2.

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.1. INTRODUCERE Cunoaterea condiiilor de depozitare i de conservare a medicamentelor, precum i a factorilor legai de forma farmaceutic, constituie o problem foarte important pentru medicina veterinar. Conservarea medicamentelor include aspecte legate de stabilirea i nlturarea cauzelor care ar putea conduce la diminuarea eficacitii sau chiar la degradarea medicamentelor Substanele medicamentoase utilizate n practic nu pot fi absolut stabile. Aceast proprietate a formelor medicamentoase este discutat de muli autori, stabilitatea fiind un concept complex. Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse, supuse legilor termodinamicii. Numeroase medicamente se gsesc n echilibru nativ, dar se degradeaz pe msura cedrii energiei libere, stare n care valoarea terapeutic este sczut, chiar nul. De aceea, stabilitatea medicamentelor este limitat. Cu toate acestea, viteza multor procese care au loc n formulrile medicamentoase poate fi ncetinit. Farmacopeea precizeaz normele de calitate care asigur stabilitatea pe o perioad mare de timp, direct dependent de coninutul n substane medicamentoase (substana activ trebuie s corespund normelor de calitate impus). Stnescu (1983) definete stabilitatea ca fiind: "perioada de timp care se scurge de la preparare pn la data limit la care aceasta corespunde nc exigenelor stabilite oficial". Aceast perioad n care un preparat farmaceutic este considerat stabil se numete: durat de valabilitate, iar data expirrii: termen de valabilitate. Sub aciunea factorilor de mediu, majoritatea substanelor medicamentoase sufer procese care le modific proprietile de stabilitate, deci sunt substane perisabile. Cu ct expunerea este mai lung, cu att durata de meninere a stabilitii (a calitilor terapeutice) este mai mic. Unele medicamente pot fi stabile chiar i 20 de ani, altele, dimpotriv, sufer transformri rapide fiind obligatorie fixarea termenelor de valabilitate (vezi tabelul 2.1.). Astfel, pentru toate preparatele care au limit de pstrare sub 2 ani Farmacopeea impune menionarea pe etichet a termenului de valabilitate. Exist i expresii care sugereaz c preparatele respective au limite de conservare reduse "se prepar la nevoie", ex tempore, "se prepar n cantiti mici" etc. Este, de asemenea, cazul unor antibiotice, vitaminelor, imunosupresoarelor i al preparatelor opoterapice. Pentru preparatele elaborate n officina se impune un timp de valabilitate care s in cont de data eliberrii din farmacie, dar i de timpul real al consumrii. Pentru preparatele galenice veterinare, orientativ, se ia n calcul un timp de 3-6 luni, pentru cele magistrale 7-14 zile, iar pentru cele tipizate n general 1-5 ani. Infuziile i decocturile au o via mult mai scurt (1-3 zile). Practica de a folosi resturi de medicamente este combtut unanim.

2.2. FACTORI CARE INFLUENEAZ STABILITATEA

I CONSERVABILITATEA MEDICAMENTELOR

Cauzele care declaneaz sau grbesc degradarea pot fi de origine intern i extern. 2.2.1. Factorii interni n general, preparatele farmaceutice sunt constituite din mai multe componente asociate ntre care pot avea loc interaciuni (cel mai adesea nefavorabile). Modificrile produse prin aceste interaciuni sunt cu att mai pregnante i mai rapide cu ct viteza de reacie dintre componente este mai mare. Dac modificrile apar dup un timp mai ndelungat celui alocat utilizrii, atunci conservarea produsului va fi considerat bun.
40

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Este cunoscut faptul c limita de conservare este delimitat de pierderea a maximum 10% din substana activ coninut (declarat). Modificrile interne care au loc ntre componente sunt induse n cea mai mare msur de factorii externi. Transformrile fizico-chimice ale acestor produse apar, de obicei, datorit unor condiii de transport sau depozitare necorespunztoare. Transformrile sunt cel mai adesea vizibile, prin modificarea caracterelor organoleptice ale medicamentelor dar pot fi i invizibile, prin modificarea constantelor fizice i chimice ale acestora. Ca modificri interne sunt amintite i cele microbiologice. 2.2.1.1. Modificri fizice Cele mai importante modificri sunt cele ale: strii de agregare a pulberilor prin: lichefiere i/sau fixarea umiditii la preparatele solide; gradului de dispersie care duce la: apariia heterogenitii, desfacerea emulsiilor, ecremare, sedimentare; prin cedarea apei de cristalizare (eflorescen); rezistenei mecanice la comprimate, pilule, boluri, supozitoare, capsule etc. 2.2.1.2. Modificri chimice Modificrile chimice sunt transformri profunde care afecteaz n mod direct (n funcie de viteza de reacie) calitatea medicamentelor. Cele mai frecvente transformri de natur chimic au loc n cadrul formulrilor lichide. Cele mai importante sunt: hidroliza - produce degradri importante prin formarea de compui puin activi sau inactivi; procesul are importan deosebit ca proces chimic pentru numeroase grupri organice (esteri, amide, lactame, eteri halogenai); oxidarea - n cadrul acestui proces pot avea loc: transformri ale aldehidelor, acizilor nesaturai (carboxilici), esterilor; nu trebuie omis nici autooxidarea grsimilor i uleiurilor; racemizarea - este ntlnit la medicamentele cu activitate optic (n general formele levogire sunt mult mai eficace n comparaie cu cele dextrogire). 2.2.1.3. Modificri microbiologice Prezena prin contaminare de bacterii, levuri, ciuperci (chiar alge) sau prezena unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substane cu potenial pirogen) determin modificri importante n medicamente. n cazul unor condiii favorabile (n primul rnd externe), microorganismele vor modifica caracterele organoleptice i chimice ale formelor medicamentoase. Aceste neajunsuri apar n cazul formulrilor medicamentoase care: nu au fost supuse sterilizrii; nu au fost obinute din substane sterile ; nu au fost preparate aseptic. Microorganismele se dezvolt n special n soluii apoase, invaziei microbiene putnd fi supuse i preparatele solide. Substanele auxiliare (excipienii) utilizai la prepararea acestor forme, de obicei au coninut ridicat glucidic i protidic (amidon, zahr, mucilagii, gelatin, pepsin) i favorizeaz foarte mult dezvoltarea microorganismelor n capsulele gelatinoase sau amilacee, bujiuri, ovule, supozitoare, soluii extractive, comportndu-se ca reale medii de cultur. 2.2.2. Factorii externi O serie de factori de mediu produc diminuri ale stabilitii i conservabilitii induse prin diferite procese: inactivare, descompunere, oxidare, hidroliz, pierderea apei de cristalizare, fermentaii etc. Factorii cu efecte hotrtoare asupra stabilitii i conservabilitii medicamentelor sunt: lumina; componentele i umiditatea aerului; temperatura; agenii biologici (microorganismele, insectele, roztoarele).
41

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.2.2.1. Lumina Sub influena radiaiilor luminoase cu lungime de und mic (U.V.) precum i sub a radiaiilor ionizante (X, gamma), apar reacii de descompunere (oxidare i reducere) cunoscute i sub denumirea de reacii fotochimice. Capacitatea de a absorbi radiaiile luminoase determin sensibilitatea la lumin a medicamentelor, cele mai rezistente fiind cele care absorb radiaiile infraroii. n prezena luminii i a oxigenului multe substane oxideaz: acetona, acidul ascorbic, aldehidele, uleiurile etc. i se reduc: calomelul, clorura feric, permanganatul de potasiu etc. Fotosensibile mai sunt: bromoformul, cloroformul, apa oxigenat, iodoformul, iodurile alcaline, fenolul, azotatul de argint, oxidul galben de mercur, adrenalina, arecolina, apomorfina, santonina, fenotiazina, hipocloriii, rinile, balsamurile, sulfamidele, antibioticele, vitaminele, unele medicamente injectabile, produsele hormonale, serurile, vaccinurile etc. Substanele fotosensibile, de cele mai multe ori, semnaleaz modificrile survenite asupra lor prin modificri de culoare. De exemplu, sub influena luminii: nitratul de argint (cristale incolore) este redus sub form de argint metalic (cenuiu); clorura feric (brun-galben) se decoloreaz; derivaii fenolici (de exemplu, adrenalina), de obicei, incolori, se coloreaz n roz; apomorfina (incolor) vireaz n verde. Sunt ns i situaii cnd aceste modificri sub influena luminii sunt insesizabile sau modificrile sunt foarte slab perceptibile, putndu-se produce intoxicaii foarte grave. De exemplu: calomelul (clorura meruroas), o pulbere alb, sub aciunea luminii se transform n sublimat coroziv (clorur mercuric), cu aspect asemntor, dar mult mai toxic (uneori apariia unor zone de mercur metalic de culoare cenuie, ne poate indica existena acestei transformri).
42

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Se mai cunosc i unele medicamente (destul de puine), care sub influena luminii sunt conservante: srurile feroase (oxalaii, sulfaii); tinctura de iod (absena luminii duce la apariia de acid iodhidric, foarte iritant); iodura feroas (absena luminii duce la transformarea derivailor bivaleni n trivaleni). Aceste substane se pot conserva n ambalaje din sticle incolore. Avnd n vedere c majoritatea medicamentelor se conserv mai bine n absena luminii, Farmacopeea prevede expresia "ferit de lumin", prin care se nelege c medicamentele trebuie s fie pstrate n ambalaje de sticl colorat (brune, brun-roii) sau acoperite cu hrtie opac neagr, vase de porelan, bachelit, cutii metalice, din carton etc. 2.2.2.2. Temperatura Este unul dintre factorii eseniali n stabilitatea i conservarea medicamentelor. Farmacopeea Romn are prevederi clare n legtur cu pstrarea medicamentelor, folosind expresiile: "la loc rcoros", "la rece" (0-6C), "temperatur normal" sau "temperatur obinuit" (15-20C). Temperatura optim pentru pstrarea medicamentelor este cuprins ntre +4C i +15C Sunt contraindicate: temperaturile negative sub 0C (ngheul inactiveaz); temperaturile ridicate peste +15C; variaiile de temperatur care depesc 6-8C1. Temperaturile ridicate pot duce la: evaporarea unor solveni (ap, alcool, eter) sau a apei de cristalizare, avnd influen asupra concentraiilor, culorii, strii. Unele substane ca: sulfatul de magneziu sulfatul de zinc, sulfatul de cupru, fosfatul de sodiu, sulfatul de sodiu se pulverizeaz, fiind eflorescente prin cedarea apei de cristalizare); volatilizarea unor substane ca: mentol, camfor, naftalin, creozot, salicilat de metil, eter, cloroform, clorura de etil, amoniac, uleiuri eterice etc. care pot duce prin volatilizare la modificri de concentraie i la imprimarea mirosului i gustului altor substane cu care vin n contact. substanele volatile, inflamabile (eterul, benzina, colodiul, sulfura de carbon, uleiul de terebentin, etc.) pot determina incendii sau explozii din cauza vaporilor inflamabili prezeni; uscarea, n special a prilor aeriene a drogurilor vegetale, care devin sfrmicioase i i pierd principii volatili. n condiii de umiditate crescut apar procese de fermentaie i mucegire; nmuierea i topirea afecteaz, n special, pe unii excipieni care intr n formele medicamentoase moi (unguente) i solide (supozitoarele). Grsimile, vaselina, untul de cacao, emulginul etc. ngreuneaz procesul de preparare al diverselor forme i poate apare: separarea componentelor i concentrarea substanelor active spre zonele declive ale ambalajelor. Temperaturile sczute n general, temperaturile sczute i negative afecteaz medicamentele prin importante modificri fizice, chimice i microbiologice, putnd duce la pierderea complet a eficacitii acestora. Temperaturile sczute pot determina: inactivarea vaccinurilor i a serurilor (sub 0C); nghearea soluiilor apoase diluate, pstrate n recipieni de sticl (fiole, flacoane, sticle). Din aceast cauz (prin mrirea volumului coninutului), recipientele se pot sparge i astfel se va impurifica coninutul; cristalizarea, mai ales n cazul soluiilor concentrate i saturate (separarea substanelor dizolvate, care se vor redizolva din nou prin nclzire);
La noi n ar din cauza variaiilor de temperatur (de peste 60C totalizate n medie n cursul unui an), apare pericolul de a apare modificri n cazul depozitelor neamenajate. De aceea apare ca necesitate obligatorie meninerea temperaturilor de +6C 15C, att vara, ct i iarna.
1

43

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

sedimentarea extractelor alcoolice i a tincturilor, care dac sunt meninute la temperaturi inferioare celei la care a avut loc extracia, sedimenteaz; polimerizarea afecteaz formolul, care la temperaturi sub 9C se transform n paraformaldehid (care se depune sub forma unui precipitat albicios, scznd astfel concentraia formaldehidei). n aceste situaii, pentru corectare, extractele sau tincturile se vor menine la +15C 20C, timp de 4-5 zile, pn la redizolvarea sedimentului. n cazul n care nu are loc redizolvarea total, produsul se va filtra i dac sedimentul depete prevederile farmacopeei (pentru monografia respectiv), acesta nu mai este considerat corespunztor uzului. 2.2.2.3. Componentele aerului Aerul acioneaz asupra conservabilitii prin gazele coninute i n asociere cu temperatura i lumina poate duce la fenomene de descompunere. Farmacopeea Romn recomand pstrarea majoritii substanelor n recipiente "bine nchise" i "la loc uscat" (n cazul substanelor higroscopice sau delicvescente care ar putea fixa umiditatea din aer). Oxigenul st la baza multor modificri ca urmare a fenomenelor de oxidare, pe care le favorizeaz (acesta n prezena luminii i temperaturii): oxideaz grsimile, fenolii (modificri de culoare), vitaminele liposolubile (pierderea valorii vitaminizante), rezinele, balsamurile, aldehidele, cetonele etc.; favorizeaz polimerizarea i rezinificarea uleiurilor volatile; favorizeaz rncezirea grsimilor vegetale i animale; inactivarea substanelor medicamentoase, oxigenul rmas n fiole sau flacoane (n spaiul liber), acioneaz asupra activitii substanei active aflate n soluie. n aceste cazuri se recomand nfiolarea acestor soluii n prezena azotului sau bioxidului de carbon. Bioxidul de carbon provoac: carbonatarea unor medicamente n prezena umiditii: apa de calciu, oxidul de calciu, oxidul de magneziu i de zinc, hidroxizii de sodiu i potasiu, sruri de plumb, diuretina etc; acidifierea apei distilate (creia i scade pH-ul de la 6 la 5), n acest caz fiind necesar "dezaerarea" prin fierbere; descompunerea - de exemplu: cianura de potasiu se descompune i elibereaz acid cianhidric. Alte gaze componente ale aerului O serie de gaze aflate n atmosfer, cum ar fi: amoniacul, hidrogenul sulfurat, metanul, clorul, pot produce modificri n funcie de concentraia acestora i de gradul de expunere a substanelor medicamentoase. Substanele care sufer alterri datorit aerului se vor pstra obligatoriu n ambalaje pline, de capacitate mic, bine nchise . Substanele cu mirosuri persistente ca: iodoformul, iodul, crezolii, creolina, naftalina, formolul, uleiul de terebentin, gudroanele, organocloruratele etc. pot (prin intermediul aerului) s imprime mirosuri altor formule medicamentoase. 2.2.2.4. Umiditatea Umiditatea relativ recomandat ntr-o farmacie este de 50-60% (umiditatea mai mare sau mai mic afectnd n egal msur medicamentele). Umiditatea crescut prezint inconveniente, mai ales dac aciunea sa este asociat cu aciunea oxigenului i a luminii. Umiditatea afecteaz, n special, substanele cristaline delicvescente (higroscopice) determinnd: umezirea i lichefierea - de exemplu a: clorurilor (de calciu, zinc, feric), bromurii de calciu, carbonatului de potasiu anhidru etc. Prin absorbia apei atmosferice are loc modificarea concentraiei, care scade proporional cu cantitatea de ap absorbit.
44

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Din acest motiv, dup utilizarea pentru prima oar (o dat deschise), prin diluare, se vor transforma n soluii de rezerv cu concentraii cunoscute (50%, 33%, 25% etc.), care sub aceast form se pot conserva foarte bine o perioad ndelungat. Pentru asemenea substane se recomand pstrarea n vase cu dop rodat sau din plut parafinat la exterior. Este recomandat ca vasele s fie de capacitate mic, ct mai pline; hidratarea substanelor anhidre (acidul acetic glacial, acidul sulfuric etc.), care se vor dilua sczndu-i astfel concentraiile; alterri de natur chimic - de exemplu: camforul monobromat se lichefiaz i se descompune trecnd n camfor prin eliberarea bromului; alcaloizii (din preparatele cu Belladonna, Aconitum, Hiosciamus) pot hidroliza. modific stabilitatea i conservabilitatea unor preparate farmaceutice (pulberi, comprimate, tablete, extracte moi sau uscate, bujiuri, capsule, care n prezena umiditii crescute sunt invadate de microorganisme (n special mucegaiuri). Vor apare att modificri cantitative, ct i calitative (reacii ntre componente, scderea eficacitii, ngreunarea manipulrii etc.). Drogurile uscate (care au n mod normal sub 10% coninut n ap) prin fixarea umiditii favorizeaz la rndul lor procese enzimatice, care vor modifica compoziia lor chimic (ex. drogurile cu coninut n alcaloizi). Uscciunea O atmosfer prea uscat, cu temperaturi crescute poate antrena modificri la un grup mai redus de substane astfel: pierderea apei de cristalizare de ctre substanele eflorescente cresc concentraiile: sulfaii de sodiu, magneziu, cupru, zinc, sulfatul feros, fosfatul de sodiu, boratul, alaunul cristalizat etc. La unele substane, aceast cretere a concentraiei poate duce la accidente grave, dac nu se face corectarea necesar la dozare (ex. clorhidratul de morfin, codeina fosforic, ambele cu 15% coninut de ap); frmiarea drogurilor, care vor pierde unii principii activi volatili (ex: uleiurile eterice); evaporarea unor solveni din soluii. Pentru a se evita aciunea nefast a umiditii este necesar depozitarea la loc uscat, reducerea suprafeelor de contact i pstrarea n ambalaje bine nchise, ct mai etane. 2.2.2.5. Agenii biologici Aa cum s-a vzut i n cadrul modificrilor microbiologice, microorganismele (n special bacteriile i ciupercile) i exercit aciunea de preferin n condiii de temperatur i umiditate ridicat. Procesele de fermentaie bacterian i mucegire se refer n special la drogurile vegetale precum i la unele substane cu un coninut glucidic sau protidic ridicat (amidonuri, pepsine etc). De asemenea. sunt expuse alterrii unele forme farmaceutice (capsulele, bujiurile, supozitoarele, soluiile extractive etc.). Insectele i roztoarele deterioreaz n special ambalajele din carton i plastic afectnd conservabilitatea i impurificnd substanele medicamentoase cu care vin n contact.

45

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.3. MIJLOACELE DE CONSERVARE A MEDICAMENTELOR

Alterarea medicamentelor, n prezena factorilor interni i externi este un proces duntor, care ar putea fi evitat fie prin adugarea de substane conservante i stabilizante, fie prin condiionarea medicamentelor ntr-un ambalaj adecvat. 2.3.1. Substanele conservante (antiseptice) Au o aciune de distrugere a microorganismelor i de conservare a calit-ilor organoleptice ale medicamentelor. Acestea se aleg n funcie de natura medicamentului i modul de aplicare al acestora. Aceste substane se vor alege cu atenie n ceea ce privete felul i cantitatea lor, astfel ca s nu acioneze cu medicamentul care este conservat i s nu posede aciune farmacodinamic proprie. Cele mai cunoscute substane conservante sunt: fenolii i crezolii; acidul benzoic (i sarea sodic); acidul salicilic (i derivaii); acidul boric; esterii acidului p-oxibenzoic (nipagin, nipasol); derivaii organomercurici (nitratul i boratul de fenilmercur, metiolatul de sodiu); srurile de amoniu cuaternar (bromura de cetiltrimetilamoniu, clorura de benzalconiu, zefiran, clorura de benzetoniu, bromura de cetilpiridiniu); alcool feniletilic; clorobutanolul. 2.3.2. Substanele stabilizante Aceste substane au menirea de a ntrzia alterrile de natur fizico-chimic a componentelor, crescndu-le astfel stabilitatea. Cea mai mare importan din aceast categorie o au substanele antioxidante, care stabilizeaz medicamentele fa de reaciile de oxidare ca pot avea loc n prezena oxigenului sau a altor catalizatori. Dintre substanele antioxidante enumerm: tocoferolii; conidendrinele; acidul nordehidroguaiaretic (NDGA); hidrochinona; butilhidroxianisolul (BHA); butilhidroxitoluenul (BHT); esterii acidului galic (etilic, propilic, laurilic); sulfaii i bisulfiii; cisteina; glutationul; acidul ascorbic; acizii tioglicolic i tiolactic (lista lor fiind mult mai mare). 2.3.3. Controlul conservrii Aceast activitate se desfoar n cadrul laboratoarelor din fabricile de medicamente. Totui considerm necesar cunoaterea a ctorva noiuni elementare. Pentru aprecierea stabilitii medicamentelor se cunosc teste speciale n general, prevederea stabilitii unui medicament este dificil, dar se pot face evaluri (orientative) pe baza studiilor efectuate la temperaturi ridicate.
46

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Controlul include: stabilirea degradrilor posibile; mecanismele i factorii implicai care vor accelera viteza de descompunere (cldura, lumina, umiditatea, oxigenul, prezena altor substane); stabilirea naturii produselor de degradare eventualele aciuni toxice. Astfel, medicamentele se expun la variaii extreme, temperaturi ridicate, variaii luminoase, umiditate n exces, variaii ale pH-ului, aciunea agenilor oxidani, reductori, filtrri, centrifugri etc. prin aa numitele "teste de mbtrnire artificial". Pe baza interpretrii datelor obinute se pot trage concluzii asupra comportamentului preparatelor n condiii normale, obinuite, putndu-se stabili n final un termen de valabilitate. Dintre toi factorii utilizai n practica testelor de mbtrnire, cel mai important este temperatura. Meninerea medicamentelor la temperaturi ridicate, permite extrapolarea datelor la temperaturi inferioare. Cele mai cunoscute metode de mbtrnire accelerat (legate de temperatur) sunt: metodele foarte rapide i metodele rapide. metodele foarte rapide se practic la temperaturi ridicate (peste 50C sau mai mari) timp de ore sau zile. Aceast metod este brutal, dar util n precizarea comportamentului unui produs. Alegerea adjuvantelor, studiul incompatibilitilor dintre componente prin aceast metod se pot rezolva rapid. Pentru o mai bun stabilire a comportamentului preparatelor se utilizeaz simultan mai multe temperaturi (uzual: 50C, 60C, 70C). metodele rapide se practic la temperaturi medii (25-50C), timpul de urmrire fiind de 1-3-6-12 luni. n aceste cercetri se va ine seama de modul de condiionare al preparatelor de ambalaj, modul de nchidere al ambalajelor. Concomitent cu stabilirea testelor de mbtrnire artificial se mai practic: testarea chimic urmrete determinarea cantitativ a substanelor active (identificare, dozare etc.); testarea biologic pune n eviden alterarea unor substane active (unele antibiotice, sulfamide, produse opoterapice etc.); testarea formei farmaceutice; teste de utilizare vizeaz condiiile care trebuie ndeplinite de medicament la administrare (prelevarea dozelor fracionate, meninerea omogenitii, a gustului iniial etc.); supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat se practic n cazul unor forme farmaceutice cu stabilitate mic sau instabile (prin natura lor). Aceast majorare a substanelor medicamentoase este folosit n situaia cnd se dorete meninerea n limite i exigene corespunztoare tratamentului pe ntreaga lui durat (bineneles fr a se aduce prejudicii sntii pacienilor). Din aceast cauz, supradozarea se aplic la medicamente la care limitrile de posologie nu sunt absolut riguroase (metoda se poate aplica la preparatele cu vitamine i cele cu antibiotice, unde supradozajul este practicat n proporie de 10% pn la 30% fa de valoarea declarat). Se nelege c, la un preparat care trebuie dozat cu strictee nu se admite supradozarea, deoarece preparatul poate fi periculos n prima parte a perioadei de valabilitate.

47

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.4. CONDIIONAREA PREPARATELOR FARMACEUTICE, AMBALAJE

Pentru a asigura o bun conservare unui medicament o importan deosebit o are i ambalajul. n lume, anual apar peste 1.200 produse noi medicamentoase (Sttescu, 1986), creterea nivelului de trai a impus perfecionri i n domeniul condiionrii sau ambalrii medicamentelor. Funcia principal a unui ambalaj este de a proteja (fizic, chimic, mecanic, microbiologic), de a conserva coninutul, de a face facil manipularea, transportul i difuzarea i nu n ultimul rnd, de a ajuta la promovarea unui produs printr-o prezentare atractiv i estetic. Uurarea utilizrii produsului se refer la indicarea modului de folosire, sistemul de nchidere i deschidere, modul de fracionare a dozelor etc. Adesea, Farmacopeele cuprind prevederi precise pentru materialele de ambalaj utilizate pentru recipiente, fiole, capsule, boluri etc. Ambalajul este considerat n aceste cazuri ca fcnd parte integrant din medicamentele pe care le protejeaz. Tocmai de aceea, operaia de condiionare este de o mare importan i reprezint o faz esenial n procesul de producie, impunnd respectarea unor exigene foarte stricte. Materialele de condiionare trebuie s fie inerte, s nu cedeze substane coninutului, s nu reacioneze cu substanele medicamentoase. Un material de ambalare ideal trebuie s fie impermeabil la gaze i lichide i s nu fie atacat de agenii chimici, fizici, biologici, coninutul lor fiind protejat astfel de aciunea luminii, cldurii, radiaiilor etc. n prezent, cele mai utilizate materiale pentru condiionarea medicamentelor sunt: sticla i porelanul, metalele, hrtia i materialele plastice . 2.4.1. Sticla i porelanul Sticla este nc un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor. Este folosit pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi pn la soluiile de uz parenteral. Sticla este un corp omogen, n general izotrop obinut prin rcirea unei topituri, care are o structur i o compoziie chimic diferit. Avantaje: ineria chimic - sticla poate fi considerat inert i lipsit de incompatibiliti (dei sticla este uor alcalin); transparena - claritatea sticlei permite recunoaterea i controlul produselor, avantaj care poate fi diminuat cnd nevoile de protecie contra luminii o impun. Cele mai utilizate sticle colorate sunt: sticla neagr (pe baz de sruri de mangan), sticla brun (sruri de fier trivalent), sticla verde-nchis (sruri de fier bivalent), sticla albastr (sruri de cobalt), sticla roie (sruri de stroniu); stabilitatea - sticla nu degradeaz n condiii extreme de mediu fiind protectoare mpotriva unora dintre factorii ambiani nocivi; igienic - poate fi uor splat i sterilizat; ieftin. Dezavantaje: fragil - fiind casant; mai grea i mai voluminoas dect masele plastice. Orice material nou de ambalare n industria medicamentelor se testeaz comparativ cu sticla, ca standard, nainte de a fi introdus n producie. Dup comportamentul de baz al structurii sticlei se cunosc: sticla silicioas, boric, fosfatic etc.: sticla de borosilicat - este cea mai utilizat, fiind cea mai de calitate, din ea fabricnduse fiolele i flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedeaz alcali, are mare rezisten
48

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

hidrolitic, are un coeficient de dilatare termic mic i rezisten mecanic relativ ridicat (fig.2.1.). Ele fac parte din categoria sticlelor de tip Jena, Duran, Pyrex (notate cu band galben)(fig. 2.2.). sticla din clasa hidrolitic II - utilizat pentru soluii mai puin sensibile de tipul Jenatherm (notate cu o band neagr). sticla din clasa hidrolitic III - are calitate inferioar, avnd o stabilitate hidrolitic destul de redus. Se folosete la condiionarea pulberilor.

Fig. 2.1. Diferite ambalaje din sticl borosilicat.

Fig. 2.2. Sticlrie de laborator tip Duran garantat la sterilizare peste 500C.

Aa cum s-a artat, alcalii care ar putea proveni din sticl (prin cedare de ioni, mai ales n soluiile apoase), ar putea prejudicia stabilitatea medicamentelor dizolvate, deplasnd pH-ul spre alcalin (putnd cauza precipitarea alcaloizilor baz din soluiile de sruri, scindri ale esterilor i glicozizilor, etc.)2. Pentru evitarea alcalinitii se poate recurge fie la splarea cu soluie de acid clorhidric a recipientelor pentru soluii parenterale, fie la sticla siliconat (fig. 2.3.). Aplicarea siliconilor pe suprafaa sticlei face ca materialul s devin inert, mpiedicnd aderarea la suprafaa sticlei. Un astfel de material se utilizeaz n special n cazul flacoanelor n care se introduc antibiotice suspensii.

Fig. 2.3. Sering de sticl siliconat n interior de tip Optima.

Determinarea coninutului n alcali pe care sticla l-ar putea ceda se face prin dou metode: a) metoda pulberii de sticl, n care se titreaz cu acid clorhidric alcalinitatea cedat de o anumit cantitate (cunoscut) de sticl pulverizat; b) metoda suprafeei, n care alcalinitatea cedat este determinat n funcie de contactul cu o anumit cantitate de ap (cunoscut) a unei suprafee (cunoscute de recipient).
2

49

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Porelanul este utilizat tot mai rar datorit dezavantajelor de cost i datorit greutii mari. Acest ambalaj nu este eliminat ns, datorit ineriei ridicate, impermeabilitii perfecte, proteciei mpotriva agenilor fizici (temperatur, n special), chimici i microbiologici. Astfel, excipienii pentru formele medicamentoase moi (unguente, paste, creme) sunt condiionai cu succes n acest material. 2.4.2. Metalele Ambalajele metalice se utilizeaz pentru livrarea dezinfectantelor (ca soda caustic n cantiti mari, n butoaie de tabl) sau sunt reprezentate de tuburi (pentru forme medicamentoase moi), cutii perforate (pentru pulberi) i recipientele metalice (folosite pentru aerosolizarea sub presiune). Cel mai utilizat material pentru confecionarea recipientelor metalice este aluminiul (sub forma aliajelor de mare puritate, 98-99%). Foliile i tuburile de aluminiu sunt: rezistente, uoare, se pot eticheta uor, nu absorb lichidele i grsimile, sunt opace la lumin, sunt uor deformabile i pliabile. Adesea se utilizeaz i folii de aluminiu cptuite cu folii din material plastic (fig. 2.4.).

Fig. 2.4. Folii de aluminiu cptuite la interior cu PVC folosite pentru ambalarea pulberilor.

Tuburile de cositor sunt de asemenea uoare i rezistente i sunt utilizate atunci cnd aluminiul este incompatibil cu produsul ncorporat. Nu se folosesc ca ambalaje plumb i aliajele sale datorit toxicitii ridicate. Dezavantaje: pot da incompatibiliti cu componentele, costul destul de ridicat, sunt destul de sensibile la aciunea factorilor de mediu (umiditate, oxigen, alte gaze) (fig. 2.5.).

Ambalaje din aluminiu

50

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Aliaje de aluminiu folosite pt. ambalarea pulberilor, unguentelor, aerosolilor i hranei dietetice

Folii blister din aluminiu sudate cu folie din p.v.c. utilizate pentru ambalarea comprimatelor i drajeurilor

Fig. 2.5. Diferite tipuri de ambalaje metalice.

2.4.3. Hrtia Materialele celulozice i cartonul au fost utilizate n farmacii de foarte mult vreme, dar acestea nu mai confer o protecie eficient mpotriva umiditii i componentelor aerului (fig. 2.6.). De aceea a aprut necesitatea de a se mbunti calitile protective ale hrtiei prin acoperirea cu folii din materiale plastice sau din cear. n practic se cunosc: hrtia cerat, unde pentru acoperirea hrtiei se folosesc diferite amestecuri de parafin cu polimeri sintetici care mresc caracteristicile de barier, elasticitate i termosudare; hrtia metalizat, unde acoperirea hrtiei se face cu folii subiri de aluminiu (0,01 mm);

Fig. 2.6. Ambalaje din hrtie i carton

hrtia acoperit cu polimeri, care se prezint ntr-o gam variat de sortimente, n funcie de tipul de polimer utilizat pentru acoperire: rini monomerice sau polietilen, aplicate prin extrudare (deformare prin presare); copolimeri de clorur de vinil-viniliden (sub form de soluie apoas); siliconi (sub form de soluii sau emulsii); alcool polivinilic sau acetat de polivinil (sub form de soluii) (fig. 2.7.).
51

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Fig. 2.7. Ambalaje din hrtie acoperit cu polimeri.

2.4.4. Materialele plastice Utilizarea maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s-a dezvoltat exploziv ncepnd cu anii '70. Aceast cretere s-a datorat, pe de o parte, dezvoltrii industriei chimice, a gamei largi de plastice disponibile i, pe de alt parte, a capacitii lor de a se adapta multor forme de ambalaj, cum ar fi: flacoane, cutii, seringi, tuburi etc. cu un estetic agreabil. Avantaje: - greutatea redus; - rezistena mecanic; - costul convenabil; - lipsa fragilitii; - aspectul plcut al ambalajelor. Dezavantaje: - pierderea coninutului din perei (materialele plastice pe lng substana de baz propriu-zis mai conin i substane ajuttoare: de umplutur, stabilizani, plasticizani, pe care le pot ceda n contact cu diferite formule medicamentoase); - permeabilitatea, peretele de plastic permite diferite schimburi ntre coninut i agenii externi. Pot ptrunde relativ uor oxigenul, bioxidul de carbon, vapori de ap etc. La preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea microbian i fungic. Unele componente volatile ale produsului pot fi cedate tot datorit permeabilitii; - sorbia, polimerii au tendina de a adsorbi anumite substane active. Agenii microbieni sunt adsorbii de majoritatea materialelor plastice. Metodele de control pentru recipientele din plastic sunt de natur fizico-chimic i biologic, completate cu probe referitoare la compatibilitatea produsului n condiii extreme de mediu. Cele mai utilizate materiale plastice: polietilena - material relativ uor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea pungilor pentru plasm sau perfuzii (fig. 2.8.);

Fig. 2.8. Pung din polietilen pentru perfuzii.

52

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

polipropilena - un material uor, rezistent, dur, foarte stabil la temperaturi sczute, utilizat la confecionarea recipienilor, care se pot steriliza (fig. 2.9); politetrafluoretilena - deosebit de rezistent la temperaturi nalte i inert chimic, folosit, n special, pentru garniturile flacoanelor (fig. 2.10.); clorura de vinil - material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite tipuri de P.V.C. (moale sau dur), servete ca material pentru confecionarea seringilor, cutiilor, foliilor i flacoanelor (fig. 2.11.).

Fig. 2.9. Recipieni din polipropilen.

Fig. 2.10. Diferite tipuri de garnituri din politetrafluoretilen.

Fig. 2.11. Diferite ambalaje din clorur de vinil.

2.4.5. Alte materiale Dezinfectantele n cantiti mari (de exemplu, clorura de var) se livreaz n butoaie de lemn (material tot mai rar folosit, fiind lesne de neles dezavantajele pe care le are). Un alt material tot mai rar folosit este i bachelita, contraindicat n cazul ambalrii srurilor de mercur. 2.4.6. Sisteme de nchidere i tipuri de recipiente nchiztoarea (dopul, capacul) este acea parte a recipientului care poate fi deschis i nchis, dar manipulat n aa fel pentru a facilita accesul la coninut i scoaterea lui. Recipientul i nchiztoarea sa nu trebuie s interacioneze din punct de vedere fizic sau
53

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

chimic cu coninutul introdus n el, s modifice concentraia, calitatea sau puritatea preparatului peste prevederile admise. Sistemele de nchidere au fost fabricate n mod uzual din: metal, cauciuc sau plastic (ntlnindu-se uneori i sticla). Etaneizarea recipienilor n mod suplimentar pentru a nltura eventualele reacii cu coninutul se face cu ajutorul unor rondele confecionate din diferite materiale laminate (hrtie acoperit cu p.v.c., polietilen etc.). Se cunosc de asemenea nchiderile cu picurtor pentru flacoanele de soluii oftalmice, "dopurile de siguran" etc. (fig. 2.12.). Ca tipuri de recipiente enumerm: recipiente etane sau nchise ermetic - feresc coninutul de orice aciune din exterior, de fenomenele de eflorescen, delicvescen, evaporare (fig. 2.13); recipiente bine nchise - feresc coninutul de influenele exterioare i de pierderi n condiii uzuale de manipulare, stocare i distribuire (fig.2.14.); recipiente rezistente la lumin feresc de efectele nedorite ale luminii, datorit proprietilor specifice (sticla colorat) sau prin acoperirea cu nveliuri opace (vopsea, hrtie opac) (fig. 2.15.);

Fig. 2.12. Sisteme de etaneizare.

recipiente cu o singur doz - destinate uzului, o singur dat, imediat dup distrugerea ambalajului prin deschidere. n medicina veterinar astfel de ambalaje sunt cele destinate, n general, terapiei antiparazitare i hormonale (fig. 2.16.). Ambalajele uni-doz constituie un progres real, deoarece permit o distribuire mai rapid, i au avantajele: medicaia poate fi identificat cu uurin, sunt evitate erorile de administrare, este eliminat contaminarea medicamentului, este nlturat risipa i mbuntit controlul. Ambalajele uni-doz sunt variate ca mrime, form, etichetare i material din care sunt confecionate;

54

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Fig. 2.13. Recipiente etane.

Fig. 2.14. Recipiente bine nchise.

Fig. 2.15. Recipiente rezistente la lumin.

Fig. 2.16. Recipiente uni-doz.

recipiente cu mai multe doze - acestea permit scoaterea de poriuni succesive din coninut, fr ca acest lucru s modifice concentraia, calitatea i puritatea preparatului sau a poriunilor rmase (ex. filmele de antibiotice, supozitoarele, antiparazitarele etc.) (fig. 2.17.).
55

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Fig. 2.17. Recipiente multidoze.

2.4.7. Durata i modul de conservare Medicamentele se pstreaz obligatoriu cu etichetele care poart denumirea substanei. Toxicele vor purta vignete cu "cap de mort" sau "toxic". Multe substane sunt prevzute cu indicaii legate de modul de conservare sau utilizare (ex. "a se feri de lumin", "a se pstra la rece", "a se agita nainte de ntrebuinare", "uz extern". La eliberarea medicamentelor pe baz de reet, farmacistul este rspunztor i de alegerea unui recipient adecvat. Aceast alegere se va baza pe cunoaterea stabilitii drogului i pe proprietile recipientului. Ambalajele o dat utilizate nu se refolosesc ci se arunc. Majoritatea substanelor medicamentoase au un timp limit de conservare. Aceast durat variaz de la o substan la alta, ea mergnd de la cteva luni la 10 ani. O serie de substane se pot pstra i pn la 20-25 ani (unele chiar nelimitat), durat valabil numai n cazul cnd substanele medicamentoase sunt pstrate n condiii optime , conform cu normele prevzute pentru fiecare n parte. n tabelul 2.1. este redat durata de conservare, pe grupe, a principalelor substane medicamentoase utilizate n medicina veterinar. Produsele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potenializatori, unele vitamine au termenele de valabilitate nscrise pe ambalaj (grupuri de substane care au aceast perioad de valabilitate sub 1-2 ani). De pe asemenea ambalaje tipizate putem cunoate vechimea preparatului, acestea avnd nscrise obligatoriu data fabricaiei i alte coduri: primele patru cifre indic luna i anul de fabricaie; cifrele urmtoare indic codul fabricii, numrul de ordine al arjei sau al seriei de fabricaie; uneori se adaug i schimbul n care s-a executat produsul (fig.18.1). De exemplu: 0995 70 34 - 01 nseamn c medicamentul a fost fabricat n luna septembrie 1995, de ctre ntreprinderea (codul), arja 34, schimbul 01. Dup primele patru cifre ordinea este n funcie de instruciunile din fiecare ar. Pe produse apare i data expirrii. De exemplu: EXP.09.2006 sau sept.2006 etc.

56

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Tabelul 2.1. Durata de conservare a principalelor medicamente de uz veterinar

(Sursa: Nomenclatorul medicamentelor de uz veterinar, 1985) Denumirea Pn la 20 ani Acetat de potasiu Acizii: acetic, arsenios, boric, clorhidric, picric, sulfuric, tartric Alaun Albastru de metilen Alcool etilic Aloe Azotatul bazic de bismut Benzolul Biiodura de mercur Borax Bromur de potasiu Carbonat bazic de bismut Crbune medicinal Clorat de potasiu Clorur de calciu Carbonat de sodiu Clorur de sodiu Clorur de zinc Dermatol Fenotiazin Florur de sodiu Fenol Fosfat de sodiu Gelatin Glicerin Gum arabic Hiposulfit de sodiu Iod Lactoz Oxid de zinc Permanganat de potasiu Precipitat alb de mercur Salicilat bazic de bismut Salicilat de metil Sulf Salol Sublimat coroziv Sulfat de cupru i magneziu Sulfat de sodiu i zinc Talc Ulei de parafin Vaselin Acizi: nicotinic, salicilic Benzoat de sodiu Anestezin Antipirin Azotat de argint Benzonaftol Glucoz Ichtiol Iodoform Lizol Opiu Oxid de magneziu Rivanol Sulfamide (mai puin sulfatiazolul) Stricnina Tanalbin Tripaflavin Aspirin Acetanilid (antifebrin) Ap distilat n flacoane de sticl cu dop rodat Butoaie sau lzi, sticle incolore, la rece, ferit de foc, n vase bine nchise n vase bine nchise n vase bine nchise n flacoane bine nchise, ferite de foc, la rece n vase bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise n vase bine nchise n vase bine nchise n vase bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise, al ntuneric, ferit de umezeal n vase bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise, la loc uscat n borcane mici, bine nchise, parafinate n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de umezeal n flacoane bine nchise n borcane sau pungi bine nchise, la loc uscat n borcane de culoare nchise, loc uscat, ferit de lumin n vase colorate, bine nchise n vase bine nchise n cutii bine nchise, ferit de umezeal n sticle incolore, ferit de umezeal n borcane bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, la rece n vase colorate, cu dop rodat n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise n vase colorate, ferit de umezeal, la rece n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de cldur n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de lumin, la rece n vase bine nchise, la loc rcoros Pn la 10 ani n flacoane cu dop rodat, ferit de umezeal n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise, ferit de umezeal n sticle incolore, ferit de umiditate n vase bine nchise cu dop rodat, ferit de aer n vase bine nchise, colorate, la rece n vase bine nchise, colorate n sticle bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise n vase bine nchise, colorate, la loc uscat n vase bine nchise, colorate, la loc uscat n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise, colorate, la loc uscat n sticle colorate, ferit de lumin i umiditate Pn la 3 ani n vase bine nchise, la loc uscat n vase bine nchise n vase bine nchise Mod de conservare

57

Cap. 2 Cloroform Fenacetin Benzoat de sodiu Cantarid Nitrat de sodiu Sulfat de calciu Vitamina B1 Vitamina C Cocaina clorhidric Colargol Creozot Diuretin Perhidrol Pentetrazol Santonin Ulei de ricin i terebentin Veratrin Adrenalin Bromur de sodiu Clorur de var Formol Hipoclorit de calciu Iodur de potasiu i sodiu Produse hormonale Vitamina A Vitamina K Vitaminele D Vitamina E Antibiotice Pepsin Lizoform Oxicianur de mercur Ulei de pete Rizom de ferig Fin de mutar Histamin Eter pro narcosis Ergotin

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie n sticle colorate, ferit de umezeal, al loc rece n vase bine nchise n vase bine nchise Ferit de lumin, la loc uscat Ferit de lumin la loc uscat n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de lumin Ferit de lumin, la loc uscat Pn la 2 ani (unele au nscrise pe ambalaj termenul de conservare) Vase bine nchise, colorate, termenul de conservare pe ambalaj n sticle bine nchise, colorate, ferit de lumin n vase bine nchise, la ntuneric, ferit de aer n vase bine nchise, ferit de umezeal La ntuneric i rcoare n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise, colorate Ferit de lumin, la loc rece n vase bine nchise, colorate Pn la 1 an (au termenul de conservare nscris pe ambalaj) n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise, colorate n vase bine nchise, ferit de umezeal, la loc uscat n vase colorate, butoaie, la o temperatur peste 9C n vase bine nchise, ferit de aer i umiditate n vase colorate, bine nchise n vase colorate, la loc rece, ferit de aer n vase colorate, la loc rece, ferit de aer n vase colorate, la loc rece, ferit de aer n vase colorate, la loc rece, ferit de aer n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Ferite de lumin, la loc rcoros n vase bine nchise, ferite de umezeal n vase bine nchise, ferite de aer n vase bine nchise, colorate n vase ct mai pline, la rece, ferit de lumin n ambalaje nchise, ferit de lumin n ambalaje nchise, ferite de aer i umiditate n vase colorate, al loc rcoros Pn la 6 luni n vase bine nchise, colorate, ferite de aer, pline n vase bine nchise, la ntuneric i rcoare

58

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.5. ELEMENTE DE BIOFARMACIE

O importan fundamental pentru tehnica farmaceutic o au problemele legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii substanelor active. n ultima perioad, studiul formulrilor, se acord o importan crescnd noiunii de: biodisponibilitate biologic. Aceast biodisponibilitate biologic este strns legat de cunoaterea transformrilor pe care medicamentul le sufer n organism i este exprimat n procente dup relaia:
S1 % disponibilitate = -------S2
unde:
S1=concentraia sanguin obinut n cazul preparatului testat S2=concentraia sanguin a unui preparat de referin

Farmacologia n evoluia sa i-a dezvoltat ramurile vertiginos astfel: farmacodinamia (anii '40-'50) - studiaz natura aciunii medicamentelor n organism; farmacocinetic (anii '50) - studiaz evoluia medicamentului n funcie de timp i doza administrat din punctul de vedere al absorbiei, distribuiei, metabolismului, unor modele farmacocinetice experimentale, interpretabile matematic; biofarmacia (dup anii '60) - studiaz variabilitatea aciunii farmacologice ca urmare a formulrii unui medicament. Astfel reiese necesitatea studiului influenei formei i tehnicii farmaceutice asupra eficacitii medicamentelor. O formulare farmaceutic trebuie s aib o vitez de aciune determinat, previzibil i n funcie de variabilitatea rspunsului individual. Biofarmacia este tiina care se ocup cu studiul raporturilor stabilite dintre proprietile fizice i chimice ale substanelor i active ale formelor galenice respective, precum i efectele stabilite dup administrare. Aceast ramur nou a farmacologiei intereseaz n primul rnd activitatea de tehnic farmaceutic. Datorit biofarmaciei, productorii de medicamente stabilesc forma farmaceutic cea mai potrivit administrrii, care corespunde nu doar din punct de vedere medical (n ceea ce privete calea de administrare i divizare n doze), ci i din punct de vedere al activitii biologice, n funcie de o serie de parametri individuali (vrst, sex, starea de boal, calea de administrare etc.). 2.5.1. Influena formulrii asupra rspunsului terapeutic Rspunsul terapeutic al unui medicament depinde de forma sa farmaceutic i de o sum de parametri fiziologici. n studiul unui medicament se fac numeroase teste in vitro. Cel mai important este viteza de dizolvare, deoarece aceasta determin viteza de absorbie). Acestea sunt coroborate i cu testrile in vivo . Pe baza urmririi concentraiei unui medicament n snge sau urin se pot determina: constanta de dizolvare ; constanta de absorbie ; timpul de njumtire biologic ; constanta de eliminare ; ali parametri cu ajutorul ecuaiilor sau metodelor grafice. n general, disponibilitatea biologic crete direct proporional cu viteza de dizolvare, fiecare tip de form farmaceutic avnd un comportament propriu (de exemplu, preparatele orale i cresc disponibilitatea biologic de la drajeuri la soluiile apoase).
59

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

n testarea higroscopicitii, se iau n considerare: bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului. Bioechivalena Bioechivalena medicamentelor este un termen relativ, care compar un medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiii de calitate prestabilite, dintre care: bioechivalena chimic - indic cantitatea de substan activ din dou sau mai multe preparate; bioechivalena clinic - arat c dou preparate care conin aceeai substan activ dau rspunsuri identice, msurate printr-un rspuns farmacologic sau apreciat prin controlul unui simptom sau al unei boli; bioechivalena terapeutic - indic faptul c dou medicamente diferite din punct de vedere structural, pot da acelai rezultat clinic; Bioechivalena - indic faptul c dou preparate care conin aceeai substan medicamentoas n cantiti egale permit trecerea n circulaia general, cu aceeai vitez relativ a substanei active, realiznd aceleai concentraii sanguine. Din punct de vedere biofarmaceutic intereseaz de asemenea: alegerea strii chimice a substanei medicamentoase (acid, baz, sare, eter, ester etc.); alegerea strii fizice a substanei medicamentoase (amorf, cristalin, polimorf, hidratat, dimensiunea particulelor); alegerea formei farmaceutice (lichid, moale, solid); alegerea adjuvanilor (solveni, diluani, aglutinani, dezagregani, antioxidani, antiseptice etc.); alegerea unei tehnici farmaceutice potrivite. Cei mai importani factori sunt legai de: substana medicamentoas, forma farmaceutic i tehnica de lucru. 2.5.1.1. Substana medicamentoas Pe lng condiiile stipulate de F.R. la capitolele "Identificare", "Puritate", "Dozare", "Stabilitate", "Standarde", se mai impune i studierea unor parametri cum sunt: Polimorfismul Este proprietatea unei substane de a cristaliza n mod diferit, polimorfii unei substane avnd proprieti chimice identice, dar cele fizice diferite. Polimorfismul cristalin este capacitatea pe care o au multe sub-stane de a cristaliza n dou sau mai multe forme cristaline cu un aranjament spaial diferit. Substanele amorfe au de obicei particule de dimensiuni reduse i se pot gsi fie sub form anhidr, fie avnd molecule de ap de cristalizare. De exemplu, substanele anhidre ale cofeinei i teofilinei au vitez de dizolvare mai mare dect formele cristaline. Deci: gradul de solubilitate, duritatea, configuraia, dimensiunile, proprietile optice i electrice etc. sunt diferite de la un polimorf la altul, modificnd disponibilitatea biologic. Acetatul de hidrocortizon poate exista sub cinci forme cristaline diferite, fiecare cu disponibilitatea biologic proprie; cloramenicolul, sub formele sale palmitat i stearat, exist sub trei forme polimorfe: dou cristaline i una amorf, cea mai activ fiind cea de-a doua form cristalin, de altfel cea mai ntlnit dintre esterii de cloramfenicol (Leucua, 1975). i alte substane utilizate n mod curent (acidul acetil salicilic, barbituricele, corticoizii, sulfatiazolul, derivaii steroidici etc.) se ntlnesc sub dou sau mai multe forme cristaline, fiecare cu vitez diferit de dizolvare proprie, deci cu absorbie diferit.
60

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Desemnarea polimorfilor se face cu cifre romane (cifra I corespunznd formei cele mai stabile) sau cu litere mari (ordinea fiind cea a descoperirii). Formele termodinamic instabile mai sunt denumite i metastabile. Polimorfii metastabili sunt preferai, deoarece folosirea unor forme cu solubilitate i energie mai mare constituie un avantaj. De exemplu, novobiocina (forma sa amorf, acid) nu se poate prelucra n suspensii, deoarece n mai puin de ase luni la temperatura camerei se transform ntr-o form cristalizat. Mrimea particulelor. Pentru unele substane cu solubilitate redus mrimea particulelor condiioneaz absorbia digestiv, deci, eficacitatea terapeutic (direct proporional cu logaritmul suprafeei specifice a particulei) (Leucua, 1975). De exemplu: particulele de griseofulina (fin pulverizate), de sulf, derivaii de cortizon (prednisolon, medroxiprogesteron), sulfadiazin i barbituricele. Uneori se impune utilizarea unor particule cu mrimi diferite n scopul atingerii activitii optime (efecte secundare reduse, eliminarea intoleranei, efect maxim). Mrimea particulelor influeneaz direct activitatea medicamentelor care se administreaz parenteral sub form de suspensii (ex. penicilinele, esterii testosteronului). Mrimea particulelor, n aceste cazuri, este cuprins ntre 1-20m i sunt pulberi micronizate (pulverizate foarte fin) compuse din particule foarte mici (monoparticule). S-a constatat c tolerabilitatea unui medicament poate fi strns legat i ea de mrimea particulelor. De exemplu: aspirina administrat n monoparticule provoac mult mai puine hemoragii gastrice dect dac este sub form de particule de dimensiuni mari. n schimb, nitrofurantoina administrat sub form de cristale mici provoac mult mai uor efecte secundare (vertij, nosee), dect particulele mari (care se absorb mai greu). De aceea, n acest caz, mrimea optim (pentru a evita o dizolvare prea rapid) este de 50-100 m. Unele substane antiseptice i antihelmintice digestive pentru a avea o aciune complet nu trebuie s se dizolve rapid, de aceea, particulele cele mai eficace sunt de 100m (Leucua, 1975). Stabilirea dimensiunilor particulelor trebuie s in seama nu numai de aspectele de tehnic farmaceutic, ci i de implicaiile de ordin farmacologic. Domeniul acesta nou, de studiu al mrimii particulelor, pentru tehnica farmaceutic este foarte important n cazul unor forme farmaceutice (pulberi, comprimate, drajeuri, suspensii, supozitoare, unguente) deoarece ajut la stabilirea metodelor de msurare i a limitelor admise pentru particule n cazul fiecrei substane medicamentoase. Puritatea. Impuritile tolerate variaz n funcie de tipul substanei, origine i destinaie. Astfel: substanele organice de provenien sintetic sunt considerate satisfctoare, compatibile cu utilizarea terapeutic dac impuritile nu depesc 0,5-1%, deoarece variabilitatea rspunsurilor din organism este suficient de ampl pentru a compensa procentele mici ale impuritilor. Aceast condiie este valabil cnd impuritile sunt inerte din punct de vedere biologic (i nu interfereaz cu procesele de observaie). Salifierea cu "ioni ineri" Unele baze slabe (alcaloizii) sau unii acizi (barbituricele), pentru a se transforma n produi cu solubilitate mai mare vor fi transformate n sruri, prin aa-zisa salifiere cu ioni ineri. Alegerea formei n aceste cazuri trebuie s se fac prin prisma efectului indus. Astfel: fenobarbitalul administrat oral, va fi absorbit mai lent dect sarea lui sodic (fenomen observat la aproape toate barbituricele); polimixina n varianta sa sulfat este mai toxic dect metasulfonatul, probabil din cauza aciditii gastrice care se produce (apare un precipitat foarte fin i bine dizolvat care permite o absorbie mai rapid) (Leucua, 1995). n multe cazuri s-au constat diferene notabile ntre efectul formei salifiate, comparativ cu cea nesalifiat.
61

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

2.5.1.2. Forma farmaceutic n practica farmaceutic, utilizarea substanelor ca atare este foarte rar, cel mai adesea, o formulare medicamentoas este constituit pe lng substane active i din substane ajuttoare (solveni, emulgatori, antioxidani, corectori, conservani, colorani, aglutinani etc) Aceste substane, prin definiie, ar trebui s fie inactive, inerte din punct de vedere biologic i s nu produc modificri de ordin fizico-chimic, duntoare substanelor active. Adesea, acest lucru este doar teoretic, substanele ajuttoare putnd avea un rol n modificarea absorbiei unui medicament (fie mrindu-i, fie micorndu-i viteza de absorbie). Acest lucru reclam cunoaterea efectelor farmacologice ale adjuvanilor. De exemplu: substanele folosite excipieni la preparatele dermatologice, pot determina gradul de penetrare al substanelor active prin piele. De exemplu: tensioactivele (complexaii solvenilor hidrofili, polietilenglicolii) folosite pentru a realiza o form farmaceutic ct mai corespunztoare formeaz sisteme solubilizate de medicamente (nainte greu solubile) favoriznd astfel absorbia. Aceste substane (utilizate cel mai adesea ca solubilizani i emulgatori) acioneaz, n general, n trei moduri: 1. umectare - n concentraii sczute, agenii tensioactivi scad tensiunea superficial. Acest efect are loc n cadrul sistemului biofizic (solid/lichid) constituit din medicamentul aflat n fluidele gastro-intestinale i va determina trecerea n soluie a numeroase substane greu solubile. De asemenea anumite tensioactive amelioreaz absorbia unor medicamente administrate sub form de: colire, erine, supozitoare sau unguente. 2. complexare - n concentraii crescute, substanele tensioactive formeaz complexe ntre medicamentele cu caracter lipofil. Acest fenomen a fost semnalat de exemplu la asocierea antisepticelor tensioactive. 3. influena asupra proceselor fiziologice - anumite tensioactive pot aciona asupra unor procese fiziologice dintre care mai importante sunt: modificarea permeabilitii celulare, inhibarea aciunii gastrice sau ntrzierea evacurii stomacului. 2.5.1.3. Tehnica de lucru Tehnica farmaceutic adoptat influeneaz, n foarte mare msur, disponibilitatea biologic a unui medicament. De multe ori, s-a constatat c arje diferite ale aceluiai medicament au caracteristici diferite, acestea datorndu-se n special unor modificri aparent nesemnificative (de obicei greu de sesizat) ale condiiilor de lucru. De exemplu: comprimatele i drajeurile datorit acestor "mici" modificri nu se dezagreg n timp util ratnd cedarea medicamentului. De aceea se ncearc punerea la punct a unor metode de control mai eficient (dect vechile probe de dezagregare) pentru a pune n eviden eliberarea real a substanei din forma farmaceutic n care este ncorporat. n general, cnd este vorba de instabilitate se poate vorbi de o degradare chimic a substanei active, nsoit de o reducere a activitii, de o modificare a medicamentului care frneaz eliberarea principiului activ sau, o modificare distructiv a unor caracteristici ale medicamentului. O sarcin important a formulrii i tehnicii de lucru este realizarea unor preparate care i menin calitile un timp ndelungat. Aceasta nu este o problem facil deoarece factorii de luat n studiu (temperatura, lumina, umiditatea, aerul, microorganismele) provoac interaciuni nu ntotdeauna previzibile. Aspectele biofarmaceutice ale substanelor ajuttoare specifice fiecrei forme farmaceutice n parte vor mai fi menionate pe parcursul lucrrii.

62

Cap. 2

Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

Bibliografie
Bogdan, Ingeborg (1990) - Lucrri practice de farmacologie i receptur veterinar, Lito, Inst. Agr. Cluj-Napoca. E.N.V. Toulouse (1990) - Chimie pharmaceutique. Cours. Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asisten de farmacie, Ed. Medical. Bucureti. Gherdan, A. (1980) - Lucrri practice de farmacologie veterinar, vol. I, Lito. I.A. Timioara. Grecu, I., Enescu, L. (1967) - Ghidul farmacistului practician, Ed. Medical, Bucureti. Leucua S.E., Pop R.D. (1981) Farmacocinetica, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Leucua, S. (1975) - Introducere n bio-farmacie, Ed. Dacia Cluj-Napoca. Licperta, E. (1965) - Ghid de farmacologie i receptur veterinar, Ed. Agro- Silvic, Bucureti. Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Stnescu, V. (1983) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Sttescu, C. (1982) Practicum de farmacologie veterinar. Lito. I.A.N. Blcescu Bucureti. *** (1965) - Farmacopeea Romn Ed. VIII, Ed. Medical, Bucureti. *** (1973) - British Pharmacopoeia, H. M. S. O., London. *** (1975) - Nomenclator al produselor farmaceutice folosite n terapeutica veterinar, Ministerul Industriei Chimice. ***(1976) - Farmacopeea Romn Ed. IX, Ed. Medical, Bucureti. *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1985) - Nomenclatorul medicamentelor de uz veterinar, Redacia de Propagand Tehnic Agricol, Bucureti. ***(1992) - A.V.M.A. Drug Compounding Task Force. Guidelines for pharmaceutical compounding. J.A.V.M.A., vol. 200, p.172-173. *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1993) - Farmacopeea Romn Ed. X, Ed. Medical, Bucureti.

63