Farmacodinamia =aciunea medicamentului asupra organismului Aciunea medicamentelor asupra organismului : Nespecific procese chimice i fizice : laxative osmotice,

, antiacide gastrice Specific farmacoreceptori

Farmacoreceptorii Macromolecule care leag specific medicamente: proteine, enzime, acizi nucleici. Ca un medicament s se lege de un receptor, trebuie s aib o structur complementar: - complementaritate structural: cheie n broasc - complementaritate electrostatic (dpdv ionic) Tipuri de legturi: ionice(cele mai comune, sunt temporare), de hidrogen, Van der Waals, covalente(f rar, sunt definitive: adic medicamentul nu se mai desprinde de receptor, i va aciona perpetuu: intoxicaie cu compui organofosfai parationul se leag de colinesteraz, care este inhibat i nu mai este degradat acetilcolina rezult o excitare permanent a sistemului parasimpatic. Aceast leg este permanent dup 72h. dac se vine cu un antidot, insecticidul va lsa colinesteraza i se va lega de antidot. Alt exemplu: omeprazol boala ulceroas- se leag covalent de pompa de protoni de la niv cel parietale gastrice, care nu va mai funciona)

Tipuri de farmacoreceptori 1. Receptorii canalelor ionice - Sunt coninui n proteine. Ca urmare a legrii medicamentelor se nchid sau se deschid canale. Acetilcolina acioneaz asupra receptorii nicotinici, i ca urmare a deschiderii canalelor, Na intr n celul i se depolarizeaz. Interiorul celulei este negativ. Dac intr ioni pozitivi, se depolarizeaz. Dac intr negativi (GABA) se hiperpolarizeaz. - Stimularea receptoriilor GABA A deschidere canale de Cl intrare n celul a Cl hiperpolarizare (XANAX) - Stimularea receptorilor GABA B deschiderea canalelor de K iesire din celul a K hiperpolarizare 2. Receptorii n serpentin Structur: Receptorul p-zis: protein cu 7 bucle de-o parte i de alta a membranei celule. De ea se leag unitatea de cuplare Unitatea de cuplare proteina G (form din subunit alfa,beta,gama). Rol inhibitor (Gi), stimulator (Gs). Dac receptorul este legat de Gi stimularea va produce inhibaie Unitatea efectoare enzim, canal ionic. Pe ea ac unitatea de cuplare

Proteina G nu este n mod normal cu receptorul. Este legat de GDP. Cnd pe receptor se fix un medicament agonist, G se cupl cu receptorul, GDP este nlocuit de GTP. Subunit alfa se rupe de complex i ea va ac asupra efectorului. Va duce la rspuns. Rspunsul se termin cnd se produce defosforilarea GTP, alfa alturndu-se celorlate 2 subuniti. Informaia adus de medicament este o informaie primar. Medicamentul se num mesager primar, care poate fi reprez de o groaz de medicamente. El aduce la niv molecular sau cel o anumit info, ce va det activarea unor mesageri secunzi (AMPc, GMPc, inozitoltrifosfat- IP3 i diacilglicerol DAG sunt sint n mb cel sub aciunea unor fosfolipaze). Acest lucru det activ sist efectoare, de obicei proteinkinaze, sau canale ionice = rspunsul biologic al celulei. Rspunsul la stimularea receptorilor:

Medicamentul se fix pe receptor subunitatea alfa a proteinei G se deculpl de subunit beta i gama i fixeaz o mol de GTP complexul GTP det activ de enzime (adenilciclaza, fosfolipaza C)-form de mesageri secunzi ai info aduse de medicament pana la niv mb cel (AMPc, IP3, DAG)

Mesagerii secunzi det: Activarea de proteinkinaza intracelulare, care acioneaz pe proteinele specifice fiecrui tip de celul i det rspuns specific Actib canale ionice

= rspuns celular ncetarea aciunii medicamentului: - inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradeaz AMPc (miofilin-bronhodilatator n astm sau BPOC bronhodilataia se prod prin stim receptorilor B2 ai sist parasimpatic stim adenilciclazei form de AMPc proteinkinaze. Miofilinul este fosfodiesteraza inhibitor, astefel nu mai este degradat AMPc- isi continua aciunea ) -inactiv proteinei G defosforilarea GTP(cu form de GDP) fixat pe subunit alfa cuplare cu subunit beta gama i form de complex inactiv GDP-proteina G (alfa, beta, gama)

Receptorii enzimatici (tirozinkinazici) Pt insulin Au 3 poriuni: -extramembranar pe care se fix medicm det activ poriunii intramembranare -intramb -intracitoplasmatic cu prop enzimatice care se activeaz la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor

Receptorii nucleari (receptori citoplasmatici) Prednison, hemisuccinat de cortizon(n astm acioneaz dup 8 h), tiroxin Medicamentul intr n cel i n citopl se leag de receptori. Complexul intr n nucleu i fixeaz pe ADN nuclear. Se produce o transcripie cu formarea de ARNm. ARNm determin sinteza la nivel de rizbozomal. La nivel ribozomal determin sinteza de proteine Ex: receptorii steroidieni Efectele fixrii medicamentelor pe farmacoreceptori 1. Efecte de tip agonist Fixare pe receptori stimulare. Morfina se fixeaz pe FR opiacei miu i determinp analgezie. Stimularea acestor receptori se poate face fie direct pe receptor, fie indirect. Ac direct: acetilcolina, noradrenilina agoniti endogeni. Morfina, pilocarpina agoniti exogeni Ac indirect prin influenarea neuromediatorilor. Neostigmina, parationul inhib acetilcolinesteraza creterea acetilcolinei n fanta sinaptic se stim mai intens receptorii colinergici. Efedrina(ac mixt i direct i indirect) i amfetamina cresc eliberarea de norepinefrin n fanta sinaptic

Agonistul complex este un agonist direct care are o activitate intrinsec maxim i determin o aciune biologic maxim. Morfina este un agonist complet pe FR miu. Agonistul parial este un agonist direct, care chiar dac ocup toi FR, are activitate intrinsec submaximal i det o aciune biologic mai slab n rap cu agonistul complet. Buprenorfina este un analgezic opiaceu, agonist parial pt FR miu.

Eficacitatea unui medicament exprim capacit lui de a da un rspuns de o anumit intensitate. 2. Efecte de tip antagonist Fixarea pe receptori blocheaz aciunea stimulatoare a agonitilor cu care intr n competiie nu determin stimulare Exemple Morfina este mpiedicat sa acioneze pe receptorii miu opiacei de un antagonist naloxona Norepinefrina stim receptorii Beta1 adrenergici de la niv cordului i determin tahicardie. Metoprolol-propanolol (antagonist beta1)mpiedic aciunea norepinefrinei nu se produce tahicardie. Activitatea intrinsec a antagonistilor (agoniti pariali) Blocarea aciunii agonistului (care are efect maximal)+stimularea parial (submaximal) Un medicam care este antagonist se fix pe receptor i blocheaz fixarea agonistului, dar stimuleaz i el puin. Ex: pindolol blocheaza ac noradrenalinei pe receptorii B1 cardiaci i stimuleaz partial tahicardie mai puin intens Caracteristicile complexului medicament-FR Saturabilitatea Reversebilitatea Afinitatea Specificiatatea Selectivitatea Saturabilitatea La un moment dat toi FR sunt ocupai chiar dac se mrete doza nu se mai formeaz alte legturi.

Reversibilitatea = medicamentul se leag i se disociaz de receptori M+R=MR Reversibilitatea legturilor tratament antidot bazat pe competiia agonist-antagonist (noloxona consid antidot pt morfin) Ex: diazepamul agonist al receptorilor GABA. Intoxicaia acut cu diazepam un antagonist competitiv GABA flumazenilul Afinitatea Reprezint capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai puin de un receptor. Afinitatea diferit la aceeai doz efecte de intensitate diferit Teoria ocupaional intensitatea rspunsului este direct proporional cu nr de complexe M-FR

Medicament A cu afinitate mai mare leag mai muli FR rspuns intens Medicament B cu afinitate mai mic leag mai puin FR- rspuns mai puin intens (! La aceeai doz!)

Poten = capacitatea unui medicament de a determina un rspuns farmacologic la doze mici Afinitatea este diferit de activitatea intrinsec(eficacitate) Specificitatea = capacit unui medicament de a interaciona cu un singur tip de receptori Ex: propranololul = blocant specific betaadrenergic Clozapina-n depresie = blocant nespecific (blocant 5HT2, dopaminergic, colinergic) Selectivitatea = medicamentul se leag de un singur subtip de receptor sau substrat Ex Bisoprololul se leag selectiv de receptorii Beta1 Salbutamolul se leag selectiv de receptorii B2 de la niv bronhiilor . la doze f mari apar interaciuni i cu celelalte subtipuri de receptori B2 Etoricoxibul se leag selectiv de ciclooxigenaz2 (COX2) Mecanismele de reglare a activitii farmacoreceptorilor Sinteza i degradarea continu a farmacoreceptorilor. Omeprazolul ulcer pompa nou de protoni se sint dup 18 ore Echilibrul electrolitic: concentraie optim de ioni de Na pt fixarea agonitilor pe receptorii opiacei i dopaminergici Reglarea hormonilor: estrogenii cresc nr de receptorii pt prolactin i progesteron. Hormonii tiroidieini cresc nr de receptori adrenergici Fenomenele de sensibilizare i desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare = rspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, n absena unei stimulri anterioare a FR Mecanism Lipsa stimulrii unor receptori prin: blocarea lor (propanolol), inhibiia eliberrii de mediator n fanta sinaptic (clonidina) Sinteza de receptori pe membrana postsinpatic (up regulation Intreruperea brusca a tratamentului nr mai mare de receptorii pe mb poststinaptic = stim mai intens = raspuns farmacodinamic exagerat (rebound) Ex: oprirea brusc a propranolol criza angor pectoris, tahicardie, HTA Oprirea brusc clonidina criza HTA

Fenomenul de desensibilizare = rspuns farmacodinamic slab la stimulare, n condiiile unei stimulri ant intense i ndelungate a FR Mecanism

Stimulare intens i excesiv a R: salbutamolul folosit abuziv n astmul bronic stimuleaz n exces receptorii B2 adrenergici bronsici Scderea nr de R prin internalizarea lor n citoplasm (up regulation) sau prin decuplarea proteinei G d p receptori Lipsa de rspuns la admin medicam Ex: lipsa efectului bronhodilatator la pacienii astmatici care fol in exces b2 simpatomimetice (salbutamol)