MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA S.N.C.

Anestezicele generale sunt substane care induc rapid pierderea contientei i suprimarea senzaiei de durere, prin aciune asupra SNC.

Introducerea lor n terapeutica a constituit un progres remarcabil n medicin, fcand posibil efectuarea marilor intervenii chirurgicale.

Anestezicele generale se clasific, n funcie de calea de administrare n:

Anestezice inhalatorii:
Gaze - protoxid de azot Lichide volatile: - Halotan - Enfluran - Isofluran - Tricloretilen - Metoxifluran - Eter dietilic

Anestezice intravenoase:
1. Barbiturice: - Tiopental - Metohexital 2. Nebarbiturice: - Ketamina - Etomidat - Propanidid - Althesin

Mecanismul de actiune al anestezicelor generale

Desi s-au fcut progrese mari n tehnica anesteziei, modul de aciune al anestezicelor generale nu este complet elucidat. Ipoteza liposolubilitii consider ca exist o corelaie intre liposolubilitatea anestezicelor generale (majoritatea sunt liposolubile) si potena lor anestezic, ele acionand asupra membranelor celulare din creier. In acest sens pledeaz urmtoarele: a) substane inerte chimic, cu un grad de liposolubilitate au efect anestezic b) potena aciunii anestezice depinde de afinitatea pentru lipide n prezena lichidelor organismului.

Date recente sugereaz c aciunea anestezicelor generale se explic mai degrab prin fixarea lor pe proteine specifice sau sinapse i n mai mic msur prin fixarea lor pe lipidele SN. In plus s-a constatat c efectul analgezic al anestezicelor generale (ex. protoxidul de azot) poate fi mediat prin inducerea eliberrii enkefalinelor.

Proprietile anestezicelor generale Utilizarea anestezicelor generale are urmtoarele obiective:

abolirea contientei, analgezie, relaxare muscular.

Acestea se realizeaz mai ales printr-o asociere de medicamente ("anestezie echilibrat") deoarece nici un anestezic general nu are toate proprietile necesare diverselor intervenii chirurgicale.

Teoretic, anestezicul general ideal trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:

s produc un grad de pierdere a contientei, controlabil i rapid reversibil; s dea o inducie rapid, uoar i plcut; excitaia s fie foarte scurt i trezirea din narcoz s decurg uor; doza terapeutic s fie mult ndeprtat de doza toxic; s nu aib efecte adverse asupra aparatului cardiovascular i asupra ficatului; s nu fie iritant al cilor respiratorii (dac este administrat pe cale inhalatorie) sau la locul injectrii (dac este injectat intravenos); relaxarea muscular s fie cat mai complet, permiand intervenia chirurgical n condiii optime; s fie uor de manuit, neinflamabil, neexplozibil; s nu aib interaciuni nedorite cu alte medicamente ce pot fi administrate nainte i n timpul anesteziei; s fie rapid metabolizat i/sau excretat.

Etapele anesteziei generale

Anestezia general (narcoza) se caracterizeaz prin:
suprimarea contientei, a sensibilitii i reflexelor, meninerea optim a funciilor vitale.

Se desfoar n 4 etape (uor de identificat n cazul anesteziei cu eter, dar foarte dificil n cazul anesteziilor intravenoase).

I. Stadiul de analgezie (ncepe din momentul administrrii anestezicului pan la pierderea contientei) bolnavul nu mai percepe senzaiile dureroase; sunt permise intervenii de mic chirurgie, stomatologie. Se explic prin inhibiia corticala i a neuronilor din substana gelatinoasa a rnduvei, cu ntreruperea transmisiei in tractul spino-talamic. II. Stadiul de excitatie (dureaz din momentul pierderii constienei si pana ncepe anestezia chirurgicala-} - se caracterizeaz.printr-o intensa activitate motorie involuntar. Se explica inhibiia neuronilor inhibitori i eliberarea mediatorilor excitatori. Este periculos i durata sa se scurteaz prin medicaia preanestezic.

Aceste dou prime stadii constituie faza de inducie.

III. Stadiul de anestezie chirurgical (subdivizat in 4 etape n funcie de profunzimea anesteziei) evolueaz progresiv spre relaxarea musculaturii striate, abolirea reflexelor osteotendinoase si cutanate, tendina la hipotensiune arteriala, puls accelerat, respiraie predominent diafragmatic, pupile miotice, reflex conjunctival abolit. In acest stadiu este inhibat ntreg SNC, cu excepia centrilor bulbari (circulatori si repiratori). Este stadiul n care se desfasoara interveniile chirurgicale de amploare mare. IV. Stadiul de paralizie bulbara este stadiul care nu trebuie atins, fiind rezultatul supradozrii sau o complicatie a hipoxiei; necesita luarea imediata a masurilor de resuscitare.

Figura 1

ANESTEZICE INHALATORII
Potena acestor anestezice se exprim prin concentraia minim alveolar (C.M.A.); aceasta reprezint concentraia minim alveolar a unui anestezic (la 1 atm.), care determin pierderea micrilor la 50% din subiecii expui la un stimul nociv.

Concentraia anestezicului inhalator n sange sau esuturi este rezultatul solubilitii sale si a presiunii pariale.

Solubilitatea unui anestezic este exprimat obinuit prin

coeficientul de partiie sange/gaz sau esut/ sange. Un anestezic cu coeficient de partiie sange/gaz = 2 va atinge o concentraie dubl, atat n faza sanguin, cat i n faza gazoas cand presiunea parial este aceeai n ambele faze (ex. la echilibru). Anestezicele foarte solubile (ex. eter) = coeficient de partiie sange/gaz >12; Anestezicele relativ insolubile (protoxid de azot) = coeficientul de partitie sange/gaz <1.

Micorarea coeficientului de partiie sange-qaz al unui anestezic determin o inducie mai rapid a anesteziei cu

acel anestezic, deoarece solubilitatea sanguin crescut, micoreaz constant presiunea gazoas alveolar.

Majoritatea anestezicelor inhalatorii sunt solubile

egal n sange i esuturi, astfel ncat coeficientul de partiie esut/sange este deseori aproximativ 1.

Principalele anestezice inhalatorii Protoxidul de azot (N20)

este un gaz anorganic, incolor, neiritant, cu miros slab, neinflamabil, liposolubil, care se pstreaz comprimat n tuburi de oel. are efect anestezic slab, induce anestezia rapid, n 2-3 minute; nu produce o relaxare muscular optim i de aceea se asociaz cu decontracturante; revenirea din narcoz este rapid, gazul fiind eliminat rapid, nemodificat prin plmani; are un puternic efect analgezic si anxiolitic, chiar n doze subanestezice; se administreaz pe cale inhalatorie n amestec cu O2 (20%) pentru a se evita hipoxia tisular. Se asociaz frecvent cu alte anestezice generale (halotan, enfluran, tiopental) i cu opioide (pentru suplimentarea analgeziei); se ntrebuineaz pentru analgezii obstetricale i n stomatologie; produce greuri i vrsturi postoperator, activeaz S.N. simpatic cand se asociaz cu anestezice inhalatorii puternice (crete presiunea sanguin i rezistena periferic vascular), inactiveaz vitamina BJ2 (este contraindicat , n anemia pernicioas).

Halotanul (Fluothane)
este o hidrocarbur polihalogenat. Se prezint ca un lichid incolor, volatil, cu miros dulceag, neinflamabil, neexplozibil. Se conserv n flacoane brune, deoarece se descompune n prezena luminii. se absoarbe si se elimin, predominant pulmonar, netransformat, parial se metabolizeaz n ficat; este un anestezic general puternic, potena sa anestezic fiind de 4 ori mai mare decat a eterului; induce anestezia rapid, n 2-3 minute; trezirea se produce relativ rapid; d o analgezie slab, relaxaremuscular bun, de obicei; dac e necesar se asociaz cu relaxante musculare; scade secreiile salivare i bronsice, dilat bronhiile; se administreaz, n amestec cu N20 i 02, n concentraie de 2-3% pentru inducie i 0,5-2% pentru meninerea anesteziei. Se ntrebuineaz pentru anestezii de scurt durat, mai ales la cei cu bronite, astm bronic; este un anestezic neprimejdios pentru copii. in caz de supradozaj poate determina o deprimare a centrilor respiratori i vasomotori, urmat de tahipnee superficial, apnee, bradicardie (care poate fi tratat cu atropin i.v.) i scderea presiunii arteriale. Sensibilizeaz inima la catecolamine, cauzand aritmii (extrasistole ventriculare care pot fi controlate cu practolol i.v. 5 mg). Rar poate produce hepatit halotanic, probabil prin mecanism imunologic.

Enfluranul
este un eter halogenat (CHF2-O-CF2CFClH) folosit pentru anestezii de scurt durat; este metabolizat hepatic n proporie de 2,5%, aproximativ 80% eliminandu-se nemodificat; aciunea sa anestezic general este asemntoare cu a halotanului. Are urmtoarele avantaje fa de halotan:
risc sczut de producere a aritmiilor inducie foarte rapid (un minut i jumtate) i trezire mult mai rapid, relaxare muscular mult mai bun

principalul su dezavantaj l constituie deprimarea puternic a respiraiei;

Isofluranul
este un izomer al enfluranului (CHF2~O-CHClCF3), introdus n practic n anul 1981. produce anestezie general cu inducie rapid i revenire lent; relaxarea muscular este bun.
Avantaje: deprim respiraia mai puin decat enfluranul (totui mai mult decat halotanul) efectele cardiace sunt minime dilat coronarele nu produce leziuni hepatice. Are utilizri limitate, din cauza costului ridicat.

Metoxifluranul
este un eter halogenat (C12CH-CF2-OCH3) ; se prezint ca un lichid puin volatil, incolor, cu miros caracteristic de fructe, neinflamabil; este cel mai activ anestezic general inhalator avand o foarte mare liposolubilitate. Anestezia se instaleaz lent (analgezia n 10 minute i somnul anestezic n 20-30 minute) iar trezirea se face lent din cauza acumulrii n esutul adipos; d o relaxare muscular bun; ca i halotanul produce deprimare cardio-vascular si respiratorie, aritmii cardiace; este ns analgezic mai eficace; are ntrebuinri limitate, deoarece poate fi nefrotoxic dup doze mari sau dup administrare ndelungat (datorit fluorurii rezultate din metabolizarea sa).

Eterul dietilic
este un lichid volatil, inflamabil; actualmente este foarte puin ntrebuinat, dei este un anestezic general complet, din cauza numeroaselor dezavantaje.

Tiopentalul (Nesdonal)
este un derivat barbituric larg ntrebuinat n anesteziologie; injectat i.v. produce pierderea contientei n 10-20 secunde, timp necesar ca sangele cu moleculele de anestezic s ajung la creier. Instalarea rapid a aciunii se explic prin liposolubilitatea sa (care permite strbaterea barierei hemato- encefalice) i prin bogia fluxului sanguin cerebral (care asigur ptrunderea sa rapid n creier). Realizeaz o anestezie de scurt durat (15-20 minute) datorit redistribuiei sale hemodinamice din creier spre alte esuturi mai puin vascularizate. revenirea din anestezie se face rapid. Nu produce analgezie i relaxare muscular. este utilizat pentru inducia anesteziei naintea anestezicelor inhalaorii sau pentru realizarea interveniilor de scurt durat. se prezint ca pulbere (lg i 0.5 g/fiol); se injecteaz i.v. lent soluie 2,5-5%, preparat extemporaneu.

Dezavantaje:
deprim respiraia chiar la doze mici produce spasm laringian diminua fora de contracie a inimii i debitul cardiac, scade presiunea arterial, mai ales n cazul injectrii rapide este iritant: produce durere i necroz tisular, in cazul injectrii paravenoase (ceea ce necesit infiltraie local cu procain i hialuronidaz), iar n cazul injectrii accidentale arteriale produce spasm i chiar gangrena (cand se impune injectarea imediat a unui vasodilatator - fentolamina i anticoagulante.

Metohexitalul (Brevitalul sodic)

este un barbituric de 2,5 ori mai activ decat tiopentalul, dar cu durat de aciune foarte scurt; produce micri involuntare i sughi.

Ketamina
este un anestezic nebarbituric cu aciune rapida; produce aa numita "anestezie disociativ", manifestat prin desprinderea de mediu, analgezie intens i somn superficial. Crete presiunea arterial i frecvena cardiac, nu relaxeax musculatura striat. este indicat pentru mici intervenii chirurgicale, mai ales la copii; se poate administra i.v. sau i.m.. Are ntrebuinri limitate la aduli, deoarece produce halucinaii, delir si tulburri de comportament n timpul trezirii (acestea pot fi combtute cu diazepam).

Propanididul (Epontolul)
este un anestezic general nebarbituric cu aciune ultrascurt (2-6 minute); se injecteaz i.v. pentru anestezii de scurt durat sau pentru inducia anesteziei cu halotan.

Etomidatul
este un derivat de imidazol, care produce rapid somn anestezic superficial; revenirea este rapid. Se injecteaz i.v.; poate da micri involuntare.

Althesinul
conine 2 steroizi: alfaxolona i alfadolona are efect anestezic prompt, cu o durat de 25 minute; revenirea se face n 5-10 minute, datorit metabolizrii hepatice rapide. se injecteaz i.v.. poate da reacii severe de hipersensibilitate.

MEDICATIA PREANESTEZIC
Se administreaz cu 24-48 ore naintea interveniei chirurgicale n urmtoarele scopuri:
combaterea anxietii scderea excitabilitii neuro-vegetative a bolnavului realizarea unei inducii rapide, plcute, cu excitaie minim ntreinerea analgeziei diminuarea salivaiei i a secreiilor bronice reducerea dozei de anestezic general i deci a toxicitii

Protejarea fa de unele posibile efecte adverse al anestezicelor cuprinde:

sedative hipnotice barbiturice (ex. ciclobarbitalul) opioide (morfina, fentanyl) - utile n cazul anestezicelor cu potent mic (ex. combinaia de N2O i tiopental) derivai de fenotiazin (ex. prometazina) tranchilizante (diazepam) anticolinergice (atropin, scopolamina, glicopirolat)

MEDICATIA ASOCIAT NARCOZEI include:

blocantele neuro-musculare periferice:
competitive - d-tubocurarina - Flaxedil - Pavulon depolarizante - Succinilcolina se injecteaz i.v. pentru relaxarea musculaturii scheletice n intervenii chirurgicale, intubaie, reducerea fracturilor

antiemetice (antihistaminice, scopolamina) - reduc riscul

vrsturilor postanestezice

neuroleptic (Droperidol) n asociere cu un analgezic

puternic (Fentanyl citrat) ceea ce constituie neuroleptanalgezia (cele 2 medicamente pot fi incluse ntrun singur preparat - Innovar). Combinarea acestora cu N2O i O2 reprezint neuroleptanestezia.

ANESTEZICE LOCALE
Sunt substane medicamentoase, capabile s produc pierderea reversibil a sensibilitii dureroase, intr-un teritoriu restrans consecutiv introducerii lor n vecintatea formaiunilor nervoase.

Structura chimic.
Majoritatea anestezicelor locale au molecula format dintr-un nucleu aromatic (Rl) conectat printr-o legtur esteric sau amidic cu un lan alifatic, care conine o grupare amino secundar sau teriar (fig. nr. 3). Cu excepia cocainei, anestezicele locale sunt compui de sintez care se formeaz prin ataarea diferitelor grupri chimice la nucleul aromatic, lanul alifatic sau gruparea amino. Toate anestezicele locale sunt baze si formeaza cu acizii saruri clorhidrice hidrosolubile; bazele sunt liposolubile, neionizate si pot sa strabata tesutul nervos.

Figura 2

Figura 3

Clasificarea anestezicelor locale se face dupa

stuctura chimica in:

I. Esteri:
1. esteri ai acidului benzoic: cocaina benzocaina (Etilaminobenzoat) butacaina hexylcaina (Cyclaina) piperocaina (Metycaina) 2. esteri ai acidului metaaminobenzoic: cyclomethycaina (Surfacaina) 3.esteri ai acidului paraaminobenzoic (PAB) procaina (Novocaina) cloroprocaina (Nesacaina) proparacaina (Ophtaine) tetracaina (Pontocaina)

II. Amide:
1. derivai de xilidina: lidocaina (Xylocaina, Xilina) mepivacaina (Carbocaina) etidocaina (Duranest) bupivacaina (Marcaina) 2. derivaii de toluidin: prilocaina (Citanest) 3. dibucaina (Nupercaina)

III. Alte anestezice locale: Dyclonina Articaina (Ultracaina)

Mecanism de aciune.
Anestezicele locale se fixeaz direct pe receptorii specifici din membrana nervoas, situai n apropierea canalelor de sodiu, instalarea aciunii anestezice depinzand de capacitatea lor de a difuza prin esutul conjunctiv i nervos. Majoritatea anestezicelor locale sunt aproape complet n forma ionizat (proporia de substan ionizat depinde de pH-ul su i de pH-ul soluiei). Odat injectat soluia de anestezic, intervine capacitatea de tampon i pH-ul esutului (7,4) care modific echilibrul dintre forma ionizat i neionizat n favoarea bazei libere neionizate, permiand astfel o mai mare penetrare tisular (injectarea n esuturile inflamate, cu un pH sczut, diminua cantitatea de molecule neionizate, micorand eficacitatea). Dup penetrarea fibrei nervoase, n axoplasm, se ajunge la un echilibru ntre cele 2 forme ale anestezicului local. Forma ionizat, cationic este cea care se fixeaz pe receptorii specifici i nchide canalele pentru ionii de sodiu (n poriunea lor intern dinspre axoplasm (fig. nr. 4)) blocand astfel influxul ionilor de sodiu.

Figura 4

Impiedicarea influxului ionilor de sodiu stabilizeaza membrana fibrelor nervoase, facand-o mai putin excitabila si blocand astfel conducerea influxului nelvos (Fig. nr.5).

Figura 5

Farmacocinetica
Anestezicele locale se absorb bine prin mucoase, mai ales cand sunt inflamate; injectate n esuturi ptrund n circulaia sistemica proporional cu efectul lor vasodilatator i cu vascularizaia esutului respectiv (adugarea unui vasoconstrictor reduce distribuia anestezicului n circulaie). Anestezicele locale sunt distribuite preferenial n organele cu vascularizatie bogat (creier, ficat, plmani, rinichi). Se metabolizeaz diferit: esterii sunt hidrolizai n plasm de colinesteraza plasmatic, iar amidele sunt metabolizate n ficat si plman. Sunt excretate prin rinichi nemodificate sau ca metabolii.

Aciuni farmacologice:
blocarea reversibil a conducerii nervoase periferice mai intai n fibrele vegetative, apoi n cele care conduc diferitele sensibiliti si n cele din urm n fibrele motorii somatice. Consecutiv, apare mai ntai senzaia de cldur (datorita paraliziei fibrelor simpatice vasoconstrictoare), apoi dispare sensibilitatea dureroas, termic, tactil, proprioceptiv i ultima, funcia motorie. Cele mai sensibile fibre nervoase la aciunea anestezicelor locale sunt cele cu diametrul mic (care au o suprafa de contact mare) si cele nemielinizate sau slab mielinizate (anestezicele locale nu pot strbate teaca de mielin - n cazul fibrelor mielinizate acionand numai la nivelul nodurilor Ranvier).

 relaxarea musculaturii neted, (probabil prin deprimarea receptorilor senzitivi) cu dilataie arteriolar i efect spasmolitic pe muchii netezi intestinali i bronhici. aciune anticonvulsivant (lidocaina, procaina n doze mici), datorit deprimrii SNC. Aciunea anestezicelor locale depinde de tipul anestezicului, de concentraia i volumul soluiei, de calea de administrare precum i de starea esutului cu care vin n contact (n ceea ce privete vascularizaia i integritatea sa).

Modaliti de administrare
1. Aplicarea anestezicului pe mucoase sau tegumente (anestezia de suprafa (contact)). 2. Injectarea soluiei anestezice n esuturi, strat cu strat (anestezie prin infiltraie); prezint risc de efecte toxice, generale. 3. Injectarea soluiei anestezice in vecintatea unei formaiuni nervoase mari:
nervi periferici sau plexuri nervoase (anestezie prin bloc nervos: troncular sau plexal) injectarea n spaiul subarahnoidian, n LCR (rahianestezie) injectarea n spaiul epidural n afara dureimater (anestezie epidural).

Efecte adverse:
sistemice - evidente n supradozaj; intereseaz SNC (tremurturi, convulsii, apoi somnolen, com) i aparatul cardio-vascular (tahicardie, hipertensiune arterial, apoi bradicardie, scderea forei de contracie a cordului) alergice: urticarie, rar oc anafilactic.

In tabelul urmator este prezentata toxicitatea unor anestezice precum si dozele maxime recomandate:

Xilina (lidocaina, xylocaina)

este un anestezic local de sintez cu structur amidic. Introdus n terapeutic n 1948 xilina a devenit anestezicul standard cu care sunt comparate celelalte anestezice locale. aciunea anestezic local se instaleaz rapid (deoarece difuzeaz uor n esuturi) i este de durat medie; este metabolizat n ficat sub aciunea enzimelor microsomiale hepatice, transformandu-se n meabolii activi, 2% se elimin prin urin neschimbat. produce o uoar vasodilataie necesitind asocierea cu un vasoconstrictor (adrenalina) care prelungete actiunea la locul injectarii.

Utilizari:
anestezic
- de suprafata (solutie 2-4%) - pentru infiltratii solutie 0,5% - pentru blocarea trunchiurilor nervoase (solutie 1-2%) - pentru rahianestezie (solutie 4-5%)

antiaritmic (in tratamentul aritmiilor cardiace intravenous)

pentru deprimarea reflexelor laringiene si faringiene pentru reducerea pruritului din icter pentru controlul unor aspecte din status epilepticus

n stomatologie - soluie 2% (pentru anestezia de conducere i pentru infiltraii, n asociere cu adrenalin 1:50.000 sau 1:100.000), unguent 5% i spray 1%.
Ca efecte adverse xilina provoac relativ frecvent somnolent si ameeli, rar reacii alergice; supradozarea sau injectarea iv. rapid determin efecte toxice generale, xilina fiind de 2 ori mai toxic decat procaina.

Mepivacaina (Carbocaina)
- are aciune anestezic similar ca intensitate i durata xilinei; - se folosete pentru infiltraii, anestezie de conducere i n stomatologie (soluie 2%); nu este eficient ca anestezic de suprafa.

Bupivacaina
- este un anestezic local de 4 ori mai activ decat xilina i cu durat de aciune mai lung. - este indicat n interveniile stomatologice prelungite cand este necesar o anestezie pulpar de o or i jumtate sau cand exist riscul durerilor postoperatorii (n chirurgia endodontic si periodontic). - dei este mai toxic decat xilina, la dozele mici utilizate n practica stomatologic, nu produce reacii adverse.

Prilocaina - este un anestezic local utilizat n

stomatologie, fiind mai puin activ decat xilina i avand o durat de aciune puin mai lung; n doze mari poate produce methemoglobinemie.

Procaina - este un anestezic local de profunzime cu

potent i toxicitate mai reduse decat xilina; aciunea se instaleaz lent (15-20 minute) i dureaz 45-60 minute; se asociaz cu adrenalina pentru prelungirea aciunii i reducerea hemoragiei locale. Are i aciune biotrofic (amelioreaz troficitatea tisular i atenueaz procesul de mbtranire), analgezic, antiaritmic i vasodilatatoare. Se utilizeaz pentru anestezia prin infiltraie (soluie 1%), de conducere (soluie 0,5-2%) sau epidural (soluie 2%).

Tetracaina (Dicaina) - se utilizeaz pentru

anestezie topic (preparatul Gingicain-spray pentru anestezia de suprafa a mucoasei bucale).

Cocaina - anestezic local natural, singurul care

produce vasoconstricie. Este inclusa n soluia Bonain, folosita pentru anestezia dentinei sau pulpei dentare. Are ntrebuinri limitete deoarece produce toxicomanie.

SEDATIVE-HIPNOTICE
Sunt medicamente capabile s produc deprimarea gradat a SNC, dependent de doz i anume:
n doze mici au efect sedative; n doze mijlocii efect hipnotic; n doze mari produc anestezie general.

Efectul sedativ - se manifest prin calmare, deprimare

psiho-motorie i reducerea performanelor. Efectul hipnotic - const n favorizarea instalrii (n 2030 minute) i meninerii unui somn asemntor celui fiziologic; spre deosebire de acesta are o durat mai mare a somnului lent, ceea ce explic somnolena rezidual, dup trezire.

Hipnoticele se utilizeaz n tulburri de somn, dar numai:

n asociere cu tratamentul cauzal n cure discontinui i cu alternarea preparatelor (pentru a preveni tolerana i dependena) .

Se va evita asocierea lor cu alcoolul (riscul potenrii efectului deprimant al acestuia) . Medicamentele sedative-hipnotice se clasific n 2 grupe: I. Sedative-hipnotice barbiturice II. Sedative-hipnotice nebarbiturice.

SEDATIVE-HIPNOTICE BARBITURICE
Barbituricele utilizate n terapeutic sunt derivai ai acidului barbituric (care este lipsit de aciune deprimant asupra SNC) sau ai acidului tiobarbituric (rezultat prin nlocuirea oxigenului la C2 cu sulf) (Fig. nr. 6).
S = tiobarbiturice

Figura 6

Toi derivaii sunt insolubili n ap, dar srurile lor sodice sunt hidrosolubile.

Aciune farmacodinamic
barbituricele deprim intreg SNC, dar, mai ales sistemul reticular activator i rinencefalul. Aciunea lor depinde de doz i de calea de administrare i poate fi sedativ, hipnotic sau narcotic.

Dup durata efectului se descriu:

barbiturice cu durat ultrascurt (aciunea se instaleaz n secunde i
dureaz 30 minute):

Metohexital (Brevital) Tiopental (Penthotal) barbiturice cu durat scurt (aproximativ 2 ore): Pentobarbital (Nembutal) Secobarbital (Seconal) Ciclobarbital barbiturice cu aciune intermediara (3-5 ore): Amobarbital (Amytal, Dormital) Butabarbital (Butisal) barbiturice cu aciune lung (peste 6 ore): Fenobarbital (Luminal) Mephobarbital (Mebaral) Toate (i mai ales cele cu durata lung de aciune - Fenobarbitalul) au aciune anticonvulsivant, fiind eficace in epilepsie.

Nu au aciune analgezic, ns, n cazul asocierii cu un analgezic, pot s-i poteneze efectul, prin relaxarea pe care o produc.

deprim transmisia neuro-muscular (poteneaz efectul

curarizantelor); au efect redus (n doze sedative) asupra sistemului cardio vascular: pe msura creterii dozei barbituricele deprim transmisia ganglionara i scad presiunea sanguin si frecvena cardiac. dozele toxice pot produce colaps circulator (mai ales prin deprimare vaso-motorie medular) deprim respiraia la multiple nivele. multe barbiturice (ndeosebi fenobarbitalul) induc enzimele microsomiale hepatice care metabolizeaz medicamentele, producand creterea: degradrii barbituricelor, cu instalarea toleranei inactivarii altor compui (anticoagulante, fenitoin, digitoxin, teofilin, glucocorticoizi) cu poteniale probleme (sorioase) de interaciune medicamentoasa. dozele anestezice de barbiturice pot suprima transportul tubular renal. pot induce porfirie.

Mecanism de aciune
Barbituricele acioneaz la nivelul sinapselor GABA-ergice, in doze mici, avand aciune asemntoare acidului aminobutiric (GABA - un neuretransmitor inhibitor), sau intensificand efectele acestuia.

Mecanismul aciunii "GABA-like" este neclar. Barbituricele pot inhiba un sistem neuronal de captare pentru GABA sau pot stimula eliberarea GABA.
Acioneaz i postsinaptic, asemntor cu GABA, intrand n competiie la nivelul receptorului GABA-A (fig. nr.7), cu antagonitii GABA. Barbituricele sunt mai puin selective decat benzodiazepinele, care de asemenea au aciuni "GABAlike", deoarece creterea dozei barbituricelor produce o deprimare generalizat a SKC (pe lang deprimarea selectiv la sinapse).

Figura 7

Farmacocinetic
Durata de aciune a barbituricelor depinde de rata metabolizrii hepatice, de gradul lor de liposolubilitate i de proporia legarii de proteinele plasmatice (care reduce excreia renal). Barbituricele cu aciune lung sunt metabolizate, n principal n ficat prin oxidarea radicalilor la C5, cu producerea unor derivai mai polari cu liposolubilitate mic. Barbituricele cu aciune ultrascurt sunt foarte liposolubile astfel incat, atat instalarea, cat i durata aciunii sunt foarte scurte. Ele strbat rapid bariera hemato-encefalic i apoi sunt ndeprtate rapid din creier, fiind redistribuite la alte esuturi (ex. muchi). Barbituricele se absorb bine dup administrarea oral, intrarectal sau intramuscular. Ajunse n sange se fixeaz reversibil pe proteinele plasmatice. Strbat uor bariera placentar, realizand n sangele fetal concentraii apropiate de cele din sangele matern. Atat barbituricele, cat i metaboliii lor se excreta mai ales pe cale renal. Excreia lor poate fi crescut prin alcalinizarea urinii. Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice variaz de la 14-42 ore (n cazul barbituricelor cu durat de aciune scurt sau intermediar) la 1-6 zile (n cazul fenobarbitalului). Atunci cand funcia renal este afectat, barbituricele pot cauza deprimare sever a SNC i cardiovascular.

Utilizri terapeutice
limitate (datorit aciunii neselective, indicelui terapeutic mic, dezvoltrii toleranei i dependenei) pentru:
inducerea somnului (cele cu aciune scurt) sau meninerea somnului (cele cu aciune lung) sedare n stri de anxietate, agitaie tratamentul de urgen al convulsiilor (ex. n status epileptic - fenobarbital, pentobarbital, amobarbital) anestezie n chirurgie (tiobarbiturice cu aciune ultrascurt) reducerea edemului cerebral postchirurgical sau posttraumatic i protecia fa de infarctul cerebral n timpul ischemiei (deoarece barbituricele scad semnificativ utilizarea cerebrala a O2). hiperbilirubxnemia i icterul nou-nscuilor (datorit proprietii barbituricelor de a stimula glucuroniltransferaza hepatic.

Administrare:
Fenobarbitalul
oral - comprimate a 100 mg sau 15 mg; doza sedativ este de 15-30 mg, x 2/3/zi, iar doza hipnotica 100-200 mg. injectabil i.m. 1-2 fiole a 200 mg (pentru controlul rapid al convulsiilor) Niciodata i.v. din cauza solventului(poate produce stop cardiorespirator)

Amobarbitalul sodic (Dormital+)

oral - 1-2 comprimate a 100 mg ca hipnotic.

Ciclobarbital
oral - 1-2 comprimate a 200 mg ca hipnotic.

Efecte adverse
constau n somnolent rezidual, iar la btrani stare de excitaie paradoxal, erupii cutanate, porfirie. abuzul de barbiturice poate favoriza apariia dependentei; sindromul de abstinen este mai evident in cazul barbituricelor cu eliminare rapid. oprirea brusc a administrrii barbituricelor la epileptici poate declana status epileptic (de aceea va fi evitat oprirea brutal a tratamentului).

In caz de supradozaj (o doz de 5-10 ori mai mare ca doza hipnotic) se poate produce intoxicaia acut, manifestat prin com, diminuarea reflexelor (dei reflexele tendinoase profunde sunt de obicei intacte), deprimare respiratorie sever, hipotensiune cu colaps cardio-vascular i insuficien renal.
Tratamentul implica supravegherea continu a pacientului, meninerea respiraiei, a temperaturii corpului i a funciei renale, creterea eliminrii medicamentului prin forarea diurezei cu manitol sau alcalinizante, dializ peritoneal i hemodializ.

SEDATIVE-HIPNOTICE NEBARBITURICE Fac parte din clase chimice diferite: 1. ALDEHIDE reprezentate de cloralhidrat i triclofos se caracterizeaz prin:
proprieti farmacologice comune: sedative (n doze mici) hipnotice (n doze mari); efectul hipnotic se instaleaz n 30 minute i dureaz aproape 6 ore i este rezultatul formrii unui metabolit activ - tricloretanolul. indicaii asemntoare: stri de hiperexcitabilitate, insomnii mai ales la copii i btrani iritaia mucoaselor (triclofosul mai puin) - ceea ce impune administrarea dup mese i asocierea cu mucilagii; afectare hepatic, renal i cardiac, alergie, dependen.

administrare oral: cloral hidratul - soluie (doza hipnotica 500-2000 mg/zi), triclofos (Hipnogal+) sirop.

2. DERIVAI DE PIPERIDIN
au structur i proprieti farmacologice asemntoare barbituricelor.

GLUTETIMIDA (Doriden, Noxyron) - este un sedativ-hipnotic, al

crui efect se instaleaz rapid el dureaz 6-7 ore; are utilizri limitate din cauza riscului de toleran si dependena. Abuzul cronic de glutetimid poate duce la psihoze, convulsii i hiperpirexie. METIPRILONA (Noludar) - este asemntoare glutetimidei, dar reduce somnul paradoxal. Se administreaz ca i aceasta, oral, comprimate.

3. CHINAZOLONE METAQUALONA este prototipul acestor sedative-hipnotice.

Produce somn cu durat medie, intensific somnul paradoxal; n plus, are i proprieti anticonvulsivante, antihistaminice, anxiolitice i anestezice locale. Se administreaz oral comprimate. Efectele adverse sunt reduse: parestezii, tulburri digestive. Dezvolt dependent.

4. CARBAMATI
ETINAMATUL (Valamid) - are aciune hipnotic de scurt durat, nu influeneaz somnul paradoxal. Se administreaz oral, capsule. Produce dependen, iar sindromul de abstinen este asemntor cu cel al barbituricelor.

MEPROBAMATUL - este un anxiolitic, care intensific somnul paradoxal, fr s influeneze faza cu unde lente. Se administreaz oral, comprimate n insomnia btranilor. Produce dependen; sindromul de abstinen se manifest prin anxietate, insomnie, halucinaii.

5. BENZODIAZEPINE (vezi i anxiolitice)

Constituie medicaia sedativ-hipnotic de elecie, cu cea mai larg utilizare fie pentru inducerea somnului (flurazepam, triazolam), fie pentru meninerea lui (nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam). Spre deosebire de alte sedative-hipnotice, benzodiazepinele nu sunt deprimante neuronale generale. In prezent nu este precizat dac proprietile lor antianxioase sunt distincte de efectele lor sedative-hipnotice. durat, intensificat de aciunea anxiolitic. Are un t1/2 de aproximativ 24 ore i astfel aciunea sa sedativ poate persista i ziua urmtoare. Se administreaz oral, 2-4 comprimate, seara, n insomnie condiionat de anxietate. FLURAZEPAMUL (Durapam) - produce efecte hipnotice dupa 20-40 minute de la administrarea unei doze orale (de 1-2 mg) , cu o durat de 6-8 ore. TRIAZOLAMUL (Halcion) - este utilizat pentru tratamentul oral de scurt durat al insomniei. Poate cauza anxietate n timpul zilei i insomnie rebound. TEMAZEPAMUL - crete durata somnului; nu influeneaz latena somnului.

NITRAZEPAMUL (Mogadon) - produce somn profund, de lung

TRANCHILIZANTE
Tranchilizantele sunt medicamente care diminua activitatea mintal i tonusul psihic. Sunt de dou categorii: tranchilizante majore i tranchilizante minore.

TRANCHILIZANTELE MAJORE (NEUROLEPTICE)

Aceste medicamente, denumite si antipsihotice, sunt prescrise pentru tratamentul simptomeleor psihice, fiind utile atat n psihozele acute, cat i n cele cronice. Imbunatatesc dispoziia si comportamentul, fara s produc sedare excesiv.

Pot s cauzeze simptome extrapiramidale, atat reversibile (simiptome parkinsoniene, akatizie), cat. i ireversibile (diskinezie tardiv).

Sunt reprezentate de:

1.Derivati de fenotiazina:
Clorpromazina (Clordelazin+, Largactil) Levomepramazina (Nozinan) Trifluoperazina (Stelazine) Flufenazina (Moditen) Tioridazina (Thioridazine)

2.Derivati de
butirofenona: Haloperidol Droperidol Trifluperidol

3. Derivati de tioxantina:
Clorprotixen (Taractan) Clopenthexol Tiotixen (Thiothixene)

4. Diferite antipsihotice heterociclice:

Loxapine (Loxitane) Sulpiridiu Molindone (Moban)

FENOTIAZINEL Sunt derivai de fenotiazin, obinui prin substituiri n poziiile 10 (R1) i 2 (R2) (fig. nr. 8).

Aciunea farmacodinamic - include atat efecte centrale, cat i periferice si anume:

 efecte asupra SNC - reprezentate de:

efect antipsihotic: diminua progresiv manifestrile psihotice (halucinaii, delir, autism), amelioreaz comportamentul; se explic prin antagonizarea neurotransmisiei dopaminergice n sistemul limbic, nigrostriat i hipotalamic efecte neuroleptice: indiferen afectiv, reducerea micarilor fizice i potenial de efecte adverse neurologice; efectele asupra funciilor intelectuale sunt mici. efecte extrapiramidale - survin mai ales dup administrarea cronic; se explic prin aciune antidopaminergic n ganglionii bazali. efect antivomitiv - consecutiv deprimrii zonei chemoreceptoare declanatoare a vomei din bulb hjpotermie - prin inhibiia centrilor termo-regulatori. influenarea activitatii endocrine (prin deprimarea hipotalamusului): creterea secreiei de prolactin (cu galactoree, ginecomactie) , scderea secreiei de STH si deprimirea funciei corticosuprarenalei n condiii de stress.

 efecte periferice:
efecte -blocante adrenercice (clorpromazina) efecte anticolinergice (constipaie, uscciunea gurii, vedere nceoat, rar retenie urinara) efect antihistaminic anestezic local (clorpromazina) efect diuretic prin inhibiia secreiei homonului antidiuretic (clorpromazina) hipotensiune ortostatica - prin aciune central i prin inhibiia mecanismului de captare a norepinefrinei intensificarea efectelor barbituricelor, narcoticelor si alcoolului etilic.

Diferitele neuroleptice fenotiazinice se deosebesc ntre ele prin intensitatea acestor efecte ele putand fi:
neuroleptice sedative (ex. clorpromazina, levomepromazin caracterizate) caracterizate prin efecte de intensitate moderata si prin predominana efectului sedativ, de diminuare a agitaiei i anxietii; produc hipotensiune ortostatic. neuroleptice incisive (ex. trifluperazina, flufenazina) - foarte active (n doze mici) ca antipsihotice, utile n prezena hipotensiunii arteriale (au efecte vegetative minime); produc frecvent tulburri extrapiramidale. neuroleptice cu potent medie (ex. tioridazina)

Mecanismul aciunii - blocheaz competitiv receptorii dopaminergici D2 i D1 din creier.

Farmacocinetica Toate fenotiazinele se absorb bine dup administrarea oral i parenteral. Se fixeaz n proporie mare pe proteinele plasmatice i intr n circulaia fetal. O proporie nsemnat intr n circuitul enterohepatic, fiind eliberate lent n circulaie, ceea ce explic t 1/2 lung al acestor compui. Se distribuie tisular. Se metabolizeaz n microzomii hepatici prin hidroxilare, urmat de conjugarea cu acid glucuronic. O cale metabolic important este formarea sulfoxizilor. Se elimin sub form de metabolii prin urin i fecale.

Utilizri terapeutice - n: tulburri psihotice: manie, stri paranoide, schizofrenie i psihoze asociate cu alcoolism cronic greuri i vrsturi de diverse etiologii controlul sughiului rebel pregtirea i potenarea anesteziei.

Administrare Clorpromazina (Clordelazin+ drajeuri a 50 mg): oral 25-50 mg de 3 ori/zi ca antivomitiv i 200-800 mg/zi ca antipsihotic.

Efecte adverse:
tulburri extrapiramidale:
sindrom parkinsonian cu rigiditate i tremor n repaus acatizie - tendina de a mica incontinuu picioarele reacii distonice acute (la nceputul tratamentului): grimase faciale, torticolis dischinezie tardiv (n cazul tratamentului cronic): micri faciale involuntare (sugere, plescitul buzelor); poate persista i dup oprirea tratamentului

hipotensiune ortostatic cu sincop i tahicardie reflex reacii alergice, fotosesibilizare, pigmentarea tegumentelor, agranulocitoz, icter prin colestaz tulburri vegetative

DERIVAII DE BUTIROFENON HALOPERIDOLUL este prototipul acestor derivai are aciune antipsihotic intens i antivomitiv determin frecvent simptome extrapiramidale semnificative se administreaz oral (tablete, sirop) sau injectabil i.m.

DROPERIDOLUL se asociaz deseori cu un analgezic puternic (fentanyl) pentru a produce neuroleptanalgezia.

DERIVAII TIOXANTENICI sunt similari chimic i farmacologic derivailor de fenotiazina; sunt utilizai n clinic clorprotixenul i tiotixenul Recent s-au realizat medicamente cu aciune antipsihotic mai selectiv i cu efecte adverse de tip extrapiramidal mai reduse (ex. sulpirida).

TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE, ANTIANXIOASE) Aceste medicamente ndeprteaz emoiile i anxietatea, fiind utile n tratamentul anxietii sau nevrozei. In plus, au proprieti sedativ-hipnotice i miorelaxante, precum i tendina de obinuin i dependin fizic. In general prezint o inciden mai mic -a efectelor adverse decat antipsihoticele.

Sunt reprezentate de:

1.Derivai de benzodiazepin:
Clordiazepoxid (Napoton+, Librium) Diazepam (Valium) Oxazepam (Serax) Medazepam (Rudotel, Glorium) Midazolam (Versed) Temazepam (Normison)

2.Derivai de difenilmetan:
Hj.droxizin (Atarax) Difenhidramina (Benadril) Buclizina

3.Propandioli: Meprobamat+ 4.Buspirona

BENZODIAZEPINELE
Aceti compui au n structura lor un nucleu benzodiazepinic (= nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de azot n poziiile 1 i 4). Primul compus sintetizat a fost clordiazepoxidul (fig. nr. 9).

Figura 9

Aciune farmacodinamic
Benzodiazepinele au urmtoarele efecte:
influeneaz comportamentul, atenuand starea de anxietate; favorizeaz instalarea somnului previn sau opresc crizele de epilepsie (deprim difuzarea subcortical a descrcrilor convulsivante). relaxeaz musculatura striat, probabil prin deprimarea controlului facilitator al substanei reticulare asupra mduvei motorii poteneaz alte deprimante ale SNC (alcoolul) cu care nu se asociaz

Mecanismul aciunii
Benzodiazepinele acioneaz n SNC, asupra sistemului limbic, unde faciliteaz transmisia GABA-ergic, probabil prin creterea afinitii GABA pentru receptorii si. GABA este un inhibitor major n SNC, funcia sa inhibitorie fiind legat de funcia fiziologic de somn, de anxietate i stress; eliberat de neuroni n fanta sinaptic se fixeaz de receptorii GABA i reduce excitabilitatea neuronilor prin creterea permeabilitii lor la ionii de clor. In strans legtur cu aceti receptori sunt receptorii BZD, la nivelul crora BZD poteneaz aciunea inhibitorie a GABA prin creterea permeabilitii la clor i diminuarea excitabilitii.

 In funcie de comportarea fa de receptori, benzodiazepinele sunt de 3 tipuri:

benzodiazepine agonisti - utilizate n clinic pentru efectele anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante. benzodiazepine antagonisti (ex. Flumazenil) utilizate n tratamentul intoxicaiilor cu benzodiazepine (blocheaz selectiv aciunea acestora) benzodiazepine "agoniti inveri" - probabil mediatori endogeni naturali ai rspunsurilor anxiogene; blocheaz efectele agonitilor benzodiazepinici, iar atunci cand sunt administrate singure produc anxietate i convulsii.

Farmacocinetica
Diazepamul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, atingand concentraia plasmatic maxim ntr-o or; el realizeaz un al 2-lea- "peak" la 6-12 ore dup o doz oral, probabil datorit circulaiei entero-hepatice. T de distribuie este de 2,5 ore, iar cel de eliminare de 1,5 zile.
Napotonul i oxazepamul se absorb lent din tractul gastro-intestinal. Toate se leag puternic de proteinele plasmatice. Majoritatea sunt transformate n metabolii activi n microsomii hepatici (excepie: oxazepam, temazepam). Sunt excretate pe cale renal ca derivai glucurono-conjugai sau ca metabolii oxidai.

Utilizrile terapeutice includ:

tratamentul anxietii premedicaia anestezic epilepsia (diazepamul n status epilepticus) afeciuni medicale cu manifestri psihosomatice sau psihovegetative alcoolismul acut tratamentul "terorii" nocturne (pavor nocturn)

Administrare
Diazepamul
oral (comprimate de 2 i 10 mg) n doze fracionate, de obicei 2/3 din doz seara la culcare, iar 1/3 n timpul zilei. injectabil i.v. lent, cu mult pruden sau i.m.

Pot s produc urmtoarele efecte adverse:

ataxie, sedare (efecte aditive deprimante cand se asociaz cu alte inhibitoare ale SNC), deprimarea performanelor psiho-motorii creterea paradoxal a anxietii, dup doze mari stri confuzionale la btrani

Sunt contraindicate n miastenia grav; se administreaz cu pruden la oferi, dispeceri, la cei care manuiesc maini de precizie.

ALTE TRANCHILIZANTE HIDROXIZINUL - este un anxiolitic dotat cu efecte antihistaminice, antiemetice i antispastice. Poate fi utilizat pe cale oral (drajeuri) sau injectabil i.m. pentru sedare preoperaorie, n stri de anxietate, nevroz, distonii neuro-vegetative. Poate s produc diminuarea performanelor psiho-motorii i obinuin, n cazul folosirii cronice. MEPROBAMATUL - are aciune antianxioas i miorelaxant. Se recomand in stri de anxietate i agitaie, pe cale oral, comprimate. Produce aceleai efecte adverse ca i hidroxizinul.

BUSPIRONA (Bu-Spar)
este un anxiolitic "anxioselectiv" (amelioreaz anxietatea, fr s aib aciuni hipnotice, anticonvulsivante i miorelaxante); aciunea, comparabil cu a diazepamului este rezultatul interaciunii cu. receptorii serotoninei.

Se administreaz oral n stri de anxietate cronic; poate produce somnolen, stri confuzionale.

EXCITANTELE S.N.C. Excitantele SNC stimuleaz activitatea diferitelor formaiuni ale SNC fie direct, fie printr-un mecanism reflex. Se clasific in 3 grupe:

STIMULANTELE PSIHO-MOTORII
Constituie un grup de medicamente care stimuleaz atat activitatea psihic, cat i cea motorie i ndeprteaz oboseala. Aciunea lor este rezultatul excitrii scoarei cerebrale direct sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent activator.

XANTINELE
sunt alcaloizi naturali cu structur metilxantinic, sunt reprezentai de cafeina, teofilin i teobromin. au aceleai efecte farmacologice, dar de intensitate diferit.

CAFEINA (1,3,7-trimetilxantina)
constituie prototipul xantinelor avand urmtoarele efecte:
intensific procesele corticale, legate de funciile motrice, psihice i senzoriale, susine efectul intelectual stimuleaz respiraia deprimat (ex. n intoxicaia alcoolic acuta) crete fora de contractie a inimii i consumul de oxigen miocardic; produce vasodilatie arteriolara cu scderea rezistentei periferice si vasoconstricie n teritoriul cerebral; crete diureza prin creterea circulaiei renale si inhibiia reabsorbiel tubulare a Na+ stimuleaz secreia gastric de HCl, pepsin i gastrin produce bronhodilataie; contract musculatura striat

 Utilizrile terapeutice - sunt limitate:

tratamentul intoxicaiei acute cu alcool (se injecteaz s.c. cafeina natriu benzoic 100-500 mg o dat tratamentul migrenei {oral, preparatul Cofedol = asociere de cafeina i ergotamin)

Supradozajul poate genera o intoxicaie acut, manifestat prin iritabilitate, convulsii generalizate, tahicardie, dispnee, hipertensiune arterial. Utilizarea cronic a cafeinei produce intoxicaie cronica manifestat prin hiperexcitabilitate, insomnie, aritmii, acufene. Abuzul de cafea (o ceac de cafea tare conine 100 mg cafeina) provoac un grad de tolerant cu fenomene uoare de dependen. Contraindicatiile cafeinei includ: cardiopatia ischemica, aritmiile cardiace, ulcerul gastric, persoanele cu insomnie.