Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
M Dentara Curs Farmacologie
M Dentara Curs Farmacologie
AN UNIV. 2013-2014
FARMACOLOGIA
D.p.v. etimologic denumirea deriv din 2 termeni n limba greac: pharmakon medicament, otrav logos tiin. DEFINIIE: tiin
Farmacologia
este
FARMACOLOGIA
Cuprinde 6 ramuri principale. FARMACOCINETICA ------- micarea medicamentelor n organism, respectiv absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA ------- msurile de precauie menite s evite sau s diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor.
D.p.v. didactic farmacologia se clasific n 2 pri: FARMACOLOGIA GENERAL studiaz aspectele generale ale relaiilor dintre medicament i organism, urmrind evidenierea legilor obiective pe baza crora au loc aceste relaii. Cuprinde noiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetic, farmacotoxicologie.
FARMACOLOGIA SPECIAL cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe aparate i sisteme (conform principiului ATC anatomic, terapeutic, chimic).
5
A. FARMACOLOGIA GENERAL
A. FARMACOLOGIA GENERAL
Originea medicamentelor:
vegetal: morfina, atropina, digoxinul; animal: hormoni (insulina porcin, bovin); enzime (tripsina, amilaza); mineral: sulfatul de magneziu -un purgativ; semisintetice: unele antibiotice (ampicilina); sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, metode moderne biotehnologice: tehnica ADN-ului recombinant (insulina uman), tehnica hibridomului (anticorpii monoclonali).
7
Efectul farmacologic - totalitatea modificrilor produse de medicament n starea morfo-funcional a organismului. Pt. producerea efectului M trebuie s ndeplineasc 2 condiii: substana activ s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a reaciona cu structurile receptive din sistemele biologice; substana activ s ajung n concentraie adecvat la locul
aciunii.
8
medicamentului),
farmacodinamic.
constnd
fixarea
interaciunea
dintre
Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie s traverseze membranele biologice ale organismului. 1972 Singer & Nicholson structur bifosfolipidic de 80-100 n mozaic fluid;
enzime, proteine
11
Depinde de:
12
b) Difuziunea simpl
depinde de: -Liposolubilitate -Gradul de ionizare -Legarea de proteine
Subst. HS - numai prin canale preformate sau pori. Medicam. = electrolii slabi (acizi sau baze) sub form ionizat sau neionizat. Forma neionizat: LS ---- traverseaz uor membrana Forma ionizat: HS-----traverseaz cu dificultate membrana
14
15
16
17
3.Difuziunea facilitat ------ n sensul gradientului de concentraie, de la o concentraie mare la o concentraie mic prin intermediul unor molecule transportoare numite crui sau molecule carrier. Se caracterizeaz prin specificitate steric, iar compuii cu structur asemntoare pot concura pentru acelai cru.
18
19
contrar gradientului de concentraie. Molecula de medicament este preluat de pe o parte a membranei i este transportat pe cealalt parte, putndu-se acumula ntr-un anumit compartiment. Are specificitate steric. Ex: hexozele
20
21
Farmacocinetica - studiaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare (biotransformare) i eliminare. (ADME)
22
Calea de administrare; Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul; Circulaia sangvin local; Funcia fiziologic a suprafeei de contact; Modificri patologice (inflamaie, leziuni); Timpul de contact cu membranele absorbante.
23
Cile de administrare a M: naturale i artificiale. a)CILE NATURALE: digestiv; pulmonar; mucoasele; tegumentele.
24
1.CALEA DIGESTIV (ENTERAL) sau per os (per=pe, oris= gur) adic prin nghiire - cel mai frecvent folosit, comod, avantaj autoadministrare. n stomac e infl. de pH-ul sucului gastric i de prezena alimentelor.
-pH acid al sucului gastric --------- absorbia srurilor de fier. -M cu caracter acid (ASA, FB) se pot absorbi la acest nivel.Bazele slabe (alcaloizii) - nu se absorb. -optim admin. M pe nemncate ( jeun). Dat. ef. iritant se admin. postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile. -absorbia unor M poate fi redus sau chiar mpiedicat de unele alimente: de ex.
25
-organul specializat pt. absorbie - intestinul subire, dat. circulaiei abundente, S mari (cca 100 mp), vilozitilor intestinale i a proceselor de transport activ.
26
2.CALEA PULMONAR admin. medicam. prin inhalaie. (S mare, vascularizaie bogat). Se poate folosi pentru efecte locale (antiastmatice, mucolitice) sau pentru efecte sistemice (anestezice generale - gaze, lichide volatile). Molecule mici (1-5 microni), liposolubile.
27
3. MUCOASELE pt. efecte sistemice i locale. Mucoasa bucal - f. bine vascularizat, permite absorbia subst. LS la nivel sublingual, care ajung direct n VCS cu ocolirea ficatului, cu o vitez mare, efect rapid. Nitroglicerina se absoarbe n cca 3'. Se admin. astfel i hormoni dar i granulele sau globulele homeopatice.
Mucoasa rectal se fol. pt.efecte locale sau sistemice. Substanele LS trec n snge
la nivelul vv.hemoroidale i apoi n VCI, cu ocolirea ficatului. Indicat n intoleran gastric, la hepatici, comatoi i copii mici. Dozele mai mari ca pentru calea oral (cu cca 25-30%). Dezavantaje: absorbie variabil (inegal i incomplet) Mucoasa nazal pentru efecte locale dar i pt. absorbia sistemic a unor compui LS (pulberea de retrohipofiz, admin. prin procedeul de prizare). Mucoasa conjunctival - pentru admin. de soluii, unguente pentru efecte locale.
29
strpungerea esuturilor. Absorbie rapid i complet, avantaj n urgene. Dezavantaje: necesit personal calificat, preparatele sterile, apirogene.
1.CILE EXTRAVASCULARE
Calea intradermic vol.redus de soluie (0,02-0,1 ml) pe faa ant. a antebraului, n scop de testare a sensibilitii organismului sau pt. desensibilizare. Calea subcutanat (hipodermic) vol. 1-2 ml sol. sterile, neiritante, izotone, cu pH apropiat de neutralitate n .subcutanat, de unde substana se absoarbe prin capilarele sangvine i limfatice. Inj. pot fi dureroase datorit inervaiei senzitive bogate.
2.CILE INTRAVASCULARE
Calea intravenoas - absorbia rapid i complet a medicam., cu apariia prompt a efectului terapeutic. E fol. n urgenele medico-chirurgicale. Se pot da soluii apoase izotone, hipertone, cu pH egal sau diferit de al plasmei. Nu se pot da soluii uleioase, hipotone, emulsii, suspensii, substane hemolitice! Se poate folosi i pt. administrarea unor cantiti mari pe o perioad lung de timp n ritm lent, --- perfuzie.
Calea intraarterial
organismului (dg. radiologic n arteriografii sau pt. admin. de citostatice). Riscuri: hemoragie, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor.
31
3. CALEA INTRACARDIAC - pentru resuscitare. 4. SEROASELE (pleura, pericardul, peritoneul) - se fol. limitat, pt.adm. citostatice sau izotopi radioactivi. 5. CALEA INTRAARTICULAR I INTRASINOVIAL - pentru tratamente locale la nivelul articulaiilor. 6. MDUVA OSOAS - n pediatrie pt. obinerea unor efecte sistemice. 7. CALEA RAHIDIAN - administrarea medicam. la nivelul mduvei spinrii. Se poate realiza intrarahidian, n spaiul subarahnoidian la nivelul vertebrelor L2-L3 (ex. rahianestezia) sau peridural, n jurul rdcinilor nervilor spinali (ex.
anestezia epidural).
32
34
circulaia sangvin - organele cu o vascularizaie bogat (ficat, muchi, rinichi) capteaz o cantitate mare de substane, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care capteaz cantiti reduse de medicamente. permeabilitatea capilar i existena unor bariere fiziologice. Capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sngele venind n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; n SNC trecerea din snge n esut se face cu greutate deoarece la acest nivel se afl bariera hemato-encefalic (capilarele sangvine sunt nconjurate de celule gliale cu rol de suport i trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele LS pot trece cu uurin n creier, iar difuzibilitatea moleculelor HS este foarte mult limitat; bariera placentar este foarte permeabil pentru medicamente, mai ales nspre termen, acestea distribuindu-se i n organismul fetal, cu apariia unor efecte toxice.
35
raportul dintre solubilitatea n ap i lipide - medicamentele LS ptrund uor n esuturile bogate n lipide (creier, esut adipos). legarea de proteinele plasmatice - fraciunea legat este inactiv, nu se elimin i nu se transform. Numai fraciunea liber este activ farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interaciune i concuren cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creterea eficacitii lui i chiar apariia de
REDISTRIBUIA - este procesul invers distribuiei, cnd medicamentul, dup distribuia primar ntr-un esut, ajunge din nou n snge i de aici se redistribuie n alt esut. Acest fenomen are loc n cazul narcoticelor intravenoase, substane liposolubile, care
sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat n lipide. i produc efectul rapid,
apoi trec n snge i de aici se redistribuie n esutul adipos. ns, cu toate c efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rmn n organism i o nou administrare poate duce la depirea capacitii organismului de a metaboliza i elimina medicamentul. De
37
38
Reaciile de biotransformare se clasific n 2 categorii: Reacii ale fazei I (nonsintetice) Reacii ale fazei a II-a (de conjugare sau sintez) I.Reaciile fazei I sunt cele n care apar sau sunt puse n eviden grupri funcionale care confer polaritate ridicat compusului respectiv (reacii de oxidare, reducere, hidroliz, reacii mixte).
.
40
II.Reaciile fazei a II-a (de sintez sau conjugare) sunt reacii n care metaboliii primari rezultai n reaciile fazei I sunt conjugai cu diferite substraturi endogene, rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mrit, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, care sunt uor eliminabili. Glucuronoconjugarea Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar n doze mari se ajunge la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului cu
necroz hepatic.
41
42
Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenat de administrarea concomitent a mai multor substane, n urma unor fenomene de interaciune, care sunt inducia enzimatic i inhibiia enzimatic.
A. INDUCIA ENZIMATIC este un proces metabolic care const n stimularea sintezei unor enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor, sub aciunea unei substane
44
45
46
Mecanismele implicate sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt de fapt cele fiziologice
prin care organismul nltur produii de metabolism. Medicamentele se elimin ca atare sau sub forma metaboliilor rezultai prin biotransformare. Eliminarea se face n principal prin rinichi, ficat, plmni, mucoase, tegumente i secreia lactat.
47
1.Eliminarea medicamentelor prin rinichi se face prin 3 procese: filtrare glomerular, secreie i reabsorbie tubular. a.Filtrarea glomerular - un proces pasiv. Trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat i de proporia moleculelor libere din plasm. b.Secreia tubular - un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare specializate -crui. Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificndu-i eliminarea (ex. probenecidul scade excreia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G n organism).
48
c.Reabsorbia tubular - un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primar ctre interstiiu i snge. Substanele neionizate sunt LS i deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzeaz i rmn n urin. Prin modificarea pH-ului urinar n aa fel nct substana s ionizeze se poate mpiedica procesul de reabsorbie. Astfel, la pH acid crete disocierea substanelor alcaline cu favorizarea eliminrii, iar alcalinizarea urinii crete disocierea substanelor acide i deci eliminarea acestora. Importan n tratamentul intoxicaiilor acute medicamentoase. n intoxicaiile cu aspirin sau fenobarbital se alcalinizeaz urina cu NaHCO3, iar n intoxicaiile cu alcaloizi se acidifiaz urina cu clorur de amoniu sau vitamina C.
49
2.Ficatul este un organ de excreie prin intermediul secreiei biliare. Medicamentele sau metaboliii acestora folosesc mecanisme transportoare active. Medicamente care se elimin prin bil sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formeaz metabolii glucuronoconjugai se elimin prin bil n intestin, iar de aici se reabsorb, realiznd
circuitul entero-hepatic.
3.Plmnul este un organ de excreie n general pentru acele substane care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminrii depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferena de presiune parial a substanei
50
5.La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub form dizolvat n secreia sudoral pot determina fenomene iritative i inflamaie local, de ex. bromul se excret astfel i determin acnee bromic. 6.Glanda mamar poate constitui prin secreia lactat o modalitate de excreie a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza n lapte concentraii chiar mai mari dect cele plasmatice. Fenomenul prezint importan la sugar, deoarece pot apare consecine toxice. De ex. se excret prin lapte glicozidele antrachinonice i cloramfenicolul, care sunt contraindicate n cursul perioadei de alptare.
51
52
n cazul administrrii repetate a medicamentelor conteaz intervalul de timp dintre doze. Cnd intervalul dintre doze este mai mic dect cel necesar epurrii totale (adic de 4 ori timpul de njumtire), substana se acumuleaz. Cnd cantitatea administrat devine egal cu cea epurat se realizeaz o stare de echilibru sau de platou. n jurul acestui platou se produc fluctuaii dup fiecare
administrare.
La administrri repetate apare riscul intoxicaiei prin cumulare material. Dar exist i situaia cnd se produce o cumulare a efectelor n timp sau alobioza (de ex. la alcoolul etilic).
54
BIBLIOGRAFIE
FARMACOLOGIE.
EDITURA
UNIVERSITY
PRESS
AN UNIV. 2013-2014
- CURS 2 -
2.Aciunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acioneaz la nivel celular asupra unor structuri biologice int. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare i excitaie sau hiperpolarizare cu inhibiie; funcia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhib ATP-aza Na+/K+-dependent; omeprazolul inhib
58
3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot aciona specific i nespecific.
59
3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular Tot specific este i aciunea la nivelul receptorilor farmacologici sau farmacoreceptorilor.
60
FARMACORECEPTORII
SINTEZ: receptorii - proteine care se sintetizeaz n celule (ribozomi); la nivel nuclear exist gene care comand n celule biosinteza aminoacizilor necesari sintezei receptorilor; se transport la nivelul membranei; se internalizeaz n celule ( nu mai pot fi stimulai de mediator sau agonist!); sunt reciclai - au un ciclu de via.(se desfac, se sintetizeaz din nou).
Mecanisme de reglare
Mecanismul ionic:
stare de echilibru dinamic caracterizat prin modificri n densitatea receptorilor la nivel celular n funcie de concentraia ionilor la nivelul receptorilor (exemplu receptorii opioizi); -prin EXCES CRONIC DE AGONIST ( down regulation reglare descendent SCDEREA numrului de receptori), respectiv prin EXCES CRONIC DE ANTAGONIST ( up regulation reglare ascendent - CRETEREA numrului de receptori);
Mecanismul umoral:
TIPURI DE DOZE
Exist mai multe tipuri de doze ce caracterizeaz medicamentele: I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice care provoac efecte
Efectul medicamentului, ca rspuns la o anumit doz administrat, poate fi influenat de mai muli factori:
64
65
Formula lui Young : DC =DAx V/(V+12), unde DC este doza la copil, DA este doza la adult, V este vrsta copilului (n ani).
Formula lui Clark: DC = DA x G x F /70, unde G este greutatea copilului n kg, F este factorul de corecie a masei corporale (egal cu 2 dac greutatea este cuprins ntre 10-16 kg; egal cu 1,5 dac greutatea este cuprins ntre 16-36 kg i egal cu 1,25 dac greutatea este cuprins ntre 36-56 kg).
Formula lui Fried (pentru sugari): DS = DA x VS/150, unde VS este vrsta sugarului (n luni). La copii distrofici - se folosete un procent calculat din doza corespunztoare a adultului. (%) CD = 2a + b 12, unde a este vrsta copilului (n ani); b este greutatea copilului (n kg); se adaug 12 dac medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) i se scade 12 dac copilul prezint o tolerabilitate sczut la medicament (ex. opioidele). La btrni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca 25% fa de adult.
66
starea hormonal - poate uneori modifica relaia doz-efect, deoarece hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatic a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea medicamentelor. factorii ereditari - unele deficite enzimatice congenitale,determin apariia unor reacii paradoxale dup unele medicamente, ca urmare a alterrii proceselor de metabolizare a medicamentelor (aa numite reacii de idiosincrazie). Ex.deficitul congenital de pseudocolinesteraz, care determin apariia apneei prelungite dup administrarea de suxametoniu. strile patologice -de obicei o funcie dereglat este mai sensibil la aciunea unui medicament. De ex. tonicardiacele nu au efect pe miocardul sntos, dar cresc fora de contracie a miocardului insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influeneaz temperatura normal. Insuficiena renal duce la acumularea medicamentelor care se elimin renal.
67
68
c) Efectul placebo
Placebo este un termen din limba latin, care tradus nseamn eu voi place. Reprezint un efect favorabil, de natur psihologic, a unei substane sau procedeu terapeutic, fr a
control tratat cu placebo, iar efectul obinut dup placebo se scade din efectul substanei de
cercetat.
69
b) Combinarea n tubul digestiv -prin formarea de chelai sau complexe greu absorbabile (tetraciclina n combinaie cu metale bivalente sau trivalente);
c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhib absorbia fierului, vitaminei B12 i a acidului folic. d) ntrzierea golirii stomacului poate scdea absorbia. f)Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1. g) Creterea motilitii intestinale prin laxative, metoclopramid i neostigmin scade absorbia medicamentelor mai puin solubile.
70
b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei medicamentelor care se leag intens de acest sediu. De ex., aspirina deplaseaz antidiabeticele orale producnd hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene deplaseaz anticoagulantele orale, cu apariia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate determina creterea concentraiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul i chinidina pot deplasa digoxina.
71
a) Inhibiia enzimatic este realizat de unele medicamente care inhib mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona,
medazepamului.
72
73
c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid i penicilina G este util n practica terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul secreiei tubulare a antibioticului i-i prelungete prezena n organism.
74
1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a dou sau mai multe medicamente
E E A B E A B
Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci cnd efectul asocierii este egal cu suma aritmetic a efectelor pariale. Se produce n urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de aciune asemntoare. Ex. ntre medicamentele analgezice antipiretice aspirina, paracetamol care intr n compoziia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal P, Codamin P, etc). Avantajul - permite reducerea dozei din fiecare ingredient i astfel scderea incidenei efectelor adverse.
75
E A B E A E B
b) Sinergismul supraaditiv (potenializator) se realizeaz atunci cnd efectul global al combinaiei depete cu mult suma efectelor pariale sau asocierea determin
intensificarea unor efecte care se observ numai la unul din medicamentele asociate. Ex.
la asocierea dintre clorpromazin i anestezice generale se observ intensificarea marcat a efectului narcotic, cu prelungirea duratei i profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai puine riscuri toxice. Alte ex. co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim); peniciline cu spectru larg + inhibitori de beta-lactamaz (amoxicilin + acid clavulanic; ampicilin + sulbactam);
2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul unei alte substane cu care se asociaz. Tipuri: a) fizico-chimic - se realizeaz prin reacii fizice sau chimice. De ex. neutralizarea unui acid cu o baz; folosirea substanelor chelatoare (EDTA, DMP) care leag metale grele; mpiedicarea absorbiei toxicelor prin folosirea adsorbante (crbunele medicinal).
77
de 2 feluri:
-competitiv - apare cnd cele 2 substane administrate concomitent concureaz pentru ocuparea aceluiai sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Este reciproc complet, reversibil i specific. Ex. antagonismul dintre morfin i naloxon.
78
-necompetitiv - apare cnd medicamentele acioneaz pe diferite puncte de legare ale aceluiai receptor, fr a intra n competiie sau acioneaz ntr-un alt moment al mecanismului de aciune sau pe receptori diferii. Este ireversibil. Ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverin.
79
Calciul din preparatele lactate formeaz cu tetraciclina precipitate insolubile numite chelai care mpiedic absorbia digestiv a antibioticului. Alimentele ce conin vitamina K (salata verde, spanacul, conopida, broccoli, soia, mazrea) pot scdea eficacitatea medicamentelor anticoagulante (trombostop, warfarin). Sucul de grepfruit n cantitate mare incetinete aciunea unei enzime implicat n metabolizarea unor medicamente antialergice (terfenadina, clorfeniramina), antibiotice macrolide (claritromicin, eritromicin), benzodiazepine (diazepam, midazolam), blocani ai canalelor calciului (nifedipin, amlodipin), determinnd creterea toxicitii acestora.
80
Carnea fript pe carbuni (grtarul) poate genera unele substane inductoare enzimatice, capabile s favorizeze metabolizarea i eliminarea din organism a medicamentelor antiastmatice.
81
a) Msurile nespecifice
1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace: - cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. CI: n cazul intoxicaiilor cu substane caustice, excitante centrale precum i la comatoi. - se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI n intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele medicinal sau crbunele activat, care are proprieti adsorbante - antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000 mp/g, putnd mpiedica absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi. - se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu). - pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau perfuzie cu furosemid. - pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se acidifiaz urina cu acid
2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor reflexe. b.Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism chimic, funcional sau farmacologic. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator. Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.
84
Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvena lor n condiii de spitalizare este de cca 15%. Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai mare. Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la nivelul pielii,
85
87
b) factori legai de medicament - indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - folosirea nejustificat a unor ci de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea intravenoas a adrenalinei, aminofilinei); - scheme de administrare inadecvate; -anumite interaciuni farmacologice (de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirin poate duce la hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezint un risc marcat de a genera ulcer gastric.
88
Exemple
-evenimente ischemice trombotice CV i cerebrovasculare: Vioxx retras de pe pia n 2004) -agranulocitoz: metamizol
coxibe (rofecoxib -
89
influena:
- gametogeneza: aberaii cromozomiale - blastogeneza (spt.1-3): se spune c n primele 2 spt.acioneaz legea tot sau nimic, producnd fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascndu-se un copil normal. -embriogeneza (spt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie efecte teratogene (dismorfogene) adic malformaii ale unor esuturi i organe, pn la monstruoziti incompatibile cu viaa. n cursul embriogenezei exist o sensibilitate maxim, deoarece organele se afl n faza critic de difereniere.
90
- fetogeneza (spt. 9 - luna 9): medicamentele nu pot produce malformaii (excepie pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea medicamentoas este
de tip funcional, respectiv de tip toxic similar cu efectele de tip toxic de la adult, corelnduse cu doza i cu durata expunerii. - perioada prenatal i obstetrical (travaliu): suferine ale ftului cu consecine grave sau accidente obstetricale: natere prematur, ntrzierea travaliului, perturbarea funciilor la nou-nscut (nchiderea prematur a canalului arterial, risc de sngerare neonatal), afectarea toxic a nou-nscutului prin supradozarea acut a unor substane folosite ca analgezice obstetricale sau sindrom de abstinen la nou-nscut dup administarea ndelungat n trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.
91
92
1.Medicamente cu aciune pe SNC: opioide, morfin (deprimare respiratorie, sindrom de abstinen la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie, sindrom de sevraj, detres respiratorie neonatal). 2.AINS (indometacin) - B primul trimestru i D ultimul trimestru: efecte toxice cardiopulmonare de staz (nchiderea prematur a canalului arterial) 3.Salicilai, ASA: hemoragii n doze mari 4.Antitiroidiene: gu, distiroidie 10. AB i CT: cloramfenicol-sdr.cenuiu, tetraciclin- dentiie anormal, colorat n galben, aminoglicozide - surditate congenital, fluorochinolone - artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitic.
94
spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni. Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii
95
96
Sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele. Ele au urmtoarele caracteristici: sunt nnscute, caracterizeaz o grup de populaie, sunt independente de doz. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit; polimorfismul acetiltransferazelor; hemoliza acut prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenaz
97
Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde i compui
nrudii structural (alergie ncruciat). Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute n formele farmaceutice.
98
Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor, producndu-se degranularea mastocitar (creterea permeabilitii capilare cu edeme: labial, palpebral, glotic; vasodilataie cu scderea TA, spasm al musculaturii netede bronice; erupii cutanate urticariforme, pruriginoase). Manifestarea supraacut este ocul anafilactic: dispnee marcat, chiar sufocare prin edem glotic i spasm bronic, prbuirea TA, urticarie. Produc reacii alergice de tip anafilactic: penicilinele, cefalosporinele, anestezicele locale (procaina, xilina). Alte medicamente produc reacii anafilactoide, cu eliberare direct de histamin i alte autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia mecanismelor imune: morfina i.v., tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de AINS: asfixie prin spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat pentru
99
Se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. Ex. anemie hemolitic produs de primachin, purpura trombocitopenic produs de chinidin, granulocitopenia indus de sulfamide, antitiroidiene. Un tip special sunt reaciile citotoxice autoimune, cu formare de anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule, sub influena unor medicamente (anemia hemolitic produs de metildopa sau lupus eritematos diseminat dup sulfasalazin, chinidin.
100
Se datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici, este activat complementul i apar fenomene
inflamatorii: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii), edem Quincke, tumefieri
articulare, nefrit, vasculite. Medicamente incriminate: penicilinele, sulfamidele. O form sever de vasculit imun este sindromul Stevens Johnson, cauzat de sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.
101
Se realizeaz prin intervenia limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile i macrofage.
102
6. DEPENDENA
Apare n urma consumului excesiv de medicament fr justificare terapeutic. Este o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin necesitatea imperioas de a folosi un anumit medicament. Are urmtoarele caracteristici: Dependena psihic - este dorina invincibil de ordin psihologic de a administra
efectelor
medicamentului
respectiv:
anxietate,
disforie,
cscat,
hipersecreie
lacrimal, salivar, agitaie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane cu piloerecie, sudoraie excesiv, deshidratare, colaps.
104
Tolerana - este diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv i mai puin pentru cele periferice. Mecanismele toleranei pot fi de tip farmacocinetic (prin inducie enzimatic) sau farmacodinamic (scderea reactivitii neuronilor i intervenia unor mecanisme adaptative de sens contrar). Intoxicaia cronic - duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la infecii, infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV. Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint tulburri de comportament,
uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie, crim), pentru a-i
procura medicamentul respectiv.
105
Clasificarea dependenei: - major (eufomanie, narcomanie, addicie, toxicomanie) - apare dup stupefiante. - minor (obinuin, habituaie, acutuman) - apare dup laxative.
opioidele (morfin, petidin, fentanyl, heroin); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana, haiul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenii organici (aurolac); nicotina alcoolul etilic
106
BIBLIOGRAFIE
FARMACOLOGIE.
EDITURA
UNIVERSITY
PRESS
AN UNIV. 2013-2014
n cadrul sistemului nervos vegetativ (parasimpatic i simpatic) funcioneaz doi mediatori: acetilcolina i noradrenalina.
110
plcii
MEDICAIA COLINERGIC
I.PARASIMPATOMIMETICELE
I. PARASIMPATOMIMETICELE - sunt substane care reproduc efectele stimulrii sistemului nervos vegetativ parasimpatic. Efecte: stimularea secreiei glandelor exocrine (mresc secreia salivar, lacrimal, sudoral,
contract muchiul ciliar, se lrgesc spaiile Fontana, care dreneaz umoarea apoas
spre canalul Schlemm i astfel scade presiunea intraocular. la nivelul cordului deprim toate funciile (contractilitatea, frecvena, conducerea), iar la nivelul vaselor determin vasodilataie cu scderea presiunii arteriale.
la nivelul SNC produc greuri, vrsturi, nelinite, iar n doze mari convulsii
epileptiforme.
112
Indicaiile terapeutice:
ileus paralitic,
parez vezical,
atonie gastrointestinal; xerostomie, sindrom Sjogren; glaucom;
Contraindicaii:
astm bronic, ulcer gastric, boli cardiace, ileus mecanic. Clasificarea parasimpatomimeticelor: a.parasimpatomimetice directe b.parasimpatomimetice indirecte
113
a) Parasimpatomimeticele directe
Acioneaz direct asupra receptorilor muscarinici. Sunt active i n condiii de denervare. 1.Carbaminoilcolina (Miostat) are aciune mai intens i de durat mai lung dect acetilcolina. Se folosete ca antiglaucomatos. 2.Betanecol (Urecholine) se folosete n atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii. 3.Pilocarpina este un alcaloid extras din frunzele arborelui Pilocarpus jaborandi din America de Sud. Are un efect mai pronunat la nivelul glandelor exocrine. Se folosete n glaucom sub form de unguent sau colir 2%, dar i injectabil pentru stimularea secreiilor exocrine sau ca antidot n intoxicaia cu parasimpatolitice.
114
115
2.Neostigmina (Miostin) este un compus de sintez, hidrosolubil care traverseaz greu membranele, fiind mai puin toxic dect fizostigmina. Este un inhibitor reversibil al ACE. Are efectele generale ale PSM, dar prezint o aciune particular la nivelul receptorilor N2 din placa motorie, folosindu-se n miastenia gravis i ca antidot n supradozare de
116
4.Anticolinesterazicele utilizate n boala Alzheimer - sunt compui reversibili care cresc cantitatea de acetilcolin din creier. Tacrina (Cognex), donezepilul (Aricept) i rivastigmina (Exelon) mbuntesc funcia cognitiv, ntrzie evoluia bolii, amelioreaz starea bolnavilor. 5.Compuii organofosforici sunt inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazei. Se folosesc
118
Tratamentul se face prin administrarea unui reactivator de colinesteraz (n primele 6 ore de la producerea intoxicaiei) obidoxim (Toxogonin) 4-8 mg/kgc i.v.; atropin n doze foarte mari: 2-4 mg odat, repetat la 1,5-4 ore; oxigen, anticonvulsivante (diazepam); medicaie pentru susinerea circulaiei i respiraiei.
119
II.PARASIMPATOLITICELE
Parasimpatoliticele sunt medicamente care mpiedic efectele stimulrii sistemului nervos parasimpatic i ale parasimpatomimeticelor la nivelul receptorilor muscarinici.
120
Efectele atropinei:
la nivelul glandelor exocrine are efect antisecretor
la nivelul musculaturii netede viscerale are efect antispastic neurotrop la nivelul ochiului produce relaxarea muchiului circular al irisului cu midriaz i paralizia acomodrii, afectnd vederea de aproape; de asemenea crete presiunea intraocular. Efectul este de lung durat (cca 6-7 zile). la nivelul cordului are efect dezinhibitor n condiiile unei inervaii vagale crescute (produce stimularea contractilitii, creterea frecvenei i mbuntirea conducerii
n astmul bronic;
ca premedicaie n anestezia general; n resuscitare; n boala Parkinson;
Contraindicaiile atropinei:
prostat.
convulsiilor, iar ca antidot se poate injecta intravenos fizostigmina, dar cu foarte mult
precauie.
123
Scopolamina se gsete mai ales n Datura stramonium. Are n general aceleai efecte cu atropina, dar predomin cele centrale, producnd chiar o deprimare a sistemului nervos central, manifestat prin sedare accentuat, somn fr vise. Se indic n boala Parkinson, kinetoze, premedicaie n anestezia general i n turbare. Se
124
126
Sunt substane care acioneaz la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. Nicotina acioneaz bifazic (iniial stimuleaz, apoi blocheaz receptorii nicotinici), iar ganglioplegicele produc blocarea ganglionilor vegetativi. Nicotina -un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun Nicotiana tabacum. Este o substan liposolubil care se poate absorbi rapid prin mucoase, piele intact i pe cale inhalatorie. Prezint importan toxicologic datorit obiceiului fumatului. Iniial ea stimuleaz receptorii
nicotinici, iar la doze mari i blocheaz. Prima dat sunt stimulai ganglionii vegetativi
parasimpatici cu creterea secreiilor (salivar, gastric), grea, creterea peristaltismului intestinal, vasodilataie, hipotensiune arterial. Apoi sunt stimulai ganglionii vegetativi simpatici cu descrcare de catecolamine, tahicardie, vasoconstricie i creterea TA, efecte metabolice (hiperglicemie, lipoliz). Apoi, este stimulat MSR cu descrcare mai puternic de catecolamine i creterea TA. Prin stimularea receptorilor din glomusul carotidian apare hiperventilaie.
127
n doze mari stimuleaz receptorii de la nivelul plcii motorii cu fibrilaii i fasciculaii musculare. n doze foarte mari stimularea receptorilor din SNC produce convulsii epileptiforme. Moartea apare prin paralizia centrului respirator. Intoxicaia cronic sau tabagismul se manifest prin toleran, dependen fizic.
Ganglioplegicele
parasimpatici, producnd o adevrat denervare chimic a organelor interne. Astfel se produce constipaie, atonie vezical, retenie urinar, xerostomie, reducerea transpiraiei,
129
IV.CURARIZANTELE
130
diplopiei, apoi apare o ptoz palpebral, mimic inexpresiv, cderea capului, afectarea
muchilor membrelor superioare, apoi inferioare. n doze mari sunt paralizai muchi abdominali, intercostali i diafragmul. Antidotul n caz de supradozare este neostigmina (Miostin), un parasimpatomimetic indirect, inhibitor de acetilcolinesteraz. Ca urmare, se acumuleaz acetilcolin, care deplaseaz moleculele de curarizant. Medicamentele care acioneaz sinergic cu aceste curarizante sunt anestezicele
1.Tubocurarina este un alcaloid obinut din curara, un amestec de mai muli alcaloizi extras din plante din America de Sud, din genul Chondodendron. Curara era folosit de btinaii din America de Sud ca otrav pentru sgei, pentru paralizia vnatului. Efectul ei se produce n 1 minut, este maxim n 5 minute i dureaz cca 30 minute. Se
132
b) Curarizantele depolarizante
gracil, acioneaz diferit de antidepolarizante. Iniial produc stimularea receptorilor N2, dar apoi este mpiedicat repolarizarea i se instaleaz paralizia muchilor scheletici. Datorit acestui mod de aciune pot produce febr muscular.
Efectul lor nu se produce ntr-o anumit succesiune, iar n caz de supradozare nu se pot
antagoniza cu neostigmin. Suxametoniul (Myorelaxin, Lysthenon) se folosete pentru facilitarea intubaiei traheale sau pentru reducerea fracturilor. Are o durat de aciune scurt (4-5 min). Poate produce
133
MEDICAIA ADRENERGIC
Receptorii adrenergici sunt de 2 tipuri: alfa i beta.
Receptorii alfa se mpart n alfa-1, situai la nivelul vaselor, n muchiul radiar al irisului, capsula splenic, sfincterele tubului digestiv i al vezicii urinare, musculatura neted intestinal, i alfa-2, situai n vase i sistemul nervos central. Receptorii beta se clasific n beta-1, aflai la nivelul cordului, esutului adipos i beta-2, n vase, musculatura neted bronic, detrusorul vezicii urinare i miometru. Medicamentele aparinnd acestei grupe sunt:
I.simpatomimeticele II.simpatoliticele
134
I.SIMPATOMIMETICELE
135
136
la nivelul musculaturii netede - bronhodilataie, relaxarea uterului gravid (tocoliz), relaxarea detrusorului vezicii urinare, relaxarea musculaturii intestinului (beta-2), dar
contracia sfincterelor (alfa-1). Mai contract muchii radiari ai irisului, cu midriaz activ,
capsula splenic i muchii piloerectori (zbrlirea prului) (alfa -1). efecte asupra metabolismului - stimuleaz glicogenoliza, creterea concentraiei de acizi grai liberi n snge (efecte beta-1). Crete termogeneza.
137
Indicaii terapeutice:
n stop cardiac - 0,1-0,2 mg (sol. diluat 1:10000) i.v. sau pe sonda endotraheal;
n oc anafilactic - 0,5 mg s.c.; n starea de ru astmatic (status astmaticus) 0,5 mg s.c.; n asociere cu anestezice locale pentru prelungirea efectului lor local i mpiedicarea efectului lor general (conc. de 1/200000-1/20000); ca decongestionant al mucoaselor n aplicaii locale; ca hemostatic n hemoragii mici, epistaxis, hemoroizi;
n glaucom (colir).
Reacii adverse: anxietate, agitaie, paloare, ameeli, cefalee, palpitaii, extrasistole ventriculare, fibrilaie ventricular, hipertensiune arterial cu edem pulmonar acut sau hemoragie cerebral. Contraindicaii: cardiopatie ischemic, hipertiroidie, hipertensiune arterial, asocierea cu beta-blocani neselectivi (risc de HTA sever i hemoragie cerebral), celelalte forme de oc.
138
2.Etilefrina (Thomasin) stimuleaz cordul, crete moderat tensiunea arterial, dar are o durat de aciune mai lung dect adrenalina. Se indic n stri de hipotensiune arterial
cronic.
3.Efedrina este un alcaloid din Ephedra. Are toate efectele adrenalinei, dar mai blnde i de durat mai lung. Are i un puternic efect de trezire. Se indic n hipotensiunea arterial cronic, pentru prevenirea crizelor de bronhospasm, n alergii, pentru decongestionarea mucoaselor n rinite sau conjunctivite, n enurezisul nocturn (produce un somn mai superficial iar prin aciunea la nivelul vezicii urinare crete capacitatea de contenie a acesteia). Doza este de 20-50 mg odat, iar local concentraia este de 1-3%.
139
indic n oc cu hipotensiune arterial, (dar n ocul hipovolemic trebuie mai nti refcut
volemia). Se d exclusiv sub form de perfuzie, n funcie de valorile TA. Efecte adverse: cefalee, HTA, edem pulmonar acut, hemoragie cerebral. Dac soluia ajunge paravenos se poate produce necroz local, foarte dureroas. 2.Fenilefrina are aciune vasoconstrictoare. Nu acioneaz pe receptorii beta. 3.Nafazolina se indic n rinite (Rinofug, Bixtonim) i conjunctivite (Proculin). Nu se folosete la copii mici (sub 3 ani) deoarece se poate absorbi sistemic i poate produce apnee reflex. Dup aplicare prelungit poate produce tulburri trofice (rinit atrofic). 5.Oximetazolina i 6.xilometazolina (Olynth) sunt vasoconstrictoare cu aciune prelungit, folosite ca decongestionate nazale. Nu produc tahifilaxie. 7.Tetrazolina (Visine) se folosete n conjunctivite sub form de colir.
140
Simpatomimeticele predominant beta-stimulatoare se clasific n 3 subgrupe: c1. beta-stimulatoare neselective c2. beta-2 stimulatoare selective c3. beta-1 stimulatoare selective
141
Beta-stimulatoarele neselective acioneaz att pe receptorii beta-1 ct i pe cei beta-2. 1.Izoprenalina sau izoproterenol este un compus de sintez. Pentru efectele pe receptorii beta-1 se indic n oc cardiogen i bloc atrioventricular de gradul III, cu sindrom Adam Stokes. Pentru efectele pe receptorii beta-2 se indic n crizele de astm bronic sub form de comprimate sublinguale (Bronhodilatin) sau aerosoli. Este
142
Salbutamol - se folosete n special n astmul bronic, durata de aciune este de 4-6 ore.
n doze mari poate stimula i cordul. Doza este de 4-8 mg de 3-4 ori pe zi. Terbutalina (Bricanyl) sub form de aerosoli, comprimate i fiole. Se poate injecta i n starea de ru astmatic.
II.SIMPATOLITICELE
Sunt medicamente care inhib efectele stimulrii simpaticului sau ale simpatomimeticelor. Se clasific n 3 grupe: a.alfa-blocante
b. beta-blocante
c. neurosimpatolitice
145
a.Simpatoliticele alfa-blocante
Sunt substane care mpiedic efectele alfa ale stimulrii simpaticului i ale simpatomimeticelor. Exist 2 grupe: compui sintetici i alcaloizi din ergot. I.Compuii sintetici pot s acioneze prin blocarea ambelor tipuri de receptori alfa sau selectiv numai pe receptorii alfa-1. 1.Fenoxibenzamina produce o blocare ireversibil a receptorilor alfa. Determin o
146
3.Tolazolina este un vasodilatator care se indic n tulburri de circulaie periferic, sindrom Raynaud. Reacii adverse: creterea secreiilor i motilitii intestinale, tahicardie
147
1.Ergotamina n doze mici contract musculatura neted, provocnd vasoconstricie. Se indic n migren datorit vasoconstriciei cerebrale cu sau fr cofein (Cofedol). Se mai folosete n distonii neurovegetative, asociat cu alcaloizi din Belladonna n preparatul Distonocalm.
149
2.Ergotoxina este un amestec de 3 alcaloizi: ergocristina, ergocornina i ergocriptina. Prin hidrogenarea moleculei sunt accentuate proprietile alfa-blocante i scad cele
administreaz n cure, frecvent sub form de soluie pentru uz intern, la nceput 3x5 pic pe
zi, se crete zilnic doza cu o pictur per administrare, pn la 3x20-40 pic pe zi, n funcie de valorile tensiunii arteriale. Apoi se fac pauze de 10 zile i se poate relua. 3.Ergometrina (Ergomet) are proprieti uterotonice, contractnd miometrul, i nchiznd sinusurile venoase de la acest nivel. Se folosete ca hemostatic uterin postpartum, precum i n meno- i metroragii.
150
b.Simpatoliticele beta-blocante
Simpatoliticele beta-blocante sunt substane care blocheaz competitiv receptorii betaadrenergici, mpiedicnd efectele de tip beta ale stimulrii simpaticului i ale
- efecte metabolice- inhib lipoliza i parial glicogenoliza hepatic. La diabetici cresc riscul
de hipoglicemie datorit mascrii tahicardiei i altor semne provocate de hipoglicemie. Utilizate timp ndelungat duc la modificarea lipidogramei, n sensul creterii fraciuniilor aterogene VLDL i LDL.
151
Indicaii terapeutice:
n hipertensiunea arterial, mai ales la tineri; n cardiopatia ischemic medicaie de fond prentru prevenirea crizelor de angin pectoral sau dup infarct miocardic pentru scderea riscului de recidiv i prelungirea duratei de via; n aritmii, mai ales supraventriculare; n insuficiena cardiac uoar i medie;
n glaucom;
pentru prevenirea rupturilor varicelor esofagiene la pacienii cu ciroz hepatic i hipertensiune portal; n atacul de panic i pentru controlul emoiilor la oratori i muzicieni; ca adjuvante n tratamentul manifestrilor din sindromul de abstinen la alcool.
152
Contraindicaii:
insuficien cardiac netratat,
bloc atrioventricular,
bradicardie marcat, astm bronic (cei neselectivi), sarcin (cei neselectivi) boli vasculospastice. Se administreaz cu precauie la diabetici, bolnavi cu BPOC (bronhopneumopatie obstructiv cronic).
153
A.Beta-blocani neselectivi
Propranololul este o substan foarte liposolubil, absorbit aproape complet dup
154
B. Beta-blocanii selectivi
Atenololul (Tenormin) este un compus hidrosolubil care nu ptrunde n creier. Se
administreaz n doz unic de 50-100 mg pe zi Metoprololul (Betaloc-zok) se folosete n HTA n doz de 100-200 mg pe zi n 1-2 prize. Bisoprololul (Concor) se d odat pe zi n doz de 5-10 mg pe zi. Esmololul are durat foarte scurt de aciune (t1/2 de 8 minute). Nebivololul are i activitate simpatomimetic; se folosete n HTA. Betaxololul se utilizeaz local n glaucom i sistemic n HTA.
155
c.Neurosimpatoliticele
Sunt medicamente care nu acioneaz pe receptori, ci interfer cu sinteza, stocarea i
eliberarea de catecolamine.
Reserpina - alcaloid, golete stocurile de catecolamine n neuronii adrenergici centrali i periferici. Produce o scdere a tonusului simpatic, cu vasodilataie, scderea debitului cardiac, TA. Efectul se dezvolt lent i se menine mult timp dup ntreruperea administrrii. Se folosete n forme grave, avansate de HTA. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe i diuretice n tratamentul HTA (preparate combinate Hipazin, Neocristepin, Brinerdin). Efecte adverse: depresie, ulcer, congestie nazal, disfuncii
sexuale.
Metildopa (Dopegyt) se transform n mediatori fali i stimuleaz unele formaiuni nervoase centrale care controleaz inhibitor sistemul nervos simpatic. Produce vasodilataie, scderea TA, a debitului cardiac. Se folosete n forme avansate de HTA,
Clonidina - compus foarte liposolubil, care ptrunde n creier i produce stimularea formaiunilor centrale care controleaz inhibitor simpaticul (receptorii alfa-2) cu scderea marcat a tonusului simpatic, debitului cardiac, vasodilataie cu scderea TA. Se folosete n forme avansate de HTA, migren (profilaxia crizelor), tratamentul sindromului de abstinen la opioide, alcool i tutun, durerea din neuropatia diabetic. n doz mare poate produce vasoconstricie prin stimularea i a receptorilor alfa1.Tratamentul nu se oprete brusc, deoarece poate apare rebound. Efecte adverse: sedare, depresie, disfuncii sexuale.
157
BIBLIOGRAFIE
FARMACOLOGIE.
EDITURA
UNIVERSITY
PRESS
AN UNIV. 2013-2014
Insuficiena cardiac
organelor un aport de snge conform necesarului, ceea ce duce la apariia fatigabilitii, dispneei sau edemelor. Insuficiena cardiac congestiv poate fi rezultatul final aproape al oricrei afeciuni cardiace. Cele mai frecvente cauze
161
Simptomul cardinal al IC - dispneea cu formele ei (de efort, ortopneea, paroxistic nocturn sau n repaus). Alte simptome: fatigabilitate, durere n hipocondrul drept i epigastru, nicturie, simptome cerebrale (confuzie, tulburri de memorie, insomnie, cefalee, anxietate, delirium, etc).
162
CLASIFICAREA NYHA A IC
Clasificarea NYHA, propus de New York Heart Association, cuprinde patru clase i este des folosit n practic i n studiile clinice: clasa I: fr limitarea activitii. Activitatea fizic uzual nu determin apariia fatigabilitii, a dispneei sau a palpitaiilor.
164
miocardic
maladaptativ
sau
remodelarea
Obiectivele :
Pe termen scurt ale tratamentului insuficienei cardiace sunt:
corectarea tulburrilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei mbuntirea calitii vieii bolnavului.
166
Tratamentul insuficienei cardiace cuprinde: tratamentul bolii de baz; prevenirea i tratamentul factorilor precipitani; controlul strii de insuficien cardiac congestiv, care
n tratamentul farmacologic modern al insuficienei cardiace se folosesc urmtorii compui: I.Medicamente inotrop pozitive (digitalice i nedigitalice): stimuleaz fora de contracie i amelioreaz deficitul de pomp cardiac II.Compui care scad presarcina: nitraii organici, diureticele III.Vasodilatatoare: inhibitorii enzimei de conversie i blocanii receptorilor AT-1
ai angiotensinei; dihidralazina
IV.Beta-blocanii adrenergici: reduc frecvena cardiac, remodelarea i reaciile adverse date de cantitile mari de catecolamine
168
TONICARDIACELE
Tonicardiacele sau cardiotonicele sunt substane care cresc fora i viteza contraciei miocardice, mresc randamentul cardiac, combat decompensarea cardiac. Reprezint cele mai importante medicamente pentru corectarea tulburrilor hemodinamice prin deficit de pomp cardiac, n special n insuficiena cardiac.
Efectele farmacodinamice
Principala aciune const n stimularea contraciei miocardice - aciune inotrop pozitiv. Acest efect se exercit direct asupra fibrei musculare, mai ales n cazul cordului hipodinamic. Se amelioreaz randamentul energetic al cordului, scade consumul de oxigen miocardic. Efectul cronotrop negativ, adic scderea frecvenei cardiace, se datoreaz predominant creterii tonusului vagal. Hemodinamic, acest efect este important.
Efectul batmotrop pozitiv (creterea excitabilitii miocardice) este de ordin toxic. Apar aritmii heterotope, extrasistole bigeminate, trigeminate. Efectul tonotrop pozitiv este discutabil. Dimensiunile cordului scad n urma medicaiei tonicardiace. Aceasta se datoreaz creterii forei contractile (efect inotrop pozitiv) mai degrab. n caz de intoxicaie se produce o relaxare incomplet a cordului i chiar oprirea lui n contractur sistolic.
- la nivel
171
Sindromul digestiv
semne care apar precoce i se datoreaz excitrii centrului vomei. Mai apar colici
adinamie, discromatopsie (halou verde n jurul obiectelor, scntei n cmpul vizual). - se caracterizeaz prin bradicardie
accentuat (sub 60), tulburri de conducere atrioventriculare (bloc atrioventricular), aritmii, extrasistole bigeminate, trigeminate, tahicardie ventricular ce poate evolua spre fibrilaie ventricular.
172
Tratamentul supradozrii:
medicaia, iar n cele grave se administreaz atropin pentru combaterea vagotoniei, antiaritmice: fenitoin, xilin, aspartat de potasiu i magneziu (Aspacardin) pentru corectarea hipopotasemiei, chelatoare de calciu
173
Indicaiile terapeutice:
insuficiena cardiac congestiv, eventual n asociere cu diuretice i la cardiaci nedecompensai, profilactic, n condiii de suprasolicitare: natere, n unele tahiaritmii supraventriculare: fibrilaie atrial, pe care o transform n
vasodilatatoare;
bradiaritmie, hemodinamic mai avantajoas pentru cord, de asemenea n flutter atrial pe care-l transform n fibrilaie atrial;
174
Contraindicaiile:
aritmii); cardiomiopatia obstructiv (prin creterea tonusului ngreuneaz golirea ventricolului); pericardita constrictiv; asocierea cu sruri de calciu i simpatomimetice. POSOLOGIA n decompensarea cardiac administrarea ncepe cu aa numita doz de atac, care se poate continua timp de 3-5 zile pentru preparatele cu aciune lent i durabil sau doar 1-2 zile pentru preparatele cu aciune rapid, realiznd
175
tonicardiacele se
176
Se elimin
insuficiena renal cronic poate duce la intoxicaii. Posologia: D.atac: 0,5 - 1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral/2,5 mg oral; D.ntre.: 0,25 - 0,5 mg/zi.
a.Simpatomimeticele
frecvena btilor inimii, cu mrirea debitului cardiac. Adrenalina, este indicat n caz de resuscitare cardiac, cnd se injecteaz intravenos lent cu pruden n doz de 0,5 mg (la nevoie intracardiac 0,1-0,2 mg). Izoprenalina, beta stimulator neselectiv, este indicat n unele forme de oc cu debit cardiac sczut, n sincopa cardiac, n bradicardii excesive, n caz de bloc atrioventricular complet cu sindrom Adam Stokes.
178
cardiogen. n doze mici acioneaz pe receptorii beta-1 din cord, stimulnd contractilitatea
i ducnd la creterea debitului cardiac. De asemenea, stimuleaz receptorii dopaminergici din teritoriul splanhnic i renal, producnd vasodilataie, ameliornd circulaia renal, meninnd filtrarea chiar n condiii de oc. n doze mari efectul se extinde asupra receptorilor alfa, producnd o descrcare de noradrenalin din stocuri, cu creterea tonusului vascular, vasoconstricie periferic i creterea tensiunii arteriale. Prin reglarea vitezei de perfuzie se modific i caracterul efectului. Este un medicament deosebit de util n oc cardiogen, cnd debitul cardiac scade brusc. Dobutamina este un derivat sintetic de dopamin, cu aciune beta1-stimulant electiv. Crete contractilitatea miocardului, provoac tahicardie moderat, favorizeaz conducerea atrioventricular, mrete uor presiunea arterial. Este indicat n cazuri selecionate de insuficien ventricular stng -prin infarct miocardic, la coronarieni. Efedrina se poate folosi uneori, dar predomin efectul vascular, fiind utilizat la bolnavi cu hipotensiune arterial.
179
180
c.Glucagonul
Stimuleaz contracia miocardului i mrete frecvena cardiac, crescnd debitul cardiac. Se introduce n perfuzie intravenoas, fiind folosit n ocul cardiogen prin infarct.
d. Amrinona i milrinona
debitului cardiac, a frecvenei cardiace, vasodilataie periferic. Se indic n insuficiena cardiac congestiv sever, cazuri refractare la digitalice asociate cu diuretice i vasodilatatoare, dar i n insuficien cardiac acut consecutiv chirurgiei cardiace. Se pot administra oral sau n perfuzie intravenoas. Au aciune proaritmogen.
e.Parasimpatoliticele
se
folosesc
pentru
ameliorarea
tulburrilor
funcionale de conducere, respectiv n bradicardii de origine vagal. Atropina se folosete n prenarcoz pentru inhibarea reflexelor cardioinhibitorii, n caz de vagotonie
marcat.
181
182
IECA blocheaz competitiv transformarea Agt I n Agt II, scznd concentraia plasmatic i
tisular a Agt II. Mai inhib i degradarea BK, a crei concentraie crete, producnd
vasodilataie. Determin vasodilataie predominant arteriolar cu reducerea postsarcinii, dar nu apare o activare simpatic reflex.
Reduc i presarcina.
Mai au efect antiremodelare patologic, mpiedicnd efectele Agt II asupra proliferrii fibroblastelor cardiace. Au i efect de protecie vascular: efect antiproliferativ la nivelul celulelor musculare
183
Eficacitatea IECA:
Prelungesc supravieuirea, amelioreaz dispneea, cresc tolerana la activitate fizic
i scad frecvena spitalizrilor la pacienii cu IC uoar sau moderat. Se pot administra preventiv la pacienii fr IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a ei datorit prezenei afeciunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, CIC, dislipidemie, DZ).
184
Reprezentani:
Reacii adverse:
hiperkaliemie (agravat de antialdosteronice, beta-blocante sau AINS); insuficien renal moderat (n asociere cu AINS ). Alte efecte adverse: tuse seac, cefalee, rash, grea, diaree, tulburri de gust
185
186
Reprezentani:
eprosartan.
irbesartan,
losartan,
telmisartan,
candesartan,
valsartan,
Au beneficii similare celor observate la pacieni cu insuficien cardiac tratai cu IECA. Pot fi o alternativ la IECA la pacieni cu IC care nu tolereaz IECA din cauza efectelor adverse, mai ales tusea (sartanii nu inhib degradarea kininelor) sau angioedemul. Se poate face i un tratament combinat cu antagoniti AT1 i IECA.
Reacii adverse:
renale.
187
Dihidralazina
-acioneaz prin reducerea postsarcinii, scznd rezistena periferic i pe cea pulmonar. Are i un efect inotrop pozitiv moderat. Scade rezistena vascular i la nivel renal. Se poate combina cu nitrai. Se administreaz oral sau i.v. n urgene.
188
189
DIURETICELE N ICC
mbuntesc performana cardiac n IC prin ameliorarea condiiilor hemodinamice de
190
se indic diureticele cu cel mai mic potenial toxic: tiazidele n doza cea mai mic necesar pentru a induce diureza, iar n cazuri avansate diureticele de ans. Se pot asocia cu IECA sau beta-blocani. Spironolactona se poate folosi alturi de IECA, beta-blocante sau diuretice n tratamentul IC cl. III sau IV n absena hiperK i a IR. Efect benefic la doze mici (25 mg/zi), datorat conservrii K i Mg (efect antiaritmic) i inhibrii fibrozei miocardice induse de aldosteron. Monitorizarea trat. diuretic - msurarea zilnic a diurezei, greutii, aportului de Na i restricie de lichide. Se face ionograma i se determin creatinina seric.
191
192
Se indic la toi pacienii stabili cu IC sistolic uoar moderat sau sever (clasa II-IV NYHA), de etiologie ischemic sau neischemic aflai sub tratament cu IECA i diuretice. Bolnavii trebuie s aib o retenie hidrosalin minim sau absent i s nu fi prezentat decompensri acute care s necesite tratament inotrop pozitiv i.v.
193
Eficieni: metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol. Tratamentul se ncepe cu doze foarte mici (1/10 din doza de ntreinere), creterea dozei se face progresiv n cteva sptmni sub supraveghere medical atent. Contraindicaii: AB, angin vasospastic Prinzmetal, BAV, bradicardie, IC necontrolat, boli vasculospastice, depresie. Pruden la cei cu diabet, BPOC, la asocierea cu simpatomimetice directe sau adrenalin.
194
3.MEDICAIA ANTIARITMIC
Antiaritmicele sunt medicamente utile pentru profilaxia i tratamentul aritmiilor cardiace ectopice. Au eficien mai mare n cazul fibrilaiei atriale, flutterului atrial, extrasistolelor atriale i ventriculare, tahicardiei paroxistice supraventriculare. Clasificarea antiaritmicelor se face conform clasificrii Vaughan Williams n 4 grupe principale, la care se mai adaug o a cincea.
195
Clasa I: membran-stabilizatoarele
Chinidina este primul antiaritmic introdus n terapie. Este izomerul dextrogir al chininei. Scade automatismul, ntrzie conducerea impulsurilor atrioventriculare i intraventriculare (efect dromotrop negativ). Are i efect parasimpatolitic (vagolitic). Poate favoriza restabilirea ritmului sinusal n anumite forme de tahiaritmii, n care concomitent deprim centrii ectopici. La periferie dilat vasele, poate produce hipotensiune marcat. Indicaiile terapeutice: n aritmii ventriculare i supraventriculare: extrasistole, fibrilaie atrial (consolidarea efectelor dup defibrilare electric), flutterul atrial, crizele de tahicardie paroxistic supraventricular sau ventricular.
196
aritmii ventriculare fatale; decompensarea cardiac netratat; boala nodului sinusal, n doze mari sau la indivizi sensibili apar efecte central-nervoase: hipoacuzie, tulburri de vedere - ambliopie, cefalee, ameeli; tulburri digestive - grea, vom, diaree; hipersensibilitate alergic - hipotensiune arterial accentuat, purpur, hemoliz, febr.
197
Procainamida este un anestezic local mai slab ca procaina. Se folosete n aritmii acute (intervenii pe cord, cateterism cardiac). Efecte adverse: alergie, sindrom lupic prin mecanism imunopatogen, hipotensiune arterial, confuzie, creterea excitabilitii.
Disopiramida are proprieti asemntoare chinidinei. Este mai bine suportat. Are efectul
parasimpatolitic cel mai marcat (de dezinhibare a nodului sinusal). Are efect inotrop negativ. Ajmalina este un alcaloid din Rauwolfia serpentina. Are o durat scurt de aciune. Se utilizeaz numai parenteral.
198
Lidocaina (Xilina) se indic n tahiaritmii ventriculare, accese de tahicardie, extrasistole, inclusiv cele din infarctul miocardic acut, n chirurgia cardiovascular, cateterism, intoxicaia digitalic. Efectele adverse: hipersensibilitate alergic, dezorientare, convulsii n doze mari, hipotensiune arterial. E contraindicat n caz de hipersensibilitate alergic, tulburri de conducere mai grave, hipotensiune arterial. Curativ se administreaz i.v. n bolus sau n
supradozarea de digitalice.
Mexiletina (Mexitil) este un antiaritmic cu o durat de aciune mai lung, se administreaz oral n doz de 200-400 mg de 3 ori pe zi. Este indicat n aritmiile ventriculare din cadrul bolii coronariene sau produse de digitalice. Poate provoca grea, vom, ameeli, hipotensiune arterial, bradicardie, convulsii. Flecainida se folosete n cazuri refractare la alte antiaritmice. La fel propafenona, care are i efect anticalcic.
199
200
201
202
tonicardiacele se folosesc n
atrioventriculare.
203
204
care permit administrarea a dou doze pe zi. Pe aceast cale nitroglicerina se folosete
pentru tratamentul de fond al anginei pectorale. Se mai poate folosi sub form de unguente aplicate pe piele sau plasturi (TTS), cu efect prelungit indicate tot pentru tratamentul de fond al anginei pectorale i n insuficiena cardiac. Se mai poate introduce n perfuzie intravenoas, mai ales n insuficiena cardiac. Efectele adverse: vasodilataie cutanat, cldur, roea, cefalee pulsatil (datorit vasodilataiei craniene). Administrarea ndelungat transcutanat sub form de plasture duce la instalarea toleranei, adic la scderea eficacitii terapeutice, dar dispare dup o pauz de 8-10 ore. Dac durerea anginoas nu cedeaz n 30 minute este vorba fie 206 de durere de alt origine, fie de instalarea unui infarct miocardic acut.
Izosorbid dinitratul (Isodinit) se administreaz oral, sublingual sau prin nghiire, efectul durnd 2-4 ore. Doza pe cale sublingual este de 5-10 mg, iar pentru nghiire de 10-20 mg odat. Se folosete mai ales pentru prevenirea
207
- Influeneaz
activitatea cordului i a vaselor. La nivelul inimii exercit efect inotrop negativ.La nivelul vaselor produc vasodilataie, mai ales n sistemul arterial (arterele i arteriolele, inclusiv coronarele). Datorit vasodilataiei periferice scade TA, care va determina o accelerare a activitii cardiace pe cale reflex prin inervaia simpatic. Aceast aciune reflex compenseaz activitatea cardioinhibitoare. Mecanismul efectului antianginos se realizeaz prin dilatarea coronarelor, scderea rezistenei vasculare, combaterea spasmelor, creterea fluxului coronarian. Sunt combtute crizele de angor stabile i cele vasospastice.
209
INDICAIILE BCCa
n angina pectoral stabil angina vasospastic Prinzmetal (medicaie de elecie) angina instabil, infarct miocardic acut la pacienii la care nu se pot da beta-blocani angina pectoral asociat cu HTA angina pectoral asociat cu tahiaritmii supraventriculare (verapamilul),
Nifedipina (Adalat, Corinfar) produce vasodilataie arteriolar intens, cu micorarea postsarcinii i uurarea muncii inimii. Dilat i vasele coronare. La anumii bolnavi tahicardia reflex poate agrava ischemia miocardic. Din punct de vedere al farmacocineticii este un
adrenergici.
Diltiazemul are efecte cardiodepresive i vasodilatatoare apropiate ca intensitate.
211
c.CORONARODILATATOARELE
SELECTIVE
dilat
coronarele fr vasodilataie marcat. Presiunea de perfuzie rmne eficient, mresc fluxul global. Nu amelioreaz distribuia sngelui n favoarea zonelor ischemice. Este posibil fenomenul de furt. Nu se pot folosi n criz, ci doar ca tratament de fond. Dipiridamolul crete fluxul sanguin n coronare. Se folosete n cure n tratamentul cardiopatiei ischemice, pentru prevenirea infarctului miocardic. Are i aciune antiagregant plachetar, fiind eficace n prevenirea trombozei coronariene. Se administreaz n doz de 25-75 mg odat, de 3 ori pe zi. Carbocromenul are aciune de lung durat, intensific eficacitatea substanelor
212
d.BETA-BLOCANII ADRENERGICI
De multe ori monoterapia nu este suficient n tratamentul cardiopatiei ischemice. Cea mai frecvent combinaie este nitrai + beta-blocani. Seara se administreaz beta-blocani cu durat lung de aciune (atenolol, metoprolol) i se poate ntrerupe administrarea nitrailor, pentru evitarea toleranei. Se produce potenarea efectului antinaginos cu reducerea dozelor i a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor efecte adverse: beta blocanii combat cefaleea i tahicardia reflex indus de nitrai, iar nitraii combat deprimarea cardiac produs de beta-blocani. Dezavantajul este o scdere prea marcat a tensiunii arteriale.
214
Asocierea nitrailor cu blocanii canalelor de calciu este rar folosit datorit aciunii vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitrai, fie cu diltiazem, fie cu verapamil. Combinaia beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosit pentru efecte complementare. Se asociaz beta-blocani cu dihiodropiridine, dar nu
215
Vasodilatatoarele neurotrope
Alfa blocante-adrenergice - tolazolina se folosete n caz de claudicaie intermitent. DH-Ergotoxina se folosete n tulburri de circulaie cerebral avnd i aciune metabolic ntre celulele gliale i neuronal. Beta-2-stimulatoare adrenergice: bametan i izoxsuprin se folosesc n ischemii periferice, mai ales la nivelul muchilor striai, deoarece dilat arterele muchilor. Anestezicele locale se pot folosi sub form de perfuzii deoarece mpiedic reflexele vasoconstrictoare (blocaj simpatic), combat spasmele arteriale renale i la nivelul membrelor.
217
acioneaz direct
Metilxantinele - teofilina, teobromina i cafeina - au efect central excitant, bronhodilatator i vasodilatator. Se folosesc mai ales derivai de teofilin cum ar fi pentifilina, mai ales n oftalmologie, sub form de cur.n asociere cu acidul nicotinic se
218
Acidul nicotinic (vitamina PP) acioneaz prin vasodilataie direct asupra arteriolelor,
mai marcat la nivel cutanat. Produce vasodilataie i la nivel retinian, folosindu-se n oftalmologie. Doze mai mari dilat vasele viscerale ducnd la scderea tensiunii arteriale, care declaneaz reflex tahicardie. Are i aciune hipolipemiant, efect fibrinolitic. Efecte
219
Blocanii canalelor calciului care acioneaz mai ales la nivel vascular periferic. n sindromul Raynaud se folosete nifedipina, n alte situaii se poate utiliza nimodipina. Exist compui cu aciune mai puin selectiv cum ar fi cinarizina (Stugeron) care are efect mai ales la nivelul vaselor, are i efect antiagregant plachetar slab, aciune reologic, efect antihistaminic i uor sedativ. Flunarizina are efect asemntor, mai pronunat. Naftidrofuril (Dusodril) are efect vasodilatator periferic i cerebral. Compui fiziologici cu efect vasodilatator. Kalicreina (Vadicrein) este enzima kalidinogenaza care scindeaz din kalidinogen kalidina, care are efect vasodilatator marcat. Se folosete n sindromul Raynaud pe cale
parenteral.
Fosfobionul conine ATP sodic sub form de injecii, are efect vasodilatator i inhibitor cardiac.
220
Alcaloizii din Vinca minor: vincamina i vinpocetina (Cavinton) se folosesc mai ales n sindroame ischemice cerebrale, avnd probabil i efecte metabolice. Papaverina este un alcaloid din Opiu cu efect spasmolitic pe musculatura neted i
221
MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV
Hipertensiunea arterial este definit ca o cretere persistent a tensiunii arteriale sistolice i diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecvent dintre bolile cardiovasculare din ara noastr, fiind o important problem de sntate public. HTA persistent duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac i
cerebral.
222
II.VASODILATATOARE DIRECTE
SNC
DEBITUL CARDIAC SISTEMUL VEGETATIV SIMPATIC
REZ.VASC. PERIF.
SISTEMUL RAA
ANGIOTENSINA II
ALDO
H2O, Na
III. ANTIANGIOTENSINICE
IV.DIURETICE
Medicaia antihipertensiv intervine prin 4 mecanisme principale: inhibarea activitii sistemului nervos simpatic (simpatolitice)
Medicamentele antihipertensive scad presiunea arterial prin mecanismele prezentate anterior. Dar n cazul monoterapiei mecanismele care nu sunt afectate intervin compensator, tinznd s creasc tensiunea i cu timpul micornd eficacitatea
Este un compus cu liposolubilitate marcat, care ptrunde bine n SNC i astfel predomin efectul antihipertensiv. Se folosete n fazele avansate, severe de boal, n asociere cu diuretice (care combat retenia de sodiu). Tratamentul se ncepe cu doze de 75 100 micrograme, crescnd pn la 300 micrograme pe zi. Nu se asociaz cu alfablocante, beta-blocante, deoarece acestea scad eficacitatea aciunii centrale a clonidinei. Reaciile adverse sunt uscciunea gurii, sedare, somnolen, constipaie.
- moxonidina (Physiotens) i
rilmenidina (Tenaxum) nu au efecte centrale i nu produc efect sedativ la dozele terapeutice. Au durat mai lung de aciune i se dau ntr-o singur priz pe zi.
228
Alfa-metildopa
metilnoradrenalin i alfa-metiladrenalin), care totodat stimuleaz formaiunile receptoare alfa-2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic. Este sczut rezistena vascular periferic, secreia de renin; debitul cardiac este mai
229
c. Blocantele alfa-adrenergice.
Prazosinul (Minipress) este un blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afecteaz receptorii alfa-2 de pe membrana presinaptic, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului.
231
d. Blocantele beta-adrenergice
adrenergice centrale.
deprimant cardiac, inhibarea secreiei de renin i prin blocarea unor formaiuni betaSe folosesc n toate formele de hipertensiune arterial, att ca medicamente de debut, dar obinuit n asociere cu diuretice, vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Se obin rezultate bune mai ales n HTA labil, la tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel crescut de catecolamine i renin n snge. Se mai folosesc n HTA nsoit de tahiaritmii, cardiopatie ischemic i hipertiroidie, crizele hipertensive ale feocromocitomului. Tratamentul nu se ntrerupe brusc, pentru evitarea efectului rebound, mai ales n HTA nsoit de cardiopatie ischemic. Sunt contraindicate la astmatici, n caz de insuficien cardiac netratat, tulburri de conducere atrioventricular, bradicardie marcat, afeciuni vasculospastice.
(cardiopatie
ischemic,
arteriopatii
obliterante,
astm
bronic,
diabet
zaharat,
hipercolesterolemie). Prezint avantaj la coronarieni, au aciune antiaterosclerotic i anticalcinotic, diminueaz hipertrofia cardiac. Nifedipina (Adalat, Corinfar) se folosete sub form de preparat retard. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocani. Are i efect saluretic. Alte substane sunt amlodipina (Norvasc), felodipina (Plendil) care au o durat lung de aciune, administrndu-se ntr-o singur priz pe zi. Verapamilul nu se asociaz cu beta-blocani, datorit sumrii efectelor cardiodeprimante.
234
235
Venodilatatoare marcate Nitroprusiatul de sodiu se d numai i.v. sub form de perfuzie n crize hipertensive complicate cu insuficien ventricular i edem pulmonar acut. Efectul este foarte scurt cteva minute. Nu se recomand repetarea frecvent a tratamentului, deoarece prin descompunere se elibereaz n organism radicali CN, care se transform n sulfocianur (SCN), aceasta putndu-se acumula n organism i avnd efecte toxice.
236
C. ANTIANGIOTENSINICELE
n aceast grup se ncadreaz inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care mpiedic formarea angiotensinei II i antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. Cei mai importani compui sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).
237
Angiotensinogen
renina Angiotensina I
ECA
RINICHI
VASE
Angiotensina II
ALDOSTERON
CORTICOSUPRARENALA
ECA
PEPTIDE INACTIVE ANGIOTENSINA II ANTAGONITII RECEPTORILOR TIP 1 AI ANGIOTENSINEI II (AT-1)
ALDOSTERON
-VASODILATAIE....SCADE POSTSARCINA, SCADE PRESARCINA,+ EF.BRADIKININEI -SCADE VOLEMIA
Angiotensina II are roluri multiple n reglarea hemodinamic i hidrosalin. Prin aciunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc urmtoarele efecte
Angiotensina faciliteaz hipertrofia celulelor musculare din miocard i peretele vascular i tratamentul ndelungat cu IECA va scdea hipertrofia miocardic, respectiv ngroarea pereilor vasculari.
Au aciune antihipertensiv marcat, find folosite mai ales n forme avansate ale bolii. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocani, dopegyt), vasodilatatoare directe (dihidralazin), diuretice, ns ntre acestea i IECA exist un sinergism marcat i se poate ajunge la o scdere prea marcat a TA. Captoprilul (Tensiomin) este utilizat att ca monoterapie ct i n diferite asociaii. Enalaprilul (Renitec) acioneaz ca un pro-drug. Dup scindare elibereaz metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durat mai lung, putndu-se administra ntr-o singur priz pe zi, de asemenea are mai puine efecte adverse. Lisinoprilul este asemntor; exist la ora actual cca 20 de compui din acest grup
nu
se
practic
datorit
acestor
fenomene
metabolice
nedorite.
Se
folosesc
hidroclorotiazida (Nefrix) care se administreaz oral 25 mg de 1-2 ori pe zi, indapamida (Tertensif) oral n doz de 2,5 mg/zi, furosemidul - mai ales la hipertensivii cu insuficien renal i pe cale intravenoas n urgene hipertensive.
242
DIURETICELE
Diureticele sunt substane care stimuleaz procesul de formare a urinii prin creterea eliminrii de ap i electrolii. Exist dou grupe principale de diuretice n funcie de coninutul n electrolii al urinei eliminate: -diuretice saluretice care elimin o cantitate mare de urin bogat n sare; -diuretice apoase care elimin o urin diluat, srac n electrolii. Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului sodiului, fiind folosite n tratamentul edemelor, hipertensiunii
arteriale.
243
Ramura ascendent a ansei lui Henle (poriunea intramedular) este locul unde se
reabsorb activ ionii de Na+, Cl -, K+ fr ap. La acest nivel permeabilitatea pentru ap este foarte mic, concentraia clorurii de sodiu scade progresiv, i se ajunge la diluarea urinii. Concentraia NaCl crete n lichidul interstiial, astfel c interstiiul medular devine hipertonic fa de poriunea ascendent a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigur hipertonicitatea osmotic a medularei, mecanism implicat n procesul de concentrare a urinei de la nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle. La
nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25% din ultrafiltrat. Diureticele care acioneaz la
acest nivel se numesc diuretice de ans i sunt cele mai puternice.
Segmentul urmtor al nefronului situat n cortical este segmentul de diluie, locul unde se reabsorb ioni de sodiu i clor i se realizeaz diluarea urinii. Acesta este locul aciunii tiazidelor. La nivelul tubului contort distal i colector medicaia diuretic acioneaz prin interferarea cu dou mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizeaz schimbul dintre ionii de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu i hidrogen care se secret prin
Reabsorbia NaCl din nefron: furosemidul micoreaz reabsorbia izoosmotic i reabsorbia srii fr ap n ansa Henle ascendent (1,2); tiazidele micoreaz reabsorbia srii fr ap n segmentul de diluie al ansei Henle (3); spironolactona mpiedic reabsorbia Na prin schimb cu K i H (4), acetazolamida inhib carboanhidraza, limitnd disponibilul de ioni de hidrogen pentru secreie, respectiv mpiedicnd reabsorbia tubular a bicarbonatului de sodiu (5). (Stroescu,1999)
DIURETICELE
Clasificarea diureticelor saluretice n funcie de eficacitate: Eficacitatea diureticelor saluretice se exprim prin procentul de ioni de sodiu care nu este
248
Tiazidele sunt diuretice cu aciune de intensitate moderat. Au structur de sulfamide ciclizate. Farmacodinamie: acioneaz la nivelul segmentului de diluie i n poriunea incipient a tubului contort distal unde inhib reabsorbia activ de ioni de Na i Cl. Interfer i cu procesul de diluare a urinii, crescnd concentraia acesteia. Pot elimina cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. Crete i eliminarea de ioni de K, HCO3, Mg. Scade eliminarea de Ca. Fenomenele de contrareglare - creterea secreiei de renin i prin ngustarea vasului
249
HIDROCLOROTIAZIDA (Nefrix) se administreaz oral. Efectul dureaz 12 ore. Indicaii terapeutice: n edeme (cardiace, nefrotice, cirotice); HTA; diabet insipid nefrogen; n hipercalciurie idiopatic. Doza: 25-100 mg pe zi (n HTA 25 mg pe zi, iar n edeme 50 mg pe zi). La nceput se poate administra zilnic, dar apoi se d intermitent (3 zile pe sptmn). Efecte adverse i contraindicaii: alergie (ncruciat cu cea la sulfamide), tulburri electrolitice: hipopotasemie, pierdere de magneziu (dup tratamente ndelungate), hiponatremie, hipovolemie, efecte metabolice (hiperuricemie, hiperglicemie, crete fraciunile aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL i LDL i scade fraciunea
250
HIDROCLOROTIAZIDA (NEFRIX)
Na+
K+
-risc de hipoK-emie autolimitarea efectului -risc de aritmii -efect favorabil n diabet insipid
nefrogen
Ca++
Mg++
Indapamida are i efect vasodilatator propriu i prezint mai puine efecte adverse
(lipsesc cele pe metab.glucidic, lipidic, produce hiperuricemie mai slab).
- au efect diuretic intens, rapid i de durat relativ scurt. Sunt acizi organici care se secret activ la nivel tubular.
1.FUROSEMIDUL (Furantril)
Farmacodinamie: acioneaz la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind
ramura ascendent a ansei lui Henle, unde inhib reabsorbia activ a ionilor de Na i Cl. Eficacitatea maxim a eliminrii ionilor de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimin i K, Mg, Ca. Nu modific echilibrul acido-bazic. Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, crete irigaia glomerular i filtrarea glomerular. Are i efecte vasculare extrarenale, producnd relaxarea venelor i scznd ntoarcerea venoas (efect favorabil n edemul pulmonar).
253
FUROSEMIDUL
-elimin 1530% din Na+ din UF Na+ -risc de hipoNaemie -risc de hipoK-emie autolimitarea efectului Ca++
INFLUENAREA ELECTROLIILOR
-efect favorabil n hipercalcemie
K+
Mg++
EFECTE METABOLICE similare tiazidelor -risc de tromboze datorit hemoconcentraiei REACII ALERGICE
-colaps
-ototoxicitate
Indicaii terapeutice: n edeme grave, refractare la alte diuretice, pentru efectul rapid n
edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral acut, hipertensiune intracranian),
n crizele de HTA, n insuficiena renal acut, oligoanurie, n intoxicaii pentru diurez forat, n hipercalcemii deoarece crete eliminarea calciului prin urin. Doza pe cale oral este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. n insuficiena renal acut pn la 1 g pe zi n perfuzie. Efecte adverse: hipovolemie, colaps la vrstnici, tulburri aterosclerotici; electrolitice: accidente tromboembolice datorit hemoconcentraiei; hipopotasemie,
hipomagneziemie, hiponatremie; reacii alergice; ototoxicitate moderat, tulburri metabolice (hiperuricemie i hiperglicemie) mai puin comparativ cu tiazidele. 2.Acidul etacrinic este asemntor farmacologic cu furosemidul, inhib reabsorbia srii fr ap n poriunea ascendent a ansei lui Henle, se folosete mai rar,
Cteva caracteristici importante terapeutic ale diureticelor cu aciune moderat (hidroclorotiazid i alte tiazide) i a celor cu aciune intens (furosemid, acid etacrinic) (Stroescu,1999)
a)SPIRONOLACTONA (Aldactone)
Farmacodinamie: este un antagonist competitiv al aldosteronului, cu structur steroidic.
Efectul nu se produce dect n prezena aldosteronului i intensitatea efectului variaz cu secreia de aldosteron. Poate elimina 1-4 % din ionii de Na din ultrafiltrat. Datorit inhibrii schimbului cationic, concomitent e sczut eliminarea de K i H.
257
Indicaii terapeutice: n edeme cu hipersecreie de aldosteron (cirotice, nefrotice); n alte tipuri de edeme alturi de tiazide, furosemid pentru contracararea pierderii de K; n tratamentul de durat al HTA, hiperaldosteronism primar (boala Conn). Doza: 25-50-100 mg pe zi. Tratamentul se ncepe cu doz mai mare i se scade treptat. Efectul diuretic apare dup o perioad de laten de cca 2-4 zile (pentru deplasarea ALDO de pe receptori). Efecte adverse: hiperpotasemie (e contraindicat n insuficiena renal); efecte hormonale:
potasiu i reabsorbia de ioni de sodiu - amiloridul si triamterenul. Triamterenul i produce efectul mai lent. Poate provoca hiperkaliemie, grea, vom, anemie megaloblastic. Se contraindic n sarcin.
258
D. Inhibitorii de carboanhidraz
Principalul reprezentant e acetazolamida (Ederen).
Indicaii terapeutice: n oftalmologie n tratamentul glaucomului (scade secreia de umoare apoas), n ORL n tratamentul vertijului (sindromul Meniere) datorit scderii secreiei de endolimf, n gastroenterologie pentru scderea secreiei acide i n neurologie ca adjuvant n tratamentul epilepsiei. Se mai folosete n caz de ru de altitudine, mai ales la peste 3000 m dup o ascensiune rapid. Doza: oral 250 mg odat (se administreaz n asociere cu bicarbonat de potasiu i citrat de sodiu). Poate produce hipopotasemie (tulburri nervoase, parestezii, somnolen). Este contraindicat la bolnavii hepatici, la care tendina la acidoz este periculoas.
260
Alte diuretice
folosesc ca adjuvante.
AN UNIV. 2013-2014
MEDICAIA SNGELUI
n condiii patologice pot s apar 2 procese: stri de hipercoagulabilitate (ce duc la tromboz intravascular) i sindroame hemoragipare, datorit insuficienei proceselor de coagulare. n primul caz se folosesc medicamente antitrombotice, iar n al doilea caz se intervine cu medicamente hemostatice.
HEMOSTAZA FIZIOLOGIC
I. ANTITROMBOTICE
A. ANTICOAGULANTELE
a. Heparina i heparinoizii
a. Heparina i heparinoizii
1. Heparina (heparina standard)
- iniial s-a extras din ficat (de aici denumirea), dar actualmente se obine din plmn animal - este o mucopolizaharid acid, cu GM 12.000-20.000, foarte bogat n acid sulfuric (cca 40%)
FDIN: Efectul anticoagulant se exercit in vivo i in vitro, avnd o aciune direct asupra factorilor de coagulare. Se cupleaz cu antitrombina 3. Mecanismul de aciune: 1. mpiedic aciunea trombinei de a transforma fibrinogenul n fibrin (aciune antitrombinic)
procesului de coagulare)
5. n doze mari favorizeaz fibrinoliza. Efectul terapeutic se poate msura prin prelungirea timpului de coagulare la 150200% (de 1,5-2,5 ori) fa de normal. Astfel, sunt mpiedicate trombozele.
Alte efecte: -efect chilolitic (transformarea chilomicronilor n lipide mai fin dispersate, mai stabile, cu clarificarea plasmei opalescente).Se poate indica n dislipidemiile de tip I, avnd efect antiaterogen. - efect antiinflamator i slab vasodilatator
- trombocitopenie
- rareori reacii alergice, oc anafilactic - alopecie - osteoporoz dup utilizare ndelungat Ca antidot n caz de supradozare se administreaz protamina sulfat (are caracter bazic). CI: diateze hemoragice, asocierea cu antiagregante plachetare, cu anticoagulante orale.
Preparate: 1. Heparina f 5000 UI, 1 f la 4 ore, doza 25000-30000 UI/zi 2. Calciparine sarea de calciu, se d s.c. de 2 ori pe zi
Heparinoizii sunt compui macromoleculari asemntori heparinei. La noi n ar se comercializeaz preparatul Lasonil unguent, care conine heparinoid i
trombin.
FDIN: au efect numai in vivo, interfernd cu aciunea vitaminei K la nivelul ficatului, de sintez a factorilor de coagulare II, VII, IX i X, cel mai important efect fiind inhibarea sintezei de protrombin (factorul II). Urmrirea eficacitii terapeutice se face prin controlul indicelui de protrombin (IP) sau a timpului Quick. Mai nou se folosete determinarea INR (international normalized ratio) adic un raport al timpului de protrombin al pacientului i timpul de protrombin de referin. INR are obinuit valoarea 1, dar trebuie s creasc la 2.03.0 pentru o anticoagulare eficient. INR se determin la nceput zilnic, apoi la 2-3 zile, sptmnal, apoi la 2-3 sptmni, etc.
Interaciuni: legndu-se n proporii mari de albuminele plasmatice, substanele care au afinitate pentru aceleai sedii le pot deplasa intensificndu-le aciunea (ex. AINS). dozele mari de barbiturice prin efectul enzimoinductor accelereaz
Indicaii: tromboze venoase, tromboze coronariene, embolie recurent (preventiv la bolnavii cu fibrilaie atrial) CI: ulcer gastro-duodenal, stri hemoragipare, apoplexie (hemoragie cerebral), intervenii chirugicale, extracii dentare (3-5 zile nainte i dup), sarcin (efect teratogen).
Reprezentani:
1. Acenocumarol (Trombostop) compr. Efectul apare dup 48 ore, persist cca 1-3 zile. Doza la nceput 10-20 mg/zi, apoi doza de ntreinere 2-8 mg/zi. 2. Warfarina (Coumadin) are durat mai lung (debut dup 72 ore, persist 5 zile).
Oxalatul de sodiu se folosete pentru sngele prelevat pentru examinrile de laborator; e toxic pentru organism, putnd produce hipocalcemii periculoase. EDTA se folosete in vitro. Citratul de sodiu n soluie de 3-3,5 % se folosete pentru conservarea sngelui.
B. FIBRINOLITICELE
Reprezint o medicaie eroic n tromboze masive (embolie pulmonar grav, infarct miocardic, embolii arteriale), cnd se urmrete tromboliza. Tratamentul se face ct mai precoce n primele ore (pn la 20 de ore de la producerea accidentului). Costul e foarte ridicat. Se administreaz numai n perfuzie. Acioneaz ca activatoare ale fibrinolizei. Efecte adverse: hemoragii grave, n special intracraniene.
Urokinaza
Plasminogen
Plasmin
Enzim proteolitic cu efect fibrinolitic - det.transformarea fibrinei n peptide solubile
Activatorii plasminei
Streptokinaza
Proactivatorii plasminei
284
Acioneaz n faza iniial a trombozei, mpiedicnd agregarea trombocitelor pe suprafaa leziunii i eliberarea factorilor plachetari. Se indic pentru prevenirea trombozelor arteriale (coronarian, cerebral). Prostaciclina (PGI2) este un compus fiziologic. Se folosesc analogii sintetici n perfuzie (Iloprost). Acidul acetilsalicilic sau aspirina are aciune antiagregant plachetar de lung durat. Inhib ciclooxigenaza i astfel sinteza de tromboxan A2 (TXA2). Efectul se produce la doze mici: 75-100 mg pe zi (Aspenter).
C. ANTIAGREGANTELE PLACHETARE
II. HEMOSTATICE
Se utilizeaz n diateze hemoragice, hemoragii capilare, chirurgicale, etc. Exist 3 grupe: a.Cu aciune vascular b.Procoagulante c.Antifibrinolitice
2. FLAVONOIZII sunt substane de origine vegetal, care intr n categoria vitaminelor P. Se indic n stri careniale, microangiopatii, hemoragii
- favorizeaz coagularea 1. VITAMINELE K Vitamina K1 (fitomenadiona) se gsete n plante (varz, broccoli, spanac). Vitamina K2 este sintetizat de flora intestinal. Vitamina K3 (metilnaftochinona) este un compus de sintez. Acioneaz la nivelul ficatului, activnd unii factori ai coagulrii (II,VII, IX, X).
Se indic pentru tratamentul i profilaxia hemoragiilor provocate prin deficit de vitamin K: n cazul unei flore intestinale insuficiente sau dup un tratament cu antibiotice cu spectru larg la nou nscut n cazul unui aport insuficient de la mam n insuficien hepatic (nu pot sintetiza protrombina), n intervenii chirurgicale la hepatici n supradozare de ACO (anticoagulante orale).
Vit.K1 este liposolubil, pentru absorbie necesit bil. ns e miscibil cu apa i se poate da i i.v. Vit.K3 este i ea liposolubil. Prin esterificare se poate transforma n forma hidrosolubil, ce se d i.v. Doza: 10-20 mg, la sugari 1-10 mg, n supradozare de anticoagulante orale 10100 mg. CI: nu se administreaz vit.K3 la sugari, deoarece poate agrava icterul nuclear, i la cei cu deficit de G6-PDH (glucozo-6-fosfatdehidrogenaz), deoarece poate
2. FACTORII DE COAGULARE
a) cu aciune general
Hemocoagulaza (Venostat) - enzim din veninul unor specii de erpi, care are aciune tromboplastinic i trombinic. Se d parenteral n stri hemoragipare (scade timpul de sngerare i timpul de coagulare). Fibrinogenul uman - se d n perfuzie n hipofibrinogenemii sau supradozare de medicamente fibrinolitice. Globulina antihemofilic (factorul VIII) se d i.v. la hemofilici.
b) cu aciune local
trombina uman liofilizat sub form de pulbere sau dizolvat n ser, favorizeaz coagularea la nivelul leziunilor sngernde. Se folosete n epistaxis, hemoragii amigdaliene, sub form de aerosoli n hemoptizii, per os n caz de hematemez. fibrina uman sub form de burete mbibat cu soluie de trombin se aplic pe plgile chirurgicale sngernde cnd nu este posibil ligatura, resorbindu-se complet. bureii de gelatin (Gelaspon) au efect asemntor.
c. Antifibrinolitice
Sunt hemostatice folosite n stri de hiperfibrinoliz (de ex. n intervenii chirurgicale urologice, ginecologice, n cancere, n infecii grave cu producie de endotoxine). 1. Inhibitori de proteaze mpiedic aciunea plasminei. Aprotinina (Trasylol) se extrage din plmni. Se indic n hiperfibrinoliz. Mai scade kalidina din plasm cu efect vasodilatator, fiind indicat n oc endotoxinic. De asemenea, are aciune antitripsinic, putndu-se folosi n
pancreatita acut.
Tachocomb - burete de colagen nvelit cu fibrinogen uman, trombin, aprotinin se folosete pe plgi, fistule biliare, limfatice, n hemoragii ORL.
2. Antiactivatorii inhib transformarea plasminogenului n plasmin activ. Ac. epsilon-aminocaproic se d i.v. iniial n doz de 5 g, apoi 1 g la 24 h,
Aprotinina
Plasminogen
Plasmin
Enzim proteolitic cu efect fibrinolitic - det.transformarea fibrinei n peptide solubile
Activatorii plasminei
298
2.SUBSTITUENII DE PLASM
n tratamentul strilor de hipovolemie se pot folosi soluii cristaloide, care difuzeaz uor prin peretele vascular, mrind volumul masei circulante numai pentru o perioad scurt (20-30'). Corespund mai mult pentru combaterea deshidratrii, a exicozei.
De ex. serul fiziologic (soluie NaCl 0,9%, soluie izoton); soluie Ringer
(izoton, izoionic cu plasma); soluie de glucoz 5% (izoton). Mai adecvate ns pentru combaterea hipovolemiei sunt soluiile coloidale sau soluiile macromoleculare.
Soluii macromoleculare
Sunt soluii ale unor substane macromoleculare inerte farmacologic, care introduse n circulaie determin expansiunea volumului lichidului intravascular de unde denumirea de plasma expanders, refcnd volemia. Exist compui naturali: plasma (congelat, liofilizat) i derivatele
izoton 5% acioneaz ca
Dextranii
Sunt polizaharide formate prin unirea unui numr mare de molecule de glucoz.Se prepar biosintetic sub aciunea unor bacterii asupra zaharozei.
Hidroxietilamidonul (HAES) se folosete pentru tratamentul i profilaxia hipovolemiei i ocului (hemoragic, traumatic, septic, termic).Poate produce reacii anafilactice. Polimeri peptidici pe baz de gelatin - cresc volemia, efectul dureaz 24 ore, nu sunt imunogenici, nu produc anticorpi, nu interfer cu coagularea sau grupele sanguine. Preparate: Haemaccel, Gelofusine, Plasmagel, sol. perfuzabil 3,5%. Prezint incompatibilitate cu snge sau plasm.
3.MEDICAIA ANTIANEMIC
Se folosete n tratamentul anemiilor careniale. Aceast grup cuprinde fierul, care corecteaz anemiile feriprive, vitamina B12 i acidul folic, care corecteaz anemiile megaloblastice datorite deficitului celor dou vitamine, ca i diferii factori de cretere hematopoietici-eritropoietina. n anemiile aplastice se folosesc i steroizi anabolizani, iar n anemii imunopatogene corticosteroizi.
a.Medicaia oral - este cel mai mult folosit, fiind calea fiziologic de absorbie
a fierului. Se utilizeaz sruri feroase (Fe2+), care se absorb mai bine i sunt mai puin iritante dect cele ferice. Pentru a evita iritaia gastric se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici, care se cresc progresiv. Factorii care influeneaz absorbia: pH-ul gastric favorizeaz meninerea formei ionizate, prezena unor substane reductoare (acid ascorbic, glucoz), prezena altor vitamine: vitamina H favorizeaz absorbia fierului; carnea favorizeaz absorbia Fe, vegetalele scad absorbia. Absorbia cea mai bun are loc pe stomacul gol; majoritatea compuilor de Fe
b.Medicaia parenteral - e indicat n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit de absorbie, ulcer gastric, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi necooperani). Se dau numai compui de fier ce elibereaz treptat ionii de fier (complexe coloidale neionizate). Injectarea i.m. se face conform tehnicii injeciei n Z. Dextriferon conine fier polimaltozat, un complex polizaharidic al fierului. Jectofer este un complex feric cu sorbitol i acid citric. Se administreaz i.m. profund. Oxid feric zaharat (Venofer) este un complex hidroxid feric-sucroz.
Cobalaminele sau vitamina B12 i acidul folic sunt vitamine din complexul B, indispensabile pentru sinteza normal a ADN, pentru mitoza i maturaia celular. Vitamina B12 (cianocobalamina i hidroxicobalamina). Absorbia digestiv depinde de prezena factorului intrinsec Castle, secretat de celulele parietale din mucoasa gastric. Deficitul de vitamin B12 apare datorit incapacitii mucoasei gastrice de a sintetiza factorul intrinsec n anemia pernicioas
Vitamina B12 e esenial pentru replicarea ADN, stimuleaz formarea fosfolipidelor, mielinei. Are i efect anabolizant proteic. Se mai indic n afeciuni neurologice: polinevrite, mielite, n cetoze nediabetice. Nu se d n procese de proliferare maligne. Cura ncepe cu 1000 gamma de hidroxicobalamin (vitamina B12) n anemia
Acidul folic e esenial pentru sinteza ADN, deci pentru multiplicarea i maturarea celular. Exist anumite stri n care apare o nevoie crescut de acid folic n organism: tulburri de absorbie; n timpul sarcinii i alptrii; n ciroza hepatic; la alcoolici; la bolnavii cu anemie hemolitic sau cancer rapid evolutiv; tratament
MEDICAIA HIPOLIPEMIANT
deces).
Sunt contraindicate n sarcin.
Fibraii scad trigliceridele plasmatice prin stimularea lipoproteinlipazei, cresc excreia colesterolului n fecale. Au i efect antitrombotic i antiagregant plachetar. Reprezentani: clofibrat, fenofibrat (Lipanthyl); bezafibrat (Bezalip), gemfibrozil (Innogem), ciprofibrat (Lipanor). Se administreaz oral, pe stomacul gol. Pot produce grea, vrsturi, litiaz biliar deoarece cresc eliminarea biliar a colesterolului; miozit, rar miopatie.
Rinile schimbtoare de ioni leag acizii biliari i srurile bilare din intestinul subire,
ca urmare crete conversia colesterolului n acizi biliari la nivelul hepatocitului. Reprezentani: colestiramina, colestipol, probucol.
Acidul nicotinic sau niacina este o vitamin hidrosolubil din complexul B, care produce scderea tuturor lipidelor serice (inhib lipoliza n esutul adipos). Efectul apare la doze mai mari dect cele n care e folosit ca vitamin. Se administreaz oral. Se contraindic n ulcer. Poate produce roea cutanat intens, prurit, grea, dureri abdominale,
enterocitelor.
Ezetimib (Ezetrol) se administreaz oral, nainte sau dup mas. Poate produce cefalee, diaree, astenie, mialgii. Nu se asociaz cu colestiramina.
Biosinteza hepatic
excreie biliar
Absorbia intestinal
FICAT
50% absorbie
INTESTIN
50% eliminare
Statine
Ezetimib
322
intestinal printr-o aciune iritant). Alte aromatice: chimion, anason - au efect antispastic,
combat meteorismul. 2.Farmaconi: histamina pentru probe funcionale gastrice cofeina Insulina - stimuleaz intens secreia gastric prin creterea tonusului vagal.
323
324
preparate, care mai pot conine hemicelulaz sau bil de bou (Digestal Forte,
Festal, Panzcebil, Zymogen); Se administreaz la mese sau la scurt timp dup mesele principale. Se nghit
ntregi.
Alte enzime: bromelina, papaina.
325
326
III. ANTIULCEROASELE
Medicamentele antiulceroase combat agresiunea clorhidro-peptic sau favorizeaz aprarea mucoasei gastroduodenale.
neutralizare.
Pansamentele adsorb acidul clorhidric, formnd un gel adeziv cu efect protector la nivelul mucoasei.
327
Bicarbonatul de sodiu are efect prompt, intens dar trector, alcalinizant local
i sistemic. n doz mare poate stimula secreia gastric acid, iar dup administrare prelungit favorizeaz formarea calculilor renali.
328
329
B.ANTISECRETOARE
a. Parasimpatoliticele
determin inhibarea secreiei bazale de acid clorhidric cu 40-50%; de asemenea, diminueaz tonusul i peristaltismul gastric, cu
330
331
332
C.CITOPROTECTOARE
1.Sucralfatul are aciune antipeptic, formeaz un complex cu proteinele din nia ulceroas, realiznd un strat protector fa de factorii agresivi. Nu se asociaz cu antiacide, deoarece el devine activ numai n mediu acid. Poate produce constipaie, mpiedic absorbia digestiv a tetraciclinei i ciprofloxacinei.
333
nesteroidiene (AINS).
334
Secret mai multe enzime, cum ar fi proteaza care reduce protecia mucoasei fa de
agresiunea secreiei acide i ureaza care metabolizeaz ureea la amoniac, care creaz un pH alcalin, ce ntreine continuu o secreie gastric acid. Pentru eradicarea infeciei este necesar o polichimioterapie. Se pot folosi: subcitratul de bismut coloidal (De nol), metronidazol, tinidazol, tetraciclin, amoxicilin, claritromicin, precum i antisecretoare (ranitidin, omeprazol, esomeprazol). O schem de tratament cu durat de 10-14 zile asociaz omeprazol + De nol + amoxicilin + metronidazol.
335
IV.VOMITIVE I ANTIVOMITIVE
Vomitivele se utilizeaz rar pentru evacuarea coninutului stomacal n intoxicaii acute. Per os se folosete pulberea de Ipeca (conine un alcaloid emetina), iar parenteral apomorfina - care stimuleaz zona chemoreceptoare bulbar. Antivomitivele - au o frecvent utilizare ca medicaie simptomatic n vrsturi incoercibile cu dereglri electrolitice, deshidratare.
2.Unele neuroleptice:
Proclorperazina (Emetiral) oral, rectal sau i.m., folosit i la copii.Tietilperazina (Torecan) ca antivertiginos n iritaii vestibulare.
3.Antihistaminicele H1 blocante
4. Alte antivomitive
Metoclopramidul are aciune central antivomitiv (mecanism antidopaminergic) i
intensitate medie.
Ondansetronul (Zofran) este un antiemetic prin mecanism antiserotoninergic (antagonist 5-HT3) eficace fa de voma intens produs de citostatice i de radiaii. Piridoxina (Vitamina B6) n vrsturile provocate de sarcin i boala de iradiaie. Se mai pot folosi anestezice locale, buturi carbogazoase, ceai de ment rece.
337
V. LAXATIVELE I PURGATIVELE
Grbesc tranzitul intestinal i/sau mresc coninutul n ap al materiilor fecale.
purgativele
rectale, naintea unei intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv pentru golirea
colonului. CI: la bolnavii cu apendicit, n ileus mecanic, n abdomen acut. Se dau cu precauie la copiii mici (risc de deshidratare), gravide (pot stimula motilitatea uterin cu pericol de
a.PURGATIVELE IRITANTE
chemoreceptorilor din mucoasa intestinal.
Sulful elementar - sub aciunea bacteriilor din colon se transform n H2S, care
stimuleaz persistaltismul. Intr n preparatul Carbocif.
339
absorb n mic msur, reinnd apa prin osmoz. Provoac eliminarea de scaune lichide la 1-3 ore de la administrare. Se folosesc pentru evacuarea rapid a intestinului. Sulfatul de magneziu (sarea amar) se d n doz de 15-30 g (1-2 linguri), dizolvat cu mult ap, la fel i sulfatul de sodiu (sarea Glauber). Pot produce deshidratare. Lactuloza (Duphalac) este o dizaharid, ce fermenteaz n acid acetic i lactic se d n encefalopatia hepatic. Macrogolii sunt polietilenglicoli cu lan lung, chimic ineri, care nu se absorb din tubul digestiv, intrnd n preparatele Forlax, Fortrans, alturi de amestecuri de electrolii pentru a nu tulbura echilibrul ionic. Se dau 3-4 plicuri pe zi, dizolvate ntr-un pahar cu ap. Hexitoli: manitol, sorbitol.
340
c.LAXATIVELE DE VOLUM
volumul, stimulnd ca urmare peristaltismul.
Coloizii hidrofili: agar-agar-ul, mucilagul de Carrageen (Galcorin). Fibre vegetale nedigerabile: triticum (Diom Fibra) adic tra de gru, psyllium obinut din pstaia seminelor de Ispaghula (intr n preparatul Mucofalk-orange sau Mucofalk-apple); o serie de alimente: pinea integral, smochinele, curmalele.
d.LAXATIVELE LUBREFIANTE
progresiei coninutului intestinal.
acioneaz
prin
favorizarea
Docusatul (Sintolax) este un compus sintetic cu proprieti tensioactive, cu efect slab. Uleiul de parafin este un compus inert, care nu se absoarbe, nmoaie scaunul, fiind eficace n constipaia de tip spastic. Doza este de 1-2 linguri, dup mesele principale. Nu se asociaz cu docusatul, deoarece acesta i favorizeaz absorbia, cu formarea de
parafinoame.
VI.MEDICAIA ANTIDIAREIC
a.MEDICAMENTE CARE SCAD PERISTALTISMUL INTESTINAL
Parasimpatoliticele: atropina, scobutilul.Opioidele: codeina, dionina. Opioide cu aciune
b.SUBSTANE
CARE
ACIONEAZ
LA
NIVELUL
MUCOASEI
VII.COLAGOGELE
Sunt stimulatoare ale scurgerii bilei, crescnd fluxul biliar.
Efectele se realizeaz prin 2 mecanisme: efect coleretic, cnd cresc secreia bilei la
nivelul celulei hepatice; efect colecistokinetic prin contracia vezicii biliare, respectiv a cilor biliare, bila este evacuat din vezica biliar i din coledoc. Indicaii: n staz biliar, diskinezii biliare; n infecii ale cilor biliare; n dispepsii. Contraindicaii: n icter mecanic, colici biliare, hepatit acut. Acizii biliari i sruri. Acizii provin din bil de bou uscat i purificat. Colebilul (Oxbil) conine bil de bou i se d n timpul meselor principale. Acidul dehidrocolic (Fiobilin) provoac o secreie biliar abundent, apoas. Droguri vegetale: anghinarea, cicoarea, ppdia se gsesc n preparate ca Anghirol, Hepatobil, Instamixt, cu aciune coleretic. Substane sintetice: salicilaii i carbicolul.
FARMACOLOGIE
MEDICIN DENTAR, ANUL II
-CURS 6 -
AN UNIV. 2013-2014
I.ANTITUSIVELE
a. CU ACIUNE CENTRAL
OPIOIDE:
Codeina (Codeina fosforic) deprim centrul tusei, dar influeneaz alcaloid din Opiu, asemntoare structural mai puin centrul respirator. Nu se d la copii mici (sub 5 ani). Dionina se utilizeaz i ca antidispenic. Noscapina (Tusan) este un papaverinei, avnd i efect spasmolitic, bronhodilatator.
b. CU ACIUNE PERIFERIC
scznd sensibilitatea acestora.
Substanele mucilaginoase - sunt obinute din plante, avnd caracter polizaharidic. Acoper mucoasa faringian cu o pelicul protectoare, calmnd receptorii. Ex. ceaiul din
flori de tei.
Anestezice locale - sunt substane cu efect endoanestezic, care circul n snge i scad sensibilitatea receptorilor tusigeni.Ex. benzonatatul - un poliglicol nrudit cu procaina
347
II.EXPECTORANTELE
Favorizeaz ndeprtarea secreiilor de pe mucoasa cilor respiratorii sau a unor produse patologice de la acest nivel. Se indic n afeciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, bronite acute, cronice, mucoviscidoz.
secretostimulatoare
mucolitice (secretolitice)
aderent, cu eliberarea cililor vibratili.
348
a.EXPECTORANTE
SECRETOSIMULATOARE
produc
stimularea activitii glandelor seroase din mucoasa bronic. Unele, dup administrare oral irit receptorii emeticosensibili din mucoasa gastric, crescnd pe cale reflex vagal secreia glandelor bronice, iar altele se absorb, eliminndu-se prin mucoasa cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor secretorii. Droguri vegetale expectorante - acioneaz reflex. sub form de infuzie, 0,5 g /150 g ap, 3-5 linguri pe zi. La doze mai mari produce grea, vrsturi. Rdcina de Primula (Primulae radix) conine saponine, care scad tensiunea superficial, producnd spum. Infuzie 4 g/150 g ap, 3-5 linguri pe zi.
SRURI Clorura de amoniu -acioneaz direct i reflex, se administreaz sub form de poiune. Are i efect acidifiant asupra mediului intern. Intr n compoziia Siropului expectorant.E contraindicat n insuficiena hepatic.
Iodurile (de potasiu, de sodiu, de amoniu) stimuleaz direct i reflex secreia bronic,
fiind indicat n bronite cronice, astm bronic. Se folosete sub form de poiuni cu glicerol.CI la bolnavii cu tuberculoz (pot produce hemoptizie), bronite acute, la cei cu hipersensibilitate la iod. Poate produce grea, vom, erupii cutanate. COMPUII DE GUAIACOL: au aciune direct asupra glandelor bronice. Guaifenezina (Trecid) are efect secretolitic n doz mic, iar n doze mari are efect miorelaxant central. Guaiacolsulfonatul de K (Sirogal) se folosete mai ales n pediatrie.
Uleiul de cimbrior (Aetheroleum Thymi) stimuleaz micarea cililor,fiind folosit sub form
de ceaiuri sau inhalaii. Alte uleiuri volatile folosite inhalator: uleiul de ment, de eucalipt, de pin, de ment.
350
b. Expectorante mucolitice
formeaz mucusul, favoriznd fluidificarea secreiilor.
III.MEDICAIA ANTIASTMATIC
352
1.BRONHODILATATOARELE
a.Simpatomimeticele bronhodilatatoare
Ele opresc sau evit criza astmatic. Stimularea beta-1 adrenergic poate cauza tahicardie, aritmii, ischemie miocardic. Stimularea beta-2 adrenergic a fibrelor musculare striate explic tremorul neplcut al degetelor. Agitaia, anxietatea se datoreaz stimulrii adrenergice centrale.
353
Beta-2 stimulatoarele selective se administreaz sub form de aerosoli sau pe cale oral. Salbutamol (Ventolin) e cel mai folosit n criza de astm bronic. Terbutalina (Bricanyl) aerosoli, fiole, comprimate. Dup inhalare efectul apare rapid i
354
355
b.Parasimpatoliticele
folosesc ca medicaie de fond.
Bromura de ipratropiu (Atrovent) este un compus de sintez, bronhodilatator, cu efect lent i durabil. Se administreaz sub form de aerosoli, de 3-4 ori pe zi.
356
teofilina este un alcaloid din frunzele de ceai (Thea sinensis), nrudit cu cafeina. Se gsete sub form de preparat retard teofilina retard (Teotard)- capsule care se administreaz la 12 Aminofilina are efect bronhodilatator de intensitate moderat. Stimuleaz respiraia,crete fora contractil a miocardului, produce vasodilataie. La nivelul musculaturii striate (diafragm,
2. ANTIALERGICE I ANTIINFLAMATOARE
a.Antialergice
Inhibitoarele degranulrii mastocitare produc stabilizarea mastocitelor
sensibilizate, cu mpiedicarea eliberrii mediatorilor bronhoconstriciei, inflamaiei i anafilaxiei. Se folosesc n tratamentul de fond al astmului bronic alergic, nefiind eficiente n criz. Cromoglicatul disodic (Intal) se d sub form de pulbere cu turboinhalerul, nebulizri sau spray. Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 i inhibitor al degranulrii mastocitare. Se d oral, mai ales la copii.
358
se indic n
359
adverse.
Preparatele sistemice care se injecteaz intramuscular se folosesc ca alternativ la terapia per os: metilprednisolonul acetat suspensie injectat i.m. la 4 sptmni.
360
Glucocorticoizii orali
beta-stimulatoare i n astmul corticodependent. Se administreaz pe perioade scurte pentru a preveni insuficiena corticosuprarenalei. Ex. prednisonul.
361
362
ANESTEZICELE LOCALE
Anestezicele locale (AL) sunt substane care aplicate sau introduse n imediata apropiere a formaiunilor nervoase, ntr-un teritoriu circumscris, suprim excitabilitatea i conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung in contact, mpiedicnd procesul de excitaie-conducere, fr lezarea fibrelor nervoase. Aciunea lor este temporar i complet reversibil.
363
O insensibilitate relativ asemntoare se mai poate produce ns i prin alte mijloace (fizice sau chimice). O modalitate este prin refrigerarea esuturilor. n acest scop se folosete clorura de etil
(kelen) care este un lichid volatil cu punct de fierbere 12 o C, care se aplic sub form de
jet pe teritoriul care urmeaz s fie anesteziat. Se evapor rapid, ducnd la rcirea accentuat a zonei respective. Astfel se realizeaz o anestezie de cteva minute, superficial, suficient pentru mici incizii. Unele substane chimice aplicate local produc la nceput o excitaie, urmat de un oarecare grad de anestezie (alcoolul etilic). Fenolul poate produce tulburri ireversibile prin lezarea formaiunilor senzitive din tegumente. Eugenolul produce aciune anestezic slab, incomplet. Spre deosebire de acestea, anestezicele locale acioneaz selectiv pe elementele nervoase, au efect temporar, reversibil i nu lezeaz celulele.
Sub
aspectul
structurii
chimice,
anestezicele
locale
reprezint o grup destul de omogen. Molecula anestezicelor locale cuprinde 3 pri: o parte hidrofil (gruparea aminic), legat printr-un lan scurt de
Sub aspect fizico-chimic, majoritatea anestezicelor locale sunt compui cu caracter bazic. Se regul se gsesc sub form de sruri cu acidul clorhidric (clorhidrai), uor solubile n ap. Aceste soluii se pot injecta esuturi, unde sufer disociere i respectiv ionizare (N teriar
MECANISMUL DE ACIUNE
Anestezicele locale stabilizeaz membrana fibrelor nervoase, crescnd pragul excitabilitii i micornd procesul de depolarizare. Aciunea se datorete diminurii permeabilitii membranare pentru ionii de Na+, cu scderea influxului ionilor de Na+. Exist 2 ipoteze ale mecanismului de aciune: a) Moleculele lipofile de AL se dizolv n structurile lipidice ale membranele neuronale, modificnd conformaia macromoleculelor lipoproteice, exercitnd o presiune dinspre exterior asupra canalelor de Na+, comprimndu-le i mpiedicnd astfel influxul ionilor de Na+.
EC
EC
IC EC
a)
IC
EC
IC b)
EC
+ +
+ +
Na+
IC
Situaia n esutul inflamat (pH acid)
Acest mecanism se petrece n toate elementele nervoase cu care ajung n contact. Diferitele tipuri de fibre prezint ns o susceptibilitate diferit, depinznd de diametrul
fibrelor (cele mai sensibile sunt fibrele subiri, cu diametru mic) i de dezvoltarea tecii
de mielin (cele nemielinizate sunt mai sensibile). ntr-un nerv mixt sensibilitatea descrete n urmtoarea ordine:
n cadrul unui nerv fibrele sunt anesteziate de la suprafa spre profunzime (anestezia progreseaz de la teritoriile proximale la cele distale), dar revenirea din anestezie se face
374
AL
Na+
PA
Nervi periferici
SNC
Cord
Simptomele intoxicaiei - apar n caz de supradozare sau n caz de injectare accidental intravenoas. Se manifest prin senzaie de amoreal perioral i a limbii, rcire a extremitilor,
cefalee frontal i senzaie de cap gol. SNC iniial este stimulat apare hiperexcitabilitate,
tremurturi, delir i convulsii. Apoi apare o stare de deprimare a SNC cu ataxie, confuzie, deprimarea respiraiei i com. Moartea survine prin paralizia respiraiei. Tratamentul se face cu diazepam i succinilcolin. Pentru prelungirea efectului local i mpiedicarea sau ntrzierea efectelor postresorbitve se practic asocierea cu substane vasoconstrictoare, de ex. adrenalin n concentraie de 1/200.000 1/20.000, noradrenalin, fenilefrin sau felipresin. Adrenalina asociat n scop vasoconstrictor poate provoca nelinite, transpiraii, tahicardie, dureri anginoase, fenomene ischemice locale (mai ales n teritoriile cu circulaie terminal nas, urechi). Asocierea cu adrenalina este contraindicat la cei cu aritmii, HTA, hipertiroidie.
376
Felipresina este un polipeptid asemntor hormonului natural vasopresin. Ca vasoconstrictor are aciune mai redus dect a adrenalinei, i nu produce hipoxie tisular. Are toxicitate redus, nu d fenomene de ischemie cardiac. Astfel, are avantajul c se poate utiliza i la pacienii cu tireotoxicoze (hipertiroidie), precum i la cei tratai cu antidepresive triciclice.
EFECTELE ADVERSE
Reaciile alergice sunt relativ frecvente pentru compuii de tip ester. Pot apare prurit, erupii urticariene, dispnee, crize astmatice, chiar oc anafilactic. Anestezicele amidice pot produce un accident deosebit de grav - hipertermie malign, ce apare prin mecanism idiosincrazic. Creterea brutal a calciului determin rigiditate muscular, acidoz metabolic i hipertermie. Mortalitatea este de 50%. Tratamentul specific const n injectarea i.v. de dantrolen 1mg/kgc. Mortalitatea prin anestezicele locale folosite n practica stomatologic este de 1/40.000.000.
UTILIZRI TERAPEUTICE
pentru combaterea sau prevenirea durerilor: anestezia operatorie ntr-o zon
379
plgi, acioneaz n primul rnd asupra terminaiilor nervoase; este utilizat n ORL,
oftalmologie, dermatologie, gastroenterologie, urologie, etc. anestezia de infiltraie, cnd anestezicul este injectat n esuturi, strat cu strat, n soluie diluat, n volum relativ mare, acionnd asupra tuturor elementelor nervoase n
zona respectiv.
anestezia de conducere, realizat prin injectarea soluiei anestezice n vecintatea unui trunchi sau plex nervos (anestezie troncular, plexal); n acest caz AL realizeaz bloc nervos, cu insensibilizarea regiunii situate distal de locul administrrii.
ieirea din dura mater, la gurile de conjugare, n regiunea lombar. subarahnoidian, n lichidul cefalorahidian,printre vertebrele lombare 3 i 4.
380
FARMACOCINETICA
AL se absorb n general proporional cu concentraia soluiilor folosite (riscul toxicitii sistemice este mai mare pentru soluiile concentrate) i cu potena vasodilatatoare. AL se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice, amidele mai mult dect esterii.
- Lidocaina
- Prilocaina - Mepivacaina c) Compui cu poten mic i durat scurt (20-30 min) - Procaina -Clorprocaina d) Anestezice de contact: ambucaina, proximetacaina, chinisocaina, pramocaina
Se preteaz pentru toate formele de anestezie local, cu excepia anesteziei de suprafa. Concentraiile: 0,5-1% pentru infiltraie, 1-2% pentru conducere, 4% n stomatologie,8% pentru rahianestezie.
Indicaii: 1. anestezia chirugical (mai rar astzi) 2. anestezia terapeutic: n spasme vasculare (are i efect endoanestezic), contracturi
2.Clorprocaina (Nescaine) are proprieti asemntoare procainei. Aciunea este mai rapid, dar de aceeai durat, potena este mai mare, toxicitatea este mai mic. Se folosete pentru infiltraii 1% i anestezie epidural 2%. Poate prezenta efecte adverse datorate unor conservani (ex. edetat calcic-...
lombalgii)
3.Tetracaina (Dicaina) are toxicitate mare. Se folosete ca anestezic de suprafa n bronhologie i O.R.L. n concentraie de 0,1-1%. Doza maxim 0,1 g. 4.Benzocaina (Anestezina) este insolubil n ap. Se folosete numai ca baz pur, ca sare ar avea efect prea acid. Este netoxic. Are un efect anestezic slab.Se poate utiliza numai pentru anestezia de suprafa, pe mucoase, plgi i ulcere, sub forma de pulbere, emulsie, unguent n concentraii de 1-10%, sau sub form de supozitoare (n caz de fisuri anale) i comprimate pentru supt n dureri epigastrice (doza unitar 0,3 g).
387
Alte utilizri: are efect antiaritmic cardiac, valorificat n aritmii ectopice. ns, este
contraindicat n tulburri de conducere atrio-ventricular, n insuficiena cardiac.
389
2.Cincocaina (Dibucaine) are aciune rapid i durabil (3-4 ore). Potena i toxicitatea sunt mai mari. Se folosete rar pentru anestezia de contact i rahianestezie.
6.Articaina (Ultracain, Ubistesin) n concentraie 4% simpl sau n combinaie cu adrenalina. Produce anestezie cu o durat de 45 minute. Se folosete n stomatologie.
conducere. Anestezia se instaleaz mai lent, dar este mai prelungit (1-2 ore). Se
folosesc concentraii de 0,5-1% pentru infiltraii i 1% pentru nervi.Dozele mari pot provoca methemoglobinemie. 9.Etidocaina este un derivat de lidocain cu aciune rapid, intens i de durat (4-8 ore). Se folosete n conc.de 0,5% pentru infiltraie i 1% pentru nervi.
391
Cocaina este un alcaloid natural, extras din frunzele arbustului Erythroxylon coca, cu structur
esteric (benzoat de metil-ecgonin).Se utilizeaz sub form de sare clorhidric (Cocaini hydrochloridum).Se absoarbe bine prin mucoase, nu ns prin pielea intact.Se caracterizeaz prin aciunea anestezic local, simpatomimetic i central excitant. Aplicat pe mucoase cocaina produce o insensibilizare, cu o durat de 1-2h. Este singurul anestezic local dotat cu efect vasoconstrictor. Datorit vasoconstriciei locale apare albirea mucoaselor. Instilat n sacul conjunctival, produce anestezia complet a corneei i conjunctivei, midriaz, scderea capacitii de acomodare, abolirea reflexului de clipire. Efectele vasoconstrictor i midriatic sunt aciuni simpatomimetice ale cocainei. Dup absorbie, cocaina are efecte simpaticotone generale: HTA, tahicardie, spasme vasculare, hiperglicemie. Poteneaz efectul simpatomimeticelor cu aciune direct.Mecanismul de aciune const n inhibarea recaptrii catecolaminelor n terminaiile nervoase.
Cocaina absorbit exercit i efecte central-excitante, urmate de deprimare. Determin o stimulare psiho-motorie, nltur senzaia de oboseal si foame, produce euforie, logoree, halucinaii cu viziuni colorate. n doze mari produce vom, convulsii epileptiforme i moarte prin paralizia centrului respirator. E o substan stupefiant, fa de care se instaleaz la nceput dependena psihic puternic i ulterior celelalte simptome ale dependenei majore (cocainomanie se prizeaz nazal i n timp apare o perforaie a septului nazal, datorit efectului vasoconstrictor local puternic.Sindromul de abstinen e moderat: oboseal, depresie, hiperfagie).
Utilizri terapeutice: se folosete exclusiv pentru anestezia de suprafa (la injectare produce
necroz), n ORL, oftalmologie i stomatologie, aplicat pe suprafee mici.n ORL se utilizeaz soluii n concentraii de 5-10% iar n oftalmologie i stomatologie soluii n concentraii de 15%.Durata de aciune: 1/2h - 1h.
MEDICAIA SNC
I.ANESTEZICELE GENERALE
395
Reflexe motorii
Durere, suferin
Nocicepie
Stimuli dureroi
Din punct de vedere clinic exist 3 perioade ale anesteziei generale: perioada de inducie, perioada de anestezie chirurgical perioada de trezire. Din punct de vedere farmacodinamic sunt 4 faze:
faza de analgezie,
faza de excitaie, faza de narcoz chirurgical propriu-zis faza toxic.
A. Perioada de inducie
nlturrii unor mecanisme frenatoare. Deprimarea central este slab, circulaia i respiraia nu sunt afectate negativ, reflexul de clipire este prezent, bolnavul poate nghii. Pregtirea preoperatorie prin hipnotice i sedative reduce excitaia. n cadrul induciei pot fi separate 2 faze: 1. faza de analgezie iniial (rausch) se manifest prin deprimarea progresiv a contienei, bolnavul rmnnd prezent n mediu (rspunde la ntrebri).Percepia
senzorial este pstrat, dar sensibilitatea dureroas este mult redus.Analgezia este
satisfctoare pentru protoxidul de azot i eter, slab pentru halotan i lipsete n cazul narcoticelor tiobarbiturice. 2. faza de excitaie (delir) ncepe o dat cu pierderea contienei. Apar fenomene
este caracterizat de
somnul narcotic (anestezic) din care bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi. Analgezia este bun, percepiile senzoriale sunt abolite. n aceast perioad evoluia narcozei se poate face n 4 grade: a) somnul superficial cnd bolnavul se linitete, respiraia este regulat i ampl, pupila se ngusteaz, dispare treptat reflexul palpebral, conjunctival i cel de deglutiie. b) somn profund: mioza persist, ochii sunt fici, dispar reflexele laringiene, cutanate, peritoneale i cel corneean; respiraia este profund, pulsul i tensiunea arterial sunt aproape normale. Tonusul muscular scade mai nti la membre apoi la muchi abdominali i
perineali.
c) continuarea fazei de somn profund ce poate s evolueze ctre faza pretoxic. Aceast stare se caracterizeaz prin pierderea tonusului muscular, amplitudinea respiraiei scade i se dezvolt paralizia progresiv a muchilor intercostali; pulsul se accelereaz, tensiunea arterial scade. Pupila se dilat i reflexul fotomotor se stinge la sfritul acestei faze. d) faza de alarm se caracterizeaz prin midriaz maxim, diminuarea marcat a respiraiei, tahicardie, puls slab, hipotensiune urmate de:prbuirea circulaiei,oprirea respiraiei, moarte.
BALANCED ANESTHESIA
Accidentele narcozei:
-n faza de inducie poate apare apnee reflex prin spasm laringian, apnee toxic prin cderea limbii -accidente circulatorii: hipotensiune arterial -vom cu aspirarea secreiilor i pneumonie chimic (sindrom Mendhelson) -ileus paralitic -accidente metabolice acidoz, hiperglicemie -poikilotermie (tendina de a prelua temperatura mediului ambiant) -unele sunt inflamabile sau explozibile -pot fi toxice pentru organele parenchimatoase (ficat, rinichi, cord).
405
Distribuia: depinde de doi factori: coninutul n lipide din esuturi i circulaia sangvin local. Creierul, care este un organ bine vascularizat i bogat n lipide capteaz cel mai repede narcoticul. Metabolizarea: n general nu sufer transformri metabolice semnificative, eliminndu-se cu precdere pe cale pulmonar. Rata eliminrii narcoticului este determinat de: ventilaia pulmonar, debitul circulator, punctul de fierbere a substanei (cu ct acesta este mai sczut cu att
peroxizi toxici. Se pstreaz n flacoane brune nchise ermetic i nvelite cu hrtie neagr. Nu
se folosesc flacoane deschise de mai mult de 6 ore. Eterul este uor solubil n snge. Narcoza se instaleaz dup o perioad de inducie lung cu fenomene de excitaie zgomotoase. Trezirea din narcoz este lung (30-40 min), cu grea,
vom. Inhalarea vaporilor produce salivaie, hipersecreie n cile respiratorii, grea, vom.
Principala complicaie este bronhopneumonia. Nu este toxic pentru ficat i organe parenchimatoase (cord). Relaxarea muscular este destul de bun, produce simpaticotonie.Zona maniabil este larg, concentraia terapeutic e de 3-5 vol% (120 mg%
Halotanul
volatil, neinflamabil, neexplozibil. Are punct de fierbere 50oC. Are aciune narcotic de 4-5 ori mai intens dect eterul, perioada de inducie este scurt 5-7 min, fr fenomene de excitaie, trezirea fiind uoar. Concentraia narcotic este de 1,5-2 vol% n aerul inspirat.
411
Metoxifluranul
Inducia este de lung durat fapt pentru care se prefer injectarea iniial de tiopental.
Enfluranul
412
Isofluranul
general. Este un lichid volatil incolor cu miros de usturoi, neinflamabil i neexplozibil. Are inducie i revenire rapide. Produce relaxare muscular suficient. Nu deprim
Sevofluranul
413
b) Gaze
Protoxidul de azot
(N2O) este un gaz cu punct de fierbere 89oC ambalat n cilindtri de oel sub presiune (54 atm). Se administreaz prin tehnici cu circuit nchis.
Nu irit mucoasele, nu este toxic pentru organele parenchimatoase, este puin stresant
pentru organism. Timpul de inducie este scurt, trezirea este rapid. Excitaia este resimit de bolnav ca un fenomen plcut cu crize de rs, motiv pentru care este numit i gaz ilariant. Are i efect analgezic marcat. Dar este un narcotic slab, nu produce relaxare muscular eficient. Se folosete n narcoza combinat cu O2 n amestec: 65-85 % N2O i 35-15% O2, dar i ca analgezic n obstetric, schimbarea pansamentelor la ari, stri terminale. De obicei se folosete baronarcoza (cu presiune mai mare dect cea atmosferic 1,25 atm).
folosesc sub form de sruri solubile n ap ce se dizolv extemporaneu. Narcoza apare repede n 10-30 secunde, cu fenomene de excitaie abia schiate. Efectul narcotic dureaz 20-30 minute, nu au efect analgezic, pot produce chiar hiperalgezie. Dup trezire
pot determina buimceal. Relaxarea muscular este trectoare i slab. Pot crete
reflectivitatea laringian i traheobronic, iar n doze mai mari deprim reflexele respiratorii i miocardul. De aceea se face o atropinizare prealabil. n supradozare pot produce paralizia centrului respirator. Se folosesc n intervenii mici, n narcoze combinate. Sufer fenomenul de redistribuie, de aceea nu se repet injectarea ntr-un interval de 24 de ore. Reprezentani: tiopental (Penthotal) conc. 2,5%, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital. Se injecteaz i.v. lent.
415
SNC
SNC
SNC
I.V.
b) alte structuri
Hidroxidiona produce un somn cu durat de 30-60'. Este bine tolerat la btrni. Local este iritant, putnd produce tromboflebit. Propanidid (Epontol) - aciunea apare n 30 sec, dureaz 3-5 min. Poate
417
Ketamina (Calypsol) - are i efect analgezic puternic. Trezirea se face n 3-15 min de la injectarea iv, dar analgezia se menine cca 40 min. Deprimarea central
418
419
Efectul hipnotic sau somnifer - inducerea sau prelungirea duratei somnului. Efectul sedativ linitire, deprimare SNC, scderea performanelor psihomotorii, somnolen. Efectul anxiolitic - scderea anxietii, a panicii, a fricii nejustificate. Un numr mare de medicamente sunt ncadrate n aceste clase, dar efectele lor sunt adesea intricate i greu de delimitat.
420
1.HIPNOTICELE
Hipnoticele
sunt medicamente care grbesc adormirea, cresc durata
total a somnului, reduc numrul de treziri. Modific de obicei fazele somnului fiziologic. Acesta cuprinde, conform aspectului electroencefalografic (EEG), somnul cu unde lente (cca 75% din total) i somnul cu unde rapide (REM rapid eyes movements) (cca 25% din total), cnd au loc micri rapide ale
Efecte adverse: reduc performanele pshice, produc somnolen, sedare, buimceal la trezire, confuzie. Folosirea ndelungat deregleaz somnul fiziologic. Oprirea brusc a administrrii poate crete masiv proporia somnului cu vise, aprnd chiar comaruri. Folosirea cronic de doze mari poate duce la o gndire dificil, scade nelegerea, memoria, apare o vorbire lent i neclar, iritabilitate.
I)Barbituricele
Acidul barbituric este un compus heterociclic, format din condensarea ureei cu ac.malonic, barbituricele fiind derivai de maloniluree. Derivaii acidului barbituric sunt acizi organici slabi. Cu Na formeaz sruri hidrosolubile, cu pH alcalin, care irit esuturile.
424
Farmacocinetica: se absorb deja din stomac (fiind acizi slabi), se distribuie n organism, se acumuleaz n sistemul nervos, esutul adipos. Catena lateral se hidrolizeaz sub influena enzimelor microzomiale hepatice i se conjug cu
acidul glucuronic. Compuii care se metabolizeaz n msur mai mic vor avea
un efect mai lung. Eliminarea se face renal, dar se reabsorb tubular ntr-o anumit msur, efect ce poate fi redus prin alcalinizarea urinii.
425
Mecanismul de aciune
Produc somn prin deprimarea formaiunii reticulate mezo-diencefalice, a hipotalamusului, talamusului, i a scoarei cerebrale. La acest nivel interfereaz cu eliberarea unor neuromediatori (acetilcolina). De asemenea, au efect membranstabilizator. La nivel molecular barbituricele faciliteaz i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA (un neurotransmitor). Se fixeaz la nivelul receptorului GABA pe alt sediu dect al GABA i benzodiazepinelor, inducnd modificri conformaionale ale acestuia, care favorizeaz starea deschis a canalului de clor, cu hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. n doze mari pot activa direct
GABA
PA
. .. . . .
Cl-
BARBITURICE
HIPERPOLARIZARE
Cl-
INHIBIIE
n funcie de doz au efect hipnotic la doze mari i sedativ n doz de 1/3 - 1/5 din doza hipnotic. n funcie de durata de aciune se clasific n 4 subgrupe: cu durat lung,
428
429
E i inductor enzimatic - stimuleaz la nivel hepatic sinteza de enzime care metabolizeaz medicamente, utilizndu-se la nou nscui cu icter fiziologic prelungit, pentru a stimula formarea de bilirubin direct. Dar, acest efect enzimoinductor eficacitii). Intoxicaia acut apare n tentativele de suicid, dozele fiind de 10-20 de ori mai mari, iar doza letal este de cca 30 ori mai mare dect cea terapeutic. Apare o este responsabil i de instalarea toleranei (scderea
de cca 6 ore. Doza 100-200 mg. n doz mai mic intr n preparatul
- ciclobarbitalul produce un
Cu durat ultrascurt
(tiopental).
432
II) Benzodiazepinele
utilizarea lor preponderent este ca anxiolitice. Nitrazepamul induce un somn asemntor cu cel fiziologic cu o durat de 6-8 ore. Pstreaz somnul rapid. Este bine tolerat la btrni. Doza este 2,5 -5 mg odat. Flunitrazepam (Rohypnol) n doz 1-2 mg. Diazepam n doz de 10 - 30 mg seara la culcare. Midazolam (Dormicum) 7,5- 15 mg cu 15-20 minute nainte de culcare. Produce
433
2.SEDATIVELE GENERALE
Sunt medicamente care produc linitire, somnolen, fr a produce ns somn. Se folosesc n nevroze, stri de hiperexcitabilitate sau chiar n tratamentul unor boli psihoorganice: ulcer gastroduodenal, HTA. Se pot folosi n scop sedativ i urmtoarele substane: barbituricele n doz de 1/3 1/5 din doza hipnotic; benzodiazepinele (diazepam, oxazepam). Bromurile (de Na, K, NH4, Ca) se dau pe cale oral sub form de poiuni sau injectabil. Scad performanele, reduc instinctul sexual. Sunt destul de toxice, produc fenomene iritative la nivelul tegumentelor - acnee bromic, tulburri de vorbire i de gndire. Iridoidele sunt compui din plante. Produc linitire, fr a fi toxice. Sunt eficiente n
3.ANXIOLITICELE
Tulburrile anxioase cuprind urmtoarele entiti: Tulburarea anxioas generalizat (o stare permanent de anxietate excesiv fr nici un motiv evident) Atacul de panic (atacuri brute de fric terifiant nsoite de simptome somatice ca transpiraii, tahicardie, dureri toracice anginoase, tremurturi) Fobiile (aversiune puternic fa de anumite obiecte i situaii: erpi, spaii deschise,
Tulburarea
obsesiv-compulsiv
(comportament
iraional,
de
ex.
frica
de
I.BENZODIAZEPINELE
Sunt compui cu structur chimic comun -nucleul benzodiazepinic-, pe care se gsesc diferite grupri chimice. Primul reprezentant a fost introdus n terapie n anul 1960. Au 4 efecte importante: sedato-hipnotic (linitire, inducerea somnului);
437
La depirea dozelor terapeutice pot produce narcoz i apoi com.Din acest punct de vedere seamn cu barbituricele dar, se deosebesc prin faptul c au o margine de siguran mult mai mare i sunt mai puin toxice dect barbituricele (doza letal e de 50 de ori mai mare dect doza terapeutic). n doze mari produc paralizia centrului
respirator.
Efectele adverse: deprimarea performanelor psihomotorii, slbiciune, vertij, uneori mai ales la btrni pot apare reacii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaie motorie (chiar convulsii), stri confuzionale. Au efect teratogen dac se administreaz la gravide n primul trimestru de sarcin. Pot duce la dezvoltarea dependenei, care seamn cu tipul de dependen barbiturat-alcool. n cursul administrrii repetate se poate tolerana. Contraindicaii: oferi, dispeceri, cei care mnuiesc maini de nalt precizie, miastenia gravis datorit aciunii miorelaxante, se evit asocierea cu buturi alcoolice, gravide n primul trimestru.
438
instala
Mecanism de aciune:
Efectul tranchilizant al BZD se datoreaz deprimrii SR mezencefalice i influenrii sistemului limbic i conexiunilor sale cu hipotalamusul i scoara cerebral. Biochimic, tranchilizantele faciliteaz aciunea inhibitorie a GABA, asupra unor receptori specifici din creier. BZD se fixeaz pe un sediu de legare specific, aflat pe suprafaa glicoproteinei receptoare, facilitnd deschiderea canalelor de clor i hiperpolarizarea membranelor celulare.n acest mod, BZD faciliteaz efectele GABA. Flumazenilul un antagonist benzodiazepinic - este folosit pentru combaterea
GABA
PA
. .. . . .
Cl-
BENZODIAZEPINE
HIPERPOLARIZARE
Cl-
INHIBIIE
Farmacocinetica:
BZD se absorb n general bine n intestin. Se leag n proporie mare 85-95 % de
proteinele plasmatice. Se distribuie iniial n substana cenuie din creier, apoi n cea alb i esutul adipos. Strbat bariera placentar i apar n secreia lactat. Se metabolizeaz prioritar n ficat, n special prin N-dezalchilare, eventual prin glucuronoconjugare (oxazepam, lorazepam). Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul enterohepatic. Timpul de njumtire plasmatic variaz cu medicamentul. Unele BZD au t1/2
comparativ scurt (3-10 ore), altele au t1/2 mediu (10-40 ore) sau lung (30-90 ore), lund
n considerare i eventualii metabolii activi. Cinetica BZD este complicat. Sunt importante att procesul de distribuie, i redistribuie ct i cel de epurare metabolic. Trebuie s in seama de t1/2 al medicamentului
administrat i de derivaii activi care pot rezulta din metabolizare. Administrarea repetat
determin acumularea compuilor cu t1/2 lung i metabolii activi.
Indicaii terapeutice BZD tranchilizante sunt indicate n afeciuni neuropsihice, nsoite de anxietate,
Diazepam (Valium) are toate cele 4 efecte comune egal i bine reprezentate. Este practic metabolizat n totalitate n ficat, transformndu-se n nordiazepam (principalul metabolit), apoi n oxazepam, ambii activi biologic. T1/2 e de 43 ore, n medie, pentru diazepam, ajungnd pn la 90 ore pentru metaboliii activi. La administrare prea ndelungat se poate produce acumulare. Se indic n nevroze, hiperemotivitate, insomnii nevrotice, pregtire preoperatorie, tratamentul adjuvant al HTA, ulcerului, lombosciatic, iminen de avort sau natere prematur ca tocolitic. Pentru efect anxiolitic se administreaz n doz de 2 mg odat, de 3 ori pe zi. Pentru efect hipnotic i miorelaxant se administreaz n doz de 10 mg odat, 30-
40 mg pe zi. Fiolele se injecteaz i.v. foarte lent sau i.m. n status epilepticus, alte convulsii.
Fiolele nu se amestec cu nici un alt medicament n sering sau perfuzie.
443
Clordiazepoxid (Napoton) se folosete ca anxiolitic n nevroze, miorelaxant, combate hiperemotivitatea. Oxazepam se folosete ca anxiolitic, hipnoinductor, miorelaxant. Clonazepam (Rivotril) este o BZD cu proprieti anticonvulsivante - antiepileptice i miorelaxante.Are poten mare. Produce somnolen, dizartrie, ataxie.
nevroze,
hiperemotivitate,
afeciuni
ale
aparatului
locomotor
caracterizate
prin
spasticitate. Doza este de 400 mg odat, 1600 mg pe zi. Ca efecte nedorite produce scderea performanelor psihomotorii, toleran, dependen, slbiciune muscular n doze mari (cedarea articulaiei genunchiului). Este contraindicat n miastenia gravis, graviditate, oferi. Hidroxizina (Atarax) are efect anxiolitic, antiemetic, antihistaminic (antialergic), aciune antispastic pe musculatura neted. Se folosete n nevroze i la bolnavii tarai. Se poate da i la copii; se poate administra i injectabil. Buspirona (Stressigal) are efect tranchilizant datorit interaciunii cu receptorii 5-HT1A, ca agonist serotoninergic.Se administreaz pe cale oral n doz de 5 mg o dat.
445
AN UNIV. 2013-2014
III. PSIHOTROPELE
447
Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente folosite n bolile psihice. Psihozele (schizofrenia, paranoia) sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice, n care bolnavul nu este contient de boala sa. n patogenia psihozelor apare o hiperfuncie dopaminergic i serotoninergic. Simptomele schizofreniei: pozitive (iluzii, halucinaii, distorsiuni ale gndirii, tulburri ale gndirii, comportament agitat i bizar, salat de cuvinte) i negative (afectivitate plat, srcie a gndirii, scdere a emoiilor, imobilitate, retragere social). De asemenea, pot prezenta tulburri de atenie i ale memoriei de scurt durat.
idei delirante de persecuie si urmrire
delir de otrvire delir de relaie fenomene de furt al gndurilor
448
DA
Simptome negative:
5-HT
NEUROLEPTICE SEDATIVE
NEUROLEPTICE INCISIVE
Efectele neurolepticelor sunt de 3 tipuri: Efect antipsihotic se datoreaz aciunii deprimante psihomotorii i se caracterizeaz prin restructurarea proceselor de gndire, producnd remisiuni n psihoze, dar dup un
Mecanism de aciune:
neurolepticelor se datoreaz probabil aciunii inhibitorii asupra unor sisteme dopaminergice din creier (blocarea post- i presinaptic a tipurilor de receptori
DA
NL
R R R
SISTEM LIMBIC -efect antipsihotic SISTEM NIGROSTRIAT-efecte extrapiramidale HIPOTALAMUS efecte vegetative i endocrine SISTEM ADRENERGIC - sedare, hipoTA
NL
NL
NA
ACH
5-HT
Clasificarea neurolepticelor
farmacodinamice) se face n:
neuroleptice sedative - care au un efect linititor, se dau n psihoze agitate, produc ca efecte adverse somnolen, hipotensiune arterial. neuroleptice incisive - care au efect dezinhibitor, activator la bolnavii cu psihoze inhibate, cu negativism, halucinaii. Nu produc somnolen, nici hipotensiune arterial, dar pot provoca efecte extrapiramidale.
453
FENOTIAZINE
Nucleul fenotiazinic este o structur triciclic format din 2 inele benzenice legate printr-un
atom de sulf i unul de azot. Pe atomul de azot (R1) se gsete un substituent alifatic, piperidinic sau piperazinic important pentru proprietile farmacodinamice. Fenotiazinele tip clorpromazin (derivai propilaminici) au efect sedativ, deprimant psihomotor pronunat, efecte vegetative intense, iar tulburrile extrapiramidale apar numai la administrare prelungit. Fenotiazinele tip tioridazin (derivai piperidinici) au efect sedativ, anticolinergic, iar cele tip flufenazin (derivai piperazinici) au efect sedativ slab, antipsihotic intens i antiemetic. Clorpromazina (Clordelazin drajeuri, Plegomazin fiole) este un neuroleptic sedativ. Pe lng utilizarea n psihiatrie (n doze mari), se mai folosete ca medicaie simptomatic n tratamentul vrsturilor incoercibile, a sughiului rebel, a colicilor, n neurologie n coree, anesteziologie, prenarcoz, pentru potenarea efectului anestezicelor, pentru prevenirea ocului traumatic la politraumatizai, pentru potenarea efectului antipireticelor n hiperpirexie. Doza folosit ca simptomatic este de 25-50 mg pe zi. Efecte adverse: somnolen, hipotensiune arterial (atenie la injectarea preparatului deoarece se poate produce colaps), icter, alergie, fotosensibilizare, leucopenie.
454
Levomepromazina (Nozinan) are cea mai puternic aciune sedativ dintre toate neurolepticele, de aceea produce somnolen marcat i determin scderea puternic a
tensiunii arteriale. Are i efect analgezic propriu i anxiolitic, motiv pentru care se poate
folosi i n nevroze n doz de 2-5 mg odat. Tioridazin efect sedativ, se folosete n tulburri de comportament. Poate determina depunerea de pigmeni la nivelul retinei i corneei.
Proclorperazina (Emetiral) are caracter incisiv, dar pentru efect antipsihotic necesit doze
mari care produc rapid fenomene extrapiramidale, de aceea se folosete doar n scop simptomatic ca antivomitiv la aduli i copii. Flufenazina (Moditen) are caracter incisiv, fiind antihalucinator i antimaniacal. Are i efect antiemetic, dar produce efecte extrapiramidale intense. Se poate administra sub form de preparat retard (de depozit) ca injecii intramusculare (una la 3 sptmni).
455
TIOXANTENE
Au efecte asemntoare cu fenotiazinele, dar efectul antipsihotic este mai intens. Efectele adverse vegetative sunt mai slabe. Clorprotixenul este sedativ, flupentixolul este antipsihotic polivalent anxiolitic i n doze mari sedativ, tiotixenul este incisiv.
BUTIROFENONE
Au efect incisiv, polivalent - antihalucinator i antimaniacal intens, antiautistic moderat. Produc tulburri extrapiramidale foarte intense, efectul sedativ este slab. Droperidolul se
medicamentos.
DIFENILBUTILPIPERIDINE
Au efect antihalucinator intens, antiautistic i antimaniacal moderat. Produc efecte vegetative anticolinergice foarte slabe i extrapiramidale moderate. Ex. pimozid.
456
NEUROLEPTICE ATIPICE
Sunt antagoniti pe receptorii serotoninergici 5-HT2. Au eficacitate pe simptomele negative ale schizofreniei, prezentnd un risc minim de tulburri motorii neurologice. Ex. olanzapin (Zyprexa), risperidona (Rispolept)
Reserpina
nivel central i periferic. Se poate folosi n psihozele agitate, fiind un neuroleptic de rezerv. Crete secreiile i motilitatea tubului digestiv, poate produce depresie, cu tendin la
sinucidere.
457
ANTIDEPRESIVELE
Depresiile sunt afeciuni caracterizate prin tulburri ale afectivitii, manifestndu-se prin tristee, disperare, tendine de autoacuzare, negativism verbal, alimentar, comportamental, tentative de suicid. Clasificarea depresiilor: dup cauz -endogene (psihotic) -exogene (reactiv, nevrotic) ex. de doliu.
458
Din punct de vedere farmacodinamic antidepresivele se clasific n: antidepresive sedative folosite in depresii anxioase antidepresive activatoare, folosite n depresii inhibate n afar de aciunea antidepresiv multe antidepresive au efect propriu analgezic, dovedit n studii clinice. Ca analgezice sunt foarte eficiente mai ales n durerile cronice, neuropatice: durerea canceroas, polineuropatie diabetic, nevralgia postherpetic, dureri postamputaie etc.
459
1.ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE
Antidepresivele triciclice (ADTc) sunt asemntoare structural cu fenotiazinele. D.p.d.v. farmacodinamic, compuii triciclici clasici, pe lng proprietatea antidepresiv au efecte sedative i anxiolitice sau efecte stimulante, efecte anticolinergice, provoac hTA ortostatic i pot afecta toxic inima.
Mecanismul de aciune: efectul antidepresiv se explic prin inhibarea recaptrii unor mediatori chimici noradrenalin (NA), dopamin, serotonin - n terminaiile nervoase presinaptice, cu creterea concentraiei acestora n fanta sinaptic, mai ales n sistemul limbic. O component important a mecanismului de aciune o reprezint inhibarea recaptrii NA, efect ce explic mecanismul de aciune a substanelor cu caracter activator. Un efect asemntor se produce i fa de serotonin, mecanismul fiind
se
produce fenomenul de "down-regulation" al receptorilor, cu scderea marcat a receptorilor -adrenergici i serotoninergici.Efectul antidepresiv este marcat dup o cur de 2-3 sptmni, presupunndu-se c n realizarea efectului antidepresiv, scderea numrului de receptori este componenta important. Pe lng creterea concentraiei de monoamine n sinapse, antidepresivele au i o oarecare aciune blocant asupra receptorilor adrenergici postsinaptici, efectul depinznd de doz. Aa se explic modificrile tensionale cu hipoTA sau HTA - funcie de doz i de reactivitatea organismului. Aciunea blocant este marcat i pe receptorii colinergici postsinaptici.
la primul pasaj hepatic, ating concentraia plasmatic maxim dup 2-6 ore funcie de
substan.Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice (90%). Distribuia este mare, preponderent n esuturi bine vascularizate.Concentraia tisular depete mult concentraia plasmatic, fixndu-se de structurile membranare n diferite esuturi.Metabolizarea se face la nivel hepatic prin N-demetilare, N-oxidare, hidroxilare urmat de glucuronoconjugare.Unii metabolii sunt biologic activi. Compuii demetilai au n general caracter activator marcat.T1/2 este lung, 20-80 ore, permind administrarea unei singure doze pe zi.
Se
indic
depresii,
dureri
cronice
rebele
(cancer,
neuropatie
diabetic,
postherpetic); atac de panic, agorafobie, fobia colar. Tratamentul cu antidepresive triciclice se face de obicei pe cale oral n 2-3 prize, ultima doz fiind administrat la distan de culcare. Se ncepe tratamentul cu doze mici, care se cresc progresiv pn la doza eficace. Efectul antidepresiv se instaleaz de obicei n 2-
3 sptmni. Odat cu instalarea efectului se reduc dozele la 1/3-1/4 din doza de atac.
Cu aceast doz de ntreinere se continu tratamentul luni de zile. Dup vindecare dozele se reduc treptat pn la oprirea tratamentului. Reaciile adverse: uscciunea mucoaselor, constipaie, retenie urinar, hipotensiune
2.ANTIDEPRESIVELE ATIPICE
tip cardiotoxic.
O grup important sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS). Reprezentani: fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Fevarin), paroxetin (Seroxat), sertralin (Zoloft), citalopram (Celexa), escitalopram (Cipralex). Toate au eficacitate i
Ali compui cu mecanism de aciune complex sunt: venlafaxina (Effectin ER) - un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei; mirtazapina (Remeron) nu afecteaz recaptarea monoaminelor, prezentnd avantajul
466
vin rou), deoarece se inhib metabolizarea tiraminei i pot apare crize hipertensive,
hemoragie cerebral (cheese effect). Un compus inhibitor selectiv al MAO tip A este moclobemida, mai bine suportat.
467
ANTIMANIACALELE
Mania este o stare opus depresiei caracterizat prin euforie, cretere a activitii psihice i motorii: fug de idei, logoree, idei delirante, grandomanie. Bolnavul nu-i recunoate boala. Frecvent starea de manie alterneaz la distane de luni de zile cu starea de depresie, n cadrul psihozei maniaco-depresive. Pentru tratamentul maniei de elecie se folosete litiul, sub form de carbonat sau aspartat de litiu, per os. Acesta normalizeaz dispoziia, combate fuga de idei i hiperactivitatea. Folosit
sub form de cur, litiul poate preveni apariia episoadelor maniacale sau depresive, sau cel
puin, diminu intensitatea lor. Mecanismul de aciune nu este nc precizat. Litiul modific transportul de Na+ n membrana neuronal. Se pare c interfer cu sisteme mesagere secunde la nivel celular, respectiv cu sistemul fosfatidil-inozitidic (formarea de inozitoltrifosfat).E foarte toxic, produce tremor, afectarea tiroidei, perturbarea funcei renale, pn la diabet insipid nefrogen. Se recomand monitorizarea tratamentului. Efect antimaniacal au i unele neuroleptice (vezi anterior). n psihoza maniaco-depresiv se folosesc n afar de litiu stabilizatoarele dispoziiei cum ar fi unele antiepileptice (carbamazepina i acidul valproic).
c) Cafeina
d) Analeptice de sintez e) Stricnina f) Psihotomimeticele
469
1.NOOTROPELE (NEUROTROPELE)
Nootropele sunt medicamente care cresc vigilitatea (noos - trezire, vigilitate). Ele amelioreaz metabolismnul neuronal i performanele psihomotorii n cazul n care creierul sufer din cauza unor noxe (toxice, metabolice). Se indic n tulburri de circulaie cerebral, ateroscleroz cerebral, post-traumatisme craniocerebrale, n intoxicaii cronice, surmenaj intelectual, neurastenie, tulburri de dezvoltare i comportament ale copiilor. Sunt substane netoxice, bine tolerate, care nu produc dependen. Efectul se instaleaz lent, de aceea trebuie administrate sub form de cure prelungite, n 2-3 prize pe zi, ultima administrare fcndu-se la orele 16, deoarece pot provoca insomnie. Mecanism de aciune:
470
Meclofenoxatul se d n doz de 100-200 mg odat. Crete sinteza de acetilcolin. Piritinol (Encephabol, Enerbol) favorizeaz sinteza proteinelor neuronale. Piracetam (Nootropil, Pyramen) favorizeaz sinteza fosfolipidelor membranare i a ATP-ului. Doza este de 400 mg odat, 1600 mg pe zi. n stri comatoase se poate administra parenteral pentru trezirea bolnavilor. Ali compui: acidul glutamic (Glutarom), meclosulfonatul (Romener).
471
2.GRUPA AMFETAMINEI
Amfetamina (Benzedrina) este o amin cu efect central excitant. La nivel psihic are un efect de trezire, combate somnolena, oboseala, crete capacitatea de efort, asocierile de idei devin mai rapide, cresc performanele psihomotorii, intrnd n categoria substanelor
472
Pornind de la amfetamin s-au obinut o serie de medicamente anorexigene (care scad pofta de mncare) i se folosesc n obezitate. Amfepramona (Regenon) are efecte psihostimulante i simpatomimetice reduse, fiind folosit sub supraveghere medical, deoarece totui are un risc mic de a produce
dependen.
Sibutramina (Reductil) este similar cu amfepramona. Fenfluramina stimuleaz centrul saietii, i dexfenfluramina forma dextrogir a fenfluraminei, au fost scoase din circulaie datorit riscului de hipertensiune pulmonar i valvulopatii.
473
3.CAFEINA
Cafeina este un alcaloid extras din boabele de cafea (Coffea arabica). Din punct de vedere chimic este o trimetilxantin, nrudit cu teofilina extras din frunzele de ceai (Thea sinensis) i teobromina obinut din seminele arborelui de cacao (Theobroma cacao), care sunt
dimetilxantine.
Produce trei tipuri de aciuni: la nivelul scoarei cerebrale, la nivelul centrilor vitali bulbari i efecte periferice. La nivelul scoarei cerebrale are efect psihostimulator, crete vigilitatea, uureaz munca intelectual, favorizeaz asocierile de idei, dar nu are efect euforizant i nu
474
4.ANALEPTICELE DE SINTEZ
Sunt un grup restrns de substane sintetice care stimuleaz centrii vitali bulbari, fiind
utilizate pentru tratamentul hipotensiunii arteriale cronice, dar mai ales n intoxicaii cu deprimante ale centrului respirator (barbiturice, benzodiazepine, anestezice generale). n doze mari unele pot provoca convulsii epileptiforme.
476
5.STRICNINA
Este un alcaloid extras din Strychnos nux vomica. Mecanismul de aciune: interfereaz cu aciunea unui agent neurotransmitor cu caracter inhibitor: glicina. Prin antagonizarea glicinei, stimuleaz transmisia n toate sinapsele, efectul fiind marcat la nivel medular, bulbar i n ariile senzitivo-senzoriale ale scoarei cerebrale. Are efect n special la nivelul centrilor motori medulari, stimulnd reflectivitatea, reflexele devin mai vii, crete tonusul muscular. Mai are i efect analeptic i de stimulare a ariilor senzitivo-senzoriale ale analizatorilor vizual i auditiv. Se indic pentru stimularea inervaiei n pareze i paralizii n doze progresiv crescnde. n caz de intoxicaii apar convulsii tonice-tetanice, reflexe, la stimuli tactili, vizuali, auditivi, opistotonus i moarte prin paralizia respiraiei. Se administreaz subcutanat n doze de 1-4 mg pe zi. Este i o substan foarte amar, putndu-se folosi pentru stimularea apetitului.
477
6.PSIHOTOMIMETICELE
Psihotomimeticele (psihedelice sau halucinogene) sunt substane care afecteaz funciile mentale, altereaz percepia astfel nct imaginile, sunetele apar distorsionate, deformate i chiar fantastice. Apar stri dream-like, halucinaii vizuale, auditive, tactile, olfactive, gndire ilogic, iluzii paranoide, tendin la omucidere sau sinucidere.
Clasificare:
asemntoare neurotransmitorilor: LSD (din ergot), psilocibina (din fungi), mescalina (din cactusul mexican), MDMA (ecstasy) e asemntoare amfetaminei. alte structuri: cannabis, fenciclidina
LSD (1943) este un derivat alcidului lisergic, produce efect de disociere, gndire
dezordonat. Poate precipita atacurile de schizofrenie.
V.ANTIEPILEPTICE I ANTICONVULSIVANTE
Epilepsia - boal neurologic caracterizat prin descrcri repetitive ale unor focare neuronale patologice, manifestat prin alterri stereotipe ale comportamentului sub form de crize.
muchii agoniti i antagoniti i tonice -contracii violente ale ntregii musculaturi, att a
muchilor agoniti ct i antagoniti.
479
Epilepsia are mai multe forme difereniate dup manifestrile clinice i EEG. Astfel, pot fi
crize pariale (motorii; senzitivo-senzoriale i automatisme - somnambulism) i crize generalizate: grand mal (cu pierderea cunotinei i convulsii TC) i petit mal sau absene (fr pierderea cunotinei, dar cu suspendarea unor funcii psihice 5-15 sec).
tot mai profund, apar modificri cardio-respiratorii grave, hipertemie i bolnavul poate
deceda.
480
GABA.
Efecte
adverse:
osteomalacie
(datorit
inactivrii
vitaminei
D),
anemie
megaloblastic (prin scderea absorbiei de acid folic), toleran (datorit efectului inductor enzimatic). Primidon este un precursor la fenobarbitalului.
c) cu spectru larg
Acidul valproic (Convulex, Depakine) se folosete n micul i marele ru, convulsii febrile la copii. Mecanismul de aciune: facilitarea inhibiiei GABA-ergice, ducnd la
n convulsii
simptomatice
eclampsie gravidic, n intoxicaii acute) se utilizeaz fie diazepam i.v. 5-10 mg odat, maximum 100 mg pe zi, fie clonazepam i.v. 0,5 mg la copil, 1 mg la adult, fie fenobarbital i.m. 1-3 fiole pe zi.
VI.ANTIPARKINSONIENE
Se folosesc n boala Parkinson i tulburri motorii de tip extrapiramidal. Boala Parkinson este idiopatic, iar sindromul Parkinson poate fi secundar aterosclerotic, posttraumatic la boxeri, dup intoxicaie cu CO, medicamentos (dup tratamente cu neuroleptice incisive). La baz stau leziunile neuronilor dopaminergici din substana neagr, care determin
484
b)ANTICOLINERGICE
(rigiditatea,
trihexifenidil
hipersecreiile).
(Romparkin),
Se
utilizeaz
mai
mult
i
anticolinergicele
clorfenoxamina
centrale:
(este un
485
biperiden
(Akineton)
VII.MIORELAXANTELE CENTRALE
Sunt medicamente care relaxeaz musculatura scheletic, avnd efect decontracturant.
487
ANALGEZICELE
Durerea este o senzaie cu caracter de suferin, provocat de stimuli nocivi. Este iniiat de stimularea unor receptori nociceptivi specializai nociceptori - i se transmite ctre
mduv, prin fibre aferente nociceptive (fibre subiri mielinizate de tip A delta i fibre
nemielinizate de tip C). Analgezicele sunt medicamente care printr-o aciune central-nervoas, diminu sau suprim selectiv senzaia de durere, fr s altereze alte tipuri de sensibilitate i fr s
I.ANALGEZICELE OPIOIDE
Denumirea de opioide provine de la opiu care este un produs brut obinut din capsulele de mac alb (Papaver somniferum). Prin incizarea capsulelor de mac se exprim un latex alb, care la contactul cu aerul se ntrete i se brunific, rezultnd turtele de opiu. Opiul conine mai muli alcaloizi, clasificai dup structura chimic n 2 grupe: fenantrenici (morfina, codeina, tebaina) izochinolinici (papaverina, noscapina)
489
Mecanismul analgeziei opioidelor se datoreaz interaciunii acestora cu receptori specifici, numii "receptori opioizi", care sunt receptori naturali ai unor substane endogene numite "morfin-like" sau "peptide opioide": endorfine, enkefaline i dinorfine. Ele provin din proteine
Fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Acionarea receptorilor opioizi determin inhibarea activitii unei adenilatciclaze membranare specifice, cu scderea
Prin activarea receptorilor pre- i postsinaptici de ctre morfin i alte opioide, se modific funcia substanelor neurotransmitoare. Prin mecanism presinaptic scade eliberarea de acetilcolin (n intestin), iar eliberarea substanei P n cornul posterior din mduv este inhibat. n SNC, eliberarea serotoninei este facilitat, la fel, eliberarea de noradrenalin n sistemul reticulo-spinal descendent. Postsinaptic opioidele modific excitabilitatea neuronilor i funcia lor bioelectric prin scderea descrcrilor (hipocamp, nivel spinal). Influenarea neurotransmisiei prin opioide are anumite puncte de predilecie n SNC, acolo unde densitatea receptorilor este mare i cantitatea de opioide fiziologice este mrit. Focarul principal al aciunii opioidelor este substana gelatinoas din cornul
posterior al mduvei (cu celule peptidergice i receptori opioizi n cantitate mare); alte ci
importante sunt: substana cenuie periapeductal din mezencefal, structuri subcorticale ce fac legtura cu mduva (locus ceruleus, nucleii raphe-ului), talamusul, hipotalamusul, sistemul limbic i cortexul frontal.
Mecanismul de aciune la nivel molecular al opioidelor (adaptat dup Brody Human Pharmacology, 1994)
Receptorii opioizi sunt cuplai cu proteine G. Prin activarea Gi, este inhibat adenilatciclaza, cu scderea AMPc. -nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, la nivelul terminaiilor nervoase presinaptice, cu scderea eliberrii de neurotransmitori (ACH, NA, serotonin, glutamat, substana P). -deschiderea canalelor de K+, cu hiperpolarizare (inhibiie) la nivelul neuronilor postsinaptici.
Analgezicele opioide reprezint o familie de compui care sunt: derivai naturali ai opiului (derivaii fenantrenici: morfin, codein), derivai derivai semisintetici sintetici (dionina, hidrocodon, metadon, oxicodon, propoxifen,
495
clasificate astfel:
agoniti puri (morfina, hidromorfon, codeina, fentanil, petidin, metadon) - au afinitate crescut pentru receptorii i n general
496
Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, prototipul analgezicelor opioide.
Efect euforizant
cu scderea amplitudinii i
Greuri i vrsturi n doz mic, dar deprimarea centrului vomei n doz mare. Deprimarea centrului tusei. Mioz - ngustarea pupilei. Efecte vegetative - hiperglicemie, bradicardie. Efecte metabolice - scderea metabolismului bazal, reducerea capacitii de termoreglare, combaterea frisoanelor. Efecte endocrine - scderea secreiei de gonadotrofine, de ADH i creterea secreiei de prolactin.
498
499
Indicaiile:
pentru efect analgezic n:
dureri puternice care nu mai rspund la alte analgezice,
cancere n fazele terminale, durerea din infarctul miocardic acut, durerea din arteriopatia gangrenoas, postoperator, traumatisme majore, cu excepia celui cranio-cerebral.
Contraindicaiile:
la copii mici (sub 2 ani), la btrni datorit deprimrii centrului respirator; n insuficien respiratorie central i periferic, obstructiv i restrictiv; n durerea din pancreatita acut; n durerea din abdomenul acut chirurgical, pn la stabilirea diagnosticului. Morfina este un stupefiant care se elibereaz numai pe formularul special, prevzut de Legea 339/2005.
501
Preparatele:
Morfin fiole de 20 mg,
502
503
mare dect morfina, de cca 2-4 ori. Se indic n dureri moderate i severe (boli neoplazice, infarct miocardic, intervenii chirurgicale). Se d cu precauie la copii i n timpul travaliului. Exist i preparate asociate cu atropin sau scopolamin, care prin aciunea parasimpaticolitic lizeaz spasmele pe musculatura neted i n special pe pilor, tract digestiv n general, spasmele sfincterului Oddi i sfincterului vezical.
504
Oximorfona este tot un derivat semisintetic al morfinei, cu aciune analgezic de 5Oxicodona este un derivat semisintetic, asemntor chimic i farmacologic cu
10 ori mai puternic. Este stupefiant. morfina. Se administreaz oral, mai ales n asociere cu analgezice-antipiretice (aspirin, paracetamol) pentru calmarea durerilor de intensitate moderat. Potenialul de a dezvolta dependen este similar cu al morfinei, dar riscul este mai mic pentru administrarea ocazional.
durere moderat-sever, antitusiv. Sub form retard se administreaz la 12 ore interval (60, 90 sau 120 mg).
505
Metadona (Sintalgon) este un analgezic foarte puternic, cu poten mai mare dect a
morfinei. Ca i morfina deprim respiraia, dar nu produce tulburri gastrointestinale ca: greuri, vrsturi sau constipaie. ntreruperea tratamentului (n caz de administrare prelungit) este mai puin dramatic pentru bolnav dect dup morfin, producnd un
507
Fentanylul este cel mai puternic analgezic (de 80100 de ori mai puternic dect morfina). Durata efectului analgezic dup administrarea i.v. a 0,1 mg este de 30 de minute. Se poate administra i.v., epidural, intratecal i transdermal sub form de plasturi. Se indic ca analgezic major adiional n anestezia general sau local, n neuroleptanalgezie, mpreun cu droperidol, ca premedicaie anestezic, pentru
Dextropropoxifen (Darvon) se folosete n combaterea durerilor de intensitate uoar i moderat. Reacii adverse: ameeal, sedare, grea i vrsturi, constipaie.
Tramadol (Mabron, Tramal) este un analgezic cu aciune dubl, att asupra receptorilor
opioizi, ct i pe sistemul descendent monoaminergic (inhib recaptarea neuronal de noradrenalin i serotonin). Are un potenial redus de deprimare a respiraiei i de instalare a dependenei majore. Este eficient n dureri acute i cronice, mai ales de tip neuropatic. Are i efect antiinflamator i de tip anestezic local. Se folosete n chirurgie, obstetric, ortopedie, oncologie, cardiologie, reumatologie. Reacii adverse: transpiraie, dezorientare, grea, vrsturi, uscciunea gurii. Pruden n sarcin, lactaie.
509
510
Pentazocina (Fortral)
receptorii miu. Are efect analgezic moderat, fiind folosit pentru calmarea durerilor moderate sau severe, acute sau cronice, n traumatisme, dup intervenii chirurgicale, n colici (renal, biliar); ca medicaie preanestezic i pentru suplimentarea anesteziei chirurgicale. Mai are aciune agonist pe receptorii sigma, producnd disforie i halucinaii (efecte psihotomimetice). Reacii adverse: grea, vom, ameeli, sedare, cefalee, sudoraie, comaruri, insomnie, iritabilitate, tahicardie, erupii cutanate alergice. Poate declana sindromul de
abstinen la morfinomani.
Se contraindic n traumatisme craniene, hipertensiune intracranian, stri convulsive, pruden sau se evit n timpul sarcinii (cu excepia travaliului); nu se administreaz n perioada de alptare i la copiii mai mici de 12 ani. Figureaz pe lista substanelor dopante (interzise la sportivi).
511
Butorfanolul (Moradol) este agonist pe receptorii kappa i antagonist slab pe receptorii miu. Are un efect analgezic puternic, folosit n analgezie postoperatorie, pentru combaterea durerilor n afeciunile maligne i dureri posttraumatice, ca premedicaie pentru anestezia general, colic renal, arsuri. Poate produce sedare, grea, transpiraii, letargie, confuzie. Nalbufina (Nubain) se comport asemntor pentazocinei, fiind agonist pe receptorii kappa i antagonist pe receptorii miu. E un analgezic foarte puternic folosit preoperator n obstetric, ginecologie, tumori maligne. Produce sedare, transpiraii reci, grea,
512
ANTAGONITII DE OPIOIDE
Se folosesc ca medicaie antidot n caz de supradozare de opioide care deprim centrul
respirator.
Administrate la morfinomani declaneaz sindrom de abstinen. Nalorfina are i proprieti analgezice proprii, administrndu-se n doz 5-10 mg intravenos. Naloxona (Narcanti) este un antagonist pur, fr aciune proprie. Se injecteaz i.v., i.m. sau s.c. n doz de 0,4 mg la aduli, 0,01 mg/kgc la copii. Poate produce tremurturi, transpiraii, reacii de hipersensibilitate. Un alt reprezentant este naltrexona.
513
AN UNIV. 2013-2014
Efectul analgezic
pragului percepiei senzaiei dureroase, dar fr a influena reacia psihoafectiv la durere. Aciunea analgezic se datoreaz inhibrii sintezei prostaglandinelor la nivelul SNC. La nivel periferic este posibil inhibarea alturi de prostaglandine i a sintezei i aciunii altor compui ce acioneaz pe receptorii durerii, inhibndu-se astfel transmiterea senzaiei
dureroase.
Aceste substane se folosesc frecvent n combinaii, datorit unui sinergism aditiv, intrnd n compoziia aa- numitor preparate de tip antinevralgic. Se indic n nevralgii, dentalgii, cefalee, mialgii, artralgii, etc.
515
Efectul antipiretic
Se explic prin inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul centrului termoreglator din hipotalamus, rezultnd o vasodilataie periferic, cu pierdere accentuat de cldur.
516
Mecanismul de aciune
producnd inhibarea enzimei ciclooxigenaz, care acioneaz asupra acidului arahidonic, determinnd sintez de prostaglandine, prostacicline i tromboxani. Dar, enzima ciclooxigenaz prezint cel puin 2 izoforme. COX-1 este enzima constitutiv, cu rol benefic n sinteza de prostaglandine protectoare
Majoritatea analgezicelor antipiretice i antiinflamatoare inhib ambele forme ale enzimei COX (ciclooxigenaza). Astfel prin inhibarea COX-2 se explic apariia efectelor analgezic, antipiretic i
antiinflamator, iar prin inhibarea COX-1 apariia unor efecte adverse ale acestor
compui, cum ar fi aciunea iritant la nivelul mucoasei gastrice, chiar ulcer gastric prin inhibarea sintezei de prostaglandine protectoare, perturbarea circulaiei renale, reacii de tip anafilactoid prin inhibarea sintezei de prostaglandine E2 i prostacicline (PGI2) cu efect bronhodilatator i totodat prin creterea sintezei de leucotriene, cu aciune bronhoconstrictoare; cea mai frecvent form de manifestare a reaciilor de tip anafilactoid sunt crizele de dispnee expiratorie - de ex. astmul indus de aspirin. Astzi exist i compui inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 n special coxibele, dar i nimesulidul sau meloxicamul - nalt selectivi, ns pentru aceste substane care practic prezint un potenial sczut de a induce reacii adverse gastrointestinale, au aprut tot mai multe date privind riscul de cretere a incidenei trombozelor arteriale, ceea ce a
518
EFECTELE INHIBITORILOR NESELECTIVI AI COX I ALE INHIBITORILOR SELECTIVI COX 2 (dup Brodys Human Pharmacology, 2005)
EFECTELE ADVERSE INDUSE DE AINS INHIB.NESELECTIVI AI COX (dup Lullmann et al, 2000)
ACID ARAHIDONIC
ACID ARAHIDONIC
TROMBOXAN A2 (TXA2)
-determin agregare plachetar i vasoconstricie
PROSTACICLINA (PGI2)
-inhib agregarea plachetar i produce vasodilataie
a) DERIVAII DE ANILIN
Fenacetina datorit riscului apariiei nefritei interstiiale, cu insuficien renal s-a nlocuit
cu metabolitul ei, paracetamolul. Paracetamolul (Panadol, Eferalgan, Acetaminophen) are aciune analgezic i antipiretic. Nu are efect antiinflamator. Se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal dup administrare oral. Difuzeaz n toate esuturile organismului, legarea de proteinele plasmatice este slab, se metabolizeaz n ficat i se excret renal. 4% se metabolizeaz ntr-un produs toxic, ceea ce face ca la doze masive de paracetamol sau la o administrare pe timp ndelungat, s apar necroz hepatic (tratamentul cu N-acetilcistein ca antidot). Se indic pentru combaterea simptomatic a febrei; tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate medie (cefalee, nevralgii dentare, dureri sciatice, artralgii nereumatismale,
b) DERIVAII DE PIRAZOLON
Noraminofenazona (Metamizol, Analgin, Algocalmin) este analgezic i antipiretic. Efectul
analgezic este important, iar efectul antipiretic este intens la administrare intravenoas.
Nu are efect antiinflamator. Prezint o aciune antispastic de tip musculotrop. Se indic n algii de diverse cauze: nevralgii, dureri dentare i de sfera O.R.L., dureri artrozice, mialgii, sindrom febril. Intr n compoziia preparatelor combinate: Scobutil compus, Piafen i Quarelin. n caz de febr mare, n mediul spitalicesc se poate administra 1 fiol i.v., n cazul n care nu exist antecedente de alergie la compus. Produce ca reacii adverse agranulocitoz, anemie sau trombopenie, reacii alergice cutanate de diferite intensiti, uneori oc anafilactic, rar insuficien renal sau nefropatie interstiial. Se contraindic n caz de alergie, leucopenie, granulocitopenie, afeciuni hepatice, renale.
zosterian).
n caz de supradozare apar tulburri digestive, hipertermie cu hipersudoraie, polipnee urmat de hipoventilaie, tulburri neuropsihice asemntoare beiei (ameeli, tulburri de auz i vedere, convulsii), care la doze mari evolueaz spre com, tulburri cardiace, deshidratare, oc i acidoz. Se fac mpachetri reci, splturi stomacale, alcalinizarea urinii (perfuzie cu bicarbonat de sodiu). Crete riscul de hemoragii gastrointestinale n cazul unui tratament concomitent cu corticosteroizi. Salicilatul de sodiu se folosete n doz mare n reumatismul articular acut. Salicilamida intr n preparate de tip antinevralgic.
Salicilatul de metil este un lichid uleios, volatil cu miros caracteristic, care intr n
compoziia preparatului revulsiv Saliform, folosit local n afeciuni reumatice.
pronunat.
Se leag puternic de proteinele plasmatice, producnd interaciuni de ordin farmacocinetic cu anticoagulantele orale i antidiabeticele orale (le cresc efectul i toxicitatea). Majoritatea produc tulburri digestive (grea, ulcer, hemoragie digestiv) i reacii de tip anafilactoid (bronhospasm, colaps, erupii cutanate). Inhibitorii selectivi ai enzimei COX2 sunt mai bine tolerai gastric, dar unii cresc riscul de producere a accidentelor coronariene.
528
elimin foarte lent, ca atare i sub form de metabolii, prin filtrare glomerular, dar se
reabsoarbe tubular n cea mai mare parte.
529
530
Indometacinul are o aciune antiinflamatoare, antipiretic i analgezic energic. Se indic n poliartrit cronic evolutiv, spondilartrit ankilopoietic, artroze (coxartroza), gut, tendinite, sinovite, bursite, lombosciatic, dismenoree (inhib marcat sinteza de PGF2alfa). Ca reacii adverse produce tulburri gastrointestinale, ulcer cu perforaie i sngerare,
531
Diclofenacul (Voltaren, Rewodina) are un efect intens antiinflamator, analgezic i antipiretic. Se absoarbe rapid i aproape total digestiv, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%. Se indic n reumatism inflamator cronic (poliartrit reumatoid, spondilartrit anchilozant), unele artroze dureroase i invalidante; tratament de scurt durat al puseelor acute de reumatism abarticular (umr dureros acut, tendinite), artroze, lombalgii;
532
Ibuprofenul (Paduden, Nurofen) are efect antiinflamator, analgezic i antipiretic cu eficacitate asemntoare acidului acetilsalicilic. Se indic n reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, stri inflamatorii severe i prelungite n sfera O.R.L., patologia respiratorie, vascular, n ginecologie, n cancerologie; dureri dentare, dureri postoperatorii uoare sau moderate; dismenoree. Doza de atac este de 1200-1600 mg pe zi, doza de ntreinere 600-800 mg
pe zi.
Se poate administra i la copii preparatul Nurofen n scop analgezic i antipiretic. Poate produce tulburri digestive, erupii cutanate alergice, edeme, rareori creterea valorilor transaminazelor, leucopenie, trombocitopenie, reacii anafilactoide grave.
533
Ketoprofenul (Profenid) este antiinflamator, antialgic i antipiretic. Se folosete pentru tratamentul simptomatic al reumatismului cronic inflamator i degenerativ, al reumatismului abarticular, al artritelor i artrozelor, al lombalgiilor. Se contraindic n caz de alergie, ulcer, sarcin, alptare, insuficien hepatic sau renal sever. Gelul (Fastum gel) este folosit n inflamaii i traumatisme musculare, articulare, ligamentare, flebite. Piroxicamul (Feldene) are efect antiinflamator, analgezic, antipiretic i uricozuric. Are activitate terapeutic ridicat n doze sczute, tolerabilitate mai bun dect a altor AINS. Se indic n afeciuni reumatismale cu caracter inflamator sau degenerativ, articulare sau abarticulare, o priz pe zi. suferine musculoscheletice acute, durere de diferite etiologii
534
Meloxicam (Movalis) inhib mai selectiv COX2, fa de COX1, determinnd o inciden sczut a efectelor secundare gastrointestinale (perforaii, ulceraii i sngerri). Se indic n tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, osteoartritelor dureroase (artroze, boli degenerative ale articulaiilor); alte stri inflamatorii. Contraindicat n caz de hipersensibilitate, ulcer peptic activ, insuficien hepatic sau renal sever, copii sub 15
poliartrita reumatoid, fiind bine tolerai la nivel digestiv deoarece inhib selectiv enzima
COX2. Inhibitorii COX2 pot produce hipertensiune arterial i edeme.
535
MEDICAIA ANTIALERGIC
Histamina este o amin biogen care se depoziteaz n mastocite (n numr mare n tubul digestiv, plmni i tegumente. Are i rol de neurotransmitor n SNC la nivelul SRAA, avnd implicaii n reacia de trezire, controlul ingestiei de ap i alimente, termoreglare. Mai intervine n stimularea secreiei gastrice acide (prin receptorii H2). Rolul fiziopatologic - n reacia atg-atc de tip I (anafilactic); de asemenea n leziuni mecanice (strivire), n arsuri, radiaii ionizante se elibereaz histamin.
histaminorefractare; n afeciuni reumatice local prin iontoforez (produce hiperemie); pentru desensibilizare nespecific n unele boli alergice.
Antihistaminicele
care blocheaz receptorii histaminici. Antihistaminicele H1 sunt cele care au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca antiscretoare gastrice n boala ulceroas.
538
Gen. I:
Prometazina (Romergan) are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un antihistaminic de noapte. Se indic pentru efect antialergic dar i ca somnifer, pentru potenarea aciunii narcoticelor, hipnoticelor, ca antivomitiv, premedicaie n anestezia general. Se contraindic la oferi, dispeceri. Produce hipotensiune arterial. Cloropiramina (Nilfan) antihistaminic eficace, efect sedativ slab. Se poate administra i ziua
(antihistaminic de zi).
Clorfeniramina este antihistaminic de zi, cu poten mare. Clorfenoxamina are un pronunat efect anticolinergic, fiind indicat i n tratamentul bolii Parkinson. Clemastin (Tavegyl) este un antihistaminic energic. Se utilizeaz i ziua. Are efect prelungit, poten mare. Intoxicaia cu antihistaminice se manifest prin somnolen, convulsii la copii, leziuni
renale.
539
Antiserotoninicele
Serotonina poate fi implicat n unele tipuri de reacii alergice. Antiserotoninicele blocheaz receptorii serotoninici. Prezint efect antialergic ciproheptadina (Peritol), care se gsete
sub form de comprimate i sirop. Are i efect antihistaminic H1, central deprimant i de
stimulare a apetitului.
540
CORTICOSTEROIZII I ACTH-UL
Corticosteroizii sunt hormoni secretai de corticosuprarenal (CSR) i se pot clasifica n urmtoarele grupe: mineralocorticoizi - secretai de zona glomerular,
541
1.MINERALOCORTICOIZII
Principalul hormon este aldosteronul, care stimuleaz reabsorbia de Na (mpreun cu apa) si secreia de K la nivelul tubilor distali. La bolnavii cu insuficien corticosuprarenal se indic ca medicaie de substituie. n boala Addison se administreaz de obicei in asociere cu glucocorticoizi. Ca medicament se folosete un precursor. Fiolele de Mincortid conin 10 mg acetat de dezoxicorticosteron microcristalin (DOCA). Se injecteaz i.m. zilnic 1 f, apoi la 2-3 zile.
542
2.GLUCOCORTICOIZII
543
EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR
A.EFECTE FARMACODINAMICE
secreia fiziologic de cortizol). Aciunea antiinflamatoare inhib att fenomenele exsudative, acute ct i cele cronice, proliferative ale inflamaiei indiferent de cauza acesteia. Scad VSH-ul i febra. au aciune asupra unor procese patologice:
efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor (apar numai la doze mari care depesc
544
B. EFECTE METABOLICE
Aciunea asupra metabolismului glucidic, proteic i lipidic - stimuleaz gluconeogeneza din aminoacizi, scad utilizarea glucozei n esuturile periferice. Cresc cantitatea de glicogen hepatic, glicemia i scad tolerana la glucide. La doze mari poate apare diabet steroidic. Scade anabolismul i se accentueaz catabolismul proteic, crendu-se un bilan azotat negativ. n mai multe esuturi, mai ales limfatic, conjunctiv,
Metabolismul
electrolitic
toi
glucocorticoizii
naturali
au
efecte
de
tip
mineralocorticoid, mrind reabsorbia de Na i excreia de K la nivelul tubilor renali. Se poate produce pierdere de potasiu i hipokaliemie, retenie hidrosalin, edeme, creterea tensiunii arteriale.
546
Inhib sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastric care au rol protector la acest nivel, se pot forma ulcere gastrice, nsoite relativ frecvent de hemoragie i uneori chiar de perforaie. La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uor, cu
insomnie, nervozitate, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stri psihotice.
Asupra sistemului sangvin se produce o cretere a eritrocitelor, a trombocitelor, a granulocitelor neutrofile i scderea numrului de eozinofile, limfocite circulante, monocite i bazofile. n graviditate, doze mari au efect teratogen, la copii n perioada de cretere pot produce ncetinirea creterii. La nivelul ficatului au efect protector datorit gluconeogenezei, crescnd depozitul de glicogen i sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului.
547
D. EFECTE NEUROENDOCRINE
lung durat cu cortizonice poate
negativ la nivel hipotalamo-hipofizar: scad sinteza de ACTH, TSH, LH, STH. Medicaia de
induce hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Aceast reacie poate s apar la oprirea brusc a medicaiei.
548
unor receptori intracelulari specifici, care aparin superfamiliei de receptori steroidici, care controleaz
transcripia genic. Complexul glucocorticoid-receptor trece n nucleu i se fixeaz de ADN, unde acioneaz ca factor de transcripie, reglnd activitatea ARN polimerazei, enzim responsabil de iniierea transcripiei i formarea de ARN mesager. Reglarea pozitiv a unor gene de ctre glucocorticoizi
determin sinteza de proteine enzimatice i alte proteine importante pentru metabolismul celular.
Lipocortina (sau anexina 1) controleaz inhibitor funcia fosfolipazei A2, enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine i leucotriene - i de sinteza PAF. Acetia sunt metabolii proinflamatori, mpiedicarea formrii lor determinnd atenuarea
Etapele care au loc n cadrul aciunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt: etapa de legare a
moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legrii receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripiei genice. De aceea corticoterapia necesit un timp de laten pentru instalarea efectului. n doz foarte mare exercit aciune membran-stabilizatoare, interfernd cu liza
membranelor celulare i lizozomale prevenind eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite
i favoriznd meninerea structurii membranelor celulare n condiii neprielnice.
NUCLEU
GC
PROTEINE
ADN
ARNm
LIPOCORTINA
CITOSOL
GLUCOCORTICOIZI
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE
LIPOCORTINA
PL-A2
ACID ARAHIDONIC LOX
COX
PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENE
PROSTACICLINE
TROMBOXANI
INDICAII TERAPEUTICE:
Medicaia de substituie n tratamentul insuficienei CSR, cu sau fr
mineralocorticoizi. Ca medicamente antiinflamatoare sunt indicate n bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut, mai ales dac este asociat cu cardit, poliartrita reumatoid (PR) n puseuri acute, n alte forme de reumatism ca bursite, sinovite, tendinite, periartrite acute, etc. n alergii: formele grave ale reaciei alergice - ocul anafilactic, astmul bronic alergic, edemul glotic n asociere cu adrenalin i antihistaminice. n unele colagenoze, lupus eritematos diseminat, cu excepia sclerodermiei. n dermatologie n afeciuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele, dermatite generalizate, etc.n pemfigus se administreaz sistemic.
553
n inflamaii la nivelul esuturilor friabile: n oftalmologie, n neurologie pentru tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral.
555
-Osteoporoza, chiar fracturi spontane, care poate constitui o contraindicaie pentru tratament. -Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing); -Hipocorticism secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului datorit efectului feed-back negativ asupra axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian. Reactivitatea corticosuprarenalei scade considerabil; n cazul unui stress operator, infecios se poate declana insuficiena. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor n perioada de secreie fiziologic maxim (dimineaa).
556
-Acuze gastrice, ulcer gastric care constituie o contraindicaie absolut. Simptomele subiective, pirozisul se pot atenua cu medicaie antiacid. -Psihoza cortizonic -contraindicaie absolut pentru continuarea tratamentului; insomnia se poate atenua prin medicaie sedativ. -La copii nu este recomandabil s se fac tratamente prea ndelungate, deoarece pot
557
COMPUI I PREPARATE
Cortizonul - este folosit ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal.
Se poate administra oral i parenteral (i.m.); este inactiv local. Doza de atac de 200-300400 mg pe zi, doza de ntreinere de 25 - 50 mg. Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon fiziologic. Exist sub forma a trei tipuri de preparate : Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se folosete pentru efectul antiinflamator sub form de suspensie apoas n injecii locale (intraarticular, infiltraii periarticulare i intramuscular). Hidrocortizonul acetat unguent n concentraii de 1- 2,5 %, se folosete pentru aplicaii locale n O.R.L, stomatologie, oftalmologie, dermatologie. Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, n injecii sau perfuzii, fiind de elecie n urgene. Se indic n strile de oc (oc anafilactic, oc toxico-septic), edem laringian, insuficien respiratorie acut, criza de ru astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criz addisonian. Dozele recomandate n strile de oc la adult ntre 200 mg pn la 1 g/zi, n perfuzie, timp de 2-3 zile.
559
Prednisonul este obinut prin semisintez. Are efect antiinflamator de 4 ori mai mare dect hidrocortizonul, iar efectul mineralocorticoid este slab. Durata de aciune este ceva
mai lung. n terapie se administreaz pe cale oral, fiind ineficace local. Este larg folosit
pentru efectele antiinflamator, antialergic i imunosupresor. Tratamentul se ncepe cu doze de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducndu-se progresiv doza (cu 25% din 5 n 5 zile), pn la doza de ntreinere de 5 - 15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioad lung. Prednisolonul (Supercortizol) are proprieti asemntoare prednisonului, fiind utilizat n special pentru efectul antiinflamator. Are i efect local. Metilprednisolonul are aceleai proprieti ca prednisolonul. Se administreaz pe cale oral, parenteral n injecii i.v. i i.m. Se gsete i sub form de preparate retard. Triamcinolonul (Volon) are efect antiinflamator puternic, fiind lipsit de efecte mineralocorticoide. Se folosete ca antiinflamator i antialergic. Are activitate local
Dexametazona (Superprednol) este cel mai activ antiinflamator, antialergic (de 25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Nu produce retenie hidrosalin. Are aciune de lung durat. Principala aciune secundar o constituie inhibiia puternic a secreiei de ACTH. Nu se utilizeaz pentru tratamente de lung durat. Dozele de atac sunt ntre 2-10 mg pe zi, oral sau parenteral, i dozele de ntreinere 0,5 -1,5 mg pe zi. Este indicat n edem cerebral.
561
ACTH ul I TETRACOSACTIDUL
Corticotrofina sau ACTH-ul este un hormon secretat de hipofiza anterioar, fiind alctuit din 39 de aminoacizi. Se poate folosi cu aceleai indicaii ca i n cazul medicaiei cortizonice. Anumite efecte secundare ale ACTH-ului sunt atenuate, mai ales cele metabolice, fa de cortizoni. De asemenea, oprirea creterii la copii nu apare aa de marcat. Se prefer oc anafilactic. Tetracosactid (Cortrosyn) este o peptid de sintez, care nu produce alergie. n pediatrie, neurologie, pentru efect antiinflamator i antialergic. ACTH-ul are proprieti imunogene, dezvoltnd uneori hipersensibilitate alergic, chiar
562
AN UNIV. 2013-2014
MEDICAIA ANTIINFECIOAS
MEDICAIA ANTIINFECIOAS
Reprezint terapia etiotrop fa de agenii infecioi, substanele putndu-se clasifica n dou grupe mari, n funcie de toxicitatea lor fa de organismul gazd. Antisepticele i dezinfectantele au aciune nespecific, avnd efecte toxice aproximativ egale fa de agenii patogeni i celulele organismului gazd. Se utilizeaz numai pentru dezinfecia mediului, instrumentarului (efect dezinfectant), sau pentru aplicare extern la nivelul tegumentului sau mucoaselor (efect antiseptic). Antibioticele (AB) i chimioterapicele (CT) sunt ageni cu activitate selectiv, care introduse n organism exercit efecte toxice specifice fa de anumite microorganisme,
fungi, parazii, avnd ns efecte toxice mai reduse sau absente fa de celulele
organismului gazd. Diferena ntre antibiotice i chimioterapice const n originea lor diferit. n timp ce antibioticele sunt produse de diferite specii de microorganisme (bacterii, fungi, actinomicete), chimioterapicele sunt obinute prin sintez chimic. n prezent mai multe antibiotice se obin prin sintez sau semisintez, diferena ntre cele dou tipuri de substane tinznd s dispar.
MEDICAIA ANTIINFECIOAS
- antibacteriene
- antifungice - antiprotozoarice - antihelmintice - antivirale
fluorochinolonele).
d. Antagonismul competitiv fa de un metabolit esenial, indispensabil activitii metabolice normale a celulei bacteriene.Astfel acioneaz sulfamidele prin inhibarea sintezei de acid folic.
Activitatea antimicrobian: este un antibiotic bactericid, care acioneaz prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Penicilina acioneaz numai n cursul
Corynebacterium diphteriae;
spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia ali germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria. Bacilii gram negativ au rezisten natural la benzilpenicilin.
571
Posologia - t1/2 scurt impune pentru obinerea unui nivel eficient administrarea dozei repartizat n 4-6 prize. n funcie de sensibilitatea germenilor exist mai multe tipuri de doze: n infecii obinuite cu germeni obinuii: 2-4 milioane U.I. pe zi; n infecii cu germeni mai puin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; n meningite sunt necesare aceleai doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii n l.c.r.;
Efectele secundare: dei are toxicitate redus, n comparaie cu alte antibiotice, la doze
uriae apare neurotoxicitatea, cu creterea excitabilitii SNC, chiar apariia de convulsii epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, dup perfuzii cu doze foarte mari. Principala reacie advers la penicilina G rmne alergia, manifestat fie sub forma reaciei imediate (oc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic) sau tardive cu febr, simptome ale bolii serului, erupii de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogen, prin adminstrarea penicilinei pe tegumente, producnduse sensibilizarea. Sensibilizarea se produce i prin contacte cu mucegaiuri alimentare, din locuin, consum de lapte nefiert. Aceast hipersensibilitate e ncruciat i la derivaii semisintetici (la toate penicilinele). Frecvena complicaiilor alergice impune anamnez sau testarea hipersensibilitii prin
reacii intradermice.
n caz de hipersensibilizare se intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalin, antihistaminice.
573
PREPARATE RETARD:
Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil n ap. Se administreaz ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se numete Efitard, coninnd n proporie de 3:1 procainpenicilin i benzilpenicilin. Benzilpenicilina realizeaz concentraia plasmatic n timp scurt, iar procainpenicilina menine concentraia plasmatic eficient 12-24 de ore. Se d i.m. de 1-2 ori pe zi. Se folosete n dermato venerologie n tratamentul sifilisului i gonoreei. Benzatinpenicilina (Moldamin) acioneaz mai lent i mai durabil. Se folosete n sifilis (se d la cteva zile) i mai ales pentru profilaxia de lung durat a recidivelor i complicaiilor infeciilor streptococice (ex. glomerulonefrit) i pentru prevenirea recderilor n RAA, adminstrndu-se la intervale de 3-4 sptmni, timp de mai muli ani. Se d i.m. profund 1,2 - 2,4 milioane U.I. odat la 7 - 14 zile. Se dizolv numai cu ap distilat. CI:copiii sub 3 ani, la care masa muscular este slab dezvoltat i prin injectare se pot produce fibroze, atrofii, cicatrizri cheloide musculare.
574
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilin acidorezistent, activ pe cale oral. Spectrul este identic cu al penicilinei G, ns din cauza concentraiilor serice relativ mici se indic n infecii uoare cu germeni foarte sensibili (cu streptococ hemolitic
- sinuzite, otite).Se administreaz sub form de comprimate, n doze de 2-4 milioane U.I.
pe zi, n 3-4 prize, nainte de mas cu o or pentru o absorbie mai bun. Efecte adverse: tulburri gastrointestinale (grea, diaree), reaciile de sensibilizare fiind mai rare dect la penicilinele injectabile.
PENICILINE SEMISINTETICE
a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemntor penicilinei G, fiind ns mai puin active dect aceasta pe germenii sensibili i au avantajul c sunt rezistente la penicilinaz, fiind indicate n infeciile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacii adverse sunt de natur alergic. Oxacilina este o penicilin acido- i penicilinazorezistent, ce se d n infecii stafilococice (acnee, furunculoz, osteomielit, septicemii). Doza pe zi: 2-4 g, n cazuri severe pn la 6 g pe zi, administrndu-se fracionat la intervale de 4-6 ore. Asocieri favorabile: cu kanamicina sau gentamicina.
575
asupra unor bacili Gram negativi. Ampicilina este stabil n mediu acid, putndu-se da i oral. Nu este rezistent la penicilinaz. Acioneaz asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans i enterococii fiind chiar mai sensibili; este activ i fa de bacili Gram negativi ca: H.
Efectele adverse sunt de natur alergic, erupii cutanate, accidentele alergice majore au
aceeai frecven ca la penicilina G. Se poate combina cu aminoglicozide.
576
Amoxicilina (Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul c se absoarbe mai bine digestiv, avnd o Bd de 80% neinfluenat de prezena alimentelor. Se elimin pe cale renal i n forma activ. Spectrul antimicrobian, indicaiile, reaciile adverse i contraindicaiile sunt identice cu ale ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , n trei prize la adult. Carbenicilina se administreaz parenteral, este foarte activ fa de bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare n mediul acid, administrndu-se
577
c.)Preparate lactamaz
combinate
cu
inhibitori
de
beta-
Amoxicilina n combinaie cu acid clavulanic (Augmentin, Amoxiklav) e activ n infecii cu germeni productori de penicilinaz, avnd avantajul spectrului mai larg dect al
penicilinelor. Este indicat n infecii ale tractului respirator superior i inferior, infecii ale
tractului genitourinar, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii dentare. Ritmul administrrii este de 2-3 ori pe zi, cte un comprimat la adult i copil peste 12 ani, iar la copii mici de 3 ori pe zi sub form de suspensie. Exist i preparate
578
A.2.CEFALOSPORINELE
Sunt antibiotice cu structur beta-lactamic, derivai ai acidului 7-amino-cefalosporanic.
Generaia I:
stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv i bacili gram negativ (analog ampicilinei) dar acionnd n plus i pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina i cefapirina se administreaz parenteral i.m i i.v, se folosesc mai ales n infecii respiratorii i urinare, dozele fiind de 0,5-1 g odat, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabil n mediu acid i se administreaz pe cale oral n doz de 0,5 g de 4 ori pe zi n infecii ale cilor respiratorii (cu Haemophylus influenzae) i infecii urinare.
579
580
Generaia a III-a
581
Generaia a IV-a
lactamaze.
probabilitatea mai mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care secret betaCefepima se d i.v, la interval de 12 ore, n infecii foarte grave, la bolnavii imunocompromii.
582
584
TRIBACTAMII
structur chimic alctuit din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ pe bacteriile gram-pozitiv i gramnegativ (inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent la aciunea betalactamazelor din toate clasele, precum i la dihidropeptidaza 1 renal. Exercit un efect bactericid rapid.
585
parte este inactivat la nivel hepatic; t1/2 90-100 minute. Se administreaz din 6 n 6 ore.
586
Activitatea antimicrobian: are proprieti bacteriostatice sau bactericide, funcie de doz. Acioneaz prin inhibarea sintezei proteice la nivel ribozomal prin fixarea sa de subunitatea 50 S a ribozomilor; deoarece aici se pot fixa i alte antibiotice poate s apar concuren i chiar antagonism (cu lincomicina, clindamicina, cloramfenicolul). Rezistena la eritromicin apare lent.
zi , n 4 prize.
587
Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistent la acidul clorhidric dect eritromicina, dar mai puin eficace. Roxitromicina (Rulid) este stabil la acidul clorhidric i se absoarbe bine din intestin, realiznd concentraii plasmatice de 4 ori mai mari dect eritromicina.Se administreaz de 2 ori pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicat n insuficiena hepatic.
588
Azitromicina (Sumamed) este o azalid, o subclas a macrolidelor. Zmax (azithromycin extended release) suspensie oral ce eliberare prelungit (2 g priz unic -efectul dureaz 7-10 zile) Se indic n tratamentul infeciilor uoare-moderate ale cailor respiratorii superioare:
B.2.LINCOSAMIDE
Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe clindamicina. Mecanism de aciune: se fixeaz de subunitile ribozomale 50 S i inhib sinteza proteic, fiind bacteriostatic sau bactericid, funcie de microorganism i de doz. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporit asupra stafilococului auriu i majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium fusiforme, Bacteroides fragilis). Au o difuziune foarte bun n esuturi, realiznd concentraii mari intracelular (leucocite) i n esutul osos, fiind foarte utile n infecii stafilococice grave (osteomielite). Toxicitatea este relativ redus, ns prin dismicrobism incomplet din tractul gastrointestinal, fiind mai puin activ i provocnd mai frecvent reacii adverse dect
intestinal
poate
favoriza
suprainfecii
cu
Clostridium
dificile
apariia
colitei
pseudomembranoase.
590
591
OXAZOLIDINONE
LINEZOLID (Zyvox) e activ pe bacteriile Gram pozitiv: stafilococi, streptococi, enterococi, anaerobi gram-pozitiv, Corynebacterium, Listeria monocytogenes.
592
C.AMINOGLICOZIDELE
Sunt antibiotice bactericide. Acioneaz prin dereglarea sintezei proteice bacteriene, legndu-se de subunitile ribozomale bacteriene 30S. Astfel se explic sinergismul aciunii cu antibioticele care inhib sinteza peretelui bacterian i frecvena asocierii cu antibioticele beta-lactamice.
Au caracter bazic, fiind hidrosolubile nu se absorb din tubul digestiv. Pot fi ns folosite n infecii intestinale. Pentru efecte sistemice se administreaz parenteral, i.m sau i.v. Difuzeaz numai n
lichidul extracelular, nu intr n celule, nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. n meningite
administrarea se face intrarahidian. Nu se descompun n organism. Eliminarea se face sub form activ, prin filtrare glomerular. Cnd filtrarea glomerular scade, timpul de njumtire se prelungete; de aceea, n insuficiena renal, este necesar reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaie. Spectrul de aciune e relativ larg: streptococi (hemolitic i viridans), enterococi, stafilococi, Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, H. influenzae, P. aeruginosa, Brucella, Pasteurella, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.
594
nefrotoxicitate.
Neurotoxicitatea se manifest prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni i apariia de leziuni cohleare i vestibulare. Ototoxicitatea e ireversibil, ducnd la surditate. Leziunile vestibulare se manifest prin greuri, ataxie, nistagmus, dar sunt reversibile. Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulrii aminoglicozidelor n corticala renal. Potenialul nefrotoxic difer funcie de compus: gentamicina, kanamicina, neomicina sunt mai nefrotoxice dect streptomicina. Datorit toxicitii asemntoare a acestor
tuberculostatice; se poate combina cu penicilina n infecii penicilino-rezistente. Se mai bruceloz, pest, tularemie (n combinaie cu tetraciclina). Se
596
Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii antimicrobiene intense i toxicitii ceva mai reduse dect a kanamicinei. Acioneaz pe
potenialul ei
de a
Neomicina (Negamicin) nu este utilizat sistemic datorit toxicitii. Se administreaz oral n enterocolite, naintea interveniilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficien hepatic pentru reducerea florei intestinale, scznd formarea de amine biogene previne autointoxicaia amoniacal. n tratamente prelungite se pot produce tulburri ale florei intestinale cu manifestri clinice de malabsorbie prin aciune asupra mucoasei. Local se asociaz cu bacitracina (Baneocin i Neobasept) sau polimixina B.
598
D.1.TETRACICLINELE
Tetraciclinele au un nucleu de baz format din 4 cicluri condensate liniar. Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galben. Se absoarbe incomplet din tubul digestiv. Absorbia este sczut prin complexare cu anumii ioni bivaleni (Ca, Mg) i trivaleni (Fe, Al), formndu-se chelai neresorbabili. Din acest motiv nu se asociaz cu lapte i produse lactate, medicamente antiacide coninnd aceste metale, preparate cu fier. Distribuia este bun, se leag de proteinele plasmatice 30%, se leag de proteinele
599
consecutiv a sintezei proteice bacteriene, avnd efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinznd coci, bacili gram pozitiv, gram negativ; vibrionul holeric; ricketsii; mycoplasme, Chlamydia trachomatis; spirochete, protozoare
care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare. Local se aplic sub form de unguent
3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea local.
600
Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoas dect tetraciclina, fiind mai liposolubil, prezint o absorbie intestinal mai rapid i complet, mai puin influenat de alimente, n special de lapte i eliminare considerabil mai lent, avnd un timp de njumtire de 20-22 ore, se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, deci fenomenele de disbioz sunt mai reduse. Eliminarea urinar este mai limitat, ceea ce permite administrarea la pacienii cu insuficien renal. Aciunea asupra
germenilor este mai intens, ptrunde mai activ n celule, realizeaz concentraii mari
n esutul i secreiile bronice. Se utilizeaz mai ales n episoadele acute ale bronitelor cronice i n pneumoniile atipice. Se administreaz oral, 100 mg la 12 ore n prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odat pe zi (2 mg/kgc/zi la copii).
601
Minociclina se absoarbe complet din tubul digestiv, fr a fi influenat de alimente, lapte, cationi bivaleni sau trivaleni. Are liposolubilitate de 25 de ori mai mare dect tetraciclina, de aceea are difuziune foarte bun n esuturi. Realizeaz concentraii mari n secreiile traheobronice, secreii sinusale, amigdale, lichid prostatic. Se folosete n infecii stafilococice grave, pneumonii, profilaxia infeciilor meningococice, acnee rebel (ptrunde n derm). Efecte adverse: comune TC, dar n plus are toxicitate vestibular, la sugar bombarea
602
Tigeciclina (TYGACIL) este un antibiotic bacteriostatic din grupa glicilciclinelor. Nu e afectat de cele 2 mecanisme majore ale rezistenei tetraciclinelor. Se d n perfuzie
intravenoas.
E indicat peste vrsta de 18 ani pentru tratamentul infeciilor complicate ale pielii i structurilor pielii cauzate de E. coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes i Bacteroides fragilis. De asemenea,
603
ricketsioze, etc.
604
605
Tulburrile digestive ce constau n grea, anorexie, vrsturi, colici, diaree sunt mai reduse dect la tetraciclin. Mai grave sunt tulburrile produse prin dismicrobism - candidoza localizat sau generalizat. La nou nscui apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom cenuiu". El se datoreaz insuficienei hepatice funcionale care duce la metabolizarea deficitar a cloramfenicolului, cu acumulare de metabolii toxici i se manifest prin hipotermie, hipotonie
muscular, tulburri ale circulaiei periferice, colaps, tulburri respiratorii, tulburri digestive,
colorarea n cenuiu a tegumentului. Moartea poate surveni n decurs de 24 de ore de la apariia primelor simptome dac tratamentul nu se ntrerupe imediat. Cloramfenicolul scade sinteza proteic i la nivelul organismului gazd, la nivelul enzimelor microzomale hepatice, avnd un efect inhibitor enzimatic, i astfel crete nivelul plasmatic al anticoagulantelor, antiepilepticelor, sulfamidelor. Se d obinuit oral, n doz de 1,5 - 3 g pe zi, la 6 ore. Preparatul injectabil se administreaz i.m sau i.v n infecii severe cnd administrarea oral nu este posibil (stri comatoase, vrsturi incoercibile). Exist i colir 1%.
606
E.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE
Sunt un grup de antibiotice nrudite structural, elaborate prin sintez bacterian. Sunt
neuro - i nefrotoxice.
Bacitracina are aciune bactericid pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv stafilococi penicilinazo-rezisteni), coci gram negativ. Aciunea se datoreaz inhibrii sintezei peretelui microbian i activitii membranare.E indicat n aplicaii locale n plgi traumatice i chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate. Se asociaz cu neomicin n preparatul Baneocin unguent i Neobasept pulbere.
607
Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B i E. Ca mecanism de aciune lizeaz membrana citoplasmatic a celulei bacteriene, avnd efect bactericid. Molecula antibioticului are o extremitate cu caracter lipofil i alta cu caracter hidrofil i se orienteaz transversal cu extremitatea lipofil spre interior i cu cea hidrofil spre exterior, dislocnd straturile proteice din structura membranei proteice i determinnd ruperea sa, cu
Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puin din tubul digestiv, fiind un
compus bazic. Se elimin pe cale renal, fiind eficace n infeciile urinare. Nu ptrunde n l.c.r. nici la administrare parenteral, de aceea n meningite se d intrarahidian. Se folosete pe cale oral n infecii intestinale, enterocolite, dizenterie i pe cale parenteral pentru infecii
AN UNIV. 2012-2013
MEDICAIA ANTITUBERCULOAS
Medicaia antituberculoas cuprinde chimioterapice de sintez i antibiotice. Datorit particularitilor mycobacteriilor, tratamentul trebuie s asocieze mai multe chimioterapice - polichimioterapie, s se fac sub supraveghere strict medical i s fie ndelungat (de la 6 luni la 2 ani). Tratamentul tuberculozei este reglementat de Programul naional antituberculos, care prevede medicaie i servicii medicale gratuite.
610
s apar mai trziu, iar sinergismul permite utilizarea unor doze mai mici cu inciden mai
redus a reaciilor adverse. Reaciile adverse considerabile i tratamentul ndelungat impune grij medicamentelor i supravegherea continu a bolnavilor. n alegerea
ANTIBIOTICE ANTITUBERCULOASE
Streptomicina se folosete la nceputul tratamentului asociat cu 1-2 medicamente. Rifampicina (Sinerdol) este un antibiotic obinut prin semisintez din rifamicin, produs de Streptomyces mediteranei. Este colorat n rou, se absoarbe bine din tubul digestiv, difuzeaz bine n esuturi, chiar i n l.c.r. Se elimin mai ales biliar i renal. La nivel hepatic este metabolizat parial prin dezacetilare. Are timp de njumtire de 2-4 ore. Fiind un compus colorat n rou poate colora secreiile (saliv, sput, secreii lacrimale i sudorale) i urina n rou- portocaliu.
afectarea toxic a
hepatice), tulburri hematopoetice (mai rar) - leucopenie, trombocitopenie, anemie; accidente alergice. Cea mai grav manifestare este insuficiena renal acut cu anurie, care necesit dializ, un accident cu caracter imunoalergic, care apare de obicei la reluarea tratamentului. Este contraindicat la gravide. Rifabutinul este un derivat al rifampicinei, care acioneaz mai ales asupra micobacteriilor atipice, fiind util n unele forme de tuberculoz rezistente la rifampicin. Cicloserina (Tebemicin) este un antibiotic de releu , obinut pe cale sintetic. Nu este selectiv, acioneaz i pe ali germeni gram negativ, putndu-se folosi uneori n infeciile urinare. Are efecte adverse la nivel SNC: cefalee, creterea excitabilitii, fenomene
CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE
Izoniazida sau hidrazida acidului izonicotinic (HIN) este principalul antituberculos datorit activitii intense, caracteristicilor farmacocinetice favorabile i efectelor adverse reduse. Este o substan sintetic cunoscut din 1912 i introdus ca medicament antituberculos din 1952. Acioneaz selectiv pe micobacterii, bactericid numai asupra germenilor n faza de multiplicare, bacteriostatic asupra bacililor n repaus. Mecanismul de aciune nu este precizat, se presupune c ar inhiba sinteza unor acizi grai cu lan lung, precursori ai acidului micolic, component major a peretelui mycobacteriilor. Rezistena apare relativ alte antituberculoase. repede i este favorizat de concentraiile reduse de izoniazid, dar este mpiedicat sau mult ntrziat de asocierea obligatorie cu
Se absoarbe bine din intestin, se leag de proteinele plasmatice 50%, difuzeaz bine n
esuturi, determinnd concentraii active n n l.c.r., lichid pleural i ascitic. Realizeaz concentraii egale intra - i extracelulare i ptrunde bine n materialul cazeos. Epurarea se face prin metabolizare hepatic i eliminare urinar.
614
prezint un risc
tratamentului const n afectarea toxic a ficatului, mai frecvent la cei cu leziuni hepatice preexistente i la vrstnici.Folosirea izoniazidei n tratamentul tuberculozei nu se datorete numai efectului etiotrop adupra bacilului Koch, dar i unor efecte organotrope. Astfel crete pofta de mncare i favorizeaz asimilaia i creterea n greutate, efect benefic la aceti bolnavi. Efectul nedorit al aciunii central-excitante este apariia insomniei, creterea excitabilitii motorii, n supradozare putnd apare convulsii epileptiforme. La nivelul sistemului
eliminrii urinare a piridoxinei. De aceea se suplimenteaz tratamentul cu piridoxin. De asemenea, mai pot apare fenomene de hipotensiune arterial, constipaie, ngreunarea miciunii. n utilizarea izoniazidei mai trebuie luate n considerare unele interaciuni medicamentoase care pot modifica activitatea sa. Astfel, asocierea cu rifampicina crete riscul hepatotoxicitii datorit efectului inductor enzimatic al acesteia.
Este folosit n toate formele de tuberculoz pulmonar i extrapulmonar, ct i profilactic la pacienii cu risc crescut. Se administreaz oral n doz de 5 mg/kgc/zi pentru administrare zilnic i 10 mg/kgc/zi pentru tratamentul intermitent (3 zile pe sptmn). La contaci se practic chimioprofilaxia, administrndu-se ca monoterapie n doz de 5 mg/kgc/zi. Exist i preparat injectabil, care se poate administra n perfuzii, n leziuni tuberculoase, n fistule. Etambutolul este un compus de sintez, are activitate marcat i toxicitate redus. Are o structur relativ simpl, fiind un compus alifatic. Se absoarbe bine digestiv ,de aceea se administreaz oral, difuzeaz bine n esuturi.T1/2 este de 3-4 ore. Prezint aciune toxic electiv asupra bacilului Koch i asupra unor micobacterii atipice. Nu este activ asupra altor
specii bacteriene. Aciunea sa este bacteriostatic, fiind activ numai asupra germenilor n faz
de multiplicare, att extracelulari ct i intracelulari. Este bine tolerat, dar poate produce tulburri de vedere datorit nevritei optice retrobulbare, manifestat prin scotom central, ngustarea cmpurilor vizuale. Profilaxia tulburrilor vizuale se face prin control oftalmologic nainte de nceperea tratamentului i n cursul tratamentului. Mai poate produce anorexie, tulburri digestive, cefalee, parestezii ale extremitilor. Doza este de 25-30 mg/kgc/zi n funcie de schema de tratament (7/7 sau 3/7).
Pirazinamida este un antituberculos major, cu efect bactericid, realiznd sterilizarea leziunilor tuberculoase. Se absoarbe bine oral, ptrunde i n l.c.r. Se administreaz oral n doze de 30-40 mg/kgc/zi, n funcie de schema de tratament (7/7 sau 3/7). Efectele adverse sunt frecvente, cel mai important fiind hepatotoxicitatea; mai produce acuze digestive, reacii alergice cutanate, fotosensibilizare, creterea acidului uric n snge. Etionamida este un antituberculos minor. Provoac frecvent tulburri digestive; poate
afecta toxic ficatul; uneori produce tulburri psihice i neurologice, reacii alergice,
ginecomastie. PAS - acidul p-aminosalicilic a fost primul medicament introdus n tratamentul tuberculozei. Este bacteriostatic, prin inhibarea sintezei de acid folic; are activitate mai slab, folosindu-se mai rar. Produce tulburri gastrointestinale, grea, dureri, diaree. Se folosete n perfuzie n asociere cu alte medicamente sau local n leziuni.
617
CHIMIOTERAPICELE ANTIBACTERIENE
SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse n terapie, folosindu-
se din 1935.
Au drept nucleu de baz para-aminobenzensulfonamida. Gruparea amino (N4) din poziia para fa de gruparea sulfonamidic este esenial pentru activitatea antimicrobian, acilarea acestei grupri ducnd la inactivarea moleculei. Substituirea la gruparea amido (N1) crete activitatea, mai ales n cazul radicalilor heterociclici aromatici.Majoritatea sulfamidelor se obin prin substituirea la gruparea amido i se denumesc prin radicalul substituit precedat de prefixul sulfa.
618
Efectul sulfamidelor este bacteriostatic, interfernd cu sinteza bacterian de acid folic datorit analogiei structurale cu acidul paraaminobenzoic (PABA). Sunt sensibile acele microorganisme care necesit PABA pentru sinteza acidului folic. Consecutiv este inhibat ncorporarea acidului n acid dihidropteroic, precursor al acidului folic,
Din punct de vedere farmacocinetic au proprieti favorabile. Majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie n lichidele organismului, unele ptrund intracelular, strbat batriera hematoencefalic, de aceea se pot utiliza n meningite. Se leag reversibil i n diverse grade de proteinele plasmatice. Se metabolizeaz prin acetilare, compuii rezultai neavnd efect antibacterian. Excreia se face pe cale renal prin filtrare i secreie, se concentreaz n urin. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru este mic. De aceea n aceste condiii poate apare precipitarea cristalelor de sulfamide n tubii renali, cu apariia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni aceast complicaie se recomand un aport mrit de lichide pentru a asigura o diurez de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea urinii,
Viteza eliminrii variaz n limite largi. Astfel exist trei grupe importante de sulfamide cu aciune sistemic n funcie de valoarea timpului de njumtire : a) Compui cu eliminare rapid t1/2 : 4-8 h;
Sulfafenazol are t1/2 10 -15 ore. Se administreaz la nceput 2 g pe zi, apoi 1 g pe zi.
Sulfametoxazol are t1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat n combinaie cu trimetoprimul n preparatul compus cotrimoxazol.
III. Sulfamide cu aciune cu aciune sistemic i eliminare lent: au T1/2 peste 24 de ore. Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are T1/2 de 35 de ore, aciune de lung durat, se administreaz ntr-o singur priz pe zi. In prima zi se d 1 g, apoi 0,5 g pe zi , n priz unic.Nu produce efecte secundare digestive. Reaciile alergice, dac apar au o durat
V. Sulfamide utilizate local Sulfacetamida sub form de sare sodic, este hidrosolubil la pH neutru i se folosete ca
ADN, procesele vitale sunt inhibate i astfel efectul este bactericid. Celulele organismului
gazd sunt mai puin sensibile, selectivitate mare prezentnd microorganismele. Derivaii de chinolon se mpart n dou categorii: a) Acidul nalidixic i alte chinolone b) Fluorochinolonele care au proprieti farmacologice deosebite.
626
a) Acidul nalidixic (Negram) este un derivat 4-amino- chinolinic activ mai ales fa de germenii gram negativ, exceptnd Pseudomonas. Ca mecanism de aciune inhib sinteza microbian de ADN, prin inhibarea ADN girazei,
o topoizomeraz.
Se absoarbe bine din tubul digestiv,se leag n msur mare de proteinele plasmatice, nu difuzeaz n esuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimin repede pe cale urinar, 50% sub form activ i se concentreaz n urin, fiind eficace n infecii urinare: cistite, pielite, cistopielite. Rezistena apare repede, de aceea este nevoie ca dup administrare ndelungat s se testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se folosete n infecii urinare acute i recurente, necomplicate cu organisme coliforme, administrndu-se n cazuri acute n doze de 1 g odat de 4 ori pe zi timp de o sptmn.n infecii subacute se d de 2 ori cte 1 g pe zi, iar n cele cronice de 2 ori 0,5 g pe zi , pentru o perioad mai lung. Poate produce tulburri digestive, reacii alergice, tulburri neurologice, insomnie, tulburri de vedere (discromatopsii), reacii psihotice,tendin la convulsii (la epileptici).
b) Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaie sau floxacinele se caracterizeaz prin existena la atomul de carbon 6 n locul gruprii metil a unui atom de
fluor, ceea ce le confer proprieti farmacologice favorabile. Acioneaz tot prin inhibiia
ADN - girazei, avnd efect bactericid. Spectrul este mai larg, acionnd pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Haemophyllus, Legionella, Helicobacter pylori (agentul etiologic al ulcerului), Chlamidii, Mycoplasme, Pseudomonas, dar i pe germeni gram pozitiv: stafilococ i asupra gonococului. Potena acestor medicamente este mai crescut. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie n organism, ptrund n toate esuturile, realiznd concentraii mari n esuturi chiar i intracelular, respectiv n diferite secreii. Acest fapt explic utilitatea n infecii sistemice: infecii respiratorii, osteomielit, infecii chirurgicale, infecii urinare i intestinale. Prezint avantajul unui volum de distribuie mare, traversarea barierei hematoencefalice realiznd concentraii bune n l.c.r., fiind utile
inclusiv n meningite.
Reprezentanii se deosebesc ntre ei din punct de vedere al potenei i proprietilor farmacocinetice.
proporie de 20%, restul se elimin pe cale urinar , sub form activ.T 1/2 este de 4 ore. Se
utilizeaz n infecii urinare: cistite, pielonefrite n doz de 0,4 g de 2 ori pe zi. Pefloxacina este un derivat asemntor, avnd o biodisponibilitate oral mai bun (95%), dar se metabolizeaz n proporie mai mare. Prezint eliminare renal i biliar. T1/2 este de 8-11 ore, d concentraii mari n esuturi i secreii, ptrunde n spaiul intracelular i n l.c.r. Se folosete n infecii respiratorii, urinare, abdominale n doz de 0,4 g de 2 ori pe zi. Ciprofloxacina (Ciprinol) are o biodisponibilitate de 75%, se metabolizeaz n proporie de 20-30%, are t
1/2
urinare, intestinale i sistemice. Are efect remanent n esuturi. Ofloxacina (Tarivid) are o biodisponibilitate foarte bun de peste 90%, se metabolizeaz puin n organism (cca 3%), se elimin ca atare pe cale renal. T1/2 este de 5-7 ore. Se
Se indic n cistite, pielite, cistopielite, chiar cnd s-a dezvoltat rezistena la sulfamide i antibiotice. Rezistena la nitrofurantoin este mai rar.
Se administreaz oral n doze de 100 mg odat, de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 sptmni.
Are efecte adverse gastrice (grea, vom, anorexie, colici , diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat -dehidrogenaz), neurotoxice i poate produce fibroz pulmonar cnd eliminarea prin rinichi este sczut. Nu se administreaz n sarcin, alptare, la nou-nscut.
Metenamina este un compus solid, inactiv ca atare dar hidrolizat la pH acid, formnd formaldehid acid. Administrat oral se absoarbe bine digestiv. Se elimin nemodificat prin urin. In condiiile unui pH urinar acid (pH 5-6) se scindeaz i elibereaz formaldehid, substana responsabil de efectul antiseptic urinar. Deoarece tranzitul prin cile urinare superioare este rapid, aciunea bactericid este limitat la vezica urinar.
Este indicat pentru tratamentul cronic supresiv al infeciilor tractului urinar (cu condiia
ca pH-ul urinii s fie de 5,5 sau mai mic); este avantajoas ndeosebi atunci cnd germenii prezint rezisten multipl i n infeciile cu fungi. Are aciune iritant pe mucoase; nu se folosete n infecii acute. Doza uzual la adult
Antiseptice intestinale
Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se d oral n afeciuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareic acut a sugarului, colit ulceroas, giardioz. Doza la adult e 100 mg odat, de 4 ori pe zi, iar la copil 5 mg/kgc/zi.
Efectele adverse sunt asemntoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar n cazul asocierii cu
alcoolul d reacii de tip disulfiram (intoleran la alcool, prin acumulare de acetaldehid n organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din
633
Clorquinaldolul (Saprosan) exercit efect bactericid, antifungic i are i aciune antiprotozoaric. Se administreaz oral sub form de drajeuri n tratamentul
datorit coninutului de iod pot apare probleme la persoanele cu hipersensibilitate la iod, este contraindicat la hipertiroidieni; poate modifica rezultatele iodocaptrii.
ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)
Sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene , avnd un spectru ngust sau
larg; multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local. Infeciile micotice pot apare
datorit dismicrobismului care apare dup tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau n caz de imunodepresie patologic sau postmedicamentoas. n unele micoze locale pot fi folosite unele antiseptice care nu difuzeaz i acioneaz numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul salicilic, hexilresorcinolul, clorquinaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genian. Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acioneaz mai selectiv. Pot avea efect fungicid i fungistatic. Exist derivai care se aplic doar local i derivai care acioneaz sistemic (n micoze viscerale). Ele sunt clasificate n funcie de structura chimic i mecanismul de aciune n 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice, antimetabolii, alte structuri.
635
I. Azolii
interferarea cu sinteza ergosterolilor (compui steroidici din membrana celulei fungice); prin blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profund a structurii i funciei membranei celulei fungice, avnd un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar exist i compui cu toxicitate redus sistemic care sunt activi i local. Clotrimazol (Canesten) se gsete sub form de crem, soluie pentru uz extern - 1%, comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudr. Se aplic pe tegumente, mucoase, eventual pe plgi. Este un fungicid cu spectru larg de aciune: Candida albicans (care apare la imunodeprimai, diabetici); dermatofite: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum; Blastomyces, Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit n infecii sistemice. Este
bine tolerat de esuturi. Uneori are efect iritant (senzaii locale de arsur sau usturime).
Are i aciune antibacterian fa de cocii piogeni i antitricomonazic. Miconazol (Micotop) se folosete predominent local sub form de soluie, crem - 2% i ovule. Spectrul de aciune este asemntor clotrimazolului. Econazol (Amicel) se gsete sub form de crem i spum extern - 1%. Nu se absoarbe prin piele i mucoasa vaginal.
636
Ketoconazol (Nizoral) se gsete sub form de comprimate de 200 mg, ovule, crem i ampon - 2%. Se folosete sistemic, avnd ns i efect local. Are un spectru de aciune larg, putnd fi folosit n infecii micotice profunde. Se folosete n candidoze generalizate, infecii cu dermatofii, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides,
Hystoplasma. Se absoarbe bine din tubul digestiv mai ales cnd secreia de acid
clorhidric este abundent. n hipoclorhidrie i n combinaii cu antiacide absorbia este sczut. Difuzeaz bine n esuturi, dar n l.c.r. realizeaz concentraii mai reduse. Se administreaz oral, dup mncare, n doz de 200 mg odat, de 2 ori pe zi, la nceputul
tratamentului, apoi ntr-o singur priz pe zi. Tratamentul poate dura 2-3 sptmni.
Ca reacii adverse se nregistreaz ginecomastie datorit interferrii cu sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatic (interfereaz cu metabolizarea altor medicamente), tulburri gastro-intestinale, erupii cutanate i prurit.
637
638
Intraconazol (Orungal) este un derivat de triazol cu spectru larg activ pe cale oral. Antiacidele i antisecretoarele gastrice i pot scdea Bd dup administrare oral. Nu inhib sinteza de androgeni. Nu difuzeaz n l.c.r. Reacii adverse: grea, vom, ameeli, reacii alergice, hipertrigliceridemie, cderea prului, sdr. Stevens Johnson (rar), creterea enzimelor hepatice. Se folsete n aspergiloz, meningit criptococic, dermatofiii, pitiriazis (3 luni).
639
cutanate 2-6 sptmni; n micoze ale unghiilor de la mini: 2-3 luni; n micoze ale
unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Este contraindicat la gravide, n porfirie (deoarece are efect enzimoinductor puternic, accelernd metabolizarea altor medicamente). Ca reacii adverse poate produce tulburri digestive (grea, vom, colici abdominale, diaree,
IV. Antimetaboliii Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.n celula fungic se transform n 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se transform n nucleotidul corespunztor i inhib sinteza de ADN. Nu manifest efecte generale asupra organismului dect la doze mari. Are absorbie digestiv bun, se distribuie n majoritatea esuturilor, inclusiv n l.c.r, se elimin renal sub form activ. Acioneaz pe Candida, Cryptococcus neoformans, mai puin pe Aspergillus. Se administreaz oral, iar n forme grave injectabil, intravenos, bolus i perfuzie. Se poate aplica i local, n micoze cutanate. Ca reacii adverse n doze mari este hepatotoxic, deprim mduva hematopoietic iar n
642
E. Alte structuri
Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, crem. Se absoarbe puin din
tubul digestiv fiind folosit local. Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ fa de dermatofii i pitiriazis versicolor. Se administreaz topic n unguente, soluie i pudr 1%. Se aplic de 2-3 ori pe zi.
ANTIPROTOZOARICE
I.ANTIMALARICELE
acioneaz asupra agenilor patogeni ai malariei: Plasmodium vivax, Pl.falciparum, Pl.malariae, Pl. ovale. Dei paludismul a fost eradicat n ara noastr, aceste medicamente au importan pentru ntreinerea eradicrii malariei, prin combaterea infeciilor de "import", n terapia altor parazitoze; n colagenoze i poliartrita reumatoid. n funcie de faza de dezvoltare a plasmodiului asupra creia acioneaz, antimalaricele pot avea urmtoarele
efecte principale:
schizontocid hematic - omoar formele asexuate intraeritrocitare, suprimnd accesele de febr provocate de acestea. Astfel ele combat sau previn manifestarea clinic a bolii (terapie i profilaxie supresiv). schizontocid tisular - acioneaz asupra fazei de dezvoltare exoeritrocitar a plasmodiilor, care are loc n special n ficat. Ele realizeaz profilaxia cauzal a bolii. gametocid - distrug formele sexuate ale plasmodiului sau inhib dezvoltarea ulterioar a gametociilor n nari. Astfel ele mpiedic rspndirea bolii, realiznd 644 profilaxia epidemiologic.
Clorochina are efect schizontocid hematic, acionnd pe toate cele 4 specii de Plasmodium. Substana se acumuleaz n concentraii mari n eritrocitele parazitate. n
Chinina este antimalaric cu aciune schizontocid hematic; nu afecteaz formele exoeritrocitare. n afar de aciunea antimalaric, chinina are i alte efecte:efect antimiotonic, fiind util n miotonia congenital, la nivelul uterului, n doze mici stimuleaz contraciile i n doze mari le deprim; are efect anestezic local; irit mucoasa gastric i datorit gustului amar poate fi folosit ca tonic amar, crescnd pofta de mncare; are aciune analgetic i antipiretic slabe; la doze mari deprim inima i scade presiunea arterial; are efect teratogen. Ca reacii adverse produce un sindrom toxic, cinconismul: tulburri de auz (vjituri, hipoacuzie), tulburri de vedere, hipotensiune arterial, colaps,
ANTIAMIBIAN,
Metronidazolul (Flagyl, Klion) n celule este activat printr-un proces de reducere enzimatic formndu-se compui intremediari reactivi labili, care acioneaz bactericid prin afectarea ADN. Intoxic specific unele protozoare: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Acioneaz bactericid fa de bacilii gram-negativ anaerobi: Bacteroides fragilis, Helicobacter, fa de coci gram pozitiv anaerobi i fa de majoritatea clostridiilor. O indicaie particular o constituie infeciile cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Relativ frecvent apare anorexie, grea, un gust neplcut metalic, mai rar vom, diaree, cefalee, erupii cutanate banale. Dozele mari i tratamentele ndelungate pot provoca tulburri neurologice de natur toxic: slbiciune, nevrit periferic cu parestezii, vertij, ataxie, crize epileptice. Ingestia pe timpul tratamentului a buturilor
alcoolice determin reacii de tip disulfiram. Dozele foarte mari administrate timp ndelungat
la animale de laborator au aciune cancerigen, dar asemenea fenomene nu au fost observate n timpul utilizrii clinice. Medicamentul e contraindicat n cursul graviditii,
647
Tinidazolul (Fasigyn) are proprieti asemntoare metronidazolului.n tricomonaz i giardioz este suficient o doz unic de 2 g. Se poate administra i n infeciile cu anaerobi oral sau n cazuri grave n perfuzie intravenoas. Ornidazolul (Tiberal) are aciune pe anaerobi, Trichomonas, Giardia, Entamoeba.
648
AN UNIV. 2013-2014
ANTISEPTICELE SI DEZINFECTANTELE
a.SUBSTANELE OXIDANTE
elibereaz oxigenul atomic (n stare nscnd) care reacioneaz cu substanele organice i le descompune, realiznd efectul antiseptic. Peroxidul de hidrogen (apa oxigenat) n concentraie de 1-3 %. n esuturi exist o enzim numit catalaz, care descompune H2O2 n H2O i [O]. Oxigenul atomic eliberat
b.HALOGENII
Compuii de Hg sunt compui anorganici cu toxicitate mare, ducnd la intoxicaii grave. Oxidul galben de Hg se folosete ca unguent n concentraie de 1-2%, n oftalmologie, dermatologie. Derivaii organo-mercurici au o toxicitate mai redus i o activitate mai intens, de ex.fenilmercuriboratul (Fenosept) care are efect bacteriostatic i antifungic. n
soluie apoas are efect antiseptic i dezinfectant. Se aplic i pe mucoase (se indic n
gingivite, stomatite, faringite). Argintul i derivaii si sunt substane cu efect astringent, antiseptic i bactericid. Nitratul de argint se folosete sub form de soluie apoas i de unguent. n concentraii cuprinse ntre 1-1% favorizeaz epitelizarea plgilor; n concentraie de 1% are efect astringent; n concentraii mai mari 10% are efect caustic. Proteinatul de Ag (Protargol) este o soluie coloidal de argint care se folosete n concentraie de 1-2 pe mucoase. Zincul i cuprul sunt ageni antiseptici mai slabi, utilizai n oftalmologie, stomatologie. Sulfatul de Zn este slab antiseptic (1-2), astringent i caustic(n concentraii mari).
652 Clorura de Zn este mai coroziv, astringent i cauterizant, fiind utilizat n stomatologie.
d. ALCOOLI I ALDEHIDE
Alcoolul etilic acioneaz n concentraie de 70%. Are efect rcoritor, antipruriginos, datorit unui slab efect anestezic, efect astringent, efect degresant i iritant pe mucoase. Nu distruge sporii bacterieni. Formaldehida este un gaz, care se utilizeaz sub form de soluie apoas 35%, numit formol. Are efect antiseptic i astringent, reacioneaz chimic cu proteinele i formeaz compui stabili, imputrescibili. Are efect mumifiant, folosindu-se pentru conservarea pieselor anatomice. Scade secreia sudoral. n concentraie de 1-5% se folosete ca antiseptic, iar n concentraie de 5-10% se folosete ca antihidrotic (scade transpiraia).
653
e. FENOLII: Fenolul este un compus liposolubil, denatureaz proteinele. Are efect antiseptic, anestezic local, antipruriginos, mumifiant. Se folosete n stomatologie. Compuii fenolici
f. ACIZII:
Acidul boric este un acid slab, folosit pentru splturi oculare n concentraie de 1-3%. Boraxul (tetraboratul de sodiu) 10% n soluie glicerinat (glicerina boraxat) se folosete n candidoza bucal. Acidul salicilic se folosete sub form de soluie alcoolic, unguente, paste. Are efect antiseptic, antifungic, cheratolitic (n conc. mai mari de 2%), cheratoplastic (n concentraii mai mici). Acidul benzoic i esterii lui (benzilbenzoatul - Balsamul de Peru - se folosete pentru epitelizarea plgilor i ca scabicid).
654
g. DETERGENII
cuaternare de amoniu. Bromocetul este cel mai cunoscut. Se folosete pe tegumente avnd efect de curire, degresare, antibacterian, antimicotic. Irit mucoasele, de aceea se evit aplicarea pe mucoasa conjunctival.
h. COMPUII ORGANICI:
concentraie de 4-5.. Clorhexidina este un antiseptic activ, care nu elibereaz clor. Se folosete n conc. 0,1-1 pe piele, mucoase, plgi. Ambazona (Faringosept) se
i. COLORANII:
tratamentul plgilor supurate (soluie 1). Albastrul de metilen se folosete pentru badijonarea cavitii bucale, faringiene, dar i pe cale intern n infecii urinare. Violetul de genian (metilrozanilina, pioctanina) se folosete n concentraie de 1-2% pe plgi i mucoase, avnd efect antibacterian i antimicotic.
655
Clorhexidina este eficient mpotriva unei varieti mari de bacterii gram-negativ i grampozitiv, fungi, dermatofii i virusuri lipofile. Se leag puternic de tegumente, mucoase i alte esuturi i de aceea se absoarbe foarte puin. Se gsete n numeroase ape de gur (Corsodyl, Lacalut, Ossidenta), dar i sub form de tablete pentru supt: Hexoraletten. Benzidamina (TANTUM VERDE) - comprimate pentru supt 3 mg, spray. Este antiinflamator, antiseptic, analgezic local cu bun penetrare n esuturile oro-faringiene. Se indic n inflamaii oro-faringiene: faringit, amigdalit, gingivit, stomatit, parodontopatii, leziuni ale
CITROLIN este o ap de gur antiseptic pentru gargar cu proprieti antiinflamatoare i anestezice locale. Cetrimidul este un antiseptic cuaternar de amoniu ce induce o
657
mpiedica/reduce absorbia substanelor, pot masca aciunea iritant sau gustul neplcut,
pot tampona aciditatea. Se folosesc n stomatite, faringite, nvelind mucoasele, reducnd jena la deglutiie.
Ex. guma arabic + 2 pri ap formeaz Mucilagul de gum arabic (se foloseste n poiuni ca edulcorant) - infuzie din rdcin i frunze de Althea off. 1-2% - pectinele (n mere crude i rase) - reduc inflamaiile n enterocolite acute. - amidonurile - mueelul - are efect antiinflamator accentuat, datorit coninutului de azulene. Reduce hiperemia i exsudaia. Se administreaz sub form de infuzii, comprese, splturi,
3.Adsorbantele pot fi utilizate ca protectoare. Sunt pulberi inerte, fin dispersate, insolubile n ap. Acioneaz prin mecanisme fizice (ader de suprafaa pe care se aplic -de ex.pudre) sau prin adsorbie pot fixa pe suprafa diferite substane active i mpiedic absorbia lor n organism. Se folosesc pentru tratarea plgilor, pentru uscarea leziunilor zemuinde, au efect sicativ, fixeaz toxinele bacteriene. -la nivelul tegumentelor inflamate au efect calmant, antiinflamator slab. -la nivelul tractului gastro-intestinal se pot utiliza ca antidiareice, astringente (n enterocolite, toxiinfecii alimentare) i ca antiacide n hiperaciditate.
III. ASTRINGENTE Aplicate la nivelul plgilor i mucoaselor produc densificare, condensarea stratului superficial, determinnd precipitarea proteinelor extracelulare i a altor mase coloidale (mucus, plasm).Pe suprafaa esuturilor formeaz din mucus, detritusuri, bacterii un strat subire, numit film, care se contract, rezultnd o suprafa rugoas, iar n cavitatea bucal genereaz senzaia de astringen. Stratul se poate detaa, eliminnd toxinele i microorganismele sau poate rmne la locul formrii, exercitnd un efect protector. Au efect antiinflamator local, scznd hiperemia, congestia, valorificndu-se n inflamaia subacut (n cea acut ar avea efect prea iritant). Se pot utiliza pentru reducerea transpiraiei i secreiei plgilor. Au efect hemostatic local, folosindu-se n hemoragii
b) Compuii de metale grele 1.Acetotartratul de aluminiu sol. Burow 5% se administreaz pe tegumente, n traumatismele aparatului locomotor. 2. Compuii de zinc: Oxidul de zinc (ZnO) acioneaz ca adeziv i adsorbant, are efect sicativ. Se utilizeaz n dermatologie, stomatologie sub form de praf, past. Sulfatul de zinc (ZnSO4) 0,2% sub form de colir n conjunctivite. Clorura de zinc (ZnCl2) are efect antringent, caustic. n
concentraie de 8-10% se folosete pentru badijonare n gingivite, ulcere, afte, iar peste 30%
are efect caustic. 3. Triclorura de fier (FeCl3) 5-25% are efect hemostatic local. 4. Azotatul de argint (AgNO3) 0,1-1% are efect antiseptic, astringent, iar n concentraie mare este caustic. 5. Compuii de bismut se prezint sub form de pulberi greu solubile. Au efect protector, sicativ, favorizeaz epitelizarea. Subcarbonatul i subnitratul de bismut au efect antiulceros, subsalicilatul de bismut se folosete n enterite (0,2-0,3 g/zi) Pink bismuth tablets, subgalatul de bismut (Dermatol) extern pe plgi. c)Ali compui: apa oxigenat (H2O2), permanganatul de potasiu (KMnO4), etanolul, formaldehida.
IV. CAUSTICELE - distrug esuturile prin precipitarea proteinelor din citoplasma celular. Se utilizeaz cu scopul ndeprtrii esuturilor patologice (hipergranulaie, hiperplazii, proliferri patologice, veruci, condiloame). a) Compuii de metale grele 1. AgNO3 n concentraie de 30-50% sub form de creioane. Formeaz un precipitat dens, care se nnegrete. Se folosete pentru distrugerea esutului de granulaie n
c) Bazele produc necroz de colicvaie, cu dizolvarea proteinelor. Necroza este lipsit de demarcaie net, duce frecvent la perforaie, stricturi. Se utilizeaz rar.
1.MEDICAIA ANTIDIABETIC
A.INSULINA
- este hormonul hipoglicemiant secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans i a fost descoperit de Nicolae Paulescu (1921) i separat de echipa lui Banting i Best (Canada). Este un hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi. Preparatul medicamentos se obine prin extracie din pancreasul de bovine, porcine, ovine, dar n ultimii ani insulina uman (Human Insulin-H.I.) se obine pe scar mai restrns prin intervenie genetic, prin metode biotehnologice (E.coli) i prin semisintez din insulina porcin
666
(celulele nervoase). Dar exist trei organe importante care necesit insulina:
ficatul, musculatura striat i esutul adipos. Principalele aciuni metabolice ale insulinei: asigurarea utilizrii tisulare a glucozei prin uurarea ptrunderii sale n celulele musculare i adipocite; la nivel hepatic favorizeaz glicogenogeneza, inhib gluconeogeneza i glicogenoliza; la nivelul muchilor striai favorizeaz utilizarea glucozei prin glicogenoliz i glicoliz, acionnd sinergic cu efortul fizic. n esutul adipos favorizeaz ptrunderea glucozei n celule, sinteza de trigliceride; scade lipoliza, scade nivelul de acizi grai liberi din plasma sangvin, previne formarea corpilor cetonici. Metabolismul proteic este influenat printr-un efect anticatabolic i
Indicaiile insulinei: ca medicament de substituie n diabetul de tip I; n coma diabetic cetoacidozic; n toate cazurile de cetoacidoz (i n diabetul de tip II); n diabet n perioada de graviditate; n caz de intervenii chirurgicale, traumatisme, infecii la diabetici;. Alte utilizri: curele de ngrare, cnd se administreaz naintea meselor principale o doz de 10-20 U.I. - prin mecanism vagal este stimulat secreia gastric, crete pofta de mncare, se mbuntete digestia i asimilarea; se mai poate
Farmacocinetica: administrarea insulinei nu se face oral, ci numai parenteral, de obicei subcutanat. Suspensiile se administreaz intramuscular, iar soluiile intravenos (n urgene). Administrat i.v. are un t1/2 de 10 minute, iar efectul unei doze dureaz 5-8 ore.
dureaz 24 de ore.
Alte preparate de insulin cu proteine: protamin-insulina, protamin-zinc-insulina, globin zinc-insulina, isofan-insulina.
669
Mai exist mixturi de insuline: 75/25 mix: 75% NPH (intermediar) i 25% Lispro (cu aciune rapid) 70/30 mix: 70% NPH i 30% Regular (cu aciune scurt) 50/50 mix: 50% NPH i 50% Regular
Efectele adverse: stri de hipoglicemie (n caz de supradozare sau aport insuficient de glucide). Simptomele hipoglicemiei sunt urmtoarele: senzaie de foame, transpiraii profuze, tremurturi, palpitaii, fenomene neuropsihice (scderea capacitii de concentrare a ateniei, pierderea contienei, convulsii epileptiforme). Betablocantele mascheaz semnele simpatoadrenergice ale hipoglicemiei. Alte efecte adverse: hipopotasemia; hipomagneziemia, lipodistrofia la locul administrrii (atrofia esutului adipos i induraie local) - de aceea se schimb periodic locul injectrii; reacii alergice locale, mai rar generale (datorit formrii de anticorpi antiinsulinici).
671
B.ANTIDIABETICELE ORALE
Sunt compui de sintez activi pe cale oral, care sunt eficieni n forme uoare sau medii de diabet de tip II, cnd boala nu poate fi controlat numai prin diet i injectarea insulinei nu este indispensabil. a.Sulfamidele antidiabetice sau derivaii de sulfoniluree au efect hipoglicemiant
672
673
interval de 12 ore.
Buformin (Diabiten) are o poten mai mare.
674
n care caz medicaia trebuie nceput precoce, dup natere pentru a asigura
dezvoltarea ulterioar; mixedem (hipofuncia la adult), hipotiroidia iatrogen (dup ablaie chirurgical prea radical sau dup radioterapie cu I131 n doz mare).
676
Liotironina (Tiroton) se folosete larg, efectul apare dup un timp de laten de 24 de ore, i dureaz 5-6 zile dup oprirea tratamentului. Tiroxina (Euthyrox) se absoarbe mai slab digestiv, efectul apare mai tardiv, se dezvolt maxim n 5 zile i dureaz 2-3 sptmni dup ncetarea tratamentului. Tiroida sub form de drajeuri conine pulbere din esut glandular uscat.
678
b.MEDICAIA ANTITIROIDIAN
tiroidieni. Exist dou grupe de derivai:
inhib
sinteza
hormonilor
metiltiouracilul
derivaii
de
metilmercaptoimidazol
(tiamazol
carbimazol).
Inhib
hormonogeneza
ncepnd cu etapa a doua (oxidarea iodurii). Prin inhibarea sintezei hormonilor tiroidieni este sczut efectul feed-back negativ al hormonilor tiroidieni, i astfel crete cantitatea de TSH n organism, avnd ca efect tumefierea glandei prin hiperplazia celulelor glandulare (efect guogen) i creterea vascularizaiei glandei. Exoftalmia poate s se accentueze n urma stimulrii de ctre hormonul tireotrop. Tioamidele se folosesc n boala Basedow (hiperfuncie imunopatogen), n tireotoxicoz, adenom tiroidian cu hiperfuncie. Se administreaz oral, se absorb bine digestiv. Ca efecte adverse produc acuze digestive, tulburri hematopoetice (produc leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic i de aceea se impune controlul hemogramei). Se pot asocia cu administrarea iodului.
679
c.PREPARATELE CU IOD
tiroidiene n funcie de doz i starea funcional a glandei: n cantiti mici, de 0,1-0,3 mg/zi se folosete ca medicament de substituie (1 comprimat are 1 mg de iodur de potasiu) n hipofuncia tiroidian cnd aportul de iod este deficitar, pentru refacerea hormonogenezei. Se poate preveni gua endemic (DET distrofia endemic tireopat) prin folosirea srii de buctrie iodate. n cantiti mai mari, de 6-10 mg pe zi are efect inhibitor asupra funciei glandei tiroide, scade secreia de hormoni tiroidieni, scade efectul hormonilor tiroidieni la nivelul
3.MEDICAIA ANTIDIURETIC
Este folosit n tratamentul diabetului insipid.Vasopresina sau hormonul antidiuretic (ADH) este o nonapeptid secretat de neurohipofiz. Efectele vasopresinei se datoresc acionrii unor receptori specifici receptori V- aparinnd la 2 subtipuri: V1 i V2. Receptorii V1 se gsesc n musculatura vaselor, n intestin, n vezica biliar. Ei mediaz aciunea vasoconstrictoare prin activarea fosfolipazei C, cu stimularea consecutiv a sistemului mesager secund fosfatidilinozitol/calciu (se produce astfel vasoconstricie, stimularea peristaltismului intestinal, contracia vezicii biliare).
Receptorii V2 se gsesc la nivelul celulelor tubilor colectori din rinichi; activarea lor
determin stimularea adenilat ciclazei, cu mrirea consecutiv a disponibilului de AMPc din celul.Efectul este acela de cretere a permeabilitii pentru ap a tubilor colectori, cu favorizarea reabsorbiei apei din tubii colectori.Receptorii de tip V2 au o receptivitate mai mare pentru vasopresin dect cei de tip V1. Vasopresina administrat n doz mic are efect antidiuretic iar administrat n doz mare are efect vasopresor.
681
vasoconstrictoare, folosit ca hemostatic n sngerri din varice esofagiene, intraoperatorii sau postoperatorii. Felipresina este cel mai puternic vasoconstrictor local. Se folosete ca hemostatic local precum i n combinaie cu anestezicele locale.
682
Alte medicamente pot fi utile n cazuri selecionate de diabet insipid, acionnd la nivelul rinichiului, independent de vasopresin, dar n acelai sens cu aceasta, favoriznd aciunea renal a vasopresinei sau stimulnd secreia hormonului de ctre neurohipofiz. Hidroclorotiazida (Nefrix) determin concentrarea urinii, micornd reabsorbia srii din
vasopresin i favorizeaz aciunea ei la nivel renal. Este util n diabetul insipid central
683
4.STEROIZII ANABOLIZANI
Steroizii anabolizani sunt compui obinui prin semisintez, care au aciune anabolizant accentuat i virilizant moderat. D.p.v. biochimic efectele se caracterizeaz prin creterea sintezei proteice din aminoacizi predominnd anabolismul (bilan azotat pozitiv); celulele fixeaz i cantiti mai mari de substane anorganice: K, Ca, P, Na.
684
Efectele n organism: amelioreaz starea general de nutriie a organismului n caexie, la bolnavii cronici, n convalescen; favorizeaz regenerarea esuturilor, vindecarea plgilor, dup arsuri, operaii mari, traumatisme; la nivelul diferitelor esuturi au efecte trofice: efect miotrofic-creterea masei musculare, efect
Metandienon (Naposim) se administreaz oral. Poate provoca: icter colestatic, uneori hepatoame. Se contraindic la hepatici. Derivai de nandrolon au aciune progestativ i antiestrogenic. Se administreaz i.m. sub form de esteri. Nandrolonul fenilpropionat
686
687
A.OCITOCICELE
1.Oxitocina este un hormon neurohipofizar obinut azi prin sintez (Oxitocin
S, Syntocinon). Se administreaz parenteral pentru efect energic, injectabil sau
n perfuzie. Pentru efecte blnde se folosete sub form de spray bucal, nazal
sau comprimate sublinguale. Timpul de njumtire este de 4-5'. n doze mici stimuleaz contraciile ritmice, iar n doz mare are efect tonic. Celulele
mioepiteliale din glanda mamar sunt stimulate, fiind favorizat ejecia laptelui,
prin contracia acestor celule. Se indic n obstetric-ginecologie n perioada de dilatare, pentru declanarea contraciilor sau stimularea lor; n faza de expulzie a ftului pentru ritmicitate; n faza placentar (dup decolare) cnd apar hemoragii se administreaz n doz mare, n faza a IV-a (leuzie) se poate administra pentru grbirea involuiei uterului i favorizarea alptrii. n ginecologie se poate folosi dup chiuretaj. CI: n distocii de bazin, tulburri de prezentare a ftului- se pot produce rupturi uterine); n toxicoza gravidic cu hipertensiune arterial.
688
2.Prostaglandinele
provoac contracii uterine fazice puternice pe tot parcursul sarcinii, n trimestrul I, dar mai ales n trimestrele II i III, avnd drept urmare avortul sau naterea. Prostaglandinele E2 i F2alfa sunt folosite ca ocitocice.Ele sunt indicate pentru provocarea avortului terapeutic, ndeosebi n trimestrul II de sarcin; de asemenea se pot indica pentru inducerea travaliului la termen, respectiv pot fi utile pentru tonifierea uterului i profilaxia metroragiilor post partum. Preparate: prostaglandina E2 (Dinoproston, Minprostin E2) i prostaglandina F-2alfa (Dinoprost, Enzoprost).
689
B.UTEROTONICELE
hemoragii postpartum, postabortum, meno- i metroragii, precum i pentru favorizarea involuiei uterului postpartum. Cele mai importante sunt alcaloizii din ergot: ergometrina (Ergomet) n doz de 0,5 mg soluie injectabil, i.m. i metilergometrina n doz de 0,2 mg soluie injectabil, i.m.
Se pot folosi i n obstetric, dar numai n faza a doua (de expulzie) dup ieirea
umerilor copilului, fiind interzise n faza de dilatare. Pot provoca ruptura uterului, creterea presiunii arteriale, pot favoriza spasmele
vasculare.
690
II.TOCOLITICELE
Sunt medicamente care provoac relaxare uterin i mpiedic contraciile miometrului. Se folosesc pentru prevenirea naterilor premature, respectiv n caz de iminen de avort. Simpatomimeticele beta-stimulatoare sunt indicate ca tocolitice, datorit aciunii pe receptorii beta 2 adrenergici. Cele mai folosite sunt cele beta-2 stimulatoare selective, deoarece au un risc de reacii adverse cardiace, de tip beta 1 relativ
terbutalin, ritodrin.
691
Alte tocolitice - sulfatul de magneziu folosit n principal pentru combaterea convulsiilor din eclampsie, este un tocolitic eficace atunci cnd se administreaz n doze mari. Alcoolul etilic n concentraie de 10% n perfuzie intravenoas poate preveni naterea prematur. Se mai folosesc antiinflamatoarele nesteroidiene (acidul acetilsalicilic, indometacinul, ibuprofenul) care deprim motilitatea uterin ca urmare a inhibrii sintezei de prostaglandine utero-stimulante. Se indic pentru prevenirea naterii premature, dar i pentru calmarea simptomelor din dismenoree. Uneori se folosesc combinaii de medicamente central-deprimate (diazepam,
692
AN UNIV. 2013-2014
MEDICAIA CITOSTATIC
Aciunea antitumoral, respectiv citotoxicitatea poate fi explicat prin: alterarea moleculelor de ADN preformate (precum i a proceselor de replicare, transcripie i traducere);
funciei ADN);
diviziunii celulare).
Efectul citotoxicelor depinde de faza ciclului celular n care substanele i produc aciunea: citotoxicele care i exercit aciunea pe tot parcursul ciclului celular se numesc independente de faz;
citotoxicele care afecteaz celulele ndeosebi ntr-o anumit faz a diviziunii celulare
sunt denumite dependente de faz. Astfel, substanele fazodependente au aciune mai intens n faza proliferativ i nu au aciune n starea 0 (stare n care susceptibilitatea celulelor este redus). Caracteristicile proliferative ale celulelor tumorale sunt importante pentru rspunsul la chimioterapice. Deoarece aciunea citotoxic a agenilor oncostatici este condiionat de
continuu) iar tumorile voluminoase (cu celule numeroase difereniate sau n afara ciclului)
sunt relativ rezistente. Astfel, n cazul tumorilor voluminoase, intervenia chirurgical sau iradierea ce micoreaz considerabil masa tumoral chimioterapiei. pot crete eficacitatea
La aciunea citotoxic a agenilor oncostatici sunt expuse nu numai celulele canceroase, ci i esuturile normale care prolifereaz rapid (mduva hematopoetic, sistemul limfatic, epiteliul digestiv, foliculii piloi, epiteliul germinativ al gonadelor, structurile embrionare), de aici rezultnd i o multitudine de efecte secundare, care se pot manifesta ca o boal a ntregului organismboala citostatic: mielosupresia cu leucopenie, trombocitopenie, anemie; de aceea, curele cu anticanceroase se fac intermitent cu doze mari o perioad de timp dup care este necesar o pauz ce permite procesul de refacere a unor celule normale i a aprrii imunologice; cderea prului (alopecia); inhibarea proliferrii mucoasei digestive (a stratului germinativ), cu apariia de ulceraii, stomatite, enterite; grea, vom; spermatogeneza i ovogeneza pot fi perturbate att cantitativ ct i prin producere de mutaii (malformaii). n graviditate au efect teratogen. Prin aciunea mutagen au efect cancerigen n anumite condiii; efecte metabolice: hiperuricemia, uricozuria, datorit omorrii masive a celulelor; efectul imunodepresiv poate fi att nedorit, cu scderea capacitii de aprare antitumoral (favoriznd astfel proliferarea celulelor maligne i metastazarea), cu apariia de infecii (n special virotice, dar i bacteriene, micotice sau parazitare) dar poate fi i dorit (alturi de corticosteroizi putnd fi utili pentru meninerea homogrefelor i a altor esuturi transplantate, precum i n unele boli autoimune).
Clasificarea citostaticelor:
Citostaticele se mpart n urmtoarele grupe: 1. Antimetabolii. 2. Substane alchilante.
3. Antibiotice anticanceroase.
4. Alcaloizi antimitotici. 5. Hormoni i antagoniti hormonali n tumorile hormonodependente. 6. Substane radioactive: izotopi ce acioneaz prin radiaii ionizante.
Aceast grup cuprinde substane ce interfereaz n special cu sinteza ADN, aciunea lor
ANTIMETABOLII
dihidrofolatreductaza pe care o inhib competitiv (astfel enzima nu mai poate reduce acidul
dihidrofolic n acid tetrahidrofolic, forma activ a vitaminei), consecutiv mpiedicnd i toate reaciile la care particip acidul folic (reacii de biosintez); foarte important este inhibarea sintezei de acid timidilic din acid uridilic (timidina fiind o baz pirimidinic specific ADN-
b. Analogi ai bazelor purinice, pirimidinice Acetia inhib sinteza nucleotizilor fiziologici, respectiv a acizilor nucleici prin ncorporarea n structura acizilor nucleici n locul bazelor naturale, producnd denaturarea informaiei genetice. Mercaptopurina (Purinethol) este o substan stabil, care se administreaz
indic n cancere solide (gastric, colorectal, hepatic, de sn, ovarian, al vezicii urinare,
pancreatic, de col uterin). Este greu suportat. Citarabina (Citozin Arabinozid) este un analog al citidinei (nucleozidul citozinei, baz pirimidinic) ce are ca glucid arabinoz n loc de riboz.Se indic n leucemii mieloide
acute.
c. Compui asemntori antimetaboliilor Hidroxicarbamida sau hidroxiureea interfereaz cu transformarea ribonucleotizilor n dezoxiribonucleotizi i, consecutiv cu formarea de ADN.Indicaia principal este leucemia
granulocitar cronic.
L-Asparaginaza este o enzim care descompune L-asparagina n acid aspartic i amoniac.Consecutiv, unele celule neoplazice, ndeosebi limfoblatii leucemiei acute a copiilor, incapabile s sintetizeze L-asparagina, prezint fenomene toxice i mor datorit
SUBSTANE ALCHILANTE
Agenii alchilani sunt compui care cuprind grupri alchil foarte reactive.Radicalii alchil se pot lega covalent de atomii de azot aparinnd bazelor purinice i pirimidinice. O
a. Beta cloretilamine sau derivai de azotiperite Clormetina sau azotiperita este primul medicament citostatic sintetizat.Are efect toxic local puternic, distruge esuturile, de aceea se administreaz numai pe cale i.v.n organism se transform n ioni de etilen imoniu care se leag de ADN.Se folosete n boala Hodgkin, n asocieri. Efecte adverse: reacii acute de grea i vom;administrat incorect poate provoca tromboflebit iar injectat paravenos determin o inflamaie local sever;iritant pentru esuturi; hipotensiune arterial. Melfalan (Levofalan) este o azotiperit cu un substituent fenilalaninic la atomul de azot.Este un derivat stabil ce se administreaz obinuit oral (ns se poate administra i i.v.), avnd o toxicitate mai mic.Se utilizeaz larg terapeutic n mielomul multiplu, sarcoame. Clorambucil (Leukeran) este o azotiperit cu un substituent acid fenilbutiric la atomul de azot.Este stabil, mai puin toxic ceea ce l face avantajos n folosirea pe cale oral, n condiii cronice.Indicaiile majore sunt: leucemia limfatic cronic, boala Hodgkin i limfoamele nehodgkiniene. Ciclofosfamida este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic, administrndu-se unic sau n asociaii polichimioterapice. Este un pro-drug ce se transform n organism sub aciunea sistemului citocrom P450 n forma sa activ. Se poate administra oral sau parenteral.Pe lng efectele secundare de grea, vom, toxicitate mieloid are i un efect secundar caracteristic i anume cistita hemoragic (datorit aciunii iritante a unor metabolii ce se elimin urinar-ex.acroleina). Indicaiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene i boala Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoame (pulmonar microcelular, de col uterin, mamar), tumori solide, etc. Se poate folosi i ca imunosupresiv.
b. Etilenimine Thio-Tepa (Girostan) se administreaz injectabil (i.v. sau intracavitar - n pleur, pericard, peritoneu). Este folosit n cancerul de ovar, de vezic, de sn i boala Hodgkin.Are toxicitate medular mare (deprim puternic hematopoieza). c. Sulfonoxizi Busulfan (Citosulfan) este un compus stabil ce se administreaz oral. Este de elecie n leucemia granulocitar cronic. ns poate determina o mielosupresie prelungit ce poate fi cauz de pancitopenie, de aceea se administreaz n cure. d. Derivai de nitrozouree Lomustin (Nipalkin) sau CCNU este un compus alchilant cu liposolubilitate marcat.Se indic ndeosebi pentru tratamentul tumorilor cerebrale.Este puternic mielotoxic.Se administreaz oral. Streptozocina este un antibiotic cu mecanism de aciune asemntor nitrozoureelor, ns are o oarecare selectivitate pe celulele normale i tumorale de la nivelul insulelor Langerhans.Se indic n tratamentul insulinoamelor. e. Derivai triazenici Dacarbazina se indic n tratamentul tumorilor solide: sarcoame, melanom malign. Procarbazina (Natulan), derivat de hidrazin asemntor se indic n boala Hodgkin, mai ales n scheme polichimioterapeutice. f. Compuii de platin.Cisplatin se poate folosi ca medicaie unic sau n combinaii n tumori solide (ovar, testicul, vezic urinar, ORL).
Sunt compui naturali, cu afinitate pentru ADN, realiznd fie: intercalri ntre spiralele de ADN
ANTIBIOTICE ANTICANCEROASE
reduplicarea i transcripia. a. Antraciclinele sunt cele mai importante antibiotice anticanceroase, au culoare roie. Daunorubicina este relativ toxic. Doxorubicina (Adriamycin, Adriblastin), cu toxicitate mare, se folosete larg. Epirubicina (Farmorubicina) se folosete injectabil (i.v., perfuzii). Se leag de ADN, iar n organism formeaz radicali liberi cu efect citotoxic. Se folosete n hemoblastoze, leucemii, tumori solide ca agent unic sau n asocieri. Efecte adverse: deprim hematopoeza (de aceea doza maxim tolerat este limitat), cardiotoxic (efect advers caracteristic); dac doza ajunge la un anumit nivel apar aritmii, scderea contractilitii i insuficien cardiac ireversibil (datorit radicalilor liberi formai). b. Bleomicina se leag de ADN prin intercalare; acioneaz n faza G2 a ciclului celular.Are aciune asupra celulelor din stratul spinocelular al epiteliilor.Se indic n cancere cutanate, de ci urinare (datorit aciunii pe celulele scuamoase).Nu determin scderea hematopoiezei. Principalul efect secundar este fibroza pulmonar.
c.Actinomicine Dactinomicina este toxic i folosit rar. Se indic n cancere testiculare (seminom), unde poate avea rezultate bune. d. Inhibitorii topoizomerazelor nu sunt antibiotice anticanceroase, ns au fost introdui aici deoarece au aciune asemntoare cu antibioticele; citotoxicitatea lor se datoreaz inhibrii fie topoizomerazei II (Etopozida,Tenipozida),fie topoizomerazei I (Irinotecanul, Topotecanul). Etopozida acioneaz citotoxic datorit inhibrii topoizomerazei II.Poate fi util n cancerul pulmonar cu celule mici dar i n cancerul testicular, de sn, boala Hodgkin, hemoblastoze. Tenipozida dei acioneaz prin acelai mecanism de aciune ca etopozida are spectrul activitii antitumorale diferit. Se indic n limfoamele maligne, tumorile cerebrale maligne, cancerul de vezic urinar.
ALCALOIZI ANTIMITOTICI
Sunt o grup de chimioterapice anticanceroase care i datoresc efectul fixrii de tubulin, blocnd formarea fusului mitotic i, astfel, mitoza este blocat n metafaz.n
IZOTOPII RADIOACTIVI
I131 are o perioad de njumtire de 8 zile, administrat oral n doze foarte mici se
acumuleaz n tiroid unde emite radiaii beta i gama. Radiaiile beta, puin penetrabile
realizeaz iradierea local util n hipertiroidie i unele forme de cancer tiroidian. Se administreaz oral, n doz unic sub form de iodur de potasiu. Utilizarea radioiodului implic riscuri, incidena hipofunciei fiind de cca 30%.