FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDELOR

Lipidele au n structura lor acizi grai sau pot forma esteri cu acetia: Acizi grasi liberi( AG) Trigliceride sau lipide neutre (TG) Fosfolipide( FL) Colesterol( Col) Din punct de edere c!imic" principalul component al TG i al FL este reprezentat de acizii grai" care sunt acizi organici cu lan#uri lungi de atomi de carbon$ Dei Col nu con#ine acizi grai" nucleul s%u sterolic este sintetizat din produii de degradare ai acizilor grai" ceea ce i confer% multe din propriet%#ile altor substan#e lipidice$ &n general" TG sunt utilizate pentru ob#inerea de energie pentru diferite procese metabolice" n egal% m%sur% ca i carbo!idra#ii$ Col i FL" precum i ni ele mici de TG sunt utilizate pentru sinteza membranelor celulare sau ale organitelor celulare$ AG (12-36 mg/dL) sunt substan#e formate din lan#uri lungi de atomi de carbon la care sunt ataa#i atomi de !idrogen$ 'i se g%sesc sub dou% forme: saturat%: miristic (C()*)" palmitic (C()+)" stearic (C(),) i nesaturat%: monosaturat: acidul oleic$ polinesatura#i: linoleic" linolenic" ara!idonic$ AG nesatura#i se mai numesc i eseniali, deoarece sunt indispensabili ie#ii i organismul nu i poate sintetiza$ AG sunt transporta#i n plasm% pe proteine$ 'i pro in din dou% surse: din TG alimentare" prin !idroliza acestora de c%tre L-L din endoteliul capilar" enzim% acti at% de !eparin%$ n perioadele interdigesti e prin !idroliza TG din #esutul adipos" prin ac#iunea L-L( !ormonodependente" acti at% de !ormonii care cresc lipoliza: glucagon" glucocorticoizi" catecolamine$ AG ndeplinesc urm%toarele roluri: surs% de energie pentru muc!i i miocard" sunt resintetiza#i n #esutul adipos pentru a forma TG" pentru de corpi cetonici n ficat (CC . / mg0dL)$ CC pot fi folosi#i ca substrat energetic de c%tre muc!i i miocard$ 1tructura c!imic% de baz% a TG (50-150 mg/dL) este reprezantat% de trei molecule de acizi grai ataa#i prin leg%turi de tip ester la o molecul% de glicerol$ TG umane con#in ca acizi grai acidul stearic" oleic i palmitic$ 'le sunt sintetizate de c%tre celula intestinal%" !epatic% i adipoas%$ 2 alimenta#ie !iperglucidic% este nso#it% de utilizarea imediat% a carbo!idra#ilor pentru formarea de energie sau stocarea sub form% de glicogen3 e4cesul este transformat n TG de depozit n celula adipoas%$ -rima etap% n sinteza TG este transformarea carbo!idra#ilor n acetil( CoA care a fi polimerizat% n acizi grai " trec5nd prin dou% etape intermediare: malonil( CoA i 6AD-7$ Glicerolul este furnizat de c%tre alfa( glicerofosfat" care este un produs al c%ii glicolitice$ 1inteza de TG din carbo!idra#i este important% din dou% moti e: pu#ine celule din organism au capacitatea de a depozita e4cesul de glucoz% sub form% de: glicogen n !epatocit i celula muscular%3 TG n celula adipoas%$ fiecare gram de TG furnizeaz% de dou% ori mai mult% energie dect fiecare gram de glicogen" ceea ce demonstreaz% eficien#a superioar% a TG$ Absen#a insulinei face imposibil% sinteza TG datorit% sc%derii alfa( glicerofosfatului precum i a acetil( CoA i a 6AD-7" toate pro enind din catabolismul glucozei$

&n plasm%" TG circul% sub form% de lipoproteine (c!ilomicroni i 8LDL)$ &n cantitate mare dau lactescen serului. FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataeaz% dou% molecule de acizi grai i o molecul% de acid fosforic$ La aceasta se ataeaz% o baz% azotat% (colina" serina sau etanolamina)$ Cele mai importante FL din organism sunt: lecitina" cefalina i sfingomielina$ Dei stuctura lor c!imic% este ariabil%" propriet%#ile fizice sunt asem%n%toare" toate fiind liposolubile i transportate de c%tre lipoproteine$ 1unt sintetizate de c%tre toate celulele din organism" n special n ficat i creier$ -rincipalele func#ii ale FL sunt: reprezint% elemente esen#iale pentru sinteza de lipoproteine" absen#a lor determin5nd anomalii n transportul colesterolului i a altor lipide plasmatice3 Tromboplastina" important% n mecanismul coagul%rii" con#ine colin%3 1fingomielina este o component% a tecii de mielin%" cu rol de protec#ie pentru celula ner oas%" FL sunt donori de radicali fosfa#i" necesari pentru diferite reac#ii c!imice" cel mai important rol a FL este participarea la sinteza membranelor celulare i ale organitelor celulare$ Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol" pro enind dintr( o surs% e4ogen% (apro4imati 9::mg zilnic) i endogen%" fiind sintetizat din acetil(CoA de c%tre orice celul% animal%$ -lantele nu sintetizez% Col$ Factorii care influen#eaz% concentra#ia de colesterol plasmatic sunt: cretera Col din diet% determin% creterea uoar% a Col cu numai )9;" datorit% modific%rii adaptati e ale unor enzime implicate n sinteza endogen% de Col" creterea acizilor grai satura#i din diet% determin% creterea Col cu )9( /9;" creterea acizilor grai nesatura#i determin% sc%derea Col printr( un mecanism necunoscut$ absen#a insulinei i a !ormonilor tiroidieni determin% creterea Col plasmatic" probabil prin modificarea acti it%#ii enzimelor implicate n catabolismul Col$ 1inteza endogen% de Col este controlat% de o enzim%" 3- hidroxi- 3-metilglutaril CoA reductaza" care reprezint% treapta limitant% n sinteza endogen% de Col i care pre ine" printr( un mecanism de feed( bac< negati " creterea Col plasmatic$

Reglarea sintezei endogene de Col. (dup Champe P. and Har e! R." #iochemistr!, $%%&' 6ucleul sterolic al Col poate suferi mai multe modific%ri pentru a forma: ( acid colic n ficat n propor#ie de ,:; (sub ac#iunea alfa(!idro4ilazei" acti ate de itamina C)3 acesta a fi con=ugat pentru a forma s%ruri biliare" importante pentru digestia i absorb#ia lipidelor" ( !ormoni steroizi" secreta#i de c%tre glandele suprarenale" testicul i o ar$

Col este un constituient fundamental al organelor celulare$ 2 cantitate mare de Col este precipitat% n stratul cornean al pielii" ceea ce confer% pielii rezisten#a la absorb#ia substan#elor !idrosolubile i la ac#iunea unor sol en#i organici" precum i prezer area de c%ldur% prin mpiedicarea e apor%rii apei$ -entru a( i =ustifica rolul de generatori de energie" A( sunt transporta#i de la ni elul celulei adipoase spre alte celule sub forma acizilor grai liberi" forma#i prin !idroliza TG$ Cel pu#in doi stimuli promo eaz% aceast% !idroliz%: ( sc%dera disponibilit%#ii glucozei n absen#a insulinei" determin% sc%derea alfa( glicerofosfatului" necesar pentru sinteza TG" ceea ce modific% ec!ilibrul in fa oarea !idrolizei3 ( lipaza !ormono(senziti % (dependent%) din celula adipoas%" care ini#iaz% rapid degradarea TG$ 'libera#i din celula adipoas%" acizii grai se ionizeaz% rapid i se combin% imediat cu moleculele de albumin%: n condi#ii normale o molecul% de albumin% poate fi4a > molecule de acizi grai" dar atunci c5nd necesarul de transport al acizilor grai este e4trem" o molecul% de albumin% poate fi4a >: de molecule de acizi grai$ Acizii grai transporta#i n aceast% manier% se numesc acizi grai li)eri " pentru a(i deosebi de cei esteri*icai cu glicerol sau cu Col$ Concentra#ia lor n plasm% este foarte mic%" totui ei reprezint% una din cele mai importante forme de transport energetic intre celulele organismului" din urm%toarele moti e: au un tourn(o er plasmatic foarte rapid" put5nd fi complet nlocui#i din plasm% n c5te a minute" toate condi#iile care cresc rata de utilizare a lipidelor ca substrat energetic determin% i cretera acizilor grai liberi de apro4imati 9( , ori3 aceste condi#ii sunt asociate n special cu diabetul za!arat i postul prelungit $

+tructura general a unei ,P &n perioada postprandial%" peste ?9; din lipidele plasmatice sunt sub form% de lipoproteine$ Lipoproteinele sunt particule sferice" ce contin un nucleu !idrofob" format din TG i Col esterificat" i un n eli !idrofil" format din proteine (apoproteine)" FL i Col neesterificat (Fig$+)) Apoproteinele reprezint% apro4imati )0> ( )0* din structura lipoproteinelor i au urm%toarele func#ii n cadrul metabolismului lipidic: ( asigur% solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei" ( sunt cofactori enzimatici (de e4emplu" apo C@@ pentru lipoproteinlipaza endotelial%)" ( sunt liganzi pentru diferi#i receptori (de e4emplu" apo A):: pentru receptorul LDL)$ Bnele apoproteine au o greutate molecular% mare i nu migreaz% de la o lipoprotein% la alta (apo A)$ '4ist% dou% tipuri de apo A: apo A*," sintetizat% n intestin i nt5lnit% n c!ilomicroni3 apo A)::" sintetizat% n ficat i nt5lnit% n particulele 8LDL" @DL" LDL i lipoproteinele L-(a)$ Apoproteinele mici" din grupa apo A sunt intersc!imbabile de la o lipoprotein% la alta$

Lipoproteinele (L-) au fost clasificate n cinci grupe n func#ie de densitatea lor i de migrarea electroforetic%: ( c!ilomicronii" care nu migreaz% electroforetic" ( 8LDL ( erC loD densitC lipoprotein)" sau banda prebeta" ( @DL (intermediate densitC lipoprotein)" a c%ror cretere determin% banda beta larg% la electroforez%" ( LDL( loD densitC lipoprotein)" sau banda beta" ( 7DL (!ig! densitC lipoprotein)" sau banda alfa$ Aproape toate lipidele din diet%" cu e4cep#ia acizilor grai cu lan# scurt" sunt absorbi#i din intestin n limf%" dispersa#i sub form% de pic%turi numite chilomicroni$ &n timpul digestiei" cele mai multe TG sunt transformate n monogliceride i acizi grai$ C5nd trec prin epiteliul intestinal" ele sunt resintetizate n noi molecule de TG3 ele adsorb Col alimentar i apoproteine din grupul A i A*," care determin% creterea stabilit%#ii n suspensie n circula#ia limfatic% i mpiedic% aderen#a lor de peretele aselor limfatice$ C!ilomicronii sunt transporta#i pin canalul toracic n circula#ia enoas%$ C!ilomicronii sunt deci forma#i n propor#ie de ?: ; din TG" dar con#in i FL" Col i apoproteine A$ Au densitatea cea mai mic% i nu migreaz% electroforetic$

-eta)olismul ,P plasmatice. C-.chilomicroni. (dup ,ippincott/s 0llustrated Re ie1s" #iochemistr!, +econd 2dition, de Pamela C. Champe 3i Richard A. Har e!, $%%&' La apro4imati ) or% dup% un pr5nz bogat n lipide" concentra#ia plasmei n c!ilomicroni crete" i datorit% m%rimii lor determin% opalescen#a plasmei$ 'a de ine clar% n c5te a ore datorit% catabolismului relati rapid al acestor particule lipoproteice$ &n circula#ia sanguin%" c!ilomicronii primesc apo ' i apo C@@ de la particulele 7DL i cedeaz% apoproteinele cu greutate molecular% mic% particulelor 7DL$ Cei mai mul#i c!ilomicroni sunt cataboliza#i odat% cu trecerea lor prin capilarele din #esutul adipos i din ficat" prin !idroliza TG i a FL sub ac#iunea lipoproteinlipazei endoteliale" ancorat% de lan#urile de !eparan(sulfat i a 5nd drept acti ator apo C@@$

Aproape toate TG endogene sintetizate n ficat" sunt transportate de particulele L!L$ 'le sunt particule lipoproteice cu apro4imati ?:; lipide" din care ma=oritatea (+: ;) sunt TG endogene" precum i apoproteine din grupele apo A):: i apo '$ Eolul lor este de a transporta lipidele de la ficat la #esuturile periferice$ Figreaz% electroforetic la banda prebeta$ &n circula#ia sanguin% primesc apoC@@ de la 7DL$ Lipoproteinlipaza endotelial%" !epatic% i adipoas%" acti at% de apo C@@" determin% !idroliza TG din 8LDL" cu formarea acizilor grai" utiliza#i ca surs% energetic%3 deple#ia continu% de TG produce @DL$ 2 parte din @DL sunt captate de c%tre ficat" prin intermediul receptorului pentru apo '$ Cealalt% parte este transformat% n LDL prin !idroliza permanent% a TG datorit% lipazei !epatice i prin preluarea de Col sub ac#iunea enzimei Col(ester( transfer(proteina (C'-T)$ Aceasta e4plic% fenomenul de Gbeta( s!iftH: creterea LDL n ser secundar% creterii de TG$ "!L sunt particule lipoproteice cu greutate molecular% foarte mic%" formate dup% !idroliza TG din 8LDL" astfel nc5t concentra#ia Col i a FL este crescut%" raportat% la aceea a TG$ migreaz% sub forma unei benzi de lipoproteine situate ntre banda prebeta i beta" ceea ce determin% l%rgirea benzii beta( Gbroad betaH) atunci c5nd concentra#ia lor seric% este crescut%$ @DL reprezint% sursa ma=or% i principal% a LDL" dup% degradarea aproape complet% a TG de c%tre lipoproteinlipaza endotelial% i astfel concentra#ia Col i a fosfolipidelor de ine foarte crescut%$ L!L sunt comple4e lipoproteice cu I:(,:; lipide din care apro4imati 9: ; este colesterol esterificat cu acid linoleic$ -articulele LDL au dou% surse: prin mbog%#irea cu Col a @DL i prin catabolizarea la ni elul ficatului a 8LDL$ -rincipala lor func#ie este de a asigura Col necesar metabolismului celulelor periferice$ Catabolismul LDL se realizeaz% pe dou% c%i: ma=oritatea LDL (I:(,:;) este catabolizat n !epatocite i n alte celule nucleate printr(o endocitoz% mediat% de un receptor reglabil de mare specificitate$ La ni elul !epatocitelor (I:;) i a celulelor e4tra!epatice (celulele glandei corticosuprarenale" limfocite" fibroblati" celula muscular% neted%) e4ist% receptori care recunosc lizina i arginina din apoproteina cu greutate molecular% mare (apo A)::)$ Comple4ul LDL( receptor este internalizat n celul% prin pinocitoz%" unde sub ac#iunea enzimelor lizozomale se produce degradarea componentelor sale$ Eeceptorul re ine pe suprafa#a membranei" fiind reutilizat" apo A):: este !idrolizat% n aminoacizi iar colesterolul esterificat i fosfolipidele sunt eliberate$ Colesterolul este eliberat din leg%tura de tip ester sub ac#iunea enzimei colesteril( esteraza$ Colesterolul liber in!ib% transcrip#ia genic% a enzimei >( !idro4imetil(>(glutaril(CoA reductaza" in!ib5nd astfel prin feed(bac< negati sinteza endogen% de colesterol$ Deasemeni el a in!iba sinteza de receptori" pre enind astfel supranc%rcarea celulei cu colesterol$ '4cesul de Col din celul% este reesterificat de c%tre acil( Col( acil transferaza (ACAT) i este depozitat sub forma esterilor de colesterol n celul%$ >: ; din Col" n special cel inclus n particulele de LDL modificate c!imic (glicate" o4idate" acetilate)" este catabolizat pe calea nespecific% a celor patru tipuri de receptori Gsca engerH ai celulelor sistemului fagocitelor mononucleate i a celulelor musculare netede aflate ntr(un fenotip secretant$ Aceti receptori nu prezint% proprietatea de GdoDn( regulationH (num%rul lor nu este reglabil de cantitatea de Col intracelular%) i nici capacitatea de a in!iba prin feed( bac< negati sinteza endogen% de Col3 astfel celulele supranc%rcate cu Col de in celule spumoase" componente esen#iale ale pl%cii de ateroscleroz% i ale 4antoamelor$ -articulele LDL migreaz% electroforetic la banda beta i nu dau opalescen#% serului$ Lipoprotein# Lp(#) este format% dintr(un miez LDL(li<e i o protein% L-(a) legat% prin pun#i bisulfidice$ -roteina L-(a) prezint% o mare omologie structural% cu plasminogenul" dar nu prezint% abilitatea de a fi acti at% de acti atorii tisulari ai plasminogenului$ '4ist% ntr(o mare arietate de izoforme cu greut%#i moleculare diferite$ 6i elul plasmatic ariaz% n mare parte sub ac#iunea factorilor genetici$ Lipoproteina L-(a) se g%sete n pl%cile de ateroscleroz%" contribuind la formarea lor i la apari#ia complica#iilor pl%cii prin in!ibarea procesului de fibrinoliz%$ Apoproteinele din particulele $!L sunt sintetizate de c%tre ficat i intestin$ Cele mai multe lipide din 7DL pro in din captarea lor din alte lipoproteine (c!ilomicroni" 8LDL)$ 7DL sunt particule lipoproteice care con#in 9:; lipide i *:(9:; proteine$ 7DL capteaz% colesterolul ce pro ine din tourno er(ul celulelor periferice" prote=5nd !omeostazia Col acestor celule$

-eta)olismul H4,5 6C . *os*atidilcolin5 liso-6C.liso-*os*atidilcolin (dup Champe P. and Har e! R." #iochemistr!, $%%&' Col periferic este adsorbit de pe membranele celulare de c%tre o particul% mic% numit% 7DL()$ Col este esterificat de c%tre enzima lecitin(Col aciltransferaza (LCAT) acti at% de apoA@ "

determin5nd formarea unor particule 7DL mai mari i sferice$ Col este apoi transferat la 8LDL" @DL" LDL cu a=utorul enzimei colesteril ester transfer proteinei (C'-T)3 Col( 7DL este captat direct de c%tre ficat printr(un receptor sca enger special (1E( A@)" de unde este eliminat prin bil% ntr(o form% solubilizat% sau transformat n acizi biliari$ -articulele 7DL cedeaz% apoproteine cu greutate molecular% mic% (apoA@" cofactor al lipoproteinlipazei endoteliale) particulelor lipoproteice bogate n TG" particip5nd astfel la clarifierea serului$ Astfel 7DL poate fi considerat% o particul% antiaterogen%$

Circuitul lipoproteinelor (dup Champe P. and Har e! R." #iochemistr!, $%%&'

$"%&'L"%(%'(T&")&*""L& Hiperlipoproteinemiile (H,P' sunt diagnosticate prin m%surarea profilului lipidic la ): ore dup% pr5nz$ 'le au fost clasificate n primare i secundare$ $L% prim#re 1unt afec#iuni ereditare n metabolismul lipoproteinelor i au fost clasificate de Friederic<son: dup% aspectul fenotipic" respecti e4amenul macroscopic al serului" metodele de separare ale lipoproteinelor (ultracentrifugare i electroforez%) i e4amenul bioc!imic al serului (concentra#ia lipidelor totale" a Col i a TG)( tabel JJJ@ Clasi*icarea H,P primare dup aspectul *enotipic (modi*icat dup 6rederic7son' cu utilitate practic 3i tendin actual de a)andonare (dup 8. H9ncu 3i col., $%%:'

Fenotipul " "" # "" + """ " "

Aspectul bioc!imic 7iper TG 7iper Col 7iper ColKTG 7iper ColKTG 7iper TG 7iper TG 7iper Col moderat

1eparare prin ultracentrifugare 7iperc!ilomicronemie 7iper(LDL 7iper LDLK8LDL 7iper @DL 7iper 8LDL 7iper C!iloK8LDL 7iper 7DL

Fecanismul genetic de transmitere a determinat clasificarea 7L- n afec#iuni monogenice i poligenice$ Clasi*icarea hiperlipoproteinemilor dup mecanismul genetic implicat (Harrison, $%%:'

A,ec-i.ni monogenice Deficit de lipoprotein(lipaz% Deficit de apo C@@ -rezen#a fenotipului apo '/ Deficit al receptorilor LDL 7ipertrigliceridemia familial% 7iperlipoproteinemia familial% combinat%

A,ec-i.ni m.lti,#ctori#le 7ipercolesterolemia poligenic% 7ipertrigliceridemia sporadic% 7iper((lipoproteinemia familial%

&n prezent" 7L- primare se clasific% dup% e4amenul bioc!imic al serului n hipertrigliceridemii primare i hipercolesterolemii primare$ $ipertrigliceridemiile prim#re 7ipertrigliceridemiile sunt legate epidemiologic de creterea riscului aterogen" f%r% ns% s% fie considerate un factor de risc ma=or$ Deoarece clearance(ul TG prin lipoproteinlipaza endotelial% este saturat la concentra#ii ale TG de apro4imati ,:: mg0dL" pacien#ii cu ni ele mai mari de TG prezint% opalescen#a serului$ 1/ $iperchilomicronemi# prim#r# ($L% tip ") Afec#iunea este determinat% de deficien#a genetic% de lipoproteinlipaz% sau de cofactorul s%u" apo C@@$ 1c%derea secundar% a catabolismului c!ilomicronilor determin% acumularea lor n plasm% la peste )/ ore dup% un pr5nz bogat n lipide$ Clinic" boala se caracterizeaz% prin: crize repetate de pancreatit% acut%: c!ilomicronii sunt degrada#i nespecific de c%tre lipaza pancreatic%3 liza incomplet% a TG i a FL elibereaz% acizi grai i lizolecitina" capabili s% ini#ieze autodigestia pancreasului3

7epatosplenomegalie" prin acumularea de c!ilomicroni n sistemul fagocitelor mononucleate din aceste organe3 Jantoame multiple i 4antelasme: depozite lipidice determinate de acumularea de c!ilomicroni n !istiocite3 Lipemia retinalis" la e4amenul oftalmoscopic: aspectul palid al aselor din retina" datorit% aspectului cremos al s5ngelui" c5nd TG dep%esc /::: mg0dL$ Dieta f%r% gr%simi amelioreaz% simptomatologia$ 7iperlipemia este agra at% de consumul de estrogeni sau de al#i factori care cresc sinteza !epatic% de TG endogene" ceea ce determin% apari#ia intremitent% a unui fenotip mi4t (tipul 8)$ Paraclinic, afec#iunea prezint%: testul c!ilomicronilor poziti : serul p%strat la * grade" formeaz% n eprubet% un supernatant cremos i un infranatant clar3 ultracentrifugarea e iden#iaz% fenotipul @" cu cretera c!ilomicronilor3 ni elul TG serice este crescut" ni elul Col fiind normal3 acti itatea clarifiant% a serului dup% in=ec#ie de !eparin% (acti ator al lipoproteinlipazei) este sc%zut%" e4primat% ca acti itate a lipoproteinlipazei serice3 electroforeza apoproteinelor serice diferen#iaz% cele dou% tipuri genetice" e iden#iind un ni el normal" respecti sc%zut de apo C@@$ 2/ $ipertrigliceridemi# ,#mili#l# A$ forma se er% (!ipertrigliceridemia mi4t%" endogen% i e4ogen%) Afec#iunea se caracterizeaz% prin creterea ni elului TG e4ogene (c!ilomicroni) i a TG endogene (8LDL)" datorit% unui defect genetic n catabolismul lipoproteinelor bogate n TG$ Afec#iunea de ine manifest% n condi#iile asocierii unor factori care cresc ni elul 8LDL" datorit% faptului c% 8LDL i c!ilomicronii reprezint% substrate competiti e pentru lipoproteinlipaz%$ Clinic" afec#iunea de ine manifest% n condi#iile unor factori precipitan#i care cresc ni elul seric al TG: (obezitate sau sc%derea toleran#ei la glucoz%): 4antoame erupti e i crize de pancreatit% acut%$ -araclinic" aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin prezen#a unui supernatant cremos i a unui infranatant opalescent$ 6i elul seric al TG este foarte crescut (fenotipul 8)$ A$ forma moderat% (!ipertrigliceridemia endogen%) 'ste o afec#iune transmis% autosomal dominant" rezult5nd din muta#ia unei singure gene$ 6u se cunoate gena mutant% i nici mecanismul responsabil de apari#ia !ipertrigliceridemiei$ 'ste posibil" ca n condi#iile prezen#ei unor factori adi#ionali care cresc ni elul 8LDL (obezitate sau !iperglicemie diabetic%)" s% de in% manifest un defect genetic al cataboliz%rii TG din 8LDL$ Clinic" afec#iunea se caracterizeaz% prin: asociere cu obezitatea" DL" !iperinsulinism" !ipertensiune arterial% i !iperuricemie3 e4acerbarea !ipertrigliceridemiei n prezen#a unor factori precipitan#i: !iperglicemie" consum de alcool" !ipotiroidie" contracepti e orale3 -araclinic: serul este opalescent" ni elul TG serice este crescut" iar electroforiza arat% o band% beta intens% (fenotipul @8)$ 3/ $L% ,#mili#l0 com+in#t0 Caracterizat% fenotipic prin creterea LDL" 8LDL sau a ambelor (fenotipul @@ b)" aspectul se poate modifica n timp$ Afec#iunea pare transmis% dup% un model semidominant$ Creterea ni elului seric al Col i a TG este n general moderat i nu se nso#ete de apari#ia 4antoamelor$ Eiscul aterogen este crescut$ -araclinic: serul este opalescent difuz" ni elele TG i a Col sunt crescute iar

electroforeza e iden#iaz% benzile beta i prebeta intense" dar distincte$ 1/ !i2+et#lipoproteinemi# ($L% ,enotip.l """) Afec#iunea rezult% din acumularea n plasm% a particulelor rezultate din catabolismul par#ial al 8LDL (@DL) i al c!ilomicronilor (c!ilomicroni restan#i)$ Acumularea acestor particule care con#in TG i esteri de Col" rezult% din sc%dearea capt%rii lor de c%tre ficat" prin intermediul receporului pentru apo '$ Apoproteina ' mediaz% captarea !epatica rapid% a c!ilomocronilor restan#i i a @DL" datorit% afinit%#ii sale deosebite pentru receptorul specific dar i pentru receptorul pentru apo A )::$ Cele > alele ale genei (denumite '/" '> i '*) creeaz% + genotipuri: '/0'/" '>0'>" '*0'*" '/0 '>" '/0'* i '>0'*$ Dintre acestea" genotipul 2;<2; este asociat cu H,P tip 000" suger5nd c% produsul genic este ineficient func#ional$ Frec en#a gnotipului '/0'/ n popula#ia general% este de )0)::3 frec en#a afec#iunii este de )0):$:::" deci numai ); din indi izii monozigo#i ' / prezint% boala$ Aceasta sugereaz% c% defectul genic poate fi compensat prin legarea altor apoproteine la receptorii specifici$ @ndi izii care nu compenseaz% aceast% anomalie sau au alte defecte n metabolismul lipidelor (!iperlipoproteinemie familial% combinat%" obezitate" diabet za!arat" !ipotiroidie)" or dez olta boala clinic manifest%: 4antoame cutanate sub form% de =xanthoma striata palmaris> (depuneri lipidice pe palme i plante) sau sub form% de 4antoame tuberoase mari i nodulare" localizate la cot i genunc!i3 ateroscleroz% precoce" coronarian%" carotidian% intern%" pe aorta abdominal% i pe arterele periferice$ -araclinic: ( ser lactescent" uneori cu test c!ilomicronic poziti 3 ( bioc!imic: ni ele cerscute de TG i de Col3 ( electroforez%: prezen#a unei benzi beta largi" din pozi#ia prebeta p5n% n pozi#ia beta (broad beta)3 ( e iden#ierea compozi#iei c!imice a frac#iei 8LDL ob#inute prin ultracentrifugare: n acest caz" frac#ia 8LDL con#ine @DL i c!ilomicroni restan#i ( e iden#ierea !omozigo#ilor '/0 '/" prin teste genetice

$"%&'C(L&3T&'(L&*""L& %'"*A'& 1/ $ipercole2terolemi# ,#mili#l0 'ste o afec#iune transmis% dup% un model autosomal dominant" care afecteaz% )09:: dintre persoane" determinat% de muta#ii ale genei care codific% receptorul pentru LDL$ 1tudierea AD6( ului persoanelor afectate a ar%tat c% pot e4ista cel pu#in )9: de muta#ii alelice" grupate n * tipuri: muta#ie receptor( negati %: este forma cea mai comun%" n care produsul genei este absent sau sc%zut3 muta#ie receptor(defecti %: produsul genei are o afinitate de legare cu receptorul de )0): din cea normal%" produsul genic este sintetizat normal dar nu poate fi transportat la aparatul Golgi" defect de internalizare: receptorul leag% normal particulele LDL" dar este incapabil de internalizare$ 1c%derea acti it%#ii receptorului LDL are dou% consecin#e: blocarea catabolismului LDL creterea sintezei endogene de colesterol" prin anularea mecanismului de feed( bac< negati 6i elul LDL plasmatic crete astfel la persoanele !omozigote la peste +(, ori aloarea normal%" ntr(o manier% in ers propor#ional% cu sc%derea receptorilor LDL$ Aceasta determin% acumularea Col n !istiocite" cu formarea de 4antoame cu diferite localiz%ri (tendinoase" subperiostale" tuberoase)$ 1c%derea tourno er(ului plasmatic al LDL creeaz% condi#iile penetr%rii LDL n peretele arterial i ncorpor%rii sale n celulele spumoase3 de asemenea" pasa=ul mai ndelungat n torentul circulator" permite posibilitatea unor modific%ri ale LDL prin o4idare" acetilare sau glicare$ LDL o4idat are un poten#ial citoto4ic pentru endoteliul ascular i posibilit%#i mai mari dec5t LDL normal de a fi

metabolizat pe calea receptorilor sca enger nespecifici$ &n acest fel este e4plicat poten#ialul aterogen a particulelor LDL$ Clinic" afec#iunea poate de eni simptomatic% n decadele >(* de 5rst% prin: manifest%ri de AT1 coronarian%$ &ncorporarea LDL n !istiocite determin% formarea de 4antoame tendinoase" 4antelasme sau arc cornean" prin depunerea de colesterol n cornee$ -araclinic: aspectul macroscopic al serului este clar" bioc!imic: creterea colesterolemiei" cu un ni el normal al TG" electroforeza arat% fenotipul @@ a" cu intensificarea benzii " num%r redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite n cultur%" e iden#ierea direct% a defectului genic prin reac#ia de polimerizare n lan#$ 2 parte din indi izii 7L- cu tipul @@a se pot manifesta ca apar#in5nd tipului genetic de !ipercolesterolemie poligenic%3 ): ; din !eterozigo#i prezint% o cretere concomitent% a TG" realiz5nd tipul @@b$ 2/ !e,ect de leg#re ,#mili#l0 # #poproteinei 4100 Fodificarea structural% a domeniului de legare a apoA):: mpiedic% endocitoza particulelor LDL determin5nd o !ipercolesterolemie moderat%$ 2 !ipercolesterolemie manifestat% fenotipic ca tipul @@a poate fi determinat% i de deficitul cantitati al apoA)::$ 3/ $ipercole2terolemi# ,#mili#l0 com+in#t0 este determinat% de o interac#iune comple4% dintre factorii de mediu i factorii genetici$ 6ormal" n popula#ia general% e4ist% un polimorfism genetic a proteinelor implicate n absorb#ia colestrolului" sinteza de acizi biliari" sinteza de colesterol" sinteza sau catabolismul LDL$ 2 combina#ie dintre mai multe defecte minore a cestor c%i enzimatice poate genera o !ipercolesteroemie moderat%$ 1/ $iperproteinemi# Lp(#) este o afec#iune familial% asociat% cu creterea riscului aterogen" fiind determinat% de creterea e4presiei genei care controleaz% sinteza Lp(a)$ Deasemeni" factorii care scad catabolismul LDL par s% creasc% ni elul plasmatic al Lp(a)$ 1ecundar" acest tip de 7L- este asociat cu deficitul !ormonal nt5lnit la menopauz%$ 5. $iper lipoproteinemi# se caracterizeaz% prin creterea 7DL i creterea moderat% a colesterolemiei$ Fenotipul 8@ este adesea o afec#iune monogenic% transmis% autosomal dominant3 n alte familii este suspectat un determinism poligenic sau multifactorial$ Deasemeni" creterea 7DL a fost asociat% cu consumul moderat de alcool sau de estrogeni$ Afec#iunea este asociat% cu creterea moderat% a longe it%#ii i cu sc%derea riscului aterogen$ $"%&'L"%(%'(T&")&*""L& 3&C5)!A'& Eeprezint% tulbur%ri dob5ndite n metabolismul lipoproteinelor$ Tabel XXXIII" ?ipuri de hiperlipoproteinemii secundare !i#+et 6#h#r#t Alcooli2m 3tre2 $ipertiroidie $ipotiroidie Acromeg#lie 3indrom C.2hing Feocromocitom %#to#liment#-i# (+e6it#te#

3indrom ne,rotic $iperlipoproteinemiile 2ec.nd#re din !7 Deficien#a de @ sau rezisten#a la @ poate induce creterea 8LDL prin dou% mecanisme: sc%derea acut% i absolut% de @ se nso#ete de creterea sintezei !epatice de 8LDL" secundar% mobiliz%rii acizilor grai din #esutul adipos (@ in!ib% lipaza !ormono(sensibil% prin defosforilare)3 1c%derea cronic% a @ determin% un declin al catabolismului 8LDL prin intermediul lipoprotein( lipazei endoteliale (@ stimuleaz% sinteza" transportul e4tracelular i ancorarea pe lan#urile de !eparansulfat a lipoproteinlipazei$ Clinic !ipertrigliceridemia din DL se manifest% sub trei forme: clasica !iperlipemie diabetic% (fenotip @ sau 8) secundar% unei deficien#e cronice de @$ 6i elul TG crete progresi i este nso#it de 4antoame erupti e" lipemia retinalis" !epatomegalie" cetoz%3 !ipertrigliceridemie cu cetoacidoz%: deficien#a absolut% de @ determin% mobilizarea AG din #esutul adipos" ceea ce permite at5t creterea sintezei !epatice de 8LDL c5t i formarea de corpi cetonici$ 7ipertrigliceridemie familial% la pacien#i diabetici obezi3 men#inerea unui ni el crescut al TG n condi#iile unei glicemii normale terapeutic" permite suspicionarea unui defect genetic n metabolismul L-$ Creterea ni elului Col n condi#iile DL este secundar% urm%toarelor mecanisme: deficien#a de @ determin% ineficien#a ciclului Mrebs i permite transformarea acetil(CoA n Col3 modificarea o4idati % sau prin glicare a apo A ):: din particulele LDL determin% catabolismul preferen#ial al LDL pe calea receptorilor sca enger n defa oarea celor reglabili" fa oriz5nd creterea sintezei endogene de Col$ i procesul de AT1$ Apari#ia unei apoproteine specifice (apo a) care se leag% prin pun#i disulfurate de apo A ):: form5nd Lp(a) care" deasemeni fa orizeaz% sinteza endogen% de Col$ prin modificarea ligandului$ $iperlipoproteinemiile 2ec.nd#re din #lcooli2m Fetabolizarea alcoolului se realizeaz% prin dou% sisteme enzimatice: alcoolde!idrogenaza gastric%" mai sc%zut% la femei" ceea ce e4plic% susceptibilitatea crescut% la efectele ingestiei de etanol3 comple4ul de de!idrogenaze !epatice (alcool(de!idrogenaza i acetalde!id(de!idrogenaza) a c%rui acti itate poate fi suplimentat% de sistemul o4idati microsomal dependent de -*9:$ Fetabolizarea !epatic% prin comple4ul de de!idrogenaze este preferen#ial% cu acumularea secundar% de metaboli#i reduc%tori i creterea raportului 6AD7 /06AD$ Aceasta are urm%toarele consecin#e: acumularea de acid piru ic prin lipsa de transformare a sa n acid lactic$ Aceasta determin% acidoz% lactic% i sc%derea gluconeogenezei !epatice3 creterea raportului malat0o4alacetat cu sc%derea acti it%#ii ciclului Mrebs3 sc%derea (o4id%rii acizilor grai datorit% acumul%rii de acetat rezultat din metabolizarea alcoolului i ineficien#a ciclului Mrebs$ '4cesul de AG este transformat n TG endogene$ 'le pot fi ncorporate n 8LDL$ +indromul pluricarenial e4istent n alcoolismul cronic este obiecti at prin deficien#a de colin% i de fosfolipide precum i de sc%derea sintezei !epatice a apoproteinelor$ Acestea determin% sc%derea ncorpor%rii TG endogene n 8LDL cu acumularea lor n ficat i apari#ia steatozei !epatice$ @ngestia unei cantit%#i moderate de alcool stimuleaz% sinteza apo A @" ceea ce fa orizeaz% creterea sintezei !epatice de 7DL cu efect antiaterogen$ $iperlipoproteinemiile din 2tre2 1tresul" ca reac#ie defensi % a organismului la solicit%ri" induce un r%spuns endocrin caracterizat prin: creterea ni elului de glucagon" cortizol i catecolamine

sc%derea ni elului @ i rezisten#% periferic% la @ prin creterea concentra#ie !ormonilor de contrareglare" antiinsulinici$ Catecolaminele stimuleaz% sinteza de cAF- n celula adipoas%" acti 5nd protein(<inaza cAFdependent% care acti eaz% lipaza !ormono(dependent% prin fosforilare$ Cortizolul stimuleaz% sinteza unei lipaze cu ac#ine independent% de cAF-$ 1c%derea @ diminu% transportul intracelular al glucozei sc%z5nd cantitatea de (glicerofosfat$ Acesta fa orizeaz% degradarea TG adipocitare cu creterea AGL care" n ficat" sunt reesterifica#i n TG endogene$ 7iperlipoproteinemia din stres este fa orizat% de asocierea altor factori !iperlipemian#i (sedentarismul" patoalimenta#ia" consumul de alcool" cafea" tutun" obezitate)$ $iperlipoproteinemiile din hipertiroidie &n !ipertiroidie" toate reac#iile bioc!imice implicate n metabolismul lipidic sunt e4agerate$ 7ormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra lipazei !ormono(dependente adipocitare$ Aceasta determin% mobilizarea lipidelor din #esutul adipos cu creterea ni elului AGL n plasm%$ &n acelai timp este accelerat% (o4idarea lor la ni el !epatic i ncorporarea n 8LDL$ 7ipertrigliceridemia este moderat%$ 6i elul Col scade prin creterea e4creiei biliare a Col i prin sc%derea sintezei endogene de Col$ $iperlipoproteinemiile din hiportiroidie 1c%derea !ormonilor tiroidieni determin% diminuarea ratei de metabolizare a lipidelor" cu creterea concentra#iei plasmatice a tuturor frac#iilor lipidice" n special a Col$ 7ipercolesterolemia din mi4edem este e4plicat% prin urm%toarele mecanisme: sc%derea e4cre#iei biliare a Col n form% solubilizat% sau sub form% de acizi biliari" scade transcrip#ia genei care codific% receptorul LDL" ceea ce diminu% eficien#a mecanismului de control prin feed(bac< negati a sintezei endogene de Col$ Clinic" mi4edemul se nso#ete de 4antoame" 4antelasme i AT1 precoce$ $iperlipoproteinemiile din #cromeg#lie 1omatotropul este considerat un !ormon antiinsulinic deoarece determin% utilizarea preferen#ial% a AG pentru generarea de energie$ @ntensificarea (o4id%rii AG contracareaz% efectul lipolitic al 1T7$ Fobilizarea e4cesi % a AG din #esutul adipos fa orizeaz%" ns%" formarea de corpi cetonici i apari#ia steatozei !epatice$ $iperlipoproteinemiile din +o#l# C.2hing Cortizolul este un !ormon lipolitic i antiinsulinic$ Aceasta fa orizeaz% creterea AGL plasmatici i transformarea lor !epatic% n TG endogene$ Cortizolul fa orizeaz% transformarea acetil(CoA n Col acceler5nd procesul de arterioscleroz%$ $iperlipoproteinemiile din ,eocromocitom Creterea tranzitorie a ni elului catecolaminelor fa orizeaz% lipoliza adipocitar% cAFC dependent%$ 6i elul AGL liberi plasmatici este crescut3 !ipertrigliceridemia este moderat%$ $iperlipoproteinemiile din p#to#liment#-ie 'fectele patoalimenta#iei !ipercalorice depind de raportul dintre principiile alimentare" perioda de consum i de prezen#a unor modific%ri minore" subclinice" n metabolismul L-$ 7L- din alimenta#ia e4cesi % n lipide$ AG satura#i de origine animal% cresc Col(emia" prin sintez% de no o$ AG polinesatura#i" de origine egetal% (AG esen#iali: linoleic" linolenic i ara!idonic) scad Col(emia prin intensificarea e4cre#iei biliare i creterea ratei de catabolizare prin creterea sintezei de receptori LDL$ 1usceptibilitatea AG polinesatura#i la pero4idarea indus% de stresul o4idati " face inoperant% o diet% bogat% n AG egetali (m%sline sau floarea soarelui) cu scopul de a normaliza ni elul Col(emiei$ 7L- din alimenta#ia e4cesi % n glucide $ La!arurile rafinate stimuleaz% celulele (pancreatice cu apari#ia unui !iperinsulinism secundar$ Aceasta fa orizeaz% stocarea surplusului energetic sub

form% de TG adipocitare$ De asemenea" e4cesul de glucide fa orizeaz% sinteza TG endogene i respecti " a 8LDL$ 7L- din alimenta#ia e4cesi % n proteine$ Lipidele sunt considerate principii nutriti e prin a c%ror degradare este cru#at !ipercatabolismul proteic n scopul gener%rii de energie$ Alimenta#ia bogat% n proteine" n special n aminoacizi cuaternari ( alin%" leucin%" izoleucin%) este nso#it% de stimularea sintezei de !ormoni lipolitici (1T7" glucagon) i de creterea sintezei de no o de Col$ $iperlipoproteinemiile din o+e6it#te 1urplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilan# energetic poziti 3 astfel" fiecare e4ces de energie de ?"> calorii se transform% n ) g de lipide de depozit$ Astfel" obezitatea este considerat% o afec#iune a mecanismelor de control a ingestiei de alimente$ 2bezitatea de cauz% psi!ogen% i neurogen% se nso#ete de o patoalimenta#ie e4cedentar%$ Aceasta fa orizeaz% stimularea secre#iei de @$ -redispozi#ia genetic% n obezitate este obiecti at% prin: creterea sensibilit%#ii celulei (pancreatice la stimulii @(secretori3 anomalii genetice a enzimelor implicate n catabolismul lipidic (sc%derea lipazei !ormono( dependente adipocitare)$ Astfel" obezitatea se nso#ete de !iperinsulinism" !ipertrofie adipocitar% i" n final" rezisten#% periferic% la @ prin doDn(regulation$ $iperlipoproteinemiile din 2indrom.l ne,rotic Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor" 16 se nso#ete de creterea permeabilit%#ii membranei glomerulare cu proteinurie i !ipoalbuminemie$ Aceasta are urm%toarele consecin#e: sc%derea presiunii coloidosmotice i stimularea nespecific% a sintezei !epatice de apoproteine" L-" Col$ AGL netransporta#i de albumine in!ib% L-(lipaza determin5nd diminuarea degrad%rii TG$

$"%(L"%(%'(T&")&*"" 1unt afec#iuni caracterizate prin sc%derea ni elului plasmatic a lipoproteinelor$ 'le pot fi at5t de cauz% ereditar% c5t i dobndit%$ Hipolipoproteinemii de cauz ereditar A)etalipoproteinemia este o afec#iune caracterizat% prin defect de sintez% a apoproteinei A" ceea ce determin% absen#a din plasm% a c!ilomicronilor" a frac#iilor LDL i 8LDL$ Clinic se caracterizeaz% prin malabsorb#ia lipidelor" acantocitoz%" neuropatie" ata4ie i retinita pigmentosum. -araclinic" ni elele de TG i Col sunt sc%zute$ #oala ?angier este determinat% de absen#a 7DL cu generarea de resturi de c!ilomicroni care sunt stoca#i sub form% de esteri de colesterol n celulele fagocitare$ Clinic" afec#iunea se caracterizeaz% prin !ipertrofia amigdalian%" opacit%#i corneene" polineuropatie$ Dei e4ist% anomalii de stoca= ale lipidelor" totui afec#iunea nu se nso#ete de AT1 prematur%$

Hipolipoproteinemiile dobndite, nso#esc de obicei afec#iunile !epatice prin lipsa de sintez%