. Ele se exercita atat asupra diverselor tesuturi ale organismului, cat si asupra celulelor implicate in apararea imuna si apararea nespecifica (Tabel 1.15, 1.16). TABEL 1.15 Efectele citokinelor asupra tesuturilor organismului Tesutul sau organul tinta Efectele citokinelor Hipofiza -eliberare de ACTH, prolactina, endorfine Hipotalamus -reactie febrila SNC -somnolenta -eliberare de endorfine, de neuropeptide si neurotransmitatori SN vegetativ -eliberare de neurotransmitatori Maduva hematogena -neutrofilie Ficat -sinteza si eliberarea proteinelor de faza acuta Muschi -proteoliza si eliberare de aminoacizi Fibroblasti -sinteza de colagen Limfocite T -activare si productia de limfokine Limfocite B activare si productie de anticorpi Neutrofile -activare

33

TABEL 1.16 Efectele specifice ale citokinelor(I) Citokina Efectele biologice Interleukina 1 -activeaza limfocitele T -pirogen endogen -induce somnul -stimuleaza eliberarea ACTH si prolactinei din hipofiza -stimuleaza sinteza altor citokine -stimuleaza fibroblastii -activeaza macrofagele -stimuleaza reactia inflamatorie TNF alfa (casectina) -pirogen endogen -induce somnul -efect citotoxic pe unele celule tumorale -stimuleaza sinteza altor citokine -stimuleaza fibroblastii -activeaza macrofagele -stimuleaza reactia inflamatorie -induce casexie TNF beta -implicata in socul septic Interleukina 2 -stimuleaza sinteza citokinelor -activeaza limfocitele T citotoxice -stimuleaza raspunsul imun umoral primar (cu IgM) Interleukina 3 -stimuleaza celulele stem pluripotente si mastocitele Interleukina 4 -stimuleaza proliferarea limfocitelor B activate si raspunsul imun umoral secundar (cu IgG) -stimuleaza sinteza de IgE la alergici Interleukina 5 -stimuleaza diferentierea si inmultirea limfocitelor B si a eozinofilelor -stimuleaza apararea imuna de la nivelul mucoaselor prin sinteza de IgA Interleukina 6 -stimuleaza productia si maturatia medulara a limfocitelor B, activarea lor si productia de anticorpi -efect antiflogistic prin stimularea sintezei hepatice de proteine de faza acuta IFN gama -activeaza macrofagele, celulele NK -actiune antivirala prin inhibarea transcrierii proteinelor virale IFN alfa si beta -activeaza macrofagele, celulele NK -induc febra -actiune antivirala prin inhibarea transcrierii proteinelor virale -stimuleaza prezentarea antigenelor endogene pe suprafata celulelor infectate prin intermediul MHC I GM-CSF (factorul de stimulare a -stimuleaza proliferarea medulara a neutrofilelor, coloniilor de macrofage si eozinofilelor si monocitelor granulocite) -activeaza PMN si macrofagele GSF (factorul de stimulare a -stimuleaza proliferarea medulara a coloniilor de coloniilor de granulocite) neutrofile MSF (factorul de stimulare a -stimuleaza proliferarea medulara a coloniilor de coloniilor de macrofage) monocite-macrofage

34

Complementul Complementul este un sistem multienzimatic format in principal din cele 11 proteine ale caii clasice la care se adauga factorul B, factorul D si properdina din calea alterna. Calea clasica functioneaza intermitent. Ea se declanseaza doar daca in mediul intern (lichid interstitial sau sange) apar complexe imune reprezentate de anticorpi atasati de membrana antigenelor corpusculate. Succesiv se activeaza componentele C1q, C1r, C1s, C4, C2 si C3. Componenta C3b activeaza factorii din secventa terminala : C5, C6, C7, C8, C9. Acesti factori formeaza un complex multienzimatic numit MAC (complexul de atac al membranei) care perforeaza membrana antigenului. Calea alterna este mai veche filogenetic. Ea functioneaza permanent, la un nivel bazal scazut si produce continuu mici cantitati de C3b. Daca in mediul intern apar endotoxine, polizaharide bacteriene sau antigene corpusculate cum sunt bacteriile, calea alterna se poate activa la un nivel comparabil cu calea clasica. Functiile sistemului complement sunt: - opsonizeaza imunologic nespecific structurile non-self prin fragmentul C3b produs permanent pe calea alterna. Bacteriile opsonizate sunt fagocitate usor de macrofage, care poseda pe suprafata receptori pentru C3b; - participa la fagocitoza complexelor imune solubile, care se comporta ca plase. In ochiurile plasei se prind elemente solubile, inclusiv C3b, produs continuu pe calea alterna. Atasarea C3b favorizeaza captarea complexelor imune de macrofagele splenice care au receptori pentru IgG si pentru C3b; - complexul de atac membranar (MAC) format pe calea clasica din C5b, C6, C7, C8 si C9 are structura tubulara. El se depune pe membrana antigenelor corpusculate pe care o perforeaza. In acest fel se produce liza osmotica a antigenelor corpusculate: bacterii, hematii, trombocite. - fragmentele C3a si C5a numite anafilatoxine au un efect proinflamator intens manifestat prin cresterea permeabilitatii capilare, vasodilatatie si chemotactism asupra neutrofilelor si monocitelor. - complexul C5bC6C7 are un efect chemotactic intens, mai ales asupra PMN. Celulele fagocitare Fagocitoza este un proces biologic care duce la ingestia si distrugerea intracelulara a microorganismelor. Celulele fagocitare sunt polimorfonucleare (PMN) si mononucleare. Dintre PMN cele mai importante sunt neutrofilele si mai putin eozinofilele. PMN se formeaza si se maturizeaza in maduva hematogena, dupa care trec in sange. Acolo ele se impart intr-un sector marginat la endoteliu si un sector circulant. PMN persista in circulatie 12 zile, dupa care patrund intratisular unde mai traiesc 1-4 zile. In citoplasma neutrofilelor se gasesc 2 tipuri de granule : - lizozomii, care contin hidrolaze si fosfataze acide, proteine cationice si mari cantitati de mieloperoxidaza. - granulele secundare, care contin fosfataza alcalina, lactoferina, lizozim.

35

Neutrofilele sunt foarte mobile datorita microfilamentelor si microtubulilor. Chemotaxia este mobilitatea directionata a PMN spre microorganismele din focarul infectios, indusa de produsii de catabolism bacterian si de alti factori biologici, mai ales C3a si complexul C5bC6C7. Ingestia microorganismelor este favorizata de opsonizarea lor cu molecule de IgG. Ele sunt internalizate intr-o vacuola numita fagozom. Granulatiile PMN migreaza prin citoplasma, fuzioneaza cu fagozomul si elibereaza enzimele in interiorul lui. In cursul fagocitozei este stimulat si metabolismul oxidativ al PMN. O mare parte din efectul bactericid se realizeaza prin productia de apa oxigenata si specii active de oxigen, cum este ionul superoxid. Dupa distrugerea unui numar de germeni neutrofilele mor si intra in componenta puroiului. Unele bacterii rezista atacului PMN, prin mai multe mecanisme : - listeriile ies din fagozom inaintea fuziunii cu lizozomii si se inmultesc in citoplasma PMN. - legionelele si chlamydiile inhiba fuziunea fagozom-lizozom. - salmonelele si stafilococii aurii rezista enzimelor lizozomale. Celulele fagocitare mononucleare apartin sistemului monocit-macrofag. Din monoblastii medulari se formeaza monocitele sanguine care au capacitate de fagocitoza. Acestea trec in tesuturi si se transforma local in macrofage. Macrofagele au o serie de caracteristici : - au viata lunga, de luni sau ani. - in anumite conditii pot prolifera. - au o capacitate foarte mare fagocitara, bactericida, virulicida si fungicida. Nu mor dupa ingestia si distrugerea microorganismelor, care se face in principal prin actiunea speciilor reactive de oxigen. Macrofagele au functii complexe si in cadrul raspunsului imun, interactionand cu limfocitele T, eliberand citokine, etc. Raspunsul imun umoral Limfocitele B stimulate antigenic prolifereaza si se transforma in plasmocite care produc imunoglobuline sau anticorpi. Imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente in plasma, lichidul interstitial si secretii. Ele au proprietatea de a se combina specific cu antigenul declansator. Anticorpii au urmatoarea structura de principiu : - 2 lanturi grele H (heavy) identice intre ele, asociate prin punti disulfurice. - 2 lanturi usoare L (light) identice intre ele, legate de lanturile H prin punti disulfurice. Lanturile usoare L au capetele N-terminale in aceeasi directie cu lanturile H. Fiecare lant are 2 parti, variabila si constanta. Partea variabila a lantului H se asociaza cu cea a lantului L si formeaza situsul combinativ pentru antigen. Acest situs confera specificitatea imunoglobulinei. Fiecare monomer de imunoglobulina are 2 situsuri combinative pentru antigen identice. Ele se noteaza cu Fab sau fragmentul de legare a antigenului.

36

Partea constanta cuprinde restul lanturilor si se noteaza cu Fc. Secventele de aminoacizi din fragmentele Fc sunt constante pentru fiecare clasa de imunoglobuline. Portiunile constante din lanturile H sunt responsabile de actiunile biologice ale imunoglobulinelor : - activarea cascadei complementului pe calea clasica. - fixarea lor de membranele unor celule prin intermediul unor receptori specifici. Prin fixarea de celule (neutrofile, macrofage, limfocite B) anticorpii stimuleaza anumite functii celulare. - traversarea placentei. Exista 5 izotipuri de imunoglobuline : IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Dintre ele au rol protectiv IgG, IgM si IgA. IgM sunt pentameri si caracterizeaza raspunsul imun umoral primar. IgG sunt monomeri si caracterizeaza raspunsul imun umoral secundar. IgA se gasesc in ser si in secretii. IgA secretorii sunt dimeri si ofera protectie la nivelul mucoaselor, in special digestiva si bronsica. Prezentam in Tabelul 1.17 principalele proprietati ale celor 3 izotipuri de imunoglobuline cu rol de protectie la individul normal.

TABEL 1.17 Proprietatile imunoglobulinelor IgG -greutate moleculara (KD) 150 -pasaj transplacentar ++ -nivel seric (g/l) 8-16 -semiviata (zile) 21 -activarea complementului ++ -activitate de opsonizare +++ -neutralizare virala +++

IgM 900 0,5-1,5 5 +++ + ++

IgA 160 0,6-3 6 +++

Anticorpii au mai multe functii : - anticorpii antitoxici neutralizeaza toxinele bacteriene, mai ales exotoxinele. De aceea ei au un rol determinant in protectia fata de bolile produse de exotoxine, cum sunt tetanosul sau difteria. - anticorpii bactericizi au efect de liza a unor bacterii gram negative, cum sunt neisseriile. Procesul se desfasoara prin activarea complementului pe calea clasica. - anticorpii intervin in citotoxicitatea celulara anticorp-dependenta prin fixarea cu capatul Fab de antigenele de pe suprafata celulei tinta. Capatul Fc se fixeaza de celulele citotoxice (NK, limfocite T citotoxice) care produc liza celulei tinta. - rol de opsonizare a bacteriilor cu dezvoltare extracelulara. Anticorpii se fixeaza de bacterii prin capatul Fab, iar capatul Fc se fixeaza pe suprafata neutrofilelor care fagociteaza bacteriile.

37

- anticorpii pot inactiva unele virusuri surprinse extracelular. In acest mod se opreste diseminarea infectiei si se dobandeste imunitatea dupa infectii ca varicela, rujeola, rubeola. - IgA inhiba aderenta bacteriana la mucoase si neutralizeaza virusurile la acest nivel. Raspunsul imun celular Imunitatea mediata celular are rolul de distrugere a celulelor non-self. In aceasta categorie intra : - celulele infectate cu microorganisme cu dezvoltare intracelulara : virusuri, bacterii cum sunt Mycobacteriile, Listeria, Brucella, Legionella, fungi, protozoare. - celulele canceroase. - grefele si transplantele. La raspunsul imun celular participa limfocitele T citotoxice, NK (natural killer) si K (kiler). Acestea recunosc celulele non-self prin mecanisme diferite, dar le distrug printr-un mecanism comun, prin citotoxicitate extracelulara. Ele elibereaza niste mediatori care lezeaza membranele celulelor tinta si acestea sunt distruse prin liza osmotica. Raspunsul imun celular difera in functie de tipul microorganismului cu dezvoltare intracelulara. Antigenele virale intra in categoria antigenelor endogene si sunt prezentate pe suprafata celulelor infectate prin intermediul moleculelor de prezentare MHC I. Limfocitele T citotoxice recunosc antigenele prezentate prin receptorii specifici TCR (T-cell receptor). Fiecare antigen este recunoscut doar de o clona specifica de limfocite T, care poseda pe suprafata TCR corespunzator. In cursul vietii organismul vine in contact cu o mare varietate de antigene, de ordinul milioanelor, iar recunoasterea lor se face prin milioane de clone diferite de limfocite T citotoxice. In concluzie limfocitele T citotoxice fac recunoastere imunologic sau antigen specifica. Impotriva celulelor infectate viral exista si o citotoxicitate naturala, exercitata de celulele NK care recunosc nespecific celulele infectate prin receptorii NKR si le distrug. Protectia contra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara este asigurata in special prin cooperarea dintre limfocitele T si macrofage. Unele microorganisme cum sunt Mycobacteriile, Listeria, Salmonella, Brucella, Legionella, Chlamydia, au capacitatea sa supravietuiasca si sa prolifereze in vacuolele fagocitare ale macrofagelor. In acest caz se activeaza limfocitele T helper care produc citokine (in special IFN gama si TNF alfa) care activeaza macrofagele. Macrofagele activate reusesc sa distruga germenii intracelulari. Imunitatea antibacteriana In apararea specifica antibacteriana intervin anticorpii si limfocitele T. 1) anticorpii: Raspunsul imun umoral este responsabil de apararea contra bacteriilor cu dezvoltare extracelulara si a bacteriilor toxigene. Activitatea anticorpilor se manifesta prin : - neutralizarea toxinelor bacteriene, ca in cazul tetanosului, difteriei, botulismului. - favorizarea fagocitozei, prin acoperirea bacteriilor cu IgG care se numesc in acest caz opsonine. Fragmentul Fc al IgG se ataseaza de receptorii specifici de pe suprafata celulelor

38

fagocitare. Opsonizarea este importanta in infectiile cu germeni gram pozitivi (pneumococ, stafilococ) si gram negativi (Haemophilus, E.Coli). - liza bacteriilor: IgM si unele subclase de IgG, mai ales IgG3, lizeaza peretele bacterian prin declansarea caii alterne a complementului. Acest mecanism este eficace in cazul unor bacterii ca Salmonella, Shigella, vibrionul holeric, enterobacterii, Neisserii. - imunitatea locala a tubului digestiv si a mucoasei respiratorii este asigurata de IgA secretorii. 2) imunitatea celulara Imunitatea mediata celular actioneaza in cazul bacteriilor cu dezvoltare intracelulara capabile sa prolifereze in vacuolele din citoplasma macrofagelor : Mycobacterii, Listeria, Salmonella, Brucella, Legionella, precum si a Chlamydiilor. Limfocitele T elibereaza citokine care stimuleaza inflamatia locala, permitand infiltrarea tesutului infectat cu fagocite mononucleare si activeaza macrofagele. Activarea macrofagelor se manifesta prin cresterea capacitatii de fagocitoza, stimularea productiei de radicali liberi de oxigen si de enzime, cresterea expresiei receptorilor prin care macrofagele se ataseaza de celulele tinta infectate. Macrofagele activate pot distruge aceste microorganisme. Imunitatea antivirala Imunitatea antivirala eset asigurata prin interventia mecanismelor umorale si celulare. 1) anticorpii IgA secretorii de la nivelul mucoaselor au efect de protectie in special contra virusurilor respiratorii si a enterovirusurilor. Daca virusurile ajung in mediul intern, ele sunt accesibile imunoglobulinelor doar in faza de viremie, inainte de a patrunde in celule. Anticorpii antivirali actioneaza prin : - blocarea fixarii virale pe receptorii celulari, - liza anvelopei virale prin activarea complementului pe calea clasica, - opsonizarea virusurilor si favorizarea fagocitozei de catre PMN. Pentru unele boli cum sunt rubeola, rujeola, oreionul si varicela anticorpii confera protectie durabila contra unei noi viremii. In cazul infectiei HIV anticorpii neutralizanti apar rapid dupa infectie, dar devin ineficienti din cauza variabilitatii genetice mari a virusului, care-i modifica structura antigenica. 2) imunitatea celulara Aceasta este reprezentata in special prin actiunea limfocitelor T citotoxice care recunosc prin receptorii TCR antigenele virale expuse pe suprafata celulelor infectate de catre moleculele MHC I. Limfocitele lizeaza celula infectata, iar resturile celulare sunt fagocitate de macrofagele activate. In apararea antivirala intervin si limfocitele K si NK, care recunosc nespecific celulele infectate. Imunitatea antiparazitara In infectiile cu protozoare cum sunt Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii sau Leishmania donovani apararea este asigurata in principal de imunitatea celulara. Imunitatea celulara intervine si in infectiile cu metazoare, de exemplu in ciclul intern al autoinfestarii cu Strongiloides stercoralis.

39

Imunitatea antifungica Apararea contra fungilor este asigurata de barierele anatomice, fagocitoza si imunitatea celulara. Infectiile cu Candida sunt impiedicate de imunitatea celulara de la nivelul pielii si mucoaselor. Unele din manifestarile curente la bolnavii cu deficit al imunitatii celulare sunt candidozele cronice cutaneomucoase si orofaringiene. Fagocitoza joaca un rol important in protectia contra infectiilor cu Candida si Aspergillius. Bolile care implica deficite functionale ale neutrofilelor se insotesc de infectii grave si sistemice cu acesti fungi.

1.4. M A N I F E S T A R I C L I N I C E A L E I N F E C I I L O R
Conf. dr. Madelena I. Drgan Infecia este rezultatul agresiunii organismului de ctre bacterii, virusuri, parazii sau levuri, n urma creia apar alterri anatomice i funcionale, manifestri clinice i biologice rezultate din dezechilibrul ntre virulena agentului patogen i capacitile de rezisten ale gazdei, foarte variabile n funcie de factorii de teren. Infeciile oportuniste sunt datorate unor microorganisme puin sau deloc virulente n mod natural, dar apar la indiviziicu anomalii ale rezistenei la infecii. Rezultatele infeciei Manifestri subclinice (latente) infecia inaparent - asimptomatica; - diagnostic de laborator: izolarea agentului patogen, modificri imunologice, urmate de imunitate specific; - fenomenul de iceberg n bolile infecioase: proporia formelor inaparente, fa de cele clinice poate fi de 100-200/1 (poliomielit); - imunizarea ocult a populaiei; boala subclinic - tulburri funcionale i leziuni organice fr expresie clinic;

40

- apar complicaii i cronicizare (criz posthepatitic, nefrit postinfecioas); - teste de laborator; infecia latent - asimptomatic - microbi persisteni; - fr multiplicare microbiana - spori de bacili tetanici n cicatricile dup plgi; - cu incubaie prelungit - luni, ani (paludism, amibiaz); - i. durabile, cu recidive (tuberculoz, bruceloz); - i. virale cu toleran imunologic (hepatita cu VHB); - i. virale de lung durat (herpes recidivant, herpes zoster, CMV, rubeola congenital); - i. virale oncogene (VEB, CMV, v. hepatitice B, C, D, G); infecii virale cu evoluie lent - virusuri lente (Slow-virus); - b. scrapie la oi, b. Kuru; - encefalopatia Creutzfeld-Jakob - prioni; - PESS (panencefalita sclerozant subacut) - v. rujeolic; purttor de germeni - multiplicare local a germenilor; - depistare prin examene de laborator; - indivizi "aparent sntoi" cu modificri patologice locale discrete (b. dizenteric, b. tific, b. difteric); Manifestri clinice infecia local - cantonarea i multiplicarea agentilor infecioi la poarta de intrare; - furuncul stafilococic, pustula malign; - evolutie: vindecare, propagare regional sau diseminare la distan; infecia de focar - evoluie cronic cu tulburari la distan: otomastoidit, sinuzit, colecistit; infecia regional - n teritoriul aferent porii de intrare; - i. cu. g. piogeni cu limfangit i adenit satelit; - tularemie - form ganglionara; boala infecioas general (sistemic) - diseminarea microbilor n esuturi i organe; boala infecioas ciclic; - cu evoluie regulat n mai multe perioade: de incubaie, debut, de stare, declin, i convalescen (imunitate specific); - rujeola, rubeola, varicela, scarlatina; - febra tifoid, poliomielita; septicemia - evoluie clinic neregulat, imprevizibil, grav;

41

- poarta de intrare, focar septic, bacteriemie, metastaze septice; ocul infecios - exotoxine, endotoxine; - nsoete infeciile grave generale; infecia cronic - germeni persisteni ndelungat n organism ; - dizenterie cronic, bruceloz cronic; - hepatite virale cronice B, C, D, G; - toxoplasmoza, malaria; - forme clinice ondulante cu multe recderi: hepatita cronic B, D. Manifestri locale i generale inflamaia - reacia de aprare local; - vasodilataie important; - substane vasoactive: histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandine; - migrare leucocitar, diapedez; - tulburri metabolice: acidoz, hipoxie, enzime proteolitice; - limfokine, factorii complementului, plasmina; - rubor, tumor, calor, dolor, et functio lesa; - supuraie, false membrane, cazeificare, fibroz; efecte toxice - tulburri funcionale i leziuni organice; - exotoxine: tetanic, botulinic, difteric, eritrotoxin streptococic; - endotoxine: BGN, eliberate prin liz bacterian; - efecte toxice ale toxinelor bacteriene: - botulism: toxina mpiedic sinteza sau eliberarea de acetil-colin la nivelul terminaiilor nervoase; - tetanos: toxina blocheaz inhibiia sinapselor n SNC; - difterie: toxina mpiedic sinteza proteinelor n celule susceptibile: cardiace; - oc endotoxinic cu BGN; - febr, leucopenie, tulburri circulatorii acute, oc, tulburri nervoase, moarte; - holer - activarea sistemului cAMP, cu adenilciclaz - secreia intestinal crescut de lichide i electrolii; - efecte toxice virale (grip) - prin distrugere celular; - efecte toxice fungice (rare); febra - pirogenii exogeni ai agenilor infectioi produc activarea leucocitelor ; - din leucocite apar pirogenul endogen (interleukina-1) cu aciune pe hipotalamusul anterior centrul termoreglator; - sinteza de prostaglandin E i de monoamine n vecintatea centrului termoreglator duce la apariia febrei;

42

- activitatea centrului vasomotor - vasoconstricie, frisoane; - antipireticele: paracetamol, acid acetilsalicilic, inhib prostaglandinele E n hipotalamus; - corticosteroizii reduc formarea de pirogen endogen; manifestri cutanate - inoculare direct: erizipel, antrax; - diseminare hematogen, limfogen; - rspndire cutanat; - leziuni elementare primare: macul, papul, vezicul, flicten i secundare: escoriaii, ulceraii; modificri hematologice - i. bacteriene: leucocitoz, neutrofilie, eozinopenie; - febra tifoid: leucopenie, neutropenie, aneozinofilie; - helmintiaze: eozinofilie; - tuse convulsiv: limfocitoz; - anemie intrainfecioas; - sindromul de coagulare intravascular diseminat (CIVD) obstrucia vaselor mici cu trombusuri de fibrin - trombocitopenie i consum cu prbuirea factorilor de coagulare; - tablou clinic grav cu erupii hemoragice, oc, hemoragii interne, olio-anurie, detres respiratorie, com; - scderea dramatic a factorilor coagulrii: II, V, VII, X, fibrinogen, trombocitopenie 50.000100.000/mmc, anemie hemolotic, produi de degradare a fibrinei n ser. - necroze i hemoragii n organe ; - apare n rujeol, arboviroze hemoragice, rickettsioze, septicemii cu BGN, meningococemie, malarie; tulburri metabolice - predominena catabolismului (febr); - tulburri ale echilibrului hidroelectrolotic i acido-bazic (SDA n boli diareice); - n insuficiena hepatic i renal - acumulri de substane toxice: ioni de amoniu, uree (hepatite acute virale, leptospiroze); - hipoxie - detres respiratorie (VSR); hipersensibilizarea membranelor - exotoxine (stafilococ, streptococ); - multiplicare endotelial (rickettsii); - histamina rezultat din distrugeri celulare; - edem celular; fenomene mecanice-ruperea capilarelor: hemoragii cutanate: tifos exantematic; - hemoragii intestinale: dizenteria bacterian i amibian; - hemoragii capilare: coma malaric; - micoze sistemice; fenomene alergice

43

- hipersensibilizare; - reacii alergice de: -tip imediat - (anticorpi serici) oc anafilactic; - tip ntrziat -(sensibilizare celular) IDR la tuberculin 24-72h; complexe antigen + anticorp - i. virale - febre hemoragice, mononucleoza infecioas, hepatita cu VHB; - i. bacteriene - meningococemie cu artrit i vasculit, GNDA poststreptococic; - parazitoze - malarie toxoplasmoz; r. mediate celular-tardive - limfocite T sensibilizate i macrofage; - alergie la tuberculin, brucelin, histoplasmin; - bruceloz, salmoneloze, tularemie, encefalite, i. fungice, helmintiaze; fenomene autoimune - autoanticorpi fa de antigene self; - secluzia de antigene; - activarea celulelor B non-tolerante; - dereglarea activitii limfocitelor T; - scderea activitii celulelor T supresive: encefalomielite alergice, LED; sindrom Sjogren, hepatita cronic activ autoimun; - activitate crescut a celulelor T supresive: lepra lepromatoas, tuberculoza fulminant, candidoz, mononucleoza infecioas. Dinamica procesului infecios poarta de intrare - digestiv - b. tific, v. holeric; - inoculare sanguin- malarie, hepatit B, C, D, G; - receptori celulari specifici; - mucoase - boli aerogene; - tegumente:- insecte hematofage; escoriaii (b. tetanic); - reacii inflamatorii locale (ancru de inoculare); - proces infecios local (furuncul); diseminarea agenilor infecioi - extindere local n suprafa: erizipel, sau n profunzime - perforaie intestinal tific; - extindere regional - limfatic (coci piogeni); - diseminare sanguin: bacteriemie, septicemie, viremie; - diseminare nervoas: rabie, poliomielit. boala infecioas ciclic - perioada de incubaie - intervalul de timp scurs de la momentul infectant pn la debutul bolii; - mut clinic; - multiplicare i diseminare a germenilor, elaborare de toxine;

44

- clasificarea bolilor infecioase cu: - incubaie scurt: 1-7 zile (antrax, difterie, erizipel, grip, holer, scarlatin); - incubaie medie: 8-21 zile, (bruceloz, febr tifoid, oreion, tetanos, tuse convulsiv, varicel); - incubaie lung: (ambiaz, hepatit cu VHB, leishmanioz, lepr, rabie); - perioada de invazie- debutul bolii preeruptiv, preicteric, preparalitic); - perioada de stare - cu manifestri caracteristice: simptome, sindroame, complicaii; - perioada de declin - evoluie favorabil; - perioada de convalescen - instalarea imunitii specifice; - Evoluia: vindecare, cronicizare, deces; -Vindecare: complet, cu sechele, cu stare de purttor.

1.4. M A N I F E S T A R I C L I N I C E A L E I N F E C I I L O R
Conf. dr. Madelena I. Drgan Infecia este rezultatul agresiunii organismului de ctre bacterii, virusuri, parazii sau levuri, n urma creia apar alterri anatomice i funcionale, manifestri clinice i biologice rezultate din dezechilibrul ntre virulena agentului patogen i capacitile de rezisten ale gazdei, foarte variabile n funcie de factorii de teren. Infeciile oportuniste sunt datorate unor microorganisme puin sau deloc virulente n mod natural, dar apar la indiviziicu anomalii ale rezistenei la infecii. Rezultatele infeciei Manifestri subclinice (latente) infecia inaparent - asimptomatica; - diagnostic de laborator: izolarea agentului patogen, modificri imunologice, urmate de imunitate specific; - fenomenul de iceberg n bolile infecioase: proporia formelor inaparente, fa de cele clinice poate fi de 100-200/1 (poliomielit); - imunizarea ocult a populaiei; boala subclinic - tulburri funcionale i leziuni organice fr expresie clinic; - apar complicaii i cronicizare (criz posthepatitic, nefrit postinfecioas);

45

- teste de laborator; infecia latent - asimptomatic - microbi persisteni; - fr multiplicare microbiana - spori de bacili tetanici n cicatricile dup plgi; - cu incubaie prelungit - luni, ani (paludism, amibiaz); - i. durabile, cu recidive (tuberculoz, bruceloz); - i. virale cu toleran imunologic (hepatita cu VHB); - i. virale de lung durat (herpes recidivant, herpes zoster, CMV, rubeola congenital); - i. virale oncogene (VEB, CMV, v. hepatitice B, C, D, G); infecii virale cu evoluie lent - virusuri lente (Slow-virus); - b. scrapie la oi, b. Kuru; - encefalopatia Creutzfeld-Jakob - prioni; - PESS (panencefalita sclerozant subacut) - v. rujeolic; purttor de germeni - multiplicare local a germenilor; - depistare prin examene de laborator; - indivizi "aparent sntoi" cu modificri patologice locale discrete (b. dizenteric, b. tific, b. difteric); Manifestri clinice infecia local - cantonarea i multiplicarea agentilor infecioi la poarta de intrare; - furuncul stafilococic, pustula malign; - evolutie: vindecare, propagare regional sau diseminare la distan; infecia de focar - evoluie cronic cu tulburari la distan: otomastoidit, sinuzit, colecistit; infecia regional - n teritoriul aferent porii de intrare; - i. cu. g. piogeni cu limfangit i adenit satelit; - tularemie - form ganglionara; boala infecioas general (sistemic) - diseminarea microbilor n esuturi i organe; boala infecioas ciclic; - cu evoluie regulat n mai multe perioade: de incubaie, debut, de stare, declin, i convalescen (imunitate specific); - rujeola, rubeola, varicela, scarlatina; - febra tifoid, poliomielita; septicemia - evoluie clinic neregulat, imprevizibil, grav; - poarta de intrare, focar septic, bacteriemie, metastaze septice;

46

ocul infecios - exotoxine, endotoxine; - nsoete infeciile grave generale; infecia cronic - germeni persisteni ndelungat n organism ; - dizenterie cronic, bruceloz cronic; - hepatite virale cronice B, C, D, G; - toxoplasmoza, malaria; - forme clinice ondulante cu multe recderi: hepatita cronic B, D. Manifestri locale i generale inflamaia - reacia de aprare local; - vasodilataie important; - substane vasoactive: histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandine; - migrare leucocitar, diapedez; - tulburri metabolice: acidoz, hipoxie, enzime proteolitice; - limfokine, factorii complementului, plasmina; - rubor, tumor, calor, dolor, et functio lesa; - supuraie, false membrane, cazeificare, fibroz; efecte toxice - tulburri funcionale i leziuni organice; - exotoxine: tetanic, botulinic, difteric, eritrotoxin streptococic; - endotoxine: BGN, eliberate prin liz bacterian; - efecte toxice ale toxinelor bacteriene: - botulism: toxina mpiedic sinteza sau eliberarea de acetil-colin la nivelul terminaiilor nervoase; - tetanos: toxina blocheaz inhibiia sinapselor n SNC; - difterie: toxina mpiedic sinteza proteinelor n celule susceptibile: cardiace; - oc endotoxinic cu BGN; - febr, leucopenie, tulburri circulatorii acute, oc, tulburri nervoase, moarte; - holer - activarea sistemului cAMP, cu adenilciclaz - secreia intestinal crescut de lichide i electrolii; - efecte toxice virale (grip) - prin distrugere celular; - efecte toxice fungice (rare); febra - pirogenii exogeni ai agenilor infectioi produc activarea leucocitelor ; - din leucocite apar pirogenul endogen (interleukina-1) cu aciune pe hipotalamusul anterior centrul termoreglator; - sinteza de prostaglandin E i de monoamine n vecintatea centrului termoreglator duce la apariia febrei; - activitatea centrului vasomotor - vasoconstricie, frisoane;

47

- antipireticele: paracetamol, acid acetilsalicilic, inhib prostaglandinele E n hipotalamus; - corticosteroizii reduc formarea de pirogen endogen; manifestri cutanate - inoculare direct: erizipel, antrax; - diseminare hematogen, limfogen; - rspndire cutanat; - leziuni elementare primare: macul, papul, vezicul, flicten i secundare: escoriaii, ulceraii; modificri hematologice - i. bacteriene: leucocitoz, neutrofilie, eozinopenie; - febra tifoid: leucopenie, neutropenie, aneozinofilie; - helmintiaze: eozinofilie; - tuse convulsiv: limfocitoz; - anemie intrainfecioas; - sindromul de coagulare intravascular diseminat (CIVD) obstrucia vaselor mici cu trombusuri de fibrin - trombocitopenie i consum cu prbuirea factorilor de coagulare; - tablou clinic grav cu erupii hemoragice, oc, hemoragii interne, olio-anurie, detres respiratorie, com; - scderea dramatic a factorilor coagulrii: II, V, VII, X, fibrinogen, trombocitopenie 50.000100.000/mmc, anemie hemolotic, produi de degradare a fibrinei n ser. - necroze i hemoragii n organe ; - apare n rujeol, arboviroze hemoragice, rickettsioze, septicemii cu BGN, meningococemie, malarie; tulburri metabolice - predominena catabolismului (febr); - tulburri ale echilibrului hidroelectrolotic i acido-bazic (SDA n boli diareice); - n insuficiena hepatic i renal - acumulri de substane toxice: ioni de amoniu, uree (hepatite acute virale, leptospiroze); - hipoxie - detres respiratorie (VSR); hipersensibilizarea membranelor - exotoxine (stafilococ, streptococ); - multiplicare endotelial (rickettsii); - histamina rezultat din distrugeri celulare; - edem celular; fenomene mecanice-ruperea capilarelor: hemoragii cutanate: tifos exantematic; - hemoragii intestinale: dizenteria bacterian i amibian; - hemoragii capilare: coma malaric; - micoze sistemice; fenomene alergice - hipersensibilizare;

48

- reacii alergice de: -tip imediat - (anticorpi serici) oc anafilactic; - tip ntrziat -(sensibilizare celular) IDR la tuberculin 24-72h; complexe antigen + anticorp - i. virale - febre hemoragice, mononucleoza infecioas, hepatita cu VHB; - i. bacteriene - meningococemie cu artrit i vasculit, GNDA poststreptococic; - parazitoze - malarie toxoplasmoz; r. mediate celular-tardive - limfocite T sensibilizate i macrofage; - alergie la tuberculin, brucelin, histoplasmin; - bruceloz, salmoneloze, tularemie, encefalite, i. fungice, helmintiaze; fenomene autoimune - autoanticorpi fa de antigene self; - secluzia de antigene; - activarea celulelor B non-tolerante; - dereglarea activitii limfocitelor T; - scderea activitii celulelor T supresive: encefalomielite alergice, LED; sindrom Sjogren, hepatita cronic activ autoimun; - activitate crescut a celulelor T supresive: lepra lepromatoas, tuberculoza fulminant, candidoz, mononucleoza infecioas. Dinamica procesului infecios poarta de intrare - digestiv - b. tific, v. holeric; - inoculare sanguin- malarie, hepatit B, C, D, G; - receptori celulari specifici; - mucoase - boli aerogene; - tegumente:- insecte hematofage; escoriaii (b. tetanic); - reacii inflamatorii locale (ancru de inoculare); - proces infecios local (furuncul); diseminarea agenilor infecioi - extindere local n suprafa: erizipel, sau n profunzime - perforaie intestinal tific; - extindere regional - limfatic (coci piogeni); - diseminare sanguin: bacteriemie, septicemie, viremie; - diseminare nervoas: rabie, poliomielit. boala infecioas ciclic - perioada de incubaie - intervalul de timp scurs de la momentul infectant pn la debutul bolii; - mut clinic; - multiplicare i diseminare a germenilor, elaborare de toxine; - clasificarea bolilor infecioase cu:

49

- incubaie scurt: 1-7 zile (antrax, difterie, erizipel, grip, holer, scarlatin); - incubaie medie: 8-21 zile, (bruceloz, febr tifoid, oreion, tetanos, tuse convulsiv, varicel); - incubaie lung: (ambiaz, hepatit cu VHB, leishmanioz, lepr, rabie); - perioada de invazie- debutul bolii preeruptiv, preicteric, preparalitic); - perioada de stare - cu manifestri caracteristice: simptome, sindroame, complicaii; - perioada de declin - evoluie favorabil; - perioada de convalescen - instalarea imunitii specifice; - Evoluia: vindecare, cronicizare, deces; -Vindecare: complet, cu sechele, cu stare de purttor.

1.5.BACTERIEMIE, SEPTICEMIE SI SOC TOXICOSEPTIC


Dr. Sorin tefan Arama, Conf. dr. Madelena I. Drgan Concepia fiziopatologica moderna reuneste sub termenul de stare infectioasa grava stadiile evolutive ale unui proces infectios care depaseste mijloacele de aparare ale gazdei: sepsisul (sindromul septic de mica severitate), sindromul septic sever si socul toxicoseptic n Tabel 1.18 Aceste stari infectioase grave sunt obligatoriu precedate de o bacteriemie. TABEL 1.18 Definitii Starea patologica bacteriemie RSPA sau SRIS

sepsis (sindrom septic de mica severitate)

Criteriile de diagnostic hemoculturi pozitive cel putin 2 criterii dintre : o o - temperatura > 38 C sau < 36 C - frecventa cardiaca > 90/min - frecventa respiratorie > 20/min sau PaCO2 < 32 mm Hg - leucocitoza > 12 000/mmc sau leucopenie < 4 000/mmc - eventual trombocitopenie RSPA + infectie confirmata, cu bacteriemie

50

sindrom septic sever (sepsis sever)

soc toxicoseptic

criteriile pt sepsis + semne de disfunctie a cel putin unui organ: - hipotensiune : TAs < 90 mm Hg sau cu 40 mm Hg sub valoarea normala a bolnavului) fara alte cauze cardio-vasculare - hipoxemie (PaO2 < 60 mm Hg) fara explicatie - acidoza lactica > 1,6 mmol/l - oligurie < 0,1 ml/kgc timp de cel putin 1 h sau < 500 ml/zi - alterarea starii de constienta - coagulopatie criteriile sindromului septic sever + hipotensiune persistenta in conditiile echilibrarii volemice adecvate, necesitand medicatie inotropa sau vasoactiva

1.5.1. BACTERIEMIA Bacteriemia reprezinta prezenta bacteriilor viabile in fluxul circulator. Ea se confirma prin izolarea in hemoculturi a unui germen patogen. Bacteriile patrund in circulatie dintr-un focar infectios, cel mai frecvent pe cale venoasa. Focarele septice pot fi apicale dentare, amigdaliene, sinusale, otice, tegumentare, din caile respiratorii, din tractul biliar, urinar sau genital. Diseminarea hematogena apare in timpul manevrelor stomatologice, ORL, al maltratarii furunculelor, la cateterizari venoase, interventii chirurgicale (in special pe colon si cai urinare), avorturi septice, manevre invazive (intubatii, bronhoscopii, sondaj urinar, endoscopii), etc. S-a demonstrat ca pot apare bacteriemii chiar dupa masticatie, periaj si detartraj dentar. Bacteriemiile pot evolua : - tranzitoriu si asimptomatic. Aceasta este eventualitatea cea mai frecventa la individul sanatos. - cu manifestari clinice benigne si tranzitorii (frison, febra). - spre sepsis si soc toxicoseptic. - spre endocardita bacteriana, in special la bolnavii cu cardiopatii cu risc. Atragem atentia ca bacteriemiile apar frecvent in timpul manevrelor stomatologice, chiar a celor putin traumatizante, si reprezinta un factor de risc major la pacientii cu anumite cardiopatii, care pot face endocardite infectioase. La acesti pacienti este obligatorie profilaxia cu antibiotice conform schemelor standard inaintea interventiilor stomatologice (Tabel 1.19).

51

TABEL 1.19 Cardiopatiile cu risc de endocardita infectioasa Cardiopatii cu risc inalt Alte cardiopatii cu risc - valvulopatii reumatismale - prolaps de valva mitrala cu insuficienta - proteze valvulare mitrala si/sau - cardiopatii congenitale cianogene ingrosare valvulara - antecedente de endocardita infectioasa - bicuspidie aortica - cardiopatii congenitale non-cianogene, cu exceptia defectului septal atrial - cardiomiopatii obstructive - pace-maker - sunturi arterio-venoase - catetere intravasculare

Majoritatea bacteriemiilor cu punct de plecare bucodentar sunt cu streptococi alfa-hemolitici, numiti si S. viridans sau S. negrupabili. Recent streptococii din aceasta clasa au fost notati cu initialele or, existand 6 tipuri (or 1-6). Necesita profilaxie antibiotica urmatoarele manevre : extractiile dentare, detartrajul si orice manevra bucodentara sangeranda. Schemele de chimioprofilaxie a endocarditelor bacteriene inaintea manevrelor stomatologice in ambulator sunt (dupa POPI, 1997): Bolnav nealergic la beta-lactamine : Amoxicilina, 3g per os in priza unica cu o ora inaintea manevrei. Bolnav alergic la beta-lactamine: Clindamicina 600 mg sau Eritromicina 2 g per os in priza unica cu o ora inaintea manevrei Schemele de chimioprofilaxie a endocarditelor bacteriene la bolnavii spitalizati care necesita manevre stomatologice mai agresive sau interventii chirurgicale buco-maxilo-faciale sunt 5 (dupa POPI, 1997): Bolnav nealergic la beta-lactamine: Amoxicilina, 2g i.v. intr-o microperfuzie in timp de 30 min cu o ora inaintea manevrei urmata de 1 g per os la 6 ore dupa manevra. Bolnav alergic la beta-lactamine: Vancomicina 1 g i.v. intr-o microperfuzie in timp de 60 min cu o ora inaintea manevrei. 1.5.2. SEPSISUL SI SINDROMUL SEPTIC SEVER Termenii de sepsis si sindrom septic sever tind sa inlocuiasca termenul clasic de septicemie. Septicemia este definita ca o infectie bacteriana generalizata, de mare gravitate, care in absenta tratamentului se agraveaza progresiv si duce la moartea bolnavului. Sindromul septicemic se caracterizeaza prin : - existenta unei porti de intrare a bacteriei, - un focar septic primar in vecinatatea portii de intrare, de unde germenii patrund continuu sau intermitent in sange,

52

- metastaze septice. Conceptul de septicemie este criticat de specialistii din terapia intensiva deoarece : - nu totdeauna sunt evidentiate poarta de intrare, pasajul sanguin al germenilor si metastazele septice, - nu precizeaza stadiile de agravare progresiva si nu diferentiaza situatii cu prognostic mult diferit. Sepsisul reprezinta o bacteriemie care produce un rasunet la nivelul intregului organism materializat printr-un raspuns inflamator sistemic. Reactia sistemica postagresiva (RSPA) sau sindromul de raspuns inflamator sistemic (SRIS Systemic Inflamatory Response Syndrome) nu este specific patologiei infectioase. SRIS traduce raspunsul general al organismului : umoral, vegetativ, metabolic si prin mediatorii inflamatiei in diverse agresiuni de mare amploare (politraumatisme, arsuri mari, pancreatita acuta) care produc leziuni tisulare si modifica homeostazia organismului. Sindromul septic sever se defineste prin elementele sepsisului, la care se adauga modificari metabolice (acidoza lactica), tulburari de constienta si leziuni persistente si disfunctie in cel putin un organ vital. 1.5.3.OCUL TOXICOSEPTIC Socul este un sindrom clinic si biologic complex, de mare gravitate, cu evolutie invariabil letal in absenta tratamentului. Indiferent de tip, socul se caracterizeaza prin tulburari severe hemodinamice si metabolice. Se produce o irigare sanguina insuficienta tisulara, urmata de hipoxie, suferinta si moarte celulara. Caracteristica fiziopatologica comuna tuturor tipurilor de soc in fazele avansate este scaderea perfuziei tisulare sub nivelul minim necesar unui metabolism normal. In socul cardiogen si hipovolemic factorul declansator consta in afectarea sistemului circulator. In celelalte tipuri de soc (toxico-septic, traumatic, al arsilor) se produc agresiuni celulare directe care preced anomaliile hemodinamice. Fiziopatologie Socul toxicoseptic (ST, sinonime : soc septic sau infectios) este o urgenta cu risc vital care poate complica orice infectie bacteriana. El se produce prin patrunderea in sange a unor microorganisme (de obicei bacterii gram negative, mai rar gram pozitive,levuri) sau/si toxine bacteriene (mai ales endotoxine). Endotoxinele au efect toxic tisular prin eliberarea unor mediatori si declansarea unor sisteme enzimatice. Aceste sisteme cuprind in principal complementul, calea intrinseca a coagularii, fibrinoliza si kininele plasmatice. Initial ST se caracterizeaza prin fenomene de hipoxie tisulara acuta datorata incapacitatatii de utilizare celulara a oxigenului, fara tulburari de hematoza. Ulterior se adauga insuficienta hemodinamica. Apar fenomene fiziopatologice complexe care se potenteaza, ducand in final la o insuficienta pluriorganica denumita MSOF (Multiple Systemic Organic Failure), definita prin instalarea

53

insuficientei la nivelul a cel putin 3 organe sau sisteme dintre cele prezentate in Tabelul 1.20 Insuficienta unui viscer este atestata de prezenta unuia sau mai multor semne dintre cele enumerate. TABEL 1.20 Definirea insuficientelor viscerale (dupa Knaus) Cardiovascular - frecventa cardiaca < 55/min - TAs < 80 mm Hg - tahicardie sau fibrilatie ventriculara - pH arterial < 7,25 cu PaCO2 <50 mm Hg Respirator - frecventa respiratorie spontana< 5/min sau >50/min - PaCO2 > 50 mm Hg - diferenta alveolo-arteriala de oxigen > 350 mm Hg - dependenta de ventilatie asistata din a 2-a zi de spitalizare Renal - debit urinar < 480 ml/24 hsau < 160 ml/8 h - uree > 120 mg/dl (20 mmol/l) - creatinina > 3,5 mg/dl (310 mmol/l) Hematologic - leucocite < 1000/mmc - plachete < 20 000/mmc - hematocrit < 20% Hepatic - timp de protrombina < 15% cufactorul V < 40% - bilirubina totala > 6 mg/dl (100 micromol/l) SNC - scor Glasgow sub 6. Acest scorcuantifica numeric urmatoareleteste: deschiderea ochilor,raspunsul motor si raspunsul verbal Evenimentul declansator pentru sepsis si ST este reprezentat de eliberarea in mediul intern a unor substante de origine bacteriana : - fragmente de perete bacterian : peptidoglicani, acid teichoic, - exotoxine, - endotoxine produse de germenii gram negativi, responsabili de peste 2/3 din cazurile de ST. Endotoxinele sunt lipopolizaharide care au un nucleu lipidic central (lipidul A) identic pentru aproape toate bacteriile. Lipidul A reprezinta partea toxica din molecula de endotoxina. Se presupune ca anticorpii anti-lipid A ar oferi protectie contra unei mari varietati de bacterii gram negative. Endotoxinele actioneaza asupra : - sistemului complement, - factorului XII al coagularii, - celulelor din sistemul monocit-macrofag. Consecintele biologice sunt multiple : A) activarea sistemului complement se realizeaza pe ambele cai, clasica si alterna. Se elibereaza anafilatoxinele (C3a si C5a), cu efect intens proinflamator. B) activarea f XII declanseaza cascada coagularii pe calea intrinseca, cu producere de trombusi de fibrina.

54

Prin activarea necontrolata a coagularii se consuma f II, V, VIII si apare trombocitopenie. Concomitent f XII activeaza si plasminogenul in plasmina. Aceste fenomene contureaza sindromul de coagulare intravasculara diseminata (CIVD) sau coagulopatia de consum, care duce la sangerari, tromboze cu fenomene de ischemie tisulara si necroze, insuficiente de organ (plaman, rinichi, ficat, intestin). Microhemoragiile pulmonare apar in ST mai frecvent decat in alte forme de soc si ele contribuie la instalarea detresei respiratorii acute. Dupa plamani, intestinul este cel mai frecvent afectat. El prezinta modificari de enterocolita acuta ischemica. In cazul rinichilor se intalnesc leziuni de necroza tubulara, microhemoragii si necroza corticala. C) factorul XIIa activeaza prekalicreina in kalicreina, care catalizeaza transformarea bradikininogenului in bradikinina. Aceasta are efecte vasodilatatoare si de crestere a permeabilitatii capilare. D) sub actiunea directa a endotoxinelor si a factorilor eliberati de macrofage se activeaza neutrofilele, care elibereaza enzime lizozomale si radicali liberi de oxigen. Proteazele si radicalii liberi au actiune citotoxica pe endoteliile capilare, producand vasodilatatie si plasmexodie. Neutrofilele adera intre ele si la endotelii. Se considera ca activarea neutrofilelor este responsabila de sindromul de detresa respiratorie acuta a adultului din cursul ST. E) macrofagele elibereaza derivatii metabolici ai acidului arahidonic : prostaglandine cu efect vasodilatator si de crestere a permeabilitatii capilare, tromboxanul A2 care activeaza trombocitele, favorizand aparitia de microtrombusi in patul capilar si leucotriene, cu efect vasodilatator si bronhoconstrictor. F) macrofagele si alte mononucleare elibereaza si o serie de citokine, cum ar fi : - interleukina 1 cu actiune de pirogen endogen, - interferonul gama, cu efecte imunomodulatoare, - factorul de necroza tumorala sau TNF alfa care ar reprezenta mediatorul cel mai important in patogenia ST. Studii din ultimii ani au aratat ca administrarea la oameni si animale de TNF recombinant purificat a indus majoritatea semnelor clinice, biologice si histologice de ST. De asemenea, administrarea de anticorpi anti-TNF la animalele de experienta inainte de expunerea la endotoxine a crescut semnificativ supravietuirea acestora. G) mediatorii eliberati produc leziuni endoteliale care duc la tulburari hemodinamice si la eliberarea in continuare de mediatori. Leziunile endoteliale se pot produce preferential in unele organe, ducand la insuficienta acestora si in final la MSOF. In cursul ST apar rapid si fenomene de insuficienta circulatorie. Acestea se datoreaza : - unei disfunctii biventriculare produsa de factori circulanti inotropi negativi. Sunt incriminati factorul activator plachetar (PAF) si substanta lent reactiva a anafilaxiei (SRSA), dar cu siguranta exista si alti factori inca neidentificati. - hipovolemiei. Aceasta este reala, prin cresterea permeabilitatii capilare si eventual prin hemoragiile din cadrul CIVD si relativa, prin vasodilatatie si sechestrarea unei parti din volumul circulant in microcirculatie. Stadiile socului toxicoseptic

55

ST evolueaza in faze sau stadii care uneori se succed cu mare rapiditate. Surprinderea bolnavului intr-o faza precoce, chiar inaintea instalarii socului (ex in stadiul de sindrom septic) sau in prima faza a ST conditioneaza succesul terapeutic. Schematic ST evolueaza in 3 stadii. Caracterele primelor 2 stadii sunt prezentate in Tabelul 1.21: 1) precoce sau hiperkinetic denumit de unii autori soc compensat sau cald. 2) avansat sau hipokinetic denumit si soc decompensat sau rece. In acest stadiu tratamentul are sanse mai scazute de reusita. 3) ireversibil. In acest stadiu la modificarile din socul hipokinetic se adauga fenomene de CIVD si necroze in organele interne. Acest stadiu corespunde cu sindromul de insuficienta organica multipla (MSOF) si asociaza hemoragii tegumentare si mucoase, detresa respiratorie, insuficienta renala acuta, insuficienta hepatica si cardiaca. Bolnavul este depasit terapeutic. TABEL 1.21. Stadiile precoce si avansat ale ST Simptome Soc cald (hiperkinetic) frecventa cardiaca crescuta TA normala/crescuta tegument marmorat nu extremitati calde semne de IC nu diureza normala PVC scazuta

Soc rece (hipokinetic) mult crescuta scazuta da reci da < 20 ml/h crescuta

Diagnosticul socului toxicoseptic Este posibil ca tabloul clinic si biologic sa nu evoce initial ST, ci un sindrom septic mai putin grav. Semnele si simptomele sugestive sunt: de obicei: febra, frison, stare de rau general; mai rar: hipotermie, semne de insuficienta circulatorie acuta fara cauze cardio-vasculare evidente, encefalopatie, icter fara explicatie; in general hemoleucograma arata leucocitoza cu neutrofilie, uneori leucopenie. Trebuie recoltate rapid hemoculturi: pe cat posibil in plin puseu febril sau frison; cel putin 3 recoltari inainte de initierea tratamentului antibiotic. Se cauta sistematic poarta de intrare care de obicei este: cutanata, urinara, biliara, digestiva, pulmonara sau ORL in infectiile extraspitalicesti; venoasa (cateter), urinara (sonda), respiratorie sau cutanata in infectiile nosocomiale. Se cauta eventualele metastaze septice. Diagnosticul de ST este dificil in faza precoce, de soc hiperkinetic. Medicul trebuie alertat de simptome minore si nespecifice : senzatie de rau general, prostrare, anxietate, tulburari de comportament, greata, tahipnee. Diagnosticul este facil, dar de multe ori tardiv in faza de soc rece sau ireversibil. Principii de tratament ale sindroamelor septice si socului toxicoseptic Tratamentul initial cuprinde :

56

- spitalizarea in tr-o unitate dotata corespunzator pentru monitorizarea continua a functiilor vitale. - tratamentul patologiei subiacente. - prevenirea sau corectarea eventualei hipovolemii. - tratament antibiotic empiric initial (Tabelele 1.22, 1.23 si 1.24). - gesturi la nivelul portii de intrare si al focarelor secundare (de exemplu indepartarea unui cateter infectat, evacuarea colectiilor supurate). TABEL 1.22 Germenii probabili in functie de teren Patologie asociata Germeni probabili agranulocitoza enterobacterii, pseudomonas aeruginosa, stafilococi, streptococi (enterococi) alcoolism pneumococi, klebsiella pneumoniae alimente infectate salmonele toxicomanie stafilococi, pseudomonas aeruginosa, candida albicans HIV/SIDA pneumococi, salmonele TABEL 1.23 Germenii probabili in functie de poarta de intrare (I) Infectie spitaliceasca Poarta de intrare Germenii probabili cateter venos, stafilococi,enterobacterii, pseudomonas aeruginosa ventilatie artificiala chirurgie digestiva enterobacterii, pseudomonas aeruginosa, anaerobi manevre urologice enterobacterii, pseudomonas aeruginosa,enterococi TABEL 1.23 Germenii probabili in functie de poarta de intrare (II) Infectie extraspitaliceasca Poarta de intrare piele tub digestiv cai biliare plamani cai urinare endocardita Germenii probabili streptococi, stafilococi enterobacterii enterococi, anaerobi pneumococi enterobacterii (E Coli) streptococi (enterococi), stafilococi

TABEL 1.24 Tratamentul antibiotic de prima intentie in functie de germenul probabil, in absenta infectiei meningee germen probabil antibiotic propus alternative stafiloco extraspital peni M + aminozid glicopeptid +/-acid fusidic din spital vancomicina +/glicopeptid + acid fusidic/rifampicina/ aminozid fosfomicina sau fosfomicina+cefotaxima pneumococ peni G sau ceftriaxona/cefotaxima in caz de alergie: meningococ aminopenicilina vancomicina streptococ non-D aminopenicilina +/- peni G in caz de alergie :vancomicina gentamicina

57

streptococ D enterococ bacili gram (-) - extraspital - din spital

aminopenicilina + aminozid cefalosporina de generatia 3 (C3G) cefalosporina de generatia 3 (C3G) + amikacina ceftazidima + aminozid fluorochinolone sau ceftriaxona

glicopeptid+aminopenicilina/rifampicina/ aminozid fluorochinolona +aminozid/aztreonam cefalosporina cu spectru foarte larg (cefepima, cefpiroma)/aztreonam /fluorochinolone /imipenem / carboxippeniciline + ac clavulanic / piperacilina + tazobactam +amikacina cefalosporina cu spectru foarte larg / ureido- sau carboxipeniciline /imipenem / aztreonam/ciprofloxacina +aminozid/ ciprofloxacina + amikacina ceftriaxona/ amoxicilina / cotrimoxazol

piocianic

salmonella

In absenta indiciilor de orientare minima asupra etiologiei, se recomanda ca antibioterapie empirica asocierea. C3G + aminozid + vancomicina (la suspiciune stafilococ) + metronidazol (la suspiciune anaerobi)

Principiile tratamentului complex ale ST sunt prezentate in Figura 1.

FIGURA 1. Tratamentul socului toxicoseptic imediat

58

socul

infectia

-acces la cale venoasa -antibioterapie empirica -solutii macromoleculare -indepartarea cateterului/ -bicarbonati la pH < 7,2 sondei urinare infectate -O2 pe sonda nazala 6-10 l/min supraveghere la 15 min:-frecventa cardiaca, TA -semne de ischemie cutanata -semne de IVS -constienta la 1 h: -diureza ameliorare lipsa ameliorarii continuarea tot antibiotic si a echilibrarii reanalizarea diagnosticului hidroelectrolitice supuratii insuficiente medicatie vasoactiva/expansiune volemica eradicare agresiva a portii de intrare: laparotomie, nefrostomie, drenajul unei supuraii eventualelor de organ trat. eventualelor insuficuente de organ In functie de momentul instituirii tratamentului, de agresivitatea germenului implicat si de teren, mortalitatea in cazul ST ramane ridicata. Daca bolnavul este surprins in stadiile precoce sau avansate ale socului mortalitatea este de 30-50%. Daca bolnavul a ajuns in stadiul de soc ireversibil, practic sindromul este letal. Chiar daca tratamentul antiinfectios si echilibrarea hemodinamica au succes, pot persista alte sindroame care necesita tratament specific : - sindromul de detresa respiratorie acuta, - insuficienta renala acuta prin nefropatie acuta tubulointerstitiala, - insuficienta hepatocelulara acuta, - necroza digestiva ischemica.

1.6. D I A G N O S T I C U L B O L I L O R I N F E C I O A S E
Conf. dr. Madelena I. Drgan Diagnosticul are o importan primordial n bolile infecioase, din punctul de vedere al pacientului antrennd tratamentul precoce, iar din punctul de vedere al comunittii: depistarea cazului princeps, evaluarea pericolului epidemic, a evoluiei unei infecii nosocomiale, cu consecine asupra vieilor omeneti i economice. Etapele diagnosticului includ datele epidemiologice, clinice i de laborator, culese ntr-o etap informaional, urmat de procesarea datelor i apoi de cea decizional.

59

I. Date epidemiologice Anamneza epidemiologic: - contacte infectante, noiunea de epidemie, cltorii n zone endemice; - tratamente parenterale, transfuzii de snge; - boli infecioase n APP; - vaccinrile efectuate. II. Date clinice - anamneza clinic: istoricul bolii actuale, debutul, simptomele i tratamentul ambulatoriu; antibiotice i corticoterapie administrate recent; - examenul clinic complet i minuios pune n eviden: faciesul caracteristic: - "facies plns" - rujeol; - masca Filatov - scarlatin; - risus sardonicus-tetanos; habitus: meningit, tetanos, febr tifoid; febra: - absent - hepatite acute virale; - i. grave - septicemii; - colaps - holer; - prezent - n boli neinfecioase; neoplasme, colagenoze; - aspecte caracteristice: - curba febril: - continu - febr tifoid; - difazic - rujeol; poliomielit; - cu accese la intervale regulate: - malarie; - ondulant - bruceloz; erupii - (exanteme): leziuni elementare, topografie, evoluie n timp, intensitate, cu aspect patognomonic n rujeol, rubeol, varicel, scarlatin, herpes; modificri ale mucoaselor - (enanteme): s. Koplik, angina din scarlatin; ocul septic n septicemii, bacteriemii; insuficiena respiratorie acut - infecia cu VSR, tusea convulsiv; dezechilibre hidroelectrolitice i acidobazice SDA, care nsoesc bolile diareice; insuficiena renal acut: oc septic, scarlatin, leptospiroz; insuficiena hepatic acut - coma hepatic (hepatite cu VHA, VHB, VHC, VHD,VHE, VHG); insuficiena cardiac - bronhopneumonii; simptomatologie neurologic i psihic: sindrom meningian, encefalitic, poliomielit; edemul cerebral acut - nsoitor al sindroamelor "amenintoare pentru via". III. Date de laborator (Diagnostic de laborator) A) Examene orientative

60

1. Hemoleucograma Hematii - Hb < 120 g/l - anemie (a); - a. periferic; - hemoliz - septicemie cu C. perfringens, paludism, i. cu M. pneumoniae, sindrom hemolitic-uremic; - a. central - inflamatorie, toxic, de cauz hematologic: Parvovirus B 19, VIH (HIV), tuberculoz; Leucocite - polinucleoz (PMN) > 7000/mmc; - bacterian - i. localizat sau generalizat; - neutropenie - PMN < 1000/mmc; - viroze - rujeol, rubeol, varicel; - i. bacteriene grave - pneumococice, febr tifoid, bruceloz, endocardit, paludism; eozinofilie > 500/mmc - helmintiaz; limfocitoz - > 4000/mmc (adult); - > 7000/MMC (copil); - > 9000/mmc (sugar); - viroze; - tuse convulsiv; sindrom mononucleozic asociat cu hiperleucocitoz, neutropenie relativ i cretere franc i constant a mononuclearelor cu prezena de celule atipice cu citoplasma hiperbazofil (VEB, CMV); limfopenie < 1000/mmc; - i. cu VIH (HIV), tuberculoz, legioneloz; monocitoz > 1000/mmc; - endocardit, tuberculoz, listerioz, toxoplasmoz, viroze; Trombocite trombopenie < 150000/mmc; - hipofuncie medular, anticorpi antiplachetari n viroze, CIVD (coagulare intravascular diseminat) n septicemii cu BGN, pneumococice, cu anaerobi, paludism; trombocitoz > 500000/mmc - sindroame inflamatorii, abces profund; 2. Markeri ai inflamaiei utili n urmrirea evoluiei: - VSH - normal: 3-7 mm/1h - viroze, febr tifoid, bruceloz la debut, tuberculoz; - crescut - i. bacteriene;

61

- anemii; proteina reactiv C (PRC) - certific eficacitatea tratamentului, de mare sensibilitate i specificitate. 3. Studiul citochimic al lichidelor biologice - permite orientarea etiologic (Tabel 1.25)

TABEL 1.25 Criterii de infecie n medii biologice (n afara examenului microbiologic) (I) Mediu/Aspect LCR normal Leucocite (/mmc) 0-2 limfocite Proteine g/l 0.20-0.40 Alte dozri glucoz = 50% din valoarea glicemiei Orientare etiologic normal meningita meningococic la debut meningita viral, Listeria, spirochete meningit tuberculoas i fungic meningita bacterian non tuberculoas

Clar

5-300 limfocite 100-200 limfocite

<1 >1

glucoz = 50% din valoarea glicemiei glucoz < 50% din glicemie glucoz < 50% din glicemie

tulbure purulent

> 200 neutrofile

>1

xantocromic hemoragic

hemoglobin n LCR endocardit glucoz < 50% din tuberculoz glicemie

TABEL 1.25 Criterii de infecie n medii biologice (n afara examenului microbiologic) (II) Mediu/Aspect lichid de ascit clar tulbure hemoragic chilos tulbure purulent lichid pleural clar Leucocite (/mmc) > 1000 limfocite Proteine g/l > 25 Alte dozri amilaza N hematii rare fr celule neoplazice > 500 neutrofile 1000-4000 limfocite > 25 fr hematii, fr celule neoplazice piogen tuberculoz Orientare etiologic tuberculoz

62

tulbure purulent lichid articular clar tulbure tulbure purulent

> 2000 neutrofile 200-2000 limfocite 5000-50000 neutrofile 25000 limfocite > 5000 neutrofile

> 25 variabil > 25 > 25 > 25

piogen artrit degenerativ sau traumatic artrit metabolic sau inflamatorie tuberculoz piogen

B) Examene specifice - diagnostic de certitudine; - asociat cu argumente clinice i biologice; Diagnostic direct: - ageni patogeni specifici: s. typhi, N. gonorrhoeae, P. falciparum; - ageni oportuniti - stafilococ coagulazo-negativ (SCN), CMV, candida albicans - locul izolarii, semne clinice, status imunitar, examene complementare: serologie i biopsie; Diagnostic indirect: - anticorpi mpotriva agentului infecios; - interpretare n funcie de sensibilitate (rezultate fals negative) i de specificitae (r. fals pozitive); - anticorpii IgM - apar n prima sptmn a infeciei; - interpretarea este ajutat de realizarea a 2 examene separate, la 2-4 sptmni, examinate n acelai timp la laborator; - seroconversia: al doilea examen pozitiv certific primo-infecia; - infecie recent - IgM: n mononucleoza infecioas VCA-IgM; n hepatita acut viral anti-VHA IgM; - o singur prelevare este suficient n bruceloz, i lues (Tabel 1.26). TABEL 1.26 Examene serologice Infecie Serologie Hepatita cu VHA anti-VHA IgM (1 prelevare) Legioneloz IFI (L. pneumophila 1) P1: - P2: 1/256 Salpingita IFI Chlamydia trachomatis P1: 1/64 P2: 1/256 P1:1/64 P2: 1/128 Angin Serologie VEB (1 prelevare) pseudomenbranoas VCA IgG + IgM VCA IgM + P1 prima prelevare P2 - a doua prelevare IFI imunofluorescen indirect

Interpretare hepatit acut cu VHA Seroconversie infecie acut infecie recent probabil ascensiune nesemnificativa infecie veche infecie acut recent

63

Tehnici 1. Decelarea agentului infecios n prelevate: examen direct: - preparat proaspt: T. pallidum, T. vaginalis, E. histolytica; dup coloraie: - Giemsa - Plasmodium n frotiu; - Ziehl-Nielsen - bacil Koch; - Gram - meningococ; n imunofluorescen direct (IFD): - c. trahomatis - prelevare genital; - L. pneumophila - secreii bronice; - epanament pleural; - B. pertussis VSR, V. gripal, VHS: secreii rino-faringiene; culturi: - medii reconstituite: bacterii, levuri, parazii; - culturi celulare: virusuri, bacterii intracelulare (chlamydia). 2. Punerea n eviden a antigenelor (Ag) microbiene - Ag microbiene solubile n lichide biologice (snge, urin, LCR): AgHBc, AgHBe pentru hepatita cu VHB i AgP24/25 pentru infecia cu VIH (HIV); - tehnici imunohistochimice (CMV) n esuturi obinute prin biopsie. 3. Punerea n eviden a genomului microbian - tehnicile de amplificare genic - reacia n lan a polimerazei (PCR) pot pune n eviden genomul microbian (VIH, micobacterii) n produse biologice. C) Prelevri principale 1. Snge: I. hemoculturi - ct mai rapid, naintea tratamentului specific: - la febr continu: 3 prelevri la 3-4 ore sau 2 la 1h (oc); - la febr discontinu: n frison i ascensiune termic; - pozitive n apirexie: imunodeprimare, corticoterapie; - cu asepsie strict; - dezinfecia pielii cu alcool iodat sau Betadin, la plica cotului, cu nsmnarea a 2 flacoane: n aerobioz i n anaerobioz; - pe mediu Sabouraud pentru levuri; - pe mediu Isolator - la antibioticoterapie prealabil; hemoculturi pozitive: - mai multe:- septicemie, endocardit (acelai germen); - imunodeprimai, focar digestiv, cutanat (germeni diferii); - una singur: - S. typhi, yersinia; - g. oportunist;

64

- suprainfecie de pe piele: SCN, corinebacterii (fals pozitive); hemoculturi negative: - absena septicemiei; - antibioticoterapie recent; - germeni cu cretere lent, m. speciale; - g. necultivabili. II. Alte prelevri sanguine frotiuri - Plasmodium (Giemsa); - Borrelia recurrentis; - Babesia; pictura groas - hematozoare (12-24h). 2) Mduva osoas - biopsie osteo-medular; - culturi pe m. Lowenstein, (micobacterii) NNN (Lehismania); 3) Lichidul cefalorahidian (LCR) - prelevare de urgen; - dup fund de ochi, tomografie computerizat (complicaie de angajare a amigdalelor cerebeloase n caz de hipertensiune intracranian); - cu asepsie strict; - puncie lombar suboccipital sau ventricular; - 3-4 tuburi cu 10 picturi, duse rapid la laborator: examen citologic, chimic, microbiologic (examen direct, cultur, antigene, anticorpi). Interpretare - aspect macroscopic (Tabel 1.25); - citochimie; - orientare etiologic; - centrifugare; - coloraie Gram, Ziehl-Nielsen, cu tu de China (Cryptococcus neoformas); - culturi sistematice: pe medii uzuale, Lowenstein (BK), culturi celulare (virusuri); - n meningitele "decapitate" de antibioticoterapie: antigene solubile bacteriene, virale, criptococice; producia local de anticorpi sau interferon (VHS), creterea lactailor, izoenzime ale LDH (bacteriene). 4. Secreii nazale i faringiene frotiu din mucoasa nazal; - lepr - globi caracteristici formai de b. Hansen; exudat faringian: - examen direct - angina Vincent; - difterie; - aspirarea mucozitilor faringiene pentru tuse convulsiv: imunofluorescen direct (IFD);

65

- IFD: M. influenzae, VSR, VHS, pe raclaje ale peretelui faringian posterior, cu anticorpi monoclonali. 5. Secreii bronhopulmonare Prelevri - colectarea expectoraiei expune la riscul contaminarii prin saliv, ceea ce poate falsifica rezultatele: - prin lips:-50% pneumococi; - L. pneumophila inhibat prin competiie bacterian in vitro; - prin exces:- colonizare cu H. influenzae i/sau S. pneumoniae (20-40%); - recoltare dup lavaj antiseptic, dup tuse provocat, prelevat transportat rapid la laborator; Examen direct - primordial: PMN 25/cmp, celule alveolare sau bronice - ci respiratorii inferioare ; > 10 celule epiteliale buco-faringiene/cmp - se elimin; - c. Gram: coci GP, BGN, trofozoii sau chiti de P. carinii; - c. Ziehl-Nielsen: prelevri 3 zile + tubaj gastric, lavaj alveolar sub fibroscopie bronic - BK; Culturi - medii neselective:-S. pneumoniae, H. influenzae; - numrare > 107 UFC/ml (uniti formatoare de colonii); - m. Lowenstein - izolare BK n 3-6 sptmni; - m. Hayflick - M. pneumoniae; - lavajul bronhoalveolar este necesar n i. nosocomiale, la imunodeprimai, n caz de pneumonie interstiial sever, pentru BK, CMV, P. carinii, prin: - fibroscopie "protejat"; - puncie transtraheal (80% rezultate pozitive). 6. Scaune - coproculturi cantitative - o specie preponderent, implantare anormal a unei specii virulente: ECEP, Salmonella, Shigella, Yersinia, v. holeric, rotavirus; - biopsie - CMV; Examen direct - citologie - PMN (cu albastru de metilen) semnific un proces invaziv; - parazitologic; - bacteriologic - v. cholerae; - c. difficile - IF; - virologic - rotavirus - latex, ELISA, microscop, electronic; Culturi Salmonella Shigella Yersinia Campylobacter ECET, ECEH adenovirus, rotavirus. Urina - prima miciune matinal nainte de antibioticoterapie;

66

- dup toalet local, dezinfecie cu soluie Dakin; - sondaj i puncie suprapubian (n come); - examen citobacteorologic (ECBU); - nr. leucocite > 104 /ml; - nr. bacterii 103 /ml; - identificarea germenului - 70-80% E. coli; - antibiograma; 8. Secreii genitale uretrale la brbat; uretrale endocolice, laparoscopice la femeie; - examen direct - cu albastru de metilen: gonococ, Giemsa - T. vaginalis, IFD, - c. trahomatis; - nr. leucocite > 5/cmp - inflamaie; - incluzii celulare - chlamydia, balonizare nuclear-herpes; - culturi pe medii speciale: H. ducreyi, M. hominis, U. urealiticum; pe medii celulare - herpes. 9. Puroi i lichide de epanament - puroi din focar nchis - izolare cu valoare; - g. anaerobi n abces profund; - adenopatie - BK, actinomicete; - lichid de pleurezie, ascit, articular: cu antigene solubile. 10. Biopsii - examen direct; - imunocitochimie; - culturi; - granulom epitelioid sau gigantocelular cu necroz cazeoas: tuberculoz, boala zgrieturii de pisic, tularemie, micoz; - biopsie - gastric - H. pylori; - rectal - Schistosoma masoni; - colic - CMV. 11. Imagerie - tomodensitometrie - patologie neurologica; - rezonan magnetic - dg. precoce; - scintigrafia cu gallium - marcnd PMN - abcese profunde clinic mute, + scintigrafia cu technetium-marcnd structurile osoase, diagnostic precoce n osteite; - echografia - focare supurate profunde viscerale, obstacole litiazice + puncie dirijat.

1.7. T R A T A M E N T U L B O L I L O R INFECIOASE
Conf. dr. Madelena I. Drgan

67

Bolile infecioase includ noiunea de terapeutic de urgen dup un diagnostic precoce i ct mai corect. Terapia este cuprinztoare: etiologic - antimicrobian patogenic simptomatic igieno-dietetic Tratamentul etiologic, intit trebuie instituit precoce, ceea ce asigur un prognostic faborabil quo ad vitam i quo ad functionem. 1.7.1. T R A T A M E N T A N T I M I C R O B I A N 1.7.1.1. A N T I B I O T I C E DEFINIIE n epoca modern arsenalul terapeutic posed o clas de ageni antiinfecioi - antibioticele (A) care sunt considerate substane cu aciune antimicrobian, produse pe cale biologic prin extracie, sau pe cale chimic prin sintez, reunind clasele de antibiotice i chimioterapice anterioare. Spectrul de aciune al A cuprinde bacterii, fungi, chlamydia, rickettsii i micoplasme, cu excluderea agenilor terapeutici antivirali i antiparazitari. Antibioticele (A) n prezent cunosc o diversitate remarcabil prin explozia produselor noi farmaceutice, a informaiei medicale asupra mecanismelor de rezisten dezvoltate la bacterii, precum i a numeroaselor efecte adverse, care greveaz utilizarea lor la scar planetar. Ele distrug sau inhib specii bacteriene sensibile, reprezentnd produsul unor levuri sau bacterii, ca i al unor procedee de sintez sau semisintez. MECANISME DE ACIUNE Mecanismele de aciune ale A din punct de vedere al efectului antimicrobian sunt calsificate n: bactericide, care produc distrugerea bacteriilor i bacteriostatice, care opresc multiplicarea lor. Atacul antibacterian are loc n mod diferit la fiecare clas de A cu situsuri speciale n bacterii i mecanisme de aciune diverse. 1. Mecanism de aciune asupra peretelui celular - legare de PLP = PBP (penicillin binding proteins) - proteine de legare a penicilinelor - enzime din membrana citoplasmatic care blocheaz sinteza peptidoglicanului, prin inhibiia transpeptidazei; bactericide: betalactamine, vancomicina, bacitracina; 2. Mecanism de aciune asupra membranei citoplasmei - prin modificarea barierei osmotice membranare: bactericide: vancomicina, colistina; 3. Mecanism de aciune prin inhibiia sintezei proteinelor ribosomale n urma legrii la: a. interferena dintre cele 2 uniti ribosomale 30S i 50S: bactericide: aminoglicozidele. b. unitatea 30S: bacteriostatice: tetraciclinele. c. unitatea 50S: bacteriostatice: cloramfenicolul; macrolidele; lincosamidele.

68

4. Mecanism de aciune asupra apartului nuclear prin: a. inhibiia ARN - polimerazei dependente de ADN, blocnd sinteza ARN mesager, secundar producnd blocajul proteinelor ribosomale: bactericide - rifamicinele; b. efect toxic direct pe ADN: bactericide, imidazolii; c. inhibiia ADN - gyrazei - enzima de supraspiralare a ADN, cu blocajul diviziunii celulare: bactericide, acidul nalidixic; fluorochinolonele. d. competiia cu metabolii omologi: - bactericid, cotrimoxazolul: trimetoprim - acid folic - acid folinic; sulfamide - PABA - acid folic. n procesul administrrii antibioticoterapiei sunt luai n considerare urmtorii parametri: caracteristicile antibioticului: spectru, farmacocinetic, precauii de utilizare, contraindicaii, efecte adverse, indicaii, prezentare i posologie; analiza infeciei tratate - antibiograma germenului; terenul pacientului. ASPECTE CARACTERISTICE I. Bacteriologice activitatea antibacterian - CMI (concentraia minim inhibitorie a creterii bacteriene in vitro) i CMB (concentraia minim bactericid, care las un numr de germeni supravieuitori din inoculul iniial, egal sau inferior la 0.01%) asupra germenului (g); - g. sensibil (S) CMI < dect concentraia antibioticului n organism, la doze uzuale; - g. rezistent (R) CMI < dect aceste concentraii; - g. intermediar (I) CMI apropiat de aceste valori; aprecierea prin antibiograma bacteriostatic - metoda discurilor; categorii bacteriene: - sensibili (S) (< 10% R); - g. rezisteni (R); - g. moderat sensibili (I); - g. inconstant sensibili (10-50% R); - A. bactericide: betalactamine, aminoglicozide, chinolone - n terapia infeciilor grave, au CMB apropiat de CMI i sunt indicate la imunodeprimai; - aciunea lor pe stafilococ este "dependent de timp" - durata expunerii la peniciline, cefalosporine, glicopeptide, fluorochinolone; - aciunea "dependent de concentraie" pe germeni GN - pentru aminoglicozide, imipenem i fluorochinolone; - efectul post antibiotic (EPA) pentru cuplul specie bacterian-antibiotic, corespunde intervalului, n care se reia creterea bacterian dup expunerea la antibiotic. - asocierile de antibiotice sunt: - sinergice (betalactamine/aminoglicozide); - antagoniste;

69

- indiferente. Rezistena bacterian la antibiotice natural sau dobndit g. sensibili: streptococ de grup A, C, G; meningococ, brucella, treponema pallidum, leptospire, Borrelia; g. rezisteni - antibiograma obligatorie; enterococ, stafilococ, enterobacterii, Acinetobacter, Pseudomonas, pneumococ R la peniciline; Mecanisme ale rezistenei la A - secreia unei enzime - beta-lactamaz; - modificarea intei de aciune sau diminuarea permeabilitii membranei - porine; - informaia genetic care induce rezistena rezult prin mecanism plasmidic sau mutaie: - plasmide intracitoplasmice - la 80-90% dintre tulpinile R de BGN sau stafilococi, pentru antibiotice multiple; - mutaie cromosomic - pentru un singur A (Tabel 1.27); rezistena la betalactamine - betalactamaze - hidroliza nucleului betalactam; - codificat prin: plasmide; gene cromosomiale; - penicilinaze stafilococice - plasmide - transfer prin transducie; - betalactamaze ale enterococilor - constitutive; - BGN - n spaiul periplasmic; TABEL 1.27 Rezistena la antibiotice i chimioterapice GERMENI REZISTENA ALTERANTIVE TERAPEUTICE Stafilococcus aureus cotrimoxazol, rifampicin, acid fusidic, -lactamine, meticilin rezistent - MRSA vancomicin, mupirocin aminoglicozide Stafilococ coagulazonegativ (S. epidermidis) Streptococcus pneumoniae -lactamine, aminoglicozide peniciline, cefalosporine, macrolide, tetraciclin cotrimoxazol, cloramfenicol Haemophillus influenzae peniciline, cloramfenicol Streptococcus pyogenes eritromicin cotrimoxazol, rifampicin, acid fusidic, vancomicin, mupirocin cefalosporine (C3G) vancomicin rifampicin carbapeneme: imipenem, meropenem cefalosporine (C3G) augmentin azitromicin

70

Enterococ

penicilin, aminoglicozide glicopeptide (vancomicin)

peniciline aminoglicozid ampicilin sulbactam, pristinamicyna

Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

sulfamide, penicilina ciprofloxacina, rifampicina penicilin, tetracicline, chinolone ceftriaxona, spectinomicina

Enterobacteriaceae

-lactamine, gentamicin

cefalosporine (C3G) chinolone izoniazid + rifampicin + etambutol (pirazinamid) streptomicin antituberculoase de rezerv Combinaie de antituberculoase de prima linie antituberculoase de rezerv claritromicin, azitromicin, amikacin, fluorochinolone, clofazimin

Mycobacterium tuberculosis izoniazid, multiplu-rezistent rifampicin, etambutol, streptomicin Mycobacterium aviumintracellulare Antituberculoase de prima linie

PROTOZOARE Plasmodium falciparum clorochin chinin, meflochin, halofantrin, tetraciclin, clindamicin, cotrimoxazol, sulfadoxin-pirimetamin atovaquon, artemisin tratament prelungit

clorochin, chinin (multiplu rezistent) Plasmodium vivax VIRUSURI VIH (HIV) Zidovudina (AZT) Didanozina (ddI) Zalcitabin (ddC) aciclovir clorochin, primachin

AZT + ddI (ddC) + inhibitor de proteaz inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaz tratament prelungit tratament prelungit

Herpesvirusuri

71

FUNGI Levuri Dermatofii 5-Fluorocitozina (5FC) azoli 5-FC + Amfotericina B alilamine-terbinafina

- modificri genetice ale proteinelor, care formeaz canalele de ptrundere ale A; - mutaii n structura PBP, cu scderea afinitii pentru A; - rezisten intrinsec - Ps. aeruginosa - porine nchise; - betalactamaze cromosomiale - penicilinaze, cefalosporinaze; - betalactamaze plasmidice - penicilinaze cu spectru larg (peniciline i cefalosporine) oxacilinaze, carbenicilinaze; rezistena la aminoglicozide - aminozidfosfotransferaze - fosforilare; - aminozidacetiltransferaze - acetilare; - aminozidnucleotidtransferaze; - COCI GP i BGN, cu determinism plasmidic; - alterarea intei de aciune - modificarea AA n proteina ribosomal (30S); - mutaii n sistemul activ de transport; - rezistena la macrolide, lincosamide i streptogramine (M-L-S) - enzime de inactivare; - modificarea structurii int de aciune (50S) - rezisten ncruciat MLS - enzim de metilare cu determinism plasmatic; rezistena la fluorochinolone - mutaii cromosomiale - modificarea intei sau o interferen cu transportul A; - rezisten rapid; rezistena la tetracicline - plasmide codific proteine membranare, cu eflux crescut de A; - modificarea proteinei ribosomale, care nu mai permite ataarea A; rezistenta la fenicoli - acetiltransferaza - inactiveaz cloramfenicolul: BGN, stafilococ, streptococ; - scderea permeabilitii peretelui celular: betalactamine, aminozide, chinolone; rezistea la rifamicine - mutaii cromosomiale - transcriptaz; rezistena la polimixine - cromosomial, modificarea permeabilitii membranei externe. II. Farmacocinetice a. absorbie - redus la ingestia de alimente: penicilina V, cefalosporine orale de generaia a III-a;

72

- redus de asocierea cu antiacide: tetracicline, fluorochinolone; b. difuziune - bun - tetraciclin, macrolide; - moderat - betalactamine, aminoglicozide; - mediocr - polipetide; c. semivia seric - interval maxim de 4 ori semiviaa seric ntre doze la A cu activitate "dependent de timp" betalactamine asupra g.GN; - interval de 12 ore - aminoglicozide cu activitate "dependent de doz"; d. eliminare - urinar; - biliar; - n insuficiena hepatic - vor fi evitate A cu metabolism hepatic; - n insuficiena renal - vor fi modificate dozele n funcie de clearance-ul la creatinin. III. Utilizare a. antibioticoterapia "curativ" este administrat n infecii patente; "profilactic" - n prevenirea infeciei postoperatorii, a endocarditei bacteriene sau a RAA; b. prelevarea obligatorie pentru culturi de germeni n infecii severe sau cu germeni rezisteni; c. alegerea antibioticului se face n funcie de: focarul infecios - cu necesitatea obinerii de concentaii eficace; germenul incriminat. n infeciile severe, sau pe un teren debilitat, tratamentul iniial este stabilit empiric, lund n consideraie caracteristicile infeciei, focarul, germenii frecvent ntlnii i sensibilitatea lor la antibiotice. Modificrile ulterioare se bazeaz pe izolrile de germeni i antibiogram. macroorganismul: - considerente speciale pentru neutropenici, afeciuni maligne, tratamente cu imunosupresoare, corticoterapie, grupele de vrst la extreme, diabet - pentru care se aleg antibiotice bactericide, cu spectru larg sau asocieri de antibiotice. d. Monoterapia sau asocierile de antibiotice - monoterapie uzual n infeciile curente; - asocierile - sunt prescrise pentru efecte sinergice, limitarea riscului apariiei unor mutante rezistente, infecie polimicrobian; germenii: BK; brucella, pseudomonas, BGN multirezisteni; locul infeciei: endocardite, infecie intraperitoneal, infecie nosocomial; teren: neutropenici, infecii grave; antibiotice - prescrise n infeciile nosocomiale, osteo-articulare cronice: rifampicina, fluorochinolonele. e. Tratament chirurgical concomitent: - infecii biliare i urinare (obstructive); - evacuarea chirurgical a puroiului.

73

f. Posologie fix: aminoglicozide, macrolide, fluorochinolone; adaptat la gravitate, betalactamine; calea de administrare: I.V. - infecii grave concentraii crescute; oral - pentru infecii medii, observaie medical riguroas, I.M. - antibiotice cu semiviaa lung; local - otite externe, infecii oculare, intratecal n meningite; durata tratamentului: n funcie de parametri infeciei respective, asocieri cu aminoglicozide 5 zile (excepie fac endocarditele), angine streptococice - 10 zile, pneumonie pneumococic - 10 zile, meningit meningococic - 5-7 zile, bacteriemie cu BGN - 21 zile, bacteriemie cu s. aureus cu localizare secundar - 6 sptmni, endiocardit infecioas - 30-40 zile, bruceloz acut - 45 zile. g. Supravegherea terapiei prin: ameliorarea clinic, sterilizarea bacteriologic, dozarea proteinei C - reactive, dozarea antibioticelor n mediile biologice (concentraii reziduale, vrf seric) - ajustarea dozelor la cei cu insuficien renal. h. eecul antibioticoterapiei prin: persistena infeciei clinice i bacteriologice, apariia de noi localizri sau extinderea infeciei, germen rezistent, flor mixt, alt etiologie: viral, parazitar, micotic; cauze microbiologice: inducia de betalactamaze; cauze farmacologice, focare infecioase persistente. IV. EFECTE ADVERSE A. Cauze ale producerii lor: erori terapeutice - de posologie, durat, cale de administrare, eludarea contraindicaiilor i a indicaiilor; efecte adverse proprii antibioticelor: reacia Jarish - Herxheimer apare n lues, la doze forte de penicilin, oc endotoxinic n tratamentul febrei tifoide, dismicrobismul intestinal dup antibiotice cu spectru larg, selecia mutantelor rezistente, de clostridium difficile i levuri, diaree dup eritromicin (aciune pe receptorii motilinei), motrice dup acid clavulanic, reacii de hipersensibilizare, supradozaj n caz de insuficien renal sau hepatic. B. Mecanisme I. Hipersensibilizarea prin: mecanisme dependente de IgE; imunomodulare; producia de citokine; - reacii anafilactice prin eliberarea de histamin-sindromul de om rou, n cazul perfuziei rapide a vancomicinei ("Red man"); n majoritatea cazurilor apar la betalactamine. Clasificarea reaciilor tip 1 - anafilactice; tip 2 - citopenii; tip 3 - fenomen Arthus - vascularite; tip 4 - hipersensibilitate ntrziat - mediate celular. II. Formarea metaboliilor toxici

74

a) - mielotoxicitatea grav a cloramfenicolului prin prezena radicalului p-NO2, la pacieni cu deficit enzimatic genetic; b) Modificri enzimatice - macrolidele interacioneaz cu citocromii P450 ducnd la inhibiia enzimatic, urmat de acumularea unor derivai potenial toxici din carbamazepin sau teofilin; fluorochinolonele scad metabolismul teofilinei; rifampicina produce inducie enzimatic, scade nivelul seric al medicamentelor cu metabolism hepatic, sau accelereaz formarea metaboliilor potenial toxici: izoniazida. III. Fototoxicitate - tetracicline; chinolone. IV. Interferena cu metabolismul fiziologic: hipokaliemie - fuga renal de K: betalactamine, amfotericin B, foscarnet; hiperbilirubinemie liber prin inhibiia captrii de ctre hepatocit i reducerea glicuronoconjugrii: rifampicina, icter nuclear la nou-nscut prin competiia cu fixarea la proteinele plasmatice a bilirubinei n prezena sulfamidelor; tezaurismoz: acumularea tetraciclinelor n oase i dini. C. Aspecte clinice 1. Dermatologice: urticarie, edem Quincke, exantem maculopapulos, eritrodermie scuamoas; - rar: eritem nodos, polimorf, bulos; - dermit buloas, sindrom LYELL, sindrom Stevens-Johnson sau ectodermoz eroziv pluriorificial - la betalactamine sau sulfamide; - purpur vascular n 7-21 zile: infiltrate polimorfe, uneori necrotice - la betalactamine sau sulfamide; eritem pigmentat fix - cicline, sulfamide; pustuloz acut generalizat - la betalactamine sau macrolide; exanteme n cadrul bolii serului: artralgii, adenopatii, febr, leucopenie; eczem de contact - la multiple antibiotice; altele: alopecie reversibil la tiamfenicol; injectit; venit - IV antibiotice insuficient diluate. 2. oc anafilactic - la penicilin-0.015-0.04%. 3. Neurologice - (SNC) betalactaminele n doze forte produc: halucinaii, vertij, convulsii, com; minociclina: - vertij; chinolone - insomnie, tulburri de acomodare; tetracicline sau chinolone - hipertensiune intracranian; semne cohleo-vestibulare: aminoglicozide - acumulare n endolimf, cu distrugerea celulelor senzoriale; efecte curarizante prin blocaj neuro-muscular: neomicina i streptomicina intraperitoneal. 4. Renale - nefropatie imunoalergic: betalactamine: febr, hematurie, hipereozinofilie exantem; nefrotoxicitate: nefropatie tubulo-interstiial acut - cefaloridina (CG 1); tubulopatie prin acumulare lisosomial de aminoglicozide n celule tubulare: enzimurie, insuficien renal acut, necroz tubular; cristalurie: sulfamide i fluorochinolone. 5. Pulmonare - pneumopatie interstiial imuno-alergic acut sau subacut - minociclin, nitrofurantoin, pentamidin. 6. Hematologice - citopenie tranzitorie prin hipersensibilizare: betalactamine sau sulfamide; eritoblastopenie, sau pe alte linii: inhibiia sintezei proteice mitocondriale de fenicoli; aplazie medular tardiv, ades mortal - cloramfenicol; agranulocitoz acut - grav - la sulfadiazina; anemie hemolitic prin hipersensibilizare sau deficit de G6PD: sulfamide; trombopatie:

75

betalactamine n doz mare; hipoprotrombinemie: < sintezei vitaminei K2 de ctre bacteriile digestive: betalactamine, tetracicline; < sintezei procoagulantelor dependente de vitamina K cefalosporine (C2G, C3G) cu radicalul tiometiltetrazol = latamoxef. 7. Gastro-intestinale - gastrite i esofagite - doxiciclina; greuri i vrsturi: macrolide, betalactamine; diaree motrice: macrolide, acid clavulanic; dismicrobism intestinal; epigastralgii ulceraii esofagiene: tetracicline; colonizarea - suprainfecia cu germeni rezisteni i levuri; diaree i colit pseudomembranoas cu Clostridium difficile. 8. Hepatice - creterea moderat a transaminazelor - majoritatea antibioticelor; hepatita colestatic de hipersensibilizare: eritromicina; hiperbilirubinemie: rifampicina. 9. Reumatologice - fluorochinolonele produc: artralgii, mialgii sau artrite ca i tendinopatie sau ruptur tendinoas. ANTIBIOTICOTERAPIE RAIONAL Antibioticoterapia raional - utilizeaz urmtoarele principii: limitatrea administrrii la cazurile justificate; alegerea produselor cu toxicitate redus, dar cu eficacitate sigur; respectarea contraindicaiilor; urmrirea strict a posologiei, ca i a duratei terapiei recomandate; urmrirea atent a bolnavului pentru eventuale efecte adverse i schimbarea terapiei cu alternative eficiente; raportarea efectelor adverse - (farmacovigilena). Posibilitile i limitele antibioticelor (dup M. G. Bal) Active numai dac germenii sunt sensibili (unele bacterii, ricketsii, micoplasme i chlamidii) "Nu nvie ceea ce este mort" (puroi, necroze, esuturi devitalizate) Nu scad febra postoperatorie (de resorbie), nervoas central, din colagenoze, din neoplasme i din viroze Nu au aciune asupra virusurilor, nu previn suprainfeciile bacteriene Nu sunt lipsite de pericole Nu se poate obine o sterilitate total, numai prin antibiotice, n infeciile locale (cu puroi, sfacele, necroze) i nici n cavitile naturale n infeciile locale, se face tratament local (chirurgical, de asanare, splarea focarului septic); antibioticele pot fi uneori adjuvante Infeciile plurimicrobiene sunt de obicei locale; infeciile sistemice i metastazele septice sunt des unimicrobiene (excepie cele cu anaerobi) n profilaxia i tratamentul infeciilor locale plurimicrobiene (afeciuni pluriconatminante), se va folosi de urgent un tratament local chirurgical, de curire mecanic, drenare splare. Pe ct posibil se va amna antibioticoterapia, pentru a o folosi eventual ulterior, "intit" fa de germenul sau germenii patogeni prepondereni. Abuzul de antibiotice i utlizarea n infecii locale de "baterii de antibiotice", favorizeaz selecia de germeni cu un nalt grad de plurirezisten Se va scurta la maximum expunerea bolnavilor (preoperator, handicapai) la posibilitatea unor contagiuni intraspitaliceti cu germeni "de spital" (evitarea infeciilor iatrogene)

76

Febra i fenomenele, care apar sub antibioticoterapie, sau care persist nemodificate peste 48 de ore n infecii acute i peste 5-10 zile, n infecii cronice, indic de obicei ineficacitatea tratamentului; el va fi suprimat, reconsiderat i eventual modificat. BETALACTAMINE Bactericide care acioneaz asupra peretelui bacterian blocnd sinteza peptidoglicanului, prin inhibiia transpeptidazei. La membrana citoplasmic se leag de enzime PBP (penicillin binding proteins) - (PLP) - proteine de legare a penicilinelor. Clasificarea betalactaminelor (Tabel 1.28)
Tabel 1.28 Clasificarea betalactaminelor dup structura chimic (I) A. DIBACTAMII 1. a. penicilinele de Penicilina G PENAMII biosintez (generaia I) Penicilina V (penicilinele) Penicilinele depot b. penicilinele antistafilococice Meticilina (generaia a-II-a) Nafcilina Izoxazolilpenicilinele Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina c. aminopenicilinele Ampicilin (generaia a III-a) Amoxicilin d. amidinopenicilinele Mecilinam (generaia a-IV-a) Pivmecilinam e. carboxipenicilinele Carbenicilina (generaia a V-a) Ticarcilina Temocilina f. ureidopenicilinele Azlocilina (generaia a-VI-a) Mezlocilina Piperacilin g. combinaii de peniciline cu inhibitori de betalactamaze (generaia aVIIa) 2. PENEMII Ritipenem Ritipenem-acoxil 3. INHIBITORI AI BETALACTAMAZELOR A. acidul *ac. clavulanic+ampicilin = AUGMENTIN clavulanic *ac. clavulanic+ticarcilin = TIMENTIN B. sulbactamul *ca atare = COMBACTAM *asociat cu: ampicilina = UNASYN mezlocilina ceftazidima cefoperazona C. tazobactamul *asociat cu: 4. CARBAPENEMELE piperacilin = TAZOBAC

77

*tienamicina *imipenemul *biapenemul *meropenemul

Penicilina G i V Spectru: Penicilina G (PG) - benzilpenicilina g. uzual sensibili (S) (CMI) < sau = 0.25 mg/l): streptococ, S. pneumoniae penicilino S, C. diphteriae, L. monocytogenes, B. anthracis, E. rhusiopatiae, N. meningitidis, Moraxella, Peptostreptococcus, Clostridium, A. israeli, Fusobacterium, Treponema, Borrelia, Leptospira; g. moderat S: E. faecalis; g. inconstant S: H. influenzae, S. pneumoniae (penicilino I sau R) E. faecium, N. gonorrhoeae, Prevotella; g. rezisteni (R) - (CMI > 16mg/l): stafilococ, BGN, g. intracelulari, C. difficile, Bacteroides. Penicilina V (PV) - fenoximetil penicilina g. uzual S: streptococ grup A, Fusobacterium, A. israeli, Peptostreptococcus, C. diphteriae. Farmacocinetica Penicilina G este distrus de aciditatea gastric, necesit calea IV sau IM de administrare, are eliminare rapid renal sub form activ; penicilina V, absorbabil pe cale oral, necesit 3-4 prize/zi; peniciline retard: procain penicilina G - nivel eficace 24 ore; benzatin penicilina G nivel eficace: moldamin - 6 zile; extencilline - 14-20 zile. Efecte adverse Reacii alergice - 0.3-5% reacia brutal mediat de IgE: edem QUINCKE, urticarie, oc anafilactic; alergie cu mediere celular sau cu complexe imune: exantem maculo-papulos, vascularit, citopenie, febr, simptome analoge bolii serului; tulburri de agregare plachetar la doze forte de penicilin G-I.V. ; injecia intratecal de penicilin G este contraindicat producnd encefalopatie sever i convulsii, ca i injecia I.V. rapid. Indicaii actuale Angina acut streptococic i scarlatina penicilina G-1-3 zile (vrsturi); adult (A) 1-2 MUI/zi; copil (C) 50.000 UI/kg/zi; penicilina V - 10 zile: A-2-4 MUI/zi; C-100.000 UI/kg/zi; benzatinpenicilina G = penicilina G depozit; moldamin A = 1.2MUI - If. IM la 7 zile, 3 sptmni; C - 3-10 ani 0.6 MUI If I.M. la fel ca la adult; C peste 10 ani 1.2 MUI - I.f. I.M. extencilline - la 30 zile; Angina Vincent necomplicat: A = penicilina V 2-3 MUI/zi , 10 zile; C = 200.000 UI/kg/zi;

78

Erizipel A = penicilina G 2-4 MUI/zi; C = 100.000UI/kg/zi; Gangren gazoas: P.G. = 250.000 - 300.000UI/kg; Sifilis primar, secundar, latent extencilline 2, 4 MUI/IM.; Rujetul porcului: penicilina V, 7-10 zile; Actinomicoza - penicilina G - (PG) 10-20 MUI I.V. 6 sptmni, urmat de calea oral 2-3 luni; Leptospiroza - P.G. 10MUI/zi - 7-10 zile; Profilaxia RAA - extencilline A = 2.4 MUI/lunar - If I.M.; C = 1.2 MUI/lunar - If I.M.
PENICILINE DE GRUP A (AMINOPENICILINE)

ampicilina; metampicilina; pivampicilina; bacampicilina; amoxicilina. Spectru: g. uzual (S) (CMI < sau = 4 mg/l) streptococ grup A, B, C, F, G, nongrupabili, S. pneumoniae penicilino S, E. faecalis, L. monocytogenes, C. diphteriae, N, meningitidis, B. pertussis, Clostridium, Listeria, C. perfringens, Peptostreptococcus, Actinomyces, Leptospira, Borrelia, Treponema, S. typhi, H. actinomycetemcomitans, S. bovis; g. inconstant S - E. faecium, S. pneumoniae peni I sau R, E coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, V. cholerae, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Fusobacterium, Prevotella; g. R (CMI > 16mg/l) stafilococ, ali BGN g. intracelulari, B. fragilis. Farmacocinetica absorbia digestiv: mediocr - ampicilina; mai bun - bacampicilina; pivampicilina i amoxicilina; difuziune bun n bil, n LCR la doze mari, eliminare biliara i urinar sub form activ. Efecte adverse reacii alergice ca i PG; erupie morbiliform sau scarlatiniform foarte frecvent n mononucleoz infecioas, n infecia cu CMV, n leucoza limfoid cronic; riscul de colit pseudomembranoas cu C. difficile. Indicaii actuale Pneumonia cu pneumococ penicilino S (peni-S); amoxicilin A = 3g/zi 10 zile oral, I.M. sau (3-4 ori/zi); doza crescut pentru germeni mai puin sensibili. Meningita cu L. monocytogenes: amoxicilina asociat cu un aminoglicozid sau cu cotrimoxazol, n doz: C = 200 mg/kg/zi, A = 12 g/zi, cu durata de 21 zile; Meningita meningococic: ampicilina -7-10 zile; A = 6 g/zi; C = 200 mg-kg/zi, n 4-6 prize I.V./I.M./zi; Meningita cu pneumococ penicilino S (peni-S);amoxicilina - 10 zile A = 12 g/zi, C = 200 mg/kg/zi; Endocardita cu streptococ: amoxicilina - 4-6 sptmni 150 mg-200 mg/kg/zi; Endocardita cu enterococ - asociere 1 lun cu aminoglicozid; Pielonefrita cu g. S. - E. coli, conform antibiogramei.
PENICILINE DE GRUP M

79

oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina (izoxazolilpeniciline), nafcilina. Spectru: g. uzual S - stafilococ meticilino S (meti S), streptococ grup A, B, C, G, F, nongrupabil, S. pneumoniae penicilino S (peni-S); g. inconstant S: S. pneumoniae peni-I sau R; Farmacocinetica Absorbie oral mai redus a oxacilinei, mai bun a cloxacilinei i dicloxacilinei; difuziune slab n LCR, esutul cerebral, ochi; eliminare unic renal sub form activ. Efecte adverse Identice cu PG; nefropatie imuno-alergic - mai ales la meticilin - (retras din comer). Indicaii actuale Infecii sistemice: septicemii, stafilococia malign a feei, endocardit, osteo-artrit, cu stafilococ meti-S, n asociaie cu un aminoglicozid la debut: oxacilin - cloxacilina i dicloxacilina, A i C = 100-200 mg/kg/zi; administrare I.V. /I.M. - apoi oral - (3-4 ori/zi); Infecii cutanate i de pri moi: - impetigo - oxacilina 50 mg/kg/zi, 10 zile; furuncul.
CARBOXIPENICILINE

Nu se mai folosesc cele orale: Carindacilina, Carfenicilina. Carbenicilina a fost retras din uz. Ticarcilina este singura n uz, lrgete spectrul aminipenicilinelor pentru b. piocianic i BGN productori de cefalosporinaz. Spectru: Asemntor penicilinei de grup A cu lrgirea spectrului menionat. Farmacocinetica Concentraia seric nalt; difuziunea n LCR redus, eliminare renal. Efecte adverse Aport sodat mare 12 mgNa+/g, risc la bolnavi cardiaci i renali; hipokaliemie cu alcaloz metabolic; trombopatie hemoragii. Indicaii actuale Infecii severe cu BGN - dup antibiogram, asociat cu aminoglicozid; carbenicilina - doze foarte mari - 10-30 g/zi - r. adverse severe - nu se mai folosete. Posologie la ticarcilin: A = 250 mg/kg/zi, C = 75-100mg/kg/zi, I.V.-n 3 injecii (x3/zi).

UREIDOPENICILINE

Mezlocilina i piperacilina; peniciline de semisintez, de uz parenteral; de elecie pentru: Pseudomonas aeruginosa; BGN productori de cefalosporinaze; Bacteroides fragilis, enterococ. Antibiotice cu spectru larg utilizate n infecii severe cu BGN i n infecii polimicrobiene. Asocieri: sinergie cu aminoglicozide; sinergie cu fluorochinolone, n bactericidie. Farmacocinetica

80

De uz parenteral exclusiv; difuziune bun n LCR, n bil eliminare urinar sub form activ, necesit adaptarea dozei la bolnavii renali; legare de proteine slab. Efecte adverse Reacii alergice; neutropenie reversibil; prelungirea TS; creteri de transaminaze. Indicaii actuale Infecii polimicrobiene, abdominopelviene, biliare; pneumonie de aspiraie, pleurezii purulente; Infecii chirurgicale ORL; Meningite purulente; Infecii la neutropenici, n asociere cu un aminoglicozid (piperacilina); Infecii cu P. aeruginosa n asociere cu un aminoglicozid sau ciprofloxacin (piperacilina); Profilaxie cu antibiotice n chirurgia colo-rectal sau ginecologic. Posologie: A = 150-250 mg/kg/zi - 3 injecii - I.V./zi (x3/zi), C = 200 mg/kg/zi.
CARBAPENEME

tienamicina sau imipenem - cilastatina; meropenem Spectrul de activitate excepional de larg cuprinde toate bacteriile, inclusiv tulpinile secretoare de betalactamaze: g. uzual S. (CMI < sau = 4 mg/l); coci GP n afar de stafilococ meti-R i E. faecium, L. monocytogenes, BGN, bacterii anaerobe; g. moderat S: E. faecalis, C. difficile; g. inconstant S: E. faecium, P. aeruginosa; g. R (CMI > 8 mg/l) - S. maltophilia, cepacia, stafilococ meti-R, g. intracelulari, micobacterii; Mod de aciune Modific sinteza peretelui bacterian, fixndu-se pe PLP - 1 i 2 (proteine care leag penicilinele), (PBP); are efect postantibiotic EPA pe BGN. Farmacocinetica Absorbie intestinal aproape nul; administrare parenteral; concentraie tisular peste CMI a majoritii germenilor S; metabolism rapid la nivelul bordurii n perie a tubului proximal renal, de aceea este asociat cu cilastatina (inhibitor de dehidropeptidaz), care permite scderea excreiei renale cu 70%. Efecte adverse R. alergice: erupie, prurit, purpur, febr; tulburri digestive: greuri, vrsturi, diaree; colita cu C. difficile; alergie ncruciat cu alte betalactamine; convulsii la doze mari, n caz de insuficien renal i la cei cu patologie cerebral subiacent. Interaciuni medicamentoase Pozitivarea t. Coombs direct; incompatibilitate chimic cu lactai; risc de convulsii cu ganciclovir. Mecanisme de rezisten

81

Sensibilitate la carbapenemaza, foarte stabil la betalactamaze plasmidice, poate fi sensibil la betalactamaze cromosomice; inductor puternic de betalactamaze; alterarea permeabilitii prin alterarea porinei de 45K Da, locul de pasaj specific al carbapenemelor. Indicaii actuale Infecii severe - conform antibiogramei; de elecie n infecii nosocomiale; infecii urinare cu g. multirezisteni. Posologie: A = 1-1.5-2-4 g/zi; C = 60 mg/kg/zi, I.V. - (x3-4/zi), I.M. - aduli cu infecii urinare.
MONOBACTAME

Aztreonam; betalactamine monociclice; spectru comparabil cu aminoglicozidele; legare specific de PLP3 cu afectarea sintezei peretelui bacterian, genernd forme filamentoase la BGN; fr activitate pe anaerobi i g. GP. Spectru: - ngust - bacterii GN. g. uzual S (CMI < sau = 4mg/l): E. coli, Salmonella, Shigella, P. mirabilis, P. vulgaris, Providencia, M. morganii, C. diversus, K. oxytoca, H. influenzae, Neisseria. g. moderat S: Pseudomonas; g. R. (CMI > 32 mg/l); coci GP, B. cepacia, S. maltophilia, anaerobi. Farmacocinetica Parenteral: la bolnavii renali se scade doza cu 25% i se mrete intervalul de administrare de 4 ori; legare de proteine plasmatice 56%; foarte bun difuziune tisular; eliminare renal 87%. Efecte adverse R. alergice la < 1%; digestive: greuri, vrsturi; creteri ale transaminazelor. Asocieri - cu aminoglicozide - sinergica n infecii cu P. aeruginosa. Indicaii actuale Infecii severe cu BGN (nu n meningite) - conform antibiogramei; I. urinare cu g. multirezisteni; I. de ci respiratorii inferioare nosocomiale; Septicemii; I. intraabdominale i pelviene; I osoase i ale esuturilor moi. Posologie: A = 3-8 g/zi, C = 30-50 mg/kg/zi, I.V., I.M. (x3/zi).
CEFALOSPORINE

Celalosporine: 4 generaii: C1G, C2G, C3G i C4G. Cefalosporine de generaia 1 (C1G) Spectru: g. uzual S: stafilococ meti-S, streptococ, S. pneumoniae peni-S, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Pasteurella, C. diphteriae, H. influenzae betalactamazo-negativ (cefaclor); g. moderat S: H. influenzae, Salmonella, Shigella, C. diversus, P. mirabilis, C. perfringens, Peptostreptococcus; g. inconstant S: Klebsiella, E. coli, Fusobacterium, Prevotella. g. R: - stafilococ meti-R, S. pneumoniae, peni-I sau R, enterococ, Listeria monocytogenes, Enterobacter, Serratia, C. freundii, Providencia, M. morganii, P. vulgaris, Pseudomonas,

82

Acinetobacter, Bacteroides, C. difficile, micobacterii, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella. Farmacocinetica Difuziune bun tisular; nu n LCR; eliminare urinar. Efecte adverse Alergie cutanat: mai redus ca penicilinele, ncruciat 5% dintre cazuri cu penicilinele; maladie seric, febr; r. hematologice minore; toxice renale foarte slabe. Indicaii Infecii ORL: angine, otite medii acute, sinuzite; I. bronice acute i cronice; I. urinare joase; profilaxie n chirurgie. Posologie la C1G: C1G Cefalotina Cefalexina Cefapirina Cefazolina Cefradina Cefadroxil Cefaclor Cefatrizina Adult 2-8 g/zi 1-4g/zi 2-6 g/zi 2-6 g/zi 2 g/zi 2-4 g/zi 750 mg/zi 1 g/zi Copil 50-150 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 50-100mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 20-40 mg/kg/zi 15-25 mg/kg/zi Cale i ritm de administrare zilnic I.V./I.M(X 3-4) oral (x 3-4) I.V./I.M(X 3-4) I.V./I.M(X 2-3) oral (x 3-4) oral (x 3-4) oral (x 3) oral (x 2)

Cefalosporine de generaia 2 (C2G) Spectru: g. uzual S: stafilococ meti-s, streptococ, S. pneumoniae peni-S, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Pasteurella, H. influenzae, betalactamazo (+) i (-), H. parainfluenzae; g. moderat S: Salmonella, Shigella, P. mirabilis, C. diversus, C. perfringes, Peptostreptococcus; g. inconstant S: Klebsiella, E. coli, Fusobacterium, Prevotella, S. pneumoniae peni-I sau R; g. R: stafilococ meti-R, enterococ, L. monocytogenes, Enterobacter, Serratia, C. freundii, Providencia, M. morganii, P. vulgaris, Pseudomonas, Acinetobacter, Bacteroides, C. difficile. Indicaii Angine recidivante, otite acute, sinuzite acute, suprainfecii bronice la B.P.C.O., profilaxie n chirurgie. Posologie la C2G C2G Cefamandola Cefuroxima Cefuroxima Axetil

Adult 3-6 g/zi 2-6 g/zi 500 mg-1 g/zi

Copil 50 mg/kg/zi

Cale i ritm de administrare zilnic I.V. /I.M. (x3-4) I.V. /I.M. (x3-4) oral (x2)

Posologie la cefamicine

83

C2G Cefoxitina Cefotetan

Adult 3-6 g/zi 2-4 g/zi

Copil

Cale i ritm de administrare zilnic I.V. /I.M. (x3-4) I.V. /I.M. (x2-3)

Cefalosporine de generaia 3 (C3G) orale Spectru: Cefpodoxima proxetil g. uzual S: streptococ A, C, G, F, B, nongrupabil, S. pneumoniae peni-S, N. meningitidis, C. diphteriae, N. gonorrhoeae, H. influenzae, betalactamazo (+) i (-), M. catarrhalis, E. coli, Pasteurella, Salmonella, Shigella, P. mirabilis, C. diversus; stafilococ meti-S la cefotiamhexetil; g. moderat S: stafilococ meti-S; g. inconstant S: S. pneumoniae peni-I sau R, K. pneumoniae, P. vulgaris, Fusobacterium; g. R: enterococ, L. monocytogenes, stafilococ meti-R, Enterobacter, C. freundii, Serratia, B. fragilis, Clostridium, Peptostreptococcus. Farmacocinetica Biodisponibilitate < C1G; eliminare urinar sub form activ. Indicaii actuale Infecii medii; I. ORL; I. de ci respiratorii inferioare; I. urinare - pielonefrit.

Posologie: C3G Cefixima Cefpodoxima Cefotiamhexetil Adult 400-600 mg/zi 200-400 mg/zi 400 mg/zi Copil Cale i ritm de administrare zilnic oral (x2-3) oral (x2) oral (x2)

Cefalosporine de generaia 3 (C3G) injectabile Spectru: Cefotaxima - Ceftriaxona g. uzual S: streptococ, S. pneumonoae peni-S, stafilococ meti-S, H. influenzae, Neisserii, E. coli, Salmonella, Shigella, P. mirabilis, P. vulgaris, Providencia, C. diversus, Peptostreptococcus, C. perfringens, B. burgdorferi, P. multocida, C. diphteriae;

84

g. inconstant S: Enterobacter, C. freundii, Serratia, Yersinia, K. pneumoniae, S. pneumoniae peni I sau R; g. R: enterococ, Listeria, Stafilococ, multi-R, P. aeruginosa, B. cepacia, S. maltophilia, C. difficile, BGN anaerobi. Ceftazidima g. uzual S: P. aeruginosa; g inconstant S: M. morganii; g. R: S. pneumoniae peni-I sau R. Farmacocinetica Difuziune tisular bun i meningian la doze mari; eliminare biliar ceftriaxon i cefoperazon, urinar sub form activ la celelalte; ceftriaxona are o semivia lung i permite o singur administrare n 24 ore. Indicaii I. severe cu BGN; I. cu pneumococ R; I. la neutropenici; I. nosocomiale (+ amikacina sau isepamicina); maladia Lyme - forma neurologic; febra tifoid; i. stafilococice meti-R: meningite, osteite; profilaxie n chirurgie. Efecte adverse Alergie ncruciat de 5-10% cu alte peniciline; tulburri de coagulare la molecule cu radical MTT (metil-tetrazol-tiol): latamoxef, cefoperazona; pseudo litiaz vezicular: ceftriaxona. Posologie la C3G Parenterale C3G Cefotaxima Cefmenoxina Ceftizoxima Latamoxef Cefoperazona Ceftriaxona Ceftazidima Cefsulodina Cefotiam Adult 2-6 g/zi 2-4 g/zi 2-4 g/zi 2-6 g/zi 2-4 g/zi 1-2 g/zi 2-6 g/zi 2-6 g/zi 1-2 g/zi Copil 50-100 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 30-50 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi 30-50 mg/kg/zi I.V./I.M. x1 I.V. /I.M. (x3-4) Cale i ritm de administrare zilnic

50-100 mg/kg/zi I.V. /I.M. (x3) 30-60 mg/kg/zi I.V. /I.M. (x3-4)

50-100 mg/kg/zi I.V. /I.M. (x3-4)

Alte C3G injectabile (C4G)

85

Cefepima i cefpiroma - spectru asemntor cu C3G injectabile, dar cu P. aeruginosa moderat sensibil; bun difuziune tisular, n meninge la doze mari, eliminare urinar; efecte adverse comparabile cu C3G. Indicaii De uz spitalicesc; I. nosocomiale severe: bronhopneumonii, septicemii, i. urinare, i. hepatobiliare, i. la neutropenici. Posologie la C3G (C4G) C3G Cefepima Cefpiroma Adult 2-6 g/zi 2-4 g/zi Copil Cale i ritm de administrare zilnic I.V.(x2-3) I.V. (x2)

INHIBITORI DE BETALACTAMAZE

Acid clavulanic, sulbactam i tazobactam; betalactamine cu activitate slab, dar asociate cu anumite betalactamine restaureaz activitatea lor antibacterian, pierdut prin hidroliza produs de betalactamaze. Mod de aciune Legarea iniial reversibil, apoi puternic de tip covalent, ntre betalactamaz i inhibitorul ei, duce la inactivarea ireversibil a enzimei, ceea ce restaureaz activitatea antibacterian a betalactaminei asociate: penicilinaze ale g. GP; penicilinaze cromosomice i plasmidice ale BGN; betalactamaze cu spectru larg i ale anaerobilor strici; cefalosporinazele sunt n general rezistente. Spectru: 1. amoxicilina + acid clavulamic (AUGMENTIN); lrgirea spectrului amoxicilinei la germeni productori de betalactamaze, stafilococ meti-S, N. gonorrhoeae, H. influenzae, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, BGN anaerobi; g. R. stafilococ meti-R, pneumococ puin peni-S; 2. ampicilina + sulbactam: spectru apropiat; 3. ticarcilina + acid clavulanic: lrgirea spectrului ticarcilinei; 4. piperacilina tazobactam: recuperarea activitii pe anumii BGN i B. fragilis; 5. sulbactam: Spectru - N. gonorrhoeae, Acinetobacter i P. cepacia. Efecte adverse Tulburri digestive: greuri, vrsturi, mai ales diaree; stomatite i vaginite cu candida; r. alergice; citoliz i colestaz hepatic rare. Indicaii clinice Augmentin (ampicilin + sulbactam); i. comunitare; i. respiratorii; i. ginecologice; i. gonococice (g. secretor de betalactamaz), i. stomatologice severe: abces, flegmon, cefulit, parodontite; i. pielii i . moi - plgi traumatice, prin mucturi de animale; i. severe digestive parenteral.

86

2. ticarcilin + acid clavulanic : i. severe cu BGN (nu meningite) de spital, asociat cu aminoglicozid, fluorochinolone, sau cotrimoxazol; i. la neutropenici. 3. piperacilin + tazobactam: i. severe, de spital, polimicrobiene , cu g. GP i GN productori de betalactamaze (nu meningite); i. la neutropenici. 4. sulfabactam n asociere cu betalactamine + ticarcilin sau + piperacilin sau + mezlocilin sau + cefoperazon sau + ceftazidima sau + cefotaxima. Posologie - augmentin (amoxicilin + acid clavulanic); oral: A = 1,5 g amoxicilin/zi-4 g/zi (3 prize), C = 40-50 mg/amoxicilin/kg/zi (3 prize), Sugar = 80 mg/kg/zi (3 prize); IV A = 4-6-8-12 g/zi - (4 prize), C = 100 mg/kg/zi (4 prize); - tazocilin -tazobactam (piperacilin + tazobactam) exclusiv parenteral A = 4 g/zi (3 prize), pn la 12 g/zi , C > 12 ani; - doze maxime - 16 g (piperacilin), perfuzie de 30 minute; - Timentin (ticarcilin + acid clavulanic) A = 10-20 g/zi (4 prize), C = 250 mg/kg/zi. - Unasyn-sultamicin (sulbactam + ampicilin) A = 1.5-4 g/zi (3 prize), C = 50 mg/kg/zi. AMINOGLICOZIDE (AMINOZIDE) (AGZ) Bactericide, prin inhibiia sintezei proteinelor, legndu-se la interferena dintre cele 2 uniti ribosomale 30S i 50S. Aciune dependent de rapiditatea concentraiei nalte serice. Clasificare: AGZ de generaie I (AGZ - G1) (biosintetice, naturale): streptomicina, kanamicina, neomicina, paromomicina, spectinomicina; AGZ de generaia II (AGZ - G2) (biosintetice, naturale): gentamicina, tobramicina, sisomicina; AGZ de generaia III (AGZ - G3) (semisintetice prin acilare): amikacina, dibekacina, hebekacina, netilmicina. Spectru: g. uzual S: BGN: Enterobacteriaceae, H. influenzae; stafilococ meti-S, N. meningitidis; g. inconstant S: P. aeruginosa, Acinetobacter, BGN secretori de betalactamaze cu spectru larg; g. R: B. cepacia, S. maltophilia, Treponema, L. pneumophila, Mycoplasma, Chlamydia, g. anaerobi, stafilococ meti-R, pneumococ, enterococ; spectru particular: streptomicina - M. tuberculosis; amikacina i isepamicina; M. atipice spectinomicina - N. gonorrhoeae. Mecanism de aciune Puternic i rapid bactericide; activitate dependent de concentraie; efect postantibiotic (EPA). Farmacocinetic Nu se absorb n intestin; semivia de eliminare 2 ore; difuziune mediocr n LCR; eliminare renal sub form activ; n insuficiena renal - dozele vor fi ajustate obligatoriu:

87

concentraii serice crescute, scade concentraia urinar; la nou-nscut, eliminare mult mai lent la prematur. Indicaii n asociaie frecvent cu betalactamine sau fluorochinolone la: i. severe cu BGN aerobi localizate sau bacteriemice; i. severe cu P. aeruginosa; i. sistemice cu stafilococ meti-S n asociere cu penicilin M, o C1G sau un glicopeptid; endocardite streptococice n asociere cu o betalactamin sau un glicopeptid; i. la neutropenici i imunodeprimai; listerioz. Particulare: i. urinare cu g. multirezisteni; tuberculoz - streptomicina; micobacterioze atipice i nocardioz amikacina; i. gonococic - spectinomicina. Contraindicaii - alergie la aminoglicozide; miastenie. Precauii Nefrotoxicitate i ototoxicitate: bolnavi cu anomalii vestibulare i cohleare; n insuficiena renal - dozaj seric de control, adaptarea dozei, spaializarea dozelor, n funcie de clearance-ul la creatinin; evitarea tratamentelor repetate i prelungite; la anestezie; nu la gravide, nici n perioada de alptare. Interaciuni medicamentoase Evitarea asocierii cu diuretice active pe ansa lui Henle , ca i cu amfotericin B, cisplatin, daunorubicin; poteneaz aciunea curarimimeticelor, miorelaxantelor i anestezicelor generale, risc de blocaj neuro-muscular pn la paralizie respiratorie; nu se amestec n sering cu alte medicamente: incompatibiliti fizico-chimice. Efecte adverse Nefrotoxicitate (10%) - doze /zi >, tratament prelungit peste 10 zile, insuficien renal preexistent, dezordini hidroelectrolitice i acido-bazice, medicamente nefrotoxice. Toxicitate cohleo-vestibular (3-14%) atingerea cohleei (1-4%) cea vestibular, - cu aceiai factori de risc de mai sus, n plus o afectare auditiv anterioar. Leziunea cohlear este ireversibil. R. alergice:- minore. Administrare: o doz unic/zi - perfuzie lent de 30 minute, durata 7 zile; uzual (2-3/zi); dozaje serice: valoare la vrf i la 24 ore, plasmatice. Posologie: Aminoglicozide de uz local: framicetina - injecii n caviti infectate la adult; paromomicin - oral (x3-4/zi) C= 50 mg/kg/zi; neomicina A = 1-2 g/zi - oral (x4/zi); C = 50 mg/kg/zi; Aminoglicozide de uz parenteral: amikacina A = 15 mg/kg/zi - IV /IM (x1-2/zi), C = 10-15 mg/kg/zi; dibekacina A i C = 2-3 mg/kg/zi IV/IM/(x1-2/zi); gentamicina A i C - 3 mg/kg/zi IV/IM (x1-2/zi); isepamicina A i C = 15 mg/kg/zi - IV/IM (x1-2/zi); kanamicina A = 1-2 g/zi IV/IM (x2/zi), C = 10-20 mg/kg/zi; netilmicina A = 4-6 mg/kg/zi IV/IM, C = 6-7.5 mg/kg/zi (x12/zi); sisomicina A = 3 mg/kg/zi - IV/IM, C = 3-4.5 mg/kg/zi (x1-2/zi); spectinomicina A = 4 g o doz unic IM; streptomicina A = 1-1.5 g/zi - IM (x 1/zi), C = 25-50 mg/kg/zi; tobramicina A = 3 mg/kg/zi IV/IM, C = 3-5 mg/kg/zi (x1-2/zi). CICLINE

88

Cicline de generaia 1 tetraciclin, oxitetraciclin. Cicline de generaia 2 limecilin. Cicline de generaia 3 doxiciclin, minociclin. Spectru: g. uzual S (CMI < 4 mg/l): Brucella, Pasteurella, H. influenzae, Chlamydia, M. pneumoniae, U. urealiticum, Rickettsia, C. Burneti, Leptospira, T. pallidum, B. burgdorferi, Propionibacterium acnes, F. tularensis; g. inconstant S: N. gonorrhoeae, v. cholerae. Farmacocinetic Absorbie intestinal excelent, dar redus de antiacide i calciu; semiviaa de eliminare 18 ore; difuziune tisular bun, mediocr n LCR; concentraii mari intracelulare; excreie biliar sub form activ. Efecte adverse Tulburri digestive - greuri, vrsturi, ulceraii esofagiene, dismicrobism intestinal; r. de fotosensibilizare; anomalii osoase i dentare: coloraie galben sau brun, hipoplazia smalului dentar, pn la vrsta de 8 ani; tulburri vestibulare acute cu minociclin: vertij i ataxie; rar neutropenie, trombopenie, a. hemolitic. Contraindicaii La gravid, alptarea; copil < 8 ani; expunere la soare. Precauii Cu antiacide, calciu, care scad absorbia; se iau n timpul mesei; cresc efectul anticoagulant al antivitaminei K prin modificarea florei intestinale. Indicaii De prim intenie: bruceloz (+rifampicin sau streptomicin); i. genitale cu chlamydia i Mycoplasma, Rickettsioze; de a doua intenie: pneumonii atipice chlamydiale i mycoplasmice; pasteurelloza; leptospiroza;lues; tularemie, boala Lyme, acnee. Posologie Cicline de generaia 1: tetraciclin 1.5-2 g/zi - oral (x2-4/zi), oxitetraciclin 250-500 mg/zi IM (x1/zi); cicline de generaia 2: limecilin 600 mg/zi - oral (x2/zi); cicline de generaia 3: doxiciclin 3 mg/kg/zi - oral (x1/zi); 200mg/zi-IV (x 1/zi) n perfuzie de 1 or; minociclin 3 mg/kg/zi - oral (x1/zi). MACROLIDE Substane cu nucleu macrociclic lactonic, care inhib sinteza proteinelor bacteriene, fixnduse pe subunitatea 50S a ribozomului; - bacteriostatice, cu concentraii tisulare i intracelulare crescute; - clasificare n funcie de numrul de atomi de carbon: C14-claritromicina; diritromicina; eritromicina; oleandomicina; troleandomicina; C15 - azitromicina; C16 - josamicina; midecamicina; spiramicina.

89

Farmacocinetica Concentraii serice mari la roxitromicin; difuziune bun tisular (nu n LCR i . nervos); concentraii mari n macrofage i polinucleare; metabolizare hepatic i eliminare biliar; semiviaa de eliminare prelungit: priz unic, terapie scurt. Efecte adverse Tulburri digestive: greuri, vrsturi, dureri abdominale; r. alergice, rar hepatit citolitic; acufene i surditate la vrstnici, cu insuficiena renal sau hepatic. Interaciuni medicamentoase Cu ergotamina - risc de ergotism cu necroza extremitilor; dischinezii cu bromocriptin; tulburri de comportament cu triazolam; cresc nivelul seric al ciclosporinei; nu se asociaz teofilina; sunt contraindicate antihistaminice: tulburri de ritm cardiac. Spectru: ngust, inactiv pe enterobacterii. g. uzual S: stafilococ meti-S, streptococ A, B, C, G, F, nongrupabil, R. equi, B. pertussis, C. jejuni, H. pylori, C. diphteriae, M. pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Coxiella, Treponema pallidum, B. Burgdorferi, Leptospira, Actinomyces, Porphyromonas; g. moderat S: N. gonorrhoeae, U. urealiticum, Vibrio, H. influenzae; g. inconstant S: pneumococ peni-S, I sau R, E. faecalis, faecium, C. perfringens, Peptostreptococcus; g. R. stafilococ meti-R, B. fragilis, Fusobacterium, enterobacterii, Pseudomonas, Acinetobacter, M. hominis, Nocardia. Alte activiti anti-infecioase - Spiramicina - activ pe formele vegetative de T. gondii; claritromicina i azitromicina active pe M. atipice, M. leprae i T. gondii. Indicaii Angine acute cu streptococ la bolnavi intolerani la peniciline; i. de ci respiratorii inferioare; pneumonii cu M. pneumoniae, C. psittaci, C. pneumoniae, L. pneumophila; i. cu M. avium i T. gondii (i n SIDA); i. cu H. pylori: claritromicina. Posologie: eritromicin: e lactobionat A i C = 25-50 mg/kg/zi A = 2-3 g/zi C = 20-40 mg/kg/zi spiramicina A = 6 MU/zi C = 1.5 MU/10/kg/zi midecamicina josamicina roxitromicina A i C = 50 mg/kg/zi A i C - 30 mg/kg/zi A = 300 mg/zi oral (x3/zi) (oral) oral (x2/zi) oral - IV (x2/zi) oral (x3/zi); IV (x3/zi)

90

C = 5-8 mg/kg/zi claritromicina diritromicina azitromicina A = 500 mg-1.5 g/zi A = 500 mg/zi A - 250-1000 mg/zi oral (x2/zi) oral (x1/zi) oral (x1/zi)

LINCOSAMIDE Lincomicina i clindamicina. Spectru: g. uzual S: (CMI < sau = 2 mg/l); stafilococ meti-R, streptococ, Erisipelothrix, C. diphteriae, Capnocytophaga, Campylobacter, Gardnerella vaginalis, M. hominis, M. pneumoniae, C. trachomatis, C. perfringens, Actynomices, Propionibacterium, Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium, Veilonella; g. inconstant S: S. pneumoniae, B. fragilis. g. R. (CMI > 2 mg/l); stafilococ meti-R, enterococ, Neisseria, C. jeikeium, Listeria, enterobacterii, P. aeruginosa, Acinetobacter, Haemophilus, Pasteurella, Legionella, Nocardia, Ureaplasma, C. difficile, M. catarrhalis; clindamicina - activitate pe T. gondii. Farmacocinetica Absorbie digestiv slab pentru lincomicin i bun pentru clindamicin; bun difuziune tisular, (os, abces cerebral); concentraie intracelular ridicat, mai ales n macrofage; metabolizare hepatic; eliminare mixt biliar i urinar. Efecte adverse Tulburri digestive - diaree (20%); colit pseudo-membranoas - presiune de selecie pe clostridium difficile; r. hepatice rare; tulburri hematologice rare: leucopenie, neutropenie, trombopenie; r. cutanate alergice (mai frecvent n SIDA). Indicaii I. cu anaerobi (inconstant pe B. fragilis); i. stafilococice - osteomielit; i. cu Actinomyces; profilaxia endocarditei bacteriene la pacienii intolerani la betalactamine; toxoplasmoza cerebral n SIDA - n asociere cu pirimetamina, la pacienii intolerani la sulfadiazin; paludism cu Plasmodium falciparum - uneori n asociaie cu chinina. Posologia: lincomicina A - 20-40 mg/kg/zi oral C = 25-50 mg/kg/zi A = 10-20 mg/kg/zi C = 10-30 mg/kg/zi oral IV/IM (x3/zi)

91

clindamicina

A = 10-30 mg/kg/zi C = 10-30 mg/kg/zi SINERGISTINE

oral IM-IV

Preistinamicina i virginiamicina - un amestec a 2 compui: streptograminele A i B, sinergice, cu aciune bactericid. Absorbie oral bun, difuziune tisular bun (nu trec n LCR); excreie biliar. Efecte adverse Tulburri digestive - epigastralgii, greuri, vrsturi (reduse de ingestia cu masa); alergii cutanate rare. Interaciuni medicamentoase Cresc nivelul circulant al ciclosporinei - ajustarea posologiei. Indicaii I. stafilococice - conform antibiogramei; impetigo - la pacieni intolerani la betalactamine; pneumonii comunitare; otite i sinuzite. Posologie: pristinamicina virginiamicina A i C= 50-75 mg/kg/zi aceleai doze oral (x3/zi)

FENICOLI Cloramfenicol i tiamfenicol. Spectru: g. S: g. aerobi GP - stafilococ meti-S, streptococ, pneumococ; g. aerobi GN - meningococ, gonococ, Salmonella, H. influenzae, Shigella, Yersinia; g. intracelulari: Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma; g. anaerobi GP: Clostridium, Peptococcus; g. anaerobi GN: Fusobacterium, Bacteroides. Farmacocinetica Absorbie digestiv bun i rapid (90%); distribuie bun n esuturi i umori, n LCR (3050%) i parenchimul cerebral; inactivare hepatic prin glicuronoconjugare, eliminare renal sub form inactiv pentru cloramfenicol; tiamfenicolul nu este inactivat hepatic, se elimin renal sub form activ. Efecte adverse Toxicitate hematologic: -cloramfenicol- aplazie medular tardiv, imprevizibil, fr relaie cu doza, excepional mortal, cu mecanism imuno-alergic (1/30.000); - sindrom cenuiu la nou-nscut i prematur

92

- tiamfenicol i cloramfenicol: - aplazie medular precoce, pe cele 3 linii, reversibil la oprirea terapiei. Accidente neurologice: nevrita optic rar. Contraindicaii La gravide, copil < 6 ani; insuficien renal, medular. Precauii Control al hemoleucogramei cu reticulocite: nainte de tratament i apoi de 1-2 ori/sptmn; durata maxim 3 sptmni; supravegherea funciei hepatice; interferena medicamentoas - prin inhibiia anumitor metabolisme - creterea nivelului seric pentru sulfamide hipoglicemiante, anti-vitamine K, hidantoine. Indicaii Abcese cerebrale, empieme subdurale (100 mg/kg/zi) n asociere cu C3G; meningite cu H. influenzae, la copii alergici la betalactamine; febr butonoas mediteranean, febra Q i tifosul exantematic la copil, de a doua intenie (50 mg/kg/zi); febra tifoid - de a doua intenie. Posologie Cloramfenicol A = 2-3 g/zi C = 25-50 mg/kg/zi Tiamfenicol A = 1.5-3 g/zi C = 30-100 mg /kg/zi RIFAMICINE Rifamicina SV, rifampicina, rifabutin; bactericide, care blocheaz iniierea transcripiei ADN bacterian, fixndu-ae pe subunitatea B a ARN polimerazei. Rifampicina Spectru:- foarte activ asupra: g. GP: stafilococ auriu, S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae. BGN: N. meningitidis, H. influenzae; g. cu multiplicare intracelular: micobacterii: complex tuberculos, M. leprae; Legionella, Brucella. Farmacocinetica - absorbie digestiv buna; distribuie tisular bun: os, LCR, pulmoni, ficat, rinichi, esuturi moi; penetraie bun intracelular; metabolizare hepatic, excretat n bil (80%) ca produs activ; excreie urinar (6-30%). Efecte adverse accidente hepatice: - 3 factori de risc: hepatopatie preexistent; etilism; asocierea cu medicamente hepatotoxice: izoniazida. oral (x4/zi) IM, IV oral (x3/zi)

93

Rifampicina favorizeaz degradarea izoniazidei ntr-un metabolit acetilat, care este hepatotoxic; accidente de hipersensibilizare: febr mialgii, insuficiena renal acut (nefropatie interstiial) anemie hemolitic, eozinofilie, trombopenie (mecanism auto-imun); tulburri digestive: gastralgii, greuri; r. cutanate: prurit, erupie. Contraindicaii Hipersensibilitate la rifampicin; gravide, nou-nscut, porfirie insuficien hepatic, obstrucie biliar total. Interferene medicamentoase Inductor puternic de enzime microsomiale hepatice; rezult scderea semivieii medicamentelor cu metabolism hepatic: estroprogestative, antivitamina K, betablocante, digitalice, corticoizi, antidiabetice orale, hidrochinidina, ciclosporin, ketoconazol, dapson, tiroxin; utilizarea concomitent de ritonavir - interzis; posologie redus la jumtate, cu indinavir. Indicaii Monoterapia conduce la emergena tulpinilor rezistente - asociere; i. cu micobacterii: tuberculoz - n asociere HIN + PZA + EMB, lepr - n asociere cu dapsona i clofazimina; i . stafilocococe: endocardita cu S. epidermidis meti-R, pe protez valvular, cu un glicopeptid i un aminoglicozid; septicopioemie cu S. aureus - n asociere; osteit, osteo-artrit, spondilodiscit - cu fluorochinolone sau pristinamicin; bruceloz - cu doxiciclin; legioneloz - cu un macrolid sau o fluorochinolon; profilaxia meningitei meningococice - monoterapie. Rifabutin Aciune bun asupra M. avium intracellulare, M. xenopi i M. Kansasii. Indicaii I. cu micobacterii atipice - 300 mg/zi cu claritromicin i etambutol; profilaxia i. cu M. avium la infectai cu VIH (HIV), care au TCD4 < 50 limfocite/mmc; interaciune cu antiproteaze. Posologie: Rifamicina SV Rifampicin - Rifadin - Rimactan Rifabutin A (x2-3/zi) -local A i C = 10-30 mg/kg/zi la fel A = 300 mg/zi CHINOLONE (Q) Spectru: chimolone de generaia I (urinare) (Q1G). g. uzual S: E. coli, P. vulgaris, K.oxytoca; g. inconstant S: P. mirabilis, K. pneumoniae, P. rettgeri; g. R: Enterococcus, Pseudomonas, Acinetobacter. Fluorochinolone - de generaia a - II-a (Q2G) oral/IV oral (x1/zi) oral

94

g. uzual S: E. coli, K. oxytoca, P. vulgaris, M. Morganii, Salmonella, Shigella, Yersinia, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria, B. pertussis, Campylobacter, Vibrio, Pasteurella, Staphylococcus meti-S, M. hominis, Legionella; g. moderat S: M. pneumoniae; g. inconstant S: E. cloacae, C. freundii, K. pneumoniae, P. mirabilis, Providencia, Serratia, P. aeruginosa; g. R: Stafilococ meti-R, S. pneumoniae, enterococi, L. monocytogenes, Nocardia, U. urealiticum, anaerobi, micobacterii. Mecanism de aciune, rezisten Inhibiia rapid a ADN bacterian, a ADN - topoizomerazelor (gyraze) cu rol n spiralarea cromosomului ADN bacterian. mpiedicarea supraspiralrii duce la moartea bacteriei. bactericide rezisten dobndit prin mutaie cromosomic, prin afectarea ADN gyrazei i/sau prin scderea permeabilitii legate de o modificare a porinelor. Farmacocinetica Biodisponibilitate redus pentru chinolonele urinare; fluorochinolonele au o biodisponibilitate excelent pe cale oral; foarte bun difuziune seric, tisular i penetraie intracelular; majoritatea se elimin n urin neschimbate. Indicaii chinolone urinare; i. urinare joase - cistita acut; fluorochinolone sistemice: i. urinare neparenchimatoase, parenchimatoase: i. genitale: prostatita (elecie); salpingita, pelviperitonita; B.T.S. (+ augmentin), uretrita gonococic; ancru moale; i. gastro-intestinale: febr tifoid 5-10 zile - ofloxacin sau ciprofloxacin; diaree acut bacterian cu g. invaziv; i. ORL: sinuzit cronic (+augmentin), otit extern malign cu Pseudomonas, otit cronic (ciprofloxacina); sinuzita cu pneumococ peni-R; sparfloxacina; i. respiratorii joase: pneumonie grav (+ betalactamin); p. nosocomial; suprainfecie la B.P.C.O.; mucoviscidoz; legioneloz; i. osteo-articulare: stafilococ sensibil, enterobacterii; pseudomonas ciprofloxacina; i. oculare superficiale; n asociere: bacteriemii, i. la granulopenici, meningite purulente secundare (+C3G). Efecte adverse Tulburri digestive, convulsii, mioclonii, t. neurosenzoriale; artralgii, mialgii; tendinopatie (pefloxacina) cu riscul rupturii tendonului lui Achile, la vrstnici, n caz de corticoterapie i terapie prelungit; fotosensibilizare (sparfloxacin); cristalurie; citoliz hepatic. Contraindicaii La gravide i alptare, copil n perioada de cretere, hipersensibilizare, deficit n G6PD, asocierea enoxacin + teofilin. Precauii - ajustarea dozei: Insuficien hepatic i renal, la vrstnici; interaciuni medicamentoase cu: antiacide - scad absorbia digestiv (2 ore interval); teofilin, ciclosporin, digitalice, acid nalidixic i melfalan - risc de enterocolit hemoragic mortal.

95

Posologie: Q. urinare (Q1G) acid nalidixic (negram) acid oxolinic acid pipemidic flumechina norfloxacina enoxacina Q sistemice (Q2G) pefloxacina ofloxacina ciprofloxacina sparfloxacina colir n oftalmologie: ofloxacin, norfloxacin: 2-4 picturi (x4/zi) A = 800 mg/zi A = 400 mg/zi A = 1-1.5 g/zi 400 1200 mg/zi A = 200 mg/zi oral i IV (x2/zi) oral i IV (x2/zi) oral (x2/zi) IV(x2-3/zi) oral (x1/zi) A i C = 30 mg/kg/zi A = 25 mg/kg/zi A = 800 mg/zi A = 1200 mg/zi A = 800 mg/zi A = 400-800 mg/zi oral (x2/zi) oral (x2/zi) oral oral (x3/zi) oral (x2/zi) oral (x2/zi)

POLIPEPTIDE Acioneaz pe membrana extern a BGN. Spectru: enterobacterii, foarte toxice. Farmacocinetica Polimixina B - topic: colir, picturi auriculare, ovule, a. cutanate; polimixina E (colistina), nerezorbabil digestiv i local, parenteral - difuziune slab, eliminat renal sub form activ. Efecte adverse Tipic - alergie; parenteral - nefrotoxicitate, potenat de aminoglicozide i cefalosporine; colistina n picturi auriculare: toxicitate cohleo-vestibular - containdicat pe timpan deschis. Indicaii - topic - polimixina B n conjunctivite bacteriene, otite externe; oral colistina (colimicina): decontaminarea tubului digestiv (eficacitate discutabil), A = 100.000-250.000u/kg/zi - oral la 6-8 h; parenteral - polimixina E - colistina (colimicina) indicaie excepional pe

96

antibiogram - n i. severe cu BGN multirezisteni: Acinetobacter; aerosoli -i. respiratorii cu piocianic (mucoviscidoz). MUPIROCINA Antibiotic nou - reprezentant unic al clasei de antibiotice; Bactroban - pomad 2%. Mod de aciune: inhib izoleucil-ARN sintetaza, care permite sinteza ARN de transfer. Spectru: Coci GP-S. aureus, S. epidermidis i S. Haemolyticus meti-R sau multirezisteni; expune la emergen t. de s. aureus; absorbie trasncutanat slab, cu efect maximal local; tolerana excelent (senzaie de arsur). Indicaii - exclusiv: eradicarea portajului nazal de S. aureus. Utilizare: nazal, perineal, axilar, pe mini i plgi operatorii. GLICOPEPTIDE Spectru: gGP, nu dau rezisten ncruciat cu alte antibiotice. Mod de aciune: Inhibiia sintezei peretelui bacterian, blocnd formarea de peptidoglican. Bactericide lente, dependente de timp; nerezorbabile oral, parenterale; antistafilococice majore (g. multirezisteni); vancomicina i teicoplanina; foarte costisitoare. Spectru: g.uzual S (CMI < sau = 4 mg/l) - stafilococ auriu, s. coagulazo-negativ (SCN) pentru vancomicin i s. meti-R, enterococ, pneumococ i peni-R, corinebacterii, C. difficile, Listeria, R. equi, Peptostreptococcus; g. inconstant S: SCN pentru teicoplanin; g. R (CMI > 16 mg/l) - N. asteroides, Leuconostoc, Erysipelothrix, lactobacili, micobacterii, BGN, Rickettsii, Bartonella, Mycoplasma, Chlamydia, Treponema, Leptospira. Rezistena dobndit - rar: SCN i enterococ ( de viitor); stafilococ - SCN meti-R a dobndit rezisten la teicoplanin, dar este sensibil la vancomicin; enterococ -R la vancomicin: t. de E. faecium, E. faecalis, E. gallinarum i E. avium sensibilitate la teicoplanin. Farmacocinetica Nerezorbabile oral; difuziune tisular bun, variabil prin meningele inflamat; eliminare renal nemetabolizate; semiviaa de eliminare este prelungit n insuficiena renal (adaptarea dozei). Efecte adverse Intolerana local - IM - necroz la vancomicin; flebite; r. de hipersensibilizare: "Red man Syndrom" sindrom anafilactic, la vancomicin dup perfuzie rapid: erupie la fa, gt i torace superior, prurit i dureri musculare. Eliberarea de histamin din mastocite i bazofile; febr, urticarie, erupie maculoas, greuri i vrsturi; eozinofilie, i neutropenie reversibile; creteri de transaminaze i fosfataze alcaline; toxicitate renal i auditiv - prevenire cu hidratare suficient;

97

dozaje serice repetate: concentraii serice la vrf - vancomicina ntre 30-45 g/ml i teicoplanina ntre 40-50 g/ml, ambele cu nivel rezidual de 10-15 g/l. Indicaii Tratament curativ parenteral i. severe cu stafilococ meti-R: bacteriemii (elecie) teicoplanina 6 mg/kg (CMI n mediu lichid); endocardite: (elecie): vancomicina 30 mg/kg/zi, teicoplanina 12 mg/kg/zi nivel seric rezidual 20-30 g/l, antibiograma i asocierea altor antistafilococice n caz de endocardit pe protez; peritonite, mediastinite: i. osteo-articular, E. meningite, ventriculite pe valv de derivaie; infecii pe cateter sau implanturi; i. cu stafilococ meti-S; pacieni intolerani la betalactamine; i. cu streptococ, enterococ i pneumococ; meningite cu pneumococ peni-R, asociere de C3G (cefotaxima sau ceftriaxona) cu vancomicina n doz de 40-60 mg/kg/zi; tratament empiric n i. la neutropenici, vancomicina. Tratament curativ oral colita pseudomembranoas cu c. difficile; enterocolite stafilococic: A = 500 mg (x4/zi) - 10 zile, C = 40 mg/kg/zi (25-30 mg/kg/zi) (x3-4 prize), fr a depi 2 g/zi. Tratament preventiv profilaxia endocarditei bacteriene la bolnavi intolerani la betalactamine profilaxia cu antibiotice chirurgical: cardiac, vascular, sau ortopedic, prevalena nalt a.i. cu stafilococ meti-R) decontaminarea digestiv (cu pruden-presiune selectiv). Posologie 1. Vancomicina: A - 1 g la 12 ore (25-50 mg/kg/zi) meningite severe - 40-60 mg/kg/zi n 4 perfuzii de minimum o or sau PEVC copil peste 1 lun vrst: 40 mg/kg/zi n 4 perfuzii/zi (2530 mg/kg/zi) insuficien renal - dozaje serice cu ajustarea dozei; 2. Teicoplanina: A = IM i IV injecie lent 1 minut perfuzie de 30 minute i. de gravitate medie: 400 mg (n prima zi), apoi 200 mg/zi - I.M./I.V o injecie /zi i. severe - doza de atac 6 mg/kg IV la fiecare 12 ore (1-4 zile), urmat de doza de ntreinere: 400 mg/zi IM sau IV (6 mg/kg/zi) sugar i copil (exclus nou-nscut); doza de atac 10 mg/kg, la fiecare 12 ore (primele 3 injecii) urmate de 10 mg/kg/zi ntr-o injecie IV sau IM n insuficiena renal - monitorizare cu dozaje serice. SULFAMIDE CLOTRIMOXAZOL (CTX) Sulfamidele clasice sunt bacteriostatice prin inhibiia sintezei microbiene a acidului folic; utilizare redus din cauza efectelor adverse i a rezistenei bacteriene:sulfasalazina n b. CROHN i colita ulceroas. - CTX: trimietoprim asociat cu sulfametoxazol (TMP-SMX); - alte asocieri: TMP + sulfadiazina (cotrimazim) TMP + sulfamoxol (cotrimafol); TMP este un inhibitor al dehidrofolat-reductazei, ceea ce permite potenializarea activitii sulfamidelor prin inhibiia secvenial a sintezei acidului folic. Spectru

98

g. uzual S: s. aureus, i meti-R, streptococ A, C, G, Listeria, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, S. maltophilia, Alcalinogenes sp, Haemophilus sp, Nocardia; g. inconstant S: streptococi non grupabili, SCN, S. pneumoniae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, E. coli, Klebsiella, Enterobacter sp, P. vulgaris, M. morganii, Providencia sp, Serratia sp, Citrobacter sp, V. cholerae; g. R: enterococi, Pseudomonas sp, Acinetobacter sp, Campylobacter, Brucella, anaerobi, Mycobacterii, Legionella, Chlamydiae, Mycoplasma, spirochete; antiparazitar: T. gondii; P. carinii. Farmacocinetica Asocierea n raport 1/20 are sinergie maximal; distribuie tisular bun, biotransformare hepatic: 30% trimetoprim - glucorono-conjugare, 60% sulfamide - acetilare. Efecte adverse Ale sulfamidelor: gastro-intestinale, r. alergice cutanate, anemie macrocitar. Indicaii De prim intenie: i. urinare cu g. S: cistit acut (monodoz 2 cp); i. urinare recidivante (7-10 zile); ancru moale; de a doua intenie prostatite acute - 6 sptmni; suprainfecia BPCO - 10 zile; gastroenterite cu G. invazivi: salmonella, shigella; meningita cu Listeria asociat cu amoxicilina; indicaii specifice : terapia de atac a i. cu P. carinii, TMP 15mg/kg/zi + SMX 75 mg/kg/zi - IV; alternativ: TMP 20 mg/kg/zi + dapson 100 mg/zi - oral; durata 3 sptmni; prevenirea primar a pneumocistozei (PCP) i toxoplasmozei i secundar a PCP n cursul i. cu VIH (HIV) - 1 cp. TMPSMX/zi; nocardioza. Posologie A = 16-320 mg TMP/zi - 2-4 cp/zi oral (x2/zi) cp-80 mg TMP/400 mg SMX C = 6 mg TMP/kg/zi (cp 20 mg TMP/100 mgSMX) doz maxim 20 mg /TMP/kg/zi NITROFURANI Antibiotice minore; bacteriostatice cu aciune pe enterobacterii comunitare: salmonella, shigella; utilizare intestinal, puin absorbit. B.D.A; Furazolidon A = 400 mg/zi; C = 7-10 mg/kg/zi; durata 6 zile; utilizare urinar, bine absorbii i eliminai rapid n urin: nitrofurantoin: A = 1600 mg/zi oral (x3/zi), C = 200-800 mg/zi, durata maxim - 2 sptmni ; i. urinare joase. IMIDAZOLI Sunt 5 nitroimidazoli/antibiotice care produc inhibiia sintezei acizilor nucleici, au o difuziune tisular bun i sunt active pe majoritatea bacteriilor anaerobe i pe anumite protozoare. IM-IV-2-4fiole/zi (x2/zi)

99

Spectru: g. uzual S: Peptostreptococcus, C. perfringens, C. difficile, Clostridium sp, B. fragilis, Bacteroides sp, Prevotella, Fusobacterium, Veillonella; g inconstant S: Bifidobacterium, M. Eubacterium; g R.: Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus,; antiparazitar: E. histolytica, T. vaginalis, G. intestinalis. Farmacocinetica Activi oral; calea IV: i. grave (metronidazol, ornidazol), profilaxie chirurgical; difuziune tisular bun i n abcese; metabolism hepatic, eliminare urinar. Efecte adverse Tulburri digestive minore; efect antabuz (10%); hipersensibilizare; potenializarea antivitaminei K; tulburri neurologice la supradozare; spaializarea dozelor n insuficiena renal sau hepatic. Contraindicaii Primul trimestru al sarcinii; alptare; hipersensibilizare. Indicaii T. curativ i. cu anaerobi - metronidazol sau ornidazol oral sau n PEV colit pseudomembranoas - metronidazol oral 10 zile. T. preventiv i. cu anaerobi - intervenii chirurgicale digestive joase, proctologice i biopsii de prostat transrectale amibiaz intestinal - metronidazol 5 zile, secnidazol sau ornidazol, sau t. "minut" cu o priz unic oral de tinidazol giardiaz: t. "minut" o doz de trinidazol oral amibiaz hepatic: t. clasic cu metronidazol 10 zile sau cu tinidazol oral - 3 zile vaginit bacterian: metronidazol oral 7 zile trichomonaz - o priz unic de tinidazol sau nimorazol oral asociat cu 10 zile, - ovule ginecologice de metronidazol. Posologie: metronidazol A = 1.5-2 g/zi oral la 8 ore vaginal 500 mg/24 ore C = 30 mg/kg/zi tinidazol A = 1.5-2 g/zi C = 50-70 mg/kg/zi ornidazol A = 1-1.5/zi oral la 24 ore IV la 12-24 ore C = 30 mg/kg/zi secnidozal A = 1.5-2 g/zi oral la 24 ore oral la 24 ore

100

C = 30 mg/kg/zi nimorazol A = 2 g/24 ore oral ANTITUBERCULOASE Scheme terapeutice: 1. de prim linie 4 molecule: rifampicina (RIF) izoniazida (HIN) pirazinamida (PZA) etambutol (EMB). Rifampicina (RIF): 10 mg/kg/zi - priz unic jeun; Izoniazida (HIN): 4-5 mg/kg/zi; Pirazinamida (PZA) A = 30 mg/kg/zi (max. 2 g/zi), C = 20 mg/kg/zi; Etambutol (EMB): 15-20 mg/kg/zi; Tratament activ pe bacili extra i intracelulari; permite sterilizarea complet a leziunilor tuberculoase; mpiedic selecionarea mutantelor naturale rezistente; o priz unic/zi - 20 ore pentru multiplicarea BK. 2. de a doua linie Aminoglicozide: streptomicina, amikacina; - faza de atac a tuberculozei grave t. parenteral sau tuberculoz multirezistent. Streptomicina A = 0.5-1 g/zi IM sau perfuzie IV; sugar - 50 mg/kg/zi C = 25-50 mg/kg/zi cteva sptmni; Amikacina A = 10 mg/kg/zi - IM sau IV n perfuzie . Etionamida, cicloserina, capreomicina - foarte ru tolerate; utilizare unic n tuberculoza multirezistent; Fluorochinolonele - ofloxacina A = 800 mg/zi (atac); 400-600 mg/zi (ntreinere); Sparfloxacina - rezervat pentru tuberculoza multirezistent; Rifabutin, clofazimina, tiocetazona - cu utilizare redus. Conduita tratamentului Terapia specific va lua n consideraie rezistena primar (anumite tulpini de BK la HIN sau STR), ca i rezistena secundar care apare prin selecia unei mutante rezistente, cu un tratament condus defectuos. Recomandri internaionale: asociere de cel puin 3 antituberculoase de prima linie - 2 luni, apoi 2 tuberculicide de prima linie 4 luni; HIN - RIF - PZA - 2 luni HIN - RIF 4 luni la recdere sau rezisten primar - EMB se adauga la terapia de atac; terapie 6 luni la TBC pulmonar i 9 luni - T. extrapulmonar sau la imunodeprimai, iar la T. osoas sau meningian durata se prelungete la 12 luni; etambutolul nu se utilizeaz la copil. PROFILAXIA CU ANTIBIOTICE

101

indicaii limitate riscuri: - selectarea de mutante rezistente prin presiune selectiv; - sensibilizare la A - ineficien Utilizare Pentru un singur germen, sensibil; A cu spectru limitat; cu durata scurt (excepie RAA, tuberculoz, malarie); individualizat, n chirurgia septic. Contraindicat n viroze respiratorii; protecia n cortico terapia de scurt durat i de ntreinere; chirurgia aseptic; (Tabel 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33).

TABEL 1.29 Indicaiile profilaxiei cu antibiotice n infecii specifice transmisibile (chimioprofilaxia specific (M. Angelescu, 1998) Boala care trebuie Antibiotice Observaii prevenit Schema folosit Scarlatina i angina Penicilina V: 400000 u la fiecare8 La contaci cu streptococ betaore, timp de 5 zile, sau Protecie foarte bun hemolitic grup A Benzatinpenicilina (Moldamin): Profilaxia nu se practic la adulti cu la copil, 600000 u, la adolescent exudat faringian negativ 1200000 u Difteria Eritromicin propionil: La contaci (copii) nevaccinai, 0,03g/kilocorp/zi, timp de 7 zile, Schick-pozitivi; La aduli, depistai ca sau Macrolide noi purttori receni Protecie bun (uneori) Meningococemia i Penicilina V: 400000 u la fiecare La contaci (copii); la aduli, depistai meningita 8 ore, timp de 5 zile, sau purttori meningococic Rifampicin+minociclin Protecie sigur (meningococi rezisteni) Tusea convulsiv Eritromicin propionil: La contaci (copii) nevaccinai, 0,03g/kilocorp/zi, timp de 7 zile, Protecie bun (uneori) sau Macrolode noi Febra tifoid Cloramfenicol: 0,05g/kilocorp/zi, Indicaii foarte limitate, n infecii de timp de 7 zile, sau Cotrimoxazol laborator sau contaminare hidric IV cp/zi* cert Protecie slab Holera Tetraciclin: 0,05g/kilocorp/zi, n caz de contact intim, n mediu timp de 4 zile epidemic Pesta (ciuma) Streptomicin 1g/zi+tetraciclin La contaci, n infecii de laborator 2g/zi, timp de 5 zile Morva Sulfadiazin 4g/zi, sau Idem Cotrimoxazol IV cp/zi timp de 5 zile

102

Tetanosul

Blenoragia

Sifilisul

Ornitoza Tifosul exantematic Tuberculoza Malaria

Penicilina G sau V, timp de 7 zile (1600000 u/zi)+ATPA (0,5ml; i.m. ). n stri de oc posttraumatice: penicilina G+ATPA+ser antitetanic (10000 u.) Eritromicin; 2g/zi, timp de 3 zile, sau Tetraciclin sau Ampicilin sau Cefuroxim sau Ceftriaxon n primele 7 zile de la contact: Procainpenicilin (Efitard), 1200000 u/zi, 3 fiole odat, timpde 4 zile; a 5-a zi dibenzatinpenicilin (Moldamin) 1200000 u., i.m.; Dup 7 zile de la contact: Dibenzatinpenicilin (Moldamin) 1200000 u., 8 injecii i.m.din 3 n 3 zile (timp de 22zile), sau Penicilina G, 400000 u. la fiecare 6 ore, timp de 12 zile, sau Procainpenicilin (Efitard) 1200000u/zi, ntr-o singura injecie, timp de 12 zile Tetraciclin; 0,05g/kilocorp/zi, timp de 5 zile Tetraciclin; 0,05g/kilocorp/zi, timp de 5 zile Izoniazid: 10mg/kilocorp/zi, 3 luni (variante) Clorochin+pirimetamin (scheme variate)

Rezervat plgilor tetanigene, nerezolvate chirurgical,la nevaccinai; Protecie buna; La vaccinai, cnd asanarea chirurgical este bun, rapel ATPA fr antibiotice La contaci, n primele 24-48 de ore Protecie bun Observare prelungit (clinic i serologic), pentru confirmarea aciunii profilactice; Protecie buna n caz de sensibilizare, Eritromicin sau Macrolide noi

La contacii familiale i n infecii de laborator Protecie bun n infecii de laborator Protecie bun Copii cu risc crescut de mbolnvire sau reactivare (n focar, anergie) La plecarea i staionarea n zone endemice Rezultate bune

TABEL 1.30 Indicaiile antibioticelor n profilaxia suprainfeciilor n medicina intern i pediatrie (M. Angelescu, 1998) Situatia n care se Antibiotice Scheme folosite Observaii previne suprainfecia Reinfectii Benzatinpenicilin (Moldamin) Se practic numai la copii i streptococice sptmnal (sptmni, lungi, adolesceni; la adulti, n mod selectiv. La bolnavii cu R.A.A., ani) Protecie buna cardit sau nefrit poststreptococice

103

Prevenirea endocarditei bacteriene: a) Str. viridans: amigdalectomii, extractii dentare, intubatie, bronhioscopie etc. b) Enterococ: operaii intraabdominale i genitourinare c) Stafilococ: operaii pe cord; circulaie extracorporal In viroze respiratorii acute, la bolnavi cu bronhopneumopatie cronic obstructiv sau la sugari i copii mici cu imunodeficien n cursul corticoterapiei intensive sau n tratamente cu imunosupresive (situaii de excepie) n boli de snge (leucemii, agranulocitoz, pancitopenie etc.), de obicei, supuse corticoterapiei i/sau citostaticelor Reducerea hiperamoniaminei n precoma i coma hepatic Prevenirea suprainfeciilor de spital la bolnavii comatoi supui manoperelor de terapie intensiv

a) Penicilin G: 1mega u., bolus i.v., 1 or nainte de intervenie i 8 doze de 1 megau., dup, la fiecare 8 ore b)Ampicilin 1g+ gentamicin 160mg, bolus i.v., nainte de operaie i apoi nc 5-7 zile dup, doze adaptate c) Cefalosporine generaia III sau oxiciclin+gentamicin, nainte i dup, ca mai sus Alternativ la sensibilizai la penicilin: vancomicin gentamicin Cotrimoxazol timp de 10-14 zile (II compr./zi) sau Doxicilin (Vybramycin), 0,1 g/zi, 10-14 zile, sau Tetraciclin, 1,5g/zi, 7 zile sau Ampicilin (oral), 1g/zi, 7 zile Penicilin G sau Doxicilin sau Cefalosporin, fiecare n doze uzuale, timp de 1-2-3 sptmni Penicilin G sau Doxicilin sau Cefalosporin (doze uzuale), timp de 1-2-3 sptmni

Indicaie la bolnavii cu risc mare: - valvulopatii reumatismale; - cardiopatii congenitale; - stenoz aortic sau mitral calcificat; - proteze valvulare; - endocardit n antecedente; - prolaps de valv mitral; - unturi arteriovenoase; - catetere intravasculare Dac profilaxia este corecta (mai ales "intit"), rezultatele sunt bune

Se previn puseurile acute bronitice, care duc la decompensare (cord pulmonar cronic) Rezultate deseori bune La copii: doze adaptate, tetraciclinele interzise Indicaii strict selective, la imunodeprimai Pericol de candidoz a mucoaselor Pericol de selectare de germeni rezisteni de spital Tetraciclina, cotrimoxazolul i cloramfenicolul sunt contraindicate Obligatoriu, n caz de angin ulceronecrotic de nsoire n rest, indicaii selective, existnd aceleai pericole ca mai sus Sunt interzise antibioticele medulotoxice (cloramfenicolul, cotrimoxazolul) Indicaie util, dar cu rezultate greu de apreciat n coma diabetic, uremic, vascular, prin toxice exogene care necesit hemodializ etc. Rezultate nesigure

Neomicin, 4-6g/zi (oral) +ampicilin 3 g/zi i.m., pe toat durata precomei sau comei hepatice Oxacilin (3g/zi, i.v. ) + gentaimicin (160 mg/zi, i.v.) sau Ceftiaxon

Tabel 1.31 Frecvena infeciilor chirurgicale n funcie de felul septic sau aseptic al procedurii chirurgicale, fr profilaxie cu antibiotice (M. Angelescu, 1998). Modalitatea interveniei Proporia interveniilor Proporia infeciilor postoperatorii Indicaie de profilaxie cu antibiotice

104

Aseptic

Aseptic, cu inserie de material protetic sau dispozitive Aseptic contaminat

Contaminat

Septic

Fr ptrundere n tractul respirator, gastrointestinal, genitourinar Fr ptrundere n tractul respirator, gastrointestinal, genitourinar Ptrundere inevitabil n tractul respirator, gastrointestinal sau genitourinar (apendicectomie, histerectomie) Traumatism recent, ruptur major de organe sterile, pierderi mari ale continutului gastrointestinal, ptrunderea n tractul urinar sau biliar infectat Plgi traumatice vechi cu esut devitalizat, corpi strini, contaminare fecal

75%

1-5%

Nu

1-4%

1-5%

Da

15%

8-15%

Da

5%

15-20%

Da

5%

30-40%

Tratament antibiotic anticipat

TABEL 1.32 Indicatiile antibioticelor n profilaxia suprainfeciilor n specialitti chirurgicale (M. Angelescu, 1998) Situaia n care Antibiotice / Scheme folosite Observaii se previne suprainfecia Traumatisme Penicilin G (doze relativ mari), Se previne meningita pneumococic craniene cu timp de 5-7 zile sau mai mult, n posttraumatic. fractur sau fisur funcie de meninerea soluiei de Protecia dispare odat cu ncetarea de baz continuitate juxtameningiene antibioticului Prevenirea Penicilin G (doze medii) + Indicaii selective endocarditei gentamicin (160 mg/zi), 1 zi Protecie bun bacteriene, n nainte i 3-4 zile dup intervenie chirurgia cardiac

105

Politraumatisme, plgi penetrante toracoabdominale , fracturi deschise arsuri ntinse Intervenii pe focare septice osoase sau otomastoidiene Prevenirea infeciilor bronhopneumonar e, la bolnavi cu intubaie traheala sau traheotomizai Sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv (intervenii pe colon) Prevenirea infeciilor dup cateterizri ale tractului urinar Intervenii operatorii pe ci urinare infectate (adenom de prostat, malformaii, tumori etc.) Prevenirea infeciilor, n chiuretaje pentru avort incomplet, precum i a infeciilor postpartum

Penicilin G (4000000u/zi) sau ceftriaxon (3g/zi) + gentamicin (160mg/zi), timp de 3-5-7 zile Oxacilin (4g/zi) + gentamicin (240mg/zi), timp de 5-7 zile Oxacilin (4g/zi) sau ceftriaxona (3g/zi) + gentamicin (240 mg/zi) metronidazol (1,5g/zi) Durata variabil (ct mai scurt Neomicin (4-6g/zi) sau colistin (3 mega u/zi + cloramfenicol (3g/zi) sau metronidazol (2g/zi), 3 zile nainte i 3 zile dup operaie Cotrimoxazol (oral)+sol.1% de kanamicin (sau sol. Nebacetin, 2 ml), instalaii pe sond, de cteva ori pe zi Gentamicin (240mg/zi+cotrimoxazol (4 cp/zi), timp de 7 zile Fluorchinolone (norfloxacin, ciprofloxacin de preferat Penicilin G sau eritromicina, doze medii, 1-2 zile, nainte i dup intervenie. Dac se constat endometrit spetic: Oxacilin+gentamicin+metronid azol sau ceftriaxon sau cloramfenicol+gentamicina Doze uzuale timp de 3-5-7 zile

Indicaii selective, n funcie de caracterul traumatismului Protecie mediocr, esenial fiind o buna rezolvare chirurgical. Se face profilaxia specific antitetanic Indicaii selective, de la caz la caz

Indicaii selective Rezultate mediocre, dac nu se respect asepsia (la aspiraii) i se neglijeaz "micile ngrijiri" Indicaie util

Rezultate bune Atenie la scoaterea cateterului (bacteriemii cu oc endotoxinic, cu bacili gram negativi "de spital") Rezultate bune n cazul cateterizrii uretrale, instilaii locale, ca mai sus

Indicaii limitate, selective n endometrita aeptic, antibioticele previn septicemia post partum i post abortum

TABEL 1.33 Profilaxia cu antibiotice n chirurgia stomatologic cervico-facial i ORL (E. PILLY, 1997) Act chirurgical Antibiotic Posologie Chirurgie rinologic cu cefazolin 2 g (preoperator grefon sau cu intervenie repetat

Durata doz unic

106

Chirurgie cervico-facial sau intervenie bucofaringian

cefazolina peniciline grup A + inhibitori de betalactamaze clindamicina * + gentamicina fr profilaxie cu antibiotice

2 g (preoperator) apoi 1 g/8h 2 g (preoperator) apoi 1 g/8h 600 mg/12 h 1.5 mg/kg/8 h

24-48 h 24-48 h 24-48 h 24-48 h

Alte intervenii chirurgicale ORL - urechea medie chirurgie alveolar chirurgia glandelor salivare cervicotomie curetaj ganglionar chirurgia velopalatin amigdalectomia

*alergici la betalactamine sau suspiciune de colonizare cu stafilococ meti-R 1.7.1.2. A N T I V I R A L E Antiviralele disponibile sunt limitate, n pofida cercetrilor intensive din ultimii 10 ani. Agenii inhibani ai atarii celulare virale, decapsidrii i asamblajului s-ar constitui n antivirale ideale. Prezint riscul interferenei cu metabolismele celulare i al toxicitii celulare; active pe virusuri n faza replicativ; virostatice nu virulidice; riscul interferenei cu rspunsul imun al gazdei i al emergenei t. rezistente; asocieri de antivirale pentru limitatea rezistenei. ANTIHERPESVIRIDAE 1. Aciclovir (zovirax) (ACV) - acicloguanozina. Spectru: VHS1 i 2, VVZ, VEB, CMV; disponibilitate slab, eliminare renal. Mecanism de aciune Dup penetraia intracelular ACV se transform n monofosfat (ACV-MP) prin timidin -Kinaza viral, apoi prin enzime celulare n ACV-DP i ACV-TP - forma activ; este activ numai n celule infectate; ACV-TP inhib selectiv ADN-polimeraza viral, se incorporeaz n ADN-ul viral i i blocheaz replicarea.

107

Indicaii i posologie - eficace n i. VHS; n forme severe - calea IV- encefalita herpetic, primoinfecia sever; profilaxia la imunodeprimai i cei cu 6 recurene /an; varicela i zona zoster la imunodeprimai - calea IV, varicela cu complicaii viscerale la adult; - encefalita herpetic: A = 10-15 mg/kg/8h - IV -15-21 zile C = 500 mg/m2/8h - herpes neonatal 10 mgkg/8 h - IV 10-14 zile - herpes genital A = 200 mg x 5 oral - 10 zile - herpes cutaneo-mucos A = 200-400 mg x 5 oral - 10 zile, 5 mg/kg/8h - IV - varicela A = imunodeprimat 10-15 mg/kg/8h - IV - 7-10 zile C = imunodeprimat 250- mg/m2/8h - IV - 7-10 zile Zona: Imunocompetent 800 mg x 5 - oral - 7 zile; Imunodeprimat 10-15 mg/kg/8h - IV - 7-10 zile Efecte adverse Flebit, creteri ale ureei i creatininei, greuri, vrsturi, rash; adaptarea dozei la insuficiena renal. 2. Valaciclovir zona - indicaii speciale i herpes genital A = 1000 MG x 3/zi oral - 7 zile 3. Famciclovir zona i herpes genital A = 250 mg x3/zi - oral - 5 zile imunodeprimat - 500 mg x2/zi x 3/zi - oral 7 zile ANTI-CMV GANCICLOVIR - FOSCARNET Ganciclovir analog aciclic de nucleozid, forma activ este trifosfat; indicat la imunodeprimai - n special cei cu infecie cu VIH (HIV); - retinit cu CMV 5 mg/kg la 12 h - 14-21 zile IV - exclusiv; - i. intravitroase - 400 g x 2/sptmn Foscarnet - fosfonoformat analog de pirofosfat; - i. cu CMV n SIDA; - retinita cu CMV - 100 mg/kg/12 h - exclusiv; n perfuzie - 1h - 2-3 sptmni; - i. cu VHS rezistent la aciclovir la imunodeprimai: 80 mg/kg/zi 2 perfuzii de 1h -2-3 sptmni; - contraindicat n insuficiena renal; - cidofovir n studiu.

108

ANTIRETROVIRALE Virostatice utilizate n infectia cu VIH (HIV) i SIDA (vezi i infecia cu VIH). A. Analogi nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei 1. AZT - azidotimidina, zidovudina; activ contra VIH1, acioneaz pe limfocitele infectate activate; trifosfatat de enzimele celulare; incorporat n ADN celular, i blocheaz elongarea prin competiie cu timidina 5' - trifosfat; - oral 100 mg-250mg(x2-3/zi) - 6 luni; IV - 200mg/20 ml - asociat cu ddI sau ddC la pacienti seropozitivi asimptomatici cu CD 4: 200-500/mmc; prevenirea transmiterii materno-fetale din luna a VI-a de sarcin; IV la natere i oral 1 lun, la nounscut; doze forte de 1000 mg/zi n infecia cu VIH cu trombopenie, demen. 2. ddI: didanozina, acioneaz asupra limfocitelor n repaus; asociat cu AZT; - oral: A = 125 mg (x2/zi) - 250 mg (x2/zi), C = 150 mg/m2 3. ddC: zalcitabina, activ pe VIH1, VIH1, VIH2, tulpini rezistente la AZT A = 0.375 mg-0.750 mg (x3/zi) oral C = 0.12-0.16 mg/zi asociat cu AZT 4. d4T: stavudina, asociere cu ddI 5. 3TC (Epivir), lamivudina, n asociere, A = 150 mg (x2/zi),C - 8 mg/kg/zi (x2/zi) B. Inhibitori non nucleozidici ai reverstranscriptazei Nevirapina sinergic n asociere cu analogi nucleozidici A = 200 mg (x2/zi) Delavirdina c. Inhibitori de proteaze -n monoterapie duc la apariia de mutante rezistente. Saquinavir (Invirase) oral 1800 mg/zi (x3/zi) Ritonavir (Norvir) oral 1200 mg/zi (x2/zi) Indinavir (Crixivan) oral 2400 mg/zi (x3/zi) Nelfinavir (Viracept) oral 2250 mg/zi (x3/zi) INTERFERON Interferonii recombinani sunt proteine sintetizate de bacterii sau de levuri, cu activitate antiviral, anti-celular i imuno-modulatoare asemntoare cu a inteferonilor naturali, care au natur glicoproteic i sunt produi de celule, ca rspuns la aciunea unor inductori, precum virusurile. Interferon alpha (IFN -) sau leucocitar - inhib in vitro replicarea virusurilor ARN i ADN; dup fixarea pe receptorii specifici de membran, IFN- induce un semnal trans-membranar i duce la sinteza proteinelor antivirale; posed proprieti antivirale, o aciune imunomodulatorie i o activitate antitumoral puternic. Indicaii - hepatita cronic activ cu VHB - cu markeri de replicare - 2.5-5 MU/m 2 -s.c. x3/sptmn, 4-6 luni hepatita cronic activ cu VHC - 3 MU s.c. x3/sptmn, 12 luni infecia cu Papillomavirus sarcomul Kaposi n SIDA. RIBAVIRINA

109

Analog nucleozidic al guanozinei; infecii severe cu VSR -aerosoli - febre virale hemoragice (febra de Lassa) 4-6 g/zi; aerosoli 0.8-1.8 mg/kg/or 12-18 ore, 3-7 zile. VIDARABINA Vira A activ pe VHS-1, VHS-2 i VVZ, ca i pe VHB; hepatita cronic activ cu VHB - 10 mg/kg/zi - 5 zile; 5 mg/kg/zi - 23 zile, IM la 12 h 4 sptmni. 1.7.1.3. A N T I P A R A Z I T A R E 1. antihelmintice: trichineloza mintezol (tiabendazol) A = 3 cp de 500 mg/zi - 7 zile; C = 25 mg/kg/zi - 7 zile; albendazol A - 2 cp de 400 mg x 21 zile. C= 15 mg/kg/zi x 21 zile; 2. antiprotozoare: amibiaza, lambliaza, trichomonaza - imidazoli - (vezi i imidazoli) toxoplasmoza - pirimetamina i sulfadiazina n asociere cu acid folinic; spiramicina - t. congenital 150.000 UI/kg, pirimetamina A = 1-2 cp de 50 mg/zi - 21 zile; C - 1 mg/kg/zi - 21 zile; sulfadiazina A = 4 x 3 cp de 500 mg/zi - 21 zile; C = 100 mg/kg/zi - 21 zile; pneumocistoza - CTX - parenteral; pentamidina -aerosoli, parenteral; CTX A = 2 x 4 f de 80 mg t. IV perfuzie 21 zile; oral - 2 x 2cp de 800 mg S/zi curativ i Icp 800 mg S/zi profilactic, C = 20 mg T-kg/zi; pentamidina - curativ A = perfuzie IV sau aerosoli, 4 mg/kg/zi - 14 zile, preventiv aerosoli 300 mg x 1/lun.

1.7.1.4. ANTIFUNGICE Clase de fungi: levuri - candida albicans; - crytpococcus neoformas; - histoplasma capsulatum; dermatofite:- microsporon; - Trichophyton; - Epidermophyton; micete: - Aspergillus; - Penicillium; - Mucor. Antifungicele acioneaz: 1. pe membrana fungic prin inhibiia sterolilor membranei; 2. antimetabolic prin enzime; 3. ca inhibitori ai mitozei I. antifungice topice: nistatina, amfotericina.

110

II. A. sistemice: amfotericina B - IV - 1 mg/kg/zi - PEV 4 h; se utilizeaz n asociere flucitozina 100-200 mg/kg/zi (x 4) IV, fluconazol C = 7-10 mg/kg/zi, A = 50-400 mg/zi IV i oral; itraconazol (oral) 200-400 mg/zi; ketoconazol C = 4-7 mg/kg/zi, A = 200 mg/zi; miconazol - 30 mg/kg/zi - IV. Tolerana: sensibilizare local, febr, frison; oc la amfotericina B; toxice medular, hepatic i renal; tulburri digestive; toxidermie, sindrom Lyell; supravegherea apariiei rezistenei secundare cu antifungigrama. 1.7.2. TRATAMENT PATOGENIC Reunete mijloacele terapeutice necesare combaterii efectelor patogene ale agenilor infecioi n organism, ca i corectrii dezechilibrelor i insuficienelor consecutive infeciei. n acest arsenal terapeutic sunt cuprinse: antiinflamatoare, anticonvulsivante, depletive, cardiotonice,ca i soluiile de reechilibrare hidro-electrolitic, acido-bazic, cuplate cu msurile terapeutice pentru insuficiena respiratorie, renal, hepatic etc. Tratamentul patogenic al sindroamelor "amenintoare pentru via" 1. ocul infecios: - septic, bacteriemic; - endotoxinic; - hemoragic (hemolitic); a. refacerea masei circulante i umplerea patului vascular: aport masiv de lichide IV rapid (PVC - risc de edem pulmonar acut); snge total 500-1000 ml; plasma expanders- Dextran 40, Rheomacrodex; glucoz 5%-10%, soluie fiziologic; b. corticosteroizi IV: hemisuccitat de hidrocortizon 300 mg; doze repetate la 3h pn la deocare; metilprednisolon Urbason n PEV 0.25-1 g/zi; prednisolon (Solu-Decortin) 1-3 g/zi; c. medicaie neurovasoplegic: combaterea vasoconstriciei periferice: betastimulante - isoprenalina alfablocante - clorpromazina contraindicate - alfastimulante, vasoconstrictoare majore - noradrenalina, efedrina; d. reechilibrarea hidro-electrolitic i acidobazic n SDA (vezi i B.D.I) - (ionograma EAB); e. oxigenoterapia; f. sindrom CIVD heparinizarea masiv de scurt durat - 100 mg la 3 h IV (24-48 h), plasm proaspt congelat, fibrinogen. 2. Insuficiena renal acut - anurie cu azotemie (400-800 mg%), hiperkaliemie, acidoz metabolic 3 zile, oblig la hemodializ. 3. Insuficiena respiratorie acut- monitorizare respiratorie. 4. Insuficiena cardiac - tonicardiace majore i diuretice. 5. Insuficiena hepatic acut: coma hepatic (vezi hepatite acute virale). 6. Edemul cerebral acut - terapie depletiv - PEV cu manitol 20%, glucoz 20%, diuretice de ans, dexametazona (vezi i encefalite acute). 1.7.3. TRATAMENTE NONINFECIOASE ALE INFECIILOR

111

Scopul tratamentelor noninfecioase este acela de a facilita aciunea antibioticelor la locul infectiei, de a crete capacitile de aprare specifice sau nespecifice ale individului, de a scdea sau de a se opune efectelor nocive imediate sau secundare ale infeciei. 1. T. chirurgical - drenajul chirurgical sau puncia abcesului, a epanamentului (pleurezie, pericardit, artrit); - drenajul infectiei pe obstacol: angiocolit, retenie de urin; - extragerea materialului strin infectant: cateter central, protez valvular cardiac, sau vascular, osteo-articular. 2. Creterea capacitii de aprare a. Imunoglobuline (Ig) Gammaglobulinele reprezint partea purttoare de anticorpi a proteinelor serice. Imunoglobulinele extrase din amestecuri diferite de plasm, de la sute de donatori sunt denumite normale (OMS). Cele obinute din seruri de convalescent sau dup imunizare activ (vaccin, anatoxin) sunt denumite imunoglobuline umane specifice (antitetanice, antirabice). Tolerana local i general dup injectarea IM este bun. Ig de uz IV (IG IV): Gamma-VEININE, Octagam au coninut mare de IgG, spectru larg de aciune (antiviral, antibacterian, antitoxic), activeaz sistemul complement, pstreaz funcia de opsonizare, nu prezint riscul transmiterii virusurilor (hepatitice, CMV, VIH), fiind dublu inactivate viral. Octagam are efect mediat al receptorului Fc; efect antiinflamator; neutralizeaz anticorpii patogeni prin anti-idiotipi; neutralizeaz superantigenele, asigur controlul celulelor B emergente din mduva spinrii i a celulelor T precum i al produciei citokinelor monocitice. Ig umane polivalenre IV sunt propuse ca tratament de substituie n: - hipogammaglobulinemie sau atingere funcional a imunitii humorale; - i. bacteriene recidivante la copilul infectat cu VIH (HIV); - deficite imunitare secundare ale imunitaii humorale: leucemie limfoid cronic i mielom cu hipogammaglobulinemie, asociate cu i. recidivante; - allogrefa de celule sue hematopeietice, n prevenirea complicaiilor infecioase i a bolii grefonului contra gazdei; n tratamentul pneumopatiilor interstiiale cu CMV n asociere cu gangliovir sau cu foscarnet; tratament imunomodulator n: - purpura trombopenic idiopatic cu sindrom hemoragic, manevre medicale cu risc hemoragic i/sau cu nivel de trombocite < 20.000/mmc; - boala Kawasaki (1.6-2 g/kg n 2-5 zile) asociate cu aspirin; IM - profilaxia rujeolei n 1-5 zile dup expunere 0.3 ml/kg o dat; - sub 3 zile de contagiune - vaccin antirujeolic; Ig specifice - profilaxie - tetanos, hepatit cu VHB, rabie, asociate cu vaccinarea; - rubeol, oreion, varicel, herpes zoster; - Ig anti-VVZ, CMV nu sunt nc disponibile.

112

b. Seruri imune Serurile heterologe se obin prin vaccinuri i anatoxine administrate la animale (cal, iepure, oaie) Administrate la om au dezavantajul de a produce sensibilizarea, urmat de apariia reaciilor serice, uneori foarte grave. Reducerea acestui dezavantaj se realizeaz prin purificare i concentrare. I. Seruri antitoxice: antidifteric, antitetanic, antibotulinic, iar pentru tratamentul mucturilor de viper se utilizeaz ser antiviperin. II. Seruri antimicrobiene: antimeningococic polivalent, anticrbunos. III. Seruri antivirale: antirabic obinut prin imunizarea activ a cailor cu virus rabic fix (tulpina Babe), cultivat pe creier de iepure. Nivelul anticorpilor n snge se menine 6-7 zile, apoi titrul scade treptat dispare n a 15-a zi. Apar anticorpi antiser, care genereaz reacii serice. Reguli fundamentale ale seroterapiei 1. Urgena administrrii - n cteva minute. 2. Administrare IV 1/3, restul de 2/3 IM n scop curativ. 3. Fixarea dozei n funcie de vrst, greutate i forma clinica de boal. 4. Administrare unic. 5. Aplicare n cazul suspiciunii clinice de difterie. 6. Urmat de vaccinare cu anatoxin difteric sau tetanic. 7. Tehnica de administrare va fi respectat pentru prevenirea apariiei ocului anafilactic. Tehnica administrii Serul heterolog trebuie s aib o indicaie sigur cu evaluarea riscului i nlocuirea sa de cte ori va fi posibil cu IG umane specifice. Administrarea se face dup anamneza atent privind starea de hipersensibilizare, antecedentele alergice i alete administrri anterioare de ser heterolog . Va fi fcut cu trusa de urgen antioc complet, dup un test obligatoriu pentru decelarea sensibilizrii la ser: conjunctival sau intradermic. Pentru testul intradermic se administreaz 0,1 ml ser diluat 1/100 sau 1/1000 i se citete la 30 de minute. n caz de pozitivare apare un eritem cu diametrul de 5-10 mm edem. Schemele de desensibilizare Besredka introduc treptat serul n organism i se ajusteaz n raport cu reacia pacientului. Administratea ncepe dac testul intradermic a fost negativ. Desensibilizarea se ncepe de la dilutia utilizat la testul intradermic conform unei scheme din 30 n 30 de minute, crescnd treptat concentraia. n caz de accident anafilactic se ntrerupe administrarea serului i se instituie tratament de urgen antioc. Dup administrarea de ser heterolog bolnavul rmne n observaie 24 ore. Desensibilizarea prin injecii subcutanate: Diluii 1/100 0.2 Cantitate Interval ntre injecii 30 min.

113

1/100 1/100 1/10 1/10 1/10 Ser nediluat Ser nediluat Ser nediluat Ser nediluat

0.4 0.6 0.2 0.4 0.6 0.2 0.4 0.6 ml 1.0 ml

30 min. 30 min. 30 min. 30 min. 30 min. 30 min. 30 min. 30 min. 30 min.

Ser nediluat restul cantitii IM Total 5 ore Reacii serice: r. general nespecific febril legat de proteinele strine injectate; ocul anafilactic prin idiosincrazie sau sensibilizare anterioar cu tablou extrem de grav i incidena de 11/2 milioane de injecii. Necesit tratament de extrem urgen antioc i terapie intensiv; r. de sensibilizare local-fenomen Arthus; r. seric de tip accelerat; boala serului- apare la 6-12 zile de la injectarea serului heterolog prin formarea anticorpilor antiser asociat cu erupii variate, adenopatie generalizat, eventual edem glotic, febr 38-40C, uneori cu evoluie grav. Necesit tratament antitermic, analgezic, antihistaminic sau corticoterapie 2-3 zile. c. Interferoni Interferon - utilizat n: hepatite cronice B i C, sarcomul Kaposi n infecia cu VIH (HIV); condiloame anogenitale datorate v. papilloma - numeroase i recidivante; are efecte secundare dependente de doz: sindrom pseudogripal, neutropenie, trombopenie, citoliz hepatic i distiroidie. Interferon gamma - 1 b recombinant - se utilizeaz asociat cu antibioticoterapie pentru reducerea frecvenei i. grave la pacienii cu granulomatoz cronic familial; n asociere cu un tratament antiparazitar n leishmanioza visceral refractar, n i. cu M. avium complex. d. Factori de cretere stimulani ai hematopoiezei: - granulocyte colony stimulating "factor" (G-CSF), care stimuleaz producia polinuclearelor; - permite reducerea riscului i/sau durata unei neutropenii dup chimioterapie, scznd riscul infeciei legate de aplazie;

114

"granulocyte-macrophage colony stimulating factor" (GM-CSF), care stimuleaz producia de macrofage i de polinucleare; - crete capacitatea fagocitar i bactericid a macrofagelor; - reduce durata unei neutropenii severe, mai ales dup chimioterapie i dup ganciclovir; - n anumite i. fungice severe la imunodeprimai i i. cu g. intracelulari (M. avium complex, leishmanioz). e. Imunostimulente - multiple, dar nu i-au demonstrat eficacitatea clinic. f. Antigenoterapia - nu se mai utilizeaz : n bruceloza cronic i n pasteurelloza. TRATAMENT SIMPTOMATIC 3. Tratament antitermic - (antalgic-antipiretic) - febra poate fi la originea de deshidratrii convulsiilor, anorexiei, la extremele de vrst i cu durata prelungit; - rehidratarea pentru compensarea transpiraiei i perspiraiei (pierdere de 200 ml de ap/m2/24 h pentru 1C peste 38C; - ca antipiretice se dau: paracetamol - de referin; acid acetilsalicilic (aspirina), A = 500 mg la fiecare 4-6 h, C = 10 mg/kg/la 8 h- paracetamol, 15 mg/kg la 6h - aspirina. 4. Tratament antiinflamator - Corticosteroizii Contraindicaii neinfecioase: ulcer gastroduodenal, psihoze; Evaluarea beneficiilor: reducerea efectelor locale i/sau generale ale infeciilor, ca i a efectelor lor nedorite: - facilitatrea multiplicarii microbiene, cu difuzarea infeciei, mai ales sub antibioticoterapie necorespunztoare; - limitarea difuziunii tisulare pentru anumite antibiotice; - intolerana digestiv. Corticoizii produc: - un efect imunodepresor marcat (i. mediat humoral i celular); - facilitarea apariiei suprainfeciilor, n doze mari sau cu durata lung; - n cure scurte, de 5 zile sunt indicai, cu excepia i. cutanate i subcutanate, n care sunt interzii. Indicaiile corticoterapiei: sinuzita acut la adult - prednisolon 1 mg/kg/zi, 4-6 zile (nu AINS); laringita acut viral - betametazon sau dexametazon 4 mg IV/IM, apoi oral 0.3 mg/kg/zi, 4-5 zile; broniolit viral cu VSR - 2 mg/kg/zi; tuse convulsiv - forme severe - 7 zile, oral;

115

mononucleoz infecioas - n insuficiena respiratorie obstructiv - 1 mg/kg/zi prednison, 2-3 zile, maximum 15 zile, cu doze descrescnde; pericardita acut viral - (aspirin); oreion - orhit - AINS; meningita cu H. influenzae la copil - dexametazona 0.6 mg/kg/zi, IV x4/zi n primele 4 zile; - febra tifoid - forme severe; - tuberculoz - pericardita TBC - 40-80 mg/zi prednison; - scdere progresiv a dozelor; - mai multe sptmni; meningita TBC - 60 mg/zi prednison; - scdere progresiv a dozelor; - 1-2 sptmni; - durata total; 4-6 sptmni. sifilis - r. Herxheimer; - neurolues, s. cardiovascular, s. congenital; A = prednison sau prednisolon 10-30 mg/zi - 3 zile nainte i n primele 3 zile de penicilinoterapie. infecia cu VIH (HIV) pneumocistoza - 60-80 mg/zi prednisolon p.o., IV, 5 zile, descretere de doz i durata total de 3 sptmni ; - limfom cerebral 2 mg/kg/zi; antipiretic - extrem de parcimonios. 1.7.4. TRATAMENT IGIENO-DIETETIC Principiile de ngrijire a bolilor infecioase au n vedere: - vindecarea fr sechele a pacienilor; - izolarea la domiciliu sau n spital, pentru prevenirea epidemiei; - profilaxia infeciilor nosocomiale. Spitalizarea este rezervat: - bolilor infecioase cu izolare strict; - cazurilor grave, cu complicaii, la extreme de vrst. Sunt obligatorii tehnicile de asepsie, antisepsie, precum i dezinfecia continu i terminal. Izolarea n spital este difereniat dup gradul de contagiozitate al bolii: a. boli aerogene cu contagiozitate maxim: difterie, grip, i. meningococice, i. stafilococice, i. streptococice, tuse convulsiv, oreion, rujeol, varicel, tuberculoz; b. boli digestive: dizenterie bacterian, amibian, poliomielit, i. cu enterovirusuri, febre tifoide, salmoneloze, hepatita acut viral cu VHA;

116

c. boli cu transmisibilitate redus: antrax, bruceloz, encefalit, erizipel, febr Q, febra butonoas, leptospiroze, malarie, meningite, tetanos, trichinoz, toxoplasmoza; Izolarea la domiciliu pentru boli, care nu ridic probleme majore de ngrijire i nu oblig la izolare strict n spital; - camerele pentru ngrijirea bolnavilor trebuie s ndeplineasc condiii de sanitaie i confort, adaptate specificului bolii infecioase (T = 22C), aerisire, umidificatoare; - repausul la pat creeaz condiii favorabile pacientului pentru a face fa agresiunii microbiene: - reduce consumul energetic; - amelioreaz circulaia i respiraia; - relaxeaz musculatura; - anuleaz factorii de stress; - reduce riscul suprainfeciilor. Izolarea n spital (IZ) - re realizeaz prin: iz. absolut - febre hemoragice virale africane (Ebola) n camer de securitate absolut, cu presiune negativ i un sas. Personalul este protejat cu costum de unic folosin, dezinfecia se face pe loc; iz. strict - i. cu g. multirezisteni; n uniti de pediatrie - i. herpetic neo-natal, i. respiratorii, la sugari; iz. enteric - i. cu cale fecal-oral; splarea minilor este indispensabil la intrarea i la ieirea din camer (WC individual); iz. cutanat - pediculoz, scabie, herpes, i. cu VVZ; i. pe sond vezical, i. pe cateter vascular sau pe canul de traheotomie; personalul va purta masc, bluz i mnui ; iz. respiratorie - aerosoli contaminai (picturi PFLUGGE); grip, i. cu VSR, tuse convulsiv, difterie, i. cu streptococ A sau meningococ, varicel, b. intubai, tuberculoz bacilifer; personal protejat de masc. Dispensarizarea este obligatorie pentru profilaxia "secundar" a complicaiilor tardive, cronicizrilor i sechelelor (scarlatin, hepatite acute virale). Regimul alimentar (Dieta) Bolile infecioase sunt boli catabolizante, iar necesitile de proteine sunt crescute pentru formarea de imunoglobuline, imunitatea mediat celular i fagocitoz. Dieta trebuie s aib un coninut caloric ridicat, febra producnd un consum energetic crescut, de unde necesitatea unui aport mrit de glucide (oral sau parenteral), 2500-3000 cal/zi. Formulele de aport prevd 1.5 g de aminoacizi, 35-40 calorii/kg/zi proteine 10-20 g/zi (A) din: lapte, produse lactate, ou, carne. Aportul de ap i electrolii trebuie s compenseze pierderile din cursul bolii: 2-3 l lichide /zi, cu specificarea nlocuirii intite (ionograma, EAB), n SDA aprut n bolile digestive infecioase. Va fi respectat tolerana digestiv a pacientului, dieta va fi adaptat specificului bolii, eventual se va adopta hrnirea pe sond nazogastric sau nutiia parenteral: glucoz (20g), electrolii, vitamine, proteine (7% AA) emulsii lipidice (50g).

117

Regimuri alimentare diverse sunt adaptate la bolnavii cu diaree: regim hidric 24 ore, febrili: r. hidro-zaharat, hidro-lacto-zaharat, hidro-lacto-finos, iar odat cu restabilirea tolerantei digestive, regim complet, carnat. Restriciile de proteine privesc insuficiena hepatic acut, iar cele de sare, formele de boal cu ascit. Vitaminele sunt necesare n: - deficitul de vitamine secundar evoluiei bolii; - efectele secundare ale antibioticelor: vitamine grup B i K: vit. B6 asociat cu HIN (prevenirea polinevritei); - subnutriia cronic; - graviditate, lactaie.

1.8. E P I D E M I O L O G I A I P R O F I L A X I A B O L I L O R INFECIOASE
Conf. dr. Madelena I. Drgan

Procesul epidemiologic include factorii i mecanismele, care concureaz la apariia, extinderea i evoluia bolilor infecioase n populaie. Factorii determinani sunt: I. Sursa de infecie - este constituit din organismele (uman sau animal), n care agentul infecios se multiplic, din care este eliminat i contamineaz organismele receptive. Eliminarea agenilor infecioi se produce prin: secreii nazofaringiene, sput (boli aerogene: gripa, rujeola, tuberculoza), saliv (rabie), secreii purulente cutanate (furuncule, impetigo) materii fecale (dizenterie, holer, poliomielit), lapte matern (hepatit cu VHB), snge infectat [VIH (HIV); V.H. parenterale B, C, D, G; malarie]. Contagiozitatea sursei de infecie este dependent de durata eliminrii agentului patogen. Omul reprezint rezervorul de germeni pentru boli specific umane fiind bolnav cu o infecie acut sau purttor sntos cronic. De menionat c toate formele de boal sunt contagioase, inclusiv cele subclinice sau asimptomatice (febr tifoid, rujeol, hepatite acute virale, poliomielit, varicel, holer, sifilis, malarie). Sursa de infecie cu rezervor animal (mamifere, psri, artropode) este la originea antropozoonozelor, n circuitul crora omul ajunge accidental: leptospiroze, antrax, bruceloz, toxoplasmoz, coriomeningit limfocitar, trichineloz, rabie, salmoneloze non-tifoidice). Cile de transmitere: - contact direct - de la persoan la persoan; - boli aerogene (rujeol, grip);

118

- boli transmise sexual (venerice, i. cu VIH (HIV), hepatita cu VHB); - prin mini murdare (cale fecal-oral) major n boli diareice infecioase, poliomielit, hepatite acute virale enterale: VHA, VHE; - prin mucturi de animale (rabie); - trasnplacentar - transmitere vertical - rubeola, hepatita cu VHB, VHC, VHG, i. cu CMV, VIH (HIV); - transfuzie de snge (hepatite acute virale, i. cu CMV); - transplant de organe (CMV, VHB); Transmitere indirect: prin intermediul apei, alimentelor, aerului, solului, obiectelor contaminate, vectori. Transmiterea se realizeaz: aerogen: - picturi de secreii nazofaringiene, bronice; - particule de praf (stafilococi); prin solul contaminat: - salmoneloze, shigeloze sau prin spori: b. tetanic, botulinic, antrax; hidric: epidemii mari, prin contaminarea surselor de ap: holera, hepatita acut viral cu VHE, febra tifoid; - prin alimente contaminate: toxiinfecii alimentare cu salmonele, stafilococi; - prin obiecte contaminate ale bolnavilor, cu secreii, snge, fecale; - prin insecte hematofage - transportori activi: tnari, cpue (encefalite); - transportori pasivi de germeni: mute, gndaci, furnici (salmonele, shigele); III. Masa receptiv cuprinde macroorganisme susceptibile la infecie, care nu au imunitate fa de agentul infecios. Analiza populaional include metode de screening - dozri de anticorpi, morbiditatea i mortalitatea, ca i anchetele epidemiologice, statistica epidemiologic i prognoza. Procesul epidemiologic este influenat de factori naturali multipli: de clim, zon geografic, dar i de nivelul socio-economic, cu mare implicaie n rspndirea bolilor infecioase. Manifestri ale procesului epidemiologic Bolile infecioase generate n populaie, cu caracter de mas se manifest prin epdemii care apar n numr mare de cazuri, afectnd colectiviti umane i teritorii, pe o durat de timp determinat, de sptmni sau luni. Epidemia se definete ca un numr anormal de mare de cazuri, grupate ntr-un loc i un timp dat. Epidemia are o extindere n care sunt implicai mai muli factori: puterea patogenic a agentului infecios, indicele i durata contagiozitii, cile de transmitere: hidric cu izbucniri legate

119

de sursa de ap contaminat: holer, hepatite virale cu VHA i VHE; prin alimente contaminate: toxiinfecii alimentare; prin contact direct, n care modul de via i spune cuvntul: aglomeraie, promiscuitate, determinante pentru numrul contacilor receptivi.Pandemia se definete prin cuprinderea unor zone geografice vaste: ri i continente, circulaie planetar: variola, gripa, holera, infecia cu VIH (HIV). Endemia este exprimat prin apariia unui numr limitat de cazuri, ntr-un teritoriu, cu caracter sporadic sau n focare epidemice mici, n mod constant. Controlul infeciei este deficitar, sursele de infecie rmn neidentificate, condiiile de sanitaie las de dorit, iar masa receptiv furnizeaz cazuri de mbolnviri noi (dizenterie bacterian, tuse convulsiv, scarlatin). Apariia constant a unui numr limitat de cazuri, dispersate pe un teritoriu, aparent fr o legtur ntre ele, caracterizeaz sporadicitatea. Evoluia sporadic este pendinte de un baraj imunitar bun n populaie, cu mas receptiv redus, control al rspndirii prin vaccinri, educaie sanitar i msuri igienico-sanitare eficiente (difterie, poliomielit). Bolile infecioase prezint un caracter de sezonalitate, prin incidena crescut n aumite anotimpuri: bolile aerogene sunt dominante n sezonul rece, cele digestive n sezonul cald, ca i bolile transmise prin vectori. Epidemiile au o periodicitate multianual, n funcie de acumularea persoanelor receptive, de persistena surselor de infecie de nivelul socio-economic, aa cum se ntmpl n rujeol, tuse convulsiv, scarlatin. Infeciile nosocomiale sunt infecii contractate n spital (minimum dup 48 ore de spitalizare) - (5%). Infeciile comunitare sunt achiziionate n mediul extraspitalicesc. Principii generale de profilaxie a bolilor infecioase: 1. Msuri preventive permanente a. Msuri fa de sursele de infecie - depistare i nregistrare: bolnavi, purttori sntoi cronici; - izolare din colectiviti, sau a persoanelor care produc o contaminare profesional, n spitale sau domiciliu; - anihilarea surselor de infecie: sterilizarea purttorilor (bacil difteric), supravegherea contacilor; - declararea cazurilor depistate; b. Msuri fa de cile de transmitere - prin metode mecanice: filtrare, fizice: cldur, iradiere, chimice: formol, fenol, clor, iod; biologice; - antiseptice: alcool, tinctur de iod, clorhexidin, cloramin, bromocet; - dezinfectante: hipoclorit de sodiu, fenoli, sublimat;

120

- igiena personal, a alimentaiei, general, sanitaie; - insecticide, deratizare; - educaie sanitar; c. Msuri pentru protecia masei receptive - profilaxia specific; - chimioprofilaxia; - creterea rezistenei nespecifice. Profilaxia specific Vaccinrile au devenit o problem important n practic, n special dup publicitatea fcut n anul 1970 n Anglia, cu ocazia apariiei tulburrilor nervoase, rare dar serioase, aparent legate de vaccinarea pertussis. Medicii pediatri au optat pentru organizarea unor programe naionale i europene de vaccinare, care s promoveze imunizrile i legturile cu specialitii, ale medicilor i asistentelor" din prima linie" a practicii imunizrilor. Terminologia utilizat n practic necesit o serie de precizri . Imunizarea - termen care implic procesul de a induce activ sau a conferi artificial imunitate - se realizeaz prin produse imunobiologice. Imunizarea poate fi activ sau pasiv. Imunizarea activ se definete prin inducerea produciei de anticorpi sau a altor rspunsuri imune, prin administrarea unui vaccin sau a unei anatoxine. Imunizarea pasiv definete transferarea temporar de imunitate prin administrarea de anticorpi preformai. Acest tip de imunizare se realizeaz prin administrarea a trei tipuri de produse imunobiologice: imunoglobulinele totale, imunoglobulinele specifice i antitoxinele. Produsele imunologice includ preparate antigenice cum sunt: vaccinurile i anatoxinele, sau preparate care conin anticorpi cum sunt imunoglobulinele i antitoxinele, de provenien uman sau animal. Vaccinul este o suspensie de microorganisme (bacterii, virusuri sau rickettsii) vii, (uzual atenuate), sau inactivate, sau fraciuni de microorganisme, administrate n intenia de a induce imunitatea i de a preveni boala sau sechelele acesteia. Unele vaccinuri conin antigene bine definite (antigenul de suprafa al virusului hepatitei B), altele conin antigene complexe sau incomplet definite (exemplu-virusuri vii atenuate). Anatoxina (toxoid) este o toxin bacterian modificat, care prin prelucrare a devenit netoxic, dar a pstrat abilitatea de a stimula formarea de anticorpi (antitoxine). Imunoglobulinele reprezint soluii sterile ce conin anticorpi provenind din plasma uman. Se obin prin diverse procedee i conin 15-18% proteine. Preparate pentru a fi administrate

121

intramuscular, imunoglobulinele sunt, n principal, indicate pentru meninerea imunitii unor persoane imunodeficiente sau pentru imunizarea pasiv mpotriva rujeolei sau a hepatitei cu VHA. Aceste produse imunologice nu transmit virusul hepatitei B, virusul imunodeficienei umane (HIV) sau germenii altor boli infecioase. Utilizarea produselor imunobiologice este asociat cu beneficii i riscuri; nici un vaccin nu este complet sigur sau complet eficient. Spectrul beneficiilor include protecia parial, pn la protecia complet fa de consecinele infecie, care la rndul ei evolueaz de la infecie asimptomatic, la forme cu deznodmnt grav, precum paralizia sau decesul. Spectrul riscurilor este i el variat, de la reacii adverse minore i frecvente, pn la efecte adverse rare dar severe, chiar amenintoare pentru via. n acest context recomandrile pentru practica imunizrilor reprezint un compromis ntre dovezile tiinifice privind beneficiile, costurile i riscurile, compromis fcut cu scopul de a obine niveluri optime de protecie fa de boala infecioas. Pentru prevenirea transmiterii perinatale a virusului hepatitic B (VHB) se recurge att la imunizare activ ct i cea pasiv. Recomandrile se fac n funcie de prezena AgHBs la mam. Prezea AgHBs indic faptul c mama este potenial infecioas pentru copil (risc crescut mai ales cnd aceasta este AgHBe pozitiv i antiHBe negativ). Nou-nscuii din mame AgHBs pozitive vor primi 0.5 ml IGHB (imunoglobuline specifice antihepatit B) n decurs de 12 ore de la natere i fie 5 g de RECOMBIVAX HB, fie 10 g de ENGERIX, n teritorii anatomice diferite. A 2-a doz este recomandat la vrsta de 1-2 luni, iar a 3-a doz la vrsta de 6 luni. Nou-nscuii din mame al cror "status" AgHBs este necunoscut, vor primi fie 5 g de RECOMBIVAX HB, fie 10 g de ENGERIX B, n decurs de 12 ore de la natere. A 2-a doz este recomandat la vrsta de 1 lun, iar a 3-a la vrsta de 6 luni. Adolescenii ce nu au primit 3 doze de vaccin hepatitic B vor fi vaccinai (vor ncepe sau completa vaccinarea) la 11-12ani. A 2-a doz va fi administrat la cel puin 1 lun de la 1-a doz, iar a 3-a la cel puin 4 luni dup 1-a doz i la cel puin 2 luni dup cea de-a 2-a. Protecia indivizilor expui infectrii pe cale sanguin se realizeaz att prin imunizare pasiv, ct i activ. Protecia indivizilor receptivi se face prin imunizare activ. Grupurile cu risc crescut includ: copiii i adulii care intr n instituii pentru handicapai, unde este cunoscut sau probabil va exista o prevalen crescut de infecie cu VHB; copii i aduli cu suferin renal cronic supui dializei sau transplantului; personal de ngrijire: medici, stomatologi, nurse, asistente - implicai pentru mai mult de 6 luni n activitatea de ngrijire a indivizilor, suspeci de a fi infectai cu VHB, mai ales

122

personalul care are contact direct cu sngele sau fluidele organismului, sau contact cu ace i instrumentar invaziv. Imunizarea este, n mod particular, recomandat pentru cei care lucreaz peste 6 luni n uniti de ngrijire pentru purttori de VHB i de asemenea, pentru cei din laboratoare. Alte grupuri de risc sunt reprezentate de homosexualii activi i cei dependeni de droguri i.v. Contraindicaiile vaccinrii antihepatit B includ bolile acute febrile n cazul crora se indic ntrzierea imunizrii active, dar nu i pasive. Nu exist nici un motiv de a administra vaccin celor care sunt deja purttori de AgHBs. Cu excepia unei uoare reacii locale (durere i roea la locul injectrii) nu au fost notate reacii adverse grave. n ceea ce privete indivizii imunodeficieni, vaccinarea este sigur, dar rspunsul n anticorpi - srac. Poate fi necesar o doz mai mare de vaccin pentru a mbunti protecia, iar rspunsul serologic trebuie cercetat. Nu exist riscul de transmitere a infeciei cu VIH (HIV) sau cu virusuri hepatitice, legat de vaccinul plasmatic i nici risc de infecie folosind vaccinul preparat prin inginerie genetic. Protecie tripl mpotriva difteriei, tetanosului i tusei convulsive se realizeaz prin vaccinarea DTP. DTaP ( cuprinde componente toxoidice de difterie i tetanos i vaccin pertussis acelular) este folosit pentru a 4-a sau a 5-a doza la copii mai mari de 15 luni. Bianatoxina diftero-tetanic adsorbit pentru adult - dT - este recomandat la vrsta de 1112 ani, dac au trecut cel puin 5 ani de la ultima doz de DTP, DTaP sau anatoxina diftero-tetanic adsorbit pentru uz pediatric (DT). n ceea ce privete reaciile ce pot aprea, cele mai importante sunt cele legate de imunizarea pertussis. Astfel, se noteaz reacii de intensitate medie (iritabilitate, durere local, febr), care sunt comune n 5-30% din cazuri. Acestea sunt mult mai frecvente cu a 2-a sau a 3-a doz. Nu este obligatoriu ca un copil care prezint o astfel de reacie la una din doze s reacioneze similar i la urmtoarele injecii. Reaciile severe nu sunt frecvente, dar este cel mai probabil ca ele s reapr la o injecie ulterioar . A fost notat o conexiune ntre imunizarea pertussis i afectarea cerebral, dei cu o frecven foarte redus. Sunt discutate urmtoarele situaii: 1. copiii cu antecedente de afectare cerebral n perioada neo-natal; 2. copiii cu antecedente convulsivante; 3. copiii cu antecedente familiale de epilepsie idiopatic. Dei ansele de reacii adeverse pot fi crescute, n cazul imunizrii acestor copii, ei vor fi totui protejai, deoarece beneficiul depeste riscurile.

123

n ceea ce privete vaccinarea anti Haemophilus influenzae tip b sunt menionate trei tipuri de vaccinuri Hib. Dac este folosit Pedvax HIB administrat la vrsta de 2 i 4 luni, nu mai este necesar o nou doz la 6 luni. Dup completarea primei serii, orice vaccin Hib conjugat poate fi folosit ca rapel. Controlul poliomielitei se face cu vaccin oral (VPO) recomandat de rutin. Vaccinul antipolio inactivat (VPI) rmne o alternativ acceptabil pentru persoane cu deficit imun (congenital sau dobndit) i contacii familiali ai acestora. Prima serie de 3 doze de VPI va fi realizat cu un interval minim de 4 sptmni ntre dozele 1 i 2, i 6 luni ntre a 2-a i a 3-a doz. ntre contraindicaiile vaccinrii cu virus viu se numr cei cu boli acute febrile i copiii cu diaree acut (cazuri n care vaccinarea se amn). O alt containdicaie o reprezint sensibilizarea la antibiotice (vaccinul cuprinznd urme de neomicin, streptomicin , penicilin). Dei nu exist cazuri de malformaii fetale cauzate de VPO, se contraindic totui vaccinarea n primele 4 luni de graviditate (cu excepia unor situaii bine motivate - de exemplu cltorie n zon endemic). Ocazional (cu o frecvent 1/1 milion de doze VPO) vaccinul poate cauza boala, la copii sau contaci. Alptarea nu interfereaz cu vaccinarea. Vaccinul oral se poate combina cu cel parenteral (de exemplu un adult care a primit VPI n copilrie i necesit rapel poate primi o doz de VPO). Vaccinarea MMR (measles-mumps-rubella) ofer tripl protecie mpotriva rujeolei, oreionului i rubeolei. A 2-a doz de MMR este recomandat la vrsta de 4-6 ani sau 11-12 ani, dar poate fi administrat n orice moment, dac a trecut cel puin 1 lun de la prima doz. Contraindicaiile includ: boli acute febrile (contraindicaie temporar); copiii imunodeficieni nu vor primi MMR; anafilaxia la ou sau produsele de pui - ca i graviditatea (dei nu s-au notat malformaii fetale). Reaciile ce pot aprea sunt similare celor care survin dup vaccinarea antirujeolic: febr, rash, (cu apariie n 1/4 - 1/3 din cazuri i cu durat de aproximativ 48 de ore). Rashul apare dup o zi de febr i are aspect rubeoliform. Copiii cu istoric personal sau familial de convulsii trebuie imunizai. Exist un risc minim (1/8-1/10) ca n cazul unei reacii febrile datorat vaccinrii s apar convulsii. De aceea tendina febril trebuie ndeprtat folosind antipiretice. Practica administrrii imunoglobulinelor simultan cu vaccinarea trebuie nlturat, ea putnd limita eficacitatea vaccinului.

124

Vaccinul antivaricel-zoster poate fi administrat persoanelor receptive n orice moment, dup vrsta de 12 luni, i va fi administrat la 11-12 ani persoanelor nevaccinate, fr varicel n antecedente. Alte vaccinuri: - de interes regional: antiholeric, antiamaril, antipestos; - de interes profesional: anticrbunos, anti-rabic, preexpunere); - n situaii speciale: anti-tific, anti-meningococic, anti-rabic, anti-pneumococic, anti-gripal. Programul vaccinrilor se adapteaz specificului morbiditii din fiecare ar, fiind necesar publicarea sa pentru etapa urmtoare, la fiecare 6 luni (Tabel 1.34). Programul naional de vaccinare stabilete vaccinurile obligatorii (1995): BCG, Engerix B, n maternitate, la vrsta de 2 luni: DTP, VPOT, HepB;la 4 luni: DTP, VPOT;la 6 luni: DTP, VPOT, HepB; la 9-11 luni - antirujeolic la 12 luni: DTP, VPOT; la 30-35 luni: DTP; la 7 ani: DTP, antirujeolic; la 14 ani DT, la 24 ani: dT (apoi la fiecare 10 ani). Contraindicaiile temporare i de durat sunt prevzute pentru fiecare vaccin n parte. TABEL 1.34 PROGRAMUL VACCINRILOR RECOMANDAT N SUA (1996)
VRSTA Vaccin Nastere 1 Luna 2 Luni 4 Luni 6 Luni 12 Luni 15 Luni 18 Luni 4-6 ani 11-12 ani 14-16 ani

HEPATITA B

HEP B

HEP B

HEP B

HEP B

DTP

DTP

DTP

DTP

DTP (DTaP > 15luni)

DTP sau DTaP

Td

HAEMOPHILU S INFLUENZAE TIP b

Hib

Hib

Hib

Hib

POLIO

OPV

OPV

OPV

OPV

MMR

MMR

MMRsa MMR u

125

VARICELAZOSTER

Var

Var

LEGENDA: DTP DTaP Td Hib OPV MMR Var - vaccin diftero-tetano-pertussis - vaccin ce cuprinde componente toxoidice de difterie i tetanos i vaccin pertussis acelular - bianatoxina diftero-tetanica adsorbit pentru adult - vaccin anti Haemophilus influenzae tip b - vaccin antipolio oral - measles-mumps-rubella (rujeola-oreion-rubeola) - vaccin antivaricela-zoster

Reaciile postvaccinale - locale: eritem, edem, induraie; - generale: febr, indispoziie, artralgii, cefalee; - r. alergice, anafilactice - sensibilizai la proteinele de ou; - rujeola atipic dup vaccin inactivat antirujeolic. Imunoprofilaxia pasiv - Ig standard i specifice; - tetanos, difterie, botulism, tuse convulsiv. Chimioprofilaxie - parcimonioas, cu precauie, de durat scurt; - profilaxia n chirurgia colorectal; - profilaxia RAA cu penicilin depozit. 2. Msuri la apariia unui caz de boal privesc: - bolnavii, contacii i mediul nconjurtor; - diagnosticul, raportarea, izolarea i tratamentul bolnavilor i suspecilor; - identificarea i supravegherea contacilor, carantina; - purttorii de germeni; - dezinfecie curent i terminal; - dezinsecie; - protejarea receptivilor; - ancheta epidemiologic n focar. 3. Msuri antiepidemice - mpiedicarea i limitarea rspndirii epidemiei n populaie ; - de urgen maxim, pn la lichidare. 4. Msuri internaionale privesc:

126

- boli carantinare: holera, pesta, febra galben; - cltori, emigrani, animale, produse animale; - control sanitar la grani; - imunizri, deratizri, controlul artropodelor; - serviciul special OMS.

1.9. L E G I S L A I A B O L I L O R I N F E C I O A S E
Conf. dr. Madelena I. Drgan Bolile transmisilile, datorit contagiozitii lor sunt supuse unor msuri legislative, cu caracter obligatoriu. Declararea este obligatorie dup identificare, la inspectoratul de medicin preventiv (IMP): - boli carantinare: holera, variola, pesta, febra galben - declarare telefonic la Ministerul Sntii, apoi la OMS; - n supravegherea OMS: tifosul exantematic, poliomielita, gripa, malaria, SIDA, febrele hemoragice africane; - luarea prompt a celor mai eficiente msuri de combatere i prevenire a rspndirii bolilor n colectivitate; - declarare obligatorie nominal: amibiaza, antrax, botulism, bruceloza, difteria, febra galben, febra tifoid, hepatita acut viral, holera, legioneloza, leptospiroza, malaria, meningita meningococic, toxiinfeciile alimentare colective, pesta, poliomielita, psitacoza-ornitoza, rabia, RAA, scarlatina, sifilisul, SIDA, tetanosul, tifosul exantematic, tuberculoza, tularemia, rabia; - fia de declarare i cea de scoatere din eviden; - declarare numeric lunar: - angina streptococic, boli diareice, dizenteria bacterian, encefalite primitive i secundare, erizipel, gripa, listerioza, meningite bacteriene i virale, mononucleoza infecioas, oreionul, pediculoza, pneumonii bacteriene, rubeola, rujeola, scabia, septicemia, toxiinfecii alimentare individuale, toxoplasmoza, trichineloza, tusea convulsiv, varicela, virozele respiratorii; - focarele de boli transmisibile aprute n colectiviti se anun telefonic; - izolarea n spitalul de boli infecioase: antrax, botulism, bruceloza, dizenteria bacterian, difteria, encefalite, febra tifoid, hepatita acut viral, holera, leptospiroza, listerioza, malaria, meningita meningococic, mononucleoza infecioas, oreionul, pesta, poliomielita, rabia, scarlatina, septicemia, sifilisul, tetanosul, tuberculoza; - izolarea la domiciliu - boli de raportare numeric lunar; - carantina pentru bolile carantinare; - identificarea contacilor i izolarea lor pentru perioada incubaiei maxime, sau a strii de purttor de germeni;

127

- dezinfecie, dezinsecie, deparazitare cu normative obligarorii.

2. BOLI INFECIOASE ERUPTIVE


2.1. RUJEOLA Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Rujeola este o infecie acut cauzat de virusul rujeolic, extrem de contagioas, obinuit la copii i este caracterizat prin tuse, coriz, febr i erupie maculo-papuloas, care apare la cteva zile dup simptomele iniiale, precedat de semnul KOPLIK, specific. Rujeola boal quasi-obligatorie a copilului neimunizat este grevat de o mare mortalitate, n special la malnutrii i poate determina mai ales n arile subdezvoltate, 1-2 milioane de decese anual, dar beneficiaz din 1963 de un vaccin cu o mare eficacitate i inocuitate. Rujeola care survine pe un fond de imunodepresie produs de malnutriie evolueaz grav, prin intensitatea infeciei virale, din cauza deficitului imunitar preexistent, asociat cu deficitul imunitar indus de infecia morbiloas, care se acompaniaz de suprainfecii bacteriene, virale i parazitare. ETIOLOGIE Virusul rujeolic aparine genului MORBILLIVIRUS al familiei PARAMYXOVIRIDAE. La microscopul electronic virusul mbrac aspectul de sfere pleomorfice, cu diametrul de 100-250 nm i este constituit din nucleocapsid intern (protein i ARN) ca i din anvelopa cu 2 proiecii de suprafa (peplomeri): hemaglutinina (H) i peplomerul de fuziune (F). Glicoproteina H este responsabil pentru adsorbia virusului la receptorii celulei gazd, primul pas al infeciei i constituie antigenul care mediaz hemaglutinarea. Glicoproteina F este responsabil pentru fuziunea membranei virusului i a celulei gazd, penetrarea virusului n celul i hemoliz. Spre deosebire de alte paramixovirusuri, virusul rujeolic nu conine neuraminidaz n anvelop. Virusul rujeolic este cultivabil n culturi de celule renale de origine simian. Efectul citopatic const n apariia celulelor stelate i n special a celulelor gigante sinciiale multinucleate, care conin incluzii intranucleare. EPIDEMIOLOGIE n absena vaccinrii antirujeolice epidemiile dureaz 3-4 luni i apar la fiecare 2-5 ani. Morbiditatea a sczut dramatic n SUA, cu peste 95%, n urma vaccinrii sistematice, de la 200.000-500.000 cazuri raportate anual pn n 1963, la 1497 cazuri raportate n 1983, la C.D.C (Centers for Disease Control Atlanta, Georgia).

128

O treime din cazurile de rujeol apar la persoanele vaccinate anterior datorit eecului primar al vaccinrii i nu din cauza pierderii imunitii. Incidena maxim este la grupa de vrst 5-19 ani i se estimeaz c n SUA sunt receptivi la rujeol 7 milioane aduli tineri. Cauzele majore care mpiedic eliminarea rujeolei sunt: - imposibilitatea vaccinrii tuturor persoanelor receptive - eecul primar al vaccinrii - importul rujeolei din alte ri De la nceputul anului 1997 n Romnia evolueaz focare de rujeol, n special, n colectivitile organizate de copii. Ultima epidemie de rujeol a evoluat n Romnia ntre anii 1992 i 1995, perioad n care s-au nregistrat aproape 43.000 cazuri. Majoritatea cazurilor de rujeol se caracterizeaz prin: afectarea copiilor mari, adolescenilor sau tinerilor aduli; evoluie cu forme clinice uoare sau medii; apariia la persoane anterior vaccinate mpotriva rujeolei. Explicaia fenomenului este diminuarea n timp a imunitii induse de vaccinul rujeolic la persoanele vaccinate n anii 1980 (vaccinarea rujeolei a fost introdus, n Romnia, n anul 1979). Pentru controlul focarelor de rujeol Ministerul Sntii a dispus vaccinarea persoanelor susceptibile n vrst de pn la 23 de ani, n colectivitile organizate de copii, adolesceni i tineri aduli. Sursa de infecie este reprezentat de omul bolnav, iar calea de transmitere este aerogen, prin contactul direct cu picturile din secreiile respiratorii ale persoanelor infectate. Este una dintre cele mai contagioase boli infecioase. Virusul rujeolic a fost izolat din secreiile respiratorii ale bolnavilor, din perioada de invazie, pn 48 ore dup debutul erupiei. PATOGENIE Ptrunderea virusului rujeolic n organism este urmat de multiplicarea sa n mucoasa respiratorie, urmat de viremia primar, n timpul creia se produce invazia leucocitelor i a sistemului reticulo-endotelial (SRE). Celulele SRE necrozate elibereaz virusul morbilos, care reinvadeaz leucocitele i rezult viremia secundar. Virusul rujeolic a fost propagat in vitro n limfocitele umane B, T i monocite. Invazia direct a limfocitelor T la bolnavii cu rujeol duce la depresia temporar a imunitii mediate celular. Leziunile tractului respirator, exprimate prin edem i pierderea cililor predispun la suprainfecii bacteriene, ca otite medii i pneumonii. Mecanismele producerii semnului KOPLIK i al erupiei (rash) par similare, iar examenul microscopic al pielii i membranelor mucoase evideniaz celule gigante multinucleate. Clasic, se consider apariia rash-ului, concomitent cu apariia anticorpilor circulani i terminarea contagiozitii bolii. Exist ipoteza c exantemul i enantemul reprezint hipersensibilizarea gazdei la virus, iar antigenul viral rujeolic a fost depistat prin imunofluorescen n celulele epiteliale i endoteliale afectate. Hipersensibilizarea este considerat a fi mediat prin imunitate celular ducnd la apariia erupiei rujeolice, deoarece s-a observat c bolnavii cu agammaglobulinemie prezint rash rujeolic,

129

iar bolnavii cu imunitate celular deficitar dezvolt pneumonie rujeolic cu celule gigante HECHT fr rash, fie dup expunerea la virus rujeolic slbatic, fie dup vaccinare antirujeolic. IMUNITATE Imunitatea dup infecia rujeolic sau vaccinarea cu virus viu atenuat este durabil toat viaa, iar explicaia posibil rezid n reexpunerea la virus slbatic care are efect antigenic de rapel (boost), cu continuarea sintezei de anticorpi. Reinfecia rujeolic este posibil i se exteriorizeaz numai prin creterea titrului anticorpilor, fiind totdeauna asimptomatic. I. Imunitatea celular rezult din activarea limfocitelor T, care se traduce prin prezena fraciunii solubile a receptorului IL-2 (interleukina 2) n ser, chiar naintea erupiei i apoi timp de mai multe sptmni, ca i printr-o activitate citotoxic tradus prin creterea fraciunii solubile a antigenului CD8. Acest fenomen asigur clearence-ul viral tisular. Imunitatea celular are un rol major n prevenirea rujeolei recurente, deoarece pacienii cu agammaglobulinemie nu prezint atacuri repetate de rujeol, iar pacienii cu nivel scazut de anticorpi sau rspuns humoral absent sunt protejai contra bolii de imunitatea mediat celular. Din a 15-a zi, n prima zi a erupiei cutanate, debuteaz cleareance-ul viral i n ziua a 19-a virusul este eradicat. II. Imunitatea humoral este secundar stimulrii limfocitelor B. Anticorpii apar la debutul erupiei i permit clearance-ul viral al sectorului circular. Imunodepresia prealabil infeciei determin insuficiena imunitii specifice, care este incapabil s mpiedice o difuziune important i prelungit a virusului morbilos, ceea ce determin apariia formelor clinice extrem de severe ale infeciei. n leucemii tratate cu imunodepresoare se observ pneumonia cu celule gigante Hecht, n care multiplicarea viral intens n parenchiul pulmonar determin apariia de sinciii, asemeni culturilor de celule inoculate cu virus rujeolic. Encefalita cu incluzii (measles encephalopathy during immunodepression - M.E.I.) apare pe acest teren, n 6 luni de la atacul rujeolic. Uneori survine o diseminare multivisceral intens a virusului rujeolic, acompaniat de celule gigante sinciiale. Toate formele clinice se acompaniaz de mortalitate mare, pe fond de ntrziere a clearanceului viral i de un titru redus de anticorpi serici. Rujeola induce imunodepresie, care debuteaz cu 1-2 zile naintea erupiei i persist 1-6 sptmni. Aceast imunodepresie favorizeaz suprainfeciile oportuniste bacteriene, inclusiv tuberculoase, parazitare, micotice i virale adesea grave, mai ales la copiii malnutrii din rile subdezvoltate. Mecanismele fiziopatologice Dei sunt studiate, nu sunt nc elucidate: I. Imunitatea celular: - negativarea reaciilor de hipersensibilitate ntrziat, de exemplu, IDR, la tuberculin sau DNCB (dinitroclorbenzen) - ca expresie a deficitului imunocelular. - scderea rspunsului blastogen al limfocitelor la antigenul tuberculos constatat i in vitro;

130

- limfopenia global i circulant cu repartiia conservat a limfocitelor CD 4+, CD8+ i B. Anomalia este funcional, evideniat in vitro prin scderea proliferrii limfocitare produse de mitogeni, n particular de fitohemaglutinin (FHA); - efectul de retrocontrol al fraciunii solubile a receptorului interleukinei 2, care s-ar fixa pe IL 2 liber, sau ar smulge receptorii suprafeei celulare; - anomalia funcional a anumitor monocite este probabil i s-a constatat producerea de prostaglandin E2 monocitar factor inhibitor al limfoproliferrii; - scderea produciei de interleukin 1- factor de stimulare al limfocitelor T; - secreia de ctre monocite a interferonului alpha, mediator al inhibrii limfocitelor T; - identificarea unui factor solubil, inhibitor al limfoproliferrii stimulate de FHA; - se citeaz drept cauz a depresiunii celulare depleia cortexului timic i alterarea corpusculilor Hassel. II. Imunitatea humoral este redus n rujeol: - in vivo: scderea rspunsului anticorpilor la vaccinul tifo-paratific; - in vitro: scderea producerii de imunoglobuline de ctre celulele mononucleare sanguine infectate cu virus rujeolic i stimulate de pokeweed mitogen (mitogen stimulant al limfocitelor T i B); - de la maimue infectate accidental: deficit de imunoglobuline i o mare receptivitate la infecii bacteriene; - un nivel crescut de IgE. III. Imunitatea non-specific: - alterarea fagocitozei, prin deficitul funcional al polinuclearelor, ca expresie a deprimrii imunitii non-specifice. TABLOU CLINIC Incubaia este de 10-14 zile frecvent mai lung la aduli dect la copii. Incubaia poate fi prelungit la 28 zile, dac se administreaz gammaglobulin n primele 3 zile de la contactul infectant. Perioada prodromal dureaz 3-4 zile i coincide probabil cu viremia secundar, manifestndu-se prin stare general alterat, febr anorexie, conjunctivit i simptome respiratorii ca: tuse i coriz, mimnd o infecie respiratorie sever (catar oculo-nazal-bronic). La sfritul perioadei prodromale, exact naintea apariiei erupiei apare semnul KOPLIK care este patognomonic pentru rujeol (enantem). Leziunile constau din puncte alb-gri, pe o baz congestionat roie, asemntoare gruntelor de nisip i apar cel mai frecvent pe mucoasa opus molarului al doilea. n cazurile severe poate cuprinde mucoasa bucal n totalitate. Acest enantem caracteristic dispare pe msur ce erupia progreseaz. Perioada eruptiv este marcat de apariia unui exantem eritematos sau maculopapulos, iniial retroauricular, pe fa, care progreseaz n sens cranio-caudal pn la extremiti, ultimele fiind incluse palmele i plantele. Pe msur ce se extinde erupia devine confluent, mai ales pe fa i ceaf. Erupia dureaz frecvent 5 zile i dispare de pe regiunile iniial afectate fiind urmat de o pigmentaie brun, eventual i de o descuamaie fin. Curba termic revine la normal, iar bolnavul este net ameliorat.

131

Boala necomplicat are durata de 7-10 zile, tusea fiind ultimul simptom care dispare. COMPLICAII Cele mai frecvente complicaii cuprind tractul respirator i sistemul nervos central (SNC). Atacul tractului respirator este rezultatul aciunii virusului rujeolic, iar suprainfeciile bacteriene pot cuprinde orice arie respiratorie, fiind secundare leziunilor locale produse de virus i depresiunii imuniti celulare. Evidenierea radiologic a pneumoniei este frecvent chiar n rujeola necomplicat. Bronhopneumoniile sunt responsabile de 60% din decesele la sugarii cu rujeol, n timp ce decesele prin encefalit sunt frecvente la copii n vrst de 10-14 ani. CLASIFICAREA COMPLICAIILOR RUJEOLEI a) Legate de malnutriia protein-caloric (MPC): - pneumonia cu celule gigante Hecht cu evoluie fecvent letal; - emfizemul cervico-mediastinal cu origine n emfizemul pulmonar, legat de multiplicarea viral i migrarea sa de-a lungul pediculilor vasculo-bronici n mediastin i teritoriul subcutanat cervicotoracic; - keratita rujeolic punctat, apoi ulceroas, cauz important de cecitate; - encefalita cu incluzii; b) Complicaii secundare imunodepresiei rujeolice: - suprainfecie oportunist posteruptiv (5 zile de la debutul erupiei, 9 zile de boal i 19 zile de la contagiune); bacteriene: majoritatea pulmonare: bronhopneumonii, stafilococii buloase; pleuropulmonare: piopneumotorax; otite purulente; suprainfecia keratitei - cu drenaj purulent al ochiului; septicemii; tuberculoz pulmonar; virale: infecia herpetic - frecvent i sever; stomatite veziculoase febrile; keratite dendritice extensive bilaterale, urmate de cicatrici corneene i cecitate; herpes diseminat, esofagian sau multivisceral; suprainfecii cu adenovirus; Amoebiaz: colite multiulceroase amoebiene; abcese hepatice; Candidoza digestiv florid - micoz oportunist curent. c) Complicaii neurologice (TABELUL 2.1) n encefalomielita acut, antigenul CD8 ( limfocite T - CD8+) este crescut n LCR, traducnd activitatea celulelor efectoare citotoxice, asemenea celulelor autologe formatoare de mielin. S-au demonstrat similitudini ntre secvenele polipeptidice ale virusului rujeolic i proteina bazic a mielinei. Anomalii EEG se observ la 50% din bolnavii cu rujeol, fr simptomatologie sugestiv de afectare cerebral, ceea ce pledeaz pentru invazia viral a SNC n cursul bolii, dei numai 1/1000 pn la1/2000 bolnavi dezvolt semne clinice de encefalit. Virusul rujeolic a fost izolat prin cocultivare din creierul bolnavilor decedai cu encefalit rujeolic. Incidena encefalitei rujeolice la copiii vaccinai cu virus viu atenuat este de 1/1 milion. Clasic se consider c encefalita rujeolic are ca mecanism patogenic hipersensibilizarea esutului cerebral la virusul rujeolic, iar aceasta poate fi ndreptat att mpotriva antigenului viral, ct i a antigenului

132

cerebral al gazdei. Leziunile anatomo-patologice cuprind demielinizarea, glioza i infiltrarea macrofagelor n apropierea pereilor vasculari. Ele sunt similare encefalomielitei alergice experimentale, cu rspuns imun la proteina mielinic bazic i distrugerea mielinei, care se demonstreaz la 50% din bolnavi. Panencefalita sclerozant subacut (PESS) PESS este o boal progresiv inflamatorie demenial la copii, descris de Dawson n 1934, care a avansat suspiciunea de boal viral. n 1965 microscopia electronic a revelat nucleocapside paramyxoviruslike n corpii de incluzie din celulele cerebrale. Au fost demonstrate niveluri nalte de anticorpi antirujeolici n ser i LCR i antigen rujeolic n esutul cerebral, iar n 1969 un virus latent infecios measles-like a fost izolat din celulele cerebrale n culturi derivate de la bolnavi cu PESS. Este o boal rar. n SUA sunt raportate 40 cazuri noi anual, iar incidena pe glob variaz de la 0,12 la 1,4/ milion, care in de diferene n diagnostic i raportate. Majoritatea cazurilor provin din mediul rural, fiind frecvente n contextul nivelului economico-social sczut, iar rata sexului este M/F= 3/1 sau mai mult. Vaccinarea antirujeolic a sczut dramatic incidena PESS, prin prevenirea rujeolei naturale. Intervalul ntre rujeol i debutul PESS este de la 6 luni la 18 ani, cu o medie de 7 ani. Incidena PESS dup vaccinul antirujeolic atenuat a fost estimat la 0,5-1,1/10 6 comparativ cu incidena de 5, 2-9, 7/106 dup rujeola natural. Diferenierea virusului lent din PESS de virusul rujeolic Virusul rujeolic este prezent n PESS ntr-o form latent sau defectiv: 1. dificultatea cultivrii din esutul infectat; 2. evidena la microscopul electronic a maturaiei virale incomplete n celulele infectate, care duce la formarea defectiv i sinteza redus de protein M (matrix); 3. la bolnavii cu PESS se constat absena relativ a anticorpilor la proteina M n ser i LCR, n pofida titrurilor mari de anticorpi la alte proteine ale virusului rujeolic. Serul bolnavilor conine benzi dense de IgG oligoclonate; 4. LCR i extractele de esut cerebral conin anticorpi la nucleocapsid i antigene de ribonucleoproteine ale virusului rujeolic; aceast observaie sugereaz imunizarea gazdei cu virus defectiv, asamblat incomplet i fr anvelop; 5. peste 50% IgG din LCR sunt specifice anti-rujeolice. Anticorpii IgM i IgG sunt prezeni n ser i LCR, IgM fiind martorul unei infecii persistente active, iar sinteza anticorpilor n LCR a fost dovedit cu radioizotopi legai de IgG; 6. ARN viral al PESS i polipeptidele structurale difer de cele ale virusului rujeolic; 7. virusul PESS este o variant de virus rujeolic, mutaia virusului survenind n timpul unei infecii prelungite latente, existent ntre episodul rujeolic clinic i debutul PESS. Materialul genetic crescut din virusul PESS, demonstrat n experimentele de hibridizare ARN, sugereaz posibilitatea ca acest virus s rezulte din recombinarea virusului rujeolic cu un al doilea virus nc necunoscut; 8. A fost postulat legarea posibil de un papova virus i o infecie zoonotic.

133

Mecanismele rspunsului imun implicate n producerea PESS sunt exprimate prin niveluri nalte de anticorpi antirujeolici non-protectori, care pot fi duntori gazdei, iar limfocitele bolnavilor cu PESS sunt citotoxice fa de celulele int infectate cu virus rujeolic. Manifestrile clinice evolueaz n trei stadii: 1. Debutul insidios cu declin intelectual i comportament anormal; 2. Dup sptmni - luni: convulsii, mioclonii, apraxie, tulburri vizuale cu deteriorare intelectual sever, paralizii de nervi cranieni, corioretinit; 3. Rigiditate, reflexe exagerate, rspuns extensor plantar, tulburri profunde de contien pn la decorticare, frecvent cu myoclonus multifocal. Decesul, obinuit dup o infecie intercurent apare n luni la copii, sau ani la adolesceni. EEG este caracteristic, cu vrfuri periodice, sincrone, cu unde difazice de voltaj nalt 14/secund i unde ascuite la fiecare 3-10 secunde. Leziuni profunde cerebrale sunt revelate de tomografia computerizat i cercetrile cu izotopi radioactivi. Toate tratamentele utilizate nu au dat rezultate ncurajatoare, dei s-a utilizat o varietate de ageni antivirali i imunomodulatori, incluznd bromodeoxiuridina, iododeoxiuridina, amantadina, corticosteroizii, factorul de transfer i interferonul. Numai tratamentul suportiv, inclusiv tratamentul convulsiilor, ca i ngrijirea corespunztoare a bolnavului comatos pot aduce o ameliorare a condiiei pacientului. TABEL 2.1. Caracteristicile celor trei forme de encefalit n rujeol
Tablou clinic Encefalita acut (autoimun) Encefalita cu incluzii (MEI) Panencefalita sclerozant subacut (PESS) Interval Sfritul erupiei n 6 luni de la erupie Mai muli ani Inciden (*) 1/103 3-9% (copii leucemici) 7/106 Mortalitate 20% (+sechele) 15% Aproape 100% Virus n SNC Nu Da Da (defectiv ) Ac n ser Norma l Slab sau nul ++ Ac n LCR 0 + ++ CD8 n LCR ++ ? ?

_________ * n raport cu numrul de cazuri de rujeol; Ac = anticorpi Retinopatia rujeolic (Maculopatia) Retinopatia rujeolic apare la 6-12 zile dup rash-ul cutanat i se manifest clinic prin cecitate acut. Poate sau nu s acompanieze encefalita rujeolic. n stadiul acut, edemul retinei, cu vase atenuate i o figur stelar se vd la fundul de ochi. Ulterior, apare o retinopatie pigmentar secundar, cu aspect de "sare i piper". Corioretinita este complicaia acut obinuit n 30% din cazurile PESS, n care apar atrofie optic, edem papilar i orbire cortical. Rujeola"Modificat" (Mitigat)

134

Bolnavii cu un oarecare grad de imunitate pasiv la virusul rujeolic dezvolt o form extrem de uoar de rujeol, ca sugarii sub un an vrst, cu imunitate transplacentar pasiv remanent i persoanele cu profilaxie cu gammaglobuline, dup expunere la rujeol. Simptomele sunt variabile, iar semnele "clasice": perioada prodromal, conjunctivita, semnul KOPLIK i erupia (rash) pot lipsi. Incubaia se poate prelungi la 28 zile. Rujeola atipic Acest sindrom a fost descris la persoanele vaccinate cu virus inactiv, urmat rapid de vaccinare cu virus viu atenuat i care au fost expuse la virusul slbatic dup mai muli ani. Aceti bolnavi prezint titrul anticorpilor foarte redus sau nedetectabil, iar dup contactul cu rujeola nivelul anticorpilor crete rapid la 1/100.000. Dup o perioad prodromal de una-dou zile cu febr i dureri, apare erupia, dar spre deosebire de rujeola clasic, apare periferic i poate fi urticarian, maculopapuloas, hemoragic i/sau veziculoas. Diagnosticul diferenial include: varicela, febrele hemoragice, purpura Henoch Schonlein, erupia medicamentoas, sindromul ocului toxic (T.S.S). Bolnavul prezint febr nalt, edeme ale extremitilor, infiltrate pulmonare interstiiale, hepatit i, ocazional, pleurezie. Bolnavul are evoluie sever i prelungit, cu cazuri mortale. Nu s-a izolat virusul rujeolic la aceti bolnavi i nu sunt contagioi. Mecanismul patogenic al sindromului este considerat a fi unul de hipersensibilizare la virusul rujeolic, la o gazd parial imunizat. Vaccinului inactivat rujeolic i lipsete antigenul care stimuleaz anticorpii responsabili de prevenirea intrrii virusului rujeolic n celule, ceea ce permite apariia infeciei rujeolice. Nu induce anticorpi la proteina F, un antigen care faciliteaz rspndirea virusului de la o celul la alta. Aceasta explic paradoxul apariiei rujeolei severe n pofida imunitii pariale. Rujeola la imunocompromii Rujeola sever apare la bolnavii cu imunitate celular deficitar sau compromis, la cei tratai pentru afeciuni maligne, SIDA, sau imunodeficiene congenitale cu aspect clinic de pneumonie ce celule gigante i fr erupie evident. Diagnosticul de certitudine, bolnavul prezentnd un rspuns n anticorpi de nivel redus, se poate pune prin izolarea virusului din esuturile infectate sau evidenierea antigenului rujeolic prin imunofluorescen. Aceti bolnavi dezvolt o form cronic de encefalit asemntoare PESS, asociat frecvent cu pneumonie. Rujeola sever este apanajul copiilor malnutrii din rile subdezvoltate, ca urmare a rspunsului imun mediat celular redus, secundar malnutriiei. Rujeola asociat cu sarcina Este urmat de avort spontan sau natere prematur, dar nu produce anomalii congenitale la ft. Tuberculoza este agravat de rujeol, secundar depresiei imunitare mediate celular produse de virus. Testul la tuberculin este negativ timp de o lun dup rujeol sau vaccinarea antirujeolic. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv al rujeolei include date epidemiologice clinice i de laborator. Datele epidemiologice se bazeaz pe contactul infectant cu un bolnav, contextul unei epidemii i receptivitatea la rujeol a pacientului.

135

Diagnosticul clinic al rujeolei clasice este uor pe semnele principale - tuse, coriz, conjunctivit semnul KOPLIK, erupie maculopapuloas, care debuteaz la fa. Leucopenia marcat este frecvent, probabil legat de infectarea i distrugerea leucocitelor. Diagnosticul de laborator este util n rujeola atipic, cu pneumonie inexplicabil i/sau encefalit la bolnavii imunocompromii. Diagnosticul de laborator actual cuprinde izolarea virusului, identificarea antigenului rujeolic n esuturile infectate i demonstrarea rspunsului serologic semnificativ la virusul rujeolic. Examinarea prin imunofluorescen a celulelor din exudatul nazal sau sedimentul urinar pentru prezena antigenului rujeolic, poate fi util pentru diagnosticul rapid. Metoda cea mai util este diagnosticul serologic, fiind considerat peremptorie pentru diagnosticul de rujeol i rezid n creterea titrului anticorpilor n dinamic, de 4 ori sau mai mult, n specimene de seruri din faza acut i convalescent. Metodele serodiagnostice includ neutralizarea, fixarea complementului, dar hemaglutinoihibarea (HI) este cea mai util pentru dozarea anticorpilor. A fost descris o metod ELISA care este cea mai simpl i mai util ca reacia HI pentru anticorpii IgM. Diagnosticul diferenial. n stadiul preeruptiv, rujeola poate fi confundat cu variate infecii respiratorii acute, care prezint febr, catar al cilor respiratorii i tuse: grip, guturai, adenoviroze, laringite, rinofaringite, traheobronite, adenoidite, tuse convulsiv. Datele epidemiologice i semnul KOPLIK, de obicei duc la stabilirea corect a diagnosticului. n perioada eruptiv, diagnosticul diferenial se poate face cu urmtoarele boli: - boli infecioase, n care erupia este manifestarea principal: rubeol, scarlatin, megaleritem infecios; - boli infecioase virale cu erupie rujeoliform secundar: infecii cu virus ECHO sau Coxsackie, mononucleoz infecioas, gripa, boala zgrieturii de pisic, hepatita viral acut, encefalite cu arbovirusuri; - boli infecioase bacteriene, cu erupie rujeoliform secundar: septicemii, febr tifoid i paratifoid, tifosul exantematic, leptospiroz, lues secundar, febra recurent; - boli infecioase determinate de protozoare, cu erupie, malarie, toxoplasmoz; - boli infecioase determinate de metazoare, cu erupie; trichineloz; - boli de etiologie variat cu erupie rujeoliform: eritem polimorf, lupus eritematos deseminat, poliarterit nodoas, dermatomiozita, poliartrita reumatoid, sarcoidoz, leucemii, limfoame; - erupii alergice rujeoliforme: alimentare, medicamentoase (barbiturice, aminofenazon, diazepam, beladon, chinin, sulfamide, penicilin, ampicilin, rifampicin, cotrimaxazol etc.) boala serului. Datele epidemiologice, clinice i de laborator, caracteristice fiecrei entiti enumerate, ajut la diagnostic. PROGNOSTIC n general, prognosticul rujeolei este bun, mai ales la copiii cu stare de nutriie bun i n condiiile actuale de ngrijire. Letalitatea este mic, n medie 0.03 la 100 de bolnavi.

136

Prognosticul este influenat de vrst (mai grav la copii sub 2 ani), de starea de nutriie (distrofie, rahitism) i de unele asocieri morbide (scarlatin, tuberculoz), de sarcin i n general de complicaiile bronhopulmonare i encefalitice care agraveaz prognosticul. TRATAMENT Rujeola necomplicat se izoleaz i se trateaz la domiciliu, prin asigurarea condiiilor de igien, alimentaie, medicaie simptomatic i de susinere general. Spitalizarea este indicat pentru formele severe, complicate sau n situaii de necesitate. Tratament igienodietetic. Repausul la pat este indicat n perioada febril i cteva zile dup aceast perioad. Igiena tegumentelor i mucoaselor se impune, cu splturi oculare ca i gargar cu ceai de mueel. Dieta const, n perioada febril, din lichide, ceaiuri, limonad, sucuri de fructe, ap mineral, lapte, supe etc. administrate n funcie de tolerana gastric apoi dieta se mbogeste treptat. n convalescen, regimul alimentar este complet, fr restricii. Tratament medicamentos. Febra se combate cu antipiretice (aminofenazon). Tusea se calmeaz cu siropuri expectorante i ceaiuri calde. mpotriva vrsturilor se pot da poiuni calmante sau antiemetice. n caz de agitaie, se dau sedative (fenobarbital, Romergan, Diazepam) Vitaminele C i grupul B sunt recomandate la cei cu carene anterioare. Antibioticele nu sunt indicate n tratamentul rujeolei necomplicate. Folosirea acestora n scop profilactic, pentru prevenirea complicaiilor bacteriene, are mai degrab un rol nefavorabil, prin selectarea unei flore rezistente i apariia de complicaii grave. Tratamentul complicaiilor Laringita acut obstruant se trateaz cu comprese calde cervicale, sedative, iar n formele severe se adaug: hemisuccinat de hidrocortizon (intravenos), oxigenoterapie, aspiraia secreiilor, antibiotice. La nevoie, se practic traheostomia. Bronhopneumopatiile acute se trateaz cu antibiotice, n doze corespunztoare, alese n funcie de bacteria cauzal i de antibiogram. Encefalita se trateaz cu doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon (intravenos) sau dexametazon, soluii hipertone de manitol 20%, glucoz 5% i 10%, furosemid, sedative, corectarea dezechilibrelor acidobazice i hidroelectrolitice, alimentaia pe sond nazo-gastric, terapie intensiv. PROFILAXIE Prevenirea actual a bolii se face prin administrarea vaccinului cu virus viu atenuat n prima parte a celui de-al doilea an de via. Exist cteva ocazii n care se utilizeaz imunizarea pasiv cu gammaglobuline: - Persoane cu risc nalt de dezvoltare a rujeolei severe sau fatale, receptive i care au fost expuse la infecie. - Copii cu boli maligne, mai ales sub chimioterapie i/sau radioterapie.

137

- Copii cu imunitate mediat celular deficitar. - Sugari sub un an vrst, expui la rujeol, inclusiv nou-nscui din mame cu rujeol. Eficacitatea imunizrii pasive rezid n administrarea sa n primele 6 zile de la expunere. Doza la sugari este de 0,25 ml/kg imunoglobuline (IG) administrate intramuscular. La aceti sugari se va administra vaccin rujeolic viu atenuat la vrsta de 15 luni (American Academy of Pediatrics, 1988). La copii imunocompromii, receptivi i expui la infecia rujeolic, doza este dubl 0.5 ml IG/kg intramuscular, pn la doza maxim de 15 ml. Dozele mari de IG intravenos, administrate la intervale regulate, protejeaz copii cu infecie cu VIH (HIV) i SIDA n cazul expunerii la rujeol (CDC, 1988). Imunizarea activ mpotriva rujeolei s-a dezvoltat din 1960, iar licena vaccinului n SUA s-a dat din 1963. Vaccinul inactivat a fost retras din 1968 dup recunoaterea rujeolei atipice, la primitorii acestui vaccin. Primul vaccin cu virus viu atenuat a fost cu tulpina Edmonston B. Ulterior a fost nlocuit cu vaccin mult mai atenuat ca SCHWARZ i ATTENUVAX, iar din 1976 au fost vaccinai sistematic toi copiii sntoi de la vrsta de 15 luni. Administrarea corect a vaccinului este asociat cu persistena imunitii cel puin 16 ani, 95% din copiii cercetai tiinific experimental rspund serologic la vaccinul administrat n aerosoli, care induce rspuns imun la peste 6 luni vrst. Reaciile postvaccinale includ febr tranzitorie i erupie la 5-15% din copii. Deoarece rujeola evolueaz sever la aduli, este recomandat vaccinarea antirujeolic. Cauzele aparente ale "eecului vaccinrii" pot fi: - Stocarea improprie a vaccinului la temperaturi peste 4 C; - Utilizarea diluantului necorespunztor pentru vaccinuri liofilizate; - Expunerea vaccinului la lumin sau cldur; - Vaccinarea n prezena unor niveluri reduse de anticorpi pasivi - n special sugari imunizai la vrsta de 12 luni sau mai mic, care nu au pierdut anticorpii materni antirujeolici IgG, transmii transplacentar, sau la copii care au primit IG cu 1-2 luni naintea vaccinrii, sau dac au primit vaccin + IG sau vaccin inactivat. Se recomand revaccinarea copiilor, care au primit vaccin viu atenuat naintea vrstei de 12 luni. Contraindicaii - Persoane cu imunitate mediat celular deficitar i gravide. A fost raportat rujeola fatal la copiii cu SIDA, dei s-a raportat imunizarea fr riscuri la 63 copii infectai cu VIH (HIV), ceea ce susine recomandarea administrrii vaccinului viu atenuat la copiii infectai cu HIV asimptomatici, la vrsta de 15 luni (CDC 1986,1988). Persoanele receptive la rujeol i care sunt expuse infeciei vor fi vaccinate pentru prevenirea bolii, cu excepia sugarilor mici, gravidelor i bolnavilor imunocompromii. Vaccinurile administrate rapid dup expunere pot preveni apariia bolii clinice deoarece perioada de incubaie a vaccinului rujeolic este de 7 zile, comparativ cu perioada de 10 zile a rujeolei clinice.

138

Rujeola poate aprea la 2-5% din persoanele vaccinate, la care seroconversia a euat dupa doza iniial de vaccin. Din anul 1989, n SUA se recomand o schem de vaccinare antirujeolic cu dou doze. n anul 1990, au fost raportate n SUA la CDC mai mult de 25.000 de cazuri de rujeol cu 89 decese, iar n 1991 incidena a sczut semnificativ la 9.643 cazuri. Aproximativ jumtate din cazuri au fost vaccinate i sunt considerate ca eecuri ale primovaccinrii, ceea ce a dus la instituirea de rutin a utilizrii schemei de vaccinare cu dou doze de vaccin antirujeolic la toi copiii. Prima doz trebuie administrat la vrsta de 12-15 luni. Grupa de vrst de 12 luni este special indicat pentru ariile cu un risc nalt de rujeol la precolari, incluznd oraele cu numr mare de copii nevaccinai i ariile cu epidemii recente la precolari sau cu transmisie persistent a bolii la aceast grup de vrst. Nivelurile joase de anticorpi materni de la mamele vaccinate n epoca actual pot duce la rate mai nalte de seroconversie dup vaccinarea la vrsta de 12 luni, dect n trecut, cnd majoritatea anticorpilor materni proveneau dup boala natural. A doua doz trebuie administrat fie la intrarea n grdini, la vrsta de 4-6 ani, fie aproximativ la vrsta de 12 ani. Epidemiile de rujeol care apar n licee i faculti sunt rezultatul aglomerrii, cu creterea riscului pentru cei receptivi de a veni n contact. Toi cei care au primit dou doze de vaccin vor fi revaccinai cu o a doua doz, iar cei nevaccinai vor primi dou doze la minimum o lun de zile interval. Aceleai recomandri se aplic i personalului medical, mai ales n spitale cu risc nalt, din oraele mari. Vor fi considerai susceptibili de a contacta rujeola toi indivizii care nu au primit dou doze de vaccin antirujeolic viu atenuat, care nu au avut rujeol sau nu prezint n ser anticorpi specifici detectabili. Nu s-au semnalt efecte adverse dup revaccinarea antirujeolic. n prezent se semnaleaz cazuri n care imunitatea indus de vaccinul antirujeolic dispare cu timpul. Rujeola nu are un tratament specific, iar bolnavii beneficiaza de terapie suportiv cu antipiretice i fluide. Suprainfeciile bacteriene trebuie tratate prompt cu antibioticele adecvate, dat profilaxia suprainfeciilor cu antibiotice nu are valoare i este total contraindicat. Terapia experimental cu interferon nu este util n tratamentul rujeolei i complicaiilor sale. Rujeola este bine controlat, n rile care practic vaccinarea antirujeolic sistematic cu vaccin viu atenuat, dar rmne o problem serioas de sntate public n rile subdezvoltate. Rujeola evolueaz de regul benign, iar vindecarea este regula, dar pot aprea complicaii severe respiratorii i din partea SNC, care sunt "amenintoare pentru via".

2.2. RUBEOLA
Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE

139

Rubeola este o boal infecioas acut produs de virusul rubeolic, caracterizat prin erupie, febr, i limfadenopatie, fiind asemntoare unei rujeole uoare. Dei majoritatea infeciilor sunt subclinice, virusul are potenial de a provoca o infecie fetal care produce defecte congenitale i rareori la aduli, variate forme de artrit. ETIOLOGIE Virusul rubeolic este clasificat n familia TOGAVIRIDAE pe baza genomului ARN, a capsidei icosahedrale i a anvelopei lipoproteinice, fiind plasat separat n genul RUBIVIRUS. La microscopul electronic apare sferic, cu nucleocapsida de aproximativ 30nm, nconjurat de anvelopa de aproximativ 60 nm, care prezint proiecii scurte pe suprafa. Hemaglutinina i antigenele fixatoare de complement sunt compuse din proporii variate ale polipeptidelor structurale: E1, E2 i C. Virusul cultiv n culturi de celule umane, simiene, i de iepure. n culturi celulare virusul nu produce efecte citopatice, iar pentru demonstrarea multiplicrii sale sunt necesare tehnici de interferen, cu eecul altor virusuri de a se multiplica n celule deja infectate de virusul rubeolic (enterovirusuri). EPIDEMIOLOGIE Rubeola denumit i boala a treia, dup rujeol (prima) i scarlatin (a doua) a fost considerat o boal de importan minor, din cauza rubeolei postnatale, cu evoluie extrem de benign. n 1941, GREGG a recunoscut legtura dintre rubeola matern i anumite defecte congenitale, ceea ce a modificat dramatic concepia asupra bolii. Incidena maxim a rubeolei este primvara i la copii de 5-9 ani. Se nregistreaz deplasarea la grupele de vrst mai mari, n urma vaccinrii sistematice, din anul 1969. n contrast cu rujeola, rubeola are contagiozitate moderat. n era prevaccinal epidemiile au aprut la 6-9 ani, de proporii minore, n timp ce epidemiile majore s-au nregistrat la 30 ani, ca n SUA unde au aprut 12.500.000 cazuri, n anul 1964. Sursa de infecie este reprezentat de bolnav, prin secreiile respiratorii infectante cu contagiozitate maxim n erupie, dar rspndirea virusului debuteaz cu 10 zile preeruptiv i dureaz pn la 15 zile posteruptiv. Sugarii cu rubeol congenital elimin multe luni de zile, prin secreii, virusul rubeolic n cantiti mari, fiind extrem de contagioi pentru personalul de ngrijire. Un fenomen nc inexplicabil l constituie excreia viral n cantiti mari, n pofida prezenei anticorpilor neutralizani la titruri nalte. Calea de transmitere este aerogen prin picturile rezultante din secreiile respiratorii ale bolnavilor. Rubeola congenital este transmis transplacentar. Receptivitatea este universal. IMUNITATE Majoritatea persoanelor prezint imunitate pe via dup un atac de rubeol i a fost demonstrat persistena anticorpilor specific la14 ani dup vaccinare. Totui, n pofida prezenei imunitii specifice, poate aprea reinfecia cu virusul rubeolic.

140

Majoritatea cazurilor sunt asimptomatice, producndu-se creterii semnificative ale titrurilor de anticorpi protectori. Ocazional, la muli ani dup atacul de rubeol, pacienii reinfectai prezint simptome indicatoare de viremie, ca erupia i artrita. Reinfeciile se produc n proporie de 10 ori mai mare la cei vaccinai, fa de cei imunizai natural. Barajul imunologic realizat prin vaccinarea sistematic nu reduce rspndirea rubeolei n populaie. PATOGENIE Rubeola apare n urma ptrunderii virusului pe cale nazofaringian, cu ataarea la/i invadarea epiteliului respirator, diseminarea n ganglionii limfatici regionali, urmat de viremia primar, la fel ca n rujeol. Multiplicarea viral local i n sistemul reticulo-histiocitar este urmat de viremia secundar. Virusul rubeolic este detectat n leucocitele bolnavului cu o sptmn naintea debutului bolii. Erupia (rash) similar rujeolei apare pe msura dezvoltrii imunitii, concomitent cu dispariia virusului din snge, ceea ce sugereaz medierea imunologic a rash-ului. TABLOU CLINIC Vrsta este determinanta major a severitii rubeolei. Rubeola postnatal este o boal inofensiv n general, copiii prezentnd forme mai uoare dect adulii. n contrast fetus-ul prezint un risc nalt de dezvoltare a rubeolei severe, cu sechele definitive, dac a fost infectat transplacentar, n timpul rubeolei materne, contractate n perioada iniial a graviditii. 2.2.1. RUBEOLA POSTNATAL Incubaia variaz de la 12 la 23 zile, cu o medie de 18 zile. Majoritatea infeciilor sunt subclinice. Perioada prodromal Dintre bolnavii simptomatici, copiii nu prezint perioada prodromal. Adulii pot prezenta stare general modificat, febr i anorexie, mai multe zile. Perioada eruptiv este marcat de semnele clinice majore: adenopatiile i erupia. Adenopatiile persist mai multe sptmni i includ ganglionii retroauriculari, retrocervicali i lanurile suboccipitale, asociate ocazional cu splenomegalie. Deoarece nu sunt specifice rubeolei, vor fi difereniate de cele care apar n rujeol i toxoplasm. Erupia (exantemul) ncepe pe fa i progreseaz n sens cranio-caudal. Exantemul este maculo- papulos, dar nu confluent, poate prezenta descuamaie n convalescen i n multe cazuri poate lipsi. Febra dac exist dispare dup prima zi a erupiei. Enantemul const din apariia leziunilor peteiale FORSCHEIMER, pe palatul moale, dar nu sunt patognomonice ca semnul KOPLIK pentru rujeol. Uneori rash-ul este nsoit de coriz uoar i conjunctivit, iar durata sa total este n medie de 3-5 zile. Complicaii Complicaiile, n contrast cu rujeola sunt neobinuite, iar suprainfecia bacterian este rar.

141

Artrita sau artralgia apar la 30% din femeile cu rubeol, mult mai rare la copii i la brbi. Artrita apare la degete, pumni, genunchi concomitent cu erupia sau imediat posteruptiv,cu durata retrocedrii lente pn la o lun de zile. Rar, se citeaz dezvoltarea unei artrite cronice. Patogenia artritei nu este complet elucidat. A fost raportat frecvent o cantitate crescut de complexe imune circulante, izolarea virusului rubeolic din lichidul articular la bolnavii cu artrit rubeolic acut i recurent, ca i din celulele mononucleare ale sngelui periferic de la pacienii cu artrit cronic. Manifestrile hemoragice apar la aproximatix 1/3000 cazuri de rubeol, mai frecvent la copii. Ele sunt secundare trombocitopeniei i leziunilor vasculare, fiind probabil mediate imunologic. Trombocitopenia uoar rmne nedetectat n rubeola aparent "necomplicat". Purpura trombocitopenic poate fi singura manifestare clinic a rubeolei la copil. Trombocitopenia poate dura sptmni sau luni, cu prognostic grav, dac sngerarea se produce n arii vitale: creier, rinichi sau ochi. Encefalita este extrem de rar, iar n context epidemic apare cu o frecven de 1/5000 cazuri, majoritatea la aduli, fiind asociat cu o mortalitate de 20-50%. Hepatita uoar a fost descris ca o complicaie neobinuit a rubeolei. 2.2.2. RUBEOLA CONGENITAL Rubeola care survine la nceputul sarcinii este o boal extrem de grav, ducnd la moartea ftului, natere prematur i multiple defecte congenitale. (Tabel 2.2) Incidena este variabil, n funcie de receptivitate, circulaia virusului i vaccinarea antirubeolic sistematic. Epidemia din 1964 n SUA s-a soldat cu 30.000 sugari malformai, ulterior raportndu-se ntre 39 i 10 cazuri anual. Extinderea efectelor infeciei rubeolice asupra ftului este cu att mai mare cu ct atacul este mai precoce n evoluia sarcinii, riscul de malformaii fiind de 40-60% n primele 2 luni ale gestaiei, soldate cu defecte congenitale multiple sau/i avort, spontan. n luna a treia de viaa fetal, n 30-35% dintre cazuri apare un defect singular, ca surditatea sau maladia congenital de cord. Luna a patra aduce un risc de 10% al unui singur defect congenital, dar surditatea poate aprea pna la a 20-a sptmn de gestaie. Encefalopatia progresiv asemntoare PESS, apare n rubeola congenital. Sugarii cu rubeol congenital prezint titruri nalte de anticorpi neutralizani persisteni pentru ani de zile, dar imunitatea mediat celular este deficitar, iar reinfecia rubeolic poate aprea. Mecanismele patologice propuse pentru explicarea manifestrilor rubeolei congenitale includ infecia persistent, care duce la oprirea mitozelor celulare, ceea ce duce la inhibarea creterii celulare i la ntrzierea creterii organice. TABEL 2.2 Rubeola congenital - manifestri tranzitorii (T), permanente (P) i n dezvoltare (D) [COOPER, 1975] (I)

142

Comune Greutate mica la natere Purpura trombocitopenic Hepatosplenomegalia Leziuni osoase Fontanela anterioar larg Meningoencefalita Surditate (T) (T) (T) (T) (T) (T) (P,D)

Rare sau Neobinuite Icter "Anomalii" dermatoglifice Glaucom Cornee opacifiat Miopie sever Anomalii miocardice Hepatit (T) (P) (P) (T) (P,D) (P) (T)

TABEL 2.2 Rubeola congenital - manifestri tranzitorii (T), permanente (P) i n dezvoltare (D) [COOPER, 1975] (II) Comune Cataract (i microftalmie) Retinopatie Ductus arterial patent Stenoza pulmonar Retardare mental Tulburri comportamentale Dezordini centrale de limbaj Criptorhidism Hernie inghinal Diplegie spastic Microcefalie (P) (P) (P) (P,D) (P,D) (P,D) (P,D) (P) (P) (P) (P) Rare sau Neobinuite Limfodenopatie generalizat Anemie hemolitic Pneumonie rubeolic Diabet zaharat Dezordini tiroidiene Status convulsivant Pubertate precoce Maladie degenerativ cerebral (T) (T) (T) (P,D) (D,P) (D) (D) (D)

Cele mai frecvente manifestri sunt: surditatea cataracta sau glaucomul maladia congenital de cord retardarea mental Sindromul rubeolic congenital nu este o boal static, multe defecte aprnd pe parcursul dezvoltrii copilului. Deasemenea, infecia duce la angiopatie cu vasculit placentar i fetal, care compromite creterea, iar necroza tisular, fr inflamaie sau leziuni fibroase, duce la leziuni celulare. Fibroplatii infectai secret un factor inhibitor al creterii, iar n celule se constat o frecven crescut a rupturilor cromosomiale. Anomaliile limfocitare predispun la autoimunitate specific de organ. DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv Datele epidemiologice se bazeaz pe noiunea de epidemie, contact infectant i receptivitate la boal.

143

Diagnosticul clinic este dificil, boala fiind uoar i cu semne nespecifice. Adenopatiile preteaz la diagnostic deferenial larg, dac nu sunt asociate cu erupia. Diagnosticul de laborator leucograma reveleaz leucopenia i limfocitele atipice, uneori plasmocite (1-2%); izolarea virusului rubeolic din exudatul faringian, urin i alte secreii - este o metod tehnic cu durat lung, costisitoare, fiind rezervat mai ales diagnosticului rubeolei congenitale, prin izolarea virusului din lichidul amniotic diagnosticul serologic se utilizeaz frecvent Reacia HAI (hematoglutinoinhiharea) cu titrul minim 1/8 - 1/16 a fost nlocuit de metode mai simple, fidele i de sensibilitate similar: reacia imunoenzimatic (ELISA), latex - aglutinarea pasiv i hemoliza radial pentru demonstrarea anticorpilor IgM sau IgG. IgG specifice ntr-o prob de ser evideniaz imunitateala rubeol IgM specifice ntr-o prob de ser sau creterea de 4 ori n dinamic, a titrului n dou specimene de ser atest infecia rubeolic acut, ca i reinfecia diagnosticul serologic al rubeolei congenitale n perioada neonatal trebuie pus pe specimene de ser, att de la sugar, ct si de la mam. Pentru sugar sunt necesare mai multe determinri: - titrul anticorpilor n scdere semnific anticorpi transmii pasiv transplacentar - pe cnd titrul n cretere este demonstrativ pentru infecia rubeolic Diagnosticul precoce al rubeolei congenitale se face prin biopsie placentar la 12 sptmni, prin demonstrarea antigenului rubeolic cu anticorpi monoclonali, cordocentez i detecia ARN prin hibridizarea in situ. Din a 22-a sptmn a gestaiei se pot depista IgM specifice n sngele fetal. Diagnosticul diferenial. Boala poate fi confundat cu alte boli infecioase ca: scarlatina, rujeola uoar, mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, roseola, erythema infectiosum i infecii enterovirale (ECHO9). TRATAMENT Deoarece rubeola postnatal este o boal uoar, n majoritatea cazurilor nu este indicat nici un tratament. Nu exist tratament specific dar la bolnavii febrili i cu artrit (sau artralgie) este indicat tratamentul simptomatic. PROFILAXIE Vaccinul antirubeolic. Raiunea utilizrii vaccinului antirubeolic este prevenirea rubeolei congenitale prin controlul rubeolei postnatale. Declinul cazurilor de rubeol n raport cu era prevaccinal este de 98%. Vaccinul antirubeolic aprobat n SUA este tulpina PLOTKIN - RA 27/3, mai imunogenic i cu mai puine reacii adverse dect cele precedente; HPV 77 DE 5 i CENDEHILL. Vaccinul viu atenuat este cultivat n celule diploide umane. Strategii de vaccinare: vaccinarea selectiv a fetelor la pubertate (10-14 ani) asigur protecia viitoarelor mame;

144

vaccinarea gravidelor dup natere, dup testare antenatal; vaccinarea femeilor n perioada fertil - 100%; vaccinarea de rutin la grupa de vrst 9-15 luni.

Riscul sindromului rubeolic congenital de la virusul vaccinal este practic neglijabil. Efectele adverse cunoscute includ: la 5-10% dintre recipieni febr redus i rash, ca i artralgii artrit (40% dintre femeile adulte). Extrem de rar se citeaz apariia purpurei trombocitopenice. Contraindicaii Sarcina i statusul imunocompromis. Profilaxia cu imunoglobuline (I.G.) este restrns la femei gravide, susceptibile, expuse la rubeol, care refuz avortul. Imunoglobulinele suprim simptomele, dar nu previn n mod necesar viremia. 2.3. VARICELA I HERPESUL ZOSTER Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Virusul varicelozosterian (V.V.Z.), virus ADN din familia Herpetoviridae produce dou boli clinic distincte: varicela i herpesul zoster (zona). Varicela ("vrsatul de vnt") este n mod obinuit cea mai benign din bolile infecioase eruptive ale copilului, reprezentnd infecia primar cu VVZ, care rezult din expunerea indivizilor susceptibili la virus. Boala ubicuitar, extrem de contagioas, care se caracterizeaz printr-o erupie veziculoas generalizat, cu alur centripet, nerespectnd nici pielea proas a capului, nici palmele i nici mucoasele. Veziculele apar n mai multe pesee, evolueaz spre uscare, la cruste, care las dup desprindere o uoar pigmentaie, fr cicatrici, dac nu s-au suprainfectat. Ansamblul acestor fenomene cuplate cu modestia sau absena semnelor generale determin diagnosticul clinic. Recurena infeciei apare ca o afeciune localizat cunoscut sub denumirea de herpes zoster (zona), predominant la vrstnici ETIOLOGIE V.V.Z.face parte din familia HERPESVIRIDAE cu ADN central i anvelop, avnd dimensiunile aproximative de 150-200 nm. Virusul poate fi cultivat pe o varietate de sisteme de culturi celulare umane i de origine simian. La aproximativ 8-10 ore dup infecie, imunofluorescena specific viral poate fi detectat n celule. EPIDEMIOLOGIE n SUA sunt anunate anual 300.000-500.000 cazuri de varicel, dar se estimeaz 3 milioane cazuri, iar pentru herpes zoster sunt raportate 1.5 milioane vizite medicale. Evoluia varicelei este diferit n funcie de starea imunitii organismului i de vrst, mortalitatea anual n SUA se ridic la 100 decese, la copii normali este sub 2 la 100.000 cazuri, iar

145

la aduli riscul crete de 15 ori mai mult. La imunocompromii, n special cu leucemie apar complicaii viscerale n proporie de 30-50% din cazuri, care pot fi fatale la 15% din ei. Varicela este o boal a copilriei, deoarece 90% din cazuri apar la copii sub 3 ani vrst i numai 10% din indivizii peste vrsta de 15 ani rmn susceptibili la infecia cu VVZ. n SUA seroprevalena este de 50-75% la copii i 85-95% la aduli. Distribuia este sezonier i incidena maxim este toamna i iarna. Sursa de infecie este reprezentat de bolnavii cu varicel sau herpes zoster. Bolnavii sunt infecioi cu aproximatitiv 48 ore nainte de formarea veziculelor i 4-5 zile dup apariia ultimelor cruste. Indicele de contagiozitate este de 80-95% din contacii receptivi. Virusul devine latent dup infecia primar i se localizeaz n ganglionii spinali dorsali unde determin apariia satelitozei, a infiltraiei limfocitare n rdcinile nervoase i degenerescena celulelor ganglionare, n care apar incluzii intranucleare. Nu se cunoate mecanismul latenei VVZ. Calea de transmitere a infeciei se realizeaz prin contact direct cu leziunile cutanate, aerosoli infectai i obiecte proaspt contaminate cu lichid vezicular, cu meniunea c att infecia primar ct i reactivarea sunt infectante. Herpesul zoster afecteaz 10% din populaia de toate vrstele, dar n principal vrstinicii. Reactivarea este dependent de balana ntre virus i organismul-gazd. Incidena maxim variaz ntre 5 i 10 cazuri la 1.000 indivizi, n a VI-a decad a vieii. Se constat c 4% din bolnavi vor prezenta un al doilea episod de herpes zoster. PATOGENIE Ptrunderea VVZ n organism se produce n tractul respirator, urmat de localizarea replicrii virale ntr-un loc nedefinit, care duce la nsmnarea S.R.E. i n final la viremie primar, secundar i localizare cutanat. La o parte din bolnavi virusul migreaz retrograd la terminaiile distale ale nervilor senzitivi, pentru a ajunge la rdcinile ganglionilor dorsali, unde rmne latent. Reactivarea virusului duce la transportul prin nervii senzitivi, producnd zosterul. Leziunile histopatologice sunt identice n ambele boli. Veziculele cuprind corium-ul i dermis-ul, iar celulele epiteliale prezint leziuni degenerative caracterizate prin balonizare, cu formare de celule gigante, multinucleate i incluzii eozinofilice intranucleare. Uneori apar necroze i hemoragii n partea superioar a dermului. Fluidul veziculelor se tulbur prin apariia polinuclearelor neutrofile, a celulelor degenerative i a fibrinei.

2.3.1. VARICELA TABLOU CLINIC Incubaia varicelei este de 13-17 zile (medie 10-22 zile). Perioada de invazie (preeruptiv) dureroas 1-2 zile cu semne generale uoare ca: indispoziie, inapeten, astenie, cefalee, febr 38C. De obicei aceast perioad trece neobservat. Rareori naintea apariiei erupiei apare un rash de tip scarlatiniform morbiliform sau hemoragic.

146

Perioada de erupie dureaz 7-10 zile. Erupia de varicel intereseaz ntreg tegumentul, inclusiv pielea capului, precum i mucoasele. Rspndirea ei este localizat mai mult pe cap i trunchi, dnd aspectul centripet al erupiei. Elementele eruptive sunt separate ntre ele de piele sntoas; ele apar la nceput sub form de macul, care dispare la presiune, evolund n cteva ore ctre stadiul de papul sau direct ctre stadiul de vezicul. Forma lor este rotund sau oval, avnd dimensiuni, care variaz de la o gmlie de ac, la cea a unui bob de mazre. Vezicula, elementul caracteristic al erupiei conine la nceput un lichid clar, incolor, cu aspect de "pictur de rou". Veziculele sunt superficiale i nconjurate de o zon ngust eritematoas. n cteva ore pn la o zi, lichidul clar din interiorul veziculei se tulbur prin aflux de leucocite, iar centrul se deprim, cu ombilicare. n a 3-a sau a 4-a zi, o parte din lichid se resoarbe, iar vezicula se transform n crust. Uneori, elementele eruptive trec direct n stadiul de crust. Dup o sptmn de la apariia erupiei, crustele ncep s se elimine lsnd n urma lor o cicatrice fin, pigmentat. Stadiul de cruste poate dura 10-20 de zile. Dac elementele eruptive s-au suprainfectat cu germeni piogeni, iar procesul a trecut de stratul epidermic n derm, cicatricea devine indelebil. Erupia de varicel este caracteristic prin polimorfismul ei, adic pe acelai segment de piele i n acelai timp se gsesc elemente eruptive de vrst diferit i aspect diferit (macule, papule, vezicule, cruste), deoarece apar n 3-5 puseuri eruptive, la 1-2 zile interval, iar evoluia elementelor din fiecare puseu n parte este diferit. Erupia de varicel intereseaz i mucoasele (enantem): bucal, conjunctival, genital, veziculele trec rapid n stadiul de ulceraie, producnd eroziuni superficiale cu simptome, care depind de localizare: fotofobie, lcrimare, dureri la deglutiie, jen la miciune etc. Febra nsoete fiecare puseu eruptiv, de obicei 38C. n general erupia se nsoete de puine alte simptome i starea general este numai moderat afectat, ndeosebi la copii. Erupia este nsoit de prurit. Evoluia varicelei este de obicei uoar, spre vindecare. Probleme dificile pun numai unele forme clinice i complicaiile. Vindecarea este urmat de imunitate durabil. Varicela clasic evolueaz cu un rash vezicular caracteristic, vezicule care apar n valuri succesive, astfel nct leziuni de vrste diferite sunt prezente laolalt. Erupia este centripet, domin pe trunchi i cap, iar enantemul este reprezentat de ulcere superficiale, glbui, circulare, cu areol inflamatorie. Varicela la imunocompromii, n special cu leucemie, evolueaz cu erupie extrem de bogat, frecvent cu o baz hemoragic, iar durata bolii de 3 ori mai prelungit n raport cu copiii normali. Complicaii Complicaiile cele mai frecvente sunt infeciile becteriene secundare, cu microorganisme Gram pozitive, care la neutropenici evolueaz sistemic.

147

Peumonia variceloas este citat ca o complicaie "amenintoare pentru via" la aduli i imunocompromii, cu o frecven de 1 la 400 cazuri, la 3-5 zile de la debutul bolii, fiind asociat cu tahipnee, tuse, dispnee i febr. Examenul radiologic evideniaz pneumonie interstiial i nodular. Aceast complicaie sever poate fi urmat de calcificri pulmonare permanente. Radiografii seriate au demonstrat anomalii la 16% din aduli, dei numai 1/4 dintre ei prezentau tuse, restul fiind asimptomatici. La organismele imuno-incompetente se produce implicarea progresiv a organelor viscerale: pulmon, ficat i SNC. Bolnavii cu boli maligne limfoproliferative, tumori i recipieni de transplante medulare, dezvolt n proporie de 20% pneumonie n prima sptmn de la debutul infeciei, cu o mortalitate de 15-18% din cazuri. Riscul maxim al implicatiei viscerale este la pacienii cu limfoproliferare malign, care primesc chimioterapie continu. La recipienii de transplant medular incidena varicelei n primul an post-transplantare este de 30%. n literatura medical este menionat apariia rar a varicelei hemoragice fulminante, laringitei acute, esofagitei, hepatitei, miocarditei, pericarditei i artritei prin citopatogenitate viral direct. Complicaiile mediate imun, cu inciden rar sunt: anemia hemolitic, leucopenia, trombocitopenia i eritemul multiform. Conjunctivita este urmarea apariiei veziculelor pe pleoape, conjunctive i limbus, care se pustulizeaz i se ulcereaz, iar la 4% din bolnavi apar manifestri corneene i conjunctivale. Se citeaz apariia keratitei superficiale punctate, interstiiale i disciforme, ca i a uveitei la mai multe luni. dup erupie, alturi de aspectele dendritice. Canaliculita este consecina inflamaiei cu obstruarea lumenului, din care rezult epiphora, conjunctivita cronic i ngroarea marginii nazale a pleoapei. Glandele lacrimale sunt afectate de infecii clinic inaparente. Complicaii nervoase. Patogenia encefalitei, mielitei transverse i paraliziilor de nervi cranieni, care apar tipic la rezolvarea leziunilor cutanate, implic medierea imun. Dar izolarea VVZ sau a constituentelor virale din esuturile SNC lezate, sugereaz mecanismul aciunii directe. Meningita cu VVZ evolueaz cu semnele clasice: cefalee, febr medie, redoarea cefei i fotofobie, afectnd copiii i adulii tineri. Examenul LCR evideniaz 50-100 leucocite/mmc, predominant limfocite uneori foarte precoce apar neutrofile, rar peste 90%. Puncia lombar repetat la 12-24 ore demonstreaz virajul cu predominena limfocitelor. Glicorahia este peste 40mg/dL, proteinorahia peste 200 mg/dL, iar serologia dubl efectuat n boala acut i n convalescen traneaz diagnosticul, odat cu creterea titrului anticorpilor de 4 ori, n dinamic. Ataxia cerebral se estimeaz la 1/4000 cazuri la copii sub vrsta de 15 ani, cu debut la maximum 21 de zile de la apariia erupiei, mai frecvent la 7 zile. Semnele clinice obiective sunt: ataxia, vrsturile, alterrile limbajului, febra, vertijul i tremor-ul. Evolueaz benign la copii, cu rezoluie n 2-4 sptmni.

148

Encefalita poate evolua ca o form de boal "amenintoare pentru via" la aduli, cu o frecven de 0.1-0.2% din cazuri. Se caracterizeaz prin depresiunea contienei, cefalee progresiv, vrsturi, febr i frecvent convulsii. Durata minim a afeciunii este de 2 sptmni, iar o parte a bolnavilor sufer o deteriorare progresiv neurologic, cu mers fatal. Mortalitatea poate atinge 5-20% dintre cazuri, iar sechelele apar la 15% dintre supravieuitori. Sindromul REYE debuteaz n declinul varicelei cu vrsturi, iritabilitate i scderea progresiv a nivelului contienei, cu asocierea edemului cerebral progresiv. Encefalopatia este asociat cu niveluri nalte ale amoniemiei, diatez hemoragic, hiperglicemie i niveluri ridicate ale transaminazelor. Asocierea recent a sindromului cu aspirina, administrat ca antipiretic, contraindic utilizarea ei n varicel. Varicela congenital extrem de rar, apare n urma infeciei materne n primele luni de sarcin i este urmat ocazional de apariia la sugari a hipoplaziei membrelor, atrofiei musculare, retardului cerebral i psihomotor, ca i anomaliilor oculare. Varicela perinatal este asociat cu o rat nalt a mortalitii, cnd boala matern se dezvolt cu 5 zile antepartum sau la 48 ore postpartum, n mare parte este consecina lipsei anticorpilor transmii transplacentar la nou nscut i imaturitii sistemului imun. n aceste circumstane mortalitatea atinge 30%, iar nou nscutul prezint o boal progresiv, care cuprinde viscerele, n special pulmonii. Dac mama contacteaz boala cu mai mult de 5 zile naintea naterii, varicela la nou nscut evolueaz obinuit uor, deoarece afeciunea este modificat de anticorpii materni transmii transplacentar. 2.3.2. HERPES ZOSTER (ZONA) Izolarea VVZ n 1953 ca i existena alterrilor similare n culturile de esuturi din prelevrile de la bolnavii cu varicel i herpes zoster au determinat acceptarea universal a unitii agentului etiologic. Efectele citopatice specifice determin apariia incluziilor intranucleare eozinofilice i a celulelor gigante multinucleate. Prezentare clinic tipic const din durere radicular, urmat la 48-72 ore de rash eritematos, care evolueaz la vezicule cu lichid, acoperind 1-3 dermatoame adiacente. Erupia veziculoas este frecvent unilateral, cu distribuie dermatomal toracic sau lombar. Veziculele conflueaz adesea sub form de bule. La subiecii normali erupia dureaz 3-5 zile, cu durata total a bolii de 10-15 zile, dar revenirea la normal a pielii va dura 1 lun. Ocazional apar diseminri largi, cutanate sau viscerale, pulmonare i hepatice. Localizrile rare sunt pe ramura oftalmic a nervului trigemen (perechea V), la 10% din bolnavi, care duce la apariia unui herpes zoster ophtalmicus, a ramurii maxilare sau mandibulare a trigemenului, tradus prin leziuni intraorale pe palat, fosa tonsilar, planeul bucal i limba. Rar apare o conjunctivit folicular cu o adenopatie regional. Manifestri oculare variate inclus apariia veziculelor pe pleoape, conjunctive, iridociclita, glaucomul secundar, oftalmoplegia, neuroretinita, nevrita optic i ocluzia vascular retinal.

149

Cercetarea corneei reveleaz hiposensibilitatea cornean, keratit subepitelial punctat, aspecte dendritice, keratit disciform i segmentar, ca i vascularizaia cornean. Afectarea corneei poate surveni dup vindecarea erupiei i poate fi prelungit. Piederea vederii poate rezulta din afectarea stromal periferic i central. Caracteristica histopatologic a infeciei oculare n herpes zoster este o infiltraie cronic nongranulomatoas n jurul nervilor ciliari posteriori i a vaselor. Vasculita ocluziv poate duce la necroza irisului i corpului ciliar, ca i la hemoragia camerei anterioare. Perivasculita i vasculita vaselor retinei pot duce la retinopatie hemoragic. S-au descris incluzii virale n retinopatia necrozant din zona oftalmic. Nevrita optic poate aprea secundar periarteritei. VVZ este cel puin una dintre cauzele sindromului necrozei retiniene acute. Sindromul RAMSAY HUNT apare rar n urma afectrii ganglionului geniculat al nervului senzitiv intermediarul lui WRISBERG (perechea VII bis), cu dureri i vezicule n meatul auditiv extern i pe membrana timpanului, piederea gustului n 2/3 anterioare ale limbii i paralizie facial ipsilateral. Manifestrile asociate sunt nevrita acut i nevralgia postherpetic tardiv, cu o frecven de 25-50% dintre bolnavii peste 50 ani vrst, cu o durat de peste 1 lun. Uneori apar i tulburri vestibulare. Nevrita se manifest cu durere radicular i paralizie segmentar motorie, urmate de sindrom dureros postherpetic. Encefalita cu VVZ este rar, dar trebuie considerat la bolnavii prezentnd cefalee i status mental alterat, cu posibile semne cerebeloase, n timpul a 1-12 sptmni dup debutul zosterului localizat. Afectarea meningian asimptomatic este frecvent i se manifest prin modificri ale LCR cu pleiocitoz i niveluri ridicate ale proteinorahiei. Paralizii motorii apar prin afectarea celulelor coarnelor anterioare, asemntor poliomielitei. De asemenea se citeaz mielita transvers i miozita. O manifestare rar este angeita granulomatoas, care cuprinde artera carotid intern, fiind o complicaie tardiv, cu evoluie progresiv i mortalitate nalt. Zosterul diseminat sau zona varicelifirm (herpes zoster varisellosus) se manifest cu leziuni asemntoare varicelei, n afara ariei de zona. Zoster sine herpete este o afeciune rar, fr rash veziculos, dar cu dureri nevralgice, al crei diagnostic este susinut de probele serologice efectuate n dinamic. Herpesul zoster la imunocompromii. Asistm frecvent la ora actual, la dezvoltarea zonei la pacienii care au pierdut aprarea imunitar normal. - hemopatii tratate cu chimioterapie i corticoterapie general; - nefropatii; - transplante de organe; - SIDA. Riscul major al acestor cazuri este extensia virozei la ansamblul tegumentelor, ducnd la apariia zonei generalizate, uneori cu aspect necrotic-hemoragic, dac exist n plus tulburri ale crazei sanguine.

150

Afeciunea evolueaz cu formarea de leziuni 2 sptmni i vindecarea dureaza 3-4 sptmni. Bolnavii cu boli maligne limfoproliferative prezint risc de diseminare visceral: pulmonar, hepatic i meningoencefalitic, dar afeciunea este rar fatal. Herpesul zoster n SIDA este mult mai frecvent comparativ cu grupele de control de aceiai vrst. Reactivarea infeciei cu VVZ este att de frecvent, nct acest virus a fost propus ca marker de prognostic al progresiunii bolii i este inclus n infeciile oportuniste din definiia OMS a cazului de SIDA, alturi de candidoza orofaringian, herpesul simplex diseminat progresiv i meningita criptococozic. O entitate nou este herpesul zoster cronic, care apare n special la bolnavii cu SIDA, prezentnd leziuni noi, fr vindecarea leziunilor preexistente, aspect care coincide cu apariia de VVZ rezistent la acyclovir. DIAGNOSTIC Datele epidemiologice se bazeaz pe noiunea de epidemie de varicel, contact infectant cu un bolnav cu varicel sau herpes zoster i receptivitatea la boal. Diagnosticul pozitiv n infecia cu VVZ se impune prin aspectul clinic al erupiei veziculoase. n cazurile dificil de diagnosticat se apeleaz i la diagnosticul de laborator, utiliznd diagnosticul citologic cu coloraia TZANCK, imunofluorescena (IF) direct i indirect, pentru determinarea antigenului viral din lichidul veziculelor cutanate, coroborate cu diagnosticul serologic: RFG, hemaglutinarea-imunaderena, anticorpii fluoresceni la antigenul de membran (FAMA) sau ELISA. Culturile din lichidul vezicular pentru VVZ sunt dificil de efectuat, dar imunofluorescena este o metod rapid, cu rezultate n cteva ore. Diagnosticul etiologic al leziunilor oftalmologice se stabilete prin cercetarea secreiilor conjunctivale, ca i prin prelevri corneene, cuplate cu probe serologice. Cultivarea VVZ n scop de cercetare tiinific se face pe culturi de pulmon embrionar uman, iar ca metod rapid de confirmare a diagnosticului se utilizeaz demonstrarea direct a particulelor virale n fluidul vezicular, la microscopul electronic. O metod de diagnostic preconizat n viitor este aplicarea tehnicii hibridizrii in situ, care detecteaz sau amplific acizii nucleici virali, n materialul biopsic sau necroptic. Diagnosticul diferenial al varicelei se face prin excluderea unor afeciuni ca: impetigo cu streptococ betahemolitic de grup A, sindrom Stevens-Johnson, nepturi produse de insecte, eczema herpeticum, infecia diseminat cu virus herpes simplex, infecia enteroviral cu virus coxsackie, ultimele 3 afeciuni pretnd i la diferenierea de herpes zoster. TRATAMENT n varicela obinuit nu exist nici un tratament specific. Trebuie evitate leziunile de grataj, susceptibile s lase cicatrici indelebile. Pentru aceasta trebuie tiate zilnic unghiile, se efectueaz pudrajul cu talc al tegumentelor, se administreaz antihistaminice i se poate efectua baie cldu cu tamponament de uscare, cu condiia s nu produc ruperea veziculelor.

151

Sunt inutile administrrile de gammaglobuline, antibiotice local i general, ca i corticoterapia local, care favorizeaz ulceratia leziunilor. Subiecii sub corticoterapie, sau n perioada pn la 2 luni dup corticoterapie pe termen lung vor fi tratai cu hidrocortizon pe perioada varicelei. Chimioterapia antiviral de elecie este constituit de acyclovir (zovirax, virolex) - un analog guanozin - nucleozid. Acycloir-ul acioneaz prin inhibiia sintezei virusurilor ADN, este fosforilat de timidin - kinaza specific pentru herpes, n monofosfat i n aceast form inhib polimeraza ADN viral. Nu este activ n celulele neinfectate, ceea ce i confer o toxicitate minim. Varicela la "grupele de risc" (subieci imunoincompeteni) poate justifica tratamentul de la debut cu acyclovir i.v., care este eficace n doze de 500 mg/m2 sau 10-12 mg/kg i.v. la fiecare 8 ore, n perfuzie cu durata de o or, pentru 5-7-10-14 zile. Tratamentul etiotrop al herpesului zoster se bazeaz pe administrarea de acyclovir oral n doze de 200-400-800 mg x 5/zi, dup diveri autori, cu durata de 5-7-10-14 zile. n cazurile de rezisten la acyclovir se utilizeaz foscarnet 40 mg/kg i.v., prin pomp de infuzie, la fiecare 8 ore cu durata de 2-4 sptmni. La toi pacienii trebuie luate n consideraie efectele adverse la acyclovir, care includ tulburrile gastro-intestinale i cefaleea, rareori tulburri nervoase: confuzie, tremor, delir, convulsii i com. Utilizarea i.v., poate produce afectare renal, iar bolnavii trebuie bine hidratai i monitorizai cu clearance-ul la creatinin. Deoarece drogul este eliminat renal se recomand ajustarea dozelor la bolnavii cu insuficien renal. n cazul leziunilor care nu rspund la tratament trebuie executate culturi pentru rezistena la acyclovir. n herpesul zoster diseminat sau n zona oftalmic se utilizeaz doze mari de acyclovir oral; 800 mg p.o. la 4 ore sau 15 mg/kg i.v. la 8 ore. Un tratament alternativ la imunocompromii este vidarabina (vira-A), un analog purinnucleozid (adenozinarabinozid), n doze de 10-15 mg/kg/zi i.v. n perfuzie continu de 12-24 ore, n soluii cu maximum de concentraie 450 mg/L, pentru 5-7-10 zile. Efectul favorabil se nregistreaz n scderea duratei formrii leziunilor de la 5.6 la 3.8 zile, iar frecvena complicaiilor viscerale scade de la 8 din 13, la 1 din 8 bolnavi. La bolnavii cu SIDA se impune terapia pe via cu acyclovir n cazul recderilor cu mare frecven i extrem de apropiate. Chimioprofilaxia se poate face cu doze de 200 mg x 4/zi , iar la copii sub 3 ani cu doze de 100 mg x 5/zi. Corticoterapia. Keratita stromal se trateaz frecvent cu corticosteroizi, care reduc rspndirea inflamaiei i distrugerea cornean rezultant, dei unii autori au sugerat c utilizarea steroizilor singuri are efect deteriorant asupra keratitei. n SIDA, corticoterapia nu este recomandat din cauza posibilelor efecte adverse pe funcia imun i activrii sarcomului KAPOSI.

152

Pneumonia cu VVZ necesit terapie intensiv, oxigenoterapie la apariia cianozei, iar cazurile severe cu dispnee intens, hipoxie i pCO2 cu valori joase se trateaz cu ventilaie mecanic, corticosteroizii fiind contraindicai. Administrarea hormonilor corticosteroizi n herpesul zoster pentru reducerea nevritei acute i a frecvenei nevralgiei post herpetice este controversat. Tratamentul antialgic al herpesului zoster include antialgicele majore, iar radioterapia antiinflamatorie la nivelul rdcinilor rahidiene posterioare, ca i corticoterapia general n doz de 0,5 mg/kg/zi sunt discutabile. Tratamentul local are un rol minim i utilizeaz tamponamentul cu soluie apoas de nitrat de argint 1% sau cu soluie alcoolizat de eozin 2%, urmat de acoperirea cu comprese sterile. Sunt contraindicate pomezile, care antreneaz riscul maceraiei. Vitaminoterapia din grupul B (B1, B6), are un rol de susinere general. Durerile postzosteriene beneficiaz de antialgice curente, neuroleptice (largactil, nozinan), infiltraii cu novocain, ganglioplegice (penthonium, uneori tegretol). n cazuri excepionale, cu eecul tratamentului medical i implicarea psihic grav, cu tendin la suicid se discut intervenia neurochirurgical. Rezultatele sunt aleatorii i recidivele sunt posibile. Interferonul alfa (IFN ) este eficient n reducerea riscului diseminrii viscerale a varicelei la imunocompromii, dar se prefer tratamentul alternativ cu vidarabin i acyclovir, eventual asociat cu imunoglobuline antizoster. PROFILAXIE Imunoglobulinele antivaricela/zoster (VZIG) i plasma imun din seruri umane hiperimune (ZIP) sunt utile n prevenirea i/sau ameliorarea varicelei simptomatice la indivizii cu risc crescut. Se utilizeaz la: - gravide cu infecii precoce n cursul sarcinii sau mame seronegative expuse la infecia cu VVZ; - nou nscuti; a) dac infecia matern apare cu 5 zile nainte sau la 2-7 zile postpartum; b) dac infecia mamei apare exact naintea naterii se administreaz profilactic acyclovir; c) infecia neonatal beneficiaz de monoterapie cu acyclovir i.v. sau oral (Oxford - British Paediatric Association, 1989); - recipienii de transplante, deoarece 7-16% din recipienii renali i cardiaci prezint infecii cu VVZ patogene pentru SNC. VZIG se administreaz la 72 ore de la contact, iar la apariia simptomelor se administreaz acyclovir. Imunizarea pasiv cu imunoglobuline varicelozosteriene scade incidena pneumoniei i encefalitei, iar mortalitatea scade de la 5-7% la 0.5% la imunocompromii, la care se administreaz 1 fiol/15 kg n primele 72 ore de la contactul cu infecia cu VVZ. Doza uzual este de 0.06 ml/kg i.m. Vaccinul liceniat n Japonia este experimentat n SUA sub controlul efectuat de Bureau of Biologics. Tulpina OKA obinut de TAKAHASHI a determinat apariia anticorpilor la

153

imunocompromii, n proporie de 89-100% dintre vaccinai, pe 1000 bolnavi, iar la imunocompeteni la 94-100%. Este de remarcat c herpesul zoster nu apare frecvent la recipienii de vaccin.

2.4. INFECII STREPTOCOCICE


Dr. Doina Ranga, Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Infeciile streptococice reprezint un capitol important al patogeniei umane, fiind foarte frecvente, cuprind o mare parte a populaiei. Streptococii sunt coci grampozitivi dispui n lanuri, imobili, nesporulai, aerobi i facultativ anaerobi. Ei determin o multitudine de tablouri clinice: angine, scarlatin, infecii cutanate, supruraii cu diverse localizri, toxiinfecii alimentare, septicemii, endocardite, infecii urinare. Exist numeroase specii i tipuri de streptococi patogeni pentru om. O specie de streptococ poate produce mai multe boli. ETIOLOGIE Streptococii patogeni pentru om fac parte din genul Streptococcus, familia Streptococcaceae. Specia tip reprezentativ este Streptococcus pyogenes. Clasificarea streptococilor se poate face n funcie de caracterele microbiologice sau n funcie de tabloul clinic pe care l determin. Clasificarea n funcie de capacitatea de liz asupra hematiilor din mediile de cultur cu agar-snge: - hemoliz caracterizat de liz complet n jurul coloniei; - hemoliz caracterizat prin liz parial, de aspect verzui, n jurul coloniei; - hemoliz caracterizat prin lipsa total a hemolizei n jurul coloniei. Lancefield a clasificat streptococii hemolitici n grupe pe baza antigenelor polizaharidice specifice. Grupele au fost notate A H i K T. Majoritatea streptococilor patogeni pentru om aparin grupei A. Clasificarea clinic a streptococilor: 1. Streptococi din grupa A. Ei colonizeaz de obicei faringele i determin faringit, angin, scarlatin, piodermit, infecii ale plgilor, septicemii, reumatism articular acut, glomerulonefrit acut. Cel mai frecvent este implicat S. pyogenes. 2. Streptococi din grupa B. Ei colonizeaz tractul urogenital, gastrointestinal i faringele. Determin septicemie perinatal, meningita nou-nscutului, endocardita bacterian subacut, infecii ale tractului urinar, septicemii la adult. Specia reprezentativ este S. agalactiae. 3. Streptococii din grupele C i G colonizeaz de obicei faringele i determin faringite, iar la imunodeprimai, produc meningit, endocardit, abcese, glomerulonefrit acut.

154

4. Streptococii din grupa D se mpart n dou categorii: a) enterococi (specia reprezentativ este S. faecalis) sunt prezeni n flora normal a intestinului. Pot determina septicemii nosocomiale, infecii urinare la cei cu afeciuni renovezicale cronice, endocardite. b) nonenterococi (specia reprezentativ este S. bovis) determin endocardite la bolnavii cu cancer de colon. 5. Streptococii hemolitici, denumii i streptococi viridans (S. salivarius, S. sanguis i S. mutans) determin endocardite i carii dentare (produc substana mucoid din placa dentar). Ei colonizeaz faringele i sunt prezeni n saliv. 6. Streptococii microaerofili sunt Peptostreptococii, ei produc hemoliz i colonizeaz mucoasa bucal, intestinal i vaginul. Ei pot produce abcese cerebrale, pulmonare i hepatice, gangrena sinergic (mpreun cu stafilococul auriu), fasceite necrotice, abcese peritonsilare. Structura streptococilor hemolitici grupa A Celula bacterian este format din capsul, perete celular, membrana citoplasmatic, citoplasm i nucleu. Capsula conine acid hialuronic cu rol n virulen i neantigenic. Peretele celular este format din proteina M, polizaharide i peptidoglican. Proteina M este cel mai important factor de virulen i determin rezistena streptococului la fagocitoz. n funcie de proteina M streptococii din grupul A sunt mprii n 80 de tipuri. Fa de proteina M apare imunitate specific de tip. Proteina M mai posed un determinant nespecific, comun, denumit MAP, care determin reaciile imunologice ncruciate cu esuturile gazdei. Polizaharidul peretelui celular (substana C) este un antigen puternic i determin apariia de anticorpi mai trziu, mai ales n cazul bolilor poststreptococice. Aceti anticorpi pot fi evideniai prin reacii de precipitare, aglutinare i RIA. Peptidoglicanul determin leziuni cardiotoxice, este antigenic i pirogen. Membrana citoplasmatic este format din structuri proteice i glicoproteice care mpreun cu componentele peretelui celular, determin reacii ncruciate cu structurile celulelor umane (sarcolema celulelor miocardice, valvele cardiace, membrana bazal glomerular). Aceste reacii ncruciate stau la baza patogeniei bolilor poststreptococice. Citoplasma conine proteine, enzime i o endostreptolizin. Nucleul conine materialul genetic al bacteriei (ADN, ARN, nucleoproteine). Componentele extracelulare sunt reprezentate de enzimele i toxinele secretate de streptococi. Enzimele streptococice sunt: - Streptolizina O (SLO) determin hemoliza , este identic tutror grupurilor, este toxic (cardiotoxic i leucotoxic), anticorpii specifici (ASLO) sunt utili pentru diagnostic. - Streptolizina S (SLS) este hemolitic i toxic (efect letal n 24 48 de ore) i nu este antigenic. - Hialuronidaza antigenic, determin anticorpi neprotectori, dar utili pentru diagnostic. Are rol n rspndirea i virulena streptococilor.

155

- Streptochinaza este antigenic, activeaz sistemul fibrinolitic. Este utilizat n tratamentul trombozelor acute. - Streptodornaza (DNA aza) este antigenic, anticorpii sunt utilizai pentru diagnostic. Ea scindeaz dezoxiriboproteinele din exudate i este utilizat ca fibrinolitic. - Proteinaza este antigenic, fr rol patogenic important. Toxinele streptococice sunt toxinele eritrogene A, B i C secretate de streptococi din grupul A (tulpinile lizogene). Ele determin manifestrile toxice din scarlatin. Sunt antigenice i determin anticorpi protectori. EPIDEMIOLOGIE Streptococii sunt rspndii pe tot globul. Piodermitele i infeciile cutanate sunt mai frecvente n zonele tropicale, iar anginele i amigdalitele n zonele temperate i reci. Incidena maxim a infeciilor streptococice este la vrstele 5 15 ani. Infeciile streptococice sunt endemoepidemice. Sursele de infecie sunt reprezentate de bolnavi sau purttori asimptomatici (incidena purttorilor de streptococ hemolitic n populaie poate atinge 30 60% n colectivitile de copii). Transmiterea se face direct (picturile Pflgge) sau indirect prin: aer contaminat, obiecte contaminate (rufrie, batiste, prosoape, mini, seringi, pense, bisturie). Transmiterea digestiv prin alimente determin epidemii de angin i scarlatin cu caracter exploziv sau toxiinfecii alimentare. Streptococii din grupul B se pot transmite intrapartum de la femeile purttoare de S. agalactiae n canalul vaginal la nou nscut. Receptivitatea este general. PATOGENIE Patogenia infeciilor cu streptococ hemolitic grupa A este complex, fiind determinat de multitudinea i varietatea caracterelor patogenice ale acestora. Caracterele de patogenitate ale streptococilor sunt reprezentate de toxine i enzime, precum i de capsula bacterian. Streptococii care produc toxina eritrogen pot determina apariia scarlatinei. Producerea unor cantiti mari de hialuronidaz favorizeaz apariia septicemiilor. Imunitatea i receptivitaea fa de toxinele, enzimele i antigenele streptococice modific i uneori complic tabloul clinic. Imunitatea antitoxic fa de toxina eritrogen se obine pasiv, transplacentar de la mam sau dup trecerea prin boal(scarlatin) sau prin imunizare pasiv cu anatoxin scarlatinoas ( care este variabil i insuficient). Imunitatea antibacterian fa de fraciunea M se obine prin infecii repetate, cu vrsta. Anticorpii antiMAP apar i cresc dup o infecie acut i pot fi evideniai prin reacia de aglutinare cu latex. Anticorpii ASLO ncep s creasc n a doua sptmn de boal i ating titrul maxim n sptmna a treia i a patra . Meninerea unui titru peste 200 uniti/ml ridic suspiciunea de reumatism poliarticular acut sau glomerulonefrit acut. Titrarea anticorpilor fa de celelalate enzime streptococice (streptodornaz, hialuronidaz) ajut la stabilirea diagnosticului.

156

Titrul anticorpilor este crescut la bolnavi i este sczut la purttorii sntoi de streptococ hemolitic grupa A. n infeciile streptococice poate s apar o stare de hipersensibilitate, exprimat prin apariia de autoanticorpi, mecanism ce st la baza sindroamelor poststreptococice. n concluzie, acelai streptococ hemolitic grupa A care dispune de toate caracterele de patogenitate i virulen poate declana, n funcie de rspunsul organismului gazd, urmtoarele boli: a) scarlatin, angin, otit, septicemie la persoanele fr imunitate antitoxic i antibacterian; b) angin, otit, septicemie, la persoanele cu imunitate antitoxic, dar fr imunitate antibacterian; c) purttor de streptococ hemolitic grupa A la persoanele cu imunitate antitoxic i antibacterian (niciodat scarlatin); d) reumatism articular acur, glomerulonefrit acut, erizipel, eritem nodos la persoanele sensibilizate la unele antigene streptococice. Poarta de intrare n infeciile streptococice poate fi tegumentul, nasofaringele sau tractul digestiv. Boala poate avea aspect local sau se poate generaliza (septicemie), sau este de la nceput general (scarlatin). Propagarea streptococilor hemolitici grupa A se poate face local (din aproape n aproape pe tegument i mucoase), regional (la ganglionii limfatici) sau pe cale sanguin. TABLOU CLINIC Angina streptococic reprezint cea mai frecvent manifestare. Incubaia este de 2 4 zile. Debutul este n general brusc i se caracterizeaz prin odinofagie important, rgueal, cefalee, curbatur, febr, anorexie, grea, vrsturi, dureri abdominale. Faringele este intens eritematos (rou ca flacra), edemeiat, esutul limfoid este hipertrofiat, amigdalele sunt eritematoase cu exudat galben-gri, punctat sau confluent. Este nsoit de adenopatie laterocervical. La copiii mici, simptomele sunt rinoree, febr sczut i tulburri digestive, frecvent, semene de otit medie. Evoluia este autolimitat n 3 4 zile. Se poate complica cu: sinuzit, otit medie, mastoidit, adenit cervical supurat, abces periamigdalian, bacteriemie, meningit purulent, oc toxicoseptic determinat de SLA (asemntor TSS. Stafilococic): oc, detres respiratorie, hipocalcemie, trombocitopenie, insuficien renal, descoamarea pielii, deces n 6 10% din cazuri. Poate fi urmat de complicaii nesupurative: reumatism articular acut i glomerulonefrit acut. Scarlatina ( vezi i scarlatina). Pneumonia streptococic este mult mai rar astzi. Apare ca o complicaie a gripei, rujeolei, varicelei, tusei convulsive. Clinic se manifest prin stare general alterat, febr, curbatur, dispnee, tuse, dureri toracice, hemoptizii. Se poate complica cu empiem pleural, mediastinit, pericardit purulent. Infeciile streptococice ale pielii 1. Piodermite ( impetigo streptococic) sunt infecii secundare ale arsurilor i plgilor. Incidena lor este mare vara i n zonele calde (tropice). Copiii cu infecii tegumentare devin

157

purttori faringieni de streptococ fr a face faringite. Titrul ASLO este de obicei sczut (SLO este inactivat de ctre lipidele din piele). Clinic, la debut, apar papule care ulterior se transform n vezicule, unice sau multiple, cresc n dimensiuni, ulterior capt n 5 6 zile o crust. Se vindec greu lsnd o zon depigmentat. Se asociaz cu limfadenit satelit. 2. Ectima este o form sever ulcerativ a infeciilor streptococice tegumentare. Ulcerele sunt localizate la nivelul gleznei i faa anterioar a gambelor, au dimensiuni de 0,5 3 cm diametru, sunt purulente, formeaz cruste glbui, n jur exist o zon eritematoas. Formele severe se manifest prin celulit i limfadenit. 3. Erizipelul este o infecie acut a tegumentului i esutului cutanat determinat de streptococul hemolitic grupa A i caracterizat clinic prin-un placrd de dermit cu tendin excesiv i nsoit de fenomene generale. Incidena maxim a bolii este toamna i vara i apare mai ales la btrni. Contagiozitatea este mai sczut dect a infeciilor respiratorii. Poarta de intrare o reprezint soluiile de continuitate ale pielii i mucoaselor: micoze interdigitale, ulcere varicoase, rinite. Sursa de infecie este reprezentat de bolnavii cu infecii respiratorii acute sau purttorii asimptomatici. Boala nu las imunitate. Exist o predispoziie la recidive. Incubaia bolii este de 1 3 zile. Debutul este brusc, cu febr, frisoane, adenit satelit. Ulterior apare placardul erizipelatos unic, cu tendin la extindere rapid, cu caracter inflamator, tumefiat, cu margin reliefate (burelet) de culoare roie nchis sau cianotic la cardiaci, senzaie de tensiune dureroas. Uneori, apar flictene cu formare de cruste melicerice. Formele grave evolueaz spre necroz i gangren. esutul subcutanat este intens edemaiat. Evoluia este centrifug, vindecarea ncepe de la centru. Semnele locale sunt nsoite de semne generale, febr, tahicardie, anorexie, vrsturi, agitaie. Netratat evolueaz 8 12 zile, uneori sptmni. Erizipelul poate fi localizat la nivelul feei, al membrelor inferioare (cel mai frecvent), periombilical la nou-nscut, perianal postpartum. Are caracter recidivant, fiind favorizat de deficiene de aprare antiinfecioas (diabet, alcoolism, ciroz) sau de leziuni tegumentare cronice (ulcer varicos, micoze interdigitale i unghiale, edeme cronice. Complicaiile care pot apare sunt locale: necrozare, gangren, abcedare, formare de flegmoane, sau generale: septicemie, glomerulonefrit difuz, reumatism articular acut. Infeciile cu streptococi din grupul B sunt: - infeciile perinatale (corioamniotit, avortul septic, febra puerperal), - infeciile neonatale: pneumonii de aspiraie la nou nscuii sub 10 zile i meningite la cei peste 10 zile. - infecii urinare, - gangrenele diabeticilor, care sunt favorizate de tulburrile de vascularizaie periferic , - endocardit, septicemie, - meningit( vezi i meningite acute), - peritonit, - septicemie terminal la neoplazici. DIAGNOSTIC

158

Diagnosticul pozitiv se pune pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe evidenierea streptococilor n produsele patologice respective : exudat nazal, exudat faringian, pustule, cruste melicerice, sput, LCR, snge etc. Cultura se face pe medii cu geloz snge sau geloz- snge cu cristal violet pe care se evideniaz tipul de hemoliz. Testul cu bacitracin difereniaz streptococii din grupa A de ceilali streptococi (care uneori pot produce hemoliz. Identificarea se face prin metode serologice: de precipitare (contra- imunelectroforez), aglutinarea rapid, latexaglutinare. Titrarea anticorpilor ASLO ajut la diagnosticul infeciilor recente sau al complicaiilor. Se pot titra anticorpii antiDNA-az B, antihialuronidaz, antiMAP etc. Diagnosticul diferenial Diagnosticul diferenial al anginei streptococice se face cu anginele virale (vezi i angine acute), cu alte angine bacteriene (Paul Vincent, difteric, gonococic etc.). Erizipelul trebuie difereniat de: eritemul solar, degerturi, herpes zoster infectat, stafilococie malign a feei, erizipeloidul Rosenbach, eritem nodos. PROGNOSTIC Prognosticul infeciilor streptococice este in general favorabil. n ultimul timp, se observ declinul severitii acestor infecii, dar nu i frecvena lor. De aceea rmne o problem important profilaxia sindroamelor poststreptococice care au prognostic mai sever. Prognosticul este rezervat pentru septicemiile i endocarditele cu streptococ viridans i enterococ, precum i pentru infeciile neonatale cu streptococi din grupul B. TRATAMENT Tratamentul antibiotic de elecie este Penicilina. Pn acum, nu s-a semnalat rezisten la penicilin a streptococilor hemolitici grup A. n cazul alergiei la penicilin se utilizeaz Eritromicina. Infeciile uoare sau medii sunt tratate cu antibiotice timp de 10 zile, n ultima zi se administreaz o doz de penicilin depozit (Moldamin). Infeciile determinate de ali streptococi (enterococ, streptococ viridans) sunt tratate conform antibiogramei. Tratamentul antibiotic este obligatoriu pentru prevenirea complicaiilor supurative i nesupurative, profilaxia extinderii n colectiviti sau familie, mpiedicarea apariiei ocului toxic, diminuarea simptomelor. Tratamentul local: n angin se face cu antiseptice faringiene ( Fenosept), gargar cu ceai de mueel. n erizipel i alte infecii tegumentare se spal cu ap i spun, dezinfectani. PROFILAXIE Profilaxia specific se face prin tratarea cu antibiotice a tuturor cazurilor cel puin 10 zile. Persoanele cu antecedente de boli postreptococice vor face tratament cu Moldamin (odat pe lun) timp de civa ani. Se face profilaxia n mas cu Penicilin numai n colectiviti mici, restrnse. Se ncearc realizarea unor vaccinuri, dar studiile efectuate arat c nu au eficiena scontat.

159

Profilaxia nespecific const n msuri generale de igien personal i colectiv, educarea populaiei. 2.5. SCARLATINA Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Scarlatina rezult din infecia cu o tulpin de streptococ beta-hemolitic grupa A care elaboreaz exotoxin pirogenic (toxin eritrogenic), fiind caracterizat clinic prin apariia enantemului i exantemului scarlatinos n context febril, asociate uneori cu complicaii grave. ETIOLOGIE Agentul etiologic al scarlatinei aparine genului streptococcus pyogenes (streptococ de grup A LANCEFIELD) coc Gram pozitiv, non-motil, neformator de spori, catalaso-negativ. n culturi pe plci cu agar-snge produce zone de hemoliz complet (beta). Microorganismul este acoperit de o capsul din acid hialuronic, care este un factor accesoriu de virulen, ntrziind fagocitoza de ctre leucocitele polimorfonucleare i macrofagele gazdei. Peretele celular are o structur complex coninnd multe substane antigenice. Carbohidratul specific de grup este un dimer al ramnozei i Nacetilglucozaminei. Antigenul major de virulen este proteina M, care determin diviziunea streptococilor de grup A n 80 serotipuri . Imunitatea se bazeaz pe dezvoltarea anticorpilor opsonici ndreptai mpotriva activiii antifagocitice a proteinei M. Imunitatea este specific de tip i durabil probabil indefinit. Exatoxina pirogenic streptococic (EPS), anterior cunoscut ca toxin eritrogenic (DICK) este responsabil pentru erupia (rash) din scarlatin. Producia toxinei este indus prin lisogenie cu un bacteriofag temperat. Exist 3 toxine distincte serologic (A-C), ale cror efecte pot fi neutralizate de anticorpi. Hemolizinele (streptolozina O i S) au efect asupra eritrocitelor. Dozarea anticorpilor ASLO este extrem de util ca indicator al infeciilor streptococice recente. Anticorpii elaborai fa de cinci din produsele extracelulare sunt utilizai n serodiagnosticul infeciei streptococice: ASLO, antiDNaza B, antihialuronidaza, anti-NADaza (nicotinamida/adenina/dinucleotidaza) i antistreptokinaza. La pacienii netratai cu antibiotice eficace, apar anticorpii specifici de tip, ntre 4 i 8 sptmni dup infecie. EPIDEMIOLOGIE Boala apare primar la copiii de 5-15 ani vrst, cu un vrf de inciden n primii ani de coal i n anotimpul rece. Sursa de infecie este reprezentat de bolnav sau purttorul sntos de germen (15-20% dintre colari). Calea de transmitere este aerogen, prin contact direct, mai ales via picturi de saliva sau secreii nazale infectante. Aglomeraia favorizeaz rspndirea inter-persoane a germenului. PATOGENIE

160

Dup inhalare sau ingestie, streptococii se ataeaz la celulele epiteliale respiratorii prin fibrilii de suprafa i acidul lipoteichoic al peretelui celular. Fibrilii conin epitopi antifagocitari ai proteinelor M specifice de tip, care mpreun cu acidul hialuronic capsular rezist fagocitozei. Streptolozinele faciliteaz rspndirea infeciei prin interferena cu tromboza local i formarea puroiului (DNaza), ca i digestia crescut a esutului conjunctiv (hialuronidaza, proteaza). Exotoxinele pirogenice serologic distincte (A-C) produc erupia la gazdele neimunizate. Producerea erupiei este dependent n parte de reacia de hipersensibilizare a gazdei i plete prin sinteza antitoxinelor specifice de ctre gazd. Aceste toxine produc i pirogenicitate, ca i citotoxicitate, mresc efectele endotoxinei i au fost asociate cu sindromul ocului toxic. TABLOU CLINIC Incubaia variaz de la 1 la 7 zile, cu o medie de 3 zile. Debutul este acut i se caracterizeaz prin: febr 39-40C; vrsturi; cefalee; stare toxic; frisoane; faringit (enantem) dureri abdominale. Perioada de erupie (rash) survine la 12-48 ore de la debut, cu rash tipic. Febra urc abrupt la 396-40C, a doua zi, iar la bolnavii netratai revine la normal n 5-7 zile, pe cnd la cei cu penicilinoterapie, temperatura este normal n 12-24 ore dup nceperea tratamentului. Enantemul este constituit de: amigdalele congestionate, edematoase, care pot fi acoperite cu exudat alb-gri; faringele inflamat, eventual acoperit cu o membran n cazurile severe. Limba este roie i edemaiat, iniial acoperit cu un depozit alb, prin care sunt proiectate papilele edemaiate (limba sabural), apoi depozitul se descuameaz i persist limba roie cu papile proeminente (limba zmeurie). Palatul i uvula sunt edemaiate, roii i acoperite cu peteii. Exantemul (erupia) este rou, difuz, punctat sau fin papulos, disprnd la presiune, aspru la palpare. Iniial apare n axile, inghinal i pe gt n 24 ore este generalizat. Fruntea i obrajii apar congestionate, cu paloare circumoral (masc de scarlatin). n general leziunile punctate nu apar pe fa, palme i plante. Rash-ul este mai intens n axile i la plicile de flexiune, unde apar linii cu peteii, prin fragilitate capilar (semnul PASTIAGROZOVICI). Testul RUMPEL-LEEDS de fragilitate capilar este pozitiv. n cazuri severe apar leziuni veziculoase mici (miliary sudamina) pe abdomen, mini i picioare. Descuamaia ncepe pe fa, cu aspect furfuraceu, la sfritul primei sptmni, trece pe trunchi i n final pe mini i picioare. Durata i extinderea descuamaiei variaz cu intensitatea eruptiei i se poate prelungi la 6 sptmni. Scarlatina poate urma infeciei plgilor (scarlatina chirurgical), arsurilor, infeciilor streptococice cutanate sau sepsis-ului puerperal (postpartum). n aceste cazuri lipsesc manifestrile faringiene i amigdaliene. Injecia intradermic de antitoxin specific, neutralizeaz toxina i plete rash-ul (reacia SCHULTZ-CHARLTON) nu se mai utilizeaz in prezent.

161

Susceptibilitatea la scarlatin poate fi testat prin administrarea toxinei eritrogene intracutanat, ceea ce duce la eritem local (test DICK pozitiv). Nu apare nici o reacie la persoanele imune la toxin. Nu se mai utilizeaz n prezent. Formele clinice severe pot fi asociate cu diseminarea local sau hematogen a streptococului (scarlatina septic) sau cu toxemie profund (scarlatina toxic) i se caracterizeaz prin febr nalt, i toxicitate sistemic marcat. n evoluie apar artrita, icterul i foarte rar hidropsul vezicular. n era antibioticelor aceste forme severe de boal sunt rare. COMPLICAII a) prin mecanism toxic - apar n prima sptmn, consecina aciunii directe a eritrotoxinei: artrit, nefrit, miocardit, hepatit, suprarenalit "encefalit" ( = encefalopatie toxic, cu convulsii i com); b) prin mecanism septic - apar prin multiplicarea i invazia bacterian: 1. de vecintate: otit, oto-mastoidit, adenit, periadenit, adenoflegmon, meningit; 2. la distan (prin bacteriemie): artrite septice, glomerulonefrit n focar bronhopneumonie, pericardit, peritonit, meningit purulent, abces cerebral, septicemie; c) prin mecanism imuno-alergic - apar la 2-3 sptmni de la debutul bolii: RAAcardit reumatismal, glomerulo-nefrit difuz acut, eritemul nodos. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv Date epidemiologice includ noiunea de epidemie, contact infectant cu un bolnav sau purttor sntos de streptococ piogen i receptivitatea la boal. Diagnosticul clinic se bazeaz pe prezena semnelor clinice majore: febr, enantem i exantem tipice. Diagnosticul de laborator: - leucograma evideniaz leucocitoz cu neutrofilie i eozinofilie moderat; - culturile din exudatul nazofaringian pe agar-snge pun n eviden streptococul piogen beta hemolitic de grup A, asociate cu teste rapide de detecie antigenic; - rspunsul imunologic poate fi msurat prin titrul ASLO, care crete peste 166 uniti TODD, n primele 3-6 sptmni dup infecie; - creterea VHS i a proteinei C reactive; - examenul de urin evideniaz modificrile specifice complicaiilor renale; Diagnosticul diferenial implic eliminarea exantemelor virale, a erupiilor medicamentoase, a sindromului ocului toxic stafilococic i a bolii KAWASAKI. Exantemele virale luate n discuie includ rujeola, rubeola, mononucleoza infecioas, exantemele enterovirale, roseola. Scarlatina sever trebuie difereniat de sindromul ocului toxic - like streptococic, asociat cu toxine pirogenice, care prezint stare toxic, febr, oc, fasciit necrotizant, pneumonie, rash (eritem difuz sau local, maculopapulos, peteial, descuamaie) i disfuncie multiorganic (rinichi, plmn, SNC).

162

Infecia cu Arcanobaterium Haemolyticum produce tonsilit, faringit i rash scarlatiniform la adolescenii i adulii tineri. Arsurile solare severe pot fi pot fi confundate cu scarlatina. TRATAMENT - izolare obligatorie n spital 7 zile, cu repaus la pat; - regim alimentar hidro-lacto-zaharat n perioada febril, urmat de regim normal; - antibioticoterapia cu penicilin (de elecie) 10 zile - prin injecii intramusculare cu penicilina G 0.6-1.6 M.U.I/zi, la 6-8 sau 12 ore, timp de 6 zile, urmate de benzatin penicilin (Moldamin) 0.6 M.U I/ la copii sub 25 kg sau 1.2 MU.i la copii mai mari i aduli. Se repet moldaminul la 14 i 21 zile de la debutul terapiei. Penicilina G poate fi nlocuit, n afebrilitate, cu penicilina V: la copil 100.000 u.i/kg /zi sau 3-4 M.U.I la adult, la 4-6 ore. La bolnavii alergici la penicilin se utilizeaz tratamentul alternativ cu eritromicin 40 mg/kg/24h la copii, sau 2g/zi la aduli, clindamicina 30mg/kg/24h sau cefadroxil monohidrat 15 mg/kg/24h la copii. Formele hipertoxice beneficiaz de asocierea corticoterapiei cu penicilinoterapia intravenoas i terapie intensiv. Dispensarizarea fotilor bolnavi este obligatorie timp de 3 sptmni, pentru depistarea complicaiilor tardive, n special prevenirea RAA - cu control clinic, TA, examen de urin, VSH, ASLO, exudat faringian. PROFILAXIE Contacii de scarlatin vor fi tratai cu penicilin oral G sau V (400.000/u/doz)x4/zi, timp de 10 zile. Alternativ, se poate administra 600.000 u de benzatinpenicilin, n combinaie cu 600.000 u de procainpenicilin apoas, ntr-o singur injecie intramuscular, cu utilitate n epidemiile instituionale. Eradicarea strii de purttor poate fi asigurat de tratamentul cu un antibiotic nonpenicilinic: cefalosporine, eritromicin sau clindamicin, sau cu amoxicilin/clavulanat sau o combinaie de penicilin + rifampicin.

2.6. INFECII STAFILOCOCICE


Dr. Doina Ranga, Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Infeciile stafilococice sunt determinate de coci gram pozitivi, aerobi, imobili, nesporulai. Ele reprezint o parte important din patologia infecioas uman, deinnd locul I n infeciile grave cutanate, ale esuturilor conjunctive

163

i suprainfecii ale leziunilor traumatice i locul II n etiologia infeciilor nosocomiale (dup E. coli). Stafilococii au o mare capacitate de adaptare la antibiotice, motiv pentru care apar tulpini rezistente, ceea ce necesit utilizarea chimioterapicelor mai noi sau de rezerv. ETIOLOGIE Stafilococii fac parte din genul Staphylococcus, familia Micrococcaceae alturi de genul Micrococcus i Planococcus. Din punct de vedere microbiologic stafilococii sunt germeni aerobi, facultativ anaerobi, sferici, imobili, nesporulai, gram pozitivi, cu dimensiuni cuprinse ntre 0,8 1 , catalazo pozitivi. Pe frotiu apar aezai n ciorchine (datorit planurilor de diviziune succesiv care sunt perpendiculare), n perechi sau n lanuri scurte. Coloniile de stafilococ, pe medii solide, sunt rotunde, opace, albe, citrine sau aurii, iar pe mediul agar-snge se evideniaz caracterul hemolizant. Stafilococul auriu produce coagulaz (care se evideniaz pe mediu cu plasm citrat de iepure) spre deosebire de celelalte dou specii: S. epidermidis i S. saprophyticcus, care sunt coagulazo-negativi, denumii de aceea stafilococi coagulazo negativi (SCN). ntre cele trei specii exist mai multe diferene biochimice i de cultur evideniate n Tabelul 2.3.

TABEL 2.3 Teste de difereniere a stafilococilor (dup Mandell G.L., 1995) Test Coagulaz Fermentarea manitei Rezistena la novobiocin anaerobioz hemoliz S.aureus + + + + S. epidermidis + S. saprophyticu s + + -

Caracterele de patogenitate ale stafilococilor Peretele celular reprezint o component important a bacteriei avnd rol n rezistena n mediu, n rezistena la aciunea antibacterian a macroorganismului i determin apariia anticorpilor specifici antistafilococici. Structura peretelui bacterian este complex, n trei straturi i cuprinde : acizi teichoici, peptidoglican i un strat extern proteic.

164

Capsula bacterian. O alt component important a structurii bacteriei este capsula care este de natur polizaharidic i are rol antifagocitar. Este un factor de virulen deoarece confer capacitate de colonizare a mucoaselor i esuturilor conjunctive. Unele tulpini de S. epidermidis secret o substan polizaharidic denumit glicocalix cu rol de capsul care are capacitatea de a adera la biomateriale precum i la materialele plastice (cateter, proteze valvulare). Elementele importante ale bacteriei cu rol decisiv n patogenie l reprezint enzimele stafilococice, prezentate n Tabelul 2.4 TABEL 2.4 Eezimele stafilococice i implicarea lor n patogenia bolii Enzim 1. catalaz 2. coagulaza (extracelular sau legat de celul) 3. hialuronidaza 4. - lactamaza 5. ureaza 6. stafilochinaz, lipaz, fosfataz Rol Blocarea lizei bacteriene de ctre PMN prin radicalii liberi de oxigen Determin polimerizarea fibrinei; rol important n apariia microtrombilor septici Cu rol de difuziune n esuturi i determin apariia microtrombilor septici Mediat plasmidic rol n rezistena la lactamine Caracteristic S. saprophyticus determin formarea de amoniac cu alcalinizarea urinei i favorizarea litiazei renale Rol n metabolismul celular

Virusul gripal secret proteaze tripsine-like care cresc activitatea proteolitic a enzimelor stafilococice i au astfel un rol important in patogenia pneumoniilor bacteriei postgripale. S. epidermidis sintetizeaz o hemaglutinin care favorizeaz aderena bacteriei n asociere cu peptidoglicanul. S. saprophyticus secret i el o hemaglutinin cu rol in aderena la uroteliu, precum i o ureaz cu rol de invazie a mucoasei vezicii urinare. Toxinele stafilococice. Un rol important n determinarea virulenei bacteriene au i toxinele stafilococice care sunt asemntoare mai mult toxinelor germenilor gram negativi. Genele corespunztoare acestor toxine se pot situa fie pe cromozomi fie pe plasmide. Cteva din toxinele stafilococice sunt amintite n Tabelul 2.5 TABEL 2.5. TOXINELE STAFILOCOCICE

165

Toxine Hemolizinele , , ,

Lucocidina Toxinele epidermolitice (exfoliative) A i B Toxina sindromului ocului toxic (TSST-1) Enterotoxinele A, B, C, D, E Superantigenele

Rol Determin liz eritrocitar i liz trombocitar - dermonecrotic; - inhib absorbia apei la nivelul ileonului; rol n patogenia toxinfeciei alimentare stafilococice Determin liza granulocitelor prin apariia unor pori la nivelul membranei celulare Rol n patogenia S.S.S.S.; determin apariia de anticorpi protectori i neutralizani Sau enterotoxina F, rol central n patogenia TSS Termostabile, rol n patogenia toxinfeciilor alimentare stafilococice Ansamblu proteic format din TSST-1, enterotoxine, toxina exfoliativ

TSST-1determin activarea citokinelor, limfokinelor, precum i a altor mediatori serici ai inflamaiei, jucnd un rol primordial n patogenia ocului toxic stafilococic. Enterotoxinele B i C determin apariia unui sindrom TSSlike la animalele de experien, explicnd astfel de ce tulpini de stafilococ TSST-1 negative pot determina TSS. Ansamblul proteic ce formeaz superantigenele acioneaz pe anumite subtipuri de limfocite T i determin eliberarea de citokine cu efecte sistemice majore: febr, hipotensiune, leziuni tegumentare, oc, MSOF. SCN nu sintetizeaz proteine specifice sau toxine cu rol n patogenia infeciilor stafilococice. Tiparea stafilococilor. Se face cu ajutorul bacteriofagilor i este util pentru stabilirea filiaiei tulpinilor n scop epidemiologic. Lizotipurile sunt notate de la I la V. Cel mai frecvent implicate n infeciile nosoconiale sunt lizotipurile I i III. Tulpinile enterotoxigene fac parte din grupurile fagice II i IV, iar cele din grupul II determin mai frecvent infecii cutanate la copii. Rezistena la antibiotice a stafilococilor apare prin trei mecanisme importante: 1. secretarea de penicilinaze 2. rezisten intrinsec 3. tolerana la peniciclin. Mecanismul principal de rezisten este sinteza unei proteine cu afinitate sczut pentru inelul -lactamic: PBP 2a (penicillin binding protein 2a). Studiile au evideniat prezena rezistenei la penicilin, dar i la meticilin, att n cazul S. auriu, ct i n cazul SCN.

166

Rezistena la meticilin este un indicator predictor al rezistenei i la alte grupe de chimioterapice, n afara -lactaminelor. Unele studii au artat c SCN meticilino- rezisteni sunt de asemenea rezisteni la gentamicin (60%), la trimetoprim (50%), eritromicin (75%) clindamicin (60%), tetraciclin (35%) i la cloramfenicol (23%). Vancomicina este antibioticul care i-a meninut activitatea pe stafilococi, fiind indicaia de elecie n cazul tulpinilor meticilino-rezistente; CMI este 4 8 g / ml. Ea are ns o aciune mai puin rapid bactericid dect gentamicina sau rifampicina i nu poate fi administrat dect intravenos lent. Teicoplanina, o glicopeptid de generaie nou are unele avantaje fa de vancomicin, dar a fost utilizat mai des i a determinat apariia de tulpini rezistente mai ales de S. epidermidis. Rifampicina este foarte activ pe mai mult de 90% din tulpinile de SCN. Folosirea rifampicinei n scop profilactic la pacieni supui interveniilor chirurgicale pe cord a dus la apariia de tulpini rezistente n proporie ridicat (75%) din flora tegumentar dup o singur doz odat. n ceea ce privete fluorochinolonele acestea n momentul nceperii utilizrii lor erau foarte active, dar rezistena a aprut rapid chiar i la noile chinolone (chirafloxacina). O nou clas de antibiotice, glicilciclinele, nrudite biochimic cu tetraciclinele s-au dovedit active in vitro pe tulpinile de stafilococ rezistente la tetraciclin. n general SCN sunt mai rezistente la antibiotice dect S. auriu i reprezint un rezervor de plasmide de rezisten pentru acesta. Studiile epidemiologice efectuate au artat c exist purttori asimptomatici de stafilococi meticilino-rezisteni. Orice leziune la nivelul tegumentului, (intervenie chirurgical, perfuzie endovenoas) expune la riscul de a face o infecie stafilococic. Riscul este mult crescut n cazul introducerii de materiale strine printr-o intervenie chirurgical: protez valvular, protez la old, gref vascular etc. EPIDEMIOLOGIE Stafilococii sunt rspndii pe tot globul i sunt ubicuitari. Sursa de infecie este reprezentat n majoritatea cazurilor de purttorii asimptomatici de S. epidermidis (toat populaia) i S. aureus (15% din populaie). Stafilococii se gsesc la nivelul tegumentelor, mucoasei nazale, faringiene, vaginale. Colonizarea cu specii de stafilococ nepatogen mpiedic dezvoltarea altei specii patogene (fenomenul de interferen bacterian). Alte surse de stafilococi patogeni pot fi animalele de curte: porci, bovine, psri. Colonizarea cu stafilococi este mai frecvent la cei cu leziuni cutanate (eczeme atopice, injecii repetate: insulin, droguri, hemodializ),

167

imunodeprimai (SIDA), tratai cu Interleukin 2 (care are toxicitate dermic i determin un deficit de chemotactism al neutrofilelor). Bolile stafilococice grave au sursa de infecie n purttorii nazali i tegumentari asimptomatici, inclusiv personalul medical. Calea de transmitere este indirect, prin obiecte contaminate, aer, praf, direct, inoculri accidentale (injecii septice) i digestiv prin ingerarea de alimente contaminate. Alteori pot apare enterocolite postantibiotice determinate de stafilococii endogeni, prin selectarea unei tulpini enterotoxigene, rezistent la antibioticul utilizat. De asemenea stafilococii pot determina suprainfecii bacteriene n bolile virale imunodeprimante: rujeola, gripa etc. Receptivitatea este general. Imunitatea este slab, reinfeciile sunt frecvente. Titrul anticorpilor antistreptolizin, anticoagulaz, nu reflect rezistena la infecie. Infeciile stafilococice pot determina fenomene de hipersensibilizare de tip ntrziat, complicnd tabloul clinic. PATOGENIE n patogenia infeciilor stafilococice intervin doi factori importani: germenul patogen cu caracteristicile sale de virulen i organismul gazd cu mecanismele sale de aprare. Componentele celulare i toxinele extracelulare stafilococice declaneaz rspunsul inflamator n care un rol cheie l au citokinele: interleukina 1 (IL 1) i factorul de necroz tumoral (TNF) care sunt responsabile de simptomele generale caracteristice, precum i de apariia de noi mediatori. Este declanat iniial rspunsul inflamator nespecific n care rolul principal l au macrofagele circulante i fixe din esuturi precum i polimorfonuclearele sanghine. Prezena stafilococilor la poarta de intrare prin eliberarea de toxine, determin atragerea macrofagelor (fenomen de chemotactism) i activarea enzimelor lizozomale cu eliberarea de radicali liberi de oxigen care sunt bactericizi, precum i eliberarea de enzime proteolitice. La locul aciunii macrofagelor pH-ul devine acid avnd deasemenea rol bactericid. Liza stafilococilor determin eliberarea de noi componente celulare care amplific procesul inflamator. Are loc o distrucie tisular cu necroz. Se formeaz astfel abcesul (puroi i necroza tisular) la poarta de intrare. n cazul n care mecanismele de aprare locale sunt depite sau n prezena unor germeni viruleni, stafilococii ajung n circulaia sanguin. Stafilococul ader la endoteliul vascular datorit capsulei polizaharidice care interacioneaz cu selectinele - proteine receptor de la nivelul leucocitelor (Lselectine), endoteliilor (E-selectine) i trombocitelor (P-selectine).

168

Neutrofilele activate de ctre componentele celulare stafilococice determin eliberarea de factor de activare plachetar (PAF), interleukina 8 (IL 8) i determin creterea activitii selectinelor. Astfel are loc aderarea crescut la nivelul endoteliului a limfocitelor i trombocitelor. Acest mecanism explic tropismul stafilococilor pentru endotelii i apariia flebitelor, tromboflebitelor i a endocarditei. n procesul inflamator sunt implicate i limfocitele T. Prezentarea antigenelor stafilococice (peptidoglicanul, proteina A) de ctre macrofage i alte celule prezentatoare de antigen asociat complexului major de histocompatibilitate determin activarea limfocitelor T care la rndul lor, determin eliberarea de limfotoxine, adic proteine care duc la proliferarea i activarea limfocitelor T helper cu eliberarea de interleukin 2 (IL 2), TNF i interferon . Citokinele (IL 2)i limfocitele T helper activate determin activarea limfocitelor B i producerea de anticorpi specifici. Este astfel evident c deficitele imune la diverse niveluri joac rol de factori favorizani ai infeciilor stafilococice Tabel 2.6. TABEL 2.6 Factorii favorizani ai infeciilor stafilococice Defectele barierei cutaneo- mucoase piele: dermatoze, arsuri, eczeme, tumori, tulburri vasculare respirator: intubaie, bronhoscopie tulburarea aciunii aparatului mucociliar (boli congenitale: sindromul Kartagener, toxine etc.) urogenital: eroziuni mecanice (sond),insuficien renal (oligurie, anurie) Defecte ale imunitii nespecifice neutropenie (sub 1000 celule/mmc) defecte de chemotactism: congenitale (sd. Chediak Higashi, sd. Wiskott Aldrich, sd. Down); dobndite (infecii bacteriene severe, artrita reumatoid, diabetul zaharat decompensat); defecte de opsonizare : agamaglobulinemie congenital, deficite de fraciuni de complement (C 3, C 5); deficit de fagocitoz: boli granulomatoase cronice, leucemii, diabet zaharat sever introducerea de corpi strini: proteze, cateterisme vasculare Ali factori: igiena personal deficitar. Patogenia ocului septic stafilococic se suprapune peste patogenia ocului septic n general avnd totui unele aspecte caracteristice.

169

Rolul central n patogenia ocului l au peptidoglicanul, capsula polizaharidic, precum i unele exotoxine (hemolizine) i unele enzime. Ele determin apariia rspunsului inflamator local i sistemic. Astfel sunt activate: sistemul complement, cascada coagulrii, sistemul kininelor i fosfolipazelor plasmatice ceea ce duce la eliberarea de citokine, endorfine, PAF, prostaglandine, leucotriene. Celulele activate de prezena componentelor bacteriene sunt macrofagele, monocitele, neutrofilele i celulele endoteliale. n ocul septic are loc scderea volumului sanguin circulant efectiv datorate vasodilataiei profunde induse de mediatorii plasmatici, nsoit de staz venoas periferic i hepatosplahnic. Pierderile gastrointestinale prin diaree i vrsturi, poliuria accentueaz hipovolemia i apare astfel hipoperfuzie i hipoxia celular. Marea majoritate a pacienilor cu oc septic decedeaz prin insuficien organic multipl, faza terminal a ocului. TABLOU CLINIC A. Boli produse de toxine Sindromul de piele oprit stafilococic a fost descris la copiii sub 5 ani n 1878 de Ritter von Ritterstain i se caracterizeaz prin apariia de bule mari cu decolarea epidermului. Recuperarea total fr cicatrici este regula. n 1956 Lyell i Lang descriu un sindrom de necroliz epidermic toxic la aduli asemntor S.S.S.S. Mecanismul celor dou sindroame este asemntor i se datoreaz toxinei exfoliative (ET) produse de anumite tulpini de S. auriu grup fagic II. Stafilococul este izolat din infecii localizate la nivelul faringelui, ombilicului sau tractului urinar. n majoritatea cazurilor S. auriu poate fi izolat i din leziunile tegumentare. ET acioneaz ca o proteaz ducnd la desfacerea legturilor intermembranare de tip desmozom de la nivelul epidermului, ceea ce duce la apariia bulelor n stratul granular care este leziunea caracteristic. Anticorpii specifici anti ET sunt protectori i neutralizani, ceea ce susine ipoteza c ET are rolul principal n patogenia S.S.S.S. Sindromul ocului toxic (TSS) descris n 1978 de Todd i colaboratorii la copiii cu vrste cuprinse ntre 8 i 17 ani, este caracterizat de febr, hipotensiune profund, diaree profuz, eritrodermie, confuzie, insuficien renal. S. auriu grup fagic I este prezent n nazofaringele acestor bolnavi. Ulterior acest sindrom a fost descris i la aduli fiind asociat cu colonizarea vaginal cu tulpini toxice de stafilococ auriu i poate s determine TSS dup infecii vaginale, avort, natere, introducerea de dispozitive intrauterine anticoncepionale (sterilet), herniorafii, mamoplastii, artoscopii etc.

170

Rolul patogenic major n TSS este jucat de toxina sindromului ocului toxic stafilococic-1(TSST- 1), uneori sunt implicate i alte toxine stafilococice (enterotoxinele B,C). TSST-1 stimuleaz limfocitele T i elibereaz IL 1, TNF i interferon H.M., decalnnd rspunsul inflamator sistemic. Cantiti foarte mici de toxin stafilococic pot determina eliberarea n avalan de citokine cu efecte sistemice dramatice. Toxiinfecia alimentar stafilococic este determinat de ingestia de alimente contaminate cu toxin preformat. Toxina nu este produs n tractul intestinal. Alimentele susceptibile de a fi contaminate cu stafilococ secretor de toxine sunt cele bogate n zaharuri (lapte, brnz etc.). Incubaia este scurt de cteva ore, de obicei, iar debutul este brusc cu greuri, vrsturi incoercibile, diaree, nsoite sau nu de febr. Evoluia este autolimitat, simptomele cednd n 12 48 ore. B. Boli produse de stafilococ Infeciile cutanate sunt asemntoare cu cele determinate de streptococ. Poarta de intrare este reprezentat de leziuni mici ale pielii i mucoaselor. Se maifest sub form de celulit, furuncule, furuncule antracoide, limfangite, limfadenite. Se pot extinde la esuturile din jur determinnd artrite sau osteomielite. Uneori, semnele locale sunt minore, dar infeciile localizate pot fi sursa unei septicemii care se suspecteaz cnd apar febra i frisoanele. Infeciile osoase i articulare sunt produse prin contaminare direct, n cazul traumatismerlor sau interveniilor chirurgicale sau prin metastaze septice. La copii infeciile stafilococice se localizeaz n zona de jonciune (zona de cretere) deoarece este cea mai vascularizat. Clinic, se manifest prin tumefiere dureroas localizat, cu aspect de celulit, febr, frisoane. La adult, simptomatologia este mai puin zgomotoas, febra se instaleaz progresiv, apar transpiraii nocturne, dureri locale. Uneori, infeciile stafilococice sunt localizate la nivelul articulaiilor anterior lezate, de exemplu, n poliartrita reumatoid. De obicei, aceste infecii apar la persoane debilitate: hemodializai, boli neoplazice. Pneumonia i empiemul pleural sunt favorizate de defecte ale mecanismelor de aprare, de aceea apar la vrstnici, dup infecii virale imunodeprimante (grip, rujeol), la bolnavii spitalizai i n materniti (infecii nosocomiale). Semnele clinice sunt de infecie sever, cu oc toxico septic. Meningita, encefalita, abcesul cerebral (vezi i infeciile sistemului nervos). Infeciile urinare sunt determinate de S. epidermidis la bolnavii cu nefropatii obstructive, cateterizai, vrstnici, spitalizai, de S. saprofiticus la tineri (prin ascensionare din zona genital) i determin cistit, de S. aureus la

171

bolnavii cu sonde uretrale sau ureterale, sau prin diseminare metastatic. La bolnavii imunodeprimai (diabetici, boli cronice renale) S. aureus determin abces perinefretic, cu evoluie nefavorabil. Endocardita subacut este produs de S. epidermidis la bolnavii cu leziuni valvulare, protezai. Se manifest, de obicei, prin febr insidioas, mialgii, transpiraii nocturne, scdere ponderal. Cnd infecia apare la mai puin de dou sptmni de la o intervenie pe cord pentru protezare valvular, inocularea s-a fcut introoperator i necesit reintervenie chirurgical. Evoluia este n general nefavorabil, peste 50% din bolnavi decedeaz. Endocardita acut este produs de S. auriu i are o instalare rapid cu febr, sindrom gripal. Bolnavii nu au istoric de leziune cardiac anterioar. Evoluia bolii este marcat de leziuni ntinse ale valvelor cardiace, cu apariia de noi sufluri, embolii, rupturi ale muchilor papilari (n acest caz prognosticul este sever i este necesar intervenia chirurgical de urgen). La toxicomanii cu droguri intravenos, apare endocardita acut a cordului drept, valva tricuspid fiind cea afectat. Evoluia este mai torpid. Septicemia este produs, de obicei, de S. auriu. Punctul de plecare este un focar care poate fi sau nu identificat. Risc crescut de septicemie au bolnavii spitalizai care au catetere venoase, shunturi arteriovenoase pentru dializ, rni traumatice sau chirurgicale, escare de decubit. Septicemia cu S. epidermidis apare la bolnavii protezai valvular sau cu shunturi arteriovenoase. Alte afectri: polimiozita (n zonele tropicale la malnutrii), abcesul epidural (este o ostemielit vertebral care se poate complica cu afectarea mduvei spinrii). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator pune n eviden prezena germenilor implicai. Se fac frotiuri colorate gram i culturi pe mediul geloz-snge, unde se evideniaz colonii rotunde opace, de culoare aurie, citrin sai alb, cu zon de hemoliz. Mediul salin Chapmann este selectiv pentru stafilococi. Frotiurile i culturile se fac din: secreii nasofaringiene, sput, lichid pleural, lichid pericardic, secreii vaginale, secreiile plgilor i ale leziunilor tegumentare, LCR, snge, urin, materii fecale etc. n endocardite i septicemii este util determinarea calitativ i cantitativ a anticorpilor antiacid teichoic care este prezent n peste 90 % din cazuri. Meninerea unor titruri crescute oblig la continuarea tratamentului, iar creterea titrului acestora sugereaz noi metastaze. Diagnostic diferenial

172

Sindromul de piele oprit stafilococic trebuie difereniat de eritemul solar, exanteme virale, reacii alergice medicamentoase (sindromul Lyell sau necroliza epidermic toxic). Toxiinfecia alimentar stafilococic trebuie difereniat de alte enterocolite i toxiinfecii alimentare bacteriene sau virale. Infeciile cutanate stafilococice trebuie difereniate de erizipel (au o evoluie mai torpid, nu au burelet, edemul este mai intens). i celelalte infecii descrise trebuie difereniate de infecii similare de alte etiologii datorit necesitii instituirii unui tratament corect i adecvat, avnd n vedere rezistena stafilococilor la lactamine. PROGNOSTIC Prognostic favorabil au toxiinfeciile alimentare i infeciile cutanate localizate, cu excepia celor care afecteaz persoane tarate (nou-nscui, sugari, btrni, diabetici etc.). Prognosticul celorlalte infecii stafilococice este sever. Riscul infeciilor stafilococice const n bacteremie, metastaze septice, care au n general o evoluie nefavorabil, prognosticul fiind sever. TRATAMENT Tratamentul antibiotic trebuie adaptat situaiei clinice i trebuie condus n funcie de antibiogram i de testele de eficien ale medicamentelor utilizate (determinarea concentraiilor minime inhibitorii i bactericide din serul bolnavilor pe parcursul tratamentului). Antibioticele eficiente sunt: Rifampicina, aminoglicozidele, Oxacilina, Nafcilina, unele cefalosporine, Vancomicina. Tienam-ul. Dozele administrate trebuie s fie suficiente, iar n formele severe s fie cele maxime admise. Tratamentul de susinere a funciilor vitale este indicat n formele severe. Tratamentul chirurgical este indicat n: excizarea focarului primar, drenarea abceselor profunde, drenarea empiemului i pericarditei stafilococice, protezare valvular la cei cu endocardit. PROFILAXIE Profilaxia specific cuprinde tratamentul purttorilor i imunizarea activ. Tratamentul purttorilor de stafilococ este necesar n cazul infeciilor repetate, sau n cazul n care ar putea reprezenta o surs de infecie intraspitaliceasc. Sterilizarea purttorilor se face prin msuri de igien personal (splare cu ap i spun) sau administrarea de antibiotice (de obicei, Rifampicin + Oxacilin). Vaccinarea cu antigen capsular este nc n studiu.

173

Profilaxia nespecific cuprine msuri de igien personal i msuri de asepsie i antisepsie n spitale i materniti. De asemenea utilizarea raional a antibioticelor este important n prevenirea selecionrii de stafilococi rezisteni.

3. INFECII CU VIRUSURI HERPETICE


Dr. Victoria Aram, Conf. dr. Madelena I. Drgan 3.1. IINFECII CU VIRUSURILEHERPES SIMPLEX 1 I 2 (HSV 1, HSV 2) Familia herpesvirusurilor cuprinde virusuri ADN, de dimensiuni mari care au o structur antigenic complex. Pn acum se cunosc 8 herpesvirusuri patogene pentru om, numite Human Herpes Virus (HHV), numerotate de la 1 la 8. Ultimile 3 HHV au fost descrise foarte recent: HHV 6 n 1986, HHV 7 n 1990 i HHV 8 n 1995. Toate cele 8 HHV au asemnri strucurale, antigenice i biologice. HHV afecteaz exclusiv omul, transmiterea lor fiind strict interuman prin contact direct. Ele se caracterizeaz prin faptul c dup ce au produs n copilrie primoinfecia (aparent sau inaparent clinic), rmn n stare latent n unele celule ale organismului, persinstnd o perioad indefinit. n anumite condiii ele pot fi reactivate, aprnd recurenele herpetice. Clasificarea actual a HHV i principalele lor caracteristici sunt prezentate n Tabelul I. HSV1 afecteaz de obicei zone cutaneomucoase situate n jumtatea superioar a corpului n timp ce HSV2 afecteaz de regul zonele genitale. Tablouri clinice ale infeciei cu HSV 1 a) Primoinfecia HSV1 este reprezentat de leziunile aprute n urma primului contact cu HSV1 . Sugarul este protejat pn la 6-8 luni de anticorpii motenii de la mam. Primoinfecia cu HSV1 are loc de obicei n copilrie sau adolescen, este asimptomatic n 90% din cazuri, infraclinic n 9% din cazuri, i clinic manifesta n numai 1% din cazuri. n formele clinic manifeste predomin leziunile cutaneomucoase rareori aprnd manifestri sistemice. Simptomele clinice sunt de obicei mai intense i mai persistente fa de cele din timpul recurenelor herpetice, fiind nsoite mai des de complicaii. Principalele forme clinice de primoinfecie HSV 1 sunt: gingivostomatita herpetic, angina herpetic, keratoconjunctivita herpetic i encefalita herpetic. Mai rar pot aprea ca primoinfecie 1 HSV1 i: eczema herpeticum, panariiu herpetic, herpesul diseminat al nou nscutului ( /3 din cazuri), herpesul diseminat la imunodeprimai, rinita herpetic, esofagita herpetic sau vulvovaginita HSV1.

174

Gingivostomatita herpetic - afecteaz de obicei copilul ntre vrstele de 1 i 4 ani . o - debuteaza cu febra pn la 39 C , alterarea strii generale , disfagie , grea. - dup 2-3 zile apare un tablou de stomatit veziculoasa (aftoas) foarte dureroas. Ea se caracterizeaz printr-o mucoas bucofaringian edemaiata, eritematoasa, presarat cu vezicule care se ulcereaz rapid, transformndu-se n eroziuni policiclice. Aceste leziuni afecteaz mucoasa jugal, palatin, gingival, amigdalian, lingual i se extind deseori la buze, menton i perioronozal. Ulceraiile au diametrul cuprins ntre 2 si 5 mm, sunt acoperite cu un depozit ceniu (detritusuri celulare), au halou eritematos, sunt foarte dureroase (fcnd dificil alimentaia) i eman o halena fetida. - se nsoete de adenopatie subangulomandibular si laterocervical sensibil. - evoluia este spontan favorabil , ctre vindecare n 8-15 zile . Angina herpetic sau faringita herpetic -incidena ei este subestimat deoarece este frecvent confundat cu herpangina produs de enterovirusuri (Coxsackie A). TABEL 3.1 Clasificarea actual a VHH Reprezentani Subfamilia Efect citopatic Sediul latentei celule int AlfaHerpesviridae Citolitic - celule epiteliale cutaneomucoase ganglioni nervosi senzitivi: spinali sau cranieni limfocite, monocite, cel epiteliale, cel endoteliale, glande salivare, rinichi, pulmon, retina, SNC limfocite B, circulante si ganglionare

Denumira oficial HHV1 HHV2 HHV3

Denumirea comun HSV1=herpes simplex virus tip 1 HSV2=herpes simplex virus tip 2 VZV=varicella zoster virus

BetaHerpesvirinae

Citomegalic - monocite, macrofage, neutrofile, celule endoteliale, celule epiteliale

HHV5

CMV=citomegalo -virus

GamaHerpesvirinae

Limfoproliferativ -LB si LT CD21+ -cel orofaringiene

HHV4

EBV=Epstein Barr virus

175

Herpesvirusuri neclasificate

neclar - LT CD 4 si CD 8, LB, NK, cel epiteliale, macrofage - LT CD 4 - LB

limfocite glande salivare, rinichi

HHV6= bHHV?

HHV6=Human herpes virus 6 HHV7=Human herpes virus 7 HHV8=Human herpes virus 8

neclar neclar

HHV7= bHHV? HHV8= gHHV?

- se caracterizeaz prin odinofagie i disfagie importante. La examenul faringelui se observ vezicule care se erodeaz rapid, transformndu-se n ulceraii. Ele sunt localizate, la nivelul faringelui posterior, amigdale, pilieri, palat. - se nsoete de febr i adenopatii laterocervicale. Keratoconjunctivita herpetic - este mai rar, fiind deseori nediagnosticat sau greit etichetat; - afecteaz mai ales copiii i tinerii de sex masculin; -sursa de infecie este omul bolnav cu leziuni deschise sau excretorii asimptomatici (oronazali) de HSV1; - sediul latentei este ganglionul trigeminal (Gasser); - afecteaz pleoapele ,conjunctivele corneea; - iniial apare o blefaroconjunctivit folicular unilateral cu prurit intens, iritatie, secreii vscoase mucopurulente, edeme palpebrale buchete de vezicule pe pleoape (care se pot ulcera), adenopatie preauricular. Se poate asocia cu gingivostomatita. Evoluia este n general favorabil, vindecndu-se n 1-2 sptmni. - dup 2-3 zile poate aprea afectarea corneean, cel mai frecvent sub forma unei keratite epiteliale dendritice, cu eroziuni fine ale epiteliului corneean care formeaz un desen arborescent tipic (dendritic) evideniat prin colorarea cu flouresceina sau Roz Bengal 1. Bolnavul prezint ochi rosu, edem palpebral, fotofobie, lacrimare, adenopatie preauricular. Leziunile pot deveni bilaterale dup cteva zile. Exist riscul perforrii corneei, al cicatrizrilor i fibrozarilor vicioase care pot duce la cecitate parial sau total 25% din pacienii cu keratoconjunctivit herpetic de primoinfecie vor face recurene keratitice care vor crete riscul de cecitate. Encefalita herpetic - afecteaz copilul sau adultul tnr, existnd dou vrfuri de incidena n funcie de vrsta: unul ntre 5 si 30 de ani i altul dup 50 de ani; - poate fi manifestarea clinic unic a primoinfectiei HSV1, sau poate aprea n cadrul unei infecii generalizate (la nou nscut sau imunodeprimai); - are aspect de encefalit acut necrozant sever, pseudotumoral (lob temporal) cu mortalitate 70-80% i risc de sechele neurologice mai mare de 50%;

176

- clinic: debut brusc cu febr, alterarea strii generale, apoi cefale, semne de afectare a lobului temporal lob frontal (anxietate, halucinaii olfactive, auditive, gustative, tulburri de comportament, convulsii, hemipareza, obnubilare, com, amnezie anterograd); - puncia lombar trebuie efectuat cu pruden dup F.0. sau chiar dup scanner cerebral. LCR este clar sau hemoragic, hipertensiv, cu pleiocitoza limfocitar moderat 3 500 /mm , hematii > 100 /mm3, glicorahie normal sau sczut, proteinorahie moderat crescut <1g/l cu un procent mare de gamaglobuline (>10%). Izolarea HSV 1 din LCR, pe culturi celulare este rareori posibil, fiind laborioas i oferind rezultate tardive. Decelarea antigenelor HSV1 prin imunofluorescen direct n LCR este o metod rapid de diagnostic (2 ore), dar rareori pozitiv. Evidenierea ADN-HSV1 n LCR prin PCR (polimerase chaine reaction) este considerat azi metoda cea mai rapid i sensibil de diagnosticare a encefalitelor HSV, dar din pcate este greu accesibil fiind foarte costisitoare. Decelarea n LCR a unui titru crescut de interferoni este constant ntlnit n encefalitele herpetice; - EEG evideniaz un aspect pseudoritmic n derivaiile temporofrontale, semn precoce i constant cu mare valoare diagnostic pentru encefalita herpetic; - scannerul cerebral arat zone hipodense (corespuzatoare necrozelor) bitemporale i sau orbitofronale cu edem perilezional intens i uneori deviaia structurilor mediane - rezonana magnetic i nuclear evideniaz leziuni caracterisitice bitemporale avnd valoare diagnostic mare aducnd date sugestive atunci EEG i scannerul sunt nc neconcludente; - biopsia celebral stereotoxic este foarte greu acceptat de bolnavi, fiind rareori efectuat azi dar este singura care asigur diagnosticul de certitudine; - diagnostic serologic: evidenierea seroconversiei pentru HSV1 sau a unui titru de anticorpi care crete n dinamic de 4 ori poate sprijini diagnosticul de primoinfecie. n cazurile cu com mortalitatea este de 70-80%, n timp ce n absena comei mortalitatea scade la 30%. 50% din supravieuitori rmn cu sechele neurologice grave, deseori definitive . b) Recurenele HSV1 Dup primoinfecie, HSV1 persist n stare latent n ganglionii trigeminali, de unde n anumite condiii poate fi reactivat determinnd leziuni recurente care au aceeai localizare cu primoinfecia. Recurentele apar la 1-2% din indivizii care au fcut primoinfecia HSV1. Leziunile recurenelor sunt mai puin severe dect ale primoinfeciei, persistnd aproximativ 7 zile pe piele i 10 zile pe mucoase. Ele sunt nsoite deseori de adenopatie satelit sensibil. Recurenele sunt deseori precedate de unii factori declanatori: stress (surmenaj, anxietate, emoii), factori fizici (expunere la ultraviolete, raporturi sexuale), factori hormonali (menstr), infecioi (pneumonii, meningoencefalite, malarie), medicamentoi (vaccinuri), alimentri, traumatici (intervenii chirurgicale, puncii lombare) etc. Formele clinice de recurene HSV1 sunt: herpesul labial i keratita herpetic. Mai rar pot aprea encefalita herpetic, panariiu herpetic, forme diseminate sau cronice HSV 1 (la imunodeprimai) Tablouri clinice ale infeciei ca HSV2 a) Primoinfecia HSV2

177

Primoinfecia HSV2 este legat de obicei de nceputul vieii sexuale, afectnd deci cu predilecie adolescenii i tinerii. Rareori sunt afectai copiii, care se autoinoculeaz prin intermediul degetelor, de la un focar bucofaringian rezultand o vulvovaginit sau balanit HSV1; HSV2 se transmite contact sexual, riscul de infecie fiind de 3-4 ori mai mare la femei dect la brbai. Incubaia este n medie de 6 zile. Formele clinice de primoinfecie HSV2 sunt: - la femeie: vulvovaginita, cervicita, endometrita, uretrita, meningita limfocitar benign; - la brbat: balanita, uretrita , meningita limfocitar benign; - la nou nscut : herpesul diseminat al nou nscutului; Vulvovaginita herpetic - apare la femeile tinere, dup primele contacte sexuale; o - se caracterizeaz printr-un tablou clinic zgomotos cu: febr (38 C), afectarea strii generale, leziuni buloase sau ulcerative intinse, foarte dureroase, localizate la nivelul vulvei perineului, santului interfesier, nsoite de adenopatie inghinala bilateral dureroas. Deseori se nsoete de cervicita exprimat prin leucoree sau de uretrita manifestat prin tulburri de miciune, crend deseori probleme de diagnostic diferenial cu infeciile urinare. n 40% din cazuri apar mialgii i fotofobie, alctuind un tablou pseudogripal. - evoluia este spre vindecare spontan n 10-15 zile cu risc mare de recuren cu aceai localizare. Se pare c evoluia primoinfeciei HSV2 este mai blnd la cei care au fcut deja primoinfecia HSV1; - simptomatologia primoinfeciei HSV2 este mai zgomotoas la brbat fa de femeie; - complicaiile sunt rare: edem important al vulvei; retenie acut de urin; scderea apetitului sexual; meningita limfocitar benign aseptic (n 4-8% din cazuri) diseminarea visceral a infeciei HSV2 (n cursul sarcinii); - leziunile HSV genitale reprezint principala etiologie a ulcerelor genitale i sunt adevarate pori de intrare pentru HIV. Rareori, pot aprea ca primoinfecii HSV2: panariiu herpetic, faringita herpetic, leziuni la nivelul feselor i coapselor, proctite (la homosexulali), herpes perianal. Deseori primoinfecia HSV2 este asimptomatic sau subclinic trecnd neobservat. Acest fapt este dovedit de procentul mare (60%) de indivizi seropozitivi pentru HSV 2 care nu au avut niciodat semne de boal. 20% din cei seropozitivi HSV2 excreta intermitent prin secreiile genitale HSV2 fiind deci excretori asimptomatici i reprezentnd principala surs de infecie. Meningita limfocitar benign nsoete uneori recurenele genitale HSV2 i mai rar primoinfecia HSV2. Meningita HSV2 nu se complic cu encefalita dar are mare tendin spre recurene. Ea are o evoluie benign, avnd toate caracterele unei meningite virale. n faa unei meningite limfocitare recureniale benigne, la un bolnav cunoscut cu recurene de herpes genital, trebuie obligatoriu suspectat etiologia HSV2 i instituit tratament cu Acyclovir. b) Recurenele HSV2 Riscul de recuren HSV2 n primul an dup primoinfecie este apreciat la 60-90%, dar cea mai mare parte a puseelor sunt subclinice sau cu simptomatologie nespecific trecnd neobservate.

178

Frecvena recurenelor este variabil de la un individ la altul, putnd fi uneori lunar. Recidivele de herpes genital atunci cnd sunt clinic evidente, sunt declanate de factori favorizanti, asemntori recurenelor HSV1. Ele se manifest prin vulvovaginite, cervicite, balanite, nsoite de adenopatie satelit. n 50% din cazuri exist o simptomatologie prodromal exprimat prin disconfort local. Uneori recurenele genitale se nsoesc de o meningit limfocitar benign recurent. S-au citat cazuri de eritem polimorf care apare dup fiecare episod de herpes genital. Leziunile cervicale herpetice recidivante par s induc n timp atipii sau chiar neoplazii de col uterin. Uneori, recurenele de herpes genital apar dup fiecare menstr (herpes catamenial). Tratamentul infeciilor HSV 1 i HSV2 Herpesvirusurile, spre deosebire de alte familii de virusuri se bucur de existena unui numr mare de chimioterapice active asupra lor. ACYCLOVIRUL (analog aciclic al dezoxiguanozinei) este antiherpeticul cel mai utilizat, cel mai bine tolerat i cel mai eficace, fiind considerat actualmente "tratamentul standard al infeciilor herpetice". El are o mare selectivitate pentru celulele infectate, deoarece necesit prezena unei enzime virale (timidinkinaza), care l monofosforileaza, n vederea obinerii formei sale active: acyclovir-trifosfat. Aceasta selectivitate explic absena toxicitaii sistemice. Acyclovirul ptrunde ca fals piatr de construcie n ADN-viral i inhib ADN-polimeraza viral, ducnd astfel la sistarea replicrii virale. El este activ n ordinea importanei pe: HSV 1 i 2, VZV, CMV, HHV 7 i HHV 8. Concentraia minim inhibitorie pentru VZV este mult mai mare dect a HSV, motiv pentru care dozele recomandate n infeciile VZV trebuie s fie 2-3 ori mai mari. Forme de prezentare: tablete de 200, 400 si 800 mg; soluii perfuzabile n flacoane de 5 ml care conin 250 mg ; pomada oftalmic 3%; unguent 5%. Acyclovirul are absorbie digestiv redus, biodisponibilitate slaba (15-30%) i timp de njumtire scurt (2-3 ore), fapt care impune utilizarea unor doze mari, la intervale scurte (5 ore). Indicaiile actuale, conform recomandrilor IHMF (International Herpes Management Forum) din 1995 sunt prezentate n Tabelul II. Atunci cnd este administrat precoce i n doze corespunzatoare, acyclovirul are urma-toarele efecte benefice: scade durata i gravitatea leziunilor cutanate; grbete dispariia algiei zosteriene; previne durerea cronic zosterian; previne complicaiile severe la imunodeprimai; scade semnificativ mortalitatea n encefalita herpetic i n herpesul neonatal. Fenomenul de rezisten la acyclovir este rar ntlnit la imunocompeteni (0,3%), fiind ns n cretere la imunodeprimai (5-7%) i se datoreaz selectrii unor tulpini virale deficiene n timidinkinaza. FAMCICLOVIRUL este un ester de Penciclovir (analog guanozinic), cu mecanism de aciune i spectru antiviral asemanatoare acyclovirului. Se pare c el ar fi activ ntr-o oarecare msur i pe virusul hepatitic B.

179

Indicaii i scheme terapeutice: 1. n herpesul zoster: - n USA : 500 mg x 3 / zi , timp de 7 zile; - n Anglia : 250 mg x 3 / zi , timp de 7 zile. 2. n herpesul genital: -n primoinfecia HSV 2 : 250 mg x 3 / zi, timp de 5 zile; - in recurentele HSV 2 : 125 mg x 3 / zi , timp de 5 zile. Famciclovirul are eficacitate clinic egal cu a acyclovirului, avnd ns avantajul unei biodisponibiliti mai bune (77%). Nu s-au nregistrat pn acum efecte toxice. Rezistena la famaciclovir este ncruciat cu cea la acyclovir. VALACICLOVIRUL este un L- valyl ester de acyclovir. Dup absorbia digestiv, el este rapid i total metabolizat hepatic n Acyclovir. Mecanismul de aciune i spectrul antiviral sunt identice cu ale acyclovirului Valaciclovirul are absorbie digestiv, biodisponibilitate (65%) i timp de njumtire (10 ore) superioare acyclovirului, fapt care permite utilizarea unor doze mai mici, la intervale mai mari. Indicaii, scheme terapeutice i eficacitate clinic. 1. n herpesul zoster: - posologie: po - 1000 mg x 3 / zi, timp de 7 zile. - Valaciclovirul este mult mai eficace dect Acyclovirul asupra durerii zosteriene. 2. n herpesul genital: - posologie: - n tratamentul episodic : po - 500-1000mg x 2 / zi, timp de 7 zile. - n tratamentul supresiv : po- 250-1000mg x 1 / zi , timp de 1-3 ani. - Valaciclovirul este mai eficace dect Acyclovrul . 3. Profilaxia infeciilor CMV la imunodeprimai: este n curs de evaluare, posologia nefiind standardizat. Toxicitatea, reaciile adverse, rezistenta : identice cu ale Acyclovirului. 3.2. INFECII CU VIRUSUL EPSTEIN-BARR (EBV) Virusul Epstein Barr (EBV), membru al familiei Herpesviridae, produce n copilrie primoinfecia (mononucleoza infecioas), adesea inaparent clinic, dup care persist indefinit sub forma latenta n unele limfocite B, putnd fi reactivat n condiii de imunodepresie. Poarta de intrare este reprezentat de mucoasa orofaringian, unde EBV se multiplic ajungnd ulterior n snge unde infecteaz limfocitele B. Acestea capt proprietatea de a prolifera la infinit, fenomen numit imortalizare. Datorit acestei proprietati, imortalizante, EBV este considerat oncogen, fiind implicat in etiologia unor afectiuni maligne ca: limfomul Burkitt, carcinomul nazofaringian, unele limfoame cu celule T etc. TABEL 3.2 ACYCLOVIR: Indicaii i schemele terapeutice

180

1.Herpesul Genital: primoinfecia HSV2

- formele comune : po-200 mg x5/zi -10 zile - formele severe : iv-5 mg/kg/8 ore - 5 zile + po-200 mg x5/zi - 5 zile. local unguent 5% - 5 aplicatii /zi - 5 zile - po-200 mg x 5/zi - 5 zile fiecrei - po-400 mg x 2/zi timp de 1-5 ani

tratamentul recurene

episodic

al

tratament supresiv, pe termen lung 2.Herpes perioronazal: tratament episodic al recurenelor profilaxie sau tratament supresiv 3.Infecii HSV1 imunodeprimai: curativ profilactic si HSV2 la - po-200-400 mg x 5/zi- 10 zile - iv - 5 mg /kg/8 ore -7-10 zile local unguent 5% - 5 aplicatii /zi - 7 zile - po- 400-800 mg x 2/ zi- 3-6 luni. - local 5 aplicatii /zi -5 zile po-200 mg x 5/zi - 5 zile - po-400 mg x 2/zi

4.Encefalita HSV - iv - 10 mg /kg/8 ore - 10-14 zile 5.Herpesul neonatal - iv - 10mg/kg/8 ore - 10-14 zile 6.Varicela imunocompteni : - toi adolescenii i - po - adult : 800 mg x 5/zi - 7 zile adulii - copil > 6 ani : 800 mg x 4 /zi - 5 zile - toate cazurile secundare i - copil 2-6 ani : 400 mg x 4 /zi - 5 zile teriare dintr-un focar. - copil < 2 ani : 200 mg x 4 /zi - 5 zile - pacieni cu diabet zaharat, astm bronsic, ciroza hepatica, dermatite atopice - iv - 10 mg/kg/8ore - 7-10 zile sau care provin din medii defavorizate. imunocompromii 7.Herpesul Zoster imunocompeteni imunocompromii - po - 800 mg x 5 /zi - 7 zile - iv - 10 mg /kg /8 ore - 7-10 zile

Limfocitele B infectate cu EBV exprim la suprafaa lor antigene virale. Aceste noi antigene de suprafata vor induce activarea i proliferarea unor limfocite T, care se vor transforma n limfocite T sensibilizate, cunoscute i sub numele de limfocite atipice(LA). LA exercit urmtoarele aciuni: - citotoxica (litica) asupra limfocitelor B infectate cu EBV; - reduc proliferarea limfocitelor B infectate cu EBV, favoriznd vindecarea bolii;

181

- realizeaza infiltrate in tesuturile limfoide (adenohepatosplenomegalie). LA sunt responsabile de majoritatea manifestarilor clinice i hematologice din mononucleoza infecioas, crend uneori probleme de diagnostic diferenial cu unele leucemii sau limfoane. EPIDEMIOLOGIE Rezervorul de EBV este exclusiv uman fiind reprezentat de secreiile orofaringiene ale bolnavului sau convalescentului de mononucleoza infecioas. 80-90% din populaia adult posed anticorpi specifici anti- EBV, ceea ce arat trecerea prin infecia EBV. Primoinfecia cu EBV se face mai precoce n rile cu nivel socio-economic sczut, unde 99% din copiii sub 10 ani sunt deja imuni. innd cont ca mai mult de 50% din cazurile de mononucleoza infecioas sunt atipice sau inaparente clinic i ca 20-50% din bolnavi rmn timp ndelungat (luni sau ani) excretori salivari de EBV, se poate deduce c infecia EBV este foarte rspndit. Transmiterea EBV se face de obicei prin saliva (boala srutului) sau mai rar prin transfuzii de snge sau grefe de organe.

FORME CLINICE ALE INFECIEI CU EBV


3.2.1.MONONUCLEOZA INFECIOAS (MNI) Mononucleoza infecioas (MI) este primoinfecia cu EBV. Ea afecteaz de obicei adolescenii i tinerii, incidena maxim fiind ntre 15-25 de ani. n rile subdezvoltate MI afecteaz de obicei copii mici la care infecia este de cele mai multe ori asimptomatic. Incubaia variaz ntre 30-50 zile. Perioada prodromal dureaz 3-5 zile i se caracterizeaz prin febr, cefalee, astenie fizic marcat. Perioada de stare dureaz 2-3 sptmni i este polimorf clinic: - febr persistent (10-15 zile); - angina care poate avea diverse aspecte clinice: eritematoas, alb (folicular) sau pseudomembranoas. Ea are evolutie trenant, nefiind influenat de antibiotice; - poliadenopatii superficiale, mai evidente retrooccipital i laterocervical, care persist mai multe sptmni; - hepatosplenomegalie moderat, sensibil la palpare, cu sau far icter. Afectarea hepatic este constant n MI (hepatitis mononucleosa), fapt dovedit de creterea titrului ALAT n toate cazurile de MI; - eruptii cutanate diverse, mai ales dup administrarea de ampicilin;

182

3 - hematologic: leucocitoza (15-20.000/mm ) cu limfomonocitoza (pn la 60-70% din totalul leucocitelor), prezena de limfocite atipice (15-20% din limfocite), neutropenie relativ i trombocitopenie. Acest tablou hematologic persist multe sptmni. Limfocitele atipice sau virocitele sunt limfocite mari (15-25 ) ,cu citoplasma intens bazofil (celule albastre), cu nucleu mare, polilobat, avnd aspect limfoblastoid, fapt care uneori creaz probleme de diagnostic diferenial cu leucemiile limfatice. Convalescena este de obicei prelungit (cteva sptmni) cu astenie fizic important i persistent, fatigabilitate, subfebrilitate, mialgii ,etc. Complicatii posibile: neurologice: encefalite cu afectare cerebeloas, meningite limfocitare, poliradiculonevrite, sindrom Guillan Barre, mielita tranvers, paralizie facial, etc.; cardiace: pericardite, miocardite; respiratorii: pneumonii interstiiale, sindrom asfixic prin obstrucia cilor aeriene superioare; hematologice: anemii hemolitice, agranulocitoza, purpura trombocitopenic, crioglobulinemie; ruptura splenic spontan sau provocat de un traumatism sau efort fizic minim; genitale: ulceraii genitale, orhita; sindromul hematofagocitar: proliferare histiocitara cu hemofagocitoza medular i ganglionar (mecanism obscur); Evoluia este favorabil n majoritatea cazurilor cu vindecare spontan n cteva sptmni. Rareori, MI evolueaz ca o infecie cronic persistent caracterizat prin: febr, poliadenopatii, hepatosplenomegalie, pneumopatie interstiial, uveit, polineuropatie, atigabilitate, hipergamaglobulinemie, pancitopenie. Patogenia acestei infecii cronice este neclar (probabil deficite imunologice), iar prognosticul este nefavorabil, cu letalitate de 50%. La bieii cu deficit imunologic legat de cromozomul X s-a descris o form grav de primoinfecie cu EBV, cunoscut sub numele de sindrom limfoproliferativ legat de cromozomul X sau sindrom Purtilo sau boala Duncan. Acesta se caracterizeaza printr-o proliferare limfocitar important, care infiltreaz ficatul i organele limfoide. Evoluia este ntotdeauna grav, deseori letal prin apariia unor complicaii ca aplazie medular, hipogamaglobulinemie, infecii oportuniste, limfoame non-Hodgkiniene sindrom hematofagocitar. Diagnosticul MI este serologic. In MI apar mai multe tipuri de anticorpi: anticorpi heterofili, de tip IgM, care aglutineaz hematiile unor animale (aglutinine). Ei nu sunt specifici EBV putnd aprea att la persoane sntoase ct i n alte situaii patologice (boala serului). Aceti anticorpi sunt prezeni n 80% din cazurile de MI, aprnd precoce (n prima sptmn), avnd titru maxim n sptmna 2-3 de boala i persistnd 2-3 luni. anticorpi specifici EBV: - anticorpi anti VCA (viral capsid antigen) de tip IgM, care apar precoce i persist 3 luni , fiind markerul cel mai fidel al unei infecii EBV recente; - anticorpi anti VCA de tip IgG, care apar precoce i persist toat viaa; - anticorpi anti EA (early antigen) care apar precoce, persistand cteva luni;

183

- anticorpi anti EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) care apar tardiv dup 2-3 luni persistand toat viaa. - anticorpi nespecifici: aglutinine la rece, autoanticorpi (antifibra muscular neted, antinucleari, antitrombocitari) care explic unele fenomene autoimune din evoluia bolii . Reactiile serologice utilizate pentru evidentierea anticorpilor heterofili : - o reacie rapid de aglutinare pe lama (MNI - test), foarte simpl i foarte rapid. - reacia Paul - Bunnel - Hanaganutiu - Davidson (reacie de aglutinare a hematiilor de oaie) pe care o consideram pozitiv la un titru mai mare de 1/60. n 20% din cazuri de MI aceast reacie rmne negativ. Uneori ea se pozitiveaz tardiv dup 2-3 saptmni. Reaciile serologice folosite pentru evidenierea anticorpilor specifici anti EBV sunt reacii de imunofluorescen i ELISA. Metoda cea mai sensibil i mai specific pentru diagnosticul precoce al MI este evidenierea unui titru crescut (1/10-1/640) de anticorpi anti VCA de tip IgM. Ea nu este ns de uz curent, fiind recomandat numai n MI cu reacia Paul - Bunnel - Hanaganutiu Davidson negativ. Celelalte dou tipuri de anticorpi specifici (anti EBNA i anti EA) cu rol de markeri ai replicrii EBV, sunt cercetate numai n urmtoarele cazuri: supravegherea serologic a infeciilor EBV prelungite a reactivrii lor EBV n cursul imunodepresiilor celulare, precum i pentru diagnosticul i supravegherea afeciunilor maligne asociate EBV.

TRATAMENT Nu exista chimioterapice antivirale active in vivo asupra EBV. Corticoterapia este recomandat atunci cnd apar complicaiile, doza fiind de 1 mg/kg/zi timp de 5 zile apoi scznd progresiv timp de 10 zile. 3.2.2. MANIFESTRI MALIGNE ASOCIATE (EBV) a. Limfomul Burkitt (LB) LB este o proliferare clonal malign de limfocite B, ntlnit n special la copiii (ntre 3 i 10 ani) din Africa de Est i Noua Guinee, zone caracterizate i printr-o mare endemicitate malaric. n aceste zone geografice LB are caracter endemic fiind cel mai frecvent cancer al copilului. Cnd apare n alte arii geografice afecteaz de obicei, adulii. Patogenia LB este nc neclar Clinic: LB africane se manifest prin tumori maxilare la copiii mici i tumori abdominale (ganglionare sau intestinale) la copiii mari. LB nonafricane se manifest de obicei prin poliadenopatii i hepatosplenomegalie. Diagnosticul LB se bazeaz pe: biopsie ganglionar sau hepatic unde se evideniaz modificri celulare specifice; evidenierea EBV prin culturi de limfocite sau identificarea ADN EBV prin hibridizare molecular sau PCR (polimerase chaine reaction); evidenierea markerilor serologici ai replicrii EBV, respectiv a unui titru crescut de anticorpi IgG anti VCA i anti EA . Stadializare i tratament :

184

stadiile A i B se caracterizeaz prin prezena uneia sau mai multor localizri extraabdominale; stadiul C este definit prin apariia unei localizri intraabdominale (rinichi sau gonade); stadiul D se caracterizeaz prin afectarea mduvei osoase sau a SNC. Tratamentul const ntr-o chimioterapie intensiv i intermitent cu ciclofosfamida n monoterapie sau asociata cu metotrexat i vincristina. n stadiile A i B se obin remisiuni complete i prelungite n 70-80% din cazuri, n timp ce n stadiile C i D numai n 30-40% din cazuri. Atunci cnd este posibil rezecia chirurgical a unor tumori abdominale voluminoase prognosticul este mult ameliorat. b. Carcinomul nazofaringian (CNF) CNF asociat EBV este un carcinom nedifereniat, care poate fi localizat n orice nivel al mucoasei nazofaringiene, fiind nsa mai frecvent observat in spaiul postnazal la nivelul fosetei Rosenmuler. Distribuia geografic a CNF este urmtoarea: incidena maxim se nregistreaz n China de Sud (30-80 de cazuri/100.000 locuitori/an); incidena medie (8-12 cazuri/100.000 locuitori/an se ntlnete n Africa de Nord, Fillipine, Malaezia, bazinul mediteraneean; n restul lumii incidena este redusa (1 caz/100.000 locuitori/an). CNF afecteaz de obicei adulii ntre 40-50 ani, fiind de 2-3 ori mai frecvent la brbai. Clinic, CNF se caracterizeaz prin urmtoarele semne: adenopatie laterocervical metastatica (n 90% din cazuri), semne otologice (otita seroasa, hipoacuzie), semne rinologice (obstrucie nazal, rinoree purulent, epistaxis), semne neurologice prin invadarea bazei craniului (paralizii de nervi cranieini). CNF evolueaz rapid ctre metastaze locoregionale ganglionare (datorita drenajului limfatic bogat al nazofaringelui) i apoi generale: osoase, medulare, hepatice, pulmonare. Diagnosticul precoce al CNF n zonele cu incidena maxima (China de Sud) se bazeaz pe decelarea unui titru crescut de anticorpi anti VCA de tip IgA, existnd ns un numar mare de pacieni fals pozitivi. Riscul de CNF la cei cu titru mare de anticorpi antiVCA de tip IgA este de 100 de ori mai mare fa de populaia general. Trecerea EBV din faza de latenta n cea critic este determinat de exprimarea unei proteine virale transactivatoare denumit ZEBRA, care va declana replicarea EBV. Tratamentul CNF const n radioterapie asociata sau nu cu chimioterapie. n ciuda unei bune radio i chimiosensibilitati a CNF, supravieuirea la 5 ani nu depete 50% datorit numeroaselor recidive locale sau la distan. c. Alte tumori asociate EBV: - unele limfoame cu celule T cum ar fi: limfoame nazale cu celule T, granuloame maligne centrofaciale ,etc; - leucemia cu tricholeucocite; - genomul EBV a fost detectat i n celulele Sternberg Reed din limfoamele hodgkiniene, mai ales n cele cu localizari orofaringiene, precum i n cele cu celularitate mixt; - cancere de amigdale, laringe, glande salivare, timus, etc;

185

3.3. INFECII CU VIRUS CITOMEGALIC (CMV) CMV sau HHV5 se caracterizeaz printr-un efect citopatic caracteristic: incluziuni intranucleare gigante asemanate cu ochii de bufni. EPIDEMIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE - primoinfecia cu CMV este aproape ntotdeauna inaparent clinic, aprnd de obicei n copilarie; - infecia cu CMV are caracter endemic, 50-80% din adulii de 40 de ani avnd anticorpi anti CMV, fr a ti cnd au avut primoinfecia; - dup primoinfecie, CMV rmne n stare latent n limfocite i n glandele salivare; - omul este singurul rezervor de CMV, transmiterea acesteia fiind exclusiv interumana; - cile de transmitere sunt multiple, toate necesitnd ns un contact strns interuman: calea respiratorie este cea mai frecvent implicat; calea sexual prin sperm sau secreii cervicale; prin saliv, urin, lapte matern. Transfuzia masiv de snge proaspt i grefele de organe (n special cele renale) sunt alte ci importante de transmitere a CMV. - 20% din aduli excret CMV continuu sau intermitent prin urin, saliv, secreii sexuale. - 5% din gravide fac infecii CMV n timpul sarcinii, eliminnd CMV prin secreiile cervicale. Riscul de infectare a ftului este de 20%, cel mai frecvent pe cale hematogen transplacentar i mai rar prin contactul cu secreiile mamei n timpul naterii. - imunodepresia de tip celular permite reactivarea CMV, ceea ce explic incidena crescut a manifestrilor clinice CMV la bolnavii infectai HIV i la cei care au suferit transplante de organe. La imunodeprimai sunt posibile i reinfecii CMV. - CMV este oportunistul cel mai de temut la bolnavii transplantai la care tratamentul cu Cyclosporina A reduce dramatic imunitatea mediat de limfocitele T, favoriznd infecia cu CMV. Manifestri clinice la imunocompeteni - primoinfecia apare la sugar, copil sau adolescent, fiind n marea majoritate a cazurilor inaparent clinic, evideniabil doar serologi;. - primoinfecia CMV se poate manifesta prin : o - febra n platou, 38-40 C, cu sau fr frisoane care persist mai mult de 15 zile (rareori mai mult de 3 luni). Ea poate fi nsoit de astenie, artralgii, cefalee, faringit, scdere ponderal. Examenul clinic este srac. Numai n 25% din cazuri se poate decela adeno-hepato-splenomegalie. - sindrom mononucleozic. CMV produce 20-50% din sindroamele monocleozice non EBV. Sindromul mononucleozic CMV este blnd (febra discret, adenohepatosplenomegalie), complicaiile fiind rare. Hematologic: leucocitoza discret sau moderat cu limfomonocitoz i cu prezena de limfocite atipice (celule "albastre") n proporie de 10% care persist 15 zile dup debutul febrei; - hepatita cu citoliz hepatic moderat (creterea ALAT), de obicei fr icter; - alte manifestri rareori ntlnite la imunocompeteni: miocardite ,

186

pericardite, anemii hemolitice, colite pseudomembranoase, colite ulceroase gastrite hipertrofice, poliradiculonevrite (Guillan Barre); - posttransfuzional dup 4-6 sptmni poate apre fie o hepatit CMV, fie un sindrom mononucleozic. Infecia CMV posttransfuzionala poate fi primoinfectie CMV sau reactivare CMV.

b) Manifestari clinice la imunodeprimai - bolnavii cu imunodepresii celulare fac frecvent infecii infectii CMV severe (fie primoinfecii, fie reactivri CMV); - manifestrile clinice CMV cele mai frecvent ntlnite la imunodeprimai sunt corioretinite CMV, hepatite, colite sau enterocolite ulcerative, esofagite ulcerative; - bolnavii cu SIDA, n stadii terminale, fac frecvent infectii CMV diseminate cu: retinite colite, esofagite, pneumonii interstiiale, encefalite, hepatite, glomerulonefrite, afectarea suprarenalei. Cele mai frecvente manifestri clinice CMV n SIDA sunt ns corioretinita i colita ulcerativ. Pneumonia interstiial este mai rar, ea fiind surestimat azi, deoarece prezena CMV n lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar (deseori ntlnite n SIDA) este etichetat ntotdeaun ca pneumonie CMV. - bolnavii cu transplante medulare, fac mai ales penumonii interstiiale CMV, deseori fatale. c) se poate manifesta prin : - moartea in utero a ftului, ca urmare a unei infecii masive, care este rareori ntlnit; - boala cu incluziuni citomegalice a nou nscutului; - reprezint 5% din infectiile congenitale CMV; - afecteaz 1-5/10.000 nou nscuti; - se manifest prin: prematuritate, dismaturitate, hipotrofie, retard psihomotor, icter, purpura trombocitopemica, convulsii, paralizi, encefalit, microcefalie, calcificri intracerebrale, corioretinita, pneumonie interstiiala, hepatosplenomegalie. Prognosticul este foarte sever, datorit mortalitii ridicate si sechelelor eurologice severe; - infecii congenitale CMV clinic inaparente la natere; - sunt cele mai frecvente, reprezentnd 95% din totalul infeciilor congenitale CMV; - o parte din aceste copii asimptomatici la natere vor prezenta pe termen lung sechele neuropsihice uneori importante: tulburari de auz i de vz, retard intelectual important; - se pare ca din copiii cu infecii congenitale CMV asimptomatici la natere. Infecie CMV congenital sau perinatal se recruteaz o parte din encefalopatiile infantile cu retard psihomotor . - aceti copii vor elimina prin urin mult timp CMV, fiind importante surse de infecie. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe : - examenul histopatologic al fragmentelor de esuturi extrase prin puncii biopsii. Cu ajutorul coloraiei hematoxilin-eozina, se deceleaz modificrile citopatice caracteristice CMV: incluziuni gigante intranucleare n form de ochi de bufni.

187

Se mai poate evidenia CMV n esuturi, utiliznd anticorpi monoclonali marcai cu fluoresceina sau peroxidaza. Prezena incluziunilor tipice CMV n esutul biopsiat este criteriul pe baza cruia se consider CMV ca responsabil de sindromul clinic de organ. Prezena CMV ntr-un esut n absena modificrilor citopatice caracteristice CMV nu este suficient pentru a afirma c boala organului respectiv este produs de CMV. - izolarea CMV din snge, urina, biopsii tisulare se poate face prin: culturi pe fibroblaste umane; evidenierea antigenelor CMV prin imunofluorescena cu ajutorul anticorpilor monoclonali, care este o metod rapid de diagnostic pentru evidenierea CMV n urin, lichid de lavaj bronhioloalveolar, biopsii tisulare; decelarea ADN-CMV n celulele infectate, prin PCR, care este o metod rapid de diagnostic, sensibil, dar costisitoare; - diagnosticul serologic. Anticorpii anti CMV pot fi evideniai prin: RFC; imunofluorescena indirect care poate evidenia IgM anti CMV fiind cel mai util test pentru atestarea unei primoinfecii CMV recente; ELISA; hemaglutinare pasiv. Diagnosticul serologic este util exclusiv pentru confirmarea primoinfeciei CMV, fiind total lipsit de importan n cazul reactivrilor CMV. Primoinfecia CMV este obiectivat fie prin sesizarea unei seroconversii, fie prin evidenierea IgM anti CMV. TRATAMENT Antiviralele active pe CMV sunt: Ganciclovirul sau DHPG (Cymevan) i Foscarnetul (Foscavir). Aceste 2 medicamente sunt indicate numai la imunodeprimai (grefe, SIDA). n SIDA, datorit aciunii virustatice a acestor preparate se nregistreaz un mare numr de recidive la oprirea tratamentului motiv pentru care se impune prelungirea tratamentului atta timp ct ne permite toxicitatea acestora. PROFILAXIE - nu exist vaccin anti CMV - exist imunoglobuline specifice anti CMV, utilizate n scop preventiv sau curativ n transplantele de organe. 3.4. INFECII CU HHV6, HHV7 i HHV8 HHV6, HHV7, HHV8 sunt 3 herpesvirusuri umane, recent descoperite, a cror implicare n patologia uman este nc n studiu. Infecii cu HHV6 ETIOLOGIE, EPIDEMIOLOGIE, FIZIOPATOLOGIE HHV6 a fost izolat n 1986 de ctre Salahuddin n limfocitele unor bolnavi de SIDA care aveau sindroame limfoproliferative. n 1988,Yamanishi a izolat HHV6 din limfocitele a 4 copii care sufereau de roseol infantum (sau exantemul subit al sugarului). HHV6 contine un ADN bicatenar (160 kb) a crui structura este foarte asemntoare cu CMV i HHV7. El are o anvelopa i prezinta o mare variabilitate genetic.

188

Au fost descrise 2 variante de HHV6: varianta A - izolat numai de la aduli cu SIDA; varianta B - izolat de la copii cu exantem subit. HHV6 produce o infecie ubicuitar, majoritatea adulilor posednd anticorpi anti HHV6. Celulele int HHV6 sunt: limfocitele TCD4 (avnd ali receptori dect HIV), limfocitele TCD8, limfocitele B, monocite-macrofage, celule NK, megacariocite, celulele glandelor salivare. HHV6, ca toate herpesvirusurile, produce o infecie cronic latent caracterizat prin: primoinfecie HHV6 care apare la sugari (exantemul subit sau roseola infantum), afecteaz limfocitele circulante i este urmat de seroconversie. Dup primoinfectie, HHV 6 persist n organism n stare latent n celulele epiteliale ale glandelor salivare, n rinichi i n celulele mononucleate sanghine. Reactivarea HHV6 se produce mai ales n caz de imunodepresie celular, producnd diferite tablouri clinice. Calea de transmitere este mai ales salivar (HHV 6 persistnd n glandele salivare). Transmiterea prin transfuzii de snge nu a fost dovedit, n timp ce transmiterea prin grefe de organe este cert ca i pentru CMV. Este posibil transmiterea transplacentar fr a se cunoate nc rolul HHV6 n patologia congenital. Primoinfecia are loc dup vrsta de 6 luni, vrsta pn la care copilul are anticorpi de la mama. Majoritatea primoinfeciilor apar n primul an de via, iar restul pn la vrsta de 3 ani, astfel nct 90% din copiii de 4 ani au deja anticorpi HHV6. Primoinfeciile HHV6 apar de obicei ca mici forme epidemice n colectivitile de copii mici. Clinic a) Primoinfecia HHV6 este n mod cert reprezentat de exantemul subit al sugarului (ES) boala cunoscut i sub numele de roseola infantum sau a 6-a boal a copilariei. ES este o boala benign care apare la sugar, de obicei n primul an de via. o Incubaia variaz ntre 5 si 15 zile. Debutul este brusc cu febr cu valori mari (40 C), care dureaz 4-5 zile. n momentul normalizarii febrei apare o erupie micromaculopapuloas, rubeoliform sau scarlatiniform, cu elemente de 2-3 mm, localizat mai ales pe gt, trunchi, care se poate extinde i ctre membre. Erupia dureaz maxim 24-48 de ore, dup care dispare. Uneori erupia este nsoit de: adenopatii cervicale, discret faringit, otit, catar digestiv discret (grea, vrsturi, diaree). 1 Deseori febra mare de la debutul bolii, se nsoete de convulsii. Se consider c /3 din convulsiile febrile ale copilului sub 2 ani sunt cauzate de HHV6. Recent s-a demonstrat c aceste convulsii nu sunt pur febrile i ca ele s-ar datora unei suferine SNC (encefalita) cauzate de HHV6, fapt susinut de prezena ADN-HHV6 n LCR-ul copiilor cu convulsii n cursul ES. Evoluia este benign, autolimitant, cu vindecare n 6-7 zile (maximum 21 de zile) La adult, primoinfecia HHV6 este foarte rar ea fiind exprimat printr-un sindrom mononucleozic sau prin stri febrile cu evoluie rapid favorabil.

189

Au fost descrise primoinfecii HHV6 manifestate prin hepatite (uneori fulminanate) sau meningoencefalite, aprute la aduli imunocompetenti. b) Infecie persistent a HHV6 este asociat de ctre unii autori cu: sindromul de astenie cronic postinfecioas, boli autoimune (colagenoze, sindromul Sjgren), limfoproliferri policlonale atipice (APL), limfoame maligne; c) La imunodeprimai (SIDA, transplante, limfoame), HHV6 este agent oportunist important determinnd: pneumonii interstiiale severe, hepatite, encefalite, retinite, episoade febrile neexplicate, limfoproliferri maligne. HHV6 este implicat n fenomenul de rejet al grefei. Se pare c implicarea HHV6 n diferitele manifestri clinice la imunodeprimai este subestimat i se recomand cutarea acestuia ori de cte ori este posibil. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe: izolarea virusului pe culturi celulare, care este dificil datorit asemnrilor acestuia cu CMV i HHV7; decelarea ADN-HHV6 prin PCR este o metod sensibil de diagnostic, care ns nu a intrat n practica curent; diagnostic serologic (imunofluorescenta, ELISA, reacii de neutralizare, Western blot). Din pcate, pentru moment exist cantiti mici de antigene virale, motiv pentru care serologia HHV6 nu este nc foarte accesibil.

TRATAMENT In vitro Gancyclovirul i Foscarnetul sunt active pe HHV 6, fiind indicate la bolnavii imunodeprimai. Infecii cu HHV7 ETIOLOGIE, EPIDEMIOLOGIE, FIZIOPATOLOGIE HHV7 a fost izolat n 1991 de ctre Frenkel n limfocitele CD 4 ale unui adult sntos. Ulterior HHV7 a fost izolat de la aduli cu sindrom de astenie cronic. Structura i caracteristicile HHV7 nu sunt suficient cunoscute, motiv pentru care majoritatea studiilor asupra HHV7 sunt seroepidemiologice. Recent, HHV7 a fost izolat din limfocitele unui copil care avea tablou clinic tipic de exantem subit (ES). Acest copil avusese 2 episoade tipice de ES n interval de 2 luni. n timpul primului episod ES s-a izolat HHV6, iar n al doilea HHV7. Astfel s-a demonstrat c primoinfecia HHV7 are acelai tablou clinic cu cea HHV6, fiind reprezentat de ES. Studiile seroepidemiologice au aratat c seroconversia HHV7 are loc mai trziu dect cea HHV6. Totui, 75% din copii sub 3 ani poseda anticorpi anti HHV 7, deci primoinfecia HHV7 are loc tot n primii 3 ani de via. Calea de transmitere a HHV7 pare s fie tot salivar,virusul fiind frecvent izolat n saliva adulilor sntoi. Sunt posibile i alte ci de transmitere. Exist actualmente insuficiente date referitoare la celulele int, sediul latentei, cauzele reactivrii, manifestrilor clinice de reactivare, dar se presupune c exist mari similitudini ntre HHV6 i HHV7 .

190

Recent s-a demonstrat c HHV7 ar putea inhiba multiplicarea HIV. Cele dou virusuri par s aibe aceeai receptori celulari, reprezentai de moleculele CD 4. n acest fel poate apare un fenomen de competiie asupra receptorilor, ntre HIV i HHV7, fapt soldat cu scderea penetrrii HIV n celule i implicit blocarea replicrii acestuia. Clinic Dac primoinfecia HHV7 este n mod cert reprezentat de un episod de exantem subit (identic cu cel indus de HHV6) restul manifestrilor clinice HHV7 sunt mai puin clare, fiind probabil similare celor HHV6. Se pare c HHV7 are i el rol de oportunist la imunodeprimai (SIDA, transplante) fiind implicat probabil ntr-o serie de manifestri clinice ale acestora, implicit n sindroame limfoproliferative. Multi autori considera ca HHV7 este responsabil de sindromul de astenie cronic postinfecioas. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe teste serologice similare celor pentru HHV6. TRATAMENT HHV7 este i el sensibil in vitro la Acyclovir , Gancyclovir i Foscarnet. Infecii cu HHV8 HHV8 a fost foarte recent descris (1995), fiind numit iniial herpes virus asociat sarcomului Kaposi (KSHV). Sarcomul Kaposi (SK) este cel mai frecvent cancer al bolnavilor cu SIDA afectnd 15-20% din acetia. Recent, n 1995, Institutul de cercetare a cancerului din Londra, a sugerat etiologia herpetic a SK decelnd un nou herpesvirus numit initial KSHV i etichetat ulterior ca HHV8. S-a ratat c peste 55% din bolnavii infectai HIV, la care s-a izolat HHV 8, au sau vor face SK n urmtoarele luni. La indivizii sntoi nu s-a decelat HHV8, ns el a fost izolat la 52% din bolnavii SIDA cu SK i la 8 % din cei fr SK. Sunt necesare studii suplimentare pentru confirmarea acestei ipoteze. 3.5. SINDROMUL MONONUCLEOZIC Dr. Sorin tefan Aram, dr. Victoria Aram , Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Sindromul mononucleozic (SMN) este un sindrom citohematologic, plurietiologic, caracterizat prin apariia unor anomalii hematologice (Tabel 3.3). TABEL 3.3 Anomalii hematologice din sindromul mononucleozic Leucocitoz Variabil n funcie de etiologia SMN Limfomonocitoz 50 80% din totalul leucocitelor (4 000 limfocite/mm3; 1 000 monocite/mm3) Neutropenie relativ Inversarea formulei leucocitare n favoarea limfomonocitelor

191

Limfocite atipice Mielograma Eritrocite/Trombocite

Limfocite mari (15 25 m), cu citoplasma intens bazofil, cu aspect limfoblastoid. Prezente ntotdeauna n SMN, n proporii variabile Mduv hipercelular. Celule mononucleare atipice (10%), asemntoare celor din periferie Valori i aspect normale

ETIOLOGIE Etiologia este foarte variat. Principalele cauze ale SMN sunt prezentate n tabelele 3.4 i 3.5 TABEL 3.4 Principalele cauze de sindrom mononucleozic (I) 1. Infectii virale Virus Epstein-Barr (VEB) Virus citomegalic (CMV) Virusul imunodeficienei umane dobndite (HIV/ VIH) Virus rubeolic Virus urlian Adenovirusuri Virus varicelozosterian (VVZ) Virusuri hepatitice 2. Infectii cu protozoare Toxoplasma gondii 3. Infectii cu bacterii intracelulare Bruceloza Listerioza Febra tifoida si alte salmoneloze sistemice Rickettsioze (R. sennetsui) Sifilis secundar Fenilbutazon Hidantoin Benzodiazepin Sulfamide PAS Agranulocitoz toxic Aplazie medular toxic Virusuri necunoscute?

4. Recatii imunoalergice la unele medicamente

5. Regenerri medulare dup: 6. Criptogenetic (rar)

TABEL 3.5 Diagnosticul etiologic al sindromului mononucleozic

192

1. SMN la imunocompetenti fara transfuzii de snge sau grefe de organ recente

2. SMN la pacieni cu imunodepresie celular 3. SMN dupa transfuzii de snge sau grefe de organe

1. Mononucleoza infecioas (MNI) 2. Primoinfecia cu virus citomegalic (CMV) 3. Primoinfecia cu Toxoplasma gondii 4. Primoinfecia cu VIH (HIV) 5. Unele infecii bacteriene cu parazitism intracelular (tabel 1.) 6. Infecii virale (altele dect VEB, CMV, VIH ) 7. Unele medicamente (tabel 1) 8. Dup agranulocitoz sau aplazie medular, n faza de regenerare Primoinfecia sau reactivarea infeciei cu CMV Ageni etiologici: - Virus citomegalic (CMV) - Virus Epstein-Barr (VEB) - VIH (HIV) - Virusuri hepatitice

PATOGENIE Prototipul SMN este mononucleoza infecioas (MNI), care reprezint primoinfecia cu virus Epstein-Barr (VEB), o boal benign, care afecteaz de obicei tinerii, caracterizat printr-un mare poliformism clinic (febr, angin, adeno-hepato-splenomegalie, erupii) i nsoit ntotdeauna de un SMN. VEB infecteaz unele clone de limfocite B circulante , care vor fi imortalizate (proliferare continu) i care vor exprima la suprafaa lor antigene virale. Prezena acestor antigene virale antreneaz activarea i proliferarea unor limfocite T, care se vor transforma n limfoblaste, acestea fiind tocmai limfocitele atipice (LA) din SMN. LA exercit urmtoarele aciuni: - reduc proliferarea limfocitelor B infectate cu VEB, favoriznd vindecarea bolii; - au aciune citotoxic (litic) asupra limfocitelor B infectate cu VEB; - realizeaz infiltrate n esuturile limfoide (adeno-hepato-splenomegalie). Dup vindecare, VEB persist n stare latent ntr-un numr redus de limfocite B, de unde poate fi reactivat n condiii de imunodepresie celular. I. SINDROM MONONUCLEOZIC LA IMUNOCOMPETENI FR TRANSFUZII SAU GREFE DE ORGANE RECENTE 1. Mononucleoza infecioas Mononucleoza infecioas (MNI) reprezint primoinfrecia cu VEB. Afecteaz de obicei tinerii, fiind transmis prin saliv (boala srutului).

193

Tabloul clinic cuprinde febr prelungit (10 15 zile), angin pseudomembranoas trenant, poliadenopatii, hepatosplenomegalie, erupii cutanate dup ampicilin. SMN tipic este ntotdeauna prezent: leucocitoz important (15.00020.000/mm3), limfomonocitoz (60 70%), prezena de limfocite atipice, care pot reprezenta pn la 30% din totalul limfocitelor circulante, neutropenie relativ. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe: - evidenierea anticorpilor heterofili, nespecifici, de tip IgM (aglutinine R. P. B., H.D.); - evidenierea anticorpilor specifici anti-EBV. Anticorpii heterofili, nespecifici, se evideniaz prin: - MNI-test (reacie rapid de aglutinare pe lam a hematiilor de cal). - Reacia Paul Bunnel-Hngnuiu-Davidsohn (PBHD), reacie de aglutinare a hematiilor de oaie, semnificativ pentru dignostic la un titru de peste 1/80. Se pozitiveaz dup a 7-a zi de boal, uneori mult mai trziu (dup 2 3 sptmni), negativndu-se dup 2 3 luni. n 10 20% din cazurile de MNI, reacia PBHD rmne negativ. Anticorpii heterofili pot s apar i n alte situaii patologice (boala serului etc.) sau chiar la normali, dar aceti anticorpi (spre deosebire de cei din MNI) sunt adsorbii pe extractul de rinichi de cobai (componenta Davidsohn a reaciei PBHD). Anticorpii specific anti-EBV (metod rezervat mai ales cazurilor de MNI cu reacia PBHD negativ) se evideniaz prin imunofluorescen, aceasta fiind metoda cea mai sensibil i mai specific pentru diagnosticul precoce al MNI. Se determin titrul anticorpilor specifici IgMantiVCA (Viral Capsid Antigen), care apar precoce i persist cteva luni. Prin imunofluorescen sau prin ELISA se mai pot evidenia n MNI alte 3 tipuri de anticorpi specifici, i anume: anticorpii specifici IgGanti-VCA, care apar precoce i persist toat viaa; anticorpii specifici anti-EA (Early Antigen), care apar precoce, dar dispar n 2 3 luni; anticorpii specifici anti-EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen), care apar tardiv, dup 2 3 luni i persisttoat viaa. Aceste 3 tipuri de anticorpi sunt considerai markeri de replicare viral. Determinarea acestor 3 tipuri de anticorpi nu reprezint o metod de rutin; se folosete pentru diagnosticul infeciilor prelungite sau cronice cu EBV la imunodeprimai, ca i pentru supravegherea afeciunilor maligne asociate (limfom Burkitt, carcinom nazofaringian etc.). 2. Primoinfecia cu virus citomegalic Virusul citomegalic (CMV) face parte din familia herpetoviridae. Se transmite pe cale digestiv, aerian sau venerian, precum i prin transfuzii sau grefe de organ. Dup primoinfecie, CMV persist n organism sub form latent, n leucocite i glandele salivare, putnd fi reactivat n condiii de imunodepresie celular. Dintre adulii sntoi, 15 20% excret intermitent sau continuu CMV prin urin, saliv sau secreii genitale. Tablou clinic. Primoinfecia cu CMV este de obicei asimptomatic, dar uneori se poate manifesta prin: febr prelungit (2 4 sptmni), cefalee, mialgii, splenomegalie, mai rar adenopatii superficiale, hepatomegalie sau erupii dup ampicilin.

194

Infecia congenital (in utero) cu CMV este forma cea mai grav de boal, adesea mortal, cu afectri multiviscerale: hepatit, encefalit, pneumonie interstiial, purpur, corioretinit, retard psihomotor. Forma congenital a infeciei cu CMV mai este cunoscut sub numele de boala cu incluziuni citomegalice. SMN tipic, numr normal sau doar uor crescut de leucocite, limfomonocitoz i limfocite atipice n proporii variabile. Infecia congenital cu CMV nu se nsoete cu SMN. Diagnosticul etiologic se face prin examene serologice, pentru evidenierea anticorpilor specifici anti-CMV, i anume: determinarea anticorpilor IgM anti-CMV, se face prin imunofluorescen sau fixare de complement. Izolarea CMV se poate obine din: leucocite, urin, saliv sau secreii bronhopulmonare. Diagnosticul etiologic poate fi asigurat i prin evidenierea n sedimentul urinar a unor celule cu incluziuni caracteristice CMV: celule gigante, cu incluziuni eozinofilice intracelulare i intracitoplasmice. 3. Primoinfecia cu Toxoplasma gondii Toxoplasma gondii este un protozoar ubicuitar, parazit intracelular, cu tropism pentru sistemul nervos central, retin i muchi, a crui gazd definitiv specific este pisica. Se transmite la om fie prin ingestia de oochisturi (fructe, legume, mini murdare, contaminate cu fecalele pisicii infectate), fie prin ingestia de forme chistice (carne crud sau insuficient preparat termic, provenit de la diverse animale). La om, formele chistice pot persiste sub form latent n muchii striai, de unde pot fi reactivate n condiii de imunodepresie celular, rezultnd forme severe de boal (encefalit, retinit, miocardit, pneumonie). Tablou clinic. Primoinfecia cu Toxoplasma gondii are loc n copilrie, fiind de obicei asimptomatic. Uneori, mbrac aspectul unei boli ganglionare cronice benigne cu: febr moderat, poliadenopatii superficiale indolore persistente, mai evidente laterocervical, splenomegalie, exantem, astenie fizic persistent, mialgii, artralgii, fr angin. Infecia congenital (in utero) cu Toxoplasma gondii mbrac ntotdeauna forme severe: encefalomielit congenital fatal (microcefalie, hidrocefalie, calcificri cerebrale), malformaii oculare, hepatit, pneumonii, anasarc fetoplacentar, purpur trombocitopenic, retard psihomotor etc. SMN este de obicei discret, cu numr normal sau doar uor crescut de leucocite, limfomonocitoz moderat i limfocite atipice n proporii variabile. Eozinofilia, deseori prezent, poate ajuta diagnosticul. Diagnosticul etiologic se face prin reacii serologice specifice, uneori dificil de interpretat. Sunt indispensabile diagnosticului de toxoplasmoz. Anticorpii specifici IgM anti-Toxoplasma gondii apar precoce, ating un titru maxim n sptmna a 3-a, disprnd dup 4 luni din momentul infectant. Evidenierea acestor anticorpi se face prin reacii de aglutinare direct, imunoflurescen indirect (test Remington) sau ELISA. Prezena lor atest o infecie recent, dar absena lor nu

195

exclude acest diagnostic. Anticorpii specifici IgG anti-Toxoplasma gondii apar n sptmna a 2a, ating un titru maxim dup 2 luni (300 3.000 U.I./ml), apoi descresc lent, persistnd toat viaa ntr-un titru redus (10 200 U.I./ml). Studierea n paralel a celor 2 tipuri de anticorpi IgM i IgG permite stabilirea diagnosticului de toxoplasmoz, precum i precizarea evolutivitii i a date aproximative a momentului infectant. n Tabelul 3.6 se prezint o schem de interpretare a examenelor serologice n toxoplasmoz. Izolarea parazitului Toxoplasma gondii prin inocularea la oareci a unor fragmente tisulare (placent) sau la examenul histopatologic al biopsiilor este dificil i fr interes diagnostic. TABEL 3.6 Interpretarea examenlor serologice n toxoplasmoz IgG 10 UI 10 300 UI 3003.000 UI 0 300 UI 300 3.000 UI IgM Negativ Negativ Negativ Pozitiv Pozitiv Interpretare Subiect neinfectat, neprotejat Infecie veche, subiect protejat Infecie evolutiv, subiect infectat n urm cu 2 4 luni Infecie evolutiv, foarte recent Infecie evolutiv recent Repetarea reaciilor serologice Supraveghere serologic lunar, n caz de sarcin Inutil Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi

4. Primoinfecia cu VIH (HIV) Dup 2 8 sptmni de la momentul infectant cu VIH (HIV), n 20% din cazuri, apare un tablou clinic, care sugereaz primoinfecia: febr (30 400C), astenie fizic, cefalee, mialgii, artralgii, angin, micropoliadenopatie, splenomegalie, RASH cutanat, mai rar meningit limfocitar. SMN este discret sau franc, deseori cu creterea transaminazelor. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe evidenierea seroconversiei VIH (HIV), care are loc la 8 12 sptmni dup momentul infectant. 5. Alte condiii etiologice care pot genera apariia unui SMN Unele infecii bacteriene cu parazitism intracelular facultativ, unele infecii virale (altele dect cu VEB, CMV sau VIH [HIV]), unele medicamente, ca i faza de regenerare dup o agranulocitoz sau aplazie medular pot determina apariia unui SMN. II. SINDROM MONONUCLEOZIC LA PACIENI CU IMUNODEPRESIE CELULAR

196

La imunodrepimai prin infecie cu VIH (HIV), limfoame hodgkiniene sau nehodgkiniene, corticoterapie, chimioterapie, transplante etc., principala cauz de SMN este reprezentat de primoinfecia sever sau reactivarea infeciei cu virus citomegalic. Tablou clinic: febr prelungit (uneori cu caracter septicemic) i multiple afectri viscerale (pneumonie interstiial, hepatit, colit sau esofagit ulcerativ, encefalit, retinit etc.). evoluia este ntotdeauna grav cu letalitate foarte mare. SMN apare inconstant, este discret, deseori fiind nsoit de anemie, neutropenie, trombocitopenie. Diagnosticul etiologic este dificil (Primoinfecia cu CMV). III. SINDROM MONONUCLEOZIC DUP TRANSFUZII DE SNGE SAU GREFE DE ORGAN Dup 15 30 zile de la o transfuzie abundent cu snge proaspt, o intervenie chirurgical pe cord deschis cu circulaie extracorporeal, precum i dup grefe de organ (rinichi, mduv), poate s apar un SMN. Agenii etiologici ai SMN posttransfuzionale sunt: CMV (cel mai frecvent ntlnit), VEB, VIH (HIV), virusurile heaptitice B, C i D. Tablou clinic: febr prelungit, i/sau adeno-hepato-splenomegalie. SMN tipic. Mecanismul, prin care apare SMN posttransfuzional cu CMV, este neclar; exist urmtoarele ipoteze: Primoinfecia cu CMV la transfuzat, produs de leucocitele infectate cu CMV din sngele donatorului; Reactivarea CMV latent la receptor, ca urmare a reaciilor imune secundare transfuziei. Evoluia SMN posttransfuzional este spontan favorabil n cteva spttmni. Diagnostiul etiologic (Primoinfecia cu CMV).

4. INFECII RESPIRATORII
4.1. VIROZE RESPIRATORII
Dr. Doina Ranga, Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan GENERALITI Virozele respiratorii determin o morbiditate foarte mare n zonele temperate i reprezint peste 50% din bolile acute dintr-un an. Ele afecteaz n special copiii care fac 6 7 episoade pe an; ele reprezint 60 70% din morbiditatea anual la copii.La aduli determin aproximativ 75% din acutizrile BPOC. Infeciile respiratorii virale repetate pot duce la bronectazii, scleroemfizem pulmonar, astm bronic. De asemeni unele virusuri (adenovirusuri) au potenial oncogen. ETIOLOGIE Exist peste 200 de virusuri cu tropism respirator din care mai importante sunt:

197

a) virusuri cu afinitate primar respiratorie : v. gripale, v. paragripale, adenovirusuri (42 de tipuri), v. sinciial respirator, reovirusurile, rinovirusurile, coronavirusurile. Aceste virusuri se multiplic n celulele tractului respirator i determin o boal cu simptomatologie predominant respiratorie. b) virusuri cu afinitate secundar respiratorie enterovirusuri : v. poliomielitic, v. coxsackie A, B, v. echo. c) virusuri cu poarta de intrare respiratorie , dar care determin boli generale: v. rubeolic, v. rujeolic, v. urlian, v. varicelo-zosterian, v. citomegalic, v. mononucleozei infecioase. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Aceste virusuri ptrund n celulele tractului respirator preferenial pe segmente ci aeriene superioare i inferioare, determinnd anumite particulariti ale afeciunilor respiratorii. De exemplu rinovirusurile se localizeaz la nivelul mucoasei nazale, iar virusul sinciial respirator la nivelul bronhiolelor. Virusurile se multiplic n celulele mucoasei respiratorii, unde distrug epiteliul i scad rezistena local. Leziunile epiteliului respirator constituie poart de intrare pentru bacterii. Cea mai important linie de aprare a organismului fa de aceste virusuri este dat de imunoglobulinele A secretorii i producia local de interferon. SPECTRU CLINIC Spectrul clinic ale virozelor respiratorii este foarte larg. De asemenea trebuie avut n vedere c acelai virus poate determina mai multe sindroame clinice, iar acelai sindrom clinic poate fi determinat de mai multe virusuri. Se utilizeaz de obicei clasificarea n funcie de segmetul tractului respirator predominant afectat: - Infecii ale cilor aeriene superioare: rinita acut, faringita, amigdalita, febra faringoconjunctival, laringita, epiglotita, laringo-traheo-bronita. - Infecii ale cilor aeriene inferioare: bronita acut, broniolita acut, pneumonia. - Infecii ale ntregului tract respirator: gripa. 1. Conjunctivite virale adenovirusurile tip 3, herpesvirusurile, v. rujeolic. 2. Cheratite i cherato-conjunctivite adenovirusuri tip 3, 6, 7 ,8, herpesvirusuri. 3. Rinit (coriz) acut rinovirusuri; coronavirusuri; adenovirusuri; virusuri paragripale; virusuri ECHO. Este caracterizat clinic de faringit uoar, tuse seac, indispoziie. 4. Faringita acut reovirusuri, coronavirusuri, adenovirusuri tip 3, 4, 7, 14, v. gripale, v. paragripale, enterovirusuri. Se caracterizeaz prin faringe congestiv, granulos, amigdale tumefiate, uneori cu depozite opaline. 5. Febra faringo-conjunctival este produs de adenovirusurile tip 3 i 7. Clinic se manifest prin febr 3-4 zile, adenit cervical, rinofaringit, hiperemie conjunctival. 6. Herpangina este determinat de v. coxsackie A9 i se caracterizeaz prin eritem faringian cu microvezicule. 7. Laringita acut obstruant (crup viral) poate fi produs de v. paragripale, gripale, coxsackie A9, adenovirusuri tip 2, 3, 4, 7, 14., v. sinciial respirator, v. rujeolic, v. varicelos.

198

8. Laringo-traheita obstruant cu aceeai etiologie. 9. Bronita acut poate fi determinat de orice virus cu tropism respirator. 10. Broniolita acut (catar sufocant) este produs de v. sinciial respirator n 60% din cazuri, adenovirusuri, v. gripale, v. paragripale. 11. Pneumonie interstiial este determinat de adenovirusuri tip 1, 2, 3, 4, 5, v. sinciial respirator la sugari, v. gripale i paragripale. 12. Pleurodinia i mialgia epidemic este produs de v. coxsackie B i se caracterizeaz prin dureri musculare i toracice marcate. 13. Boal febril de tip gripal poate fi produs de v. gripale, adenovirusuri, enterovirusuri. Este caracterizat de cefalee, dureri musculare, astenie, indispoziie, prostraie uneori, iar sindromul cataral respirator este foarte discret. 14. Boal febril cu exantem rubeoliform sau rujeoliform poate fi determinat de adenovirusurile 4, 7, coxsackie i v. ECHO. 15. Infecii latente persistente la imunodeprimai (HIV) pot fi produse de v. herpes simplex, v. varicelo-zosterian, v. citomegalic, adenovirusuri. 16. Limfadenita mezenteric este determinat de adenovirusuri tip 2, 3, 5. Se caracterizeaz prin dureri abdominale intense, simulnd abdomenul acut. 17. Gastroenterite virale pot aprea n infecii cu adenovirusuri. COMPLICATII Complicatiile care pot apare n virozele respiratorii sunt: insuficien respiratorie acut n crupul viral, broniolita acut, pneumonia sever, edematoas sau prin suprainfecii bacteriene: otite, sinuzite, bronhopneumonii. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se pune pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator este limitat de faptul c izolarea i cultivarea virusurilor este foarte costisitoare, iar rezultatele se obin trziu. Identificarea cu precizie a virusului implicat nu este de ajutor n tratamentul acestor afeciuni, dect n foarte rare cazuri. Se utilizeaz, de obicei, testele serologice, care sunt mai ieftine i mai rapide dect cele virusologice: ELISA, RFC, HAI, teste cu anticorpi fluoresceni. Examenele paraclinice complementare, care sunt orientative, sunt: hemoleucograma, examene radiologice, examene citologice, examene histopatologice. Totui numai la 60% din virozele respiratorii poate fi stabilit cu certitudine etiologia, chiar folosind toate mijloacele de diagnostic. PROGNOSTIC Prognosticul este, n marea majoritate a cazurilor, favorabil. Prognostic sever au crupul viral i broniolita acut . TRATAMENT Tratamentul etiologic poate fi aplicat n foarte puine cazuri: gripa, infecia cu v. sinciial respirator, v. herpetice. Tratamentul este n general simptomatic: antitermic, antiinflamator, antitusiv sau mucolitic i expectorant etc.

199

De asemenea tratamentul trebuie adaptat formei clinice a bolii. n formele severe se face tratament patogenic cu glucocorticoizi pe cale parenteral, de susinere a funciilor vitale, de reechilibrare hidroelectrolitic. PROFILAXIE Avnd n vedere multitudinea virusurilor implicate, o profilaxie specific este greu de realizat. Vaccinarea este utilizat n cazul anumitor boli, cu etiologie bine precizat: gripa, rujeola, rubeola, varicela, oreionul i este n curs de cercetare pentru alte afeciuni: guturaiul, infeciile paragripale, infecia cu v. sinciial respirato. n cazul virozelor respiratorii profilaxia se bazeaz pe msuri nespecifice : - Evitarea surselor de infecie, i evitarea n cursul epidemiilor a aglomeraiei. - Limitarea cilor de transmitere prin msuri de igien personal (folosirea batistelor individuale, de unic folosin, purtarea mtilor de ctre personalul medical). 4.1.1. RCEALA COMUN ( GUTURAIUL) DEFINIIE Guturaiul sau rceala comun este un sindrom cataral uor, autolimitat, determinat de o multitudine de virusuri. Este cea mai frecvent boal acut. Foarte rar se poate complica cu infecii bacteriene ale sinusurilor i urechii medii. ETIOLOGIE Virusurile care determin guturaiul fac parte din 5 familii: myxovirusuri, paramyxovirusuri, adenovirusuri, picornavirusuri i coronavirusuri. Rinovirusurile, care fac parte din familia picornavirusuri, produc aproximativ 40% din guturaiul adulilor i 5% din cel al copiilor. Ele au 100 de serotipuri. Rinovirusurile sunt virusuri ARN, de dimensiuni foarte mici, rezistente la eter i care sunt inactivate la pH sczut. Coronavirusurile reprezint peste 10% din cauzele rcelilor i au cel puin 3 serotipuri. Aceste virusuri au la exterior o proiecii aciculare cu aspect de coroan i au dimensiuni mari. Din cadrul paramyxovirusurilor, sunt implicate n etiologia corizei v. paragripale( 4 serotipuri) i v. sinciial respirator (2 serotipuri). V. gripale(3 tipuri) i adenovirusurile( 47 serotipuri) pot i ele produce sindroame catarale nazale. Enterovirusurile, care sunt picornavirusuri, i alte virusuri care produc exanteme caracteristice (v. rubeolic, v. rujeolic, v. varicelos) pot determina de asemenea coriz acut. Aproximativ 25- 30% din cazurile de guturai rmn de etiologie neprecizat. EPIDEMIOLOGIE Virusurile respiratorii care produc guturaiul sunt rspndite pe tot globul. Infeciile cilor aeriene superioare au incidena maxim n sezonul rece, n zonele temperate. Rinovirusurile predomin toanma i primvara, iar coronavirusurile toamna trziu i iarna. Copiii fac 5-7 episoade pe an, iar adulii 4-5 episoade pe an.

200

Sursa de infecie este reprezentat de omul bolnav. Rezervorul de virusuri este reprezentat de copii mici. Transmiterea bolii se face prin aerosoli, obiecte contaminate. Copii vin n contact cu virusurile la coal sau la grdini i le transmit apoi membrilor familiei. Contagiozitatea este ridicat i dureaz o sptmn. Eliminarea virusurilor este maxim n perioada semnelor clinice maxime. Receptivitatea este general i nu este influenat de expunerea la frig. Oboseala i privarea de somn par s fie factorii favorizani, iar la femei perioada menstrual. Rezistena la reinfecie este dat de anticorpii locali Ig A, de la nivelul mucoasei nazale. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Virusurile respiratorii invadez mucoasa nazal i determin stimularea secreiei de mucus din celulele epiteliele columnare. Aceste celule conin antigenul viral. Examinarea la microscopul optic i electronic arat lipsa distruciei tisulare spre deosebire de leziunile care apar n grip. De asemenea o serie de mediatori biologici (bradikinina, prostaglandina, histamina, interleukina 1) i unele reflexe neurologice mediate parasimpatomimetic au rol n patogenia guturaiului. Leziunile produse de virusuri la nivelul mucoasei respiratorii pot favoriza suprainfecia bacterian. TABLOU CLINIC Incubaia este de 1-5 zile. Perioada de stare se caracterizeaz prin rinree, strnut, dureri faringiene, rgueal, tuse seac,cefalee, fr febr. Simptomele dureaz 4 zile n medie. COMPLICAII Complicaiile sunt reprezentate de suprainfeciile bacteriene : otite, sinuzite, angine bacteriene. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator cuprinde examenele paraclinice uzuale: hemoleucogram, exudat faringian care sunt utile n diagnosticul diferenial cu boli bacteriene sau boli virale cu modificri hematologice caracteristice (mononucleoza infecioas), radiografii pulmonare sau ale sinusurilor pentru identificarea complicaiilor, teste virologice de cultivare i izolare a virusurilor, care sunt costisitoare i nu sunt ztilizate de rutin. Rinovirusurile se cultiv pe celule pulmonare de embrion uman, coronavirusurile nu pot fi cultivate, myxo- i paramyxovirusurile se cultiv pe celule renale de maimu rhesus, iar v. sinciial respirator pe celule Hep 2, teste serologice pe seruri perechi ( n faza acut a bolii o la 3 sptmni) sau teste rapide cu anticorpi fluoresceni. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu infecii bacteriene ale cilor aeriene superioare : angin cu streptococ hemolitic grup A, angina Vincent, difteria sau cu alte afeciuni virale : gripa, mononucleoza infecioas, rujeola etc sau cu alte afeciuni: rinita alergic, rinita vasomotorie.

201

PROGNOSTIC Prognosticul este favorabil fiind o boal autolimitat . TRATAMENT Tratamentul este simptomatic: local vasoconstrictoare (ser efedrinat 1%) timp de 3-4 zile. Folosirea prelungit produce rebound. De asemenea se administreaz antitusive, dezinfectante faringiene, antialgice. Tratamentul antibiotic este indicat numai n cazurile complicate cu suprainfecii bacteriene. Tratamentul local cu interferon 2 recombinant a dus la scderea eliminrii virusurilor n secreiile nazale, dar nu a oprit evoluia bolii. Identificarea receptorilor celulari pentru rinovirusuri a adus noi sperane, dar tratamentul antiviral cu blocani ai receptorilor capsidici nu a dat rezultate. PROFILAXIE Profilaxia specific este n impas datorit numrului mare de virusuri implicate. Se afl n studiu administrarea de interferon local care s-a dovedit a fi eficace prin administrarea la membrii familiei contaci ai bolnavului, ceea ce a dus la scderea incidenei cazurilor n rndul contacilor. Profilaxia nespecific de respectare a normelor de igien personal este de asemenea util. 4.1.2. GRIPA (INFLUENZA) DEFINIIE Gripa este o boal acut, autolimitat de obicei, determinat de virusurile gripale, caracterizat clinic prin manifestri respiratorii i generale severe, iar epidemiologic prin mare contagiozitate cu apariia de epidemii sau pandemii n sezonul rece. Gripa are dou aspecte importante: caracterul epidemic i mortalitatea general crescut prin complicaii pulmonare (excesul de mortalitate). Gripa este cea mai important viroz respiratorie prin prevalen i severitate. V. gripale pot produce sindroame clinice asemntoare altor virusuri respiratorii: guturai, faringit, crup, traheobronit, broniolit, pneumonie. De asemenea alte virusuri, cum ar fi rinovirusurile, adenovirusurile, v. sinciial respirator pot produce un sindrom pseudogripal. ETIOLOGIE Virusul gripal sau myxovirus influenzae face parte din genul Influenza virus, familia Orthomyxoviridae. Exist 3 tipuri de v. gripale A, B, C clasificate n funcie de tipul antigenic de ribonucleoprotein din structura virionului. Virionul este sferic i are un diametru de 80 100 nanometri. Structura virusului gripal este reprezentat de nveliul viral i nucleocapsida viral: a) nveliul este format dintr-un bistrat lipidic, care prezint la exterior dou tipuri de glicoproteine cu aspect de proeminene aciculare: hemaglutinina (H) i neuraminidaza (N). Hemaglutinina este o glicoprotein aflat la suprafaa virusului care determin aglutinarea eritrocitelor umane. Ea are rol n ataarea virusului de membrana celulei gazd.

202

Hemaglutinina este un antigen major al virusului gripal. Ea are doi determinani antigenici: unul comun de subtip i unul specific de tulpin. Hemaglutinina poate prezenta variaii antigenice. Ea determin apariia anticorpilor specifici antihemaglutinina cu rol protector, de inhibare a iniierii infeciei i a fenomenului de hemaglutinare (HAI). Neuraminidaza este cea de-a doua glicoprotein important de la suprafaa virusului gripal. Ea determin liza legturilor acidului neuraminic din mucusul tractului respirator, favoriznd astfel ataarea virusului. De asemenea are rol n eliberarea virionului din celula infectat. Ea confer infeciozitate i capacitatea de a se rspndi rapid de la o celul la alta a virusului. Este i ea un antigen major al virusului gripal i prezint doi determinani: unul comun de subtip i unul specific de tulpin. Anticorpii care apar fa de neuraminidaz nu sunt neutralizani, dar limiteaz severitatea infeciei. Cele dou glicoproteine au mai multe subtipuri n funcie de care fiecare tip de virus gripal se mparte n subtipuri. De exemplu pentru tipul A exist 3 subtipuri de hemaglutinin notate H 1, H2, H3. i 2 subtipuri de neuraminidaz notate N1 i N2. Proteina M (matrix) este situat pe faa intern a bistratului lipidic i are rol n asamblarea virionului n interiorul celulei gazd. b) nucleocapsida conine materialul genetic viral (ARN) i polimerazele virale. Ea reprezint antigenul specific de tip dup care se clasific virusurile gripale n cele 3 tipuri (A, B, C). La nivelul genomului viral n cursul asamblrii virionului pot apare rearanjri ale segmentelor de ARN viral cu apariia variaiilor antigenice. Denumirea tulpinilor de virus gripal dup: tipul antigenic al ribonucleoproteinei (A, B, C); originea geografic (ar, localitate); numrul de ordine; anul primei izolri; subtipul de hemaglutinin i neuraminidaz. De exemplu: A/England/42/72 (H3N2). Virusul gripal are activitate toxic evideniat prininoculri la animale, la care apar manifestri caracteristice: leucopenie, neutropenie, miocardit. Cultivarea virusului se poate face pe ou embrionat sau pe celule renale de maimu Rhesus. Virusul gripal poate fi distrus de: lumin, razele UV, uscciune, ageni chimici (fenol, formol), ageni oxidani, cldur. EPIDEMIOLOGIE Virusul gripal este caracterizat printr-o mare frecven a variaiilor antigenice: anuale n cazul tipului A, mai rar n cazul tipului B i niciodat n cazul tipului C. Modificrile antigenice duc la apariia de variante ale virusului gripal fa de care populaia prezint un grad sczut sau nu prezint imunitate, determinnd apariia epidemiilor i pandemiilor. Variaiile antigenice pot apare la nivelul oricrei proteine virale, dar sunt mai frecvente la nivelul H i N. Variaiile antigenice apar prin dou mecanisme:

203

1. antigenic drift (alunecare)-sunt modificri relativ minore ale antigenelor virale n cadrul unui subtip. Ele apar prin mutaii la nivelul genelor care codific H sau N determinnd modificri ale structurii acestor proteine (de obicei unul sau doi aminoacizi). Fa de acest nou virus exist o imunitate parial astfel c este favorizat transmiterea lui fa de virusul vechi i apar epidemiile. 2. antigenic shift (salt) sunt modificri majore ale antigenelor virale cu apariia unui nou virus pentru care nu exist imunitate. Apar prin introducerea unui nou segment de ARN, ceea ce duce la apariia unei noi glicoproteine de suprafa; noul segment apare prin rearanjare genetic. Aceasta se poate obine n laborator pe culturi celulare i este necesar pentru realizarea vaccinului. In natur rearanjarea genetic are loc la o gazd intermediar, de obicei porcul, prin rearanjare genetic ntre virusul gripal uman i virusul gripal aviar. Acest nou virus poate determina apariia pandemiilor. Epidemia de grip are un aspect caracteristic: incidena crete rapid ntr-o regiune (localitate, ora, ar), atinge un vrf epidemic n 2 3 sptmni i descrete treptat n 5 6 sptmni. Ea se oprete naintea infectrii tuturor celor receptivi. Primul indiciu al apariiei unei epidemii de grip este creterea numrului de boli febrile respiratorii la copii, apoi crete incidena la aduli, apoi crete numrul de internri pentru pneumonii, acutizarea bolilor pulmonare cronice, crup, insuficien cardiac congestiv. Cel mai specific indicator al epidemiei de grip este creterea numrului de decese prin pneumonie (excesul de mortalitate), dar este un indicator tardiv. n zonele tropicale cazurile de grip apar pe tot parcursul anului.n zonele temperate epidemiile apar n sezonul rece (decembrie aprilie). De obicei cuprind 10-30% din populaie. Epidemiile pot fi determinate de tipul A, la 2-3 ani sau de tipul B, la 4-6 ani. Pandemiile de grip sunt determinate de un virus nou, pentru care nu exist imunitate. Toate pandemiile din acest secol au nceput n China de unde s-au rspndit spre Est i spre Vest. n China, virusul gripal este izolat de la bolnavi pe tot parcursul anului i locuind mpreun omul, porcii i psrile favorizeaz reasamblarea genetic a virusurilor gripale umane i aviare la porc. Pandemiile apar la 20-40 de ani i cuprind 50-75% din populaie. Din 1510 au fost 31 de pandemii. n secolul nostru au fost 5 pandemii n 1900, 1918 ( cnd au fost 21 milioane de mori), 1957( determinate de subtipul A1 H2N2), 1968 ( determinat de varianta Hong Kong H3N2), 1977. Sursa de infecie este omul bolnav(infecii aparente sau inaparente) sau purttorul sntos. Calea de transmitere este reprezentat de secreii nazale (picturile Pflgge)-transmitere direct i de obiecte proaspt contaminate- transmitere indirect. Contagiozitatea este foarte mare i dureaz 3-5 zile. Receptivitatea este general. Imunitatea este reprezentat de: - Imunitate specific de tip prin anticorpi fixatori de complement, - Imunitate prin anticorpi hemaglutinoinhibani (HAI) care sunt evideniai prin reacia Hirst, - Imunitatea prin imunoglobuline A secretorii asociat cu producia local de interferon (aciune virulicid). Imunitatea la sugar este asigurat de anticorpii materni transplacentari.

204

Mortalitatea prin grip este mare la persoanele cu risc: extremele de vrst (copii i vrstnici), bolnavii cronici pulmonari, cardiaci, hepatici, diabetici i gravide. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Poarta de intrare este reprezentat de mucoasa cilor respiratorii. Virusul se multiplic n epiteliul respirator i rezult inflamaia cilor respiratorii cu: edem submucos, infiltrat cu celule mononucleare, distrugerea celulelor epiteliale ciliate, necroza epiteliului broniolar i alveolar. Starea toxic general este consecina revrsrii n snge a produilor de dezintegrare celular 0 determinnd: febr nalt (40 C), cefalee frontal, dureri musculare marcate, curbatur, astenie, adinamie. Pot apare leziuni multiple de organe: miocardit, sindrom Reye (degenerescen hepatic i encefalopatie), insuficien suprarenal. TABLOU CLINIC Incubaia n grip dureaz 1 3 zile (24 h 4 zile). Debutul este brutal cu: frison, febr, cefalee, mialgii, astenie, adinamie. Poate exista un debut apoplectiform prin miocardit, mai frecvent la tineri, cu lipotimie, colaps, deces n 24 48 ore. Perioada de stare este caracterizat de manifestri generale toxice (febr, facies congestionat, conjunctive injectate, cefalee frontal intens, caracteristic, cu dureri ale globilor oculari, curbatur, astenie, adinamie), manifestri respiratorii (care pot lipsi):catar nazal, congestie faringian n band,laringotraheit (arsuri retrosternale, rgueal, tuse chinuitoare, seac), bronit (raluri bronice difuze, dureri toracice difuze), manifestri cardiovasculare ( tahicardie, hipotensiune, zgomote cardiace asurzite, modificarea undei T pe ECG), tulburri digestive (inapeten, grea, vrsturi, limb sabural, uscat de porelan, creterea transaminazelor), tulburri renale (albuminurie uoar, tranzitorie, hematurie discret), manifestri hematologice (n formele severe: epistaxis, hemoptizii, menstr prelungit). Perioada de convalescen se caracterizeaz prin scderea febrei n 3 5 zile, transpiraii abundente, profuze, astenie cu anergie, receptivitate crescut la infecii bacteriene. COMPLICAII Complicaiile respiratorii care apar n grip sunt: laringita acut obstruant (crup), broniolita capilar (grav, letal la copii mici i btrni), pneumonie edematoas cu aspect de edem pulmonar acut infecios (insuficien respiratorie, facies heliotropic cianoz lilas, colaps, tuse cu expectoraie mucosanguinolent, raluri subcrepitante, apare la 24 h de la debut), pneumonie de suprainfecie bacterian cu Haemophilus influenzae, pneumococ, streptococ, stafilococ, Klebsiella, acutizarea BPOC. Complicaiile cardio-vasculare prezente n grip sunt: colaps, miocardit de gravitate variabil, pn la moarte subit, insuficien circulatorie periferic. Complicaiile neurologice: encefalit prin congestie masiv cerebral, mielit, paralizii de nervi periferici, sindrom Reye. Sindromul Reye este o complicaie a gripei ,dar i a altor infecii virale tratate cu aspirin (dar i fr) ,care apare la copii ntre 2 i 16 ani,cu mortalitate mare (10-40 %).Clinic iniial apar

205

simptome de IACRS, greuri, vrsturi. Dup 1-2 zile apar tulburri de contien: letargie, delir, obnubilare, convulsii, stop respirator, hepatomegalie. Examenele de laborator arat :amoniemie (peste 300 g/dl risc mare de deces i sechele neurologice), hipoglicemie, creterea transaminazelor, CPK,LDH, hipoprotrombinemie; puncia lombar este de obicei normal. Alte complicaii care pot greva evoluia gripei sunt: otit, angin, sinuzit, orhit, tiroidit, nevrit optic, nevrit auditiv, parotidit, rabdomioliz acut (mialgii, mioglobinurie, creterea enzimelor musculare). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se pune pe date epidemiologice, clinice i de laborator (de obicei teste serologice). Diagnosticul de laborator cuprinde : Hemoleucograma arat: leucopenie cu limfocitoz, hipo sau aneozinofilie. Izolarea virusului se poate face din exudatul nazal, faringian sau sput pe culturi celulare (ou embrionat) unde se evideniaz efectul citopatic sau se face identificarea virusului gripal prin hemadsorbie. Diagnosticul serologic pe seruri perechi se face cu: reacia de hemaglutinoinhibare (reacia Hirst), reacia de fixare a complementului, imunofluorescen cu anticorpi marcai (rapid), ELISA, Polymerase chain reaction. Rinocitodiagnosticul gripei const n evidenierea celulelor epiteliale cilindrice degenerate, descuamate, provenind din epiteliul mucoasei nazale. Evidenierea acestor celule se face pe amprente din secreiile meatului inferior nazal care se coloreaz cu coloraia Pavlovski i se examineaz la microscipul optic. Astfel se pun n eviden incluziile gripale, care sunt structuri ribonucleice. Testul este pozitiv la 80% din cazurile de grip. DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu alte viroze respiratorii, precum i cu alte boli febrile. PROGNOSTIC Prognosticul formei simple de boal este favorabil. Formele hipertoxice evolueaz spre exitus. Prognosticul este rezervat la anumite categorii de bolnavi (cu risc crescut): gravide, sugari, tarai ( boli cronice pulmonare, cardiovasculare, hepatice). Gripa complicat cu suprainfecii bacteriene are, de asemenea, prognostic sever. TRATAMENT Gripa se izoleaz la domiciliu, fiind o boal din grupa B, spitalizarea este obligatorie la grupele de risc i n cazul formelor complicate. Tratamentul etiologic const n administrarea de amantadin( 200mg iniial, apoi 100mg x 2 pe zi 3-5 zile) i rimantadin, care sunt virostatice i sunt eficiente mai ales n profilaxia infeciei cu v. gripal A2 (previne intrarea virusului n celul). Ele au o serie de reacii adverse care le fac greu de acceptat de ctre bolnavi: ameeli, hipotensiune, excitaie neuropsihic, tulburri digestive. Tratamentul imunomodulator cu interferon sau isoprinosin (stimulant al producerii de interferon la nivelul mucoasei nazale) nu a dat rezultate mulumitoare.

206

Tratamentul simptomatic cu antipiretice, antialgice (nu aspirin) este util pentru ameliorarea strii generale. Tratamentul antibiotic este indicat numai la extremele de vrst, persoane tarate i n formele complicate de boal. n formele grave este necesar reanimarea i terapia intensiv, corticoterapia, tratamentulde reechilibrare hidroelectrolitic i acido-bazic. PROFILAXIE Profilaxia specific const n vaccinare antigripal sau chimioprofilaxie. Vaccinurile aflate n uz pot fi cu virus viu inactivat, cu virus viu atenuat sau cu antigene virale obinute prin recombinare genetic. Vaccinul antigripal cu virus inactivat este cel utilizat n prezent pe scar larg. El conine cel puin dou tipuri de virusuri A i B i tipurile care au circulat n sezonul anterior. Indicaiile vaccinrii: persoanele cu risc crescut de infecie sau risc crescut de a face forme severe, sau persoane care pot transmite boala grupelor de risc (vrsta peste 65 ani, copii, boli cronice pulmonare i cardiopulmonare,, diabet zaharat, astm bronic, disfuncii renale, hemoglobinopatii, imunodeprimai, persoane care primesc tratament cu aspirin prelungit), medici, asistente, infirmiere etc. Contraindicaiile vaccinrii: persoane cu hipersensibilitate la proteina de ou (la cei cu risc crescut se poate face desensibilizarea). Eficacitate: 67 92%, scade frecvena formelor severe, scade numrul internrilor. La bolnavii aflai n tratament citotoxic pentru neoplasme, cu insuficien renal titrul anticorpilor dup vaccinare este sczut. Administrare: la aduli o doz intramuscular; eventual rapel peste o lun la cei aflai n tratament citotoxic sau hemodializai. La copii, jumtate din doza adultului la o administrare; se fac dou administrri la interval de o lun. Reacii adverse: 5% din cei vaccinai au reacii locale, 12 % febr (mai frecvent la copil), 1/100 000 pot prezenta sindrom Guillain Barr (dintre acetia 5% decedeaz, 5 10% rmn cu sechele neurologice severe). Vaccinul cu virus viu atenuat este nc n studiu. Acest vaccin are avantajul administrrii intranazale. El poate da forme uoare de boal, dar nu i la contacii celor vaccinai. Determin apariia anticorpilor nazali i serici. Nu poate fi administrat la copii, gravide, tarai. Chimioprofilaxia se poate face cu amantadin sau rimantadin. Amantadina se administreaz n doze de 100mg x2 zilnic. Profilaxia nespecific const n msuri generale de igien personal i colectiv, educaia populaiei. Pentru a mpiedica extinderea epidemiilor bolnavii trebuie izolai la domiciliu n cazul formelor uoare i medii, sau la spital n cazul gripei severe sau complicate sau n cazul persoanelor cu ric crescut ( extreme de vrst, tarai). Administrarea de interferon recombinant 2 intranazal n scop profilactic n grip, dar i n alte viroze, este foarte costisitoare. Reaciile adverse sunt : iritaii ale mucoasei nazale, epistaxis.

207

4.1.3. INFECIILE PARAGRIPALE DEFINIIE Infeciile paragripale sunt infecii comune, cu spectru clinic variat, de la manifestriuoare pn la crup viral la copil sau pneumonie. Virusurile paragripale determin, n periode nonepidemice, 20% din infeciile respiratorii acute la copil i 10% la adult. ETIOLOGIE Virusurile paragripale fac parte din genul Paramyxovirus. Sunt cunoscute 4 tipuri de virusuri care determin mbolnviri la om. Exist i tipuri animale neinfectante pentru om. Genomul acestor virusuri este un lan monocatenar de ARN care mpreun cu nucleoproteinele formeaz nucleocapsida. La exterior au un nveli lipidic n care sunt inserate glicoproteinele HN i F i proteina M. Glicoproteina hemaglutinin-neuraminidazic (HN) are rol n legarea de celula gazd (prin intermediul acidului sialic din membrana celulelor epiteliale) i are i activitate neuraminidazic. Proteina F este implicat n fuziunea virion-celul gazd, etap obligatorie pentru ptrunderea n celula epitelial. De asemenea este implicat n procesul de fuziune dintre celulele epiteliale infectate din culturi, respectiv, formarea sinciiilor care este efectul citopatic caracteritic virusurilor paragripale, precum i de hemoliza eritrocitelor. Virusurile paragripale au antigene specifice de tip, ceea ce permite clasificarea n 4 tipuri, notate cu 1,2,3,4, cu ajutorul anticorpilor monoclonali i policlonali. n cadrul fiecrui tip exist variaii antigenice asemntoare celor ale virusurilor gripale, astfei nct tulpinile izolate cu mai muli ani n urm difer de cele recente, ceea ce pune probleme de eficien a vaccinurilor utilizate. Cultivarea acestor virusuri se face pe culturi de celule renale umane sau de maimu. Efectul citopatic caracteristic este de formarea de sinciii. EPIDEMIOLOGIE Infeciile paragripale sunt rspndite pe tot globul, producnd 1/3 din totalul infeciilor cilor aeriene inferioare dintr-un an la copii sub 5 ani. De asemenea pot determina infecii ale cilor aeriene superioare att la copii ct i la aduli, precum i afeciuni bronhopulmonare la imunodeprimai. Infeciile cu virusurile paragripale tipurile 1 i 2 apar n epidemii bienale, mai ales toamna. Ele determin peste 50% din cazurile de crup viral la copii. Tipul 3 de virus determin epidemii de broniolit i pneumonii la sugarii sub 6 luni ( pe locul 2 dup v. sinciial respirator). Epidemiile au un caracter exploziv(asemntor gripei) i apar predominent primvara. Virusurile paragripale pot determina epidemii intraspitaliceti care afecteaz sugarii i btrnii (infecii nosocomiale). n aceste cazuri sursa de infecie este reprezentat de personalul medical. Sursa de infecie este omul bolnav. Transmitarea se face pe cale aerogen sau prin intermediul minilor contaminate cu secreii. Contagiozitatea este ridicat n primele zile de boal i apoi scade rapid.

208

Imunitatea dup boal este relativ, reinfeciile fiind posibile i este determinat de anticorpii neutralizani de la nivelul mucoasei nazale (Ig A secretorii). PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Mucoasa tractului respirator este locul unde are loc mulitplicarea virusurilor paragripale. Afectarea segmentelor superioare respiratorii determin forme uoare de boal, iar afectarea segmentelor inferioare determin forme severe de boal: crup, broniolit, pneumonie, bronhopneumonie. TABLOU CLINIC Spectrul clinic al infeciilor paragripale este foarte larg: - infecii ale cilor aeriene superioare:otit medie, faringit, conjunctivit, guturai; - infecii ale cilor aeriene inferioare: laringotraheit obstructiv (crup), broniolit,pneumonie, bronhopneumonie (vezi i la epidemiologie). Boala poate ncepe ca o infecie a cilor aeriene superioare care este urmat, la acelai copil,de crup i apoi de broniolit. Incubaia este de 2-3 zile. Infecia primar apare la copii dup vrsta de 6 luni (cnd dispar anticorpii materni). 1/3 din copii vor avea anticorpi neutralizani pentru virusul paragripal tip 3 la sfritul primului an de via. Dup primii trei ani de via aproape toi copii au fcut, cel puin odat, infecii paragripale. n 30% din cazuri infecia primar este simptomatic, mai ales cnd este implicat v. paragripal tip 3. Infecia primar la copii de peste 1 an este, de obicei, mai sever (crup, bronhopneumonie). Reinfeciile sunt frecvente n primii 5 ani de via. Toate v. paragripale determin infecii de ci aeriene superioare la copiii mari i la aduli (aproximativ 10% din infeciile acute respiratorii ale adultului sunt de etiologie paragripal). Au fost notate manifestri respiratorii rare determinate de v. paragripale ca: apnee, sindrom de detres respiratorie la aduli. Alte manifestri clinice (nonrespiratorii): parotidit, miocardit, hepatit, artrit, agravarea sindromului nefrotic, sindrom Guillain-Barr, meningite. La imunodeprimai v. paragripale pot determina infecii respiratorii fatale att la copii ct i la aduli. Acestea se manifest ca pneumonii interstiiale sau pneumonii cu celule gigant. Pacienii cu depresie imun marcat (limfocite T n numr foarte mic) fac infecii persistente cu v. paragripale COMPLICAII Infeciile paragripale se pot complica, cel mai frecvent, cu suprainfecii bacteriene. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator cuprinde: izolarea virusului din secreiile nazale i orofaringiene (este scump i greu de realizat), evidenierea prin imunofluorescen (rapid), evidenierea antigenelor virale prin electroimunelectroforez, teste imunoenzimatice, teste serologice (reacia de fixare a complementului, de hemaglutinoinhibare, de seroneutralizare). DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu celelalte viroze respiratorii i alte boli febrile. PROGNOSTIC

209

Prognosticul este n general favorabil, excepie fac formele severe de infecii paragripale (crup, broniolit) i infeciile la imunodeprimai. TRATAMENT Nu exist tratament etiologic. S-a ncercat tratament cu Ribavirin care s-a dovedit activ pe v. paragripale in vitro i in vivo. Administrarea se face n aerosoli. Rezultatele sunt n curs de evaluare. Tratamentul de imunostimulare nespecific cu citokine: Interferon, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite, interleukina 1 este, de asemenea, n curs de evaluare i este indicat la persoanele imunodeprimate. Este util tratamentul simptomatic cu antitermice, antiinflamatoare, mucolitice, expectorante. Tratamentul antibiotic este indicat numai n cazul suprainfeciilor bacteriene. PROFILAXIE Profilaxia specific cu vaccin inactivat nu s-a dovedit eficient. Sunt n curs de evaluare vaccinuri ce conin glicoproteinele virale de suprafa obinute prin recombinare genetic. Profilaxia nespecific este cea care poate fi folosit pe scar larg. 4.1.4. ADENOVIROZE DEFINIIE Adenovirozele sunt infecii acute ale tractului respirator, ale conjunctivelor determinate de adenovirusuri. ETIOLOGIE Se cunosc 47 tipuri de adenovirusuri. Ele au un genom format din ADN care este nconjurat de o capisd format din 252 de capsomere dispuse n form de icosaedru. Adenovirusurile prezint un antigen de grup (comun tuturor tipurilor) evideniat prin reacia de fixare a complementului i un antigen de tip evideniat prin seroneutralizare i hemaglutinoinhibare. De asemenea au proprieti hemaglutinante. Se cultiv numai pe culturi de esuturi (celule epiteliale umane, celule He-La, celule de rinichi de maimu) i determin modificri citopatice caracteristice: mase bazofile i granule Feulgenpozitive, cu aspect de fagure de miere. Aceste virusuri sunt rezistente n mediul extern: apa bazinelor, instrumente medicale. Infecia cu adenovirusuri determin tumori la animalele de laborator (tipuri oncogene: 3, 5, 7, 12, 18, 31) i pot determina infecii latente n esuturile limfoide. EPIDEMIOLOGIE Adenovirusurile sunt rspndite pe ntregul glob. Infecia primar cu adenovirusuri are loc n primii ani de via. Studiile serologice arat prezena anticorpilor la majoritatea copiilor peste 10 ani. Tipurile 1, 2, 5, 6 determin infecii sporadice, mai des latente, ale amigdalelor i vegetaiilor. Tipurile 3, 4, 5, 7, 18, 21 determin epidemii de boli respiratorii la tineri (militari). Tipurile 8 i 19 determin conjunctivite la aduli, iar tipurile 11 i 21 determin infecii urinare joase la copii. Tipurile 40 i 41 determin gastroenterite i pneumonii la copii.

210

Imunitatea este dat de anticorpii serici neutralizani care pot persista zeci de ani. Anticorpii fixatori de complement dispar la un an dup infecia acut. PATOGENIE Adenovirusurile ptrund n organism, cel mai frecvent, pe cale respiratorie, dar i pe cale conjunctival. Ele au tropism pentru esutul limfatic determinnd uneori infecii latente, care se pot reactiva determinnd infecii grave endogene n cazurile de imunodepresie marcat. Experimental a fost dovedit c adenovirusurile sunt oncogene pentru animalele de laborator (sarcom la hamsteri nou nscui), dar nu a fost dovedit i la om. TABLOU CLINIC Adenovirozele au un mare polimorfism clinic. Infecii ale cilor aeriene superioare: rinit, laringit, laringo-traheo-bronit. Incubaia este de 5 7 zile. Principalel semne clinice sunt: febr, frisoane, obstrucie nazal, coriz, tuse, rinoree, adenopatie regional, dureri toracice, raluri bronice, dispnee. n laringite apare rgueal, voce stins, iar la copilul mic, dispnee. Evoluia este favorabil n 3 5 zile. Pneumonia adenoviral reprezint 10 20% din adenoviroze i are caracter de pneumonie interstiial. La copii mici i sugari pot apare forme severe, chiar deces. Poate fi urmat de bronectazie. Sindromul de tuse convulsiv este determinat de tipurile 1, 2, 3, 4, 5 i clinic nu poate fi difereniat de infecia cu Bordetella. Diagnosticul diferenial se face pe baza testelor serologice. Faringoamigdalita acut este produs de tipurile 1 7 de adenovirusuri. Debutul este brusc 0 cu febr (39 C) care dureaz 4 6 zile i este nsoit de, disfagie, cefalee, tuse, rinoree, obstrucie nazal, adenopatie cervical. Infecii latente pot apare la copilul mic i sunt determinate de tipurile 2, 3, 5. Se manifest ca faringit cronic, adenit i amigdalit cronic. Febra faringoconjunctival apare, n deosebi, vara i se manifest ca faringit asociat cu conjunctivit unilateral sau bilateral. Conjunctivita apare la 2 3 zile de la debut, este de tip folicular, nepurulent. Pleoapele sunt tumefiate i sclera este injectat. Evoluia este favorabil, fr sechele. Conjunctivita i cheratoconjunctivita pot nsoi sau nu alte sindroame clinice. Afecteaz copii mari i adulii. Clinic, se manifest prin iritaiie conjunctival (senzaia de nisip n ochi), congestie intens, edem al mucoaselor conjunctival, palpebral i bulbar cu secreie redus. Uneori are aspect de conjunctivit pseudomembranoas. n cheratit apare fotofobie. Exist risc de suprainfecie bacterian. Sindromul pseudogripal determinat de adenovirusuri se caracterizeaz prin febr, cefalee, dureri musculare i oculare, faringit, astenie. Evoluia este de 4 7 zile. Adenovirusurile tip 4 i 7 pot determina boli febrile cu exantem rubeoliform sau rujeoliform. Enterocolita acut este determinat de tipurile 40 i 41, afecteaz mai ales sugarii i este caracterizat de febr i diaree apoas care dureaz 1 2 sptmni.

211

Invaginaiile intestinale pot fi determinate de adenovirusurile tip 1, 2, 3 i 5. Sindromul abdominal acut este precedat sau concomitent cu o infecie respiratorie acut. Limfadenita mezenteric se manifest ca apendicit acut, dar cu leucopenie care dispare n 2 3 zile. Cistita acut hemoragic este determinat de tipurile 11 i 21. Se manifest ca hematurie macroscopic care dureaz 3 zile, hematuria microscopic, disuria, polachiuria dureaz nc 3 4 zile. Infeciile sistemului nervos central: encefalita i meningoencefalita sunt determinate de tipurile 1, 6, 7, 12. Epidemiile de infecii ale SNC sunt precedate de epidemii respiratorii. Pneumonia adenoviral este frecvent asociat infeciei SNC. La bolnavii cu hipogamaglobulinemie pot apare meningoencefalite cronice. Alte infecii determinate de adenovirusuri sunt: hepatita, miocardita, pericardita. Infecii la imunodeprimai (SIDA) se realizeaz cu adenovirusurile tip 35, 42, 47 i se manifest ca pneumonie, hepatit, nefrit, cu evoluie sever, deseori letal (Tabel 4.1). TABEL 4.1 Spectrul clinic al adenovirozelor Grupe de vrst Sindroame Nou nscui Infecie diseminat fatal Sugari Coriz, faringit (asimptomatice) Copii Infecii acute de ci aeriene superioare Febr faringoconjunctival Cistit hemoragic Diaree Ocluzie intestinal Meningoencefalit Aduli tineri Infecii respiratorii acute Pneumonie Aduli Cheratoconjunctivit epidemic Imunodeprimai Pneumonie cu diseminare Infecii urinare Infecii SNC, inclusiv encefalit

Serotipuri 3, 7, 21, 30 1, 2, 5 1, 2, 4, 5, 6 3, 7 11, 21 2, 3, 5, 40, 41 1, 2, 4, 5 2, 6, 7, 12 3, 4, 7 3, 4, 7 8, 19, 31 5, 31, 34, 35 39, 42 47 7, 12, 32

COMPLICAII Cele mai frecvente complicaii sunt suprainfeciile bacteriene: otit, amigdalit, bronit, pneumonie mixt. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date clinice, epidemiologice i de laborator. Diagnosticul de laborator cuprinde: izolarea adenovirusurilor din secreiile nasofaringiene, sput, secreii conjunctivale, fecale, vegetaii adenoide, amigdale, ganglioni mezenterici, pe culturi de celule i identificare prin reacia de fixare a complementului i seroneutralizare. Testele serologice pe seruri perechi care pot fi utilizate sunt: reacia de fixare a complementului, de seroneutralizare, de hemaglutinoinhibare, ELISA, teste radioimunoenzimatice. DIAGNOSTIC DIFERENIAL

212

Diagnosticul diferenial de face cu alte viroze respiratorii, cu alte pneumonii atipice (ornitoza, febra Q), tusea convulsiv. Conjunctivita trebuie difereniat de: difteria conjunctival, boala Reiter, alte conjunctivite bacteriene, cheratita herpetic. PROGNOSTIC Prognosticul este n general favorabil, cu excepia pneumoniilor copilului mic, care pot fi letale i a infeciilor la imunodeprimai. TRATAMENT Nu exist tratament antiviral, de aceea se face doar tratament simptomatic. PROFILAXIE Profilaxia specific se face prin vaccinare cu vaccin inactivat prin formol, care este indicat numai copiilor i adulilor tineri aflai n colectiviti (cree, internate, coli, cmine, uniti militare). Vaccinul poate fi administrat oral sau parenteral. Vaccinarea este limitat datorit oncogenitii adenovirusurilor. Sunt n studiu vaccinuri obinute prin recombinare genetic care s conin numai antigenele capsidei, nu i ADN-ul viral. Profilaxia nespecific const n izolarea bolnavilor, dezinfecia apei din bazinele de not, tehnici de asepsie n spitale ca dezinfecia intrumentelor medicale (termometre etc.) mai ales n serviciile de oftalmologie.

4.1.5. INFECII CU VIRUSUL SINCIIAL RESPIRATOR DEFINIIE Infeciile cu virusul sinciial respirator sunt infecii acute ale aparatului respirator, cu caracter endemo-epidemic, manifestate clinic prin bronsiolit si pneumonii la sugari si copii mici si prin afectiuni usoare ale cilor aeriene superioare la adulti. V. sinciial respirator este cea mai frecvent etiologia a infeciilor cilor aerene inferioare la copii. ETIOLOGIE Virusul sinciial respirator (VSR) face parte din familia Paramyxoviridae, genul pneumovirus. VSR are la suprafa un un nveli lipidic cu proieminene aciculare formate din glicoproteinele F, G, M. Glicoproteinele F i G au rol n ataare a virusului de celula gazd i n fuziunea acestora, similar v. paragripale. VSR are i proprieti hemaglutinante. Genomul viral este reprezentat de lan monocatenar de ARN care mpreun cu proteinele N, P, L (polimeraza viral) formeaz nucleocapsida.

213

Rezistena n mediu a VSR este sczut, la temperatura camerei supravieuiete pe suprafee poroase ca haine, hrtie 1 or, iar pe suprafeele lucioase 3- 30 ore, n funcie de umiditate. Este rapid inactivat cu eter, cloroform, detergeni, n mediu acid. VSR se cultiv pe linii celulare umane ( Hep-2, He La) unde determin modificri citopatice caracteristice (formare de sinciii cu incluzii acidofile intracitoplasmatice) n 3-5 zile. Prin tehnici de imunofluorescen antigenul viral poate fi identificat n citoplasma celulelor infectate n 7-10 ore. Variaiile antigenice ale VSR par s fie mai importante dect s-a crezut anterior. Serotiparea cu anticorpi monoclonali a mprit VSR n dou grupe mari A i B care difer ntre ele prin structura proteinei G. De asemenea exist tulpini diferite din punct de vedere genetic care circul n zone geografice diferite. EPIDEMIOLOGIE Infeciile cu VSR sunt rspndite pe ntreg globul i au caractere similare. Infecia primar se produce n primii ani de via, dar imunitatea este relativ, astfel nct copiii mari i adulii se reinfecteaz, dar formele clinice sunt mai uoare. Anual, apar epidemii de infecie cu VSR, mai ales iarna i primvara. n epidemiile cu virusuri respiratorii apare fenomenul de interferen: iniial apar epidemii cu virusurile paragripale 1 i 2 (toamna trziu i la nceputul iernii), apoi apar epidemiile cu VSR (ianuarie martie), apoi crete incidena gripei. Epidemia infeciei cu VSR are un aspect caracteristic: crete numrul de cazuri de broniolit, pneumonie i de infecii ale cilor aeriene superioare la copiii mici. Pot apare infecii nosocomiale cu VSR care sunt grave la sugarii cu boli congenitale cardiace, pulmonare sau deficiene imune (mortalitatea poate atinge 44%). Practic, toi copiii sunt infectai cu VSR n primii ani de via. Exist protecie prin anticorpi transplacentari de la mam n primele 6 7 luni de via. De obicei, reinfeciile sunt asimptomatice, adulii expui la inocul mare de virusuri fac o boal de tip gripal. VSR este responsabil pentru 50 75% din broniolite i 20 25% din pneumoniile copilului mic. Sursa de infecie este reprezentat de copiii bolnavi. Contagiozitatea este foarte mare. Virusul se elimin mai mult de 7 zile n cantiti mari. Transmiterea se face pe cale aerian sau prin obiecte contaminate. Receptivitatea este foarte mare la sugari i este sczut la copilul mare i adult. Imunitatea este incomplet i de scurtp durat, explicnd reinfeciile. Imunitatea este reprezentat de anticorpii prezeni la nivelul mucoasei nazale (IgA). PATOGENIE VSR este singurul agent patogen respirator care produce o boal grav dei exist anticorpi specifici materni. Infeciile cu VSR sunt mai grave la copiii imunizai cu vaccin inactivat sugernd un mecanism alergic. Un rol important n patogenia bolii joac prezena anticorpilor de tip IgG i IgE, n timp ce imunitatea celular prin limfocite T este deprimat.

214

Manifestrile severe pot fi explicate prin infectarea cu cantiti mari de virus asociat cu specificul anatomic al cilor aeriene ale sugarului. TABLOU CLINIC Infecia primar se manifest ca infecie a cilor aeriene inferioare: pneumonie, broniolit, traheobronit, i mult mai rar ca infecie a cilor aeriene superioare. Incubaia este de 3 7 zile. Debutul se manifest prin rinoree, subfebr, apetit diminuat. Perioada de stare n forma medie a bolii se caracterizeaz prin afectare laringian, tuse, wheezing, tahipnee, otit medie, radiografie pulmonar normal. n forma sever de boal, apar dispnee, tiraj intercostal, prelungirea expirului, tahipnee sever (80 respiraii/minut), obnubilare, apnee, hipoxemie. Radiografia pulmonar poate fi normal sau poate evidenia hiperinflaie pulmonar, infiltrat peribronhovascular, pneumonie interstiial. La nou nscut infeciile cu VSR sunt, de obicei, uoare, dar n cazuri rare pot apare forme severe cu letargie, iritabilitate, febr, instabilitate termic, uneori moarte subit. Reinfeciile apar la copiii mai mari i aduli i se manifest ca infecii de ci aeriene superioare, traheobronite sau chiar asimptomatic. Foarte rar apar afeciuni ale tractului respirator inferior. Alte infecii determinate de VSR sunt: infecii ale SNC (meningit, mielit, ataxie, hemiplegie), miocardit (cu bloc de gradul III), boli febrile cu exantem. Infeciile nosocomiale cu VSR sunt severe, mai ales la imunodeprimai, tarai (boli congenitale de cord, plmni). Sursa de infecie este reprezentat de personalul medical sau vizitatori.

COMPLICAII Complicaiile apar mai ales la copiii cu boli cardiopulmonare congenitale. Riscul cel mai mare de deces l au prematurii, sugarii cu displazie bronhopulmonar, fibroz chistic, boli congenitale de cord, boli neurologice, sindrom nefrotic. Dintre imunodeprimai, riscul cel mai mare de deces l au cei cu depresie imun celular congenital sau dobndit (transplant, citostatice, infecia cu HIV). n cazul adulilor, forme severe de boal apar la imunodeprimai: transplant de mduv osoas, boli pulmonare cronice. Complicaiile acute ale infeciei cu VSR la sugar sunt: apnee, insuficien respiratorie, infecii bacteriene secundare. Complicaiile pe termen lung sunt: tulburri ale dezvoltrii pulmonare datorit hipoxemiei prelungite, episoade recurente de obstrucie bronic cu wheezing (astm bronic). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date clinice, epidemiologice i de laborator.

215

Diagnosticul de laborator const din: izolarea virusului din secreiile respiratorii pe culturi de esuturi, imunofluorescen direct a exfoliatului nasofaringian (diagnostic n 12 ore), teste serologice pe seruri pereche (reacia de seroneutralizare i de fixare a complementului, ELISA). DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu alte viroze respiratorii. PROGNOSTIC Prognosticul formei medii de boal este favorabil. Formele grave au un prognostic sever, mai ales la pacienii aflai n grupe de risc. TRATAMENT Tratamentul formelor severe se face n seciile de terapie intensiv: oxigen, aspirarea secreiilor, traheostomie. Tratamentul simptomatic const din administrarea de bronhodilatatoare, expectorante, mucolitice. Tratamentul cu glucocorticoizi nu s-a dovedit eficient. Tratamentul antiviral se face cu Ribavirin administrat n aerosoli, 1220 ore pe zi, 25 zile, 0,8mg/Kg/or. Ribavirina scade semenele clinice i mrete saturaia de oxigen. Administrarea n aerosoli face s fie bine tolerat deoarece nu exist cantiti mari n snge. Reaciile adverse sunt anemie hemolitic reversibil. PROFILAXIE Profilaxia specific nu a dat rezultatele scontate, copiii vaccinai cu virus inactivat au fcut forme severe de boal. Un vaccin eficient este greu de realizat. n studiu se afl vaccinul viu atenuat cu tulpini mutante adaptate la rece i vaccin recombinant care s conin glicoproteinele de suprafa F i G. studii recente au evideniat o nou generaie de vaccinuri care s conin epitopi selectai care stimuleaz rspunsul protector al limfocitelor B i T. Profilaxia nespecific: evitarea expunerii sugarilor, administrarea de imunoglobuline standard, respectarea msurilor de igien personal i n spital. 4.2. TUSEA CONVULSIV Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Tusea convulsiv este o boal infecioas acut i contagioas, determinat de Bordetella pertussis, caracterizat clinic prin accese paroxistice de tuse spasmodic, cu o evoluie de cteva sptmni. Tusea convulsiv constituie pentru unele ri o problem de sntate public, ocupnd un loc de prim ordin printre bolile infecioase infantile i rmnnd o boal extrem de periculoas, n special prin procentul de letalitate destul de ridicat la sugari. ETIOLOGIE Agentul etiologic al tusei convulsive este Bordetella pertussis, anterior denumit Haemophilus pertussis, un cocobacil gramnegativ, lung de 0,5 - 1 , care crete bine pe mediul

216

Bordet Gengou (geloz, snge, cartof, glicerin). Prin treceri repetate pe acest mediu, Bordetella pertussis trece prin mai multe faze (faza I, cu tulpini virulente i imunogene; faza a II-a i a III-a, cu tulpini intermediare; faza a IV-a, cu tulpini nevirulente, netoxice). Vaccinul se prepar numai din tulpini n faza I. B. pertussis posed o serie de toxine cu rol important n mecanismul patogenic al bolii: a. componente de suprafa: - hemaglutinina filamentoas (FHA) cu rol n ataarea bacteriei de epiteliul ciliat respirator; - aglutinogene cu rol n ataarea la epitelii; aglutinogenul K este utilizat pentru serotipare. b. toxine: - adenilatciclaz determin hemoliz pe mediu cu agar snge; - toxina dermonecrotic termolabil, determin contracia fibrelor musculare netede din vasele de snge i determin necroz ischemic; - toxina pertussis (PT) determin limfocitoz i sensibilizare la histamin; - citotoxina traheal determin ciliostaz, inhibarea sintezei ADN i n final distrugerea celuleor epiteliale traheale. Bordetella parapertussis, din acelai gen, poate realiza un tablou tipic de tuse convulsiv, necesitnd acelai tratament cu boala determinat de B. pertussis. Sindroame asemntoare cu tusea convulsiv pot fi realizate i de unele virusuri (adenovirusuri, virusuri paragripale, virusul sinciial respirator)sindrom coquelucheoid (pertussis) EPIDEMIOLOGIE Tusea convulsiv este rspndit pe ntregul glob, mai ales n zonele temperate unde este endemoepidemic. Frecvena bolii este mai mare iarna i primvara. Sursa de infecie este constituit de omul bolnav i de purttori. Transmiterea se face direct, aerogen, cu ocazia tusei. Contagiozitatea bolii este mare, mai ales n perioada cataral, dar persist i n perioada de stare, scznd apoi treptat. Practic, perioada de contagiune ncepe la 7 zile de la contactul infectant, meinndu-se timp de 3 4 sptmni de la debutul bolii, n cazurile netratate cu antibiotice, i 8 10 zile, n cazurile n care se aplic precoce terapia cu antibiotice. Receptivitatea este general. Sugarii fac boala la primul contact infectant, chiar n primele sptmni de via, deoarece nu primesc anticorpi (Ig M) transplacentar de la mame imune. n general, tusea convulsiv este o boal a copilriei. Majoritatea copiilor fac boala pn la intrarea la coal, dar sunt persoane adulte sau mai n vrst, care pot face boala. Tusea convulsiv las o imunitate durabil. Rembolnvirile sunt posibile, uneori fiind determinate de B. parapertussis. naintea introducerii vaccinrii tusea convulsiv era o boal a copilului n vrst de 1 5 ani i numai 19,4% din copii aveau sub un an vrst. Dup introducerea vaccinrii, a avut loc o scdere dramatic a incidenei bolii i o modificare a vrstei incidenei maxime; 53,1% din copii cu tuse convilsiv aveau sub un an. Majoritatea cazurilor apar totui la adult, care prezint forme atipice de boal i este nediagnosticat, deoarece imunitatea dup vaccinare direaz 12 ani. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC

217

Componentele de suprafa ale bacteriei precum i toxina pertussis (PT) particip la ataarea germenului de epiteliul respirator. Citotoxina traheal i PT inhib fagocitoza i favorizeaz multiplicarea la poarta de intrare. Poarta de intrare a agentului etiologic este mucoasa tractului respirator, unde se multiplic, producnd necroze ale epiteliului bronic i infiltraie leucocitar; germenul nu prtunde n snge, manifestrile sistemice caracteristice bolii sunt determinate de PT. Aceast faz de bronit corespunde cu perioada iniial a bolii. Infecia se poate extinde n straturile mai profunde, determinnd peribronit i un proces inflamator interstiial pulmonar, necroze ale epiteliului bronic. Pot s apar zone de atelectazie i emfizem, prin astuparea unor bronhiole cu mucus. Prin invazia bacterian secundar, se pot constitui leziuni intraalveolare. Accesele paroxistice de tuse sunt determinate de aciunea excitant a B. pertussis asupra terminaiilor nervoase din cile respiratorii, care declaneaz tusea; spasmul musculaturii bronice d caracterul spastic al tusei. n faza de tuse bronhogen, cnd mucoasa respiratorie este infectat de B. pertussis, centrul tusei este ntr-o stare de hiperexcitaie i declaneaz accesul de tuse la excitanii provenii din bronhii. n faza de tuse neuropsihogen, centru tusei rmne hiperexcitabil, devine un centru dominant, care reacioneaz prin tuse i la incitaii nespecifice (auditive, vizuale, emoionale). Existena acestei dominante se poate menine mult vreme, copilul reacionnd prin tuse caracteristic convulsiv, cu ocazia unei rinofaringite sau bronite banale. n patogenia encefalitei din tusea convulsiv, intervin: hipoxia provocat de accesele de tuse cu apnee, rupturi mici vasculare cu microfocare hemoragice, produse de toxina B. pertussis i un fenomen alergic. Anatomopatologic, se constat leziuni bronice, cu congestie i infiltraie cu celule mononucleare, prezena de mucus vscos, care oblitereaz unele bronhiole producnd atelectazie. Infiltraia peribronic cu mononucleare poate cuprinde i parenchimul pulmonar (pneumonii interstiiale). n encefalite, se constat congestie intens, edem, hemoragii punctiforme n substana cerebral i pe meninge i modificri degenerative neuronale i chiar distrugerea de celule nervoase. TABLOU CLINIC Incubaia este de 721 de zile ( n medie 10 zile). Durata bolii, n forma comun, este de aproximativ 6 sptmni. Perioada prodromal sau stadiul cataral dureaz 7 14 zile. Debutul este insidios, cu semne de catar moderat al cilor respiratorii: tuse necaracteristic, moderat, guturai, indispoziie, scderea apetitului. Pulmonar, nu se constat nimic deosebit sau cel mult cteva raluri bronice. n continuare, caracterul tusei, care rmne uscat, se modific i devine din ce n ce mai spastic, mai frecvent n timpul nopii i spre diminea; tusea nu cedeaz la tratamentul obinuit. n acest stadiu, bolnavii prezint o stare general bun. La copii mici, debutul poate fi i sub form de pseudocrup, cu dispnee accentuat i stridor laringian, care se amendeaz dup cteva zile, rmnnd o uoar rgueal i tuse de tip spastic.

218

Stadiul convulsiv sau perioada cvintelor, care dureaz 2 4 sptmni, urmeaz pe nesimite stadiului cataral. Dup un interval de 10 14 zile, n care timp accesele de tuse devin din ce n ce mai frecvente, mai spastice, mai obositoare, apar cvintele caracteristice ale tusei convulsive. Accesul de tuse este prevestit, de mai multe ori, de o senzaie particular n gt, care i solicit s tueasc (senzaie de gdilitur); alteori, accesul se anun printr-un fel de aur cu senzaie dureroas retrosternal, sufocare, stare de anxietate, cscat ori strnut repetat. Copii ntrerup jocul, unii alearg civa pai, ca i cum ar vrea s evite un pericol, cei care dorm se scoal brusc i se sprijin de barele patului. n sfrit, unii par resemnai, ateptnd desfurarea crizei, pe care nu o pot nltura. Accesul de tuse ncepe printr-o inspiraie mai profund, dup care urmeaz sacade de tuse, foarte apropiate una de alta (ntocmai ca tusea provocat de un corp strin n laringe). Tusea este spastic, zdruncintoare, sacadele se prelungesc fr pauze ntre ele, ochii proemin i lcrimeaz, limba este propulsat cu vrful n sus. Desfurarea accesului, care poate cuprinde 10 20 sacade de tuse, nentrerupte, are uneori un caracter dramatic; poziia imobil a toracelui, cianoza feei, anxietatea, arat o iminent asfixie. n acest moment, se produce o inspiraie uertoare, stridoroas, eliberatoare, numit repriz, care pune capt accesului de tuse sau poate s fie punctul de plecare al unor noi sacade de tuse, urmate de o nou repriz. La sfritul accesului bolnavul elimin o sput filant, vscoas, sticloas, asemntoare albuului de ou, nsoit uneori de mult saliv sau de coninut stomacal. Vrsturile se pot repeta dup fiecare acces de tuse. Totalitatea sacadelor de tuse plus repriza formeaz o cvint de tuse. Mai multe cvinte i reprize formeaz un acces de tuse. n forma comun de boal, apar pn la 20 30 de accese de tuse n 24 de ore. Fiecare acces poate fi scurt sau mai lung, de la cteva secunde pn la 2 4 minute, cuprinznd uneori 1015 i chiar mai multe reprize. Cvintele de tuse sunt mai frecvente i mai grele n cursul nopii i spre diminea (orar nocturn). La copil, mai ales la sugari, un acces de tuse violent se poate nsoi de convulsii pariale sau generalizate, cu pierderea urinei i a materiilor fecale. Comportarea copilului, n intervalul acceselor de tuse este diferit. Unii dintre ei sunt epuizai, cad ntr-o somnolen sau ntr-o stare de apatie excesiv, sunt palizi, alii dimpotriv, sunt bine dispui ntre accese, cu pofta de mncare pstrat, afebrili, aproape nite copii sntoi. Aspectul exterior al copiilor trdeaz uneori boala: faa edemaiat, ochii lucioi, umezi cu fanta palpebral mai ngust, uneori cu hemoragii n conjunctiva bulbar (chemozis) sau periorbital, buzele uor edemaiate, ulceraia frului limbii (la copii care au cel puin incisivii inferiori), tegumentele feii palide. n timpul stadiului convulsiv, atta vreme ct nu apar complicaii, temperatura este normal. Examenul pulmonar nu arat nimic deosebit i tocmai negativitatea semnelor stetacustice poate fi considerat ca un semn n favoarea diagnosticului de tuse convulsiv. Radiologic, se descrie o imagine caracteristic, cu infiltraie perihilar, dnd imaginea de cord n flacr (Triunghiul lui Gttche). Stadiul de convalescen dureaz 24 sptmni. Treptat cvintele de tuse se rresc, intensitatea lor descrete, vrsturile diminu, tusea devine gras, expectoraia ia caracterul

219

cunoscut n bronite (mucopurulent, verzuie), starea general se mbuntete, edemul palpebral scade, tegumentele feii se recoloreaz. n timpul acesta, este posibil ca, sub influena unei infecii gripale, expunerii prelungite la frig etc., boala s se reaprind i aceast recdere cu cvinte tipice de tuse convulsiv s nu difere cu nimic de stadiul convulsiv, prelungind boala cu sptmni sau chiar cu luni de zile. Aceast recrudescen a bolii trebuie deosebit de tendina, pe care o au unii copii, de a pstra caracterul spastic al tusei, timp foarte ndelungat, n convalescen tusea devenind o obinuin. Vindecarea bolii survine ncet n cteva sptmni. Forme clinice dup gravitate: - Forme uoare. La aduli i la btrni, pot s apar forme fruste i atipice, care prezint o scurtare a fazei prodromale, tuse spastic, absena reprizei. - Forma benign prezint un numr redus de accese de tuse (pn la 20) n cursul unei zile, accesele nu sunt prelungite, cu reprize puine, nsoite uneori de vrsturi, cu stare general bun. - Forma grav prezint peste 50 60 de accese de tuse n 24 de ore; acestea sunt puternice, prelungite, ntrerupte de mai multe reprize (10 15 n cursul unui acces), nsoite de cianoz, vrsturi. De multe ori, accesele de tuse sunt urmate de perioade de apnee, convulsii. Starea general este alterat, chiar i n intervalul dintre accesele de tuse. - Forma larvat: criza de sughi, coriza convulsiv. Forme clinice dup vrst: - Forma sugarului. Tusea convulsiv este grav la sugar, accesele de tuse fiind intense i prelungite, nsoite sau urmate de convulsii; vrsturile sunt obinuite, constituind o cauz de subalimentare, care duce la distrofie. Chiar accesele scurte se nsoesc de cianoz i de apnee, care dureaz timp ndelungat, nct asfixia pare iminent. Se pare c aceste semne se datoresc unui spasm glotic concomitent. n timpul unui astfel de acces, se poate produce moartea copilului. La sugar, se pot ntlni i forme atipice: uneori lipsete repriza, fiind nlocuit de o inspiraie profund dar nezgomotoas, alteori cvintele sunt precedate sau chiar nlocuite de accesele de strnuturi, urmate sau nu de vrsturi. - Forma adultului este descris la formele uoare i atipice. Uneori, diagnosticul se stabilete numai pe baza apariiei cazurilor de tuse convulsiv la copiii din jur i pe date de laborator. COMPLICAII Complicaii mecanice. Creterea brusc i accentuat a presiunii intracraniene, intratoracice i intraabdominale, n timpul acceselor de tuse, poate determina: hemoragii (intracerebrale, conjunctivale, pulmonare, nazale), prolaps rectal, hernie ombilical, pneumotorax, emfizem subcutanat sau mediastinal. Complicaii respiratorii. Sunt cele mai frecvente complicaii n tusea convulsiv: - bronhopneumopatii acut prin suprainfecie (stafilococ,pneumococ, bacili gramnegativi), care apar mai ales la rahitici, distrofici; - tulburri de ventilaie, mai ales atelectazie pulmonar, la care diagnosticul este pur radiologic;

220

- tulburri funcionale respiratorii, relativ frecvente i cele mai grave la sugar, care se caracterizeaz prin crize de apnee spasmodic (apare la sfritul unui acces sau n afara acceselor; toracele rmne fixat, apare cianoz important, dar de obicei copilul iese spontan din apnee) sau prin crize de apnee paralitic (la sfritul unei crize de apnee, copilul devine palid, hipoton, pierde contiena i poate deceda); Complicaii ale sistemului nervos Encefalita pertussis, cea mai important complicaie nervoas, apare n a 3 a sau a 4 a sptmn de boal, manifestndu-se prin hipertermie, agitaie, convulsii sau somnolen i com. Uneori, apar paralizii de membre, strabism, ptoz palpebral. Evoluia este grav, cu o mortalitate mare i n proporie important de sechele. Complicaii O.R.L. sunt frecvente, datorit scderii rezistenei la infecii, determinat de tusea convulsiv: otite medii, sinuzite. Sechele. Tusea convulsiv netratat poate fi urmat de bronectazii i, uneori, de emfizem pulmonar. Formele severe cu accese repetate i crize prelungite de apnee sau cele cu encefalit pot fi urmate de defecte psihice sau motorii. Tusea convulsiv este o boal anergizant i las o predispoziie pentru instalarea sau reactivarea unei tuberculoze. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se stabilete pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Date epidemiologice sunt de folos, cnd se poate stabili sursa de infecie, n familie la copii sub 1 an i n colectiviti nchise la cei peste 1 an. Uneori, este greu de stabilit contactul infectant (la policlinic sau surse necunoscute, forme atipice sau purttori). Date clinice: tuse n chinte, emetizant, predomonant nocturn, instalat de mai multe sptmni. Date de laborator. De obicei, exist o leucocitoz important (40 000 60 000 de 3 leucocite/mm ) cu limfocitoz marcat (pn la 80%). Interpretarea acestor modificri este dificil, deoarece leucocitoza cu limfocitoza este fiziologic la vrsta sugarului. Izolarea agentului etiologic (B. pertussis), care se obine din ce n ce mai rar, n toate rile lumii, se face prin cultura exudatului faringian pe mediul Bordet-Gengou. Un examen bacteriologic negativ nu exclude diagnosticul de tuse convulsiv. Examenele serologice (anticorpi aglutinai, fixatori de complement, hemoglutinoinhibani) nu aduc ntotdeauna satisfacia ateptat, deoarece anticorpii apar tardiv i dispar rapid, necesitnd tehnici laborioase. Anticorpii umorali pot fi evideniai i prin tehnica indirect a imunofluorescenei. Diagnosticul serologic rmne util numai n cazurile atipice la aduli, ca i pentru cercetarea tiinific. Titrul anticorpilor aglutinai crete de la 1/320 la 1/1256. Evidenierea genomului bacterian n serul bolnavilor prin hibridizare ADN i PCR se face numai n scopuri de cercetare. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL

221

n stadiul cataral, diagnosticul diferenial se face cu: virozele respiratorii acute (rinofaringit, adenoidit, laringit, bronit, bronhopneumopatii), gripa, adenovirozele, rujeola n perioada de invazie. n stadiul convulsiv, diagnosticul diferenial se face cu: rujeola n invazie, adenovirozele, adenoidita, bronite, bronhopneumonii, tuberculoza ganglionar, laringita obstruant viral, corp strin intralaringian sau intrabronic, spasmul laringian i stridorul congenital, formaii mediastinale compresive (tumori, hipertrofie de timus). PROGNOSTIC La copii sub 2 ani, prognosticul este sever; n primele luni de via, este foarte sever (mortalitate 5 10%). Formele grave, cu encefalit sau bronhopneumonie au un prognostic rezervat, att imediat, ct i tardiv. Cu ct vrsta este mai mare, cu att riscul de mortalitate i de complicaii este mai mic. TRATAMENT Cazurile uoare i medii se trateaz la domiciliu, n condiii de izolare. Formele grave, cele complicate, ca i cazurile la sugari se trateaz n spital. Bolnavii trebuie s fie inui n camere cu mult aer, eventual aer rece sau chiar aer liber, cnd este posibil. Regimul alimentar trebuie s fie bogat, repartizat n mai multe prnzuri mici, care se repet, n general dup accese. Tratament antimicrobian Se folosete de obicei Eritromicina (Eritromicin propionil) n doze de 30 mg/Kgcorp/zi, per os. Cnd nu se poate folosi calea oral (vrsturi) se folosete Ampicilin injectabil 100 mg/Kgcorp/zi. Durata tratamentului cu antibiotice este de 612 zile. La copilul mare i la adult, se pot administra, cu aceleai bune rezultate, Tetraciclin sau Spiramicin (Rovamicyn). Tratamentul cu antibiotice este cu att mai eficace, cu ct este aplicat mai precoce. El reuete s sterilizeze organismul de B. pertussis. Imunoglobulinele umane specifice antipertussis pot fi administrate cu efecte bune, n doze de 0,2 ml/Kgcorp, n formele severe, mai ales la sugari. Corticoterapia se aplic, cu bune rezultate, n formele severe ca i n cele complicate cu encefalit sau bronhopneumonie. Sedarea tusei este necesar, atunci cnd este foarte frecvent i obositoare; ea se poate obine cu barbiturice (Fenobarbital), prometazin (Romergan); cnd tuse se nsoete de vrsturi, se administreaz clorpromazin (Clordelazin), 2 mg/Kgcorp/zi. Sedativele sunt contraindicate n formele asfixiante de boal, nsoite de apnee, n care este necesar o supraveghere atent i permanent a bolnavului, curirea de secreii i, la nevoie, msuri de reanimare respiratorie. Ca tratament de ridicare general a rezistenei se pot administra vitamina C, grupul B, A+D. Tratementul complicaiilor bronhopulmonare, prin suprainfecie bacterian se trateaz cu asocieri de antibiotice, care s acopere germenii mai frecvent incriminai (stafilococ i bacili gramnegativi) de obicei se utilizeaz asocierea Eritromicin + Gentamicin (sau Kanamicin) sau Oxacilin + Gentamicin; n afara tratamentului antimicrobian al tusei convulsive se adaug, la nevoie, corticoizi, oxigen.

222

Encefalita pertussis se trateaz cu corticoizi, soluii hipertonice de glucoz i de manitol, sedative. PROFILAXIE Tusea convulsiv face parte din grupa bolilor infecioase la care internarea nu este obligatorie. Izolarea bolnavilor se face 4 sptmni, de la nceputul perioadei convulsive. Contacii sub 3 ani pot fi protejai cu imunoglobuline umane specifice antipertussis sau cu antibiotice. Profilaxia general se realizeaz prin vaccinarea cu vaccin antipertussis. Exist 2 tipuri de vaccin: - vaccin corpuscular care se utilizeaz n Romnia. Eficacitatea este peste 80%; imunitatea postvaccinal dureaz 12 ani i are reactogenitate mare (reacii locale: durere, tumefiere i generale: febr, anorexie, vrsturi, encefalopatie cu sechele neurologice); - vaccin acelularconine PT i FHA i aglutinogene. Este obinut prin recombinare genetic. Are reactogenitate mai mic i eficacitatea este n curs de evaluare. Prima vaccinare se face la vrsta de 39 luni; primul rapel se face dup 69 luni, iar al doilea rapel se face dup 1824 luni.

5. INFECII ALE CAVITII ORALE


5.1. ANGINE ACUTE
Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Anginele acute sunt inflamaii ce cuprind inelul limfatic Waldeyer, faringele posterior, orofaringele, lueta, stlpii amigdalieni, vlul palatin, determinate de ageni bacterieni sau virali. Ele pot fi localizate sau pot avea caracter invaziv cu extindere loco- regional n sfera ORL i pot avea efecte toxice la distan, prin exotoxinele produse de unele bacterii (n difterie, scarlatin etc.). Uneori determin infecii cronice de focar, ce afecteaz n timp i la distan organe importante (cord, rinichi etc.). ETIOLOGIE Anginele acute au etiologie viral (55% din cazuri): rinovirusuri, corona-virusuri, adenovirusuri de tip 3; 4; 7; 14; 21, herpes simplex tip 1; 2, virusuri paragripale tip 1; 4, virusuri

223

gripale tip A; B, virusul Epstein-Barr (v. EB), HIV, coxackie A tip 2; 4; 6; 8; 10, virusul citomegalic i bacterian (45% din cazuri): streptococul -hemolitic de grup A ( 90% din cazuri), streptococi din grupul B, C, stafilococ patogen, pneumococ, meningococ, asociaie fuzo-spirilar, bacili gram-negativYersinia enterocolitica, gonococi(Neisseria gonorrhoeae), mycoplasma pneumoniae, treponema pallidum, corinebacterium diphteriae. EPIDEMIOLOGIE Epidemiile de angin acut apar predominant n lunile reci. Rinovirusurile produc epidemii anuale mai ales toamna i primvara. Coronavirusurile determin epidemii iarna, v. gripale n lunile decembrie aprilie. La militari, apar epidemii de infecii acute respiratorii n lunile reci produse de adenovirusuri, iar n populaia general acestea determin i epidemii de febr faringoconjunctival vara. Infeciile streptococice apar n sezonul rece, cu inciden maxim la sfritul iernii i nceputul primverii. Caracteristic pentru virusurile respiratorii este transmiterea n cadrul membrilor familiei, copiii fiind, de obicei, rezervorul major de infecie. PATOGENIE SI ANATOMIE PATOLOGICA Mecanismul patogenic variaz n funcie de agentul etiologic. n cazul rinovirusurilor efectul direct de lezare al mucoasei nasofaringiene nu este att de evident ca n cazul adenovirusurilor sau v. coxsackie i predomin mecanismele fiziopatologice mediate de bradikinin. Existena purttorilor asimptomatici de streptococ -hemolitic de grup A arat importana statusului imun al gazdei. S. pyogenes elaboreaz o serie de exotoxine: toxina eritrogen, hemolizine, streptokinaz, dezoxiribonucleaz, hialuronidaz, care au un rol important n patogenia bolii. Din punct de vedere anatomopatologic, anginele virale sunt caracterizate de hiperemie i edem ale amigdalelor i mucoasei faringiene. n cazul infeciei cu v. EB i cu adenovirusuri apare un exudat inflamator marcat la nivelul faringelui nsoit de adenopatii. n infeciile herpetice i cu v. coxsackie A apar vezicule i ulceraii ale mucoasei faringiene. Infecia streptococic se caracterizeaz prin inflamaie intens a mucoaselor cu exudat i uneori hemoragii mucoase. n difterie, exist o pseudomembran fibroas ce conine epitelii necrozate, leucocite i colonii bacteriene. TABLOU CLINIC Tabloul clinic variaz n funcie de etiologie. Anginele se pot clasifica n funcie de etiologie sau n funcie de aspectul clinic. CLASIFICAREA CLINIC A ANGINELOR ACUTE 1. ANGINELE ERITEMATOASE pot fi de etiologie viral sau bacterian. Virusurile implicate sunt: rinovirusurile, coronavirusurile, v. gripale, v. paragripale. Angina determinat de ele are urmtoarele caracteristici: eritem discret i difuz, faringe cu aspect granulos.

224

Bacteriile implicate sunt: streptococul -hemolitic de grup A, streptococi din grupele B, C, Arcanobacterium hemolyticum, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Angina streptococic se caracterizeaz prin: congestie intens, roie-violacee, cu aspect net delimitat tras cu compasul i aspect patognomonic al limbii (de la sabural la zmeurie) ciclu lingual. Angina produs de Arcanobacterium hemolyticum este asemntoare clinic cu cea streptococic. Apare mai frecvent la copii, adolesceni, aduli tineri i se asociaz cu rash tegumentar difuz, maculopapulos eritematos, uneori pruriginos. Anginele produse de Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae se asociaz de obicei cu afectare bronic i pulmonar. 2. ANGINELE ERITEMATOPULTACEE sunt caracterizate de depozite insulare albicioase sau glbui la nivel amigdalian. Etiologia poate fi viral, de obicei v. EB (vezi capitolul respectiv) sau bacterian cnd angina este cripticolacunar, caracterizat prin prezena de dopuri albe de puroi n criptele amigdaliene i este determinat de streptococul -hemolitic de grup A, pneumococ, stafilococ. Rareori, angina mai poate fi produs de Candida albicans. 3. ANGINELE PSEUDOMEMBRANOASE sunt caracterizate clinic de amigdale acoperite complet de un depozit alb-glbui net purulent sau alb glbui cenuiu (cnd reeaua de fibrin este bine reprezentat). Agentul etiologic cel mai frecvent este streptococul -hemolitic de grup A, foarte rar, bacilul difteric. Acelai aspect clinic apare n cazul suprainfeciei bacteriene din mononucleoza infecioas i hemopatii maligne. 4. ANGINELE VEZICULOASE pot fi determinate de virusuri din familia Herpetoviridae sau enterovirusuri. Angina herpetic este dat de virusul herpes simplex tip 1 i 2 i are debut brutal cu: febr, frisoane, curbatur, adenopatie cervical. Erupia veziculoas caracteristic este dispus n buchet, mucoasa este eritematoas. Aceste leziuni apar la nivelul faringelui, buzelor i, caracteristic, la nivelul palatului. Leziunile au o evoluie de 7 15 zile, las eroziuni mici, superficiale, foarte dureroase, cu lizereu eritematos, acoperit cu exudat cenuiu glbui. Histo patologic se caracterizeaz prin degenerescen hipertrofic a celulelor epiteliale. Herpangina este dat de virusul Coxackie A10 i apare n epidemii la copiii mici (sub 2 ani). Debutul este brusc, cu: cefalee, mialgii, coriz, vrsaturi urmat n 24 48 ore de apariia unor vezicule mici (diametru de 1 2 mm), cu un halou congestiv, pe pilierii anteriori, uvul, amigdalele palatine, vlul palatin i peretele posterior al faringelui care las exulceraii mici, cu contur policiclic, cu lizereu eritematos. Herpesul Zoster faringian este o neuro ganglio radiculit produs de virusul varicelo zosterian pe traiectul nervilor V i IX. Se caracterizeaz prin dureri intense, nevralgii, cu paroxisme insuportabile, parestezii buco faringiene penibile. Erupia este asemntoare cu cea din herpes;

225

este unilateral, nedepind linia median. Histopatologic se caracterizeaz prin prezena de celule multinucleate. 5. ANGINELE ULCEROASE a. Angina din infecia VIH se caracterizeaz prin: incubaie de 3 5 sptmni, iar clinic se manifest cu febr, mialgie, artralgie, rash maculo papulos nepruriginos. Dup nc o sptmn apare limfadenopatia. Examenul obiectiv evideniaz angin ulceroas (hiperemie faringian cu ulceraia mucoasei). b. Angina Duguet din febra tifoid se caracterizeaz prin prezena unei ulceraii superficiale unilaterale pe marginea liber a vlului palatin, ovalar, simetric, fugace (durata 3 7 zile), diametrul 10 mm, margini netede, fund grizonat. c. Angina din febra aftoas se caracterizeaz prin ulceraie cu fund alb-murdar la nivelul faringelui, foarte dureroas i febr. Febra aftoas este o zoonoz profesional 6. ANGINELE ULCERO MEMBRANOASE a. Angina Plaut Vincent este produs de o asociaie fuzo spirilar (bacili gram negativi fuziformi i spirili). Se caracterizeaz prin ulceraie unilateral, acoperit cu false membrane purulente cu miros fetid. Apare mai frecvent la aduli i tineri i uneori evolueaz spre formare de abces periamigdalian i mediastinit. b. Angina din Antrax (Crbune) este o zoonoz i o boal profesional. Apare dup contactul cu animale bolnave sau produse contaminate. Evoluia este frecvent letal. Clinic se manifest prin ulceraii ntinse i leziuni necrotice acoperite de membrane pe o singur amigdal, edem foarte mare, ce cuprinde i peretele faringian (pn la insuficien respiratorie obstructiv), hipersalivaie, halen fetid, stare general foarte alterat, cu: febr peste 0 40 C n platou, adenopatie satelit foarte mare, unilateral, edem supraiacent pstos, moale, indolor, tegumente supraiacente palide. Examenul bacterilogic din pseudomembrane evideniaz bacili gram pozitivi, cu capete tiate drept. n culturi apar colonii mari, albe, vtoase. Tratamentul const n administrarea de Penicilin G: 1,6 3,2 mil. UI/24 ore i.v. timp de 6 12 zile sau Eritromicin sau Tetraciclin (alternativ cu Eritromicin). 7. ANGINELE ULCERO-NECROTICE I ULCEROGANGRENOASE sunt forme severe de angin i se caracterizeaz clinic prin: semne generale de stare toxico septic, iar local prin ulceraii adnci, neregulate, cu depozite cenuii sau false membrane cu perforaii amigdaliene, sialoree, halen fetid, adenopatii loco regionale foarte mari (gt proconsular). a. Angina Henoch poate fi primar sau secundar (scarlatina grav). Agentul etiologic este streptococul -hemolitic de grup A asociat cu anaerobi. Debutul este 0 brusc, cu febr 40 C, stare toxico septic, iar local: ulceraii profunde i neregulate pe amigdale i n jur, ce progreseaz rapid i se acoper de depozite cenuii i false membrane sngernde. b. Angina gangrenoas este determinat de flor anaerob complex: Clostridium, Bacteroides funduliformis, Bacilul Ramosus. n patogenia bolii intervin doi factori: agentul etiologic i mecanismele de aprare. Bacteriile implicate sunt germenii aerobi (streptococul hemolitic de grup A)asociai cu o multitudine de bacterii anaerobe (stafilococi anaerobi, fuzo-spirili,

226

Bacteroides fragilis etc.). Acest tip de angin apare la bolnavii cu imunodepresie marcat prin nefropatii grave, la caectici, agranulocitoz (boala Schultze), hemopatii maligne (leucemie acut), neoplasm amigdalian suprainfectat. Leziunile au caracter necrozant, cu pierderi importante de substan ale structurilor faringiene. Clinic se observ un placard necrotic ce acoper amigdala i vlul palatin, hiperemie intens, cu periarterit i endoarterit obliterantnecrozhemoragii n zona ulcerat, cu meninerea desenului lumenului vascular (care este ridigizat de inflamaia periarterial). La locul leziunii exist resturi de esut conjunctiv i fibre musculare elastice. 0 Angina gangrenoas se manifest prin febr 40 C, vrsturi, diaree, colaps, puls filiform, stare de prostraie, semne funcionale faringiene(disfagie atroce, parez de vl cu voce nazonat, jetaj lichidian pe nas), halen fetid, salivaie murdar i fetid, secreii muco purulente i fragmente de esuturi necrozate, adenopatii satelite, cu periadenit gt proconsular Examenul clinic local evideniaz evoluia leziunilor n dou faze: faza I placarde cenuii maronii pe amigdale, pilieri i vl palatin, care se elimin faza II ulceraie neregulat cu fund cenuiu murdar, sngernd. Mucoasa din jur este congestionat, punctat cu zone hemoragice i flictene (cu coninut roietic); ele au tendina la confluare i extensie. Evoluia este fatal (frecvent), decesul survine n caz de septicemie prin colaps terminal i prin erodarea vaselor mari cu hemoragie fudroaiant. Tratamentul const n administrarea de antibiotice cu spectru larg, n doze masive i reanimare i terapie intensiv. c. Angina morvoas se caracterizeaz prin debut brusc, febr mare, dureri musculare i articulare intense, obstrucie nazal, scurgeri pio sanguinolente murdare din nas, adenopatii satelite cervicale. Examenul clinic al faringelui evideniaz pustule necrozante i ulceraii perforante ale vlului palatin. Diagnosticul este susinut i de IDR cu malein pozitiv. 8. ANGINELE FLEGMONOASE a. Flegmonul amigdalian i periamigdalian apare mai frecvent la vrsta de 9-11 ani, este frecvent unilateral. Amigdala inflamat bombeaz n cavitatea bucal, este mpins pe linia median, antrennd i lueta, examenul local arat asimetria istmului faringian. Se manifest prin o sindrom infecios foarte marcat, instalat brutal, cu: febr 40 C, dureri vii la deglutiie, masticaie imposibil, adenopatie satelit, voce nazonat i stins, dificulti respiratorii, prin propagarea edemului la laringe (edem glotic) insuficien respiratorie obstructiv- asfixie trismus, hipersalivaie. b. Angina Ludwig (flegmonul difuz al planeului bucal) este produs de streptococul hemolitic de grup A, apare mai frecvent la imunodeprimai. Anatomopatologic se caracterizeaz prin supuraie difuz a tuturor structurilor faringelui. Boala este foarte grav. Frecvent se asociaz cu anaerobi: bacteroides fragilis, bacil ramosus, lptothrix. Clinic se caracterizeaz prin debut brusc, cu stare general alterat, febr, nalt n platou, paloare, stare toxic, tahicardie, puls filiform, polipnee, delir.

227

Se manifest prin flegmon dur, difuz, nefluctuent, cu aspect de celulit flegmonoas, care invadeaz spaiile: perilaringian, supraclavicular, carotidian, ceea ce determin asfixie. La incizia flegmonului se dreneaz o secreie putrid i fetid. Se poate complica cu: condrita cartilajului laringian, disecarea planurilor musculare, tromboze mari ale vaselor cervicale, difuziune n mediastin i plmn, septico-pioemie letal. Tratamentul const n administrarea de antibiotice cu spectru larg, parenteral n doze mari. 9. ADENOIDITA (ANGINA RETRONAZAL) reprezint afectarea esutului limfoid nasofaringian, care poate fi sau nu asociat faringoamigdalitei. Se caracterizeaz prin hipertrofierea acestui esut limfoid ceea ce perturb pasajul aerului prin nas, obstrueaz trompele lui Eustachio i blocheaz clearance-ul mucoasei nazale. Clinic se manifest prin respiraie oral i rinoree persistent. Respiraia oral poate fi prezent numai n timpul somnului, cnd copilul doarme pe spate i poate fi nsoit de sforit. Cnd hipertrofia este important, respiraia oral se menine i ziua i mucoasa oral i buzele sunt uscate. Alte semne clinice care pot apare sunt: vocea nazonat, tuse nocturn, modificri anatomice (facies adenoid): palat ngust i adnc, mandibul elongat, otit medie cronic, scderea auzului prin blocarea trompelor lui Eustachio. Deoarece copiii mici nu pot respira pe gur n timpul somnului apar tulburri de respiraie: tiraj intercostal, btile aripilor nasului, uneori chiar insuficien respiratorie cu hipoxie, hipercapnie i acidoz n timpul somnului. Dac tulburrile respiratorii sunt cronice pot determina hipertensiune pulmonar i cord pulmonar. Rareori se poate complica cu abces adenoidian care determin un sindrom febril prelungit. Diagnosticul se pune prin examen ORL care evideniaz hipertrofierea vegetaiilor i gradul de obstrucie a cilor aeriene. Tratamentul const n adenoidectomie care este indicat n cazul apariiei simptomelor: voce nazonat, respiraie oral, episoade repetate de otit medie sau rinofaringit, scderea auzului, facies adenoidian. COMPLICAII a) Complicaii precoce: complicaiile septice, prin invazie n sfera ORL: limfadenita supurat, angina Ludwig (flegmonul planeului bucal); tromboflebitele regionale; nefrite supurate de focar; septicemii: Boala Lemirre (septicemia post anginoas) este determinat de Fusobacterium necrophorum (anaerob), apare la adolesceni i adulii tineri, caracterizat prin tromboflebita septic a venei jugulare, metastaze septice diseminate (plmn etc.). b) Complicaii tardive: sindroame post-anginoase cu streptococ -hemolitic de grupa A (reumatism articular acut, coree minor, glomerulonefrit difuz acut, eritem nodos). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se pune pe date epidemiologice, clinice i de laborator.

228

Diagnosticul de laborator cuprinde: - hemograma, care este caracteristic n mononucleoza infecioas hemopatii maligne. Poate fi util pentru difertenierea etiologiei virale de cea bacterian (n infeciile virale, numrul de leucocite este sczut cu limfocitoz, n infeciile bacteriene numrul de leucocite este crescut i predomin neutrofilele); - examenul bacteriologic const n evidenierea agentului etiologic n exudatul faringian: cultivare i izolare pe medii de cultur, respectiv culturi celulare; evidenierea antigenului prin teste rapide cu anticorpi marcai (pentru evidenierea streptococului hemolitic grup A are specificitate de 90% i sensibilitate de 95%, spre deosebire de cultur, care are specificitate i sensibilitate de 50%- 60%). - teste serologice: ASLO (mai mare dect 250 UI/ml) pentru streptococul hemolitic grup A, teste serologice pe seruri perechi, pentru virusuri (RFC, HAI, RIA, ELISA etc.). PROGNOSTIC Prognosticul depinde de forma bolii, este n general favorabil, cu excepia anginelor ulceronecrotice, gangrenoase i flegmonoase. TRATAMENT Tratamentul antibiotic trebuie adaptat etiologiei i formei clinice de boal. Angina streptococic se trateaz cu Penicilin G sau V (50.000U/Kgcorp/zi) apoi, Moldamin (1,2 mil.U i.m. la adult i 0,6 mil. U i.m. la copil) sau Eritromicin sau cefalosporine de generaia I (Cefalexina). Sunt contraindicate: Tetraciclina, Ampicilina, Sulfamidele, Streptomicina. Angina stafilococic se trateaz cu Eritromicin. n anginele fusospirilare este indicat Penicilina G asociat, eventual, cu Metronidazolul, timp de 6 zile. Anginele din hemopatiile maligne vor fi tratate cu Eritromicin sau cefalosporine sau Rifampicin. Nu se vor utiliza: Cloramfenicolul, sulfamidele, Cotrimoxazolul. n infeciile cu Bacteroides melaninogenicus sunt indicate: Ticarcilina, Clindamicina, Cloramfenicolul, Augumentinul sau Tienamul. Faringita determinat de Arcanobacter nu rspunde la tratamentul cu Penicilina V, dar rspunde la tratament cu Moldamin sau Eritromicin. Infecia cu virusul gripal A poate fi tratat, la debut, cu Amantadin. Faringita herpetic la imunodeprimai trebuie tratat cu Acyclovir pe cale general. Candidoza faringian poate fi tratat cu Stamicin, Diflucan. Sunt contraindicate administrrile de antibiotice n infeciile virale pure sau micotice. Tratament local: aplicaii cu soluii dezinfectante, cicatrizante (glicerin, violet de genian, gargar cu ceai de mueel, ap bicarbonatat etc.). Nu se face tratament local cu: substane antiseptice iritante, Penicilina G sau sulfamide (sunt alergizante), badijonri cu petrol sau albastru de metilen. Tratamentul simptomatic se face cu antitermice, antialgice.

229

Tratamentul de susinere a funciilor vitale este indicat n formele severe de angin. PROFILAXIE Profilaxia nespecific const n msuri generale de igien personal i colectiv, educarea populaiei. Amigdalectomia este indicat la copiii cu episoade repetate de angin. n cazul sindroamelor post streptococice se face profilaxie secundar cu Penicilina V sau Moldamin. Profilaxia specific se face prin imunizare activ antidifteric, antigripal, sau prin administrare de Amantadin n epidemiile de grip A. La imunodeprimai se face profilaxia anginelor herpetice cu Acyclovir. 5.2. DIFTERIA Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Difteria este o boal acut infecioas i contagioas produs de Corynebacterium diphteriae, bacterie care se multiplic la poarta de intrare i provoac fenomene locale, regionale i generale caracteristice, datorate unei exotoxine foarte puternice pe care bacilul difteric o secret. Difteria, cunoscut din cele mai vechi timpuri ca o boal mult temut, producea epidemii de angine i crup, cu o mortalitate foarte mare, mergnd pn la 50%. Apariia serului antidifteric, ca tratament specific, a redus mortalitatea la 1 10%. Introducerea imunizrii active antidifterice cu anatoxin difteric a determinat un declin considerabil al morbiditii prin difterie. n rile care au aplicat vaccinarea antidifteric, difteria este foarte rar. Ea apare numai la persoanele nevaccinate, sau n cazuri deosebite, n care, organismul produce anticorpi n titruri protectoare. ETIOLOGIE Agentul etiologic al difteriei este Corynebacteruim diphteriae, un bacil gram pozitiv, de 2 4 microni lungime, cu capete ngroate ca o mciuc sau ca un picot. La capete se afl granulaii metacromatice Babe Ernst. Bacilii difterici se dispun n form de litere chinezeti, sunt imobili, nu au capsule i nu fac spori. Pentru cultivarea bacilului difteric se pot utiliza urmtoarele medii de cultur: mediul Lffler (ser coagulat de bou), mediul Tietz (snge, telurit de potasiu, cistein), O.C.S.T. (ou, cistein, ser, telurit). Dup caracterele de cultur i biochimice s-au descris 3 tipuri de bacili difterici: gravis, intermedius i mitis. Toate aceste 3 tipuri pot provoca epidemii, cele mai grave fiind atribuite tipului gravis. Bacilii difterici sunt sensibili la Eritromicin, Clindamicin, Penicilin, Tetraciclin, Cloramfenicol. Ei produc o exotoxin solubil, filtrabil, care produce leziunile de degenerescen din miocard, ficat, rinichi i sistem nervos determinnd simptomele caracteristice difteriei. Toxina

230

produs de cele 3 tipuri pare a fi identic. Majoritatea tulpinilor de bacil difteric gravis i intermedius, sunt toxigene. Exotoxina difteric este foarte toxic pentru om. Att tulpinile toxigene ct i cele netoxigene pot produce boala, dar numai cele toxigene produc miocardit i nevrit. 0 Toxina este distrus de cldur (la 40 C), timp de 1 lun . Sub aciunea formolului, toxina difteric pierde puterea toxic, pstreaz calitile antigenice, rezultnd anatoxina difteric. EPIDEMIOLOGIE Difteria este rspndit n ntreaga lume. n regiunile temperate domin angina i crupul difteric, incidena fiind maxim n peroada toamn- iarn. n zonele tropicale i subtropicale infecia cu bacili difterici este mai frecvent la nivelul tegumentului, caz n care contagiozitatea este mai mare. Difteria apare sporadic, endemic i epidemic i este mai ales o boal a copilriei. n ultimul timp au aprut cazuri de difterie mai mult n grupele de vrst mari, mai ales la cei care nu au fost vaccinai. Sursa de infecie este numai omul: bolnavii i purttorii de bacili difterici (nazofaringieni i tegumentari). Proporia de purttori n populaie este n medie de peste 1%; rolul epidemiologic al purttorilor este mai mare dect al bolnavilor. Transmiterea se face n general prin contact direct, aerogen, dar este posibil i transmiterea prin obiecte proaspt contaminate cu secreii infectante. Perioada de contagiozitate depinde de durata strii de purttor. Exist purttori convalesceni i purttori cronici. Copiii nscui din mame imune posed o imunitate pasiv timp de 4 6 luni. Imunitatea dup boal nu se obine n mod constant i de aceea, pentru obinerea imunitii durabile, la acetia se aplic imunizarea activ. Starea de imunitate depinde de prezena i de titrul anticorpilor difterici antitoxici din snge titrul minim protector fiind de 0,03 UAI/ml de ser. Aprecierea receptivitii sau imunitii fa de difterie se face prin testul Schick, prin injectare intradermic a 0,1 ml toxin difteric purificat. Cnd bolnavul posed 0,03 UAI de antitoxin difteric n snge, testul Schick este negativ, ceea ce denot o lips de receptivitate fa de difterie. Cnd testul este pozitiv, bolnavul este receptiv la difterie. Testul Schick este un test valoros de apreciere n mas, a receptivitii fa de difterie. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Bacilii difterici se multiplic la poarta de intrare mucoase( nas, faringe, conjunctive), plgi tegumentare etc. Ei nu au putere invaziv. Prin dezvoltare la poarta de intrare, bacilii difterici elaboreaz exotoxina difteric, care difuzeaz n organism pe cale sanghin, determinnd ntreaga simptomatologie clinic a difteriei. Ea conine o component letal i o component de rspndire n care se cuprinde o hialuronidaz, un factor necrotic i un factor hemolitic. Exist tulpini de bacil difteric puetrnic toxigene, slab toxigene sau netoxigene. Tulpinile netoxigene pot deveni toxigene prin aciunea fagilor specifici fenomen de inducere a toxigenezei n prezena fierului n mediu. Toxina difteric produce local, un proces de inflamaie a mucoasei, cu necroza epiteliului i o alterare a pereilor vasculari, rezultnd un edem intens i apariia unui exudat fibrinos, care se

231

constituie sub forma unor false membrane, consistente i aderente. Procesul local are o mare tendin extensiv, putnd cuprinde amigdalele, pilierii anteriori i posteriori, lueta, vlul palatului, faringele i chiar ntreg arborele traheobronic care se tapeteaz cu o fals membran ca un mulaj al cilor respiratorii. Falsele membrane, de culoare alb-cenuie sau brune-hemoragice, sunt constituite dintr-un strat superficial de celule necrozate, un strat mijlociu cu o reea bogat i compact de fibrin, care d consistena falsei membrane i un strat profund, prin care falsa membran ader de mucoas. Exotoxina, elaborat de bacilii difterici, ptrunde n circulaia general. Resorbia de toxin se produce mai intens n zone foarte vascularizate, cum sunt amigdalele, rezultnd n aceste situaii toxemie mai puternic, manifestat prin febr, paloare, oboseal i prostraie. Toxina difteric are o mare afinitate pentru miocard, rinichi i esutul nervos producnd n aceste esuturi fenomene de degenerescen; toxina se fixeaz pe aceste esuturi extrem de rapid, producnd complexe ireversibile, care nu mai pot fi neutralizate de antitoxina difteric. La nivel celular toxina interfer sinteza proteinelor prin blocarea factorului de elongaie (enzim ce se leag specific de ribozomi i are un rol n sinteza proteic). Celula nu mai poate sintetiza proteine i moare. O molecul de toxin poate omor o celul. Difteria malign se caracterizeaz prin edem cu permeabilizare extern a peretelui vascular cu hemoragii multiple i stare toxic grav. Evoluia este de obicei letal chiar cu tratament corect. n patogenia difteriei maligne, se pare c intervin mai muli factori: tulpini foarte toxigene, care secret exotoxin n ritm rapid, lipsa de aprare local, asociaii bacteriene (streptococi, stafilococi, anaerobi), localizare n funcie de vrst, alte boli coexistente. Difteria se caracterizeaz prin leziuni degenerative i toxice n mai multe organe. n miocard se constat edem, infiltraie celular, leziuni de degenerescen hialin i grsoas a fibrelor miocardice i a sistemului de conducere. n sistemul nervos sunt modificri degenrerative, n neuroni i n fibrele nervoase, rezultnd nevrite toxice periferice, cu dezintegrarea tecii de mielin i transformri grsoase. n rinichi apar leziuni predominant tubulare, de nefroz i n glomeruli. n ficat i glandele suprarenale apar leziuni de degenerescen. TABLOUL CLINIC Incubaia 2 pn la 6 zile. Difteria poate avea variate localizri: amigdalo-faringian (angina difteric), laringian (crupul difteric), nazal (rinita difteric), conjunctival, anogenital, cutanat. Angina difteric reprezint localizarea cea mai frecvent a infeciei difterice. Debutul este insidios, cu febr moderat, nsoit de oboseal marcat, vrsturi, grea, anorexie, dureri la deglutiie. La examenul cavitii bucale se remarc o roea a amigdalelor cu formarea unui exudat opalin care se transform rapid n false membrane. Perioada de stare ncepe odat cu apariia falselor membrane. Amigdalele sunt hipertrofiate i hiperemiate. Falsele membrane acoper amigdalele; se ntind rapid, cuprinznd pilierii anteriori i posteriori, lueta, peretele posterior al faringelui i urc i pe vlul palatului spre palatul dur. Falsele membrane sunt de culoare sidefie, alb-glbuie, de consisten important ca de orici, aderente de structurile din profunzime. Ele nu se pot detaa, iar detaate cu fora, las zone ulcerate

232

sngernde, unde se reface rapid alt fals membran. Datorit consistenei ei, falsa membran nu se dezagreg n ap. Falsele membrane se nsoesc de un edem intens faringian, care se poate extinde i exterioriza n regiunea submaxilar i cervical i ajunge la torace. Ganglionii limfatici regionali se mresc considerabil, sunt sensibili la presiune. n formele hipertoxice de difterie adenita se nsoete de periadenit, realiznd aspectul de gt proconsular. Semne generale de toxemie sunt prezente n angina difteric. Febra este foarte mic, n 0 general, n jur de 38 C. Ceea ce predomin este astenia marcat, imposibilitatea de a se ridica din pat; faciesul este palid, ochii sunt ncercnai, buzele livide. Pot apare i vrsturi alturi de o grea persistent. Pulsul este slab btut, tahicardic, nsoit de hipotensiune arterial, deseori apare i oligurie, albuminurie, cilindrurie. Evoluia ulterioar a difteriei este variabil. Netratat corespunztor sau tratat foarte trziu, difteria poate duce frecvent (40 60%) la un sfrit letal. Tratat n a 2-a sptmn de boal, difteria produce complicaii redutabile. n cazurile tratate n timp util, febra scade n 24 de ore, falsele membrane nu se mai extind, se resorb treptat i dispar dup 3 4 zile. Forme clinice Forme rudimentare i atipice, care apar mai ales la vaccinai, au aspectul de angin eritematoas sau pultacee. Evoluia este mai uoar, dar posibilitatea de apariie a complicaiilor este aceeai ca n difteria comun. Diagnosticul este posibil numai prin examen bacteriologic. Angina difteric malign se recunoate prin prezena unor semne locale i generale intense. n aceast form clinic, debutul este mai brusc, iar starea general se altereaz rapid. Falsele membrane se extind rapid i sunt de aspect brun, datorit hemoragiilor locale. Bolnavul exalt un miros fetid. Edemul periganglionar este imens. Pot apare hemoragii multiple, cutanate i mucoase, ficatul este mrit n volum; este prezent o oligurie pronunat cu albuminurie. Decesul se produce n cteva zile n insuficien cardiocirculatorie grav. Difteria laringian (crupul difteric) reprezint localizarea la nivelul laringelui a bacilului difteric, cu producerea consecutiv a falselor membrane, Localizarea laringian a difteriei poate fi primitiv, atunci cnd infecia difteric se localizeaz de la nceput i independent la nivelul laringelui sau secundar, cnd infecia laringian urmeaz anginei difterice sau rinitei difterice. Crupul difteric apare mai ales la copiii mici ntre 1 4 ani. Clinic, tabloul este de laringit obstruant acut, la care se adaug semnele toxemiei difterice. Boala debuteaz necaracteristic cu febr moderat, paloare, nelinite, rgueal i tuse. n perioada de stare, evoluia se produce n trei etape: Etapa disfonic este caracterizat prin tuse, la nceput o tuse banal, apoi suprtoare cu o tonalitate deosebit, cu aspect ltrtor, apoi o tuse surd. Vocea la nceput rguit devine rapid voalat, apoi tears i n curnd se ajunge la afonie. Etapa dispneic este caracterizat prin dificulti n respiraie, se manifest prin dispnee care oblig bolnavul la eforturi respiratorii de cornaj (respiraie zgomotoas prelungit), tiraj suprasternal, supra i subclavicular, intercostal, epigastric, n inspiraie, datorit diferenei de

233

presiune ntre pulmon i presiunea atmosferic i caracterizat prin deprimarea foselor respective n timpul inspirului. Etapa asfixic este caracterizat prin accese de sufocaie, cu agitaie marcat, groaz, paloare marcat, buze i extremiti cianotice. Bolnavul pstreaz poziia ortostatic. n final se ajunge la asfixie nsoit de somnolen, fa livid, extremiti reci, cianotice, puls neregulat. Netratat, bolnavul poate face convulsii sau intr n com i sfrete letal. Forma comun netratat, duce la exitus. Tratat la timp cu ntreg arsenalul terapeutic, crupul difteric se poate vindeca, dar pericolul complicaiilor tardive rmne o problem. n formele grave, se produce extensia falselor membrane n jos, n arborele bronic, ceea ce agraveaz situaia i evoluia este mai grav. Uneori este necesar extragerea falselor membrane prin bronhoscopie. Difteria nazal este localizarea la nivelul mucoasei nazale a infeciei difterice. Ea poate fi primar sau secundar unei angine difterice. Clinic se remarc o rinit, adesea unilateral, cu un exudat seros sau serosanghinolent, care duce la formarea de cruste hemoragice i apoi de false membrane. Scurgerea serosanghinolent duce la erodarea narinei i a tegumentului invecinat. Resorbia de toxin nu este att de mare n aceast form de difterie i de aceea semnele generale de toxemie nu sunt marcate. Netratat, difteria nazal evolueaz ndelungat i poate duce la complicaii i mai ales poate constitui o surs de infecie pentru cei din jur. Difteria conjunctival este caracterizat de un edem intens conjunctival i palpabral cu roea i formarea de false membrane. Difteria otic este rar, ea afecteaz canalul auditiv extern i este nsoit de exudat purulent. Difteria anal i vulvovaginal prezint leziuni ulcerative i cu formare de false membrane la nivelul regiunii perineale. Difteria cutanat poate apare pe locul unor leziuni cutanate minime: escoriaii, plgi, eczeme, etc. Merit a fi remarcat c difteria este una din bolile infecioase n care aplicarea susinut i corect a msurilor profilactice duce la scderea progresiv pn la dispariia acestei boli. Cu toat eficacitatea ei, vaccinarea antidifteric nu duce la dispariia agentului patogen i nu suprim total posibilitile de mbolnvire. La vaccinai ns, att morbiditatea ct i mortalitatea sunt mult mai reduse, aproximativ de 10 ori fa de nevaccinai. Tabloul clinic la vaccinai, este, de asemenea, foarte polimorf, de la forma comun a difteriei pn la forma atipic, frust care creiaz dificulti de diagnostic i uneori trec neobservate, ceea ce duce la o recunoatere tardiv a bolii. Cea mai mare parte a acestor bolnavi ajung s se interneze n spital dup a cincea zi de boal. Majoritatea difteriilor actuale sunt forme uoare, cu false membrane limitate sau depozite pultacee ce se elimin repede. Mai pot exista ns i acum n epoca eradicrii difteriei, cazuri grave, mai ales din mediul rural cu semne toxice accentuate i evoluie sever. COMPLICAII

234

Complicaiile difteriei sunt produse de toxina difteric i rareori prin suprainfecii bacteriene. Complicaiile toxice survin mai frecvent dup angina difteric i crupul difteric, dar ele nu sunt excluse nici dup celelalte localizri.. Complicaiile toxice cele mai importante i mai frecvente sunt: cardiovasculare, nervoase i renale. Complicaia cardiovascular este cea mai grav i se mainfest sub form de miocardit precoce sau tardiv. Miocardita precoce apare n primele 10 zile de boal i se mainifest prin tahicardie, tulburri de ritm i insuficiena circulatorie grav cu moarte fulgertoare. Miocardita tardiv apare n a 2 3-a sptmn de boal, cnd leziunile locale sunt vindecate i se manifest prin paliditate accentuat, hipotensiune arterial, puls slab i filiform la care se adaug semne de suferin cardiac cu zgomote asurzite, neregulate. Bolnavul este dispneic, are dureri epigastrice, vrsturi, hepatomegalie i decesul poate surveni brusc. Dac bolnavul este tratat corect i supravieuiete recuperarea este, de regul, complet. Complicaiile sistemului nervos sunt mai frecvente i afecteaz de obicei nervii cranieni sau nervii periferici. Ele sunt consecina lezrii toxice a fibrelor motorii sau sensitive ale nervilor, care sufer un proces de demielinizare. Aceste complicaii pot fi precoce (n primele 7 zile ale bolii) sau tardive, care apar dup vindecarea falselor membrane deci n a 2 5-a sptmn de boal. Complicaiile nervoase ale difteriei au, de obicei, o evoluie capricioas cu localizri care pot apare succesiv, la ntmplare. Ca ntindere, leziunile neurologice pot fi localizate, de obicei paralizii de nervi cranieni, sau generalizate (polinevrite), cnd intereseaz o serie ntreag de grupe musculare. De obicei aceste complicaii nervoase au prognostic favorabil, regreseaz lent, fr sechele. Paralizia vlului palatului este cea mai frecvent complicaie neurologic. Ea apare n a 14a 21-a zi i se manifest prin tulburri funcionale (voce nazonat, refluarea lichidelor pe nas, hipoacuzie, sforit n somn, imposibilitatea de fluierat sau suflat) i modificri locale ale vlului palatului cu ineria vlului care atrn ca o perdea. Aceast complicaie este datorit lezrii nervilor glosofaringian i pneumogastric. Paralizia vlului palatin regreseaz i se vindec, de obicei n 2 4 sptmni. n ordinea descrescnd a frecvenei i importanei complicaiilor neurologice urmeaz paraliziile oculare, adic de oculomotor comun i extern i a muchiului ciliar. Paralizia muchiului ciliar realizeaz paralizia acomodaiei, cu imposibilitatea vederii de aproape, ambliopie, micropsie (vede lucrurile mai mici), cu pstrarea reflexului fotomotor. Paralizia oculomotorului este mai rar i se maifest prin ptoz palpebral i strabism. Paraliziile membrelor, constituie de fapt, polinevrita i se manifest prin paralizii ale muchilor inervai de nervii afectai (paralizie de sciatic popliteu extern, cubital etc.), ROT abolite, parestezii, dureri. Att instalarea ct i regresarea se face lent. Viteza de conducere a impulsului nervos scade la nivelul nervilor periferici (naintea apariiei semnelor propriu-zise de paralizii ale nervilor periferici). Alte paralizii post difterice mai rar ntlnite sunt: paralizia musculaturii faringiene, laringiene, a diafragmului, paralizie facial etc.

235

Alte complicaii toxice sunt: afectarea renal care este frecvent, mai ales n difteria malign; predomin leziunile toxice la nivelul tubilor renali. Glanda suprarenal poate prezenta leziuni degenerative de tip hemoragic. Alte complicaii prin suprainfeciecare pot apare n difterie sunt: stomatite, otite medii, bronhopneumonii, pneumonii etc. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se stabilete pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Datele epidemiologice utile sunt: contactul cu un bolnav sau purttor, antecedentele vaccinale, rezultatul IDR Schick. Datele clinice sunt cele descrise la capitolul tablou clinic. Datele de laborator sunt indispensabile, deoarece datele clinice singure nu pot stabili cu certitudine diagnosticul de difterie. Leucograma arat leucocitoza, cu intens deviere spre stnga; Examenul bacteriologic este cel care stabilete diagnosticul etiologic i el trebuie fcut n mod obligatoriu n orice angin suspect de difterie. Diagnosticul bacteriologic al difteriei implic un maximum de urgen n folosirea metodelor de laborator celor mai adecvate. Recoltrile de produse patologice se fac din faringe, nas i din orice alt secreie patologic suspect, de pe mucoase, plgi, etc. Din exudatele patologice se vor recolta obligatoriu mai multe tampoane din care se va face: - cu tamponul 1 se fac frotiuri care se vor colora cu coloraia Gram sau cu albastru de metilen pentru evidenierea corpusculilor metacromatici; 0 - cu tamponul 2 se va face cultura pe mediul OCST care va fi incubat 12 24 ore la 37 C; - cu tamponul 3 se vor face nsmnri direct pe mediile solide de elecie, selective i difereniale: Lffler, Clauberg, Gundel-Tietz. Aceste nsmnri au scopul de a scurta durata diagnosticului, n cazul cnd infecia este abundent i nu mai necesit o mbogire pe OCST. Deoarece diagnosticul bacteriologic uneori dureaz cteva zile, n practic, medicul trebuie s decid conduita terapeutic dup criterii clinice i frotiu. n cazuri puin dubioase, mai ales la aduli, cu stare general bun se ateapt rezultatul culturii a 2-a zi. n orice caz, imediat ce primete un bolnav suspect de difterie, medicul este obligat n afara examenului clinic, s fac frotiu, culturi i IDR Schick. Testarea toxigenitii tulpinii se face prin inoculare la animale de laborator. DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face separat pentru angina difteric i crupul difteric. n angina difteric se face diagnosticul diferenial cu orice angin alb, pseudomembranoas sau ulceronecrotic: angine pultacee( folicular sau criptic bacterian sau micotic), angine pseudomembranoase determinate de ali germeni dect difteric (streptococ, stafilococ, pneumococ), la care falsa membran se detaeaz uor, angina pseudomembranoas din mononucleoza infecioas (formula leucocitar, splenomegalia, reacia Hngnuiu-Davidsohn RPBD, anticorpi EBNA tip Ig M), angina Plaut-Vincent (unilateral, n frotiu asociaia fuso-spirilar), aspectul dup amigdalectomie,angina ulceroas Duguet din febra tifoid, angina ulceroas din luesul amigdalian,

236

primar sau secundar (plci mucoase, febr, rozeola sifilitic, RBW), angina ulceronecrotic Henoch din scarlatina sever, angina ulceronecrotic din boli de snge: leucemii acute, agranulocitoz (leucograma, mielograma), aspectul din neoplasmul amigdalian, angina gangrenoas (depozite murdare, necroze ntinse, sfacele). n laringita difteric diagnosticul diferenial se face cu: laringita obstructiv viral (date epidemiologice, aspectul cavitii bucale crupul viral), stridorul congenital din hipertrofia de timus i din tumori mediastinale (Rx. toracic), edemul glotei de etiologie alergic (boala serului, edem inflamator de vecintate), corp strin intralaringian (anamnez, afebrilitate, debut brusc), abces retro-faringian (examen ORL), adenopatie traheobronic (Rx. pulmonar). PROGNOSTIC naintea seroterapiei, difteria determina o mortalitate de 30 50%. Prognosticul actual depinde de forma clinic, de tipul de bacili difterici, de localizare i mai ales de precocitatea aplicrii tratamentului (mortalitate 5 10%). Orice form de difterie are prognostic rezervat pn la vindecare. Prognostic sever au formele cu membrane difterice extensive, crupul difteric (risc crescut de moarte subit), miocardita, paralizia nervului frenic. Trombocitopenia i miocardita cu bloc atrioventricular complet au prognostic foarte Tratamentul medicamentos specific grav. TRATAMENT Tratamentul difteriei se face numai n spital fiind boal din grupa A, de internare i declarare obligatorie. Observaia medical se prelungete 30 zile, iar n cazurile severe pn la 50 zile. Repaosul absolut la pat va fi de circa 30 zile. Dieta trebuie s fie hrnitoare, lichid sau semilichid, care s poat fi ingerat fr tulburri i care s asigure hidratare i necesitile energetice. Tratamentul specific cuprinde administrarea serului antidifteric 1000 4000 U/Kg n funcie de gravitatea clinic i precocitatea aplicrii terapiei, dup principiile cunoscute. Serul antidifteric se administreaz cu scopul de a neutraliza toxina circulant. Acesta nu are aciune pe toxina fixat deja pe celulele sensibile. Asocierea concomitent de anatoxin difteric este util. Administrarea acesteia ncepe dup 7 zile de la aplicarea serului cu doze crescnde urmrind o imunizare activ puternic. Tratamentul antimicrobian se aplic pentru sterilizarea organismului de bacilul difteric. Antibioticul cel mai adecvat este Eritromicina propionil 40 mg/ kg/ zi, sau Penicilina G 300.000 u la copii sub 10 kg i 600.000 u la cei peste 10 kg, timp de 7 10 zile. Tratamentul patogenic cuprinde administrarea de corticoizi, dar numai n formele grave cu stare de oc. Corticoterapia este indispensabil n crupul difteric. Tratamentul de susinere se face prin administrarea de soluii glucozate i.v., aspirarea de secreii, etc. Pentru crup se dau i sedative i la nevoie, oxigen. n caz de insuficien cardiac se administreaz tonice cardiace. Pentru susinerea strii generale se vor administra vitamina C, vitamine din grupulB

237

PROFILAXIE Imunizarea organizat a ntregii populaii infantile cu anatoxin difteric cuprins n trivaccinul DITEPER asigur profilaxia specific populaiei. Vaccinarea se face la 3 9 luni, apoi dup 6 luni i mai multe revaccinri la intervale de 3 4 ani conform calendarului de vaccinri aprobat de Ministerul Sntii. Bolnavii i suspecii de difterie se interneaz obligatoriu n spitalul de boli infecioase. Contacii sunt supravegheai 7 zile i cercetai bacteriologic i prin reacia Schick. Dac se izoleaz bacilul difteric de la contaci se instituie tratament. Contacii asimptomatici imunizai vor primi o doz de anatoxina diftaric (DT). La contacii asimptomatici cu antecedente vaccinale necunoscute se administreaz Eritromicin 40 mg/Kg/zi, 7 zile sau o doz de Moldamin (600.000, respectiv 1.200.000 uniti i.m.). Contacii care nu pot fi urmrii vor primi o doz de Moldamin i vor fi vaccinai. Dac unul din contaci prezint simptome sugestive pentru difterie, se ncepe tratamentul. 5.3. STOMATITE Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Stomatitele sunt inflamaii ale cavitii bucale, ce cuprind mucoasa jugal, gingival i vlul palatin. ETIOLOGIE Infeciile cavitii bucale sunt determinate de germenii care fac parte din flora bacterian normal oral, care este de polimicrobian. Studii cantitative indic faptul c anaerobii constituie cea mai important parte a florei orale rezideniale. Suprafaa dinilor, crevasa gingival i saliva (pH-ul acesteia) tind s favorizeze colonizarea cu germeni specifici. n crevasa gingival a adulilor sntoi, de exemplu, numrul total al microorganismelor este 11 de circa 27 x 10 microorganisme/gram. Flora predominant este alctuit din:streptococcus, peptostreptococcus, veilonella, lactobacillus, corynebacterium, actinomyces. Acestea reprezint peste 80% din total. Bacteriile izolate frecvent din cavitatea bucal sunt: a. Aerobi: coci gram pozitivi (streptococcus mutans, salivarius, sangvis, stafilococcus), bacili gram pozitivi (lactobacillus, corynebacterium), coci gram negativi (branhamella), bacili gram negativi (enterobacteriacee: E.coli, Klebsiella, proteus). b. Anaerobi: coci gram pozitivi (peptostreptococcus), bacili gram pozitivi (actynomices, eubacterium, leptotrichia), coci gram negativi (veilonella), bacili gram negativi (fusobacterium, bacteroides, campylobacter). c. Spirochete treponeme. Exist o anumit predilecie a localizrii germenilor la un anumit nivel. De exemplu:

238

a. Suprafaa dentar: streptococcus mutans, sangvis i mitis, actynomices viscosis. b. Limba i mucoasa bucal: streptococcus salivarius, specii de veilonella. c. Crevasa gingival: fusobacterium, bacteroides. Factorii care par s guverneze aceste localizri includ: aderena selectiv caracteristic anumitor bacterii pentru diferite tipuri de celule; condiiile locale de mediu: pH, pO2, potenial electric; coagregarea interbacterian i inhibiia microbian. Pe de alt parte, compoziia florei orale poate fi influenat de factori ca: vrsta, dieta, erupia dentar definitiv, tratamente antibacteriene, graviditatea, factori genetici i igiena bucal. n parodoniul sntos microflora este rar i const n special din germeni G+, ca streptococul sangvis i specii de actynomices. Placa dentar supragingival este compus din microorganisme cu abilitate crescut de a adera la suprafaa dinilor i cu activitate zaharolitic n special coci G+ i bacili G+. Placa subgingival este compus n special din bacili G- anaerobi i forme mobile (incluznd spirochetele). Aceste aspecte explic de ce n gingivite flora predominant este subgingival i const din bacili G- anaerobi (cel mai frecvent, bacteroides intermedius). TABLOU CLINIC Gingivita reprezint inflamaia acut sau cronic a gingiei, iniiat de iritaia local i invazia microbian. 1. n gingivitele simple examenul obiectiv evideniaz tumefacie eritematoas, ngroarea margimii libere a gingiei. Precoce, apare tendina de sngerare a gingiei n timpul mesei sau al periajului dentar. De obicei nu exist durere, dar poate fi notat un uor fetor oris; 2. gingivita ulcero necrozant acut (boala Vincent) este produs de asociaia fusospirilar. Ea afecteaz mai ales adolescenii, copiii malnutrii. La debut se manifest prin durere brusc n gingie, care mpiedic masticaia, ulterior apare necroza gingiei, n special n papila interdentar cu eroziunea marginii gingiei. Se asociaz cu febr, astenie i limfadenopatie regional. Boala este de obicei localizat, dar se oate extinde la esuturile moi din jur, producnd gingivostomatita gangrenoas.Tratamentul se face n dou etape. n prima etap se administreaz antibiotice: penicilin, metronidazol, debridare local i splare cu ageni oxidani (H2O2), care de obicei ndeprteaz durerea n 24 de ore, analgezice. Simptomele retrocedeaz n 48 de ore. A doua etap a terapiei este necesar dac s-au produs leziuni distructive ireversibile i const n tratament stomatologic. Stomatitele reprezint afeciuni inflamatorii ale mucoasei bucale 1. Noma (stomatita gangrenoas) Este o infecie acut, fulminant a cavitii bucale i a esuturilor faciale. Apare la persoane debilitate i malnutrite. Leziunea iniial este o vezicul sau o papul roie, dureroas, localizat pe gingia de la nivelul regiunii permolarilor sau a molarilor mandibulari. Se dezvolt rapid o ulceraie necrozant i

239

extensiv n esuturile profunde. Apare astfel o celulit dureroas a buzelor i obrajilor, deoarece leziunea se extinde n exterior. n scurt timp esuturile necrozate se elimin i expun osul subiacent, dinii, esuturile profunde. Germenii izolai din culturile din leziunile de noma sunt: fuzospirochete (Borellia vincenti), Fusobacterium nucleatum, Bacteroides melaninogenicus. Tratamentul const din administrarea de antibiotice: penicilin i metronidazol, precum i din tratament chirurgical (chirurgie plastic). 2. Stomatita aftoas (ulcero aftoas) este cea mai frecvent cauz a leziunilor bucale recurente. Ea trebuie difereniat de ulceraiile orale determinate de herpes simplex, virusurile coxackie i cele care apar n agranulocitoz. Exist trei forme clinice: ulceraii aftoase minore;ulceraii aftoase majore; ulceraii aftoase herpetiforme. Cauza este incomplet elucidat. Cea mai recent ipotez sugereaz c mecanismul care determin apariia ulceraiilor este autoimun (exist anticorpi circulani i limfocite T sensibilizate care acioneaz mpotriva mucoasei bucale). Originea anticorpilor nu este clar. nsoete, de obicei, infeciile dentare cronice. a. Ulceraiile aftoase minore apar ca mici ulcere pe mucoasa bucal i labial, planeul bucal, limb. Leziunile sunt galben cenuii, cu zone de hiperemie marginal i sunt extrem de dureroase. Adenopatia apare numai atunci cnd se suprainfecteaz bacterian. Evoluia este variabil, de la cteva zile la 2 sptmni i este urmat de vindecare spontan. b. Ulceraiile aftoase majore sunt extinse i pot dura cteva luni. Leziunile intererseaz toate zonele cavitii bucale, inclusiv palatul moale i zonele amigdaliene. Perioadele de remisiune pot fi mai lungi sau mai scurte. c. Ulceraiile aftoase herpetiforme sunt mici i multiple. Afecteaz n mod caracteristic marginile laterale i vrful limbii. Sunt foarte dureroase, de aceea masticaia i vorbirea devin dificile. Sunt nsoite de hipersalivaie. Nu sunt determinate de virusul herpetic. Tratamentul este simptomatic: igiena strict a cavitii bucale, soluii antiseptice (clorhexidina), anestezice locale (Lidocaina), glucocorticoizi topic sau pe cale general, n funcie de gravitate. 3. Stomatita cu Candia albicans (Muguet) apare dup administrarea de antibiotice i se caracterizeaz prin prezena de depozite albicioase aderente, pe un fond de congestie al mucoasei. Se trateaz local sau pe cale general cu Stamicin sau Diflucan. 4. Stomatita herpetic este produs de virusul Herpes simplex tip 1. Este cea mai frecvent cauz de stomatit la copiii de 1 3 ani. Debutul este brusc. Se manifest prin febr, dureri locale, salivaie, refuzul alimentaiei, fetor oris, iar la examenul local se observ vezicule grupate n buchete, pe un fond de congestie, care se exulcereaz rapid. Leziunile rmase se acoper de o membran galben-gri. Este nsoit de limfadenit submaxilar. Leziunile persist 4 9 zile. Evoluia este autolimitat. Afectarea amigdalelor sugereaz herpangina sau o infecie bacterian. 5. Stomatita ce nsoete herpangina (vezi infeciile cu EV).

240

6. Boala gurii, minilor i picioarelor este produs de virusul Coxsackie A. Bolnavul este febril, iar la examenul local se observ vezicule, ce apar n cavitatea bucal, pe mini i pe picioare. 7. Stomatita din febra aftoas este o zoonoz sever. are acelai aspect ca la angina din febra aftoas. 8. Aftoza bipolar Tourraine se caracterizeaz prin afte bucale, genitale, perigenitale. Are mecanism autoimun, ca i aftoza recurent. 9. Sindromul Higashi - Behet se caracterizeaz prin afte diseminate n cavitatea bucal i la nivelul mucoasei genitale, nsoite de conjunctivit, iridociclit, noduli cutanai, tromboflebite, artrite, semne neurologice, colit, febr. Etiologia este necunoscut. Din punct de vedere histologic este o vasculit a arterelor mici i mijlocii nsoit de infiltrat celular, necroz fibrinoid cu ngustarea i obliterarea vaselor. Evoluia este variabil, cu exacerbri repetate i intervale libere de durat incert. Tratamentul nu a dat rezultate certe. Se utilizeaz glucocorticoizii, Chlorambucilul, Azathioprina, Ciclosporina. 10. Stomatitele ulcero - necrotice i gangrenoase afecteaz n general bolnavii imunodeprimai: extremele de vrst (copii, btrni), boli grave (leucemii). Sunt determinate de asociaii bacteriene aerobe i anaerobe: asociaie fuso spirilar, stafilococi, streptococi, clostridium. Se manifest prin semne de stare toxico septic : febr, stare general alterat, sindrom toxico septic, sialoree fetid. Local se observ necroze i ulceraii profunde i rapid extensive n prile moi. Pot produce perforaia obrazului noma (gangrena obrazului; cancrum oris). Scheme de tratament: pentru gazda imunocompetent se folosec: penicilin G 1 4 milioane i.v., la 4 6 ore sau clindamicin 600mg i.v., la 4 6 ore sau cefoxitin 1 2 g i.v., la 4 6 ore; pentru gazda imunocompromis se folosesc unul din urmtoarele antibiotice asociat cu Gentamicin: piperacilin 3g i.v. la 4 ore sau cefoxitin 1 2 g i.v. la 6 ore sau cefotetan 2g i.v. la 12 ore sau imipenem + cilastatin 500 mg i.v. la 6 ore sau ticarcilin 3g i.v. la 4 6 ore sau clavulanat 0,1g i.v. la 4 6 ore. 11. Stomatita angular (comisural, zblua, perleche) apare dup antibioticoterapie masiv. Poate fi produs de streptococul - hemolitic de grup A. 12. Sarcomul Kaposi apare n infecia cu V.I.H.i SIDA. Se manifest prin prezena de tumorete roii violacee diseminate pe mucoasa bucal i pe tegumente. Este o neoplazie de origine endotelial, caracterizat prin proliferare vascular i fibroblastic. Este un indicator al imunodepresiei severe i are prognostic nefavorabil. 13. Mucozita reprezint un aspect al modificrilor mucoase la imunocompromii: SIDA, recipienii de transplant de mduv osoas, boli autoimune, hemopatii maligne, radioterapie sau chimioterapie pentru neoplasme. Leziunile se caracterizeaz prin distrugerea epiteliului mucoasei, ceea ce favorizeaz suprainfecie bacterian i fungic, reactivarea infeciilor virale latente, candidoz oral, stomatite cu herpes virus, v. varicelozosterian, v. citomegalic i prin distrugerea epiteliului bazal determinnd ulceraii i formarea de pseudomembrane. Tratamentul este simptomatic cu antiseptice : Clorhexidin, anestezice locale : Benzidamin i Lidocain vscoas, ageni protectori locali :emulsie de Mg i gel de Al (OH)3.

241

5.4. PAROTIDITA EPIDEMIC (OREION) Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Oreionul este o infecie viral generalizat, produs de virusul urlian, care afecteaz predominant colarii i adolescenii, fiind caracterizat prin tumefacia non-supurativ a glandelor salivare, mai ales parotide, uni sau bilateral. Boala este benign, autolimitat, 30% dintre cazuri evolund ca infecii subclinice. ETIOLOGIE Virusul urlian face parte din familia Paramyoviridae, genul Paramyxovirusuri, alturi de virusurile paragripale i virusurile bolii Newcastle. Virionul complet are o form rotund neregulat, cu un diametru de 90-300 nm, n medie de 200 nm. Nucleocapsida este nchis de o anvelop cu 3 straturi de 10 nm. Suprafaa extern este dotat cu glicoproteine care au activitate de hemaglutinin, neurominidaz i fuziune celular. Antigenul V, la care apar anticorpi detectabili tardiv prin RFC este asociat cu acest strat. Stratul mediu lipidic este ctigat de la celula gazd, n momentul nmuguririi virusului din membrana citoplasmei. Stratul intern al anvelopei este o membran proteinic non-glicozilat, care menine structura virusului. Genomul este coninut n nucleocapsida cu structur helicoidal, compus din ARN, nconjurat de subuniti proteice repetate simetric. Proteinele capsidei au activitate de ARN polimeraz. Nucleocapsida reprezint antigenul solubil S, anticorpii fa de acest antigen fiind detectabili precoce prin RFC. Exist un singur serotip. Virusul este cultivat ntr-o varietate de culturi celulare: ou embrionat, rinichi de maimu, rinichi embrionar uman, He La. Efectele citopatice apar sub form de incluzii intracitoplasmatice eozinofilice sau de fuziune celular: n sinciii gigante multinucleate. Prezena virusului urlian este confirmat prin reacia HAI (de hemadsorbie-inhibiie) care utilizeaz ser de convalescent pentru inhibiia adsorbiei eritrocitelor de pui de gina, adugate celulelor epiteliale infectate cu virus urlian. EPIDEMIOLOGIE Pe tot globul oreionul este endemic, epidemiile apar la 2-5 ani, cu un vrf de inciden ntre ianuarie i mai. Epidemiile apar n special n colectiviti nchise. Dup vaccinarea antiurlian introdus n 1967, n SUA incidena a sczut cu 95%. Oreionul este neobinuit la sugari, din cauza transferului transplacentar de anticorpi materni. Apare n

242

peste 50% dintre cazuri la copiii n vrst de 5-9 ani, iar 90% din toate cazurile apar la copiii sub 14 ani vrst. Dup vaccinarea antiurlian, peste 50% dintre cazuri apar la adolesceni. Omul este singura gazd n natur i nu exist purttori de virus. PATOGENIE Transmiterea natural se produce prin contact direct aerogen, prin picturi de secreii, care ptrund prin nas i gur. Pentru transmiterea oreionului este necesar un contact mai intim, dect n rujeol sau varicel. Contagiozitatea maxim este naintea apariiei sau la debutul parotiditei. In timpul incubaiei virusul prolifereaz n epiteliul tractului respirator superior urmat de viremie cu diseminare secundar i localizare n esutul glandular i nervos. ANATOMIE PATOLOGIC Glandele parotide prezint edem interstiial difuz, cu exudat serofibrinos, iniial format din leucocite mononucleare. n lumenul canalului se acumuleaz neutrofile i detritusuri necrotice, iar epiteliul prezint schimbri degenerative. Celulele glandulare pot prezenta edem i reacie inflamatorie propagat din esuturile interstiiale. Acelai aspect apare n orhit sau pancreatit, dar n orhit mai apar hemoragie interstiial i leucocite PMN. Se produc arii de infarct din cauza presiunii crescute a edemului, n interiorul tunicii albuginee neelastice, care compromite vascularizaia. n cazul leziunilor severe rezult atrofia epiteliului germinativ, acompaniat de hialinizare i fibroz. Encefalita postinfecioas este caracterizat prin demielinizare perivenoas, infiltrat perivascular mononuclear, o cretere a celulelor microgliale, cu neuroni relativ intaci. Encefalita primitiv prezint neuronoliz diseminat, dar fr demielinizare. TABLOU CLINIC Incubaia este de 16-18 zile (cu extreme de 2-4 sptmni). Perioada prodromal are durata de o zi sau poate lipsi; cu simptome nespecifice: febr redus anorexie stare general modificat cefalee Perioada de stare: febra urc la 37-40 C timp de 3 zile apare tumefacia rapid a unei glande parotide, acompaniat de senzaia de tensiune dureroas n loja parotidian i durere otic; progresiunea tumefaciei parotidiene n 2-3 zile (unica manifestare la 25% dintre bolnavii cu afectarea glandelor salivare); examenul clinic al bolnavului din spate reveleaz unghiul mandibulei acoperit de tumefacie; la 1-2 zile apare tumefacia glandei parotide opuse, rezultnd aspectul de "par" al faciesului (10%); orificiul canalului Stenon este frecvent eritematos i edemaiat;

243

apare trismus cu dificulti de masticaie i pronunie; ingestia de citrice exacerbeaz durerea local; pielea supraiacent tumefaciei este lucioas i de culoare normal; consistena parotidei afectate este pstoas; Perioada de declin n 7 zile glanda parotid revine la normal, iar febra, durerea i tensiunea local dispar; complicaii rare: sialectazia rezultat din sialadenit acut i cronic; alte glande salivare afectate: glandele submandibulare (submaxilare) a cror tumefacie trebuie deosebit de limfadenopatia cervical; glandele sublinguale - rar afectate, sunt tumefiate de ambele pri ale fremului lingual i asociate cu edemul lingual; edemul presternal - 6% ca i edemul limbii apare prin abstrucia drenajului limfatic de ctre glandele salivare tumefiate. Manifestri clinice extrasalivare: cea mai frecvent este afectarea SNC, apare la 51% dintre infeciile urliene, cu sau fr eviden a sindromului meningian, dar cu pleiocitoza LCR, ca dovad a neurotropismului remarcabil al virusului urlian; semnele meningeale apar nainte, n timpul i dup apariia parotiditei, sau n absena ei. De obicei la 4 zile dup, cu o sptmn nainte sau la dou sptmni dup afectarea parotidian; sexul masculin este afectat de 3 ori mai frecvent n raport cu cel feminin; meningita viral se manifest tipic cu cefalee, vrsturi, febr, redoarea cefei; puncia bombar evideniaz LCR clar, uor hipertensiv cu 10-2000 l eu co ci t e /m m c , n majoritatea limfocite, dar 20-25% dintre bolnavi prezint predominant polimorfonucleare. Proteinorahia este normal sau uor mai ridicat, la 90-95% dintre pacieni depistndu-se cifre < 70 mg/dl, hipoglicorahia < 40 mg/dl este raportat la 6-30% dintre bolnavi. aceste modificari ale LCR oblig la diagnosticul diferenial cu meningita bacterian, tuberculoas sau fungic; modificrile LCR persist 5 sptmni sau mai mult; rezoluia febrei i a simptomelor se produce n 3-10 zile de la debutul meningitei, care este benign i fr sechele. Encefalita urlian variaz n diverse statistici de la 1/400 la 1/6000 cazuri de parotidit epidemic. Exist 2 forme clinice de encefalit: I. cu debut precoce, n care leziunile neuronilor se produc ca rezultat al invaziei virale i coincide cu parotidita; II. cu debut tardiv, la 7-10 zile de la afectarea parotidian, ca un proces de demielinizare postinfecioas legat de rspunsul gazdei la infecie. Bolnavii evolueaz eventual letal dupa invazia viral primar a SNC, iar cei care supravieuiesc dezvolt o reacie "autoimun" prin producia anticorpilor antivirali i/sau contra produselor de dezintegrare nervoas.

244

Tablou clinic alterarea contienei; convulsii, pareze, afazie i micri involuntare; modificrile LCR sunt asemntoare meningitei aseptice; febr foarte nal 40-41C; ameliorare n 1-2 sptmni; sechele cu retardare psihomotorie i convulsii; hidrocefalie tardiv; mortalitate 1.4%; Se citeaz n cadrul infectiei urliene surditatea tranzitorie, la frecvene nalte, la 4.4% i surditatea permanent unilateral, cu frecvena de 1/20.000 cazuri. Debutul otologic poate fi brutal, cu vertij, care este pasager. Sindroame neurologice rare sunt: ataxie cerebeloas; paralizie facial; mielit transvers; poliradiculit ascendent (sindrom Guillain-Barre); sindrom asemntor poliomielitei. Orhiepididimita este cea mai frecvent manifestare extrasalivar la brbat, aprnd la 2030% dintre pacienii infectai cu virus urlian, dup pubertate i este bilateral la 1 din 6 bolnavi cu orhit. Orhita apare n prima sptmn a parotiditei (2/3 dintre cazuri) sau n a doua sptmna la 1/4 dintre bolnavi. Poate fi manifestarea unic sau poate s precead afectarea parotidian. Debutul brutal, cu febr 39-41C, frisoane, vrsturi, cefalee i dureri vii testiculare. La examenul clinic testiculul apare net mrit de volum, n tensiune, cu scrotul intens congestionat, iar tegumentele sunt calde. La 85% dintre bolnavi apare epididimita, eventual precednd orhita. Tumefacia testicular poate depi volumul normal de 3-4 ori. Febra i simptomatologia sunt paralele cu severitatea bolii. n 4-5 zile febra scade la 84% dintre bolnavi i odat cu defervescena se produce reducerea tumefaciei, asociat cu dispariia durerii, dar la peste 20% dintre bolnavi persist jena local. La 50% dintre cazuri la luni sau ani de zile dup orhit, apare un anumit grad de atrofie. Sterilitatea este rar, chiar dac afeciunea este bilateral, dar au fost raportate tumori maligne testiculare la 28 cazuri de atrofie postorhit urlian. Ooforita aprut la 50% dintre infeciile urliene postpubertare la femei se manifest cu febr, greuri, vrsturi i dureri n partea inferioar a abdomenului. Rar este urmat de infertilitate sau menopauz precoce. Poliartrita migratorie este forma cea mai frecvent a afectiunii articulare, care n ansamblu este rar citat. Uneori apar monoartrita sau artralgiile, att la articulaiile mari, ct i la cele mici, iar semnele clinice apar la 10-14 zile dup parotidit, cu durata de 5 sptmni. Pancreatita n general este benign, manifestndu-se cu durere marcat in epigastru, febr, greuri i vrsturi.

245

Modificrile ECG apar la 15% dintre bolnavi: denivelarea ST, unde T plate sau inversate i interval PR prelungit. Rar se citeaz miocardita, dar poate evolua letal. Ca afectare renal, apare uneori nefrita cu evoluie letal, dar este extrem de rar. Extrem de rar mai apar: tiroidit, mastit, prostatit, hepatit i trombocitopenie. COMPLICAII sarcina n trimestrul I poate duce la moartea ftului, sau la naterea unui nou-nscut < 2500 g; este controversat etiologia urlian a fibroelastozei endocardice, n cazul infeciei intrauterine, ca i a: diabetului zaharat juvenil. IMUNITATE anticorpii fixatori de complement la antigenul S apar rapid, la debut i scad n cteva luni ; anticorpii anti-V ating titrul maxim la 2-4 sptmni i persist ani de zile; infecia recent pune n eviden: anti-S crescui i anti-V n cantitate redus sau anti-S i anti-V cu titru nalt; anticorpii neutralizai apar n convelascen i persist ani de zile; HAI a fost nlocuit cu testul ELISA mai fidel; testul de hipersensibilitate ntrziat la antigen urlian intradermic este pozitiv 3 sptmni-3 luni; anticorpii FC, i HAI i neutralizani trec transplacentar i asigur imunitatea sugarilor mai multe luni; imunitatea dup boal dureaz toat viaa i se testeaz cu ELISA. DIAGNOSTIC date epidemiologice - contact infectant, epidemie; date clinice - tumefacia parotidian cu semne clinice medii; date de laborator: leucopenie uoar cu limfocitoz relativ; leucocitoz i neutrofilie apar n: orhit; pancreatit; meningit; amilazemie crescut apare n: meningit; parotidit; pancreatit; n absena afectrii glandelor salivare: cu durata de 2-3 sptmni; modificri caracteristice ale LCR n meningit, dar i la 50% dintre bolnavii cu parotidit, i fr meningit evident clinic; diagnosticul de certitudine: izolarea viral din secreia glandelor salivare, LCR; reacii serologice - creterea de 4 ori n dinamic a titrului anticorpilor FC, HAI, ELISA, sau neutralizani, n seruri pereche din faza acut i convalescen. Diagnostic diferenial infecii ale glandelor salivare; parotidit viral: v. parainfluenza tip 3, v. coxsackie, v. influenza A (izolare viral, serologie);

246

parotidita supurat cu stafilococ auriu sau germeni Gram-negativi: postoperatoriu, nounscui prematur; debilitai i deshidratai; glanda este cald la palpare, de consisten dur, lemnoas i cu tegumentele roii; masajul parotidei exprim puroi din canalul Stenon; tumefacia parotidian prin medicamente i dezordini metabolice, este bilateral i asimptomatic i apare la: fenilbutazon, tiouracil, iod, fenotiazine; ca si n: diabet zaharat, malnutriie, ciroz, uremie, tumori, chiste, obstrucii prin calculi sau stricturi-unilaterale; rare: sindrom MIKULICZ, sindrom Parinaud, febr uveoparotidian a sarcoidozei, sindrom Sjogren. TRATAMENT nu exist tratament antiviral specific; simptomatic i suportiv: aspirin i acetaminofen; aplicaii reci externe; PEV - hidratare I.V. pentru: meningita; pancreatit cu vrsturi persistente; puncia lombar amelioreaz cefaleea din meningit; orhita beneficiaz de : repaus la pat; analgetice; suport cu pod al testiculelor; pung de ghea; blocaj anestezic al cordonului spermatic cu procain hidrocloric 1%; controversate n terapia orhitei sunt: steroizii; dietilstilbestrolul; incizia tunicii albuginee; interferon - 2B n evaluare clinic. PROFILAXIE declarare numerica i izolare la domiciliu; izolare pn la retrocedarea tumefaciei parotidiene pentru a evita transmiterea infeciei la receptivi - de valoare limitat; din 1967 - imunizarea activ cu vaccin cu virus viu atenuat (tulpina Jeryl Lynn) preparat n culturi celulare de embrion de gin. Injectat s.c. produce imunitate la 95% dintre recipieni, pentru cel puin 10.5 ani. Reacii adverse uoare sunt rare: supresiunea reaciei la tuberculina tranzitorie. Foarte rar (0.05-0.3%) la recipieni apare la 2-4 sptmni dup imunizare, meningit aseptic. vaccinarea copiilor peste 12 luni vrst, la 15 luni i cu rapel la 5-12 ani vrst (MMR = measles-mumps-rubella); adolescenii i adulii tineri fr imunitate vor fi vaccinai ca i

247

personalul medical masculin, fr anticorpi neutralizai; nu se vaccineaz: gravidele; pacienii cu terapie imunosupresoare; cu boli febrile severe; cu boli maligne avansate; imunocompromiii - congenital sau infecai cu VIH (HIV). 5.5. PAROTIDITE ACUTE I CRONICE DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL PAROTIDITELOR Conf. dr. Madelena I. Drgan Parotiditele constituie un domeniu al patologiei umane n care sunt implicate o gam larg de ageni etiologici, multiple mecanisme patogenice i aspecte clinice polimorfe. Diagnosticul pozitiv i diferenial al acestor afeciuni, frecvente att la adult, ct i la copil, este adeseori dificil, uneori incluznd cele mai moderne metode de investigaie i colaborarea n echip medical multidisciplinar.

I. PAROTIDITE ACUTE A. PAROTIDITE VIRALE Dintre virusurile implicate n patologia parotidian, virusul urlian domin net, fiind responsabil de 99% dintre parotiditele virale. O proporie infinit mai mic de cazuri recunosc drept ageni etiologici: virusul gripal tip A, virusul paragripal tip 3, virusul herpes simplex-1, virusul citomegalic, virusul coxsackie A, virusul choriomeningitic. 1. Parotidita urlian (oreionul) Este produs de virusul urlian (Paramyxovirus parotidis), fiind o afeciune ntlnit ndeosebi n copilrie i la adultul tnr, cu vrsta predilect de apariie ntre 5 si 25 ani, excepional sub 2 ani i peste 60 ani. Afecteaz cu precdere sexul masculin. Parotidita urlian este o afeciune frecvent febril, uni - sau bilateral, cu aspect clinic de tumefacie pstoas la palpare i relativ dureroas, cu tegumentele supraiacente destinse, lucitoare i de culoare normal. Uneori se asociaz cu masticaie dureroas i trismus. Secreia salivar parotidian este redus, mucoasa bucal este uscat. Orificiul canalului Stenon este inflamat, aprnd proeminent, rou i cu puncte echimotice. Infecia urlian se localizeaz adesea i la glandele submaxilare, putnd cuprinde i glandele sublinguale. Localizrile extrasalivare ale infeciei pot determina: orhita urlian (cu o frecvena de 12-25% din cazuri, fiind o determinare caracteristic a adultului tnr), ooforita (5%), mastita,

248

dacrioadenita, pancreatita, tiroidita urlian. n cadrul afectrii sistemului nervos central, meningita urlian apare n 10-15% dintre cazuri, iar encefalita urlian n 0.2-0.5% din cazuri. Parotidita urlian este urmat de imunitate durabil i nu recidiveaz. n peste 90% dintre cazuri, amilazemia i amilazuria sunt crescute, putnd persista 3 sptmni dup parotidit. Anatomia patologic pune n eviden inflamaia cataral localizat la nivelul canalelor excretorii, cu alterri distrofice ale epiteliului glandular i edemul interstiial cu intens infiltrat limfo-plasmocitar. Teste specifice includ izolarea virusului urlian i punerea n eviden cu ajutorul microscopului electronooptic a particulelor de virion urlian. Testele serologice utilizate sunt: reacia de fixare a complemetului (RFC) (efectuat pe seruri pereche: titrul poate crete de la 1/96 la 1/600 n convalescen) reacia de hematoglutinoinhibare (HAI), ELISA, i testul de neutralizare. 2. Parotidita determinat de virusul gripal tip A Virusul se poate izola din lichidul de spltur nazofaringian i din secreiile nazale, prin inoculri pe oul embrionat sau pe culturi de esuturi. Virusul gripal poate fi evideniat prin imunofluprescen n 3 ore de la primirea probei. Examenele serologice efectuate pe seruri pereche utilizate n mod curent sunt: titrarea anticorpilor fixatori de complement, testul de hemaglutinoinhibare, testul Hirst. O cretere de 4 ori a titrului n dinamic este semnificativ pentru diagnosticul gripei. 3. Parotidita determinat de virusul paragripal tip 3 Tabloul clinic se completeaz cu: faringit, rinofaringit, laringit, bronit, stri febrile uoare de tip gripal. Aspectul clinic nu poate face diferenierea de alte parotidite virale, iar pentru diagnosticul etiologic este obligatorie efectuarea reaciilor serologice (de neutralizare, HAI, RFC) cu seruri-pereche, care evideniaz anticorpi neutralizani, fixatori de complement i hemaglutinoinhibani. Pentru diagnostic este necesar creterea titrului de 4 ori n dinamic. 4. Parotidita herpetic Parotidita herpetic este produs de virusul herpes simplex-1, care determin i alte manifestri clinice asociate parotiditei: hepatit, pancreatit, nefropatie glomerular cu sindrom nefrotic, eritem polimorf. Testele serologice sunt cele care traneaz diagnosticul: RFC, reacia de neutralizare, imunofluorescena indirect. 5. Parotidita cu virus citomegalic Afeciunea se observ la sugarii n vrst de 2-4 luni, la copiii imunocompromii i foarte rar la adult. Exist i o form sistemic a infeciei virale, cu afectare pulmonar, renal, hepatic, tiroidian, pancreatit i a suprarenalelor. Histologic apar leziuni ale celulelor epiteliale cu nuclei mrii de volum, excentrici, avnd corpusculi cu o arie optic clar, dnd aspectul de "ochi de bufni". Testele serologice servesc pentru diagnosticul uzual: RFC i testul de neutralizare confirm diagnosticul, cu condiia creterii titrului de 4 ori la repetarea reaciei. Se mai folosesc testele ELISA pentru punerea n eviden a unor cantiti minime de anticorpi i detectarea diferitelor clase de imunoglobuline. 6. Parotidita determinat de enterovirusuri Enterovirusurile pot produce n mod excepional afectare glandular: parotidit acut asociat sau nu cu herpangin, hepatit acut, fiind rezultatul diseminrii enterovirusurilor uneori cu necroz

249

masiv letal, mai ales n perioada neonatal. Virusul coxsackie A a fost incriminat recent printre agentii virali asociai cu infecie parotidian. Testele serologice sunt semnificative pentru diagnostic , cnd arat creteri ale titrului anticorpilor specifici (de tip IgM). Anticorpii neutralizani apar precoce i persist ani, fiind specifici pentru tipul de virus. Anticorpii fixatori de complement sunt comuni pentru multe tipuri de virus i dispar n cteva luni. 7. Parotidita cu virusul choriomeningitic (virusul Armstrong) Este o afeciune rar care nsoete meningita viral. Tabloul clinic se completeaz cu manifestri de tip gripal (stare febril 37-41C, nsoit de cefalee, mialgii severe, artralgii), encefalit, mielit, iar alteori mbrac forma unor infecii inaparente. Rezervorul principal de virus choriomeningitic este oarecele de cas. Metodele de diagnostic includ: izolarea virusului din snge, LCR sau urin i testele serologice: imunofluorescen indirect, RFC sau reacia de neutralizare. B. PAROTIDITE BACTERIENE Dei pot aprea la orice vrst, survin mai ales la persoane vrstnice, debilitate prin boli sistemice sau intervenii chirurgicale anterioare. Factorii predispozani includ: deshidratarea, malnutriia, focarele septice i neoplasmele cavitii bucale, traheostomia, imunodepresia, sialectazia, medicamentele care reduc fluxul salivar cum sunt tranchilizantele, antihistaminicele i diureticele. Diminuarea fluxului salivar poate permite ascensiunea florei bacteriene endogene, cu aciune favorizant pentru parotidita acut supurat. Afeciunea se caracterizeaz prin debutul brusc al unei tumefacii eritematoase, calde, dure la palpare, care se extinde de la nivelul obrazului spre unghiul mandibulei. Parotidita bacterian este de obicei unilateral; glanda devine hipertrofiat i extrem de dureroas, iar pacienii prezint frecvent toxemie cu febr marcat i leucocitoz cu neutrofilie. Prin apsarea pe parotid se scurge puroi prin orificiul canalului Stenon, care este rou i tumefiat. Datorit capsulei dense, fibroase a glandei, rareori puroiul apare n afara cavitii bucale, n stadiul precoce al supuraiei. ntre semnele sistemice de infecie bacterian se ntlnesc frecvent febra nalt i delirul. Parotidita supurat poate produce att complicaii locale ct i sistemice. Infecia se poate extinde local prin ruperea abcesului la nivelul esuturilor periglandulare, producnd artrita articulaiei temporo - mandibulare sau osteomielita mandibulei. Difuziunea infeciei se poate produce la nivelul feei, urechii sau n mediastin. Mediastinita necrotic secundar unei parotidite acute supurate produse de germeni asociai aerobi i anaerobi are evoluie fatal. Pneumonia de aspiraie se produce prin difuzarea puroiului traheal. Diseminarea sistemic a infeciei survine prin tromboflebita venei jugulare. Agentul etiologic cel mai frecvent implicat n parotidita supurat este stafilococul auriu hemolitic coagulazo-pozitiv. Ali germeni piogeni incriminai n aceast afeciune sunt streptococul i pneumococul (Streptococcus pneumoniae), precum i bacilii gram-negativi ca Escherichia coli, germen citat la pacienii polispitalizai. Germeni rar ntlnii sunt: Arachnia, Haemophilus influenzae, Treponema pallidum, Eikenella corrodens, Mycobaterium tuberculosis i micobacteriile atipice. Recent au fost recunoscui ca implicai n etiologia parotiditei supurate germenii anaerobi: Peptostreptococcus, Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium i Actinomyces. Germenii productori de beta - lactamaz pot fi izolai la aproximativ 75% din cazuri (Tabel 5.1).

250

TABEL 5.1 Agenii etiologici ai parotiditelor acute supurate (Brook, 1995) Germeni Bacterii aerobe i Bacterii anaerobe Mycobacterii Fungi facultativ aerobe Staphylococcus aureus Peptostreptococcus Mycobacterium Candida tuberculosis albicans Streptococcus pyogenes Prevotella i Mycobacterii Poryphyromonas atipice (denumit iniial grupul Bacteroides melaninogenicus) Streptococi - hemolitici Fusobacterium Streptococcus Actinomyces pneumoniae Haemophilus influenze Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Actinobacillus Eikenella corrodens Arachnia Tuberculoza parotidian este o afeciune rar, care nu trebuie confundat cu adenita tuberculoas, care afecteaz ganglionii limfatici nvecinai, fr atingerea parenchimului glandular, dei uneori se poate constata i o difuziune prin contiguitate. Evoluia este insidioas i progresiv cu abcedare i fistulizare. Microscopic se constat leziuni giganto-foliculare, cu sau fr necroz de cazeificare i alterri distrofice ale parenchiului. Parotidita bruceloas este o afectiune rar, n care hipertrofia parotidian se exprim n context clinic cu febr neregulat, frisoane, transpiraii profuze, astenie, dureri, musculare i articulare. Diagnosticul etiologic se pune pe baza testelor serologice: reacia Wright, testul de aglutinare rapid (Huddleson), testul Coombs (aglutinare indirect), RFC, testele de precipitare, testul radioimun i testul imunoenzimatic (ELISA). n cadrul limforeticulozei benigne de inoculare (boala zgrieturii de pisic) , n care s-a izolat ca agent etiologic un bacil mic, pleomorf, gram-negativ, n afar de forma comun (cu adenopatie), s-au descris forma ocular, forma pneumoganglionar, forma cu angin, forma mezenteric (dureri abdominale), forme fruste, forma cu parotidit. Tumefacia parotidian este datorat adenitei intraparotidiene (limfosialadenit), care poate persista de la cteva zile la cteva sptmni. Diagnosticul se traneaz prin intradermoreacia Reilly sau Hanger-Rose cu puroi ganglionar inactiv, care este pozitiv dup 48 ore, n prezena unui afect primar i mai ales a unei adenopatii, la care se asociaz argumentul epidemiologic al contactului cu animale. S-au mai comunicat cazuri de parotidit n cursul unor boli care scad rezistena organismului la infecii: ornitoz, rickettsioz, febr tifoid, tifos exantematic, holer i febr recurent. II. PAROTIDITE CRONICE

251

Parotiditele cronice constituie o problem de diagnostic pentru clinician prin spectrul etiopatogenic larg, acoperind un cmp vast care include boli virale, autoimune, metabolice, litiaz salivar i tumori parotidiene. A. PAROTIDITE CRONICE VIRALE Parotidita cronic hipertrofic (PCH) din infecia cu virusul imunodeficientei umane (HIV) Parotidita este mai frecvent ntlnit la copiii cu infecie cu (HIV) dect la aduli. Hipertrofia glandelor salivare apare la 20-30% dintre cazurile de infecie cu VIH la copil. Aceast manifestare clinic apare precoce, fiind uneori primul semn care permite diagnosticul infeciei cu VIH , avnd aspectul de hipertrofie parotidian uni- sau bilateral, indolor i cu tegumente supraiacente indemne. Se poate pune practic diagnosticul de SIDA sau ARC, dac hipertrofia parotidian se ntlnete la un copil sub vrsta de 5 ani prezentnd infecii bacteriene recurente. Ipotetic, n etiologia PCH au fost incriminate virusul Epstein-Barr (VEB) i VIH. Este caracteristic infiltraia cu limfocite B a glandei parotide, care poate fi evideniat prin biopsie; nu au fost identificate ns nici VEB, nici VIH. S-a demonstrat prezena virusului citomegalic prin puncie aspiratoare din glanda parotid la pacienii cu SIDA. Parotidita poate fi asociat cu sindrom Sjogren-like, dar mai frecvent se asociaz cu pneumonie interstiial limfoid (PIL). Hipertrofia glandelor parotide ca i PIL ar trebui s fie incluse n sindromul de proliferare limfocitar CD 8 fiind un rspuns imun exagerat fa de antigenele unor infecii repetate. Sindromul atest o capacitate de aprare relativ satisfcatoare a copilului. n producerea rspunsului de limfoproliferare este implicat o baz imunogenetic. Se deceleaz un exces de HLA-DR5 la adulii infectai cu VIH avnd sindrom de limfocitoz CD 8, care include hipertrofia glandei parotide, sicca-sindrom i PIL. Expansiunea limfocitelor CD 8 n aceast afeciune traduce aprarea crescut a gazdei mpotriva HIV la pacienii cu fenotip DR5. Nu exist teste de laborator specifice pentru diagnosticul PCH n infecia cu HIV. Depistarea unei hipertrofii parotidiene uni - sau bilateral, indolor, fr semne de inflamaie a tegumentelor supraiacente la un copil seropozitiv pentru VIH orienteaz diagnosticul spre PCH. Aspectul de PIL pe radiografiile toracice ntrete de asemenea suspiciunea de PCH, cu care aceasta se asociaz frecvent. Amilazele serice i urinare nu sunt crescute, spre deosebire de parotidita urlian, n care acestea sunt frecvent crescute. Determinarea limfocitelor CD 4 i CD8 arat c PCH apare naintea deteriorrii marcate a limfocitelor CD4, concomitent cu proliferarea limfocitelor CD8. Electroforeza proteinelor serice evideniaz creterea marcat a gamma-globulinelor, iar imunograma arat creterea policlonal aberant a imunoglobulinelor, reprezentnd anticorpi nefuncionali. Creterea accentuat n special a IgM, care poate atinge niveluri de peste 13 ori mai mari dect valoarea normal, este caracteristic n SIDA pediatric. Concomitent se nregistreaz valori crescute, dar nu de acelai nivel, i pentru IgG i IgA. Pentru susinerea diagnosticului pozitiv sunt utile de asemeni echografia i biopsia glandei parotide. Echografia parotidian relev o cretere de volum, aspect heterogen cu o aglomerare de mase ovale hipoecogene separate prin septuri relativ ngroate. Sialografia arat dilatarea acinar generalizat

252

B. PAROTIDITE DIN BOLI AUTOIMUNE 1. Bola Mikulicz Se caracterizeaz prin hipertrofie simetric neinflamatorie a glandelor salivare i lacrimale. Sunt descrise o form familial i una esenial (boala autoimun). n boala Mikulicz se constat, microscopic, un infiltrat difuz cu celule rotunde i alterri distrofice parenchimatoase, atrofie a acinilor, pe alocuri cu proliferri mioepiteliale, iar funcional: oligosialoree. Sindromul Mikulicz cuprinde manifestrile ce apar n cursul unor boli cu etiologie variat: tuberculoz, lues, limfogranulomatoz malign, leucemie, limfosarcom. n leucemia limfatic cronic interesarea glandelor salivare, lacrimale i mamare este consecina infiltraiei limfocitare. 2. Sindromul Gougerot-Sjogren (sicca-sindrom) Este o afectiune de etiologie necunoscut, ncadrat n bolile autoimune, caracterizat printrun complex simptomatic: parotidit, keratoconjunctivit uscat, xerostomie, rinofaringo-laringit uscat i manifestri de poliartrit. Dintre examenele paraclinice sunt utile scintigrafia glandelor parotide, depistarea anticorpilor antiglandulari (antigland salivar, lacrimal). La scintigrafie se constat o reducere semnificativ a fixrii glandulare pn la absena imaginii scintigrafice. Histologic se observ glande salivare cu infiltrat limfoid i o marcat scleroz (ciroz glandular), cu atrofie parenchimatoas. Concomitent se constat o inflamaie a glandelor lacrimale cu scleroz, xeroftalmie cu leziuni corneene. n pancreas se constat un infiltrat inflamator limfoid i scleroz, iar funcional: insuficien pancreatic cu diaree. Diagnosticul trebuie suspectat n cazurile de parotidit recurent aprut la copii. Sindromul Sjogren primar este citat rar n pediatrie, dar prezena lui este concordant cu frecvena ridicat a sistemului HLA-B8 i HLA-DR3, ca i cu prezena anticorpilor SSA (Ro) i SSB (La). Vrsta medie de debut a hipertrofiei parotidiene n sindromul Sjogren a fost semnificativ mai mare, dect cea a parotiditelor recurente de etiologie neprecizat. Pacienii la care tumefacia parotidian apare la vrsta de 5 ani sau mai mult, merit s fie supui unui screening pentru depistarea unor tulburri imune ca substrat. 3. Sarcoidoza (boala Besnier - Boeck - Schaumann) Sarcoidoza este o afectiune a sistemului reticulo-histocitar, cu localizare la nivelul mucoasei bucale, amigdalelor, faringelui, cu tumefierea nesupurat, progresiv a parotidelor. Paralel exist leziuni osoase, limfoganglionare i viscerale. Caracteristic i prezent la marea majoritate a bolnavilor este adenopatia hilar, uni- sau bilaterala, adenopatia paratraheal, infiltraiile parenchimatoase pulmonare. Paraclinic, pe lng examenul radiologic, caracteristice sunt creterea enzimei de conversie a angiotensinei n ser, hipercalcemia, testul Kweim intradermic (cu antigen sarcoidozic), anergia tuberculinic. Diagnosticul se precizeaz prin biopsie din organul afectat, cu evidenierea granuloamelor epitelioide fr cazeificare. 4. Sindromul Heerfordt

253

Se caracterizeaz prin triada: hipertrofie parotidian, tulburri oculare i paralizia nervului facial, reprezentnd o localizare particular n cadrul bolii reumatismale. Paralizia nervului facial este o consecinta a difuziunii infiltratului inflamator din parotid. 5. Lupusul eritematos difuz 6. Sclerodermia 7. Boala mixt de colagen a copilului (Sindromul Sharp) C. PAROTIDITE DIN BOLILE METABOLICE Unele boli metabolice evolueaz cu hipertrofie parotidian (Tabel 5.2). Hipertrofiile parotidiene din alcoolism i subnutriie sunt totdeauna bilaterale i au o evoluie foarte lent.

TABEL 5.2. Boli metabolice cu posibil hipertrofie parotidian _______________________________ Diabet zaharat Alcoolism Ciroz Bulimie obezitate Subnutriie Deficit vitaminic (scorbut) Sarcin i lactaie Uremie Gut Fibroz chistic Tireotoxicoz Disfuncii ale axului hipofizo-suprarenalian Acromegalie D. PAROTIDITA RECURENT Parotidita recurent a fost descris att la adult, ct i la copil, dar este mai des ntlnit la adult. La copil simptomele debuteaz frecvent naintea vrstei de 6 ani i sunt diagnosticate ca oreion. Copilul poate avea episoade multiple de tumefacie a glandei parotide timp de civa ani. Tumefacia parotidian este de obicei unilateral, dar pot fi afectate ambele glande simultan sau alternativ; pot fi 10 sau mai multe episoade care de regul dureaz 2-3 sptmni. Incidena pare a fi mai crescut primvara. Saliva mucopurulent poate fi exprimat din ductul parotidian. Pacienii pot prezenta febr i necesit antibioticoterapie. Sialografia evideniaz frecvent sialectazie, dar aceste date nu sunt unice pentru parotidita recurent, diagnosticul diferenial fiind complex (Tabel 5.3).

254

TABEL 5.3. Diagnosticul diferential al parotiditei recurente (Hearth-Holmes, Baethge, 1995) I. Infecii Virale Coxsackie Epstein-Barr HIV Bacteriene Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Staphylococcus Chlamydia trachomatis Granulomatoase Actinomyces Hystoplasma Mycobacterium leprae Mycobatererium tuberculosis Studii recente arat c parotidita cronic recurent beneficiaz de terapia intraductal cu tetraciclin, care produce atrofie acinar. Parotidita recurent juvenil este o afeciune relativ rar, ce survine ntre 2 i 15 ani; raportul biei-fete este 1.5:1. Boala are tendina de a se remite la pubertate. n afar de malformaii congenitale ale ductului parotidian ca stenoza i ectazia, sunt suspectai a fi responsabili de aceast afectiune i factori funcionali, ca de exemplu caracterul secreiei salivare. Mai sunt incriminate geneza viral, factorii alergici, imaturitatea fiziologic a rspunsului imun sau a istoricului familiei. Sialografia se caracterizeaz printr-un aspect al glandei parotide de "ciorchine de strugure". Testele biochimice nu contribuie la punerea diagnosticului, care este stabilit prin tabloul clinic i datele sialografice tipice. Posibilitile terapeutice includ antibioticoterapia n stadiul acut al bolii, ca i parotidectomia n cazurile severe. Nu se recomand radioterapia datorit efectelor secundare (inducie neoplazic, displazie facial). E. LITIAZA PAROTIDIAN Litiaza parotidian se instaleaz ca urmare a abuzului de alimente conservate, alcoolismului, intoxicaiilor endo- i exogene, infiltraiilor catarale, cu descuamri de celule ("catar litogen"), sau este consecina schimbrii chimismului salivei i coloizilor protectori, ceea ce determin precipitarea srurilor (perturbare a echilibrului coloidomineral). Litiaza salivar este frecvent asociat hiperparatiroidismului, ca urmare a modificrilor metabolismului calciului i mai rar hipotiroidismului, prin diminuarea secreiei i vscozitate salivar crescut. Prezena calculilor produce leziuni ale canalului excretor i ale structurilor acinoase. Modificrile ultrastructurale includ degenerescena celulelor epiteliale ductale, proliferarea II. Tumori Benigne Adenom Tumora mixt de parotid Maligne Adenocarcinom Limfom III. Altele Amiloidoz Fibroz chistic Sarcoidoz Sindrom Sjogren Calculi

255

marcat a esutului fibros periductal i prezena depozitelor electronodense, n lumenul ductelor periferice dilatate. F. TUMORI PAROTIDIENE Formele histopatologice ale tumorilor parotidiene (Tabel 5.4). TABEL 5.4 .Clasificarea tumorilor glandelor salivare (I) Tumori epiteliale Adenom Adenom pleiomorf Adenom monomorf Adenolimfom Adenom oxifil Alte tumori primare Fibrom Fibrosarcom Lipom Hemangiom Neurinom

TABEL 5.4 Clasificarea tumorilor glandelor salivare (II) Tumori epiteliale Alte tipuri de adenoame Tumora mucoepidermic Tumora ce celule acinoase Carcinom Carcinom n adenom pleiomorf Carcinom adenochistic Adenocarcinom Carcinom epidermoid Carcinom nedifereniat Aproximativ dou treimi din tumorile glandelor salivare sunt benigne, iar la examenul obiectiv se constat tumefacia dur a glandei parotide care este nedureroas, imobil pe planurile profunde. TABLOUL CLINIC Tabloul clinic al tumorilor maligne include mrirea rapid a volumului glandei la aderena glandei la piele i la planurile profunde, nevralgii loco-regionale, paralizie facial, ramolirea centrului tumorii, invadarea ganglionar precoce, ulceraia pielii, caecxie. Trebuie subliniat ns faptul c n faza de debut, majoritatea tumorilor maligne nu sunt nsoite de dureri i nu prezinta paralizie de facial, tulburri de sensibilitate sau trismus, acestea aprnd n stadiile avansate ale tumorii. Sialografia evideniaz n tumorile benigne canalicule salivare care nconjoar formaiunea tumoral, iar n tumorile maligne canaliculele apar amputate. Echografia bidimensional poate oferi unele elemente de diagnostic mai ales n tumorile vasculare. Alte tumori primare Limfom Melanom

256

Tomografia computerizat poate stabili dimensiunea tumorii, localizarea acesteia i eventual caracterul multifocal. Rezonana magnetic nuclear combin avantajele echografiei i tomografiei computerizate, fiind indicat dac o tumor nu poate fi net definit prin utilizarea echografiei sau tomografiei computerizate. Scintigrafia cu Tc 99. Absena secreiei salivare caracterizeaza att focarele tumorale, ct i procesele sialozice sau chiar litiazice. Tumorile maligne, mixte, formaiunile chistice benigne apar ca zone de hipofixare sau lacunare (zone reci), n timp ce tumora Warthin (adenolimfomul chistico-papilar) se evideniaz prin zone de hiperfixare. Hiperfixarea parotidian este considerat ca un semn caracteristic de diagnostic al tumorii Warthin. Creterea captrii pertechnetatului este notat n unele cazuri cu sindrom Mikulicz i n procesele inflamatorii acute ale glandelor salivare: parotidite acute, obstrucia acut a canalului Stenon. n procesele inflamatorii cronice fixarea este neomogen cu zone de hipofixare. n sindromul Gougerot-Sjogren se constat o reducere semnificativ a fixrii glandulare pn la absena imaginii scintigrafice. 5.6. INFECII ODONTOGENE Conf. dr. Madelena I. Drgan Infeciile odontogene ale cavitii bucale constituie o problem important de morbiditate, att prin frecvena lor, ct i prin complicaiile amenintoare pentru via, ca extensia mediastinal sau intracranian, diseminarea retrofaringian i obstrucia cilor aeriene, supuraia pleuropulmonar i diseminarea hematogen valvular cardiac i la nivelul aparatelor protetice. Cele mai frecvente infecii ale cavitii bucale sunt de origine odontogen i includ cariile dentare, pulpita, abcesul periapical, gingivita, infeciile periodontale i ale spaiului fascial profund. ETIOLOGIE Flora oral endogen Flora bacterian asociat cu infeciile odontogene este complexa i n general reflect flora oral endogen, dar cercetrile recente pun accentul pe microorganismele specifice implicate ca ageni cauzali, ceea ce modific concentraia tradiional a diagnosticului i tratamentului acestor infecii. Microflora asociat este tipic polimicrobian, dar potenialul patogenic al fiecrui germen nu este egal, nici chiar cnd predomin numeric n microflora cultivabil. Colonizarea cu germeni specifici se produce n special pe suprafaa limbii, a dinilor, n crevasa gingival i saliva (Tabel 5.5). Flora oral rezidenial este constituit de gemeni anaerobi n proporie de 88.9% (1.8 x 10 11 microorganisme/gram), n timp ce bacteriile facultative dein 11.1% din pondere (2.2 x 10 10 microorganisme/gram). Factorii care determin localizarea preferenial includ: proprietatea de aderen selectiv a anumitor bacterii la diferite tipuri de celule, condiiile locale de mediu (pH, pO2, potenial oxidoreductor), coagregarea interbacterian i inhibiia microbian. Pe de alt parte, compoziia florei

257

orale poate fi influenat de factori ca: vrsta, dieta, erupia dentar decidual, igiena bucal, fumatul, prezena cariilor dentare sau a afeciunilor periodontale, terapia antimicrobian, polispitalizarea, sarcina, precum i factorii genetici i rasiali. Suprafaa dinilor este colonizat de Streptococus sanguis, S. mutans, S. mitis, Actinomyces viscosus, n timp ce mucoasa bucal i limba sunt colonizate cu predilecie de S. salivarius i specii de Veillonella. n crevasa gingival se concretizeaz Fusobacterium, Bacteroides (Porphyromonas i Prevotella) i spirochetele anaerobe. Flora bacterian specific Etiologia cariilor dentare a fost bine stabilit, agentul etiologic fiind Streptococcus mutans, care este singurul germen izolat constant din cariile dentare. Potenialul infecios i caracterul transmisibil al acestui germen au fost demonstrate att pe animale de experien, ct i prin studii longitudinale populaionale. n prezena gingivitei, flora subgingival este reprezentat preponderent de bacilii gramnegativi anaerobi. Prevotella intermedia (anterior Bacteroides intermedius) fiind germenul cel mai frecvent izolat, n timp ce n periodoniul sntos se izoleaz rar microorganisme gram-pozitive ca: S. sanguis i specii de Actinomyces . n periodontite flora microbian este complex, cu predominena germenilor anaerobi gramnegativi i a microorganismelor mobile, cel mau frecvent izolat fiind Porphyromonas gingivalis (anterior Bacteroides gingivalis). TABEL 5.5 Bacteriile cultivabile predominant din anumite zone ale cavitii bucale (CHOW, HARDIE, HAMADA, 1995) (I)
Tip Gen sau familie predominant Crevasa Placa gingival dentar Limb Saliv

Numr Facultativi Coci gram-pozitivi Streptococcus S. mutans S. sanguis S. mitior S. salivarius Lactobacillus Corynebacterium Moraxella Enterobacteriaceae Peptostreptococcus Actinomyces Eubacterium Lactobacillus Leptotrichia Veillonella Fusobacterium 28.8 (0-30) (10-20) (10-30) (0-1) 15.3 0.4 1.2 7.4 20.2

colonii 28.2 (0-50) (40-60) (20-40) (0-1) 23.8 0.4 ND1 12.6 18.4

(medie%) 44.8 (0-1) (10-20) (10-30) (40-60) 13 3.4 3.2 4.2 8.2 46.2 (0-1) (10-30) (30-50) (40-60) 11.8 1.2 2.3 13 4.8

Bacili gram-pozitivi Coci gram-negativi Bacili gram-negativi Anaerobi Coci gram-pozitivi Bacili gram-pozitivi

Coci gram-negativi Bacili gram-negativi

10.7 16.1 1.9

6.4 10.4 4.1

16 8.2 0.7

15.9 4.8 0.3

258

Bacili gram-negativi

Spirochete

Prevotella sau Porphyromonas Porphyromonas Bacteroides Campylobacter Treponema

4.7

ND

0.2

ND

5.6 3.8 1

4.8 1.3 ND

5.1 2.2 ND

2.4 2.1 ND

* 1 ND = non -detectabil n periodontita juvenil, placa subgingival const n special din germeni cu activitate zaharolitic precum Actinobacillus actinomycetemcomitans i specii de Capnocytophaga. n infeciile supurente odontogene ca abcesul periapical, infeciile spaiului fascial profund se izoleaz o flor polimicrobian, care include Fusobacterium nucleatum, tulpini pigmentogene de Bacteroides, Peptostreptoccocus, Actinomyces i Streptococcus. Specificitatea microbian demonstrat n diferite infecii odontogene reflect probabil dobndirea unei microflore unice n timpul dezvoltrii unei plci dentare supragingivale i progresia ei spre placa dentar subgingival. Plcile acumulate deasupra marginii gingivale conin n special germeni facultativi gram-pozitivi i coci i bacili microaerofili; plcile subgingivale conin n special bacili anaerobi gram-negativi, forme mobile incluznd spirochetele (Fig. 5.1). Microorganismele din placa supragingival se caracterizeaz prin capacitatea lor de a adera la suprafaa dentar i prin activitatea lor zaharolitic, pe cnd microorganismele din placa subgingival sunt frecvent azaharolitice i nu necesit aderen. n tromboflebita jugular supurat, complicaie a infeciei odontogene ntlnit astzi, din hemocultur s-a izolat frecvent Fusobacterium necrophorum, mortalitatea rmnnd crescut. Fig. 5.1. Specificitatea microbian n infeciile odontogene (CHOW, 1995) Bacterii Progresiunea plcii dentare Infecii odontogene asociate

Coci si bacili gram pozitivi S. mutans Lactobacillus

Facultativi

Placa suprafetei dentare libere Carii dentare (S. mutans) Fosete ocuzonale Infecii endodontice si fisuri dentare Abces periapical Placa supragingivala

A. visscosus Placa subgingivala A. naeslundii S. mitis Infectii periodontale Gingivita (P. intermedia)

259

A. sanguis A. viscosus

Periodontita Adult (P. gingivalis) Juvenila (A. actionomycetemcomitans ) Pericoronarita Spatiul fascial Infectie si ostemielita

P. gingivalis P. intermedia F. necleatum Capnocytophaga Treponema Bacili gramnegativi si spirochete Anaerobi

PATOGENIE Mecanismele patogenice ale cariogenezei sunt incomplet elucidate, iar teoria lui Miller din 1882 este universal acceptat cu privire la aciunea bacterian asupra carbohidrailor soldat cu apariia de substane acide responsabile de demineralizarea i disoluia esutului osos dentar . Factorii implicai n cariogenez sunt: 1. suprafaa dentar susceptibil; 2. bacteriile din placa dentar care produc acizi sau se dezvolt la pH sczut: 3. carbohidraii i zaharurile simple din diet. "Pelicula dobndit" ("acquired pellicle") de origine salivar, acelular i abacterian acioneaz ca o barier antiacid i antiproteolitic. n cazul unei igiene dentare deficitare ea va fi rapid colonizat i nlocuit cu placa dentar. Microflora periodontal asociat plcii subgingivale are capacitatea de a penetra epiteliul gingival i determin un rspuns inflamator din partea gazdei care n cele din urm duce la distrugerea periodoniului. Factorii predispozani majori sunt igiena dentar deficitar i vrsta naintat, coroborai cu factori hormonali ca pubertatea, menstruaia, sarcina. Incidena bolii periodontale este crescut n diabetul zaharat, defecte n funcia neutrofilelor: sindromul Chediak-Higashi, agranulocitoza, neutropenia ciclic i sindromul Down. Compoziia normal a salivei asigur un efect protector prin: lizozim, lactoferin, betalizin, lactoperoxidaz i alte sisteme antimicrobiene. Glicoproteinele salivare i polipeptidele bogate n histidin inhib ataarea microbian la epiteliul oral, prin competiie la nivelul receptorilor celulari. Factorii imunitari cuprind anticorpii specifici (dominant IgA secretor) care produc agregarea germenilor i mpiedic ataarea lor la epiteliul mucoasei. La acetia se adaug factori de imunitate mediat celular care acioneaz mpotriva agenilor patogeni intracelulari, fiind binecunoscut

260

reactivarea infeciei virale la pacienii imunocompromii sever soldat cu complicaii amenintoare pentru via. Celulele fagocitare ca limfocitele, granulocitele i macrofagele sunt abundente n lamina propria i ndeprteaz substanele strine care au strbtut bariera epitelial. n periodontita juvenil s-a identificat alterarea chemotactismului neutrofilelor. Germenii implicai n periodontit incluznd Prevotella gingivalis, P. intermedia, P. melaninogenica, tulpini de Capnocytophaga, S. sanguis i S. mitis secret proteaze IgA. Clivajul IgA de ctre proteazele IgA microbiene afecteaz imunitatea local a mucoasei. ASPECTE CLINICE Infeciile odontogene i au originea fie n pulpa dentar, fie n periodoniu. Infeciile pulpare sunt cel mai frecvent consecina cariilor dentare, ducnd la pulpita localizat sau generalizat. Dac drenajul de la nivelul pulpei este obstruat, se produce o progresie rapid cu necroz pulpar i proliferarea microorganismelor endodontice, ceea ce conduce la invazia zonelor periaplicate (abces periapical) i a osului alveolar (abces alveolar acut). Dac se efectueaz drenajul dintelui nainte de extinderea procesului n regiunea periapical, iritaia cronic de la nivelul pulpei necrozate poate determina formarea unui chist sau a unui granulom periapical, care pot fi relativ asimptomatice. Gingivita reprezint inflamaia acut sau cronic a gingiei i este iniiat de iritaia local i invazia microbian, iar placa subgingival este totdeauna prezent. n gingivita ulcero-necrotic acut (boala Vincent), necroza gingiei apare n special la nivelul papilei interdentare, ducnd la eroziunea marginii gingiei, cu formarea unei pseudomembrane superficiale de culoare gri, halen fetid i alterarea gustului. n periodontit se produce inflamaia cronic a periodoniului, care este i cauza major a pierderii dinilor la aduli. Placa subgingival este totdeauna prezent, cu abunden de calculi subgingivali i supragingivali. Odat cu avansarea periodontitei, esuturile de susinere sunt distruse i dintele se pierde. Periodontita juvenil localizat este o form distructiv particular de periodontit, ntlnit la adolesceni i se caracterizeaz printr-o pierdere osoas verticala rapid ce afecteaz primul molar i incisivii. Placa dentar de obicei este minim i nu exist calculi. Abcesele periodontale pot fi localizate sau difuze i se prezinta ca tumefacii roii, fluctuente ale gingiei, avnd o mare sensibilitatela palpare. Pericoronarita este infecia acuta localizat asociat cu un opercul gingival care acoper un dinte parial erupt sau molar de minte. Detritusurile alimentare i microorganismele ptrund sub esutul gingival afectat. Dac drenajul este ntrerupt datorit tumefaciei brute sau unui traumatism, infecia se extinde de-a lungul planurilor fasciale de minim rezisten, la nivelul esuturilor moi adiacente. Infeciile spaiului fascial profund rezult din extinderea infeciilor cu origine odontogen sau a celor cu origine orofacial ctre spaiile fasciale din regiunea cranian i cervical. Aceste spaii de propagare a infeciei pot fi mprite convenional n cele care nconjoar faa (spaiile masticator, bucal, canin i parotidian), cele ale regiunii suprahioidiene (spaiile submandibular, sublingual i laterofaringian) i cele care intereseaz regiunea infrahioidian sau gtul n totalitate (spaiile retrofaringian i pretraheal) (Fig. 5.2).

261

Fig. 5.2. Posibile ci de extindere a infeciei n spaiile fasciale profunde:


Orbita

Spatiul cranian

Spatiul intratemporal

Spatiul bucal

Abces periapical maxilar Abcese periapicale mandibulare Spatiul parotidian

Spatiile submandibular, sublingual

Spatiile masticatorii: maseteric, pterigoidian, temporal Spatiul laterofaringian

Teaca carotidei

Spatiul retrofaringian

Craniu

Mediastin

Angina Ludwig este un termen larg folosit pentru o arie heterogen de infecii ce intereseaz spaiile sublingual, submaxilar i submandibular. Totui, n scop terapeutic i prognostic, este de dorit a limita acest diagnostic la cazurile care ndeplinesc urmtoarele criterii: - infecia este totdeauna bilateral; - este afectat att spaiul submandibular ct i cel sublingual ; - infecia este o celulit indurat cu diseminare rapid fr formare de abcese sau interesare limfatic; - infecia ncepe n planeul cavitii bucale; n 50-90% din cazuri s-a identificat o surs dentar a infeciei, cel mai frecvent implicai fiind al doilea i al treilea molar mandibular. COMPLICAII Complicaiile infeciilor odontogene se produc fie prin diseminare hematogen, fie prin extensie direct. Bacteriemia tranzitorie este obinuit n timpul sau dup diferite intervenii stomatologice, n special extracia dinilor infectai. Relaia temporal ntre aceste proceduri endocardita bacterian i infeciile protetice cardiovasculare este bine stabilit.

262

Antibioticoterapia profilactic n timpul interveniilor stomatologice, dei frecvent utilizat, rmne un domeniu controversat, n special n absena unei boli valvulare cardiace preexistente. Complicaiile infeciilor odontogene secundare extensiei directe includ diseminarea mediastinal, supuraia intracranian (n special tromboza de sinus cavernos), angina Ludwig, tromboflebita jugular supurat, eroziunea de arter carotid, sinuzita maxilar i osteomielita. Mediastinita acut i supuraia intracranian secundare infeciilor odontogene sunt relativ neobinuite n era post-antibiotic. DIAGNOSTIC Este imperios necesar ca flora rezident oral normal s fie exclus n timpul recoltrii probelor, astfel nct rezultatele culturilor s poat fi corect interpretate. n infeciile spaiilor nchise este de dorit s se efectueze aspiraia cu ac a puroiului localizat pe cale extraoral, iar probele trebuie transportate la laborator imediat, n condiii de anaerobioz. Pentru leziunile intraorale, examenul direct microscopic al amprentelor furnizeaz adeseori informaii mai utile dect rezultatul culturilor din prelevarea cu tampon. Vor fi efectuate de rutin coloraia Gram, cea pentru bacili acid-alcoolorezisteni i cea cu hidroxid de potasiu pentru fungi. La acestea se adaug examenul antigenelor microbiene prin imunofluorescen. Biopsia osoas pentru examen histopatologic i culturi este deseori necesar pentru diagnosticul definitiv al osteomielitei. Ultrasonografia, rezonana magnetic nuclear i tomografia computerizat sunt utile n special n localizarea infeciilor spaiului fascial profund. n infeciile retrofaringiene, radiografia de profil a coloanei cervicale sau tomografia computerizat pot preciza dac infecia se afl la nivelul spaiului retrofaringian sau a celui prevertebral. Scintigrafia osoas cu tehneiu i cea cu leucocite marcate cu galiu sau indiu sunt utile n diagnosticul osteomielitei acute sau cronice i pentru a diferenia o infecie sau un traumatism de un proces neoplazic. TRATAMENT Cariile dentare i periodontita Preventiv, trebuie fcut controlul permanent al plcilor supragingivale i subgingivale. Plecnd de la ideea specificitii microbiene n aceste infecii, este bine s se fac tratament antimicrobian specific. n periodontita juvenil localizat, terapia sistemic cu tetraciclin utilizat mpotriva germenului Actinobacillus actinomycetemcomitans n asociere cu tratamentul local periodontic, a dat rezultate excelente. Din nefericire, administrarea de tetraciclin la copiii sub 9 ani poate produce colorarea permanent a dentiiei i nu este n general recomandat. Mai mult, rezistena la tetraciclin n rndul agenilor patogeni periodontali, a fost ntlnit tot mai frecvent. n periodontita avansat, mai multe studii dublu-orb au artat ca metronidazolul pe cale sistemic, plus debridarea mecanic a rdcinilor este mai eficace dect tratamentul placebo plus debridarea mecanic. Tratamentul de succes al gingivitei ulcero-necrotice acute cu metronidazol este bine documentat, iar cercetrile lui Shinn au statuat definitiv metronidazolul ca unic agent anaerobicid.

263

Efectul cariostatic al fluorurilor se datoreaz formrii unui complex cu cristale de apatit n dentin, prin nlocuirea gruprii hidroxil. Mai mult, fluorurile sunt promotori ai remineralizarii leziunilor carioase i exercit un efect bacteriostatic. Clorhedixina aplicat local are de asemeni proprieti anticariogene, acionnd ca un detergent cationic, bactericid, care mpiedic avansarea plcii dentare. Dintre antibiotice, dei att penicilina ct i tetraciclina au efecte cariostatice pe modele animale, doar aplicarea topic de vancomicin s-a dovedit a reduce cariile dentare ntr-o oarecare msur i la om. Alte msuri de prevenire a cariilor i periodontitei se refer la ameliorarea igienei orale prin programe educaionale mai eficiente, reducerea florei orale cariogene prin modificarea dietei, folosirea substituenilor de sucroz, imunizarea activ mpotriva cariilor utiliznd vaccinuri preparate din S. mutans. Infecii odontogene supurate Cea mai important modalitate terapeutic de abordare este drenajul chirurgical i ndeprtarea esutului necrozat. Antibioticoterapia este important n stoparea rspndirii locale a infeciei i prevenirea diseminarii hematogene, dar nu poate nlocui evacuarea puroiului. Agenii antimicrobieni sunt indicai n prezena febrei i adenopatiei regionale sau cnd infecia a perforat corticala osoas i a diseminat n esuturile moi nconjurtoare. Pacienii imunocompromii sever prezint un risc nalt de diseminare a infeciei orofaciale i terapia antimicrobian empiric cu spectru larg este obligatorie. De departe, cei mai muli germeni att aerobi ct i anaerobi sunt sensibili la penicilin. Astfel, penicilina n monoterapie n doze corespunztoare n funcie de severitatea infeciei rmne tratamentul de elecie. Producerea de beta-lactamaz i rezistena la penicilin n rndul speciilor de Bacteroides i Prevotella melaninogenica se ntlnesc tot mai frecvent, fiind comunicat de asemeni insuccesul tratamentului cu penicilin n infeciile odontogene datorate unor tulpini de betalactamaz. Astfel, la pacienii cu infecii ale spaiului fascial profund amenintoare de via i la pacienii care au avut un rspuns nefavorabil sau ntrziat la penicilin, va fi luat n considerare alternativa terapeutic cu spectru mai larg mpotriva anaerobilor i a bacililor gram-negativi facultativi. Pacienii alergici la penicilin pot fi tratai cu clindamicin, cefoxitin sau imipem. Pacienii din ambulator cu infecii odontogene mai puin grave pot fi tratai cu amoxicilin, cu sau fr un inhibitor de beta-lactamaz, sau fie cu penicilin, fie cu ciprofloxacin n asociere cu metronidazol. Eritromicina i tetraciclina nu sunt de ales n infeciile odontogene, deoarece survine rezistena n rndul anaerobilor orofaringieni i a unora din tulpinile de streptococi. Metronidazolul, dei cu activitate crescut mpotriva bacililor gram-negativi anaerobi i a spirochetelor , este doar moderat activ mpotriva cocilor anaerobi i nu este activ mpotriva aerobilor, inclusiv a streptococilor. Cu excepia gingivitei necrozante acute i a periodontitei avansate, el nu poate fi folosit ca agent unic n infeciile odontogene. La gazde imunocompromise (leucemie, neutropenie sever dup chimioterapie), este prudent a acoperi i spectrul bacililor gram-negativi facultativi, fiind de dorit administrarea agenilor cu spectru larg mpotriva germenilor aerobi i anaerobi. (Tabel 5.6) TABEL 5.6 Antibioticoterapia empiric a infeciilor odontogene de esuturi moi (CHOW, 1995)

264

Gazd normal Penicilina G, 1-4 milioane U i-v la fiecare 4-6 ore Clindamicin, 600 mg i-v la fiecare 6-8 ore Cefoxitin, 1-2 g i-v la fiecare 6 ore Ceftizoxim, 1-2 g i-v la fiecare 8-12 ore Gazd imunocompromis (fiecare din urmtoarele antibiotice un aminoglicozid) Piperacilin, 3 g i-v la fiecare 4 ore Cefoxitin, 1-2 g i-v la fiecare 6 ore Ceftizoxim, 1-2 g i-v la fiecrea 8-12 ore Imipenem/cilastatin, 500 mg i-v la fiecare 6 ore Ticarcilin/clavulanat, 3 g/0.1 g i-v la fiecare 4-6 ore.

6. INFECII DIGESTIVE
6.1. BOLI DIAREICE INFECIOASE (B.D.I)
Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Diareea este definit ca "emisiunea prea rapid de scaune prea lichide" sau ca "un fenomen patologic, care se manifest prin eliminarea unei cantiti anormale de scaune i mai ales de ap peste 300g/zi)". Diareile infecioase pot fi de origine bacterian, viral, parazitar sau secundar prescripiei de antibiotice. FIZIOPATOLOGIE Tabloul clinic este rezultatul interaciunii mijloacelor de aprare ale gazdei cu mecanismele de virulen ale germenilor, care pot fi: - eliberarea unei toxine, care este la originea unei afectri a funciei secretorii; - intensitatea caracterului invaziv, cu distrugerea structurilor vilozitare, la originea tulburrii funciei de absorbie; - ambele mecanisme pot fi asociate. I. Infecie cu un germen toxigen Germenul se fixeaz pe suprafaa epiteliului digestiv fr a-l distruge. Toxina antreneaz o secreie activ de electrolii i de ap de ctre celulele intestinale, fr o leziune anatomic: - enterotoxina vibriocholerae, toxina termolabil (TL) a colibacililor enterotoxigeni i toxina anumitor stafilococi enteropatogeni cresc concentraia intracelular a AMP ciclic (adenozin monosfosfat ciclic) prin intermediul unei stimulri a adenilciclazei;

265

- toxina termostabil (TS) a colibacilului create GMP ciclic (guanozin monofosfat ciclic) n enterocit. Aciunea toxinei se exercit mai ales la nivelul intestinului subire proximal. Tabloul clinic are aspect de sindrom holeric. II. Infecie cu un germen enteroinvaziv Germenul tip Shigella invadeaz celulele epiteliale unde se multiplic pn la distrugerea lor. Leziunile mucoasei se propag din aproape n aproape i sunt la originea unei reacii inflamatorii intense, care explic prezena sngelui i a glerelor mucoase n scaun. Leziunile apar iniial n intestinul subire i apoi n colon. Tabloul clinic mbrac aspectul de sindrom dizenteric. III. Infecie cu un germen toxigen i entero-invaziv Germenul tip Salmonella invadeaz enterocitul, apoi traverseaz mucoasa, fr a o distruge i penetreaz n esutul submucos unde se multiplic, dnd o reacie inflamatorie. Afectarea se produce esenial la nivelul intestinului subire. Exist riscul difuxiunii sistemice a germenilor. Tabloul clinic mbrac aspectul unei diarei banale, de tipul gastro-enteritei acute.
DIAGNOSTICUL N B.D.I.

Diagnosticul i orientarea etiologic n cursul unei diarei acute nsumeaz tabloul clinic, circumstanele apariiei i factorii de teren. Elemente orientative: - aspectul clinic; - caracterul izolat sau existena unei toxi-infecii alimentare colective; - un voiaj n zone endemice sau tropicale; - antibioticoterapie recent; - tipul de aliment potential contaminant (scoici, crnai, carne incomplet coapt, zarzavaturi nesplate, produse din lapte nepasteurizate, ou, produse de patiserie, ngheat) i intervalul de timp scurs de la ingestia alimentului, pn la debutul tulburrilor digestive; - factori de risc ai terenului: vrst, stare imunitar i patologie subiacent; Aspecte clinice: A) sindrom holeriform: diaree apoas; scaune lichide profuze cu aspect de "ap de orez" foarte frecvente i abundente; vrsturi (uneori); dureri abdominale; semne de deshidratare instalate rapid - grave n cazul holerei; afebrilitate; B) sindrom dizenteric: scaune numeroase, afecaloide, cu glere mucoase, muco-purulente, uneori cu striuri sanguinolente ("sput rectal"); dureri abdominale, colicative, difuze; tenesme (senzaii imperioase de defecare, false); vrsturi; febr (shigelloz), absent n amibiaz; C) sindrom de gastro-enterit (diaree banal) scaune lichide frecvente; dureri abdominale difuze; vrsturi; febr. Examene complementare examenul scaunului: - cercetarea leucocitelor - prin testul cu albastru de metilen - examinat ntre lam i lamel, permite diferenierea diareelor invazive (> 5 leucocite/cmp), de diareele toxinice (coprocitograma); coproculturile:

266

- efectuate din scaun sau dup recoltarea cu sond rectal (Nelaton); - germenii izolai sistematic sunt: salmonella, shigella, campylobacter, yersimia; v. cholerae dup un sejur n zon endemic; clostridium difficile n faa unei diarei aprute sub antibiotice. Coproculturile se efectueaz prin nsmnare ct mai rapid dup recoltare, eventual pe mediul Cary-Blair; - mediile de cultur conin agar solid, fiind diferite dup scopul utilizrii lor: - medii de mbogire - la care se adaug snge sau extracte de drojdie, carne, pentru bacterii greu cultivabile (B. fragilis); - apa peptonat cu adaus de telurit de K1/200000, la pH 9.2 - (v. cholerae); - medii selective pentru izolarea germenului patogen dintr-un amestec de ageni microbieni, incorporeaz cristal violet, selenit, sruri biliare, antibiotice: salmonelle, shigelle; - vibrionii cultiv pe mediul TCSB (tiosulfat, citrat, sucroz, sruri biliare); - Yersinia - medii cu snge de oaie; - medii indicatoare - fermentarea lactozei - pe mediul Mac Conkey cu agar, sruri biliare, lactoz, rou neutru (indicator de culoare) - colonii roii lactozopozitive; - izolrile de germeni au importan: - epidemiologic - stabilirea sursei de infecie i a filiaiunii cazurilor; - antibiograma necesar reevalurii terapeutice a unor cazuri trenante. - virusuri prin microscopie electronic (epidemiologic) sau cu o metod rapid: aglutinarea cu particule de latex (rotavirusuri la copil); - examen coproparazitologic pentru Giardia intestinalis (Lamblia) i Entamoeba histolytica; la un pacient infectat cu VIH (HIV): cryptosporidium, microsporidii, Isospora belli, Lamblia i Candida. Examene sanguine - n caz de deshidratare (SDA) important sau la pacieni cu risc (sugari, vrstnici, renali, etc) - pentru reechilibrarea hidro-electrolitic i acido-bazic: - uree i creatinin sanguin, ionograma, EAB; - hemoculturi (sindrom infecios sever). Examene endocopice - rectoscopie i colonoscopie - proctite i colite: amibiaz, colit pseudomembranoas sau infecii transmise genito-anal. Semne de gravitate - evaluare SDA: pierderea n greutate, pliu cutanat, cearcne periorbitare, uscciunea mucoaselor, TA; - semne generale de sepsis; - bilan biologic pentru dezechilibrul hidro-electrolotic i acido-bazic: hemoconcentraie, hipokaliemie, acidoz - pentru rehidratare. Diagnostic diferential - diarei iatrogene-laxative;

267

- tulburri funcionale intestinale i diareea fals a constipatului; - diarei alergice, diarei cu malabsorbie; - intoxicaie alimentar: ciuperci , vegetale veninoase, peti; - diarei legate de boli intestinale inflamatorii: rectocolit hemoragic, maladia Crohn, diverticuloz; - diarei tumorale: cancer de colon, tumor viloas, intestinal, polipoz; - diarei endocrine: tiroidiene, suprarenaliene, Zollinger-Ellison, Werner-Morrison, tumori carcinoide, s. dumping; - diarei neurologice: diabet, afeciuni encefalo-medulare, neuropatii amiloide.

TABLOURI CLINICE SPECIFICE 6.1.1. SINDROM HOLERIFORM 6.1.1.1. HOLERA Holera este endemic n India, i endemo-epidemic n regiunile subtropicale. ETIOLOGIE - Vibrio cholerae biotip clasic i El Tor. Vibrio cholerae face parte din familia Vibrionaceae este un bacil Gram-negativ scurt, mobil, care create n ap peptonat alcalin cu ph 9-9.2, la 37C. Posed enzime (proteaze, peptidaze), un antigen flagelar H (comun) i un antigen somatic O lipopolizaharidic (specific de tip). Componentele A, B, C ale antigenului caracterizeaz serotipurile majore 01: - Ogawa (A,B); - Inaba (A, C); - Hikojima (A, B, C); n 1992 a fost depistat n Bangladesh Vibrio cholerae 0139 Bengal, o variant genetic, cu risc epidemic, confirmat cu anticorpi monoclonali. EPIDEMIOLOGIE - omul este rezervorul principal de germeni. Vibrionul se afl n intestinul bolnavului 6-10 zile, care elimin pna la 10 10 vibrioni/ml de scaun (forme grave). Exist purttori cronici de vibrioni: Transmiterea se face mai ales prin contact direct interuman, prin intermediul minilor, sau prin contaminare alimentar sau hidric (cale fecal-oral). Boala este extrem de contagioas. - v. cholerae poate supravieui 15 zile n ape srate (zooplancton); - imunitatea este parial, de scurt durat, pentru cteva luni - aglutinine anti - O, anticorpi vibriocizi.

268

TABLOU CLINIC Incubaie - cteva ore - 5-6 zile (n funcie de inocul); - n formele clinice majore - debut brutal cu: vrsturi, diaree profuz i dureri abdominale; scaune apoase, afecaloide, incolore, cu grunji albicioi, fade: aspect de "ap de orez"; - scaune emise fr tenesme, aproape n jet continuu, antrennd pierderi hidrice care ajung la 10-15 l/zi; - deshidratare global cu colaps i anurie (COLAPS ALGID); - T normal sau sczut; - deshidratare cu hemoconcentraie, hipocloronatremie i acidoz metabolic; crampe musculare chinuitoare; - evoluia depinde de rapiditatea i calitatea rehidratrii - bine tratat, mortalitatea este de 1-2%, pe cnd evoluia spontan duce la o mortalitate de 50% (20-80%), chiar n 24 ore, prin oc hipovolemic; - formele clinice, benigne i atenuate apar ca un tablou de gastro-enterit banal, fr deshidratare, formele asimptomatice (fenomen de iceberg) - apar la 75% dintre cazuri cu biotipul El Tor. DIAGNOSTIC POZITIV date epidemiologice: contact infectant, zon endemic, epidemie; date clinice - tablou caracteristic; date de laborator: - examenul scaunului proaspt ntre lam i lamel pune n eviden bacili mici, incurbai, cu mobilitae polar; - confirmarea prin coproculturi pe mediu de mbogire i de izolare: cu pH 8, 6 i cu sruri biliare; - ap peptonat (pH 9) - incubare 8 ore; - treceri pe medii selective - evideniere i identificare: mediul Monsur (TTB), BSA (bilsruri-agar), TGA (taurocolat de sodiu, gelatin, agar), TCBS (agar, tiosulfat, citrat de sodiu, bil, sucroz); diagnosticul serologic: anticorpi aglutinani (scad n 3 luni); anticorpi vibriocizi; hemaglutinare indirect; ELISA pentru anticorpii de membran (IgM, IgG, total); anticorpi antitoxinici (la cobai). TRATAMENT Tratament curativ I. Rehidratare parenteral imediat i complet; (vezi i tratamentul patigenic al bolilor diareice infecioase). II. Antibioticoterapia - dup scoaterea din oc i rehidratarea iniial 2-3/zile cu: tetracicline (ELECIE) A 500mg x 4/zi, C = 50mg/kg/zi; doxicilin injectabil 100 mg x 2/zi; cotrimoxazol 10 mg T/KG/ZI; fluorochinolone 500 mg (x2/zi) macrolide; cu scopul reducerii volumului i duratei diareei, ca i a duratei eliminrii germenului; - profilaxia rezid n:

269

- izolarea bolnavilor - carantina; - depistarea purttorilor; - decontaminarea scaunelor i vrsturilor; - msuri de igien general n anturaj: splarea minilor i igiena alimentar; - vaccinarea clasic cu v. corpuscular inactivat; aduce protecie incomplet (60%):s.c. 2 doze la 1-4 sptmni; - chimioprofilaxia; - sulfamide retard - Fanasil:A - 2 g (o doz); - cicline 5 zile.
6.1.1.2 .B.D.I. CU E. COLI ENTEROTOXIGENI (ECET)

- diareea clasic a turitilor (TURISTA) la 1-2 sptmni dup venirea n mediul tropical 50% dintre BDI (epidemice); - evoluie sporadic n ri occidentale (0-5%); - germenii acioneaz prin enterotoxina termolabil (TL) sau termostabil (TS) i produc o diaree holeriform; - diaree puin sever, cu scaune apoase, dureri abdominale, greuri, uneori vrsturi febr; - regresiunea simptomelor n 2-4 zile; - antibioticoterapie frecvent inutil; pefloxacin 400 mg x 2/zi, ciprofloxacina 500mg x 2/zi 3-5 zile.
6.1.1.3. B.D.I. CU S. AUREUS

- tablou clinic frecvent de toxiinfecie alimentar (TIA) consecutiv ingestiei enterotoxinei preformate n alimentul contaminat de stafilococ; - contaminarea se produce de la un purttor simptomatic de germeni: cu furuncul, panariiu, sau asimptomatic; - alimente incriminate - cu risc mare la prelucrare: produse de patiserie, creme i alimente conservate; - toxina termostabil eliberat de s. aureus este responsabil de tabloul clinic. Tablou clinic Incubaie - 1-6 ore de la ingestia alimentului contaminat. Perioada de stare: diaree rapid apoas, greuri, vrsturi, n afebrilitate: risc de SDA; antibioticoterapia este inutil; evoluia este spontan i rapid favorabil n 24 ore; analiza alimentului contaminat permite ancheta epidemiologic.
6.1.1.4. B.D.I. CU BACILLUS CEREUS

- produse din carne insuficient coapte, sosuri, sau ru conservate (orez); - toxina b. cereus preformat n alimentul contaminat produce dup o incubaie de 1-18 ore tabloul clinic caracteristic (TIA); diaree apoas, dureri abdominale, vrsturi.
6.1.15. B.D.I. CU CLOSTRIDIUM PERFRINGENS

- alimente infectate: carne insuficient coapt, alimente renclzite; - incubaie 8-12 ore de la ingestie; - tablou clinic nespecific, rapid favorabil ca evoluie (TIA).

270

6.1.16. B.D.I POSTANTIBIOTICE CU C. DIFFICILE

- orice antibiotic pe cale enteral poate duce la dismicrobism intestinal, cu scaune moi, diareice, rapid reversibil dup oprirea terapiei; - dezvoltarea c. difficile secretor de toxine A i B duce la colit pseudomembranoas (tablou clinic grav); - C. difficile este un BGP anaerob strict; Tablou clinic Diaree banal - n majoritatea cazurilor; colita pseudomembranoas: stare general alterat; febr 39-40C; dureri abdominale violente; diaree uneori sanguinolent, cu emisiune de resturi mucoase sau "false membrane"; examene complementare: - leucocitoz cu neutrofilie; diagnostic morfologic: colonoscopie sau rectosigmoidoscopie, care pun n eviden mucoasa congestionat i edemaiat, prezena falselor membrane sub forma unor plci mici, alb-glbui, de la civa mm, la civa cm; d. bacteriologic: izolarea germenului i toxinei. Tratament Oprirea antibioticului n cauz; metronidazol oral 250-500 mg x 4/zi, 10 zile; vancomicin 250-500 mg x 4/zi 10 zile; repaus digestiv, rehidratare. 6.1.2. SINDROM DIZENTERIC 6.1.2.1. DIZENTERIA BACTERIAN ETIOLOGIE - Familia - Enetrobacteriaceae Clasa Shigella care are 4 specii: - grup A-S. dysenteriae (10 serotipuri); - grup B-S. flexneri (6 serotipuri, 9 subtipuri); - grup C-S. boydii (15 serotipuri); - grup D-S. sonnei (serologic omogen). EPIDEMIOLOGIE - rezervor de germeni exclusiv uman: la nivelul tubului digestiv; - contaminare prin ingestie de alimente i ap infectate, sau transmitere interuman direct (cale fecal-oral); - shigella este patogen la om prin caracterul entero-invaziv legat de existena unei plasmide i prin secreia unei toxine; TABLOU CLINIC Incubatie 2-5 zile (1-7 zile); Sindrom dizenteric tipic: - scaune muco-sanguinolente, purulente ("sput rectal"); - febr 39-40C (50%); - dureri abdominale intense; - tenesme (senzaii imperioase de defecare, false); forme clinice: severe - cu manifestri neurologice: convulsii, tulburri psihice; rar bacteriemie (drepanocitoz);

271

- forme fruste - scaune atipice (60%); - coprocultura confirm diagnosticul, pe mediul Mac Conkey; SS (Salmonella-Shigella); tratament - 5 zile; -cotrimoxazol 4 tb. (320 mgT)/zi (x 2/zi); - fluorochinolone 50 mg/Kg/zi (x 2/zi); - acid nalidixic 50 mg/Kg/zi (x 2/zi); - tulpini rezistente la aminopeniciline; - norfoxacina sau pefloxacina 800 mg/zi, ciprofloxacina 1 g/zi (x 2/zi); - colimicina 100.000u./kg/zi (x 4/zi). 6.1.2.2. DIZENTERIA AMIBIAN (amibiaz) - sejur n zone tropicale; - etiologie: Entamoeba histolytica, form vegetativ, hematofag; - sindrom dizenteric tipic afebril; - diagnostic: identificarea formelor vegetative ale amibei, n scaun; - tratament: nitro-imidazoli.
6.1.2.3. B.D.I. CU E. COLI-ENTERO-INVAZIV (ECEI)

- sindrom dizenteric tipic la copil i adult; - diagnostic: izolarea germenului n scaun. 6.1.3. SINDROM GASTRO-ENTERITIC
6.1.3.1. SALMONELOZE NON-TIFICE

- Salmonella- germenii cel mai frecvent responsabili de infecii enterale; Serotipuri implicate: S. enteritidis; S. typhimurium; S. dublin; S. panama; - doza minimal infectant - 105 germeni; - contaminare - interuman, cu alimente contaminate crude (ou) sau insuficient coapte (carne de pasre). Tablou clinic Incubaie - 12-36 ore; Debut brutal: febr 39-40C, dureri abdominale, vrsturi, sindrom diareic: scaune lichide fetide. Evoluie spontan favorabil n cteva zile. Deshidratare posibil sever complicat cu insuficien renal. Germeni invazivi, produc bacteriemii, cu localizri secundare. Diagnostic pe coprocultur i uneori pe hemocultur; - medii selective cu dezoxicholat de sodiu, sulfat de bismut (Wilson-Blair), mediu SS, cu selenit. Toxiinfecii alimentare prin ingestia colectiv a unui aliment contaminat oblig la izolarea germenului din aliment (epidemiologic). Antibioticoterapia favorizeaz prelungirea portajului de germeni; este indicat la sugari, vrstnici, imunodeprimai, purttori de protez vascular sau articular la un pacient cu

272

drepanocitoz, sau n formele severe; aminopenicilinele, cotrimoxazolul sau fluorochinolonele vor fi administrate 5 zile.
6.1.3.2. B.D.I. CU CAMPYLOBACTER JEJUNI

- alimente (psri) contaminate; incubaie 1-3 zile, sindrom diareic febril, cu dureri abdominale difuze, uneori scaune cu snge prin ulceraii colice, uneori bacteriemie, izolare c. jejuni n coprocultur i/sau hemocultur, evoluie spontan favorabil n cteva zile, scurtat de: - tratament - macrolide: eritromicin A = 1 g/zi,C = 30-50 mg/kg/zi 4-7 zile; - fluorochinolone.
6.1.3.3. B.D.I. CU YERSINIA ENTEROCOLITICA

- germenul cel mai frecvent izolat, prezent n alimente (vegetale, carne); sindrom pseudoapendicular: febr, scaune diareice, dureri n fosa iliac dreapt; bacteriemie sau sepsis; - secundar apare un sindrom postinfecios: eritem nodos, oligoartrit inflamatorie diagnostic prin coprocultur, iar serologic pentru sindromul postinfecios; - tratament - n forme severe: cicline - tetraciclin 1,5-2 g/zi, doxiciclin 100 mg/zi 7-10 zile; fluorochinolone.
6.1.3.4. B.D.I. CU E. COLI ENTEROPATOGEN (ECEP)

- la sugari, n materniti i cree; - serotipuri: O111, O26, O55, O86; - antibioticoterapie pe grupe de vrst.
6.1.3.5. B.D.I. CU E. COLI ENTEROHEMORAGIC (ECEH)

- diaree rapid hemoragic;


6.1.3.6. B.D I. VIRALE

- foarte frecvente la copil; - rotavirusuri, adenovirusuri, astrovirusuri, calicivirusuri, agentul Norwalk; - tablou clinic: greuri, vrsturi, dureri abdominale, scaune diareice, febr cu evoluie scurt i benign; - la copilul sub 2 ani - rotavirusurile dau un tablou clinic sever cu: diaree profuz, vrsturi, deshidratare, broniolit, tratament de rehidratare i simptomatic de necesitate ASPECTE PARTICULARE
6.1.3.7. B.D.I. LA BOLNAVI INFECTAI CU VIH (HIV)

- extrem de frecvente; - i. severe, complicate cu bacteriemii recidivante (Salmonella); - i. virale: CMV, VHS, VIH; - i. cu protozoare: cryptosporidioza, microsporidioza, E. histolytica, Isospora belli, G. intestinalis. 6.1.4. TOXIINFECIILE ALIMENTARE COLECTIVE (TIAC) DEFINIIE

273

Boli infecioase transmisibile, de declarare obligatorie, care apar ntr-un focar de minimum 2 cazuri, cu simptomatologie, n general digestiv, avnd drept cauz aceiai origine alimentar. Sunt raportate la consumul alimentelor contaminate de anumite bacterii sau de toxinele lor i survin ntr-o colectivitate sau n mediu familial. n ordinea descrescnd a frecvenei sunt incriminate 3 bacterii: Salmonella (Enteritidis i Typhimurium), S. aureus i C. perfringens. Spitalizarea bolnavilor este obligatorie la 10%, iar mortalitatea se citeaz la 0,5% dintre bolnavi. - anchet epidemiologic - etiologic: - identificarea agentului cauzal: n alimentul incriminat; n coproculturi; - germeni: salmonelle minore, S. Aureus, C. perfringens, B. cereus, E. coli, Aeromonas sp.Vibrio parahaemolyticus; - declarare obligatorie ( telefonic > 5 cazuri); Surse de infectie - alimente din carne i ou, la care nu se respect lanul frigului, erori de preparare i de conservare. FIZIOPATOLOGIE a) infecie cu germen enteroinvaziv: - localizare ileo-colic, cu distrugerea vilozitar important; - scaune mucoase, cu PMN, sanguinolente uneori; - sindrom dizenteric sau gastroenteritic; b) infecie cu germen toxigen: - stimularea secretiei, diaree apoas; - risc de SDA; - sindrom holeriform; MANIFESTRI CLINICE I. TIAC cu expresie digestiv predominant 1. sd. dizenteric i gastro-enteritic salmonelle non tifice (= sau > 105 bacterii) cu rezervor animal vast: ou, carne, psri), produse lactate, incomplet coapte sau crude; - incubaie - 12-36 h; - diaree febril, varsturi dureri abdominale pentru 2-3 zile; - bacteriemie, localizare extradigestiv (nota de gravitate); - coprocultura - diagnostic de certitudine; - antibioticoterapie la imunodeprimai, sugari, vrstnici, purttori de protez vascular sau articular la drepanocitari, forme clinice severe; - amoxicilin, cotrimoxazol, mai ales fluorochinolone pentru 5 zile. shigella - rar; campylobacter jejuni; yersinia enterocolitica;

274

vibrio parahaemolitycus - n apa de mare, contaminare prin pete sau fructe de mare crude sau insuficient coapte; - incubaie 12-24 ore; - diaree apoas, dureri abdominale; rotavirusuri - intoxivatie colectiv de origine hidric; 2. sd. holeriform - toxigeneza are loc n aliment; - s. aurecus, B. cereus, C. perfringens; Staphylococcus aureus - cauz frecvent, simptomatologie brutal instalat i de mare intensitate; - rezervor uman cu contaminarea alimentelor n cursul preparrii de ctre un purttor sntos (rinofaringian) sau purttor al unei plgi infectate cu S. aureus de grup fagic III i IV (furuncul, panariiu); - enterotoxina termostabil se produce n aliment: produse lactate (brnz, lapte, ngheat); - incubaia - 2-4 ore; - semne dominante: greuri, vrsturi, dureri abdominale, uneori diaree lichid profuz, rar oc hipovolemic, colaps; - afebrili; - fr antibiotice; Clostridium perfringens: erori de conservare dup gtit; carne cu sosuri; rezervor ubicuitar bacterii sporulate termorezistente (anaerobioz); incubaie 9-15 h; - clinic - o intoxicatie manifestat prin dureri abdominale colicative,cu evoluie favorabil n 24 h; tulpini de tip C enterocolite necrozante. Bacillus cereus: rezervor ubicuitar - orez, soia; incubaie 1-6 h (vrsturi); 6-16 h (diaree) tablou clinic asemntor cu intoxicaia stafilococic, sau cea cu C. perfringes. E. coli enterotoxigen (ECET) (TURISTA) transmitere prin ap. E. coli entero-hemoragic (ECEH) diaree apoas i hemoragic; hamburgeri: E. coli O157H7. Aeromonas hydrophila contaminare hidric. Dinoflagelate i Fitoplangton protozoare i alge unicelulare; ingestie de fructe de mare; incubaie 30 minute - cteva ore; tablou clinic sever: diaree, vrsturi, dureri abdominale violente, scderea TA. II. TIAC cu expresie extradigestiv predominant Clostridium botilinum - TIAC grave; intoxicaie histaminic survine dup ingestia de pete ru conservat (ton); incubaie - 10 minute - 1 h; tablou clinic - tulburri vasomotorii - eritem al feei i gtului, cefalee, semne digestive, regresate rapid i cu accelerare prin corticoterapie i antihistaminice. TRATAMENTUL B.D.I. Tratament curativ - obiective: a) corectarea sau prevenirea deshidratrii;

275

b) reducerea intensittii i duratei diareei; c) atacul infeciei digestive. Alegerea tratamentului se bazeaz pe mecanismul patogenic: diaree non inflamatorie reechilibrare hidro-electrolitic; diaree inflamatorie - rehidratare + antibioticoterapie. Rehidratarea: calea oral - aport hidric+glucoz+electrolii; - soluia de gesol contine NaCl 3.5 g, NaHCO3 2.5 g, KCl 1.5 g i glucoz 20 g pentru un litru de ap fiart sau ceai de ment; calea venoas - SDA = sau > 10% din greutate, colaps, bolnav incontient; - cu soluii molare: NaCl, KCl, gluconat de calciu, glucoz 5%, bicarbonat de sodiu. Rehidratarea se face n funcie de gradul de SDA: - SDA = 10-11% din greutatea corporal: deshidratare sever, oc , colaps algid, com, prbuirea TA, extremiti reci cianotice, amurie; - necesar de lichide i.v. la adult 5000-5500 ml (10-151); - SDA = 7-8% - deshidratare moderat, precolaps, hipoTA, tahicardie, sete marcat, oligurie, pliu cutanat lene; - necesar de lichide i.v. sau/i oral: 4000 ml; - SDA = 5% - deshidratare uoar, diurez pstrat, tahicardie, sete, pliu cutanat discret mai lent; - necesar de lichide - oral: 2500 ml; - Soluii electrolitice de uz i.v.: - soluia Ringer lactat, soluie special pentru tratamentul diareei severe, soluia 5+4+1, soluie fiziologic 9%, soluie izotonic de bicarbonat de sodiu 14%, lactat de sodiu 18,7%. Prioriti - corectarea ocului n primele 15 minute: SDA > 10-11%; - normalizarea hidratrii i corectarea acidozei n primele 3 ore; - cateter endovenos, sond nazogastric; - SDA moderat i uoar - i.v. n caz de vrsturi - n primele 4 ore, sau pe cale oral 500750 ml/or; - normalizarea greutii corporale i amendarea SDA n 12-20 ore dup terminarea rehidratrii iniiale. Realimentarea - n funcie de tolerana bolnavului. Dieta iniial cuprinde supe de zarzavat strecurate, ap mineral, ceai de ment (24 ore), apoi sup de zarzavat pasat, pesmet, biscuii simpli, pine prajit, fidea, orez fiert, brnz de vaci, telemea, ca. Sunt evitate: laptele dulce, cartofii, cruditile, grsimile i dulciurile. Odat cu normalizarea scaunelor se adaug iaurt, carne fiart, legume i fructe fierte, untdelemn, margarin, unt, ou fierte, cu trecerea la dieta complet, normal, prin tatonarea toleranei digestive. Antibioticoterapia - reduce intensitatea i durata diareei;

276

- reduce riscul difuziunii bacteriene extraintestinale: salmonella, shigella; - limiteaz contagiozitatea scaunelor (v. holeric, salmonelle, shigelle, E. coli, C. difficile); - durata 3-7 zile (14 zile-campylobacter); - fluorochinolone. Profilaxie - esenial: igiena hidric i alimentar ca i: curenia minilor; depistarea i tratarea purttorilor de germeni; controlul lanului alimentar; vaccinuri: antiholeric i antirotavirus cu eficacitate nc moderat sau incert. 6.2. FEBRA TIFOID Febrele tifoide sunt bacteriemii, iniial cu staie limfatic mezenteric i sunt cauzate de Salmonella typhi (bacilul Eberth) i S. paratyphi A, B i C. ETIOLOGIE - gen Salmonella - familia Enterobacteriaceae; - BGN, dotai cu flageli (antigen H), peretele bacterian conine o endotoxin (antigen O) i au un antigen capsular "Vi" utilizat pentru vaccinare. EPIDEMIOLOGIE - declarare obligatorie; - rezervor de germeni strict uman; - contaminare - pe cale fecal-oral de la bolnavi sau purttori sntoi cronici; - transmitere direct - contact cu obiecte infectate, alimente contaminate, sau: - transmitere indirect - ingestia apei, de scoici, legume crude contaminate; - mutele sunt un vector al infeciei. FIZIOPATOLOGIE Dup absorbia oral germenii trec prin mucoasa intestinal i disemineaz prin calea limfatic: chilifere, ganglioni mezenterici i canalul toracic, n torentul sanguin. Multiplicarea bacterian produce puin puroi, iar metastazele supurate sunt rare. Eliberarea endotoxinei prin liza germenilor, joac rolul esenial n afectarea visceral: digestiv, cardiac i cerebral. Rspunsul imunitar majoritar este mediat celular. TABLOU CLINIC Incubaia 7-15 zile - diaree fugace la 12-48 h dup masa contaminant. Perioada de invazie Debut - progresiv (obinuit): T create regulat la 40C ntr-o sptmn; febr cu cefalee, insomnie, astenie, anorexie;tulburri digestive: dureri abdominale, constipaie (rar diaree); epistaxis; puls disociat - mai puin rapid dect gradul ascensiunii termice; limba sabural; garguimente n fosa iliac dreapt; splenomegalie (30-50%). Debut - brutal (rar): greuri, diaree.

277

Perioada de stare: febra n platou 39-40C; Bolnavul prezint: somnolen, prostraie, obnubilare (typhos) net ziua, cu insomnie nocturn - definesc "starea tific"; dureri abdominale; diareea clasic cu aspect de "piureu de mazre" (variabil) (75%); puls disociat; limba sabural; la 10% dintre cazuri - apare angina Duguet: mici ulcere superficiale la nivelul pilierilor anteriori ai vlului palatului; abdomen sensibil, fosa iliac dreapt cu garguimente; splenomegalie inconstant; o eruptie format din macule mici rozate, de mrimea unui bob de linte (pete lenticulare) se observ la baza toracelui i n partea superioar a abdomenului (33%). Tablou clinic atipic: febr moderat, bine suportat; o stare tific marcat cu cefalee, mimeaz meningita. DIAGNOSTIC Date epidemiologice: contact infectant, calamiti urmate de epidemii, zone endemice; Date clinice particulare i clasice; Date de laborator: orientative: VSH normal, puin accelerat; leuconeutropenie, (excepie la copil: hiperleucocitoz); uneori trombopenie; aneozinofilie; > aminotransferazelor - ALT, FA, GGT, LDH. serologie - R. WIDAL (Widal-Felix): de interpretare dificil i tardiv; tehnic de aglutinare - aglutinine anti-H i anti-O; pozitiv din a 8-a zi; a. anti-O dispar n 2-3 luni; a. anti-H persist ani; titrul > 100 pentru a. anti-O - martor de i. recent; serologie fals pozitiv: salmoneloze non-tifoidice; yersinioze; tifos; paludism; disglobulinemii; izolarea germenului diagnostic de certitudine: coproculturi (imperativ); hemoculturi (prima sptmn). EVOLUIA a) favorabil - sub tratament se produce defervescena n 2-6 zile, cu estompare rapid a semnelor digestive i a strii tifice; - pot aprea recderi (5%) - rezervor de germeni pe litiaz biliar; b) cu complicaii cu 2 mecanisme: 1. impregnare toxinic - responsabil de majoritatea afectrilor viscerale: - digestive: hemoragii joase sau perforaii cu semne de peritonit franc sau astenic (hiperleucocitoz); - miocardice: clinic latente, depistate prin ECG sistematice sau patente cu insuficien cardiac sau oc cardiogen; - cerebrale (rare) - tablou de encefalit sau com, cu prognostic rezervat; 2) diseminare bacterian: colecistite: osteite sau osteo-artrite (drepanocitari homozigoi); abces splenic. PROGNOSTIC - favorabil; mortalitate la grupe cu risc; vindecare fr sechele; portaj persistent - n 95 dintre cazuri dispare n 6 luni. TRATAMENT Principii:

278

antibioticoterapia oral, n caz de intoleran digestiv: intravenoas; - la adult: - fluorochinolone (de prim intenie); pefloxacina 400mg x 2/zi; ofloxacina 200 mg x 2/zi; ciprofloxacina 500 mg x 2/zi; 7 zile (5-10); la copil - ceftriaxona 75 mg/kg/zi pn la maximum 4g (elecie); 5 zile. alternative: fenicoli 3 g/zi (A); 25-50 mg/kg/zi (C); amoxicilin 4-6 g/zi; cotrimoxazol 4-6 cp/zi; 14 zile; tratament adjuvant: corticoterapie - la semne toxinice majore; hemoragii transfuzii de snge; perforaii - intervenie chirurgical cu antibiotice pentru germeni anaerobi. Msuri epidemiologice: izolarea bolnavului; dezinfecia scaunelor, lenjeriei, a camerei: continu i terminal; declarare obligatorie. Supraveghere: clinic: T, puls, TA, auscultaie cardiac, scaune, abdomen; biologic: hemoleucograma, 3 coproculturi dup tratament, negative. PROFILAXIE Igiena alimentar (boala "minilor murdare"); lan de transmitere ntrerupt de splarea minilor. Vaccinarea - vaccin poliozidic capsular Typhim Vi injectabil: obligatoriu pentru personalul de laborator i militari ca i pentru voiajori i personal medico-sanitar n zone endemice sau n zone calamitate; injecie cu rapel la fiecare 3 ani, de la vrsta de 2 ani; oral - Ty 21 a (n studiu); protecie 60%; nu protejeaz pentru s. paratyphi A sau B. 6.3. H E P A T I T E V I R A L E A C U T E Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Hepatita acut viral este o infecie viral acut a ficatului, n majoritatea cazurilor cu evoluie medie, uneori sever, care se soldeaz cu inflamaie i necroz. n ultimii 25 ani s-au nscris ntre agenii etiologici: virusul hepatitic A (VHA), B (VHB), C (VHC), D (VHD), E (VHE), i G (VHG), iar din 1991, OMS a definit entitile nosologice produse de virusurile hepatitice, ca: hepatite acute virale. (Tabel 6.1) TABEL 6.1. Hepatitele virale A, B, C, D, E,G HEPATITA Familia Acid nucleic A Picornavirus 27-32 nm ARN unicatenar, liniar 14-45 zile (30zile) B Hepadnavirus 42 nm ADN dublu catenar, circular 30-180 zile (70zile) C Flavivirus ? ARN, unicatenar liniar 14-180 zile (50 zile) D Viroid 36nm ARN unicatena r, circular -------E Calicivirus 27-32 nm ARN unicatenar liniar 14--60zile (40 zile) G Flavivirus ? ARN unicatenar liniar ?

Perioada de incubaie (medie)

279

Transmitere calea fecalorala - snge - vertical - sexual Antigene Anticorpi

da nu nu nu HAAg Anti-HAV IgM

nu da da da HBsAg, HBeAg Anti-HBe, Anti-HBs Anti-HBc

nu da da da ---------

nu da da da HDAg

da nu nu nu HEAg Anti-HEV

nu da ? ? ------------------

Anti-HCV AntiIgM HDV IgM Anti-HCV AntiHDV 0.5-1.0% 10-40% 2% (25%-?) 50-80% 20-50% 10% ? nu nu

Hepatit fulminant Hepatit ac. n curs de vindecare Hepatit cr. activ Ciroz Imunizare activ Imunizare pasiv

0.001-0.5% >99% 0% 0% da da

0.5-1.0% >90%

2% (25%) >95% ? (<5%) ? nu nu (?)

? ? da da nu nu

<10%(0.5%?) 30-90% (<10) 1% 5-30% ? da nu da nu

Tabloul clinic este foarte asemntor, iar diagnosticul etiologic se bazeaz pe teste serologice specifice. Cele 6 virusuri hepatice infecteaz primar ficatul din care rezult inflamaia hepatic i necroza hepatocelular, prezentnd hepatotropism obligatoriu. Multe alte virusuri infecteaz ficatul secundar, n contextul altor boli generale, inducnd un sindrom "hepatitis-like": virusul febrei galbene (V.F.G.) Epstein - Barr (V.E.B), citomegalic (C.M.V.) herpes simplex (V.H.S) varicelo-zosterian (V.V.Z.) ca i virusurile rujeolic, rubeolic, coxackie B i adenovirusurile care au hepatotropism facultativ. MANIFESTRI CLINICE Simptome Hepatita acut viral este separat convenional n patru stadii clinice: incubaia, perioada preicteric, perioada icteric i convalescena. Aspectele clinice evolueaz de la boala asimptomatic, subclinic, la insuficiena hepatic fulminant cu rat nalt a mortalitii. Nu exist trsturi clinice absolut caracteristice unui tip de hepatit , dei anumite ci de transmitere sugereaz o etiologie particular, ca anumite aspecte clinice. Incubaia este variabil de la cteva sptmni la 6 luni, n funcie de agentul etiologic i este asimptomatic. - hepatita A = 15-45 zile (medie 21 zile) - hepatita B = 30-180 zile (media 70 zile) - hepatita C = 15-150 zile (medie 50 zile)

280

- hepatita E = 15-60 zile (medie 40 zile) Hepatita D nu are o incubaie bine documentat, dar deoarece apare invariabil n conjuncie cu hepatita B, probabil are o incubaie similar. I. Perioada preicteric - cu durata de 3-10 zile. Bolnavul prezint tipic: modificarea strii generale, astenie (95%) urmate de anorexie, greuri (85%), vrsturi (80%) i dureri vagi n hipocondrul drept (60%). n 50-80% dintre cazuri evoluia poate fi anicteric, fr simptome sau cu simptome uoare, de "indigestie " sau "rceal". Debutul poate fi brusc (mai tipic pentr VHA) sau insidios (mai tipic pentru VHB sau VHC). Debutul "pseudogripal" (25%) este marcat de: astenie, cefalee, mialgii, frisoane, febr i este comun hepatitei de tip A. Debutul cu un sindrom asemntor bolii serului (5-15%) este marcat de triada: febr, erupie, artrit, fiind manifestarea depunerilor de complexe imune (virus/anticorp). Erupia are aspect urticarian, pruriginos i este situat la extremiti. Variante: exantem maculo-papulos sau zone de eritem. Artrita este poliarticular i migratorie, iar artralgiile sunt mai frecvente dect artrita. La copii se descrie boala GIANOTTI - acrodermatita papuloas, caracterizat prin erupie, limfadenopatie i limfadenit. Aceste aspecte apar n infecia cu VHB. II. Perioada icteric. Icterul i urina hipercrom sunt simptomele cele mai distinctive. Urina hipercrom atest icterul acompaniat de hiperbilirubinemie conjugat (direct). Scaunele decolorate, prin lipsa pigmenilor biliari, mai puin dect n icterul obstructiv, nsoesc icterul asociat cu prurit (40%). Instalarea icterului este acompaniat de ameliorarea bolnavului. Au mai fost descrise boli mediate prin complexe imune, n asociere cu hepatita acut i cronic, B sau C. Poliarterita nodoas asociat n 69% dintre cazuri cu infecia hepatitic cu VHB duce la arterit a vaselor mici, medii i mari, care afecteaz organe multiple. Simptomele includ febra, durerile adbominale, artralgiile, mononevrita, boala renal, hipertensiunea, anomaliile SNC i erupiile cutanate. Glomerulonefrita, asociat cu hepatita B i C apare prin depunerea complexelor imune ale antigenului viral i/sau ale anticorpului, n membrana bazal glomerular, ceea ce duce la glomerulonefrita membranoas i membrano-proliferativ. Crioglobulinemia mixt datorat produciei de anticorpi cu caracteristici fizice alterate, nct formeaz precipitate la temperaturi joase - a fost asociat cu hepatitele B i C. Manifestri rare sunt: fenomenul Raynaud, formarea bulelor i eritemul nodos. Hepatita viral fulminant este definita ca dezvoltarea insuficienei hepatice severe acute cu encefalopatie hepatic, n 8 sptmni de la debutul simptomelor cu icter. Insuficiena hepatic tardiv se definete ntr-un interval de 8-12 sptmni. Din hepatitele fulminante, VHB este responsabil de 30-60% dintre cazuri, iar 30-40% dintre bolnavi sunt prezumtiv coinfectai cu virus delta, n timp ce VHA deine numai 0.1% dintre cazuri. VHC nu a fost implicat n hepatita fulminant, dect ca un cofactor n asociere cu VHB. Hepatita fulminant poate aprea n orice faz a bolii, iar primele semne clinice sunt: letargia, somnolena i schimbarea personalitii.

281

Bolnavii prezint excitaie, euforie, tulburri de comportament, urmate n cazurile severe de stupoare i apoi de com. (Tabel 6.2) Tabel 6.2 Stadiile encefalopatiei hepatice (F.J. SUCHY, 1996) STADII Simptome I Perioade de letargie, euforie, inversarea somnului zi/noapte, agitaie Tulburri la efectuarea desenelor i ale performanelor mentale normal II omnubilare tulburri de comportament agitaie dezorientare asterixis foetor hepaticus incontinen ritm general lent: unde theta III stupor coma vagil confuzie vorbire incoerenta asterixis hiperreflexie rigiditate reflexe n extensie marcat anormal unde trifazice IV com profund IV-a rspunde la stimuli nocivi IV -b nu rspunde areflexie fr asterixis flacciditate marcat anormal bilateral unde lente delta linite electric cortical

Semne clinice

EEG

Examenul clinic. Icterul este detectat de la o bilirubinemie peste 2.5-3.0 mg/dl mai ales la sclere i sub limb, ca i la nivelul tegumentelor, cu nuan galben. Palparea abdomenului pune n eviden hepatomegalia moderat i de consisten crescut. Polul inferior al splinei este palpabil la 5-25% dintre bolnavi. Semnele de hipertensiune portal apar n cazurile de necroz hepatic subacut. Uneori apare adenopatia moderat i bradicardia asociat cu hiperbilirubinemie semnificativ. Examenul tegumentelor evideniaz: stelue vasculare, escoriaii prin prurit, urticarie, eritem migrator, tumefacii roii articulare. Semnele encefalopatiei hepatice sunt tipic acompaniate de asterixis: n coma de gradul I cu schimbri mentale uoare, n coma de gradul II cu schimbri mentale marcate, n coma de gradul III cu stupoare i stare semicomatoas, dar vigil, iar n coma de gradul IV, profund pacientul poate rspunde la stimuli dureroi; alte semne neurologice: flapping tremor micri involuntare i postur de decerebrare, ca i mirosul dulceag distinctiv de fetor hepaticus. (Tabel 6.2) Probe de laborator . Sunt caracteristice hepatitei acute virale: - creteri dramatice ale aminotransferazelor, semn distinctiv de diagnostic al hepatitei virale; ALT (TGP) - alanin-amino-transferaza; AST (TGO) - aspartat-amino-transferaza;

282

creteri x 8 ale valorii normale, la instalarea icterului; rata AST/ALT<1;

- creteri de 1-3 x ale valorii normale ale altor enzime serice, cu semnificaia de obstrucie biliar - F.A. (fostataza alcalin) sau de colestaz; - G.G.T ( gama-glutamil-transferaza), 5' - nucleotidaza, ca i L.D.H. (lactic-dehidrogenaza). Aminotransferazele cresc la sfritul incubaiei, ating nivelul maxim n perioada icteric, scad n convalescen i rmn mai ridicate mai multe sptmni; - nivelul bilirubinei este crescut variabil, pe seama ambelor fraciuni: direca i indirect, cu rata aproximativ egal. Colestaza este sugerat de creterea bilirubunei directe, iar hemoliza de cea a bilirubinei indirecte (>80%); - TP - timpul de protrombin prelungit ridic suspiciunea de necroz hepatic sever. TP > 100 secunde, sau > 50 secunde, asociat cu hiperbilirubinemie > 17.6 mg/dl, la un pacient < 11 ani sau > de 40 ani vrst oblig la indicaia de transplant hepatic. Valori obinuite normale nregistreaz nivelurile de serumalbumine, serumglobuline, Hb, leucograma (eventual leucopenie moderat cu o uoar limfocitoz) - Trombocitopenia nsoete hepatita fulminant cu sindrom de coagulare intravascular diseminat (C.I.V.D). Frecvent apar niveluri joase de anti-ADN i anticorpi anti-fibr muscular neted. - VSH - normal sau crescut minim - Imunoglobulinele M (IgM) i dubleaz nivelul n hepatita A. Anatomie Patologic Aspectul tipic al hepatitei virale acute la biopsia hepatic (PBH) arat: 1. dezorganizare lobular 2. celule balonizate i degenerare eozinofilic 3. necroze celulare 4. infiltrat celular mononuclear n spaiul portal i n parenchim 5. grad variabil de colestaz Aceste modificri sunt difuze i generalizate. Dezordinea lobular se refer la pierderea arhitecturii regulate a lobului hepatic. Hepatocitele prezint dou tipuri de degenerare: balonizarea i degenerarea eozinofilic rezultnd corpii hialini. Celulele Kupffer apar mai numeroase i mari. Arii cu infiltraii limfocitare se gsesc att n parenchim ct i n spaiul port. PMN, plasmocitele i eozinofilele se gsesc n numr redus; o predominan a plasmocitelor n spaiul port sugereaz mai degrab o hepatit cronic. Un numr crescut de eozinofile sugereaz toxicomanie sau o hepatit indus de un medicament. Colestaza (impregnarea cu bil a hepatocitelor ) se poate observa la PBH i se coreleaz cu valori crescute ale bilirubinei serice. Canalele biliare portale sunt de aspect normal. n hepatita viral tipic celulele necrozate sunt dispuse focal i dispersat. Hepatitele severe se pot nsoi de bridging necrosis, necroza multilobular, sau necroza masiv. Bridging necrosis depistat la o hepatit viral acut indic o leziune serioas, care poate evolua spre ciroza postnecrotic. Necroza multilobular sau masiv se gsete n boala sever i fulminant.

283

DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv Date epidemiologice contact infectant cu cazuri similare focar epdemic contact familial, de colectivitate nchis contact sexual cu o persoan infectat risc profesional la personalul medico-sanitar transfuzii de snge sau produse din snge manevre invazive de diagnostic i terapie infecii cu ace contaminate manevre nemedicale cu posibiliti de inoculare: manichur, aparate de ras, tatuaj. Diagnostic clinic dificil n perioada preicteric facilitat de instalarea icterului, cu hepatosplenomegalie, urini hipercrome i scaune decolorate Diagnostic de laborator sindrom citolitic - ALT/AST - ALT - creteri semnificative x 20 valoarea normal sindrom hepatopriv - timpul de protrombin - concentraia de protrombin *valoare de "alarm" - scade sub 50% n formele potenial severe amoniemia cu valori crescute n formele severe sindrom de retenie biliar - bilirubina sanguin > urobilinogenul crescut n urin diagnostic serologic specific viral Diagnostic diferenial n perioada icteric cele mai frecvente afeciuni care trebuie excluse sunt: infecii bacteriene: pneumonie pneumococic; leptospiroz; medicamente: acetaminofena; izoniazida; toxine: alcool; tetraclorura de carbon; oc: ischemie; diagnostic serologic pentru: virusuri hepatitice; alte virusuri: - virusul febrei galbene; VEB, CMV rujeolic, rubeolic, urlian, coxsackie B, iar la infectai cu HIV: CMV, VHS, VVZ. Diagnosticul diferenial pe etape: 1) n perioada preicteric: gastrit acuta; gastroduodenit; toxiinfeciile alimentare; diskinezii biliare;

284

- abdomen dureros - lambliaz: verminoze; limfadenit mezenteric; apendicit acut; pancreatit acut; - viroze respiratorii (gripa); stri febrile prelungite; R.A.A; erupii urticariene; purpur reumatoid; nevroz astenic; sindrom neurasteniform al colarului. 2) n perioada icteric: a) - false ictere - neoplasm - culoare galben "pai"; a. pernicioas - "ca ceara"; carotinemie palme i plante; dup mepacrin i acid picric; b) - ictere; I.- icter prehepatice - prin hemoliz; cu hiperbilirubinemie indirect; ictere hemolitice congenitale: icter - intermitent Gilbert ; Crigler -Najjar; sd. Dubin Johnson; sd. Rotor; ictere hemolitice prin enzimopatii eritrocitare sau factori infecioi: virali, bacterieni: factori toxici: toxine vegetale; chimici: plumb, benzol; factori imunologici: crioglobuline; anticorpi posttransfuzionali. defecte: metabolice: tezaurismoze - Gaucher, Niemann - Pick; enzimatice: - galactozemia congenital, tirozinemia, mucoviscidoza, intolerana la fructoz ereditar, boala Wilson, hemocromatoza; II. ictere hepatice: hiperbilirubinemie direct i indirect, hepatocelulare, hepatite infecioase virale: VEB; virus citomegalic; varicela congenital (VVZ); virus herpes simplex; virusul febrei galbene; virus coxsackie B, rubeola congenital; bacteriene: salmoneloze sistemice; septicemii; pneumonii bacteriene severe; apendicita acut; tuberculoz miliar; bruceloza; sarcoidoz; leptospiroz; febr recurent; lues secundar; luesul congenital; listerioza congenital; hepatite "satelite": angiocolite icterigene, i uremigene i colecistite; supuraii hepatice; parazitoze hepatice: giardiaza; malaria; toxoplasmoza; amibiaza hepatic; hidatidoza hepatic; echinococoza hepatic; strongiloidoza; toxice: intoxicaia alcoolic; intoxicaia saturnin; medicamentoase; fenotiazine - clorpromazina; anabolizante de sintez; antitiroidiene; antidiabetice; antibiotice; chimioterapice: izoniazida Rifa, etionamida; antimetabolii: 6mercaptopurina, colchicina; fenilbutazona; hidantoina; oxifenisatina; metrorexat; anestezice - halotan; III. i. posthepatice (subhepatice) - sindrom de bil groas; anomalii de ci biliare: stenoz; atrezie; agenezie; dilataie chistic; tromboza venei suprahepatice - sd. Budd - Chiari; litiaz biliar; obstrucii prin ascarizi; neoplasm hepatic, de ci biliare, hipertrofia ganglionilor din hilul hepatic: tuberculoz, HODGKRIN, bride postoperatorii, chist de coledoc. 6.3.1. HEPATITA A ETIOLOGIE Virusul hepatitic A face parte din familia PICORNAVIRIDAE, a fost iniial clasificat ca enterovirus tip 72, iar n prezent se afl n genul separat HEPARNAVIRUS.

285

Virusul este sferic, fr anvelop, cu diametrul aproximativ de 27-28 nm i simetrie icosahedral, conine ARN, iar proteinele virusului sunt codificate ca: VP1, VP2, VP3 i VP4. Exist un singur serotip de VHA i un singur antigen AgHA. VHA cultiv pe celule epiteliale i de fibroblati de primate, iar n culturile celulare nu produce efecte citopatice. Este rezistent la temperaturi relativ nalte ca i la inactivarea prin solveni. Inactivarea se poate produce prin autoclavare, clorinare, cu iod, permanganat de potasiu, formaldehid i prin iradiere cu ultraviolete. EPIDEMIOLOGIE Omul este considerat rezervorul cel mai important de virus, dar exist i un rezervor n natur la primate. Incidena real a bolii este mult subestimat, probabil de 5 ori numai n SUA, n zonele cu igien deficitar toi adulii prezentnd evidena serologic a trecerii prin infecie. Grupa de vrst afectat difer dup nivelul sanitaiei, cobornd sub vrsta de 10 ani n zonele cu expunere universal, n timp ce n rile dezvoltate urc la 15-29 ani. n zona temperat au fost nregistrate epidemii la 5-10 ani, cu vrfuri toamna i la nceputul iernii. Sursa de infecie este reprezentat de bolnavul, care este cel mai contagios naintea debutului simptomelor. Calea de transmitere cea mai important este calea fecal-oral, cu contact strns, n special intrafamilial. Alimentele contaminate constituie vehiculul principal al infeciei. Boala este extrem de contagioas, cu evoluie epidemic prin ap contaminat, dup inundaii, n condiii sanitare deficitare, n colectiviti nchise, ca i dup clatoriile n zone endemice. Transfuzia de snge este o modalitate foarte rar de transmitere a bolii. La nivelul mondial sunt descrise 3 zone de endemicitate: I. zona de endemicitate nalt, cu 30-100 cazuri clinice/100.000 locuitori/an, n arile n curs de dezvoltare din Africa, Orientul Mijlociu, India; II. zona de endemicitate intermediar, cu 20-30 cazuri clinice/100.000 locuitori/an n America Central i de Sud, Europa de Sud, Asia de Sud-Est; III. zona de endemicitate joas, cu 0-15 cazuri clinice/100.000 locuitori/an n trile industrializate din America de Nord, Europa de Vest, Australia, Japonia. PATOGENIE Virusul se multiplic n oro-faringe, esutul amigdalian i intestinul subire, de unde este transportat n ficat, locul major al replicrii virale. Hepatocitele prezint receptori specifici sau factori intracelulari de replicare. VHA este detectat n fecale cu 5 zile naintea debutului hepatitei biochimice, pn la 8 zile dup debutul icterului. Viremia este de durat scurt, n perioada incubaiei. VHA este eliberat din hepatocite n sinusoide i canalicule biliare, de unde trece n intestin i este excretat n fecale. AgHA a fost demonstrat prin imunofluorescen pe linii celulare duodenale.

286

VHA nu are efect direct citopatic major, iar mecanismele imune sunt considerate responsabile de necroza hepatocitelor prin celulele T induse viral (limfocite T-CD8 +) , celulele TNK (natural Killer) producnd liza celulelor infectate. Sunt necesare studii suplimentare pentru elucidarea mecanismelor patogenice ale bolii. Aspecte clinice caracteristice: Hepatita A este o boal autolimitat, cu mortalitate redus, mai puin sever i cu durata mai scurt dect hepatita B; Majoritatea bolnavilor evolueaz subclinic , iar rata formelor anicterice/forme icterice este nalt, n proporie de 12/1 la copii; Formele clinice medii prezint n a treia sptmn de boal, ficatul revenit la dimensiuni normale, nivelul aminotransferazelor este normal, iar structura hepatic revine la normal n 8-12 sptmni; Mortalitatea este joas 2/1000 cazuri icterice; Forme clinice severe: (Tabel 6.1) - hepatita fulminant este rar, mortalitatea fiind corelat cu vrsta peste 50 ani (0.14%); - hepatita colestatic caracterizat clinic prin febr, icter prelungit 12-18 sptmni, hiperbilirubinemie de 12-29 mg/dl, prurit marcat, cu colestaz centrolobular i inflamaie portal la PBH. Prognosticul este favorabil, beneficiaz de corticoterapie cu durata scurt; recderi pn la 90 zile dup boala iniial, cu evoluie benign; Manifestri cardiace tranzitorii: bradicardie, modificri ECG: prelungirea intervalului P-R, depresia undei T; Hepatita A nu se cronicizeaz niciodat i nu exist purttori sntoi de VHA. Diagnostic de laborator nivelurile de ALT se situeaz sub 2000 IU/l, dar n formele icterice pot urca la 20.000 IU/l; F.A. prezint nivel mediu, iar nivelurile nalte indic colestaza; niveluri nalte de IgM serice; limfocitoza uoar i ocazional mononucleare atipice; diagnosticul specific: detectarea anti-VHA IgM, marker al infeciei recente, iar ridicarea titrului de 4 ori n 2 probe de snge n dinamic, pune diagnosticul de hepatit acut A; teste specifice: RIA sau ELISA; anti-VHA IgM sunt pozitivi la debut i persist 3-6 luni; anti-VHA IgG pot fi detectai la debut, ating maximum dupa 6-12 luni, persist toat viaa i asigur protecia fa de reinfecie; detectarea virusului sau antigenului (AgHA) viral n scaun, ncepnd cu 1-2 sptmni naintea dezvoltrii simptomelor: RIA, teste imunoenzimatice i electronomicroscopie imun; AgHA i VHA sunt detectate n citoplasma celulelor hepatice prin imunofluorescen, coloraia cu imunoperoxidaz i microscopie electronic; PROFILAXIE boal cu declarare obligatorie i izolare n spital, pn la ameliorarea simptomelor; mbuntirea standardelor de igien i sanitaie n special a reelelor de ap;

287

practici igienice, n special splarea minilor la manipularea alimentelor; imunizarea pasiv cu imunoglobuline I.M. n doz de 0,02-0,06 ml/kg asigur prevenirea sau atenuarea bolii n funcie de momentul administrrii, n raport cu contactul infectant, pn la 4 sptmni; imunizarea activ cu vaccin inactivat anti VHA asigur protecia pentru cel puin 10 ani, n schema 0, 1, 6 sau 0, 1, 12 luni, administrat I.M. Se afl n studiu vaccinul cu virus viu atenuat, ca i un vaccin recombinant. n uz vaccinul HAVRIX obinut din particule virale totale, tulpina HM 175 la care s-a realizat eliminarea selectiva a infeciozitii, cu meninerea imunogenicitii.

6.3.2. HEPATITA B ETIOLOGIE Structura genomului viral VHB conine ADN i face parte din HEPADNAVIRUS. Gena C codific polipeptidul nucleocapsidei (core) i asigur specificitatea AgHBc. O parte a acestei proteine asigur specificitatea AgHBe. Secvena pre-C (precore) acioneaz ca un semnal i este secretat AgHBe din celul. Gena S (de suprafa sau anvelop) care include 3 regiuni: pre-S1, pre-S2, i S codific AgHBs, respectiv 3 proteine (mic, medie i mare). Gena P (polimeraza) codific polipeptidul cu activitate de ADN polimeraz (sau reverstranscriptaz) i de ribonucleaz H, fiind i primer proteinic pentru sinteza ADN. Gena X codific un polipeptid, care transactiveaz transcripia ordonat de VHB. Structura virionului Virionul HB are un diametru de aproximativ 42 nm, o anvelop de aproximativ 7 nm, care conine proteine, glicoproteine i lipide celulare. Nucleocapsida, nchis de anvelop este un miez (core) central, sferic, dens electronic, cu diametrul de 28 nm. Proteinele AgHBs sunt eliberate ca particule filamentoase sau sferice. AgHBs posed un determinat specific de grup a i 2 perechi de determinani de subtip: d, y, i w, r. Sunt desemnate 4 subtipuri majore de AgHBs: adw, ayw, adr, i ayr, care sunt markeri virali utilizai n epidemiologie. Secvena aminoacizilor regiunii pre-S1 reprezint un receptor pentru ataarea de celule hepatice. AgHBs apare n snge ca o component a virionului sau ca particule incomplete virale. AgHBe este prezent n snge sub form solubil. AgHBc i particulele core nu se afl sub form liber n snge, ci numai n particule Dane. Sngele este extrem de infecios, foarte puini virioni fiind necesari pentru a produce infecia uman.

288

n momentul infeciei celulei, ADN viral este convertit n ADN circular, care servete de matri pentru transcripia viral. Aceasta include ARN lung i m ARN, de la care sunt transcrise proteinele virale. Sinteza ADN necesit prezena reverstranscriptazei. Prin imuno-fluorescen, AgHBc a fost gsit n nucleul hepatocitelor, iar AgHBs a fost detectat n citoplasm i pe suprafaa celulelor. Replicarea VHB are loc dominant n ficat, dar ADN al VHB se gsete i n mononuclearele sngelui periferic (monocite, celule B, CD4, i CD8+, celule T i leucocite polimorfonucleare), celule medulare i pancreatice. VHB este patogen pentru om i primate. PATOGENIE Leziunile celulelor hepatice sunt consecina aciunii mecanismelor imune. Doza infectant mare de virus produce hepatite severe, iar hepatita evolueaz mai uor la vrste mici. Cel mai important mecanism imunologic este rspunsul celulelor T citotoxice (CTL) direcionat pe AgHBc/AgHBe din hepatocite. Un al doilea mecanism efectul direct citopatic al expresiei AgHBc n hepatocitele infectate. Al treilea mecanism este expresia la nivel nalt a AgHBs i secreia ineficient, ducnd la leziuni hepatice. Coinfecia cu VHD duce la hepatite fulminante, mult mai frecvent. EPIDEMIOLOGIE Grupurile de risc pentru infecia cu VHB sunt: cei care utilizeaz droguri percutante pacienii care primesc transfuzii de snge sau produse din snge hemodializai personalul de laborator care lucreaz cu probe din snge homosexualii cei care au contacte sexuale multiple cu persoane diferite Sursa de infecie este reprezentat de persoanele infectate cu VHB: cu hepatit viral acut, cronic sau purttor de AgHBs. Cile de transmitere VHB infecios se afl n snge, saliv i sperm i este o boal cu transmitere parenteral. Cile de transmitere includ transferul percutan i contactul cu mucoasele a sngelui infectant. Infecia cu VHB este transmis prin contact sexual. Infecia a fost inclus n bolile cu transmitere sexual. Inocularea percutan direct se produce prin ace i instrumente contaminate. Personalul medico-sanitar prezinta un risc crescut prin expunere la pacienii infectai, n special cei din unitile de hemodializ, chirurgi i stomatologi. Transmiterea vertical se produce de la mam la sugar, prin infecie perinatal sau n primele luni de via. Viremia persistent favorizeaz transmiterea prin nepturi de insecte hematofage: nari. Sngele este mult mai infectant dac conine concentraii semnificative de particule Dane si/sau AgHBe, ceea ce crete frecvena transmisiei infeciei de la mame cu hepatit B n trimestrul III de sarcin sau n primele 2 luni postpartum.

289

Infecia cu VHB este rspndit pe tot globul, portajul de AgHBs variind dup zonele geografice de la 0.5-1% (SUA, Europa de Vest), 3-5% (Europa Central i de Est), la 10-20% (Asia de Sud Est). Se estimeaz pe glob peste 300 milioane de purttori cronici de AgHBs. Studiul prevalenei portajului cronic de AgHBs pe glob a dus la mprirea n 3 zone de endemicitate: 1. zona de endemicitate slab, sub 2% purttori de AgHBs, iar prevalena anti-HBs sub 10% Europa de Vest, America de Nord, Australia 2. zona de endemicitate medie, purttori de AgHBs 2-7 %, anti-HBs 20-60% America Central i de Sud, Europa de Est i Sud, Africa de Nord, Orientul Mijlociu, India. 3. zona de endemicitate nalt, cu portaj AgHBs 7-15%, anti- HBs 70-95% - Africa Subtropical i de Sud, China, Asia de Sud-Est. Aspecte clinice caracteristice: hepatita acut cu VHB este mai sever dect hepatita cu VHA, cu debut mai insidios, evoluia mai prelungit i cu grad mare de cronicizare; n perioada preicteric apare un sindrom asemntor bolii serului cu febr, rash i poliartrit; la copii apare boala Gianotti - acrodermatita papuloas; formele medii evolueaz n 2 sptmni la copii i 4-6 sptmni la aduli, n peste 90% dintre cazuri; formele medii apar la sugari i copii mici, cu capacitate de regenerare crescut; hepatita B poate fi acompaniat sau urmat de depresie sever; sindroame neurologice: meningit, sindrom GUILLAIN-BARRE, mielit sau encefalit; sindroame hematologice: agranulocitoz, trombocitopenie, anemie aplastic; anomalii ECG i aritmii; hepatite fulminate la 0.5-1% dintre cazuri acompaniate de insuficiena hepatic (Tabel 6. 1), cu encefalopatie - evolueaz cu mortalitate nalt, care se produce naintea apariiei icterului, 50% n 10 zile, 75% n 3 sptmni. Necroza hepatic extensiv este asociat cu reducerea rapid a matitii hepatice, prbuirea valorilor aminotransferazelor serice i a AgHBs, prelungirea TP. Apar oligurie, azotemie, edeme i ascit. Coinfecia cu VHD aduce un risc special crescut. hepatita acut prelungit - 3-4 luni pn la 12 luni, mai ales btrni; recderi de hepatit frecvente, cu evoluie ondulant; infecia cu VHB persistent: (Tabel 6.3); TABEL 6.3 Consecinle infeiei virale hepatice ( E. L. KRA WITT 1995) HEPATITA Agent viral A B + + + + 0 5-10% aduli 20-50% sugari i copii 0 + Acut Fulminant Cronic Ciroz Carcinom hepatocelular 0 +

290

C Delta E G

+ + + +

? + + ?

50% coinfecie <50% suprainfecie 50% 0 +

+ + 0 +

+ + 0 +

frevent asimptomatic - purttori de AgHBs (5-10%) ( peste 300 milioane pe glob); hepatita cronic persisten - cu creteri persistente sau recurente ale aminotransferazelor i hepatosplenomegalie; hepatit cronic activ - icter episodic, creteri ale amino-transferazelor, progresie la ciroz - <10% dintre pacieni; ciroza - 1%; carcinom hepatocelular. DIAGNOSTIC Markeri virali ai VHB AgHBs este primul marker viral care apare n snge dup infecia cu VHB, cu 3-6 sptmni naintea simptomatologiei i poate persista 20 sptmni n infeciile autolimitate. AgHBe apare aproape simultan cu AgHBs i dispare naintea AgHBs, persistena sa semnificnd infecie cronic. Urmeaz apariia antiHBe, care pot persista 2 ani. Virionii care conin ADN i ADN polimeraza apar n snge, dup AgHBs i dispar la debutul bolii . Anti-HBc apar la 3-5 sptmni dup AgHBs i cresc n perioada pozitivitii AgHBs. AntiHBc IgM este markerul hepatitei acute. Anti-HBs apar dup dispariia AgHBs, dup un interval care se poate prelungi mai multe luni i asigur protecia contra reinfeciei. Semnificaia markerilor serologici (Tabel 6.4) TABEL 6.4 Markerii serologici ai VHB n diferite stadii ale infeciei i n convalescen (W. S. Robinson, 1995) Stadiul infeciei Perioada tardiv a incubaiei hepatitei B Hepatita acut B Hepatita acuta B AgHBs negativ Purttor sntos de Ag Hbs Hepatita cronic B Infecia VHB n trecutul apropiat Infecia cu VHB n trecutul ndeprtat AgHBs + + + + AntiHBS ++ + sau Anti HBc IgG + + +++ +++ ++ + sau Anti HBc IgM + + sau + sau + sau AgHBe + sau + + AntiHBe + + -

291

Vaccinarea anti-VHB recent

++

- AgHBs - infecie activ cu VHB (+); - hepatit acut cu VHB (+); - hepatit acut cu alt virus suprapus (+); - exacerbare a hepatitei cronice active cu VHB (+); - negativ i cu anti-HBc IgM (+) = hepatit acut cu VHB; - negativ i cu anti-HBs (+) = n convalescen; - pozitiv i cu anti-HBc IgM (-) dar anti-HBc (IgG) n titru nalt = infecie persistent cu VHB; - negativ i cu anti-HBs (+), ca i anti-HBc (+), dar cu anti-HBc IgM negativ = infecie cu VHB n trecut i imunitate; - negativ i cu anti HBc negativ, dar cu anti-HBs pozitiv = infecie cu VHB n trecutul ndeprtat sau vaccinare; - pozitiv - 6 luni infecie persisten, purttor; - urmrirea pacienilor n dinamic, cu probe diferite, la intervale de timp; - particula Dane - detectare prin activitatea ADN polimerazei sau a coninutului ADN prin hibridizarea acidului nucleic i cu AgHBe (+), asociat cu AgHBs (+) = stadiul recent al infeciei; - markeri de infeciozitate crescut i de replicare viral activ; - ADN-VHB - reacia n lan a polimerazei (PCR) = test de mare sensibilitate; hibridizare ADN; - anti-HBe - semn serologic favorabil de ncetare a replicrii virale; - anti-HBs - cresc n convalescen, nu pot fi detectai pentru o perioad n convalescen; sunt asociai cu starea de imunitate; PROFILAXIE I. Msuri de control: educaia indivizilor AgHBs(+) i a contacilor lor, ca i a grupurilor cu risc nalt asupra surselor VHB, cilor de transmitere i a metodelor de prevenire a transmiterii; dezinfecia i sterilizarea materialului contaminat - fierberea la 100C pentru 10 minute, autoclavarea la 121C pentru 15 minute, cldura uscat la 160C pentru 2 h, ca i utilizarea soluiilor de hipoclorit de sodiu, formaldehid apoas, etilen oxid. II. Pacienii internai cu AgHBs(+) constituie un pericol real de infecie pentru personalul medico-sanitar, sngele i secreiile bolnavilor sunt considerate infectante, ca i instrumentarul i vor fi decontaminate. Mnuile de protecie sunt obligatorii, ca i mtile, ochelarii i costumele de protecie pentru manevrele sngernde. III. Eliminarea produselor de snge infectante: testarea donatorilor de snge pentru Ag HBs, anti-HBc i anti-VHC; folosirea exclusiv a sngelui de la donatorii voluntari; ambele msuri au dus la reducerea riscului infeciei cu 80% sau mai mult;

292

IV. Imunizare pasiv cu imunoglobuline HB (IGHB) la indivizii cu eec al vaccinrii sau cu agammaglobulinemie ct mai rapid dup expunere. Doza de 0.06 ml/kg I.M. V. Imunizare activ: vaccin recombinant, care conine particule purificate de AgHBs exprimat n celule de sacharomyces cerevisiae (Recombivax HB, Engerix -B); peste 90% seroconversie dup a III-a doz; 3 doze recomandate la 0.1 i 6 luni I.M.; la pacienii cu deficit imunitar 4 doze recomandate la 0, 1, 2 i 6 luni I.M.; vaccinarea universal a copiilor: vaccinarea nou nscuilor este strategia actual ; problema potenial - apariia mutantelor VHB care "scap" vaccinrii (regiunea genei virale S, care codific epitopul a al AgHBs); pentru personalul medico-sanitar, dup vaccinare se face testarea pentru anti-HBs = controlul seroconversiei. Cei care nu prezint seroconversie, la o eventual expunere vor primi IGHB. mai mult de 50% rspund la a doua vaccinare complet; dup expunere la VHB se utilizeaz IGHB i n decurs de 7 zile vaccin anti VHB; nou nscuii din mame AgHBs(+) i AgHBe(+), care n peste 90% dintre cazuri devin purttori - vaccinare rapida dup natere cu 0.5 ml vaccin I.M. i 0.5 ml IGHB I.M. A doua doz de vaccin la o lun i a treia la 6 luni. 6.3.3. HEPATITA C ETIOLOGIE VHC face parte din familia FLAVIVIRIDAE genul separat HEPACAVIRUS, conine ARN, este sferic, cu un diametru de 35-50 nm i posed anvelop lipidic. Pe baza secvenelor genomice au fost identificate 6 genotipuri. Replicarea viral limitat a fost obinut din linii de cultur ale celulelor T umane. EPIDEMIOLOGIE Prevalena anticorpilor la VHC depete 60-70% la grupurile cu risc nalt: hemofilici cu transfuzii multiple i toxicomani I.V VHC este responsabil pentru 70-95 % dintre hepatitele post-transfuzionale. La 40-50% dintre hepatitele acute cu VHC, cile de transmitere rmn obscure. Boala poate fi transmis prin contact sexual i vertical de la mam la sugar, n timpul naterii sau la scurt timp dup natere, cu risc crescut de la mame infectate cu VIH, (HIV) eventual cu transmitere intrauterina. PATOGENIE Infecia cu VHC tinde s devin persistent la majoritatea indivizilor infectai, reflectnd inabilitatea sistemului imun de a produce un rspuns antiviral efectiv. Se estimeaz c 50-70-90% dintre indivizi nu se pot debarasa de virus, n faza acut a bolii. Imunitatea dezvoltat dup boal este incomplet, deoarece se produc reinfecii. ASPECTE CLINICE CARACTERISTICE

293

Infecia primar cu VHC nu este bine cunoscut, iar n afar de transmiterea parenteral, alte ci de infecie rmn oculte. Viremia apare maximal la debutul hepatitei, anticorpii apar dup 6-12 sptmni, chiar dac sunt detectai cu ELISA de generaia a II-a. Anticorpii sunt direcionai mpotriva proteinei C (core) i mai multe proteine nonstructurale. Viremia persist la nivel redus. ARN viral este demonstrat n ficat prin tehnici PCR. Infecia persistent cu VHC Leziunile hepatice sunt mediate imunologic, asemntor hepatitei cronice B, prin activarea celulelor T citotoxice specifice viral. Hepatocarcinomul apare pe fond de hepatita cronic i ciroz. Hepatita acut C Incubaia este de aproximativ 6 sptmni dup transfuzie. Debutul este gradat cu semne clinice mai uoare ca n hepatita A i B, cu creteri mai reduse de ALT, 75% dintre bolnavii fiind anicterici, iar 50% pot fi inapareni clinic. VHC este responsabil de 65-90% dintre cazurile de hepatit acut viral sporadic. Hepatita fulminant Eventualitate rar, la care se presupune eventuala asociere cu virusul hepatitic F. hepatita cronic C Infecie cu recderi multiple, cu evoluie ondulant i fluctuaii periodice ale ALT. Nivelul normal al ALT poate coexista cu leziuni hepatice severe. Valorile maxime ALT sunt x 10-20 valoarea normal. Pot aprea manifestari extrahepatice: crioglobulinemie, vasculit i glomerulonefrit membrano-proliferativ, ca i tiroidita Hashimoto, disfuncia glandelor lacrimale, xerostomie i sialadenit limfocitar. Majoritatea infeciilor cu VHC sunt depistate ca hepatite cronice. Progresiunea la hepatit cronic se produce n 50-70% dintre cazuri, iar 20-25% dezvolt ciroz, fiind o indicaie frecvent pentru transplant la aduli. Diagnostic serologic Detectarea anticorpilor se face prin teste ELISA de prima i a doua generaie, anti-VHC fiind depistai n proporie de 80-90% cu primele metode i 98% cu celelalte. Diagnosticul este mai precoce cu testele de generaia a doua. Rspunsul IgM la C ar fi util pentru diagnosticul de hepatit acut. "Testele de confirmare" includ RIBA = test recombinant imunoblot, de generaia a doua. Detecia ARN viral Detectarea ARN viral circulant cu RT-PCR (reverstranscripia/PCR), foarte laborioas i costisitoare, atest viremia. Detecia antigenelor virale i a acizilor nucleici este posibil pe biopsii hepatice. PROFILAXIE Nu exist un vaccin anti-VHC, greu de preparat din cauza variaiei antigenice mari ntre diverse tulpini. Administrarea imunoglobulinelor asigur un oarecare nivel de protecie mpotriva expunerii parenterale la VHC,n doz de 0.06 ml/kg I.M.

294

Supravegherea atent a donrilor de snge i precauiile universale pentru transmiterea parenteral sunt singurele msuri concrete de reducere a incidenei infeciei cu VHC. 6.3.4. HEPATITA D ETIOLOGIE VHD (agentul delta) este un virus ARN, citopatic, care necesit VHB pentru producerea proteinei de suprafa i care este dependent de VHB pentru ataarea la membran i intrarea n celule. Utilizeaz AgHBs pentru structura sa proteic, iar infeciile survin numai la pacienii cu AgHBs n ser, avnd infecie VHB acut sau cronic. Miezul ARN este nchis n anvelopa care conine AgHBs. AgHD este coninut ntr-o proteina de 68.000 daltoni, codificat de genomul VHD, cu trsturi de VIROID. Este un virus defectiv, replicarea sa necesitnd coinfecia cu VHB. Dimensiuni 38-41 nm. Nu este clasificat. EPIDEMIOLOGIE Prevalena infeciei este atestat de prezena anti-delta n populaia din sudul Italiei i nordul Africii. Epidemii s-au semnalat n America de Sud, n bazinul Amazonului. n SUA prevalena este nalt la cei care utilizeaz droguri I.V. i la purttorii de AgHBs politransfuzai. Se remarc incidenta crescut a hepatitelor acute i cronice, comparativ cu purttorii asimptomatici. Infecia simultan VHB + VHD duce la hepatite severe i fulminante, n proporie mult mai mare dect infecia cu VHB singur. Cile de transmitere sunt : expunerea parenteral i transmiterea sexual. n zonele hiperendemice se citeaz hepatita cronic activ la 32% dintre purttorii de AgHBs care au fost antigen delta pozitivi i ciroza la 52%. PATOGENIE Multiplicarea viral are loc numai n ficat. Leziunile hepatice apar n urma efectului direct citopatic al VHD. Procesele imunologice au o importan secundar. Aspecte clinice caracteristice: Infecia VHD asociat cu VHB apare sub 2 forme: (1) coinfecie - hepatit acut B + D simultane (2) suprainfecie - mai frecvent - hepatita acut D suprapus pe hepatita cronic B (purttor cronic de AgHBs) EVOLUIE < 5% dintre coinfecii evolueaz spre hepatita cronic 70% dintre suprainfecii se cronicizeaz DIAGNOSTIC SEROLOGIC - AgHD - detectare n ser precoce; - anti-VHD - apariia poate fi ntrziat de durat scurt i n titru redus (IgM i TOTAL); - anti-VHD > 1/100 n hepatita cronic; - antigen HD; - n ficat (tehnici imunihistochimice) + anti VHD IgM persisteni n ser, imunoblotare n ser i n ficat;

295

- teste pentru ARN - VHD n ser i ficat - tehnologie de hibridizare molecular cu sonde din cADN clonat sau ARN = replicare virala activ (tranzitoriu n faza acut i prelungit n hepatita cronic); - ARN - VHD - detectare mai sensibil cu PCR, dect hibridizarea molecular. Hepatita D este o boal mai sever, cu o mortalitate de 2-20%. Dintre bolnavii cu hepatita cronic, 60-70% dezvolt ciroz, cu mers letal, n 2-10-15 ani. Epidemii severe prelungite au fost semnalate la instituionalizai. Profilaxia infeciei cu VHB asigur protecia i pentru VHD. 6.3.5. HEPATITA E ETIOLOGIE Virus fr anvelop, cu ARN sferic, cu diametrul de 30 nm, clasificat CALICIVIRUS, cu replicare limitat n culturi de hepatocite. EPIDEMIOLOGIE VHE este eliminat n fecale de ctre persoanele infectate i se rspndete pe cale fecal-oral. Epidemiile au aprut n urma consumului apei contaminate. Primele cazuri au fost descrise n India, ulterior fiind descrise n Asia , Africa, China, Hong Kong , Mexic Italia i Spania. Infecie asemntoare epidemiologic cu hepatita A. TABLOU CLINIC Particulele virale sunt prezente n fecale si bil n ultima parte a incubaiei i persist 1 sptmn dup debut. Tabloul clinic este asemntor hepatitei A. Mecanismele imune sunt implicate n patogenia bolii. Progresia la hepatita fulminant apare la 1-2% dintre pacieni; nu se cronicizeaz, boala este acut - limitant. Probabil exista multe cazuri asimptomatice. Hepatita fulminant asociat cu coagulare intravascular diseminat este comun la femeile gravide, mai ales n trimestrul III. Rata fatalitii urc la 20% dintre cazuri i ar putea reprezenta o manifestare sever a unui fenomen Schwartzman-like. Apar anticorpi IgM n faza acut, IgG n convalescen ca i anticorpi IgA. Diagnosticul serologic de hepatit acut este susinut de detecia anti-VHE IgM sau IgG, eventual cu reacii de imunoblotare. Elecronomicroscopia imun (EMI) permite detecia anticorpilor, ca i demonstrarea particulelor virale tipice n fecale. O alternativ este utilizarea PCR, care detecteaz cADN reverstranscris din ARN viral prezent n fecale. PROFILAXIE Mai multe vaccinuri recombinante sunt n cercetare. Imunoglobulinele ar putea avea un rol protector dac conin anti-VHE. Precauiile se refer la posibilitatea transmiterii fecal-orale, n zonele endemice. 6.3.6. HEPATITA G Virusul hepatitic G (VHG) face parte din familia FLAVIVIRIDAE. VHD a fost identificat la 14% dintre hepatitele NANBNCNDNE, la 18% dintre politransfuzai i la 33% dintre drogaii I.V. Virusologic i epidemiologic este asemntor cu

296

VHC. Este un virus ARN, al carui genom codific 2.900 aminoacizi, inclusiv o helicaz, 2 proteaz i o ARN - polimeraz, ARN - dependent. Au fost identificate: VGB -A, VGB-B, VGB-C. Transmiterea VHG se poate produce prin transfuzie i pe alte ci parenterale, inclusiv utilizarea drogurilor I.V. Infecia cu VHG este urmat de hepatita acut, cu creteri ale aminotransferazelor, dar 50% dintre pacieni au niveluri normale. Viremia poate fi de durat lung. Hepatita acut evolueaz mai uor dect cea cu VHC, ca i cu o proporie mai redus de cronicizare. Prin inoculare parenteral se produc coinfecii cu VHC (6-18%) i/sau cu VHB (10%) la grupurile de risc atingnd 21-50% dintre cazuri. Infecia persistent cu VHG produce hepatit cronic, iar rolul acestui virus n producerea hepatitei fulminante este n studiu. Determinarea cantitativ a ARN-VHG se poate efectua cu RT/PCR. VHG a fost descoperit la 14% dintre cazurile cu cancer hepatic, avnd rol favorizant asemntor cu VHB i VHC. PROFILAXIE Controlul donatorilor de snge pentru VHB i VHC duce la eliminarea celor infectai cu VHD i VHG (fenomenul markerilor surogat). SERODIAGNOSTICUL HEPATITEI ACUTE VIRALE - suspecii de hepatit acut viral se testeaz cu: anti-VHA IgM - hepatita acut A AgHBs - hepatit B; acut i cronic anti-HBc IgM - hepatit acut B anti-VHC - hepatit acut, cronic anti-VHD - hepatit acut (titru jos), cronic ( > 1/100) anti-VHC: IgM - hepatita acut teste de generaia a II-a - perioada de fereastr 8-12 sptmni PCR - detecia VHC (Fig. 6.1)
FIG. 6.1 Serodiagnosticul specific al hepatitei acure virale n corelaie cu datele clinice i epidemiologice (H. H. HSU, S. M. FEINSTONE, J.H. HOOFNAGLE, 1995) Suspiciune de HVA anamneza, examen clinic, date epidemiologice ALT/AST > Serologie anti-VHA IgM AgHBs si anti-HBcIgM anti-VHC (EIA sau RIBA)

297

anti-VHA IgM +

anti-HBc IgM+ AgHBs Diagnostic: infectie acuta cu VHB

anti-VHC +

Serologie negativa

Diagnostic: infectie acuta cu VHA

Diagnostic: infectie acuta cu VHC sau exacerbarea infectiei cronice

Etiologie nonvirala: ischemie, toxine alteV: VEB, CMV

Coinfectie cu VHD factori de risc hepatita severa anti-VHD

Control AgHBs si ALT/AST in 6-9 luni

infectie cu VHE calatorie recenta in strainatate

anti-VHD +

AgHBs(+) cu/sau fara ALT >

Repetare anti-VHC in 3-6 luni

Diagnostic: VHB/VHD coinfectie

Diagnostic: infectie cronica cu VHB

TRATAMENT - nu exist tratament antiviral eficace - msuri suportive, ameliorarea simptomelor i decelarea formelor clinice potenial severe (TP/CP) - spitalizarea pentru pacientii cu deshidratare prin aport redus oral, TP prelungit, bilirubinemie > 15-20mg/dl, cu semne clinice de "alarm" - repaus la pat pe perioada simptomatic i la recderi - dieta nutritiv, respectnd tolerana gastric, srac n grsimi i bogat n hidrocarbonate - vitamine din grupul B la cei cu carene - medicamente - vor fi evitate sedativele, se dau simptomatice pentru greuri i dureri; va fi evitat clorpromazina Dintre analgezice este preferabil acetaminofena, n loc de aspirin. La TP prelungit se administreaz vitamina K (1-5 mg IM). Corticoterapia amplific replicarea VHB cu creteri ale titrului AgHBs, AgHBe i ale particulei Dane sau reapariia lor la purttorii sntoi. Corticosteroizii predispun la prelungirea bolii, recderi multiple i cronicizarea hepatitei. Persist 2 recomandri: hepatita colestatic i insuficiena hepatic fulminant.

298

Interferonul - recombinant se utilizeaz n hepatitele cronice B i C, cu ncercri recente n hepatitele acute fulminante. Utilizarea interferonului - n hepatitele acute cu VHC previne cronicizarea. Hepatita viral fulminant - repaus la pat, internare n secia de terapie intensiv; - dieta cu proteine reduse la 20-30g/zi; - clisme; - neomicin oral 1-1.5 g la fiecare 6 h sau lactuloz 30-60 cc n sorbitol la fiecare 2-6h; - sunt contraindicate sedativele; - PEVC, o linie venoas central, tub nasogastric, cateter urinar; - defectele de coagulare se corecteaz cu plasma proaspt congelat; - sngerrile digestive - cimetidina (300-500 mg I.V. la fiecare 6 h) sau terapie viguroas antiacid; - balana hidroelectrolitic i acido-bazic - meninere cu PEV; (ionograma i EAB) - transplantul hepatic de urgen; 1-2 ani supravieuire la 60-90% dintre pacieni.

7. INFECII ALE SISTEMULUI NERVOS


7.1. INFECII CU ENTEROVIRUSURI
Conf.dr. Madelena I. Drgan ETIOLOGIE Enterovirusurile (E.V.) fac parte din familia PICORNAVIRIDAE (pico = foarte mic, RNA = tipul de acid nucleic), conin ARN, sunt icosahedrale, de aproximativ 30 nm diametru i nu au anvelop. Clasificarea enterovirusurilor n mai multe subgrupe se bazeaz pe diferene de patogenitate i gadze, iar divizarea n serotipuri se face prin seroneutralizare: Virusurile poliomielitice - (V.P.) cu serotipurile 1-3 (tipul 1- Brunhilde; tipul 2 - Lansing; tipul 3 - Leon) cultiv n culturi celulare de primate. Tipul 2 Lansing a fost adaptat la roztoare. Provoac leziuni histopatologice caracteristice prin inoculare direct n SNC la primate. Virusurile coxsackie sunt divizate n 2 grupuri: coxsackie grup A - produc la oricelul inoculat miozita generalizat, cu paralizie flasc i cuprind serotipurile 1-24 (n prezent 23 serotipuri); coxsackie grup B - produc miozita focal, cu infecie generalizat n miocard, pancreas, SNC cu paralizie spastic i cuprind serotipurile 1-6; virusurile ECHO produc efecte citopatice n culturi celulare de primate i cuprind 31 serotipuri recunoscute. Iniial au fost 34 serotipuri, n urma studiilor virusologice s-au restrns la 31.

299

Enterovirusuri nou descoperite au fost numerotate 68-72, cu excluderea virusului hepatitic A (enterovirus 72). Susceptibilitatea gazdelor ine de prezena receptorilor de membran specifici, iar n cazul virusului poliomielitic ar fi codificat pe cromosomul uman 19. PATOGENIE Patogenia este similar pentru EV, dup modelul poliomielitei foarte bine studiat la primate i n infecia uman, cu diferene ale organelor int atacate dup viremie. 1) Stadiul intestinal. Infecia se produce prin ingestia de materiale contaminate cu fecale, EV replicndu-se n faringe i intestinul subire distal (celule mucoase M), iar la 1-3 zile replicarea este detectabil n esutul limfatic ileal. Durata maxim a excreiei virale din faringe este de 3-4 sptmni, iar din fecale este 5-6 sau mai multe sptmni. 2) Stadiul de viremie. EV trec n ganglionii limfatici regionali, cervicali i mezenterici i produc o "viremie minor" tranzitorie. Diseminarea hematogen n SRE (esut reticulo-endotelial) cuprinde ficatul, splina, mduva spinrii i ganglionii limfatici profunzi. n infeciile subclinice care sunt majoritare, replicarea viral se oprete sau este stopat de mecanismele de aprare ale gazdei. La o minoritate de cazuri, replicarea continu n SRE i produce: "viremia major", coincident cu "boala minor" din poliomielit (nu apare la tulpinile vaccinului Sabin cu excepia tipului 2). 3) Stadiul de invazie SNC Diseminarea n organele int cuprinde meningele, cordul i pielea, unde apar leziuni inflamatorii i necrotice n funcie de titrul infecios viral. V.P. produce necroza neuronilor n substana cenuie din creier i mduva spinrii. V.P. trece din muchi n SNC via fibrele nervoase, mai mult dect direct din torentul sanguin. Imunitatea la EV este specific de tip, iar anticorpii opereaz att n tubul digestiv prevenind implantarea viral, ct i n snge prevenind diseminarea la organele int. Imunoglobulinele administrate naintea expunerii la EV previn boala, dar nu modific evoluia infeciei paralitice. Anticorpii IgA apar n secreiile nazale la 2-4 sptmni dup administrarea vaccinului oral cu virus poliomielitic viu atenuat (VPO), persist cel puin 15 ani i stopeaz replicarea viral n orofaringe i intestin. Anticorpii materni dobndii pasiv transplacentar sau prin lapte previn infecia EV sau determin evoluia ei subclinic. Anticorpii IgM i IgG apar la 1-3 zile dupa infecie, IgM cu nivel maxim n prima lun i dispar la 2-3 luni dup imunizare, iar IgG sunt de subtipul IgG1 i IgG3. IgA n ser au titru jos, 2-6 sptmni i pot lipsi. IgG neutralizani persist n ser pentru toat viaa. Funcia macrofagelor este critic n rspunsul imun. EPIDEMIOLOGIE Prevalena EV n zona temerat se nregistreaz vara i toamna (n emisfera nordic din iunie pn n octombrie), n rest evoluia este endemic de-a lungul unui an.

300

OMS raporteaz la copiii sub 15 ani vrst 3/4 dintre infeciile cu EV. Infeciile cu EV nonpoliomielice au incidena maxim la sugari, aprnd la 12% dintre nounscui. Nivelul socio-economic, n condiii de aglomeraie i condiii igienice deficitare favorizeaz rspndirea infeciei, cu mai multe EV asociate (2-4). Cile de transmitere Calea fecal-oral predomin n transmiterea infeciei cu EV, dar nu exclude i transmiterea aerogen. Excepie face virusul coxsackie A 21, care produce infecii respiratorii superioare, fiind rspndite prin secreii respiratorii i EV 70, agentul conjunctivitei acute hemoragice, care este rspndit prin mini i instrumente oftalmologice contaminate cu secreii conjunctivale. Contactul intrafamilial strns este important n diseminarea infeciei, iar reinfeciile nu sunt urmate de boal. Incidena infeciei i bolii Majoritatea infeciilor produse de VP slbatic sunt complet asimptomatice (95%) i cel puin 50-80% dintre celelalte EV. Infeciile simptomatice produc n mod obinuit o boal febril nedifereniat, frecvent asociat cu simptome de infecie respiratorie superioar. Meningita aseptic apare majoritar la sugarii mici, pe cnd pleurodinia i miopericardita apar predominant la adolesceni i adulti tineri. Sexul masculin este afectat de 2 ori mai frecvent, la copii pn la pubertate, dupa care raportul se inverseaz. Graviditatea crete severitatea infeciei EV, poliomielita paralitic avnd incidena x2 sau x3 mai mare, ca i efortul fizic intens. Diagnostic de laborator izolarea EV n culturi de celule; teste serologice, mai fidele cu tehnici moleculare de diagnostic; confirmarea diagnosticului etiologic prin izolarea EV din LCR, lichid pericardic, esuturi sau snge; izolarea EV din secreiile faringiene i din scaun = rezultat n 2-5 zile din linii de culturi celulare: rinichi de maimu i fibroblati embrionari umani. Virusurile Coxsackie A sunt izolate prin inocularea oricelului nou-nscut; identificarea EV se face cu antiseruri specifice; detectarea antigenelor prin contraimunelectroforez (CIE), teste imunoenzimatice i metode de hibridizare a acizilor nucleici; metodele PCR sunt sensibile i specifice pentru detectarea i identificarea EV n specimenele clinice; testul de microneutralizare specific de serotip pentru VP; IgM - pentru EV 70. TRATAMENT I PROFILAXIE - La imunocompromii cu infecie EV persistent s-au administrat cu succes imunoglobuline; - Imunoglobulinele administrate preexpunere reduc riscul poliomielitei paralitice; - Vaccinarea antipoliomielitic sistematic n mas va duce la eradicarea poliomielitei n anul 2000;

301

- Msurile igienice simple, ca splatul minilor i dezinfecia ca i autoclavarea obiectelor contaminate cu fecale i secreii de la pacienii infectai cu EV sunt obligatori n spitale, ca i n prevenirea epidemiilor; - Gravidele, mai ales aproape de termen vor evita contactul cu pacienii suspeci de infecie EV. 7.1.1. POLIOMIELITA DEFINIIE Poliomielita este o infecie sistemic produs de virusurile poliomielitice, cu diferite grade de severitate, care afecteaz predominant SNC i uneori este complicat cu paralizie. Denumirea bolii deriv din afectarea coarnelor anterioare ale mduvii spinrii, leziunile implicnd neuronii substanei cenuii (polios = cenuiu; myelos = mduva spinrii). ETIOLOGIE Virusurile poliomielitice (VP) sunt membre ale genului ENTEROVIRUS, familia PICORNAVIRIDAE, cu 3 serotipuri difereniate prin teste de neutralizare: 1, 2, 3, infecia este urmat de imunitate specific de tip, pe via. naintea erei vaccinrii majoritatea bolii paralitice era produs de VP tip 1. Omul este unica gazd natural i rezervor de VP. PATOGENIE Modelul patogenic al VP a fost descris la infeciile cu EV. Anatomie Patologic VP afecteaz n principal neuronii motori i vegetativi. Distrugerea neuronilor este asociat cu infiltrat inflamator cu polimorfonucleare, limfocite i macrofage, cu o distribuie absolut caracteristic n substana cenuie a coarnelor anterioare ale mduvei spinrii, ca i n nucleii motori din punte i bulb. Semnele clinice depind de severitatea leziunilor. VP atinge un maximum cantitativ n primele zile dup debutul paraliziei i este nedetectabil dup o sptmn, dar leziunile inflamatorii persist luni de zile. EPIDEMIOLOGIE Poliomielita a produs epidemii sporadice la civa ani, dar introducerea vaccinului inactivat (VPI) n 1955 i a celui viu atenuat oral (VPO) n 1962 au produs reducerea dramatic a incidenei poliomielitei paralitice, cu excluderea din circulaie a virusului slbatic, n zonele cu vaccinare sistematic. Apariia unor cazuri sporadice este legat de VP din VPO, poliomielita aprnd la recipienii de vaccin i la contacii lor. Cazurile la recipieni apar la copiii sub 4 ani vrst, din care 15% au deficite imunitare, ca dezordinile celulelor B i se produc la 7-21 zile dup administrarea oral a VPO. Boala la contaci apare la aduli tineri, cu debut la 20-29 zile dup VPO. n ambele cazuri, 80% dintre pacieni contracteaz boala dup prima doz de VPO, VP3 i 2 fiind incriminai. Riscul este calculat la 1 caz/2,6 milioane doze de vaccin.

302

TABLOU CLINIC I. Incubaia este de 9-12 zile (cu extreme de 5-35 zile). - VP este eliminat n fecale cu 19 zile naintea apariiei paraliziei. Poliomielita prezint "fenomenul iceberg", cu o proporie de 60 cazuri inaparente clinic, la un caz de boal clinic, sau de 1000/1, 95% dintre infecii sunt asimptomatice (VP izolat din fecale sau orofaringe sau creterea titrului anticorpilor). - Poliomielita abortiv - 4-8% dintre infecii: febr, cefalee, disfagie, agitatie anorexie, vrsturi i dureri abdominale; durata: cteva ore; 2-3 zile. - Poliomielita neparalitic prezint n plus meningit aseptic, iar simptomatologia este mai accentuat. - Poliomielita paralitic reprezint 0.1% dintre infeciile cu VP. La copii boala evolueaz bifazic: II. Perioada prodromal: boala minor - coincide cu viremia, are aceiai simptomatologie ca poliomielita abortiv i dureaz 1-3 zile. III. Perioada de laten - asimptomatic 2-4 zile. IV. Perioada de boal major - cu debut brusc, trece prin 2 stadii: a) stadiul preparalitic - durata 1-2 zile, evolueaz cu semne clinice de meningit: cefalee, febr, stare general modificat, vrsturi, redoarea cefei i pleiocitoz n LCR. Febra urc nc la 37-39C, cu frisoane, n ansamblu curba termic, de la debut i cu ascensiunea din aceast perioad, realiznd un aspect bifazic. Durerea este caracteristic, la nivelul muchilor, mai ales lombar, sau cervical, dar poate cuprinde flancurile, abdomenul i membrele. Se poate asocia cu: hiperestezie, parestezie, spasm muscular involuntar sau fasciculaie muscular. b) stadiul paralitic se instaleaz cu grade diferite de afectare paralitic, de la slbiciune muscular parcelar, la quadriplagie. Caracterele paraliziei: flasc; cu refleze osteotendinoase absente cu distribuie asimetric (cea mai caracteristic); cu afectarea predominant a muchilor proximali ai membrelor; mai frecvent la membrele inferioare; orice combinaie de paralizii la membre, mai frecvent un membru inferior, un bra, sau ambele membre inferioare sau ambele brae; paraliziile se extind n 2-3 zile; uneori n cteva ore se instaleaz quadriplegia i afectarea bulbar; afebrilitatea marcheaz stoparea progresiei paraliziilor; paralizia vezicii urinare se asociaz cu cea a membrelor inferioare; V. Perioada de retrocedare a paraliziilor i de recuperare ncepe la 10-14 zile de la debutul bolii majore;

303

bilanul se face la 1 lun de la debut; durata cuprinde cteva sptmni, mai multe luni, 1 an sau chiar 2 ani; instalarea sechelelor; primele paralizii care retrocedeaz sunt cele aprute tardiv, iniial la extremiti, apoi la rdcinile membrelor; proporia recuperrilor n funcie de severitatea paraliziilor: minime - 100% moderate - 70% severe -27-28% gradul recuperrii n funcie de durata n timp a paraliziei: maxim - n primele 3 luni - 50% medie - n primul an pn la 75% minim - n al doilea i al treilea an pn la 25% VI. Perioada de sechele instalarea definitiv a paraliziilor cu atrofie muscular, deformaii i tulburri trofice - 1015% dintre bolnavi; deformaii frecvente: picior varus ecvin, talus valgus, picior plat, genu recurvatum, picior balant, deformaiile coloanei vertebrale; tulburri de cretere - scurtarea membrelor paralizate; membrele paralizate prezint tegumentul subire, atrofic, palid, rece, acoperit de secreie sudoral. Sindromul postpoliomielitic La mai muli ani dup boala acut 20-30% dintre bolnavii complet vindecai de paralizia poliomielitic prezint: slbiciune muscular, durere, atrofie i oboseal, la aceleai grupe musculare afectate anterior, cu 25-35 ani n urm, de cauz necunoscut. Forme clinice: 1. Forme neparalitice a) infecia inaparent (asimptomatic); b) forma abortiv; c) forma meningian; 2) Forme paralitice: a) forma spinal; b) forma bulbar; c) forma encefalitic; d) forme mixte: spino-bulbare, bulbo-encefalitice, encefalo-mielitice; e) forme atipice: tetraplegie spastic, mielit transvers, ataxie cerebeloas; 3) Forme clinice dup vrst: a) la sugar; b) la aduli.

304

4) Poliomielita cu virus vaccinal (VPO) Poliomielita paralitic bulbar paralizia grupelor musculare inervate de nervii cranieni, ai palatului moale i faringelui, rar ai laringelui; simptome: disfagie, vorbire nazonat, uneori dispnee; cu prognostic grav la implicarea centrilor bulbari circulator i respirator; frecvena: 5-35% dintre cazurile paralitice; poliomielita bulbar pur - 10% dintre formele paralitice; poliomielita bulbo-spinal - mai frecvent; nervii cranieni frecvent afectai - perechile a IX -a i a X-a; paralizia faringian este un semn clinic evident; acumularea secreiilor, cu imposibilitatea nghiirii lor i dispnee; insuficiena respiratorie prin aspirarea secreiilor este dominant i "amenintoare pentru via"; leziunile centrului respirator se traduc prin respiraii neregulate ca ritm i amploare, fr alt cauz, puls rapid, creterea TA, asociat cu hipoxie. Progresiv apare respiraie Cheyne-Stokes, cu confuzie, delir, com i moarte; afectarea centrului vasomotor se manifest prin colaps circulator sever, uneori ca o manifestare unic. Apar aritmii cu tahicardie sinusal, bradicardie, prelungirea intervalului Q-T. Manifestri vegetative: roaa feei, vasoconstricia cutanat, hipertensiunea sever. Encefalita poliomielitic apare la sugari, cu confuzie i tulburri de contien i este rar; cu convulsii frecvent; cu paralizii, care pot fi spastice (sindrom de neuron motor central). COMPLICAII Insuficiena respiratorie - este cea mai important complicaie prin: paralizia muchilor respiratori (diafragm i intercostali); obstrucia respiratorie produs de leziunile nucleilor nervilor cranieni sau de leziunile centrului respirator. Bolnavii prezint tahipnee, anxietate, toracele imobil, respir cu muchii respiratori accesori; au tusea ineficient, cu respiraie necat n secreii. pneumonie de aspiraie; edem pulmonar asociat cu poliomielita bulbar; embolie pulmonar prin staza venoas a membrelor paralizate. Miocardita - diagnostic necroptic, rar diagnosticat clinic: modificri ECG comune; insuficiena cardiac greu de deosebit de poliomielita bulbar. Gastrointestinale: hemoragie, ileus paralitic i dilataie gastric. Infecii urinare de cateter i calculi ureterali prin imobilitate prelungit. Factorii de risc ai producerii paraliziei: la biei nainte de pubertate; graviditatea;

305

cu imunodeficien izolat a celulelor B sau cu sindrom de imunodeficien sever combinat - mai frecvent cu VPO tip 2, de 2000 x mai mult dect la normali. Incubaia este lung, de la 30 la 120 zile, cu paralizii care apar mai multe sptmni, meningit cronic, ca i excreie fecal cronic de virus. Tratamentul cu IG - IV poate ncetini sau ajuta la retrocedarea paraliziilor, dar prognosticul este sever. exerciiul fizic intens; injecii sau traume cu 2-4 sptmni nainte de debutul infeciei; amigdalectomie (crete riscul de 8 ori); factori genetici - gen pe cromosomul uman 19 i antigene de histocompatibilitate. DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv date epidemiologice: contact infectant intrafamilial sau n colectiviti nchise; epidemie; campanie de vaccinare (VPO); date clinice: examen clinic minuios pentru decelarea sindromului meningian i a semnelor neurologice discrete asigur diagnosticul precoce; date de laborator. Diagnostic de laborator leucograma normal sau cu leucocitoz moderat; examenul LCR cu modificri de meningit viral; izolarea VP din secreiile faringiene n prima sptmn de boal i din fecale mai multe sptmni; mai rar din LCR ; la cazuri letale - VP izolat din LCR, creier sau mduva spinrii. testele de difereniere a VP izolat - de tip slbatic sau cu markeri de virus din vaccin; diagnostic serologic: RFC i testul de neutralizare pe seruri pereche din perioada acut i convalescent, cu antigene ale celor 3 serotipuri - testul de neutralizare este specific de tip. Diagnostic diferenial poliomielita abortiv ca i meningita aseptic preteaz la diagnostic diferenial larg cu multe afeciuni virale; poliomielita paralitic trebuie diferenia n primul rnd de sindromul GUILLAINBARRE; Poliomielita febr sindrom meningian prezent boal acut paralizie asimetric extinderea paraliziilor n 3-4 zile Sindrom Guillain-Barre paralizie simetric i ascendent tulburri de sensibilitate la 80% dintre cazuri diplegie facial (50%) extinderea paraliziilor n 2 sptmni parestezii

306

LCR - pleiocitoz 20-500 mmc - proteinorahie puin crescut

LCR cu disociere albumino-citologic - proteinorahie crescut - 10 elemente /mmc

mielita transvers: deficite motorii i de sensibilitate, cu paralizie spastic; tulburri sfincteriene; paralizii produse de virusuri nonpoliomielitice; isterie; neuropatii din difterie i botulism; pseudoparalizii la copii cu artrit sau osteomielit; encefalite cu paralizii. PROGNOSTIC Mortalitatea n era poliomielitei epidemice s-a situat la nivelul de 5-10% pentru toate formele paralitice i 20-60% pentru formele bulbare. Sechele frecvente apar la 2/3 dintre poliomielitele paralitice ca slbiciune permanent, iar formele severe au sechele variate. Formele "amenintoare pentru via" ca poliomielita bulbar n prima sptmn, nu las dect rar sechele. Paralizia faringian se vindec n 10 zile, eventual complet. Paralizia muscular progreseaz n 1-3 zile, ocazional pn la o sptmn. Retrocedarea se produce ntr-o lun de zile, foarte puin n 9 luni, dar pacienii beneficiaz de reeducarea muchilor intaci pentru eforturi adiionale. TRATAMENT nu exist ageni antivirali specifici; tratamentul este suportiv i simptomatic; spitalizare obligatorie n perioada acut a paraliziilor; repausul la pat este esenial pentru prevenirea amplificrii i extinderii paraliziilor; suport pentru plasarea piciorului paralizat n unghi drept, pentru prevenirea deformaiilor; mpachetri calde musculare pentru ameliorarea durerii i spasmului la ncetarea progresiei paraliziilor; pentru paralizia muchilor respiratori este necesar ventilaia mecanic, naintea apariiei hipoxiei, la scderea capacitii vitale sub 50%; tanc respirator (depit); ventilator cu presiune pozitiv; drenajul postural i aspiraia secreiilor stagnante n poliomielita bulbar, sau intubaia traheal; cateter vezical (paralizie); recuperare neuro-motorie pentru sechele. PROFILAXIE Vaccinuri 1955 - VPI - Salk - cu virus inactivat 1962 - VPO - Sabin - cu virus viu atenuat prin pasaj multiplu al VP n culturi de celule renale de maimu i selectarea mutantelor cu virulen redus pentru primate:

307

avantaje: imunogenicitatea superioar; cost mai redus; uurina administrrii orale; rspndirea virusului vaccinal la neimunizai; inducia imunitii gastrointestinale. Ambele au dus la limitarea i chiar eradicarea n anumite ri a poliomielitei naturale. Producia VPI actual a crescut potenialul su imunogen, cu o eficacitate de 99%. Se recomand 3 doze la vrsta de 2 luni, 4 luni i 12-18 luni, att la VPI, ct i la VPO. VPI este preferat pentru imunodeficieni i aduli nevaccinai. Doze de rapel se administreaz la vrsta de 4-6 ani. Exist opiunea administrrii VPI urmat de VPO, pentru reducerea riscului poliomielitei paralitice asociate VPO. Poliomielita a fost eradicat n emisfera de Vest n 1991, dar mai apar epidemii i cazuri endemice n ri subdezvoltate, mai ales n Asia i Africa Subsaharian. - OMS a propus eradicarea poliomielitei pn n anul 2000. Campanii suplimentare de vaccinare au cuprins 300 milioane copii sub 5 ani n 51 ri, n 1995. Vaccinarea sistematic este completat cu zilele naionale de vaccinare, pe tot globul.

7.1.2. INFECII CU VIRUSURI COXSACKIE, ECHO I ENTEROVIRUSURI NOI Majoritatea infeciilor produse de EV nonpoliomielitice (> 90%) sunt asimptomatice sau boli febrile nedifereniate. Spectrul clinic al acestor infecii este vast, iar gruparea lor se bazeaz att pe caracterele lor clinice, ct i pe cele etiologice (Tabel 7.1) TABEL 7.1 Spectrul clinic al infeciilor cu virusuri Coxsackie i ECHO (J. F. MODLIN, 1995) V. COXSACKIE V. COXSACKIE V. ECHO grup A grup B Boli Infecie asimptomatic Infecie asimptomatica Infecie asimptomatic asociate cu Boal febril simptome Boal febril Boal febril simptome multe EV respiratorii simptome respiratorii respiratorii Meningit aseptic 1-11, Meningit aseptic 1-6 Meningit aseptic toate n 14, 16, 18, 22, 24 Encefalit 1-3, 5, 6 afar de 24, 26, 29, 32 Encefalit 2, 5, 6, 7, 9 Paralizii 1-6 Encefalit 2-4, 6, 7, 9, 11, Paralizii 4, 6, 7, 9, 11, 14, 14.17-19, 25 21 Paralizii 1-4, 6, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 19, 30

308

Boli mai caracteristi ce unor grupe particulare sau serotipuri

Herpangina 2-6, 8, 10, 22 Sindromul gurii, minilor i picioarelor 5, 7, 9, 10, 16 Faringita limfonodular 10 Exantem 2, 4, 5, 9, 16 Conjunctivit epidemic 24 Diaree Sindrom hemolitic uremic 4 Miozit 9 Sindrom Guillain-Barre 2, 5, 9 Sindrom Reye Sindrom mononucleozic Limfocitoz infecioas

Exantem 1, 3, 4, 5 Pleurodinie 1-5 Pericardit 1-5 Miocardit 1-5 Boal generalizat a nou-nscutului 1-5

Rol etiologic nedefinit sau incert

Diaree Miozit 2, 6 Diabet zaharat Sindrom hemolitic uremic 2, 4 Sindrom mononucleozic 5 Sindrom Reye

Exantem, n special 9, 16 i 1-8, 11, 14, 18, 19, 25, 30, 32, 33 Boal generalizat a nounscutului 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14, 19, 21, 51 Diaree neonatal 11, 14, 18 Meningoencefalit cronic la agammaglobulinemici 2, 3, 5, 9, 11, 19, 24, 25, 30,33 Diaree Sindrom hemolitic - uremic 22 Sindrom Reye Miozit 9,11 Sindrom Guillain-Barre 6, 22 Limfocitoz infecioas 25

I. Boli produse de multe serotipuri de EV meningita acut aseptic - peste 90% sunt produse de virusuri coxsackie grupa B i ECHO, n special B2, B5 i ECHO serotipurile 4, 6, 9, 11, 16, i 30; apare frecvent la sugari; caracterele LCR - clar, uor hipertensiv cu pleiocitoz 10-500/mmc (1000), iniial PMN, dar rapid vireaz la limfocite, n general cu biochimie LCR normal; izolarea EV din LCR - ECH09 i 18 asociat cu cea din secreiile faringiene i fecale; encefalita meningit = 11-12% dintre encefalitele virale; EV izolate din creier sau LCR, sau secreii faringiene i fecale; serologice pentru EV; apare n cadrul bolii sistemice la nou-nscut; paralizii i alte complicaii neurologice: izolare EV din fecale; serologie pentru EV; apare n cadrul bolii sistemice la nou-nscut; paralizii i alte cmplicaii neurologice: izolare EV din fecale; serologie pentru EV; sindrom Guillain-Barre; mielit transvers; sindrom Reye. exanteme: maculos, peteial, rubeoliform, rujeoliform, roseoliform, veziculos; exantem rubeoliform - ECHO9;

309

erupie veziculoas distinctiv cu stomatit veziculoas produs de virusul Coxsackie A16: "boala gurii-minilor i picioarelor" (hand-foot and mouth disease = HFM); copii sub vrsta de 10 ani; disfagie, febr 38-39C; veziculele bucale formeaz bule, care se ulcereaz frecvent, la polul oral anterior, pe faa intern a buzelor i limb; vezicule diseminate la extremiti (75%); incluzii nucleare eozinofilice i particule intracitoplasmatice de EV; alte virusuri coxsackie: A5, A7, A9, A10, B2, B5; EV 71; transmitere intrafamilial; la copiii cu eczem atopic = "eczema coxsackium"; vezicule localizate subepidermic, acompaniate de inflamaie cu PMN i limfocite, ca i de acantoliz epidermic; boli acute respiratorii: "gripa de var" cu aspect de IACRS; "guturai" - coxsackie A21 i A24; traheobronite, laringite, pneumonii, broniolote, bronhopneumonii; II. Boli caracteristice unor grupuri i serotipuri de EV herpangina erupie veziculoas a palatului moale i amigdalelor (enantem); febr, disfagie, vrsturi, mialgii, cefalee; la copiii de 3-10 ani vrst; transmitere intrafamilial; virusuri coxsackie grup A - tipuri 1 - 10, 16, 22; variant: faringita limfonodular acut (virusuri coxsackie A10) cu noduli limfocitari; boal a cavitii orale posterioare; izolarea EV din faringe sau fecale; pleurodinia epidemic virusuri coxsackie grupa B; boala muscular; febr 38-39C, disfagie, cefalee; durere muscular la nivelul toracelui inferior i abdomenului superior, spasmodic i paroxistic; izolare EV din faringe i fecale, serologie pentru EV; miopericardit virusuri coxsackie grupa B tip 2-5 i alte EV; replicarea EV n fibrele musculare cu necroz, infiltraie cu PMN, limfocite, plasmocite i macrofage; adolesceni i aduli tineri; febr, dispnee, dureri toracice;

310

frecturi pericardice, lichid pericardic, dilataie cardiac, ritm de galop, modificri ECG multiple; letalitate 0-4%; infecia neonatal boal fulminant fatal; virusuri coxsackie grupa B serotipuri 2-5 i ECHO 11; infecii materne i nosocomiale; miocardit, hepatit fulminant, encefalit, insuficien organic multipl; mortalitate 50-80-90%; izolare EV din snge, secreii multiple, LCR, fecale, esuturi i serologie pentru EV; IG-IV n doze mari, plasm proaspt congelat, vitaminaK,I.V. concentrat eritrocitar i trombocitar; meningoencefalita cronic la imunocompromii; disfuncia limfocitelor B, copii cu X-linked agammaglobulinemie, transplante medulare; virusuri ECHO; EV n LCR (PCR) i organe; infecie persistent, cu mers letal; IG-IV profilactic; III.Conjunctivita hemoragic acut EV70, virusuri coxsackie A24; epidemie cu sute de mii de cazuri, pandemie asemntoare gripei din 1969, mai ales n Asia i Africa; transmitere prin mini contaminate cu secreii lacrimale; izolare EV din conjunctive; aglomeraie, condiii sanitare deficitare; infecii nasocomiale oftalmologice; dureri oculare, fotofobie, edemaierea pleoapelor i secreii apoase cu PMN; hemoragie subconjunctival profuz; keratit, suprainfecii bacteriene; uneori paralizii asemntoare poliomielitei; izolare EV din secreiile conjunctivale i serologie pentru EV; infecii produse de EV71 SUA, Bulgaria i Ungaria - boli asemntoare poliomielitei, cu multe cazuri letale; IV. Boli cu etiologie EV incert sau nedefinit gastroenteritele - virusuri ECHO 11, 14, 18; sindromul hemolitic - uremic - virusuri coxsackie A4, B2, B4; hepatit, pancreatit, orhit, artrit; diabet zaharat - virusuri coxsackie; sindrom mononucleozic, limfocitoza infecioas.

311

7.2. TETANOSUL Conf. dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Tetanosul este o boal acut infecioas determinat de bacilul tetanic (Clostridium tetani) care se caracterizeaz prin prezena unei infectii la poarta de intrare, de unde toxina tetanic difuzeaz n organism. Clinic, tetanosul se manifest prin contractura tonic a musculaturii i crize de contracturi paroxistice, cu evoluie grav i letalitate mare (30-40%). ETIOLOGIE Agentul etiologic este Clostridium tetani, un bacil grampozitiv, anaerob, mobil, cu cili peritrichi, avnd la un capt un spor, cu aspect general de "ac cu gmlie" sau de "rachet". Rezistena n mediu a sporilor este crescut: la lumin o lun, iar la ntuneric ani de zile. De asemenea au rezisten 2 luni n alcool de 90 i la antiseptice. Sunt omor prin cldur n 15 minute la 100C i prin autoclavare la 120C n 15 minute. Multiplicarea are loc n anaerobioz . Secret o toxin extrem de puternic, doza letal pentru om fiind de 0,1-0,25 mg (1mg de toxin purificat conine 75 milioane de doze minime letale pentru cobai). Sporii de bacili tetanici sunt extrem de rspndii n sol fiind un germen teluric. Bacilul tetanic face parte din flora natural a intestinului bovinelor, cailor i oilor. Germenul este sensibil la penicilin , tetraciclin, cloramfenicol, eritromicin, cefoxitin i rezistent la aminoglicozide. EPIDEMIOLOGIE Bacilul tetanic este rspndit pe ntregul glob iar morbiditatea maxim se ntlnete la tropice. Curba sezonier arat incidena maxim n lunile calde, din mai pn n septembrie. Receptivitatea la boal este general. Rezervorul de infecie este constituit din animale i oameni, care contamineaz solul prin excreii. Transmiterea se face prin contact direct cu solul contaminat att cu bacili tetanici ct i cu spori, ca i cu obiecte contaminate la nivelul plgilor tegumentare sau ale mucoaselor. O mare varietate de plgi sunt tetanigene: traumatice, contuze, profunde, nepturi, plaga ombilical la nou nscut sau ulcere varicoase. Imunitatea dup boal este slab sau absent, sunt posibile rembolnviri, care pot fi prevenite numai prin imunizare activ , cu anatoxin tetanic n schem complet, ceea ce asigur imunitatea pentru 10 ani. PATOGENIE Plgile cu risc tetanigen au urmtoarele caracteristici: plgi murdrite cu pmnt, mai ales contuze, profunde, anfractuoase, cu esuturi devitalizate i corpi strini. De asemenea plgile prin nepturi profunde cu spini i achii, cele cu condiii de anaerobioz favorabile multiplicrii germenului, ca i cele cu esuturi necrozate, plgile de rzboi, produse n accidente de circulaie, postoperatorii (intervenii pe tubul digestiv, praf contaminat n slile de operaii i catgut contaminat) sunt plgi cu risc crescut tetanigen. A fost descris reactivarea sporilor tetanici din plgile vechi de rzboi prin reintervenii chirurgicale.

312

O alt varietate de plgi tetanigene este reprezentat de plgile uterine postpartum i postabortum, plaga ombilical la nou nscut, ulcerele varicoase, extraciile dentare , arsuri, degerturi, fracturi deschise, injecii septice (chinin i fenilbutazon cu efect antiinflamator i antifagocitar). In 10-15% dintre cazuri poarta de intrare rmne necunoscut, fiind o eroziune mucoas sau o plag prin neptur nesesizabil. Multiplicarea germenului are loc la locul inoculrii iar infecia este cantonat la poarta de intrare. Exotoxina tetanic, care este o neurotoxin extrem de puternic difuzeaz n organism. Toxina ajunge n sistemul nervos pe calea nervilor periferici i secundar pe cale sanguin sau limfatic, unde se fixeaz datorit afinitii foarte mari. Aciunea la nivelul centrilor motori i confer denumirea de "tetano spasmin:" Bacilul tetanic secret "hemolizina" cu aciune necrotic i cardiotoxic. Mecanismul de aciune al exotoxinei este de inhibare a colinesterazei (anticolinesterazic). Toxina reduce sau blocheaz inhibiia fiziologic de la nivelul sinapselor , neuronilor, mduvei spinrii, determinnd excitabilitate neuromotorie crescut, crize paroxistice de contractur, care se produc la cea mai mic excitaie (auditiv, vizual, tactil). Starea de contractur muscular permanent i crizele paroxistice de contractur determin un catabolism excesiv, febr, acidoz i dezechilibre hidroelectrolitice. Cheltuielile energetice ale bolnavilor sunt foarte mari, cu pierderi azotate duble fa de normal, ceea ce oblig la un aport proteic zilnic crescut i un numr de calorii de 2000-5000 /zi. Aspectul anatomopatologic nu este specific: macroscopic se constat hiperemie a creierului i mduvei spinrii cu hemoragii punctiforme. TABLOU CLINIC Incubaia este de 3-30 zile n funcie de intensitatea infeciei tetanigene (cu ct incubai este mai scurt, cu att boala este mai sever). Debutul poate fi brusc sau insidios cu urmtoarele prodroame: sensibilitate la frig, parestezii, senzaia de arsur la nivelul plgii tresriri musculare, anxietate, iritabilitate, insomnie i trismus (imposibilitatea de a deschide gura din cauza contracturii muchilor maseteri). Perioada de stare se caracterizeaz prin contractura tonic a ntregii musculaturi scheletice. Contractura musculaturii feei mbrac un aspect caracteristic: "risus sardonicus" (fruntea ncreit, pleoapele pe jumtate nchise i colurile gurii trase n jos). Bolnavul prezint unele poziii caracteristice: opistotonus (contractura extensorilor) emprostotonus (contractura flexorilor) ortotonus sau tetanos rigid (contractura egal a flexorilor i extensorilor). Pe fondul contracturii tonice orice excitaie determin apariia de crize de contracturi musculare paroxistice foarte dureroase cu: spasm glotic, spasmul muchilor respiratori, ceea ce duce la asfixie, cianoz i aspirarea secreiilor nazo-faringiene. Contracturile musculare pot determina rupturi ale muchilor, deplasri i fracturi osoase. Orice excitaie declaneaz crizele de contractur: o mic atingere, zgomotul, lumina sau curenii de aer. Bolnavul este contient, iar tulburrile de contien sunt consecina dereglrilor metabolice profunde sau ale tratamentului. Semnele clinice

313

de gravitate sunt: febra, tahicardia i insuficiena respiratorie. Bolnavii mai prezint artropatii, retenie azotat, oligurie i variaii ale TA. FORME CLINICE 1. Tetanosul generalizat se caracterizeaz prin contractura ntregii musculaturi i cu ct generalizarea este mai rapid, cu att forma este mai grav. De menionat c generalizarea contracturilor n mai puin de 48 ore anun o evoluie fatal. Forme supraacute cu incubaie de 3-4 zile; Forme acute - forma comun descris ; Forme uoare; Forme cronice cu evoluie de 2-3 sptmni, dar care pot duce la exitus. 2. Tetanosul frust apare la persoane parial imunizate, cu simptome discrete: rigiditate, trismus i reflexe osteotendinoase exagerate. 3. Tetanosul splanhnic este o form sever, care apare posttraumatic, postoperator, n intervenii pe tubul digestiv sau postpartum. 4. Tetanosul neonatorum care apare la nou nscui, cu poarta de intrare plaga ombilical infectat prin tratament septic ( natere empiric) i are incubaia de 3-15 zile. Semnele clinice sunt: trismusul, refuzul suptului urmat de tetanos generalizat cu aspect grav i mortalitate de 50-90% dintre cazuri. 5. Tetanosul localizat care este limitat la locul plgii: cefalic prezentnd contracturi musculare la fa i paralizii ale nervilor cranieni. Ulterior se poate generaliza. la nivelul membrelor unde este localizat plaga tetanigen. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se face pe date anamnestice, semne clinice i date de laborator. Izolarea bacilului tetanic se face dup culturi din plag pe medii anaerobe. In faza iniial diagnosticul diferenial cu unele afeciuni neurologice se poate face cu ajutorul electromiogramei. Diagnosticul diferenial al trismusului se face cu abcesul molarul de minte, osteita de mandibul, artrita temporomandibular, flegmonul amigdalian adenita supurat, sibmandibular i parotidita supurat. In perioada de stare diagnosticul diferenial include: meningita acut, tetania, rabia, intoxicaiile cu stricnin i reaciile adverse la fenotiazin. EVOLUIE Tetanosul netratat se soldeaz cu deces, iar cazurile tratate evolueaz n funcie de forma clinic, mortalitatea maxim nregistrndu-se la nou-nscui i la vrstnici. Cauzele decesului rezid n aciunea toxinei pe centrii bulbari vitali, direct asupra cordului, n dezechilibrele hidroelectrolitice, starea de acidoz, hipoxie, suprainfecii bacteriene cu pneumonie de aspiraie i asfixie mecanic. COMPLICAII n tetanos apar tulburri circulatorii severe, instabilitatea tensiunii arteriale i tahicardie. La nivel pulmonar apar bronhopneumonii de aspiraie, iar la nivel gastrointestinal: dilataie gastric

314

acut i ileus paralitic. La nivelul sistemului osteoarticular apar osteoporoz deformaii ale coloanei vertebrale, tasri, scolioze i fracturi. PROGNOSTICUL Este sever n tetanosul cu incubaie scurt i generalizare foarte rapid. TRATAMENT Tetanosul este o boal cu spitalizare obligatorie n centre specializate de terapie intensiv. 1. Tratamentul etiologic se adreseaz neutralizarii toxinei circulante cu ser antitetanic (antitoxina tetanic) n doz unic de 20.000 UI la adult i de 3000-20.000 UI la copil. Va fi administrat 1/3 IV i 2/3 IM , dupa testarea prealabila a sensibilizrii la serul heterolog antitetanic. Se poate administra intrarahidian imunoglobulin specific antitetanic n doz de 500 UI. De cte ori va fi posibil serul heterolog se nlocuiete cu imunoglobuline umane specifice antitetanice n doz de 3000-6000 UI/IM. Serul antitetanic nu acioneaz asupra toxinei fixate n sistemul nervos. Administrarea de ser antitetanic se asociaz cu anatoxina tetanic administrat ntr-o regiune anatomic diferit. Antibioticoterapia const din administrarea de penicilina G n doz de 2-4 milioane UI/zi IV sau IM, eventual de cefalosporine (cefoxitin). 2. Tratament chirurgical Eliminarea focarului tetanigen este obligatorie prin debridarea plgii, excizia prilor devitalizate i eliminarea corpilor strini. Actul chirurgical are loc dupa seroterapie antitetanic i antibioticoterapie. 3. Tratamentul de sedare i control al contracturilor este imperios necesar i se face cu: diazepam - miorelaxant, sedativ, anxiolitic, n doze de 60-100 mg/zi (forme uoare), 100240 mg/zi (forme medii); 240-600 mg/zi (forme severe), IV sau oral; fenobarbital asociat n doz 0,4-0,8 g/zi; petidina (mialgin),0,10 g/8h IV sau IM; clorpromazin 0,5 mg/kg/zi: petidina i clorpromazina prezint riscul deprimrii respiraiei. Curarizarea i respiraia asistat sunt rezervate formelor severe de tetanos pentru curarizare se folosete galamina (flaxedil n doz de 200-800 mg/zi) sau suxametoniu, decametoniu, dtubocurarina. Traheostomia este necesar pentru aspirarea secreiilor traheobronice. 4. Tratamentul de susinere a funciilor vitale prin perfuzii de reechilibrare hidroelectrolitic, aport caloric i de aminoacizi. 5. Alimentaie pe sond nazogastric. PROFILAXIE Msurile preventive permenente includ imunizarea activ cu anatoxin tetanic, care garanteaz imunitatea solid i de lung durat, n cadrul programului de vaccinri cu DTP. Nivelul minim protector de antitoxin este de 0,01 UA/ml de ser. n ara noastr vaccinarea antitetanic se realizeaz astfel: primovaccinarea cu DTP de la vrsta de 3 luni cu 3 doze de 0,5 ml IM la cte 4 sptmni interval; revaccinarea I se face la 6 luni dupa terminarea primovaccinarii (0,5 ml IM);

315

revaccinarea II - la 18 luni de la primovaccinare (0,5 ml IM); revaccinarea III - 6-7 ani vrst cu bivaccin (DT 0,5 ml IM); La copiii peste 14 ani i la aduli, primovaccinarea se face cu 2 doze de ATPA (anatoxin tetanic purificat i adsorbit) de 0,5 ml IM la cte 4 sptmni interval. Urmeaz revaccinarea II la 5 ani de la priomovaccinare cu ATPA 0,5 ml IM i rapelul periodic la interval de cte 10 ani, la fel. De asemenea se practic rapelul naintea interveniilor pe tubul digestiv. 2. Profilaxia tetanosului neotarorum se face prin vaccinarea gravidelor: la cele nevaccinate se practic primovaccinarea din luna a VI-a a primei sarcini, iar la cele vaccinate prin revaccinare cu ATPA 0,5 ml IM, la prima sarcin, din luna a VI-a, iar dac au trecut mai mult de 10 ani de la ultima revaciinare se procedeaz la administrarea de ATPA 0,5 ml IM. Durata protectiei dupa vaccinare este de 3-5 ani. Reaciile adverse la ATPA sunt: reacii alergice locale: roa, tumefacie, fenomen Arthus granulom; reacii generale: eruptie, prurit; complicaii neurologice: nevrite, afazie, convulsii; reacii anafilactice. 3. Profilaxia tetanosului n cazul unei plgi cu risc tetanigen: Persoanele imunizate activ antitetanic n ultimii 5 ani vor face rapel cu ATPA 0,5 ml IM, toaleta chirurgical a plgii, splare cu ap oxigenat, antibioticoterapie (penicilin, tetraciclin) timp de 7-10 zile. La rniii grav, n stare de oc, cu plgi multiple, hemoragii masive, infecie HIV, se administreaz ser antitetanic 10.000 U sau imunoglobuline specifice umane antitetanice, urmate de vaccinarea antitetanic. Persoanele neimunizate activ sau imunizate incomplet antitetanic vor face ser antitetanic n doz de 3000-10.000 U sau imunoglobuline umane specifice antitetanice 500 U, urmate de imunizare activ cu ATPA n 3 doze de 0,5 ml IM la interval de cte 14 zile. 7.3. BOTULISMUL Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Botulismul este o toxiinfecie cu caracter de intoxicaie sever, produs de tipurile de exotoxine botulinice A, B, D, E, potenial grav, n care bolnavul prezint caracteristic paralizii nervoase de tip periferic. ETIOLOGIE Agentul etiologic al botulismului este Clostidium botulinum, bacil Gram pozitiv, anaerob strict, teluric. Dei au fost identificate 7 tulpini ( A,B,C,D,E, F,G ), numai tipurile A, B, D,E i toxinele lor sunt implicate n patologia uman. Este un germen ciliat, productor de spori foarte 0 rezisteni (autoclavare 120 C). EPIDEMIOLOGIE Frecvena

316

Este o maladie rar, ubiquitar pe tot globul, 60% dintre cazuri apar la brbai, cu vrsta medie de 31 ani. Au fost descrise apariii epidemice la sugari. Transmiterea bolii se face prin consumul de alimente contaminate. Contaminarea alimentalor se face n 3 moduri: 1. Contaminarea exogen indirect este modul de contaminare al botulismului alimentar. Toxina este ingerat cu alimentul contaminat, de obicei, o conserv fabricat artizanal. Denumirea bolii deriv de la botula ( crnat), datnd din 1820 ( J. Kerner). Tipul de aliment conine un anumit tip de toxin: tipul A n conserve vegetale - 60% din cazuri n SUA, iar tipul B n jambon - 97% din cazuri n Frana. 2. Contaminarea exogen direct este modul de contaminare al botulismului de inoculare. ( 16/ 354 n SUA). La toxicomani, din plgi (ca n tetanos), toxina trece direct n torentul sanguin. Contaminarea endogen este modul de contaminare al botulismului la sugar. n acest caz are loc dezvoltarea intestinal a C. botulinum, cu secreia in situ a toxinei. PATOGENIE Simptomatologia se datoreaz neurotoxinei proteice, termolabile, secretat n timpul creterii bacteriene, sub forma unei protoxine slab virulente, care se transform in vivo n toxin activ, printr-o aciune enzimatic. Toxina botulinic este substana biologic cea mai toxic cunoscut (1 mg comine 20 de milioane de doze letale pentru oarece). Locul ei de aciune este sinapsa colinergic a sistemului nervos autonom (parasimpatic) i jonciunea neuromuscular. Toxina blocheaz n mod specific i ireversibil transmisiunea neuromuscular, mpiedicnd eliberarea acetilcolinei i interfernd cu micrile ionului de calciu. Toxina nu trece bariera hematocerebral, de unde lipsa afectrii SNC. ANATOMIE PATOLOGIC Toxina provoac leziuni de degenerescen n ficat, rinichi, nervi, leziuni n neuronii motori: cromatoliz, vacuolizare, liza granulaiilor Nissl. TABLOU CLINIC Incubaia este de 5 ore-5 zile (excepional mai mult, depinde de tipul i cantitatea toxinei ingerate). Perioada de invazie. n 60% dintre cazuri apar semne digestive: greuri, vrsturi, dureri abdominale, diaree. Perioada de stare se manifest prin paralizii caracteristice: bilaterale, simetrice, asociate cu tulburri secretorii (sindrom uscat), semne oculare: presbiie acut, prin paralizia acomodrii, midriaz, diplopie, hiposecreie lacrimal, semne oro-faringiene: disfonie, uscciune bucal i disfagie prin hiposecreie salivar, atonie esofagian (cale fals), pneumonie de aspiraie, infecii endobucale, semne urinare: disurie sau retenie de urin, semne digestive: constipaie. Formele severe prezint: astenie, slbiciune muscular, usccinea tegumentelor, paralizie periferic, afectarea respiratorie paralitic.

317

Sunt absente: febra, s. meningian i afecterea SNC. Botulismul sugarilor apare n primele 6 luni de via cu: constipaie, paralizii de nervi cranieni (ptoz palpebral, oftalmoplegie, paralizia deglutiiei). Ulterior apar paralizii la muchii trunchiului (hipotonie muscular, flacciditate), letargie i insuficien respiratorie acut. Reprezint 5-15% dintre cazurile de moarte subit la sugari. Mortalitatea la cei tratai scade la 3%. DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv - date epidemiologice: ingestia aceluiai aliment de ctre mai multe persoane, cu acelai tablou clinic. - date de laborator: 1.Toxinemie pozitiv la 60% dintre cazuri, cu durata de 15- 30 zile sau mai mult. Toxinotipia prin seroneutralizare specific a toxinei la animale (oarece), din produse patologice variate: ser, plag, fecale, aliment contaminat. 2. Evidenierea germenului n fecale i n aliment este lung, laborioas i tardiv. Este pozitiv n 75% din cazuri la copil. Se fac culturi aerobe i anaerobe. 3. Electromiografia este de interes diagnostic i prognostic, demonstrnd blocul neuromuscular presinaptic i intensitatea lui. Diagnosticul diferenial este strns, cu numeroase boli neurologice: sindrom Guillain Barr, paralizii difterice, poliomielit, myastenia gravis, accident hemoragic cerebral, scleroz lateral amiotrofic, scleroz n plci, tumori cerebrale, encefalit. Trebuie eliminate intoxicaii acute cu atropin, alcool metilic, ciuperci, oxid de carbon. PROGNOSTIC Mortalitaea global este de 11% n SUA, iar n Frana, de 1/126 ( 20-30-50%). TRATAMENT Tratamentul curativ cuprinde: - spltur gastric, clism, purgativ, - spitalizare obligatorie, - repaus absolut, - simptomatic: suportiv, supraveghere strict, - nutriie parenteral, - sond gastric, - terapie intensiv, - ventilaie asistat, - nu se dau antibiotice. Tratamentul etiologic const n seroterapie. Are inconvenientele unui ser heterolog. Antitoxina botulinic - ser antibotulinic polivalent (A+B+E) sau (A+B) sau monovalent ( dup identificarea toxinei). De elecie se administreaz guanidin care se opune toxinei la nivelul jonciunii neuromusculare. Se utilizeaz sirop de clorhidrat de guanidin 30 mg/kg/zi, n 3 prize, oral.

318

PROFILAXIE Msurile de profilaxie constau n - declarare obligatorie nominal, - reguli simple de igien n prepararea conservelor familiale, - orice preparat conservat la domiciliu va fi fiert peste 10 minute.

7.4. MENINGITE ACUTE Dr. Doina Ranga, Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Meningitele acute sunt inflamaii acute ale meningelor, produse de ageni infecioi, caracterizate prin prezena de leucocite n lichidul cefalorahidian (LCR) i manifestate clinic prin instalarea semnelor de iritaie meningean ntr-un interval de la cteva ore la cteva zile. Meningita cronic se instaleaz n intervale de sptmni luni (se admite n general o perioad de 4 sptmni). Orice afectare inflamatorie a meningelui se nsoete de o afectare a encefalului orice meningit are encefalita sa i invers. n encefalit predomin manifestrile de alterare a contienei (de la stupor la com). Meningismul se manifest prin prezena sindromului meningean, fr modificri de LCR. nsoete unele afeciuni infecioase (pneumonii, grip, scarlatin) i se datoreaz unui mecanism toxic. Reacia meningean este un sindrom meningian clinic manifest, nsoit de o modificare minim de LCR, ce apare n cursul unor boli infecioase (tifos exantematic, febr tifoid). CLASIFICARE A. Dup aspectul macroscopic al LCR: a) Meningite cu lichid clar: virale (cele mai frecvente), tuberculoase, meningita din: leptospiroz, bruceloz, spirochete, fungi, bacteriene fr reacie celular (forme fulminante); b) Meningite purulente: bacteriene (cele mai frecvente) c) Meningite hemoragice: antrax, listeria. B. Dup agentul etiologic: I. Infecios: a) Viral: enterovirusuri nonpolio (v. echo, coxsackie), urlian, arbovirusuri (n funcie de regiunea geografic Romnia West Nile, USA v.St.Louis, v. encefalitei equine de Venezuela, v. febrei de Colorado), herpes virusuri (VHS tip 2, tip 1, VVZ, CMV, VEB, herpesvirus tip6), virusul corimeningitei limfocitare, HIV, adenovirusuri, virusurile poliomielitice. b) Rickettsii : Rickettsia rickettsii febra ptat a Munilor Stncoi, R. conorii, R. prowazekii, R. typhi, R. tsutsugamushi, Ehrlichia. c) bacterii: Haemophillus influenzae, Neisseria meningitidis, Strepcoccus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Propionibacterium acnes, Staphylococcus

319

aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonelle spp., Nocardia spp., Mycobacterium tuberculosis. d) spirochete: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira spp. e) protozoare: Naegleria fowleri, Acanthamoebe f) helmini : Angiostrongylus cantonensis, Strongyloides stercoralis. g) alte sindroame infecioase-focare perimeningiene: abces cerebral, sinuzite, otite, mastoidite, abces subdural, tromboflebit de sinus cavernos, abces pituitar, osteomielit cranian. II. Noninfecios i necunoscut a) umori i chiste cerebrale: craniofaringiom, chist dermoid, teratoame. b) edicamentoase: antibiotice (cotrimoxazol, ciprofloxacin, penicilin, izoniazid), antiinflamatoare nesteroidiene (ibuprofen, sulindac, naproxem, tolmetin), azatioprin, citozinarabinozide, carbamazepin (la cei cu boli de colagen), imunoglobuline. c) boli sistemice: lupus eritematos diseminat, sindromul Voyt Kayanegi Hareda. d) dup manevre medicale: intervenii neurochirurgicale, injecii intratecale, rahianestezie, injecii cu chimopapain. e) altele: convulsii, migren sau sindroame migrenoide, meningita Mollaret. 7.4.1. MENINGITE VIRALE Virusurile reprezint cea mai frecvent etiologie a meningitelor acute aseptice. ETIOLOGIE I EPIDEMIOLOGIE 1. Enterovirusurile reprezint 80 85% din totalul cazurilor de meningit viral cu etiologie precizat. Enterovirusurile sunt rspndite pe tot globul. n zonele temperate infeciile cu enterovirusuri apar mai ales n perioadele calde ale anului. Principalele enterovirusuri implicate n etiologia meningitelor sunt: v. echo 11, v. echo 9, v. coxsackie B5, v. echo 30. Etiologia enteroviral este mai frecvent la copii mici care au imunitate sczut. Factorii predispozani incriminai n meningitele enterovirale sunt imunodeficienele i eforturile fizice mari. 2. Arbovirusurile sunt caracterizate de o anumit repartiie geografic: n Romnia, v. West Nile a determinat o epidemie de meningit n august septembrie 1996, n SUA, sunt prezente: v. encefalitei de St. Louis, care este un flavivirus, v. encefalitei californiene, care este un bunyavirus i v. febrei de cpu de Colorado care este un orbivirus. 3.Virusul urlian determin 10 15% din cazurile de meningit simptomatic. 40 50% din meningitele urliene nu se asociaz cu parotidit. Meningita este benign i autolimitat. Este mai fecvent de 2 5 ori la biei fa de fete. Incidena maxim este la vrsta de 5 9 ani.

320

4. Virusul coriomeningitei limfocitare se transmite prin contact cu roztoare sau excrementele lor (oareci, hamsteri, obolani). Risc crescut au personalul de laborator i cei care triesc n condiii neigienice de via. Se poate transmite i prin consum de alimente contaminate cu urin sau contactul excrementelor cu rni deschise. 5. Virusurile herpetice: VHS 2, VHS 1, VVZ, CMV, v. Epstein-Barr, herpesvirusul uman tip 6 i tip 7. Primoinfecia cu virusul VHS tip2 asociaz meningita aseptic autolimitat. VVZ poate produce meningit fr leziuni cutanate (zoster sine herpes). Meningita recurent Mollaret este asociat cu infecia cu VHS tip 1 sau cu VEB. Virusul herpetic uman tip 6 produce meningita aseptic i roseola infantum ( a 5-a boal eruptiv a copilului). CMV i VEB produc la imunodeprimai meningit aseptic asociat cu sindrom mononucleozic. 6. Virusul imunodeficienei umane infecteaz precoce meningele i poate persista n LCR. Meningita poate apare n 5- 10% din cazurile de primoinfecie i este asociat cu sindrom mononucleozic. PATOGENIE Iniierea infeciei are loc prin colonizarea mucoaselor i depirea mecanismelor de aprare ale gazdei care sunt specifice fiecrui aparat: aparatul respirator (mucusul de la suprafaa epiteliului, aparatul mucociliar, macrofagele alveolare), tubul digestiv (pH acid gastric, enzimele biliodigestive). Un rol imprtant au imunoglobulinele A de suprafa rezultate din imunizri anterioare. Viremia i invazia SNC se realizeaz prin diseminare hematogen. Majoritatea virusurilor neurotrope se multiplic iniial n alte situsuri dect cel nervos, fie la poarta de intrare (esuturile limfatice peritonsilare, plcile Payer, lamina propria intestinal, celule endoteliale) sau n alte esuturi (ficat, splin, muchi). Mecanismele de aprare implicate n acest stadiu sunt clearence-ul realizat de sistemul reticulo-endotelial. Eficiena acestui mecanism depinde de mrimea particulelor virale: virusurile mari sunt eliminate mai uor, pe cnd cele mici, ca enterovirusurile, se pot multiplica n celulele reticulo-endoteliale. Virusurile se pot asocia cu anumite celule pentru a eluda mecanismele de aprare ale gazdei. De exemplu, v. urlian, v. rujeolic i v. herpetice se multiplic n leucocite fiind astfel ferite de fagocitoz, de neutralizare prin anticorpi circulani sau de aciunea inhibitorilor virali nespecifici din ser. Invazia SNC are loc prin mai multe mecanisme: Traversarea de ctre virusuri a celulelor endoteliale din structura barierei hematoencefalice (BHE). Infecia, nti, a celulelor endoteliale ale BHE i apoi transmiterea infeciei la celulele gliale i neuronale. Infectarea mai nti a celulelor gliale i apoi a esutului nervcos.

321

Traversarea BHE prin intermediul leucocitelor infectate. Traversarea BHE la nivelul celulelor epiteliale a plexurilor coroide (v. urlian). Pe calea nervilor olfactivi (v. herpetice care determin infecia lobului frontal i temporal sau togavirusurile). Pe calea nervilor periferici i a ganglionilor nervoi (v. rabic, v. polimielitice). Extinderea viral n SNC are loc astfel: virusurile ptrund prin plexurile coroide n spaiul subarahnoidian de unde trec n LCR i apoi prin contiguitate la celulele gliale i neuronale. Infectarea LCR este urmat de acumularea de celule inflamatorii. Primele apar limfocitele stimulate imunologic de prezena virusului. Rspunsul leucocitar depinde de vrst i mai puin de tipul virusului. Leucocitele stimulate elibereaz citokine care amplific rspunsul inflamator: interleukina 6, interferon , factorul de necroz al tumorilor (TNF), interleukina 1 . Rspunsul inflamator imun determin creterea permeabilitii BHE care este traversat de proteine serice (inclusiv imunoglobuline), precum i de ctre limfocite. Limfocitele B din LCRdetermin producerea de imunoglobuline locale. Rolul major n clearance-ul viral l are imunitatea mediat celular. Deficitele imunitare celulare determin apariia formelor trenante de meningit produse de VVZ, CMV, adenovirusuri, v. rujeolic. TABLOU CLINIC Enterovirusurile produc tablouri clinice diferite n funcie de vrsta i de statusul imun al gazdei. 1. La nou-nscui i sugari sub 2 luni simptomatologia cuprinde: febr, vrsturi, anorexie, rash, rinoree, tuse seac (tablou de infecie de ci aeriene superioare), semne neurologice de focar (foarte rar), redoare de ceaf, bombarea fontanelei anterioare. Prognosticul este sever la nou-nscuii de o zi, la care infecia s-a realizat transplacentar. Mortalitatea este de 10%. Lipsa imunoglobulinelor transmise transplacentar agraveaz prognosticul. Complicaiile care pot apare sunt: necroz hepatic, miocardit, enterocolit necrozant. 2. La sugarii peste 2 luni, copii i aduli boala este mai puin sever i se manifest prin: febr difazic (faza a 2-a coincide cu apariia semnelor meningiene), redoare de ceaf (la 50% din cazuri), cefalee frontal (la aduli), fotofobie, vrsturi, anorexie, rash, diaree, simptome de infecie de ci aeriene superioare cu faringit. Simptomele sugestive pentru infecia cu enterovirusuri sunt: mialgii, exanteme, miopericardit, conjunctivit, pleurodinie, herpangin, boala mn-piciorgur. Simptomele dureaz mai puin de o sptmn, i se amelioreaz rapid, chiar dup puncia lombar care scade presiunea intracranian. La persoanele cu agamaglobulinemie evoluia este cronic, decesul are loc n decurs de un an. Caracteristic, la aceti bolnavi, meningitei i se asociaz sindroame reumatologice (dermatomiozit). Meningita urlian nsoete parotidita care precede semnele meningiene cu 5 zile. Clinic se manifest cu febr nalt timp de 72 96 ore, vrsturi, cefalee, letargie, somnolen, dureri abdominale.

322

Evoluia este de 7 10 zile i este rareori grevat de: encefalit, convulsii, polinevrit, poliradiculonevrit, mielit, sindrom Guillain-Barre, pareze de nervi cranieni, exitus. n general evoluia este autolimitat. Virusul coriomeningitei limfocitare determin meningit cu simptomatologie nespecific la debut: cefalee intens, mialgii lombare, fotofobie, faringit, rareori apare orhit, artrit, miopericardit, alopecie. Virusurile herpetice determin urmtoarele simptome: redoare de ceaf, febr, cefalee, complicaii neurologice (27% din cazuri): retenie de urin, parestezii, paraparez, tulburri auditive, dificulti de concentrare cu durata de 3 luni sau mai mult, astenie muscular. Caracteristic n meningita cu VEB apar: faringit, adenopatii, splenomegalie. n infecia cu VVZ poate s apar un rash difuz vezicular. Virusul imunodeficienei umane determin dou forme de afectare meningian: forma de meningit aseptic asociat primoinfeciei (sindrom mononucleozic) sau form de meningit aseptic atipic cronic sau recurenial asociat cu afectarea nervilor cranieni (V, VII, VIII). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe semnele clinice, datele epidemiologice i examenul de laborator, mai ales examenul LCR. Examenul LCR 1. Enterovirusuri: examenul microscopic evideniaz pleiocitoz 100 1000 celule nucleate/mm3, dintre care la nceput predomin neutrofilele, care ulterior n 6 48 ore sunt nlocuite de limfocite. Examenul biochimic arat albuminorahie moderat crescut i glucorahie moderat sczut. Virusurile pot fi izolate prin culturi din LCR (anse mai mici) sau din scaun. Testele serologice n dinamic, care pot confirma diagnosticul sunt: test rapid RIA, IgM specifice detectate cu anticorpi monoclonali, PCR din LCR sau scaun. 2. V. urlian : examenul microscopic al LCR evideniaz pleiocitoz sub 500 celule nucleate/ mm3 ntre care predomin mononuclearele i care poate persista cteva sptmni. Albuminorahia este cel mai frecvent normal. Testele serologice utilizate pentru diagnostic sunt: RFC, HAI. Virusul poate fi evideniat prin culturi. Nu exist metode rapide de diagnostic. 3. V. coriomeningitei limfocitare: n LCR exist de obicei sub 750 celule nucleate/ mm3 n mare majoritate limfocite. Glicorahia este uor sczut. Virusul poate fi izolat n culturi din urin, uneori i mai trziu sau din LCR. 4. VHS tip 2: LCR are sub 500 celule nucleate/mm3, de obicei limfocite, glicorahia este normal. Pentru diagnostic de certitudine se poate face PCR. 5. HIV: LCR cuprinde 20 300 limfocite/mm3, albuminorahia uor crescut, iar glicorahia uor sczut. COMPLICAII Vindecarea se produce rapid i complet. Rar pot apare consecine ndeprtate ca: cefalee persistent, hipertensiune intracranian, tulburri psihice. DIAGNOSTIC DIFERENIAL

323

Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu meningite cu lichid clar de alte etiologii: meningite bacteriene, mai ales cea tuberculoas, fungice, iritative, alergice sau cu alte afeciuni neurologice: tumori cerebrale, abcese cerebrale, leucemii sau reticuloze maligne cu determinri meningiene. PROGNOSTICUL Prognosticul este n general favorabil. Prognostic sever au meningitele virale la imunodeprimai i cele herpetice. Formele severe pot fi urmate de tulburri neuropsihice evidente clinic i electroencefalografic. Rareori poate apare hidrocefalie. TRATAMENT Tratamentul specific nu exist pentru enterovirusuri (experimental s-a utilizat disoxaril), arbovirusuri, v. urlian, v. coriomeningitei limfocitare. Pentru HSV tip 2 cnd nsoete primoinfecia genital, se utilizeaz acyclovir. n cazul infeciei HIV se face tratament specific cnd CD4 sunt sczute sub 500 celule/mm3. Tratamentul adjuvant const n administrarea de gamaglobuline la bolnavii cu agamaglobulinemie cu forme cronice de meningit enteroviral. La nou-nscut s-a ncercat folosirea gamaglobulinelor, transfuziilor i administrarea de plasm matern cu rezultate incerte. n infecia cu virusul urlian se pot utiliza globulinele specifice hiperimune care previn apariia orhitei i corticosteroizii. Tratamentul edemului cerebral se face cu manitol, glicerol, corticosteroizi (glucocorticoizii sunt contraindicai n general, deoarece mpiedic clearence-ul viral). Tratamenul simptomatic: antitermic, antialgic, antiemetic. PROFILAXIE Profilaxia specific este eficient n cazul infeciei cu v. urlian prin vaccinare cu trivaccinul MMR (urlian, rubeolic, rujeolic). Vaccinarea se face dup vrsta de un an, dar exist riscul de a face meningit postvaccinal, care apare la 11 60 de zile dup administrarea vaccinului. Profilaxia nespecific const n msuri de igien individual, alimentar etc. 7.4.2. MENINGITELE BACTERIENE ETIOLOGIE I EPIDEMIOLOGIE 80% din meningitele bacteriene sunt determinate de trei ageni patogeni: Haemophillus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae. n studiul Massachusetts (1962 1988) 40% din meningitele nosocomiale au fost determinate de bacterii. Mortalitatea a fost foarte ridicat (35%). n rile cu probleme sanitare meningitele sunt determinate de enterobacteriaceae (Salmonella spp.) care sunt de obicei grave. Incidena agenilor etiologici care determin meningitele bacteriene variaz n funcie de vrst i statusul imun al gazdei. Haemophillus influenzae determin 45 48% din cazurile de meningit purulent n SUA. Mortalitatea este de 3 6%. Cel mai frecvent implicat (90%) este H. influenzae tip b capsulat Cei mai afectai sunt copiii sub 6 ani (vrful incidenei fiind la 6 12 luni).. La aduli meningitele cu H. influenzae sunt asociate cu: sinuzit, otit medie, epiglotit, pneumonie, diabet

324

insulinodependent, alcoolism, splenectomie, traumatism cerebral, deficit imun (agamaglobuilinemie). Neisseria meningitidis determin meningite mai ales la copii i adulii tineri. Meningococul determin 14 20% din meningitele bacteriene. Mortalitatea este de 10 13 %. 51% din meningitele cu meningococ sunt serogrup B i apar n cazuri sporadice. Meningococul serogrup A i C determin epidemii de meningit. Meningita cu meningococ serogrup Y se asociaz cu pneumonii. Meningitele cu menigococ sunt mai frecvente la cei cu deficit de complement, fraciunea terminal (C5, C6, C7, C8, C9). Bolnavii cu disfuncie familial de properdin fac septicemie cu meningococ. Streptococcus pneumoniae determin 13 17% din totalul meningitelor. Mortalitatea este 19 26%. Etiologia streptococic este mai frecvent ntlnit la aduli. Exist 83 de serotipuri de pneumococ dintre care 18 produc bacteriemii i pneumonii i afecteaz meningele secundar. Meningit secundar cu pneumococ poate s apar n pneumonie, otit medie, mastoidit, sinuzit, endocardit. Pneumococul determin infecii severe la: splenectomizai sau cu asplenie, mielom multiplu, hipogamaglobulinemie, alcoolism, malnutriie, boal cronic de ficat, insuficien renal, diabet insulinodependent. Pneumococul reprezint etiologia cea mai frecvent n cazul meningitelor posttraumatice cu fractur de craniu i pierderi de LCR. Listeria monocytogenes determin 2 3% din totalul meningitelor. Mortalitatea este de 22 29%. 90% din cazuri sunt determinate de serotipurile Ia, Ib, IVb. Listeriile determin meningite la nou-nscui, btrni, alcoolici, neoplazici, imunodeprimai (transplant renal), diabet insulinodependent, boal cronic de ficat, boal renal cronic, colagenoze, hemosideroz. Germenii din genul Listeria pot coloniza tractul genital i rectul la gavide, determinnd infecia nou-nscutului. Forme clinice: infecia precoce cu Listeria produce granulomatoza infantisepticum, iar infecia tardiv determin meningit n a doua treia sptmn de via. Listeria monocytogenes poate determina meningite i la bolnavii cu infecie HIV, dar mai rar dect ar fi de ateptat. De asemenea poate produce meningit i la adulii sntoi dup consum de alimente contaminate n condiii de anaciditate gastric. Streptococcus agalactiae determin meningite la nou-nscut. Ele reprezint 3 6 % din totalul meningitelor. Mortalitatea este de 12 27%. S. agalactiae poate fi izolat din tractul genital la 15 40% din femeile gravide, cronic, intermitent sau tranzitor. Riscul de transmitere la nou-nscut depinde de mrimea inoculului i de

325

numrul de sedii materne din care poate fi izolat. Nou-nscutul poate fi infectat i de ctre personalul medical contaminat. n majoritatea cazurilor meningitele sunt determinate de S. agalactiae serotip III. Meningita poate apare din prima sptmn de via. La aduli, este favorizat de: vrsta peste 60 ani, diabet insulinodependent, graviditate, boli cardiace, vasculite i colagenoze, neoplazii, alcoolism, insuficien hepatic, insuficien renal, corticoterapie. Bacilii aerobi gramnegativi care pot produce meningite sunt: Kebsiella spp., Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. Meningitele cu bacili gramnegativi sunt favorizate de: traumatisme craniene, neurochirurgie, vrsta extrem (nou-nscui, vrstnici), imunodeficieni, septicemii cu gramnegativi, strongiloidoz sistemic (larvele care migreaz transport agenii enterici). Tulpinile de E. coli care posed antigen K1 sunt cele care determin meningit. Aceste tulpini colonizeaz rectul la 50% din gravide. Stafilococi Stafilococcus aureus produce 35% din meningitele care apar dup traumatisme craniene i intervenii neurochirurgicale. De asemenea, pot determina meningit la bolnavii cu: shunt ventriculoperitoneal, sinuzit, osteomielit, pneumonie, diabet insulinodependent, alcoolici, insuficien renal cronic, hemodializai, neoplazici, toxicomani (droguri administrate i.v.). Mortalitatea este 14 77%. S. epidermidis determin meningit la bolnavii cu shunt ventriculoperitoneal. Nocardia determin meningite la bolnavii cu imunodepresie terapeutic, neoplazici, dup traumatisme cerebrale i intervenii neurochirurgicale, la cei cu boli granulomatoase cronice (sarcoidoz). Germenii anaerobi care determin menigite provin din focare otice, sinusale, faringiene, abcese cerebrale, tumori maligne la nivelul capului i gtului, intervenii chirurgicale la nivelul capului i gtului, infecii ale plgilor, posttraumatic, dup intervenii neurochirurgicale. De obicei, sunt asociai mai muli germeni. Propionibacterium acnes determin infecii ale shunturilor ventriculoperitoneale. Treponema pallidum poate fi izolat din LCR n sifilisul primar, chiar seronegativ (3% din cazuri). Infecia sistemului nervos cu Treponema pallidum se numete neurosifilis i are 4 forme de manifestare: 1. meningita sifilitic care este mai frecvent n primii 2 ani de la infecie; 2. sifilisul meningovascular care apare la cteva luni sau ani (maximum 7 ani) de la infecie; 3. sifilisul parenchimatos care se manifest prin paralizie general progresiv sau tabes dorsal i care apare la 10 20 de ani de la infecie; 4. goma sifilitic este rar i poate s apar n orice stadiu. Frecvent, neurosifilisul se asociaz cu infecia HIV sau cu boala SIDA. Borrelia burgdorferi poate afecta sistemul nervos n 10 15% din cazuri. De obicei, invazia SNC are loc rapid. Etiologia maningitelor bacteriene n funcie de vrst:

326

la nou nscut predomin, n ordine descrescnd: E. coli, Salmonella, Klebsiella,pneumococ, H. influenzae, streptococi din grupurile B i C. la sugar i copil predomin , n ordine descrescnd: meningococ, pneumococ, H. influenzae, enterobacterii, stafilococ, streptococ. La adult predomin: pneumococ, meningococ, stafilococ, streptococ. PATOGENIE Agenii microbieni determin iniial colonizarea mucoaselor cu multiplicarea germenilor la poarta de intrare, apoi are loc trecerea lor n snge (bacteriemia) i apoi nsmnarea meningelor. Bacteriile patogene au anumite caractere de virulen care le permit s nving mecanismele de aprare ale gazdei la fiecare nivel: mucoase, snge, meninge. Colonizarea mucoaselor de ctre germeni este dependent de factorii de virulen ai acestora i de factorii de aprare ai gazdei. Factorii de virulen ai germenilor sunt: fimbrile (pili) sunt prezente la meningococ precum i la H.influenzae. Fimbrile realizeaz aderena la epiteliul nasofaringian. H. influenzae are dou tipuri de fimbrii a i b. Tipul b favorizeaz aderena de epiteliul faringelui posterior, mai ales dup infecii virale cu v. gripal A sau v. sinciial respirator. capsula microbian este prezent la H. influenzae tipul b i la 18 serotipuri de pneumococ. Proteaze care lizeaz Ig A de la nivelul mucoaselor. Factorii de aprare ai gazdei sunt: Integritatea epiteliului mucoaselor. Ig A secretorii. Uneori i cantitile mari de Ig A serice pot bloca bacteriile, dar n cazul meningococului Ig A serice pot mpiedica activitatea Ig G i Ig M serice. Bacteriemia din meningitele bacteriene este favorizat, de asemenea, de o serie de factori de virulen ai germenilor, din care un rol important are capsula microbian. Aceasta inhib activitatea fagocitar a neutrofilelor i mpiedic activarea complementului pe calea clasic. Unele sue de E. coli care prezint antigenul de suprafa K1 sunt foarte rezistente la fagocitoz. Aceste tulpini produc 84% din meningitele neonatale cu E. coli. Mecanismul de aprare care intervine n aceast etap este activarea complementului pe calea altern. Modalitatea prin care bacteriile invadeaz meningele nu este bine cunoscut. Au fost emise mai multe ipoteze: Existena unei bacteriemii intense, Existena unor receptori specifici pentru bacteriile cu tropism meningian. Aceti receptori au fost evideniai la nivelul plexurilor coroide i la nivelul capilarelor cerebrale. Prin intermediul monocitelor circulante. Creterea permeabilitii barierei hematoencefalice este caracteristic meningitelor. Mecanismele prin care se produce sunt incomplet elucidate. Studii experimentale au evideniat c inocularea unor bacterii cu tropism meningian determin creterea activitii pinocitare la nivelul endoteliului vascular i lrgirea jonciunilor strnse dintre celulele endoteliale. Dup administrarea

327

experimental de lipopolizaharide din structura germenilor s-a observat creterea nivelului interleukinei 1i a TNF care cresc permeabilitatea BHE. Dup traversarea BHE, bacteriile trec n spaiul subarahnoidian unde capacitatea de aprare a macroorganismului este sczut deoarece n acest spaiu activitatea complementului este mic i exist puine imunoglobuline. Creterea permeabilitii pentru leucocite are un rol nefast n evoluia meningitei. n prezent se fac studii experimentale cu anticorpi monoclonali IB4 care se fixeaz pe receptorii leucocitari CD18 i mpiedic migrarea leucocitelor n spaiul subarahnoidian. Inflamaia spaiului subarahnoidian care este leziunea specific meningitei se datoreaz aciunii bacteriene precum i rspunsului imun al gazdei. Rolul principal n iniierea procesului inflamator la nivelul spaiului subarahnoidian din aceast etap l au componentele peretelui bacterian. Prin distrugerea pneumococului de ctre antibiotice se elimin pri ale peretelui bacterian care accentueaz fenomenul inflamator. n cazul H. influenzae rolul principal l joac lipopolizaharidele din structura sa. Att componentele peretelui bacterian ct i lipopolizaharidele acioneaz prin intermediul unor mediatori: interleukina 1, TNF, unele prostaglandine (PGE2, prostaciclin). Factorii patogenici implicai din partea gazdei sunt prostaglandinele (PGE2, prostaciclina) interleukinele 1, 6, 8, TNF, factorul activator plachetar, proteinele 1 i 2 inhibitoare ale macrofagelor, integrina leucocitar (CD18), molecula 1 de adeziune leucocitar endotelial. Simptomatologia meningitelor acute este determinat de creterea presiunii intracraniene care se face n principal prin apariia edemului cerebral. Mecanismele prin care apare edemul cerebral sunt: Mecanismul vasogenic creterea permeabilitii BHE Mecanismul citotoxic realizat prin transvazarea celulelor mai ales a leucocitelor Mecanismul interstiial realizat prin obstrucia fluxului LCR urmat de hidrocefalie. Studiile experimentale au artat c edemul cerebral este accentuat de endotoxinele germenilor gramnegativi, peptidoglicanii din peretele bacterian i radicalii liberi de oxigen care acioneaz prin mecanism citotoxic. Administrarea de superoxidismutaz, desferoxamin, catalaz, care sunt enzime antioxidante, reduce edemul cerebral. Edemul cerebral i procesul inflamator subarahnoidian determin alterarea fluxului sangvin cerebral prin ngustarea sau trombozarea vaselor cerebrale. Aceasta este urmat de ischemie i infarct. Studiile experimentale au evideniat necesitatea meninerii unui debit vascular crescut n timpul tratamentului. TABLOU CLINIC Tabloul clinic la aduli i copiii mari Debutul este, de obicei, brusc cu cefalee intens, frisoane, alterarea strii generale, vrsturi, febr 39 40C, sindrom meningean: redoare de ceaf, semenle Kernig i Brudzinski. Rar, debutul se manifest prin convulsii, tulburri psihice sau com. Perioada de stare se instaleaz n a 2 a sau a treia zi de boal cu cefalee intens, difuz sau localizat (frontal, occipital), curbatur, artralgii, hiperestezie cutanat. Sindromul meningean

328

este marcat: redoare de ceaf intens, flexiunea capului pe trunchi fiind imposibil, semnele Kernig 1 (flexia trunchiului pe bazin nu este posibil cu membrele inferioare ntinse ci numai prin flexia gambelor pe coapse) i Kernig 2 (bolnavul n decubit dorsal nu poate ridica membrele inferioare la 90 fa de bazin dect prin flectarea gambelor pe coapse) sunt prezente. Semnele Brudzinski 1 (bolnavul n decubit dorsal la flectarea capului pe torace, flecteaz i gambele pe coapse i coapsele pe bazin) i Brudzinski 2 (flectarea uneia din coapse pe bazin produce i flectarea celuilalt membru la bolnavul n decubit dorsal)sunt, de asemenea, prezente. Pot apare semne de disfuncie cerebral : confuzie, delir, alterarea strii de contien de la letargie pn la com. n 85% din cazuri sunt prezente: febra, cefaleea, sindromul meningean i semnele de disfuncie cerebral. Sindromul meningean marcat este prezent numai la 50% din cazuri. Absena semnelor Kernig i Brudzinski nu infirm diagnosticul de meningit acut. Alte semne neurologice prezente n meningit sunt: paraliziile nervilor cranieni: III, IV, VI, VII (care se datoreaz edemului cerebral i a exudatului inflamator subarahnoidian), semne de focar, convulsii (care se datoreaz ischemiei corticale i trombozelor vasculare), hemipareze. Rareori, poate s apar edem papilar ceea ce oblig la diagnostic diferenial cu alte afeciuni neurologice. Semnele de creterea presiunii intracraniene sunt: com, hipertensiune arterial, bradicardie, paralizaia nervilor cranieni III. Semne etiologice specifice care orienteaz diagnosticul pot fi: Rash eritematos sau macular, ulterior peteial i apoi purpuric, mai ales la nivelul extremitilor apare n meningococemie, septicemie cu H. influenzae sau pneumococ la splenectomizai. Pierdere cronic de LCR prin fracturi de baz de craniu sugereaz etiologia pneumococic. Prezena convulsiilor, a semnelor de focar rapid evolutive, ataxie, paralizie de n. cranieni, nistagmus sugereaz ca etiologie Listeria monocytogenes. Tabloul clinic la nou-nscut i sugar Nou nscutul nu are semne de sindrom meningian. Semnele sugestive pentru meningit sunt: instabilitate termic, letargie, ipt encefalitic, iritabilitate, icter, vom, diaree, tulburri respiratorii, bombarea fontanelei anterioare ( apare n faza avansat de boal), convulsii ( la 40% din cazuri). Unul din cele mai sugestive semne este modificarea strii afective i absena reaciilor la stimuli externi. Tabloul clinic la btrni Debutul este insidios mai ales la tarai ( diabetici, boli cronice pulmonare i cardiace), cu letargie, obnubilare, fr febr, semnele menigiene sunt de obicei prezente. Uneori n antecedentele recente se evideniaz: bronit, pneumonie, sinuzit. La neutropenici inflamaia meningian este mult diminuat. n meningitele posttraumatice se asociaz semnele meningiene cu cele traumatice. La aceste ultime categorii: nou-nscui, btrni, neutropenici, bolnavi cu traumatisme craniene, la orice modificare a strii de contien trebuie suspectat meningita bacterian.

329

COMPLICAII Complicaiile perioadei acute 1.Persistena sau reluarea infeciei meningiene Meningita se poate prelungi sau pot surveni reute cnd tratamentul este inadecvat sau cnd se produce o suprainfecie cu ocazia efecturii punciei lombare. Aceasta se rezolv prin instituirea unui tratament corespunztor. Meningitele recidivante survin n mai multe reprize i sunt legate de o alterare anatomic a meningelor i se rezolv numai chirurgical. 2.Complicaiile mecanice care pot apare sunt cloazonarea ( datorit formrii unor depozite de fibrin care blocheaz comunicarea ntre diferitele pri ale spaiului subarahnoidian), supuraiile intracraniene, piocefalia, ventriculita, abcesul cerebral, meningita bazilar. Complicaiile tardive sunt reprezentate de: empiemul subdural, convulsii, paralizii ale nervilor cranieni, hemiplegii, paraplegii, tulburri ale auzului, ale vederii, atrofie optic, hidrocefalie, tulburri psihice i de comportament. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator cuprinde obligatoriu examenul LCR care, n meningitele acute bacteriene are urmtoarele caracteristici: Presiune crescut datorat edemului cerebral. Presiunea LCR poate crete i cnd exist focare supurative intracraniene sau n caz de hidrocefalie. Pleiocitoz 1000 5000 leucocite/mm3 cu predominana neutrofilelor. Rareori pot predomina limfocitele n meningitele cu bacili gramnegativi la nou-nscui sau n meningitele cu listeria (n 30% din cazuri). ntr-o meningit bacterian numrul sczut de leucocite indic un rspuns inflamator redus, deci un prognostic sever. Glicorahia este sczut sub 40 mg/ dl, raporul glucozei serice/ glucoza LCR este sczut sub 0,3. Proteinorahia este crescut, avnd valori de 100 500 mg/dl. Rareori la nou nscut, la debutul bolii sau la imunodeprimai proteinorahia este normal. Lactatul n LCR are valori crescute peste 35 mg/ dl, dac bolnavul nu a primit antibiotice. Frotiul sedimentului (care este obinut prin centrifugarea LCR extras prin puncia lombar) se coloreaz Gram pentru evidenierea germenilor. Aceasta permite orientarea etiologic rapid n 60-90% din cazuri. ansa de a evidenia germenele variaz: 86 % pentu pneumococ, 75% pentru H. influenzae i meningococ, 50% pentru germenii gram negativi, sub 50% pentru Listeria. De asemenea ansele de identificare a germenilor pe frotiu scad sub 50% n cazul unor tratamente antibiotice prealabile. Culturile pe medii uzuale pun diagnosticul etiologic de certitudine n 70- 85% din cazuri. Teste rapide de diagnostic: contraimunelectroforeza este util n meningitele cu meningococ, pneumococ, Haemophillus, streptococi, E. coli K1 sau teste de aglutinare: coaglutinare stafilococic i latex aglutinare pentru Haemophillus, pneumococ, meningococ, E.

330

coli K1, streptococi din grupul B. Contraimunelectroforeza are sensibitate de 50- 95%, iar testele de aglutinare au specificitate de aproape 100%. Testul Lymulus polyphemus este util pentru evidenierea endotoxinei germenilor gramnegativi. PCR (Polymerase chain reaction) este util pentru evidenierea acizilor nucleici ai meningococului i listeriei. Examenele radiologice: CT cerebral este indicat pentru diagnosticul diferenial al meningitei cu procese cerebrale nlocuitoare de spaiu i pentru evidenierea eventualelor complicaii dup meningit, mai ales la nou-nscui cu meningit cu gramnegativi. Radiografie de craniu vizualizeaz eventualelor fracturi de baz de craniu. DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu: meningitele de alt etiologie (virale, tuberculoase), reaciile meningiene (din pneumonii, tifos exantematic, febr tifoid), reacii de vecintate (n abcesele i tumorile cerebrale, sinuzite, otomastoidite), meningismul (din anginele virale, scarlatin, dizenterie, mononucleoza infecioas), hemoragiile meninee, tumorile meningocerebrale, tetanos, spondilite. PROGNOSTIC Prognosticul actual n meningitele bacteriene este mult mbuntit. Mortalitatea a sczut de la 50-100% la 20-30%. Factorii de prognostic sever sunt: vrsta (sugari, nou nscui,btrni), bolile subiacente (hepatopatii cronice, insuficien renal, imunodepresie, splenectomizai), tipul germenilor (bacilii gramnegativi), prezena unui focar infecios sau a unei complicaii, ntrzierea diagnosticului i a tratamentului. TRATAMENT Tratamentul etiologic const in antibioterapie. Principii de tratament: Antibioticele alese trebuie s traverseze BHE i s ptrund n LCR. Betalactaminele trec greu BHE integr, dar trec foarte uor prin BHE inflamat. Ele trverseaz BHE prin vezicule de pinocitoz i prin jonciunile intercelulare lrgite. Factorii care favorizeaz trecerea BHE sunt: liposolubilitatea crescut, greutatea molecular sczut, legare sczut de proteinele serice, grad mic de ionizare. Activitatea antibacterian trebuie s fie puin influenat de procesul inflamator. De exemplu, acumularea lactatului datorat metabolismului bacterian scade activitatea aminoglicozidelor. Proteinorahia crescut scade activitate antibioticelor care se leag n proporii crescute de proteine. Plexurile coroide pot transporta medicamentele printr-un proces activ sau le pot neutraliza, transformndu-l n metabolit inactiv. Efectul bactericid se obine cnd n LCR concentraia antibioticului este de 10 ori mai mare dect concentraia minim bactericid (CMB), deoarece ntotdeauna n meningite exist o stare de imunodepresie.

331

Antibioticele utilizate trebuie s fie active pe germenul implicat sau presupus implicat. 25% din suele de H. influenzae sunt rezistente la betalactamine prin producerea de betalactamaz. De asemenea, 50% din suele de Haemophylus sunt rezistente la cloamfenicol. De aceea tratamentul de elecie este cu cefalosporine de generaia a III-a: ceftriaxon, ceftazidim, ceftizoxim. Deoarece H. influenzae este principalul germen implicat n meningitele purulente la copil, tratamentul empiric al acestora se face cu cefalosporine de generaia a III-a. Meningococul este n marea majoritate a cazurilor sensibil la penicilin G i ampicilin. Tratamentul ideal rmn i n acest caz, cefalosporinele de generaia a III-a (ceftriaxon). Pneumococul are numeroase tulpini rezistente la penicilin, de aceea tratamentul indicat este o cefalosporin de generaia a II-a sau a III-a. Au aprut tulpini rezistente i la cefalosporine, astfel c este necesar testarea sensibilitii tulpinii izolate (antibiograma). n cazul rezistenei se utilizeaz vancomicin asociat eventual cu rifampicin sau meropenem. n cazul Listeriei monocytogenes exist o discordan ntre sensibilitatea la antibiotice in vivo i in vitro. De exemplu, in vitro listeria este foarte sensibil la cefalosporine de generaia a IIIa. vancomicin, cloramfenicol, dar n vivo nu este sensibil. Este indicat tratamentul cu ampicilin i gentamicin, iar n cazul celor alergici la betalactamine se poate folosi cotrimoxazolul. Antibioticul de rezerv rmne meropenemul. n menigitele cu S. agalactiae este indicat tratamentul cu ampicilin i gentamicin sau cefalosporine de generaia a III-a sau vancomicin (la cei alergici la ampicilin). n cazul meningitelor cu bacili gramnegativi aerobi, este indicat tratamentul cu cefotaxim, mai ales la nou-nscut, pentru c nu se excret n bil i nu are efect asupra florei intestinale i se leag puin de proteinele plasmatice. Pentru Pseudomonas se utilizeaz ceftazidima asociat eventual cu un aminoglicozid. Se mai pot utiliza aztreonamul, meropenemul, fluorochinolonele. Flurochinolonele nu trebuie utilizate ca antibiotice de prim intenie datorit activitii sczute pe Listeria. Antibioticele indicate n meningita cu stafilococ auriu sunt: oxacilin sau nafcilin asociate eventual cu rifampicin. Vancomicina este antibiotic de rezerv. n meningitele cu stafilococi coagulazo-negativi, care apar de obicei la bolnavii cu shunturi ventriculoperitoneale, este necesar schimbarea shuntului i se administreaz vancomicin asociat, eventual, cu rifampicin. Infecia shunturilor ventriculare necesit efectuarea de culturi din rezervor sau prin ventriculostom. Antibioticoterapia se face n funcie de rezultatele culturii, iar administrarea se face direct n shunt. Se utilizeaz, de obicei, vancomicin sau gentamicin n ventriculostom asociate cu betalactamine parenteral. De rezerv, rmne teicoplanina. Concomitent vor fi schimbate toate componentele shuntului i va fi creat o ventriculostom pentru analize, drenaj i tratament. Durata tratamentului antibiotic trebuie individualizat. n meningitele cu menigococ se administreaz penicilin 7 zile. n meningitele cu pneumococ tratamentul dureaz 14 zile, n cele cu Listeria sau streptococi din grupul B, 14 21 zile, iar n cazul germenilor gramnegativi, pn la 3 sptmni.

332

Tratamentul nespecific const n tratament antiinflamator i de scdere a tensiunii intracraniene. Tratamentul antiinflamator are drept scop reducerea inflamaiei n spaiul subarahnoidian, care chiar n cazul unui tratament antibiotic corect, poate duce la deces. Se administreaz nainte sau concomitent cu antibioticele pentru a contracara rspunsul inflamator secundar degradrii bacteriene (produi ai peretelui bacterian). Se folosete dexametazon 0,15 mg/Kg la 6 ore timp de 4 zile. Reaciile adverse posibile ale dexametazonei sunt hemoragiile digestive. De asemenea se administreaz pentoxifilin care scade secreia de TNF indus de endotoxine i lipopolizaharide, scade activitatea proinflamatorie a interleukinei 1 i TNF. S-a ncercat administrarea de anticorpi monoclonali IB4 care blocheaz receptorii leucocitari CD18, scznd astfel amplitudinea procesului inflamator. Scderea tensiunii intracraniene este obligatorie cnd presiunea crete peste 20 mmHg (msurat cu un dispozitiv intracranian special). Aceasta se poate obine prin ridicarea capului la 30 sau prin hiperventilaie, care menine PaCO2 sub 30 mmHg, ceea ce duce la vasoconstricie i scderea volumului cerebral. Exist, ns, riscul de ischemie cerebral. De obicei se utilizeaz agenii hiperosmolari (manitol 20%), corticosteroizii, iar n cazul eecului tratamentului menionat anterior se administreaz doze mari de barbiturice, care ns sunt cardiotoxice. n cazul intubrii traheale cu aspiraie exist un reflex vasomotor de cretere a presiunii intracraniene care poate fi blocat cu lidocain i.v. PROFILAXIE Chimioprofilaxia este indicat n urmtoarele situaii: Contacii bolnavilor cu meningit cu H. influenzae rifampicin 20mg/Kg, 4 zile, Contacii bolnavilor cu meningit cu menigococ rifampicin 600mg la 12 ore, 2 zile, pentru aduli i 10mg/Kgcorp, 2 zile la copii, sau ciprofloxacin 500 750 mg n doz unic sau ceftriaxon la gravide, Contacii bolnavilor cu meningit cu pneumococ rifampicin 10mg/Kg corp la 12 ore, 2 zile, La gravidele colonizate cu S. agalactiae sau cu ruptur de membrane, febr intrapartum, nateri multiple, se administreaz ampicilin 2g iniial, apoi 1 -2 g la 4 6 ore sau penicilin 5 000 000 u la 6 ore sau n caz de alergie la betalactamine clindamicin i.v. sau eritromicin. Imunoprofilaxia este posibil pentru: H. influenzae b cu vaccin capsular polizaharidic care asigur o protecie de 90%. Se face la copiii ntre 18 i 71 luni (nu este eficient la copiii mari). Exist produse comerciale care asociaz vaccinul antihaemophillus cu cel antidifteric i antimeningococic. Peste vrsta de 5 ani sunt vaccinai numai copiii cu risc crescut: asplenie, siclemie, neoplazii. Meningococ se utilizeaz vaccin capsular polizaharidic poliantigenic (pentru serogrup A, C, Y i W135). Este indicat la copiii peste 2 ani. Protecia este parial pentru serogrupul B. Este indicat n cazul deficitului de complement, fraciunea terminal, defictului de properdin, asplenie, cltorie n zon endemic sau la recrui.

333

Pneumococ se folosete vaccin cu 23 de valene. Este indicat peste vrsta de 2 ani la grupele de risc: vrsta peste 65 ani, diabet, insuficien cardiac, hepatopatii cronice, insuficien renal, asplenie, mielom multiplu, sindrom Wiskott Aldrich, fistul LCR, infecie HIV, cltorie n zone endemice. 7.4.3. MENINGITE CRONICE DEFINIIE Meningitele cronice sunt meningitele n care persist peste 4 sptmni semnele clinice: febr, cefalee, letargie, confuzie, grea, vrsturi, redoare de ceaf, precum i LCR modificat: proteinorahie crescut, pleiocitoz, de obicei, cu predominen limfocitar i uneori glicorahie sczut. n practic, pacienii sunt n general tratai n intervalul de 4 spttmni, astfel c evoluia este favorabil i nu sunt ndeplinite criteriile de definire. ETIOLOGIE a. Infecioas Meningite cu: Acanthamoeba, Angilostrongylus cantonensis, Bruceloz, candidoz, coccidioidomicoz, criptococoz, histoplasmoz, b. Lyme, sporotricoz, sifilis, tuberculoz. Leziuni de focar cu meningite secundare: actinomicoz, blastomicoz, coemurosis, cisticercoz, aspergiloz, nocardioz, schistostomiaz, toxoplasmoz. Encefalite cu meningite secundare: tripanosomiaz, citomegalovirus, enterovirus la hipogamaglobulinemici, rujeol, rabie, encefalite virale. b. Noninfecioas: b. Behet, meningita limfocitar cronic benign, angeit granulomatoas, neoplasme, sarcoidoz, uveomeningoencefalit, de etiologie necunoscut Anamneza este important n evidenierea afeciunilor anterioare care se pot complica cu meningit. Meningita cronic trebuie difereniat de meningitele acute recurente. Acestea din urm au perioade de sntate. TABLOU CLINIC Examenul obiectiv evideniaz: Leziuni cutanate sugestive pentru diagnostic: noduli subcutanai, abcese care apar n: criptococoz, sarcoidoz, acanthamoeba, blastomicoz, sifilis, metastaze neoplazice. Leziuni oculare: tuberculi coroidieni (n tuberculoz), granuloame sarcoidotice, uveit, edem papilar. Hepatomegalie- evideniaz leziuni hepatice care pot fi identificate prin puncie-biopsie hepatic. Examenul neurologic este uneori sugestiv: afectarea mai multor nivele ale nevraxului orienteaz ctre metastaze neoplazice, semne de hidrocefalie apar n meningita tuberculoas, sarcoidoz, tumori coroidiene, prezena de neuropatii periferice orienteaz ctre b. Lyme sau sarcoidoz. 7.4.3.1. MENINGITA TUBERCULOAS

334

Meningita TBC la tineri se asociaz cu tuberculoz activ, sistemic progresiv. Afectarea SNC se face pe cale hematogen. Semnele clinice sugereaz afeciunea tuberculoas. Radiografia pulmonar evideniaz semne de granulie. IDR la PPD este iniial negativ, ulterior devine pozitiv. Diagnosticul se bazeaz pe evidenierea bacilului Koch din biopsii sau culturi extraneuronale (biopsie hepatic) sau prin culturi din LCR. La aduli, afectarea SNC se realizeaz prin ruptura unui focar tuberculos parnchimatos n spaiul subarahnoidian, n cadrul unei tuberculoze cronice. De obicei, examenul clinic, radiologic i culturile extraneurale sunt negative. IDR la PPD este pozitiv doar la 40% din cazuri. Diagnosticul se bazeaz pe culturile din LCR. Semnele neurologice care orienteaz ctre etiologia tuberculoas sunt parezele de nervi cranieni, prezente la 30 70% din bolnavi. Semnele clinice se instaleaz insidios, iar bolnavul se prezint la medic dup 2 sptmni de evoluie. Examenul LCR evideniaz pleiocitoz limfocitar: 100 500 celule/mm3, proteinorahie intens crescut, glicorahie sczut. Pe frotiul efectuat din sedimentul de LCR se pot evidenia celule monocitoide activate i rareori celule Langhans. La debutul bolii, pot predomina neutrofilele. Datorit cantitii mari de fibrin care exist n LCR se formeaz, n eprubeta n care este recoltat lichidul, o pelicul la suprafa unde se concentraz germenii, denumit vlul miresei. Culturile din LCR sunt pozitive n 35 85% din cazuri, iar culturile din sput sunt pozitive n 10 50% din cazuri. Creterea adenozindesaminazei n LCR este sugestiv pentru etiologia tuberculoas (mai poate fi prezent n sarcoidoz i limfomatoz). Se mai pot face cromatografie n gel pentru evidenierea acidului tuberculostearic din structura micobacteriilor sau PCR pentru evidenierea ADN-ului bacilului Koch. Tratamentul este obligatoriu cu 4 tuberculostatice: hidrazid + rifampicin + pirazinamid + etambutol, timp de 6 luni. Dup 2 luni, trebuie fcut antibiogram. Se asociaz obligatoriu vitaminoterapie (vitamina B6) pentru profilaxia reaciilor adverse ale tratamentului. 7.4.3.2. MENINGITA CU CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS Este cea mai frevent form de meningoencefalit subacut sau cronic. Ea apare pe fondul unei imunodepresii celulare marcate: SIDA, limfom Hodgkin, limfosarcom, corticoterapie prelungit. Debutul este asementor cu al unei tumori cerebrale, cu semne de hipertensiune intracranian, asociat cu febr. Examenul LCR evideniaz pleiocitoz limfocitar: 40 400 celule/mm3, glicorahie sczut n 55% din cazuri. Parazitul se evideniaz pe frotiul din sediment prin colorare cu tu de China. n 85% din cazuri se poate evidenia antigenul capsular att n LCR ct i n ser. Cultura este obligatorie pentru diagnostic i este pozitiv n 3/4 din cazuri. Testele serologice negative nu exclud aceast etiologie. Pentru susinerea diagnosticului se pot face culturi din LCR, urin, sput, scaun, snge. 7.4.3.3. BOALA LYME

335

Boala Lyme este determinat de Borellia burgdorferi. n fazele iniiale ale bolii exist un rash cutanat caracteristic- eritem cronic migratoriu (vezi i Boala Lyme). Boala neurologic apare la 4 sptmni dup infecie i se manifest prin cefalee, paralizii de nervi cranieni (mai ales nervul facial), neuropatii periferice. Examenul LCR evideniaz pleiocitoz limfocitar precum i prezena anticorpilor specifici. n zonele endemice, toat populaia are anticorpi specifici n ser. 7.4.4. OPORTUNITATEA PUNCTIEI LOMBARE IN MONITORIZAREA TRATAMENTULUI MENINGITELOR Conf. Dr. Madelena Drgan Diagnosticul precoce i instituirea tratamentului adecvat sunt eseniale n evoluia meningitei acute. Diagnosticul de meningit bacterian este confirmat prin examenul LCR i identificarea agentului etiologic prin culturi sau detectare antigenic. Evaluarea iniial include obligatoriu hemocultura i hemoleucograma, deoarece 70 85% dintre pacienii cu meningit bacterian vor prezenta o hemocultur pozitiv. Puncia lombar trebuie efectuat ori de cte ori se suspecteaz meningita bacterian. Contraindicaiile imediate ale punciei lombare includ: 1. prezena semnelor de hipertensiune intracranian, altele dect bombarea fontanelei, de exemplu, paralizia perechilor III sau VI de nervi cranieni cu o diminuare a nivelului contienei sau, hipertensiune i brahicardie cu modificri ale funciei respiratorii; 2. compromiterea sever a funciei cardiopulmonare necesitnd manevre promte de resuscitare sau la pacienii la care aezarea n poziie de efectuare a punciei lombare poate compromite ulterior funcia cardiopulmonar; 3. infecii cutanate la nivelul locului de puncie lombar. Trombocitopenia este o contraindicaie relativ pentru puncia lombar imediat. Puncia lombar este indicat la un pacient cu semne de coagulare intravascular diseminat sau peteii, dar poate fi ntrziat la pacienii imunocompromii cu trombocitopenie cronic i efectuat dup transfuzia de mas trombocitar. Dac puncia lombar este ntrziat din una din cauzele de mai sus, hemocultura coroborat cu testele de detectare antigenic se vor efectua de urgen, iar terapia empiric trebuie imediat nceput pentru supoziia de meningit cu acoperirea agenilor etiologici ntlnii mai frecvent la vrsta pacientului i n funcie de starea de imunitate a organismului, pn la efectuarea unei puncii lombare n condiii de siguran. Puncia lombar va putea fi efectuat dup scderea presiunii intracraniene i dup excluderea cu ajutorul tomografiei computerizate a unui abces cerebral. Abordarea terapeutic a pacientului cu suspiciune de meningit bacterian depinde de evaluarea semnelor de hipertensiune intracranian. 1. n meningita cu debut sub 24 ore i evoluie rapid progresiv:

336

a) n absena semnelor de hipertensiune intracranian se efectueaz puncia lombar i se instituie antibioticoterapia n primele 30 60 minute de la prezentare, pe baza examenului LCR. b) n prezena semnelor de hipertensiune intracranian sau a semnelor neurologice focale, se administreaz antibiotice, fr efectuarea punciei lombare i naintea tomografiei computerizate, cu tratamentul simultan al hipertensiunii intracraniene, n primele 30 60 minte de la prezentare. 1. n meningita cu evoluie subacut prelungit, cu debut n urm cu 1 7 zile : a) n prezena cefaleei unilaterale, edemului papilar, altor semne de hipertensiune intracranian care sugereaz o leziune focal ca: abces cerebral sau epidural, empiem subdural, antibioticoterapia va fi nceput naintea efecturii punciei lombare i tomografiei computerizate, n primele 2 ore de la prezentare; b) n absena semnelor de hipertensiune intracranian, se efectueaz puncia lombar i se instituie antibioticoterapia n primele 2 ore de la prezentare, pe baza examenului LCR; c) la pacienii semicomatoi sau comatoi, se instituie antibioticoterapia naintea obinerii rezultatelor examenului LCR, n primele 2 ore de la prezentare. TABEL 7.1. Caracteristicile LCR la nou-nscut n meningite de diferite etiologii Forma de Presiune Leucocite /mm3 Proteine (mg/dl) glucoz meningit Meningit Obinuit crescut 100 60 000, de 100 - 500 Sczut fa de acut obicei cteva mii, glucoza sangvin, bacterian cu predominena de obicei < 40 PMN mg/dl Meningit Normal sau 1 10 000, de 100 Sczut sau bacterian crescut obicei predomin normal parial tratat PMN, dar pot predomina mononuclearele dac durata tratamentului anterior a fost mare Meningit De obicei 10 500, iniial 100 - 500 < 50 mg/dl, cu tuberculoas crescut, dar domin PMN, dar hipoglicorahie n poate fi i sczut ulterior predomin absena instituirii limfocitele tratamentului Sifilis (acut) Obinuit crescut 200 500, 50 - 200 n general i predomin normal leptospiroz limfocitele

337

Meningit viral sau meningoencefalit

Normal sau uor crescut

Meningit fungic

Obinuit crescut

Amoebiaz Abces cerebral

Crescut Obinuit crescut

Rareori peste 1000, cu excepia encefalomielitei Easternequine n care ating valori de 20 000, iniial i tranzitor sunt crescute PMN, apoi se nregistreaz predominena mononuclearelor 25 500, predomin mononuclearele, dup creterea iniial tranzitorie a PMN 500 20 000, predomin PMN 10 200; rareori LCR acelular; predominen limfocitar; dac abcesul se rupe n ventricul domin PMN i numrul leucocitelor poate depi 100 000

50 - 200

n general normal, dar poate fi i sczut la < 40 mg/dl n unele boli virale i n special n oreion (la 15 20% din cazuri)

25 - 500

< 50 mg/dl, cu accentuarea hipoglicorahiei n absena terapiei Normal sau uor sczut Normal, dac abcesul nu se rupe n sistemul ventricular

50 - 100 75 - 500

Caractzeristicile LCR normal la nou-nscut sunt diferite fa de alte grupe de vrst: 1) nivelul proteinorahiei este ridicat: nou-nscut la termen: 90 mg/dl (20 170) nou-nscut prematur: 115 mg/dl (65 150) 2) nivelul glicorahiei este sczut: nou-nscut la termen: 52 mg/dl (34 119) nou-nscut prematur: 50 mg/dl (24 63) 3) raportul glicorahie/glicemie este sczut: nou-nscut la termen: 51% nou-nscut prematur: 75% 4) numrul mare al leucocitelor n LCR: nou-nscut la termen: 7 l (0 32) nou-nscut prematur: 8 l (0 29) 5) proporia mare de polinucleare: neutrofile 57 61%. De asemenea, prematurii cu hemoragie intraventricular dezvolt proteinorahie ridicat, nivele crescute de leucocite n LCR i hipoglicorahie.

338

n majoritatea cazurilor, n meningita neonatal bacterian, LCR evideniaz: glicorahie < 30 mg/dl, glucoz n LCR/glucoz n snge < 0,2 0,3, proteinorahie > 200 mg/dl, numrul leucocitelor > 1000/mm3, cu predominena neutrofilelor (75 95%), coloraie gram pozitiv n 80 90% din cazuri. Datele de laborator din LCR la nou-nscut trebuie interpretate cu mult grij. Uneori, putem gsi valori ale proteinorahiei de peste 150 mg/dl la nou-nscui sntoi, dar i invers, putem avea valori normale sau modificate nesemnificativ ale proteinelor, glucozei i leucocitelor n LCR n prezena unei meningite severe. Aproximativ 20% din pacienii cu meningit bacterian acut au un numr relativ sczut de leucocite n LCR (< 250/mm3); absena pleiocitozei poate fi observat n cazurile de meningit sever i este un semn de prognostic nefavorabil. Pleiocitoza cu predominen limfocitar poate aprea n meningita bacterian acut n stadiul precoce al bolii; invers, pleiocitoza cu neutrofilie poate fi ntlnit la 20 40% din cazurile de meningit acut viral n stadiul precoce. Virajul spre predominen limfocitar monocitar n meningita viral poate ntrzia 12 24 ore. Numrul leucocitelor n LCR variaz de la sub 100/mm3 n cazul meningitelor cu streptococ grup B, la peste 1000/mm3, cu mare frecven n cazul celor cu bacilii gramnegativi, cu predominena neutrofilelor (peste 70 90%). Coloraia gram a sedimentului LCR este pozitiv la 85% din meningitele cu streptococ grup B i la 78% din cele cu germeni gramnegativi. Culturile ca i coloraia gram la toate probele LCR sunt obligatorii, deoarece n special la meningitele cu streptococ grup B, ele pot fi pozitive n prezena unei citologii normale (< 25/mm3) i a unei proteinorahii normale ( < 200 mg/dl). Coloraia gram este pozitiv la 70 90% din cazurile de meningit, n funcie de mrimea inoculului bacterian. Coloraia gram este pozitiv doar la 25% din pacienii care au sub 103 uniti formatoare de colonii (CFU) bacteriene / ml, dar este pozitiv la 60% din cei cu 103 105 CFU/ml i la 95% din cei cu peste 105 CFU/ml. Cnd coloraia gram este negativ, o coloraie acridin orange care evideniaz ADN-ul bacterian, poate arta morfologia bacterian. n ciuda identificrii cocilor grampozitivi sau gramnegativ sau a cocobacililor pleiomorfi, tratamentul nu va fi modificat pe baza rezultatelor coloraiei, ci va rmne empiric pn cnd microorganismul este identificat prin cultur. Meningitele cu culturi negative sugereaz pretratamentul antibiotic, infeciile cu M. hominis, U. urealyticum, Bacteroides fragilis, abcesul cerebral sau infecia cu enterovirusuri sau cu virus herpes simplex. Meningita bacterian parial tratat Coloraia gram i culturile din LCR sunt frecvent negative la pacienii ce au urmat un pretratament antibiotic, putnd conduce la stabilirea eronat a diagnosticului de meningit viral. Coloraia gram a sedimentului LCR este pozitiv i la mai puin de 60% din meningitele parial tratate, iar capacitatea de cretere a microorganismelor este asczut, n special cea a meningococului. Nu sunt modificate semnificativ glicorahia, proteinorahia i numrul neutrofilelor n LCR i nici nu este afectat rezultatul metodelor de detectare antigenic din LCR.

339

La un pacient care a urmat un pretratament antibiotic i la care coloraia gram i culturile din LCR sunt negative, cu proteinorahie crescut, glicorahie sczut i pleiocitoz cu neutrofilie, diagnosticul diferenial al acestui profil LCR trebuie s includ: un focar supurativ de infecie parameningean epidural, subdural sau abces cerebral sinuzit, mastoidit, tromboflebit, osteomielit cranian, endocardit i infecii de tract de sinus dernal. Contraimunoelectroforeza (CIE) i aglutinarea particulelor de latex (mai sensibil dect CIE) pot decela antigenele de streptococ grup B, H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis n LCR cnd coloraia gram i culturile au devenit negative datorit pretratamentului antibiotic. Nici aceste teste nu sunt ns suficient de sensibile, astfel c un rezultat negativ nu poate exclude etiologia bacterian. n aceast situaie, pentru precizarea etiologiei bacteriene sunt utile testul cu lizat de limulus i concentraia acidului lactic n LCR. O cretere a nivelului lactatului peste 35 mg/dl este evocatoate de meningit bacterian. Testul pozitiv cu lizat de limulus indic infecia cu germeni gramnegativi. Ecografia cranian sau tomografia computerizat cu substan de contrast pot fi utile n diagnosticul ventriculitei i abcesului cerebral. Tomografia computerizat este indicat n urmtoarele situaii: semne de hipertensiune intracranian, deficite neurologice focale, febr prelungit n timpul antibioticoterapiei, creterea circumferinei craniene, n leziuni parenchimatoase sau parameningiene supurative. Antibioticoterapia iniial Tratamentul meningitelor neonatale va include terapia de susinere general i terapia specific cu antibiotice eficace att mpotriva germenilor grampozitivi, ct i a celor gramnegativi, pn la identificarea agentului etiologic. Tratamentul va fi continuat minimum 3 sptmni, pn la normalizarea complet a LCR i negativarea culturilor. Suspiciunea clinic de meningit bacterian neonatal trebuie s fie asociat cu supoziia etiologiei frecvent ntlnite streptococ grup B, Listeria monocytogenes, enterococ, bacili gramnegativi, iar terapia empiric trebuie s includ ampicilina asociat cu un aminoglicozid sau cu cefalosporine de generaia a III-a. Terapia iniial a meningitelor neonatale cu ampicilin asociat cu cefalosporine de generaia a III-a nu s-a dovedit a fi mai eficace dect terapia cu ampicilin asociat cu aminoglicozid. Cefalosporinele de generaia a III-a nu trebuie utilizate ca agent unic n terapia iniial a meningitelor neonatale, datorit activitii lor reduse pe enterococi i Listeria monocytogenes. n cazul n care coloraia gram a sedimentului LCR i cultura confirm agentul cauzal ca fiind streptococul grupB, penicilina G n doz de 70 000 U/Kg, i.v., la fiecare 8 ore este optimal. Dozele recomandate pentru nou-nscut n prima sptmn de via sunt de 200 000 250 000 U/Kg/zi i.v. eventual i.m., divizate n 3 prize la 8 ore interval, iar pentru nou-nscutul peste vrsta de 1 sptmn, 250 000 U(Kg/zi, divizate n 6 prize la 4 ore interval. Rspunsul la tratament apare de obicei n primele 24 48 ore, iar durata minim a tratamentului este de 14 zile, mai prudent prelungit la 21 ztile. Examenul LCR trebuie efectuat n decurs de 48 ore de la nceperea tratamentului , deoarece peste 90% din culturi sunt sterile n primele 36 ore. Infecia persistent este datorat inoculului masiv sau toleranei streptococului grup

340

B. n aceste cazuri se recomand asocierea cu gentamicin, pe o durat de 2 3 sptmni. Nesterilizarea LCR n primele 48 ore mai poate semnifica empiem subdural, abces cerebral, ventriculit, tromboz supurativ de sinus dural sau doz insuficient de antibiotic bactericid. n meningita neonatal cu Listeria monocytogenes, coloraia gram a frotiului din LCR este adeseori negativ, dar culturile sunt pozitive. Listeriile pot fi confundate cu streptococii grup B sau cu difteroizii i considerate contaminare de pe piele. Extrem de sugestiv este hemoliza beta clar pe snge-agar i motilitatea. Terapia de elecie este ampicilina administrat i.v. n doz de 100 300 mg/Kg/zi, divizat n 3 4 prize, la 6 8 ore interval, asociat n cazurile severe cu gentamicin i.v., n doz de 7,5 mg/Kg/zi, divizat n 3 prize la 8 ore interval. Combinaia de ampicilin cu cotrimoxazol poate fi la fel de eficient sau chiar mai eficace dect ampicilina cu aminoglicozid. La pacienii alergici la penicilin se poate administra cu succes ca tratament alternativ, cotrimoxazolul, care este bactericid i realizeaz nivele nalte n LCR. Durata minim a tratamentului este de 2 sptmni, mai prudent 3 6 sptmni. Mortaliatea la nou-nscut este de 33 100%, dar se nregistrez supravieuiri la 100% din cazurile cu glicorahie normal. n meningitele cu bacili gramnegativi, coloraia gram iniial poate fi negativ la 50% din bolnavi i la acetia este util determinarea acidului lactic n LCR i efectuarea testului cu lizat de limulus. Dac n LCR se evideniaz bacili gramnegativi, este indicat asocierea unei cefalosporine de generaia a III-a cu un aminoglicozid. Enterobacteriaceaele au devenit din ce n ce mai rezistente la ampicilin, iar noile cefalosporine au aici o foarte bun indicaie. Cefotaxima i ceftazidima sunt antibiotice de elecie pentru majoritatea bacililor gramnegativi, nregistrndu-se rspuns favorabil la 80% din meningitele cu E. coli, Klebsiella i Serratia. Rspunsuri mai reduse se constat pentru Enterobacter i Salmonella, ceea ce oblig la antibiogram, deoarece apare rezistena sub tratamentul cu cefalosporine de generaia a III-a. Se administreaz cefotaxim n doz de 50 mg/Kg, i.v. la fiecare 6 ore. Cefotaxima realizeaz fecvent n LCR nivele care depesc CMI (concentraia minim inhibitorie) pentru germenii implicai de 100 1000 ori (cu excepia Ps. Aeruginosa). Rezultate favorabile s-au obinut i cu ceftriaxon, administrat fie 100 mg/Kg/24 ore, fie 50 mg/Kg/priz la fiecare 12 ore, innd seama de nivelul bactericid foarte nalt n LCR, cu CMI adeseori de peste 1000 ori mai mare dect cea necesar eradicrii germenilor. Administrarea intravenoas a antibioticelor este necesar din cauza bacteriemiei concomitente la peste 70% din meningitele cu bacili gramnegativi. Culturile din LCR se pot menine pozitive timp de 72 96 ore de la nceperea tratamentului, n ciuda antibioticoterapiei corespunztoare. Terapia continu timp de 21 zile sau cel puin 14 zile dup sterilizarea LCR, uneori mai mult. Eficiena tratamentului se testeaz prin culturi seriate la 2 3 zile i este atestat de scderea progresiv a numrului de germeni. Cnd puncia lombar evideniaz persistena culturilor pozitive n LCR dup 48 72 ore de terapie i.v. presupus adecvat, trebuie suspectat ventriculita. Confirmarea ventriculitei prin examenul LCR obinut dintr-un ventricul, ia n discuie administrarea intraventricular de aminoglicozid. Terapia intraventricular const n injectarea a 5 7 mg/zi de gentamicin sau

341

tobramicin sau netilmicin (sau 15 20 mg amikacin), timp de 3 zile sau pn se obin culturi negative timp de 48 72 ore. Concentraia util n LCR a aminoglicozidului trebuie s asigure 2 10 g/ml. Dac se suspecteaz piocianicul, ceftazidima va fi preferat cefotaximei sau ceftriaxonei. Ceftazidima este eficient n 80% din meningitele cu Ps. aeruginosa. Doz zilnic la nou-nscut este de 25 60 mg/Kg, divizat n 2 prize. Tratamentul cu ceftazidim este necesar timp de 3 sptmni sau cel puin 2 sptmni dup steriliazrea LCR, care poate surveni dup 2 10 zile de tratament. ntruct germenul poate deveni rezistent la ceftazidim n timpul tratamentului, pentru prevenirea rezistenei se asociaz un aminoglicozid cel puin 7 zile. Unii autori prefer terapia intraventricular (1 2 mg o dat pe zi) i sistemic cu aminoglicozid n conjunie cu administrarea sistemic a ticarcilinei sau piperacilinei, pn la sterilizarea LCR.

7.5. ENCEFALITE SI MIELITE Dr. Doina Ranga, Dr. Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE Encefalitele i mielitele reprezint inflamaii ale encefalului i respectiv, mduvei spinrii. Ele sunt de obicei nsoite de inflamaie meningean, rezultnd meningoencefalit sau meningoencefalomielit. Nevrita reprezint inflamaia nervilor periferici, iar radiculita reprezint inflamaia rdcinilor motorii sau senzitive ale nervilor spinali. ETIOLOGIE Encefalitele i mielitele pot fi : a. virale: directe ( encefalomielite primitive): Togaviridae - alfavirusuri (Est equine, Vest equine, Venezuelean equine), Flaviviridae (St. Louis, West Nile, Murray-Valley, Japanise, Denga), Bunyaviridae (La Crosse, Rift Valley, Toscana), Paramyxoviridae (v. urlian, v. rujeolos), Arenaviridae (v. coriomenigitei limfocitare, Machupa, Lassa, Junin), Picornaviridae enterovirusuri (v. poliomielitice, v. coxsackie, v. Echo, v. hepatitic A), Reovirusuri (febra de cpu de Colorado), Rhabdoviridae (Lyssavirus, v. rabic), Filoviridae (Ebola, Marburg), Retroviridae (Lentivirusuri i HIV), Herpetoviridae (VHS 1, 2, VVZ, VEB, CMV, herpes virus 6), Adenoviridae. Secundare (encefalomielite secundare): Togaviridae (v. rubeolic), Orthomyxoviridae (v. gripal), Paramyxoviridae (v. urlian i v. rujeolos), Poxviridae (v. vaccinei), Herpetoviridae (VHS, VVZ, VEB). b. Nonvirale

342

Bacteriene: Brucella, Mycoplasma, Pasteurella multocida, Listeria, din endocarditele bacteriene subacute. Spirochete: b. Lyme, leptospiroz, sifilis. Ricketsii: tifos, febra ptat a Munilor Stncoi, febra Q, Ehrlichia, febra recurent. Mycobacterii: tuberculoza. Amoebe: Naegleria, Acanthameoba. Fungi: Nocardia, Actinomices, Cryptococcus. Parazii: toxoplasma, tripanosomiaza, Plasmodium falciparum. Noninfecioi: boala Behet, vasculite, carcinomatoz, reacie medicamentoas. PATOGENIE Invazia SNC se face pe mai multe ci: Sanghin: pentru virusuri (cu unele excepii), ricketsii, bacterii, fungi. Poarta de intrare este: mucoasa respiratorie ( v. urlian, v. rujeolic, VVZ, v. gripal, M. tuberculosis, cryptococcus neoformans), mucoasa gastrointestinal (v. poliomielitice, v. coxsackie, v. echo), esutul subcutanat (arbovirusuri, Rickettsia rickettsiia, R. tiphy, Tripanosoma). Nervii periferici: anterograd i retrograd (de-a lungul axonilor nervilor senzitivi i motori) v. rabic, v. poliomielitic, VHS, VVZ. Nervii olfactivi: amoebe. Leziunile SNC sunt: la nivelul neuronilor, ceea ce deternin apariia convulsiilor focale sau generalizate, la nivelul oligodendrogliei, ceea ce produce demielinizarea, la nivelul cortexului, ceea ce produce afectarea strii de contien, la nivelul trunchiului cerebral, determinnd com i insuficien cardirespiratorie, la nivelul microgliilor i macrofagelor, ceea ce produce disfuncii neurologice prin afectarea indirect a neuronilor. Anatomopatologic la cazurile letale s-a observat: reacii inflamatorii mai ales la nivelul meningelui, dispuse perivascular, cu predominena mononuclearelor. Neuronii sunt degenerai i fagocitai de ctre macrofage i celulele microgliale (neuronofagie). n infecia HIV apar celule multinucleate ce conin antigenul viral i demielinizri asociate cu mielopatie vacuolar. De asemenea, apar incluzii neuronale caracteristice n infeciile herpetice, adenovirale, rujeolice. n infecia cu CMV apar incluzii caracteristice n ochi de bufni. n rabie, apar incluzii tipice corpusculii Babe-Negri. Rickettsiile au tropism pentru endoteliul vascular i determin vasculite capilare i arteriolare inclusiv la nivelul retinei. Agenii infecioi pot produce clinic semne de encefalit sau mielit fr a afecta de la debut masa cerebral. n menigitele cronice (TBC, sifilis, infecii fungice, meningite bacteriene incomplet tratate) apare obstrucia canalelor comunicante prin care circul LCR n spaiul subarahnoidian determinnd hidrocefalie, parez de nervi cranieni, glioz n cortexul adiacent bazal. De asemenea, datorit afectrii vasculare, apar infarctizri cerebrale cu deficite neurologice de focar (TBC, sifilis, coccidioidomicoz, herpes zoster, aspergiloz).

343

Mecanismul patogenic al encefalitelor secundare virale care produc exantem sau infecii respiratorii sau gastrointestinale este probabil un mecanism alergic de sensibilizare la mielin. Un mecanism asemntor au complicaiile neurologice care apar dup vaccinarea antirabic cu vaccin preparat pe esut nervos. Aspectul morfopatologic al encefalitelor postinfecioase i postvaccinale se caracterizeaz prin infiltrare perivascular cu mononucleare i demielinizare perivenoas. Leucoencefalita acut hemoragic se caracterizeaz prin necroz fibrinoid a arteriolelor urmat de hemoragii i demielinizare perivenular. Aceasta este forma cea mai sever de encefalomielit postinfecioas. Sindromul Reye este o encefalopatie de cauz necunoscut, secundar infeciilor virale. Ea apare la copii i se caracterizeaz prin degenerescen gras a ficatului i edem cerebral noninflamator. Se coreleaz cu infeciile cu: VVZ, gripa A i B i, cu administrarea de salicilai n timpul infeciilor virale. Encefalitele toxice sunt secundare infeciilor tubului digestiv sau tractului respirator produse de microorganisme care secret toxine (de exemplu, n schigeloz i melioidoz). TABLOU CLINIC Encefalitele virale se manifest prin: semne de iritaie meningean (cefalee, febr, redoare de ceaf), alterarea strii de contien (letargie, confuzie, stupor, com), semne neurologice de focar, convulsii, slbiciune muscular, exacerbarea reflexelor osteotendinoase, reflex plantar cutanat n extensie (semnul Babinski), micri anormale, tremor Parkinsonian, afectarea ariei hipotalamohipofizare (hipertermie, poikilotermie, diabet insipid, secreie inadecvat de ADH), semne de hipertensiune intracranian (edem papilar), paralizii de nervi cranieni (III, IV). n encefalita herpetic apar comportament bizar, halucinaii, afazie (localizarea temporal este tipic). n rabie apar la debut parestezii locale la locul mucturii. n herpesul zoster oftalmic poate s apar hemiparez controlateral secundar infarctizrii lobului frontal datorat afectrii arteriolelor (angeit). Borelioza se caracterizeaz prin afectarea att a SNC ct i a nervilor periferici i se manifest ca meningoencefalit sever asociat cu paralizii izolate de nervi cranieni. Mielita se caracterizeaz prin paralizie flasc a membrelor, depresia reflexelor tendinoase, incontinen sfincterian, retenie de urin. Mielita transvers se manifest clinic asemntor seciunii medulare: slbiciunea membrelor, scderea sensibilitii, incontinen sfincterian. Mielita ascendent se caracterizeaz prin paralizie flasc, deficit senzorial extins i incontinen sfincterian precoce. Poliomielita se caracterizeaz prin afectarea neuronilor motori: paralizii flasce, dureri musculare, nu exist tulburri de sensibilitate i sfincteriene. Encefalomielita postinfecioas (secundar) apare la 2 12 zile de la debutul bolii declanatoare. Semnele clinice se instaleaz brutal cu afectarea strii de contien i convulsii. Erupiile care nsoesc semnele neurologice pot orienta spre o anumit etiologie:

344

Rash cutanat boala Lyme, febra ptat a Munilor Stncoi, tifos exantematic, varicel, herpes simplex, herpes zoster. Exantem mycoplasme, v. coxsakie, v. echo, v. West Nile. Encefalitele bacteriene au, de obicei, un debut acut, rareori debutul este insidios i evoluia este cronic: neurosifilis, boala Lyme, abces cerebral, tripanosomiaz, boala Whipple. Boala Whipple se caracterizeaz prin: demen, oftalmoplegie, mioclonii, pareze spastice, ataxie, edem papilar. Aceste semne pot apare i n absena sindromului de malabsorbie care este caracteristic acestei boli. Encefalitele virale au un debut, de obicei, acut, rareori subacut sau cronic. Virusurile Echo i adenovirusurile determin o infecie cu debut acut la imunocompeteni i cu debut i evoluie cronic la imunodeprimai. Evoluia cronic caracterizeaz urmtoarele boli: Creutzfeld Jacob, panencefalita sclerozant subacut (postrujeolic), panencefalita rubeolic, encefalopatia i mielopatia HIV, parapareza spastic tropical, leucoencefalita multifocal progresiv din SIDA. COMPLICAII Mortalitatea este de 10-20% n formele hiperpiretice. Sechelele neuropsihice care pot rmne sunt: ntrziere mintal, tulburri de comportament, instabilitate emoional, paralizii spatice, atrofii musculare, rigiditate,tremor. DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe date epidemiologice, clinice i de laborator. Diagnosticul de laborator cuprinde: Hemograma leucocitoz moderat sau leucopenie. Exist unele modificri caracteristice, sugestive pentru o anumit etiologie: limfocite atipice (virocite) n infecia cu VEB, prezena de gametocii n malarie, prezena de morule n infeciile cu Ehrlichia, evidenierea boreliilor sau a tripanosomei pe frotiul sanguin. Radiografia pulmonar arat infiltraii pulmonare caracteristice n infeciile cu: mycoplasme, v. coriomeningitei limfocitare, tifos exantematic. Examenul LCR evideniaz pleiocitoz mononuclear 10 2 000 celule/mm3 n encefalitele virale (la debut pot s predomine neutrofilele sau s nu existe creteri ale celulelor n LCR). Numeroase hematii pot fi prezente n LCR n encefalita herpetic, leucoencefalita focal necrozant i encefalita cu Naegleria. n encefalitele micotice cronice i n cele bacteriene poate exista o moderat pleiocitoz mononuclear. Uneori, pot predomina neutrofilele, n infeciile cu Naegleria, Nocardia, Actynomices, Candida, Aspergillus. Albuminorahia este crescut. n formele cronice cresc foarte mult imunoglobulinele G. Evidenierea IgG specifice n LCR st la baza diagnosticului pozitiv n: sifilis, boala Lyme, parapareza spastic tropical, panencefalita rubeolic. Glicorahia este normal n infeciile virale i cu Rickettsii i scade n tuberculoz, infecii fungice, bacteriene, amoebiene. Frotiul colorat gram evideniaz mycobacteriile, cel colorat Giemsa evideniaz tripanosomele, cel colorat cu tu de China evideniaz criptococul, iar examenul direct evideniaz amoebele. De asemenea, se pot face culturi pe medii specifice. Teste serologice pe seruri perechi la 3 sptmni interval, evideniaz creterea anticorpilor de tip IgM de cel puin 4 ori.

345

Electroencefalograma poate fi modificat, artnd semne de focar n encefalita herpetic. Tomografia computerizat cerebral arat prezena leziunilor de focar . RMN este util n leziunile de la nivelul mduvei i pentru evidenierea zonelor de demielinizare i a edemului cerebral. DIAGNOSTIC DIFERENIAL Diagnosticul diferenial se face cu meningitele de diverse etiologii, mai ales cea tuberculoas, abcesul cerebral, tumorile, coma malaric, toxoplasmoza. PROGNOSTIC Prognosticul encefalomielitelor este rezervat, n ciuda tratamentului intensiv i complex actual. n encefalitele primitive virale mortalitatea variaz ntre 5 i 40%. 15 30% din bolnavi rmn cu sechele psihice i neuromotorii importante. n encefalitele secundare letalitatea este asemntoare cu cele primare, dar sechelele sunt mai puin severe. TRATAMENT Tratamentul etiologic este posibil numai n anumite cazuri: infeciile cu VHS i VVZ acyclovir, CMV gancyclovir i foscarnet, HIV zidovudina. Acesta trebuie instituit ct mai rapid posibil. Imunoglobulinele umane specifice actuale: antirujeolic, antiurlian, antiherpetic, antivariceloas, antipertusis, pot fi considerate tratament etiologic specific n encefalitele secundare corespunztoare. Tratamentul patogenic este primordial i const n antiinflamatoare i depletive: corticoterapie, manitol, glucoz hipetron, diuretice. Tratamentul suportiv const n reechilibrare hidroelectrolitic i acidobazic, respiraie asistat, oxigenoterapie. Tratamentul adjuvant const n administrarea de trofice vasculare (tarosin, vitamina C), trofice neuronale (vitamine din grupul B). Tratamentul simptomatic: antitermic, antialgic, anticonvulsivant etc. Tratamentul igieno-dietetic: hidratare i alimentare parenteral i pe sond nazogastric, igiena tegumentelor, lenjeriei, aspirarea secreiilor traheobronice, schimbarea poziiei pentru evitarea escarelor. PROFILAXIA Profilaxia nespecific cuprinde msuri de combatere a surselor de infecie i a vectorilor ( cpue, nari). Profilaxia specific se face prin vaccinarea persoanelor expuse cu vaccinuri cu virus inactivat cu formol pentru unele arbovirusuri, precum i prin vaccinare antipoliomielitic n mas. De asemenea se pot utiliza gamaglobulinele hiperimune specifice. 7.6. RABIA (TURBAREA) Dr. Doina Ranga, Dr Ana Maria Tudor, Conf. Dr. Madelena I. Drgan DEFINIIE

346

Rabia este o boal infecioas acut foarte grav, determinat de virusul rabic, care se transmite la om prin muctura unui animal domestic sau slbatic bolanv. Este o zoonoz n care tabloul clinic este de encefalomielit rapid i ireversibil mortal, n proporie de 100% cazuri n boala declarat. ETIOLOGIE Etiologia rabiei este reprezentat de virusul rabic, care face parte din familia Rhabdoviridae (mpreun cu v. stomatitei veziculoase bovine i alte virusuri animale). El face parte din genul Lyssavirus. V. rabic este un virus ARN, deoarece materialul genetic este format din acid ribonucleic. El are un aspect particular de cilinndru alungit cu vrful ascuit (profil de glon). Rezistena n mediu a v. rabic este mare la temperaturi joase i la uscciune i sczut la lumin, UV, alcool, soluii cuaternare de amoniu, acizi tari, alcaline. Prin treceri repetate intracerebrale la iepure a virusului rabic slbatic se obine un virus rabic fix, care produce rabia n interval de 4 6 zile, fa de 12 25 zile, durata incubaiei la virusul de strad. Acest virus fix, prin treceri repetate pe ou embrionat, devine ATENUAT. Tulpinile atenuate de virus, care nu mai produc turbarea la animalele injectate extraneural determin formarea de anticorpi. Astfel a fost obinut un vaccin cu virus viu atenuat pentru imunizarea animalelor. EPIDEMIOLOGIE Boala este endemic pe tot globul i absent n rile insulare: Anglia, Australia, Noua Zeeland, Antarctica. Anual mor 15 20 mii de oameni pe glob cu rabie. La noi este n curs de eradicare (exist n medie 10 cazuri de rabie pe an). n Bucureti nu a mai fost depistat de 35 ani nici un caz de rabie Sursele de infecie sunt reprezentate de: animale slbatice (care sunt rezervorul natural): vulpi, lupi, nevstuici, dihori, bursuci, vidre, iepuri, oareci, obolani, lilieci vampiri i de animale domestice: cini, pisici, rar porci, cai, bovine. Rabia este produs la animale de virusul slbatic sau de strad. Boala la animale are dou tablouri clinice: forma furioas i forma paralitic. Incubaia este de 12 25 de zile, timp n care are loc invazia SNC i a glandelor salivare. Examenul histopatologic evideniaz la nivelul neuronilor i a epiteliului salivar, incluzii citoplasmatice caracteristice. Transmiterea bolii se face prin muctura animalelor bolnave, care elimin virusul prin saliv nc din perioada de incubaie. Mai rar rabia se poate transmite prin aerosoli n laboratoarele de virusologie sau prin transplant de organe (au fost descrise 5 cazuri de rabie dup transplant de cornee). Receptivitaea la boal este general. PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC Poarta de intrare este reprezentat de plaga tegumentar contaminat de saliva animalului bolnav. De la nivelul porii de intrare, virusul migreaz, cu viteza de 3mm/h, prin nervii periferici printr-un proces de septinevrit n SNC, unde determin apariia encefalitei rabice. Intervalul, de la muctur pn la apariia bolii, este cuprins ntre 2 zile i un an, n medie, 1 2 luni. Durata acestui interval depinde de capacitatea de replicare a virusului n esutul periferic i n

347

muchii striai, nainte de a ajunge n SNC. n aceast perioad virusul poate fi eliminat prin mecanisme de aprare imunologice, i deci n aceast perioad este indicat vaccinarea. Infecia local nu duce ntotdeauna la infectarea SNC, fiind influenat de: cantitatea de virus inoculat, numrul de mucturi, pro