CIROZA BILIARA PRIMITIVA Etiologie si patoge-neza Cauza cirozei biliare primitive (CBP). ramane necunoscuta.

Mai multe obsertii sugereaza ca poate fi implicat un raspuns imun alterat. Ciroza biliara primiti (CBP) este frecvent asociata cu o multitudine de afectiuni de natura presupus autoimuna, cum ar fi sindromul CREST (calcinoza, fenomene Raynaud, dismotilitate esofagiana, sclerodactilie, telangiectazii), sindromul sieca (ochi uscati si gura uscata), tiroidita autoimuna si acidoza tubulara renala. De mare importanta este faptul ca la mai mult de 90% dintre pacientii cu ciroza biliara primiti se detecteaza anticorpi antimitocondriali (AAM) circulanti de tip IgG, care exista rareori in alte forme de boli hepatice. in ultimii ani s-a demonstrat ca acesti autoanticorpi recunosc trei pana la cinci proteine ale membranei mitocondriale interne, identificate ca enzime ale complexului pirut dehidrogenazei (PDC), ale complexului a-cetoacid dehidrogenazei cu lant ramificat (the branched chain a-ketoacid dehydrogenase complex - BCKDC) si al complexului a-cetoglutarat dehidrogenazei (a-ketoglutarat dehydrogenase complex - KGDC). Autoantigenul major in cazul CBP (gasit la 90% dintre pacienti) a fost identificat ca fiind componentul 74-kDaE2 al PDC, dihidrolipoamid acetil-transferaza. Anticorpii sunt orientati impotri unei regiuni esentiale pentru legarea unui cofactor de tip acid lipoic si inhiba activitatea enzimatica globala a PDC. Alti autoanticorpi AAM la pacientii cu CBP sunt orientati impotri unor constituenti similari ai BCKDC si KGDC si inhiba de asemenea functia lor enzimatica. Nu este clar daca aceste proprietati au un rol direct in patogenia dezvoltarii CBP. Pe langa AAM, la 80-90% dintre pacienti se identifica niveluri serice crescute de IgM si crioproteine alcatuite din complexe imune capabile de a acti complementul pe cale alternati. A fost dovedita expresia aberanta a moleculei complexului major de histocom-patibilitate clasa II la nivelul epiteliului biliar, in asociere cu CBP, sugerand ca aceste celule pot servi, in aceasta situatie, ca celule prezentatoare de antigen. Limfocitele predomina in regiunile portale si inconjoara duetele biliare lezate. Aceste constatari histologice se aseamana cu cele obserte in reactia grefa-contra-gazda ulterioara transtului de ficat si a celui de madu osoasa si sugereaza ca lezarea duetelor biliare poate fi mediata imunologic, reflectand probabil un defect intr-o populatie de celule supresoare. Patologie Ciroza biliara primiti este adesea impartita in patru stadii bazate pe constatarile morfologice. Leziunea care poate fi recunoscuta cel mai devreme (stadiul I), denumita colangita cronica distructi nesupurati, este un proces inflamator necrozant al triadelor portale. Se caracterizeaza prin distrugerea duetelor biliare mici si medii, un infiltrat dens de celule inflamatorii de faza acuta si cronica, usoara fibroza si, ocazional, staza biliara. Uneori, adiacent duetelor biliare afectate, se pot gasi granuloame periductale si foliculi limfatici. Ulterior, infiltratul inflamator diminueaza, numarul duetelor biliare se reduce si canaliculele biliare mai mici prolifereaza (stadiul II). Evolutia pe parcursul unei perioade de luni, pana la ani, conduce la o descrestere a numarului duetelor interlobulare, pierderi de celule hepatice si expansiunea fibrozei periportale sub forma unei retele de tesut conjunctiv cicatriceal (stadiul III). In final, se dezvolta ciroza (stadiul IV), care poate fi micronodulara sau macronodulara. Caracteristici clinice Semne si simptome Multi pacienti cu ciroza biliara primiti sunt asimptomatici si boala este initial detectata pe baza nivelurilor crescute ale fosfatazei alcaline serice, cu ocazia unor teste de rutina. Majoritatea acestor pacienti raman asimptomatici pentru perioade indelungate, desi multi dintre ei pot sa dezvolte in cele din urma leziuni hepatice progresive. Dintre pacientii cu boala simptomatica, 90% sunt femei cu rsta cuprinsa intre 35 si 60 de ani. Pruritul este adesea cel mai precoce simptom, putand fi generalizat sau limitat initial la palme si talpi. In plus, fatigabilitatea este frecvent un simptom precoce important. Dupa mai multe luni sau ani pot aparea icterul si inchiderea treptata a culorii zonelor expuse ale pielii (melanoza). Alte manifestari clinice timpurii ale cirozei biliare primitive reflecta alterarea excretiei bilei. Acestea includ steatoreea si malabsorbtia vitaminelor liposolubile, determinand adesea aparitia cu usurinta de echimoze (deficienta de vitamina K), dureri osoase datorate osteomalaciei (deficienta de vitamina D) care este in mod tipic prezenta in asociere cu osteoporoza, ocazional orbire nocturna (deficienta de vitamina A) si dermatita (posibil deficienta de vitamina E si/sau de acizi grasi esentiali). Cresteri prelungite ale nivelurilor lipidelor serice, in special ale colesterolului, conduc la depuneri subcutanate de lipide in jurul ochilor (xantelasme), precum si deasupra articulatiilor si tendoanelor (xantoame). Pe parcursul unei perioade de luni pana la ani, pruritul, icterul si hiperpigmentatia se inrautatesc lent. In cele din urma apar semne de insuficientahepatocelulara si hipertensiune portala, precum si ascita. Progresiunea bolii poate fi destul de riabila. in timp ce o proportie de pacienti asimptomatici pot sa nu prezinte semne de evolutivitate timp de un deceniu sau mai mult, la altii se poate ajunge la exitus datorita insuficientei hepatice in 5-l0 ani dupa primele semne ale bolii. Astfel de decompensari sunt adesea precipitate de hemoragii necontrolate de la nivelul ricelor esogastrice sau de infectii. Examenul fizic poate fi in intregime normal in stadiul incipient al bolii, cand pacientii sunt asimptomatici sau pruritul este singura acuza. Mai tarziu, pot aparea icterul de intensitate riabila, hiperpigmentarea zonelor cutanate expuse, xante-lasmele si xantoamele tendinoase si e, hepatomegalia moderata pana la importanta, splenomegalia si hipertrofia falangelor distale. Pot fi remarcate sensibilitatea osoasa, semnele de compresiune vertebrala, echimozele, glosita si dermatita. La 75% dintre pacienti pot fi evidentiate semne clinice de sindrom sieca, iar la 25%, do serologice de afectare tiroidiana autoimuna. Alte modificari care pot fi intalnite cu frecventa crescuta includ artrita reumatoida, sindromul CREST, sclero-dermia, anemia pernicioasa si acidoza tubulara renala. Afectarea sistemului osos este adesea o problema importanta, intalnita pe parcursul bolii. Osteomalacia apare datorita absorbtiei diminuate a vitaminei D, insa osteoporoza accelerata la acest grup de pacienti (majoritatea fiind femei in perioada postmenopauza), este chiar mai frecventa. Caracteristici de laborator Ciroza biliara primiti este diagnosticata intr-un stadiu presimptomatic cu o frecventa din ce in ce mai mare, generata de constatarea unei cresteri de 2 pana la 5 ori a nivelurilor fosfatazei alcaline serice in timpul unor teste de screening de rutina. Activitatea 5\' nucleotidazei in ser este de asemenea crescuta. in acest caz, nivelurile bilirubinei si aminotransferazelor serice sunt de obicei normale, dar diagnosticul este sprijinit de pozitivitatea testului anticorpilor antimitocondriali (titra > 1:40). Ultimul test este atat relativ specific, cat si sensibil; testul pozitiv se intalneste la peste 90% dintre pacientii simptomatici. Pe masura ce boala evolueaza, nivelul bilirubinei serice creste progresiv si poate atinge 510 [imol/1 (30 mg/dl) sau mai mult in stadiile finale. Valorile aminotransferazelor serice depasesc arareori 2,5 pana la 3,3 [ikat (150-200 unitati). Hiperlipidemia este frecventa si adesea se obser o crestere importanta a colesterolului seric neeste-rificat. in ciroza biliara primiti poate fi prezenta o lipoproteina serica anormala (lipoproteina X), dar aceasta nu este specifica si apare si in alte afectiuni colestatice. Un deficit de saruri biliare in intestin conduce la o steatoree moderata si la alterarea absorbtiei vitaminelor liposolubile, precum silahipoprotrombinemie. Pacientii cu ciroza biliara primiti prezinta niveluri crescute ale cuprului in ficat, dar aceasta constatare nu este specifica si se poate obser in toate afectiunile colestatice prelungite. Diagnostic Ciroza biliara primiti trebuie luata in considerare la femeile de rsta mijlocie care prezinta prurit neexplicat sau un nivel crescut al fosfatazei alcaline serice si la care pot exista si alte caracteristici clinice si de laborator de alterare prelungita a excretiei biliare. Desi o determinare poziti a anticorpilor antimitocondriali serici ofera o importanta doda diagnostica, se pot intalni si rezultate fals-pozitive si de aceea pentru confirmarea diagnosticului trebuie efectuata biopsia hepatica. Rareori, la pacientii cu caracteristici histologice de CBP testul AAM poate fi negativ. Frecvent, pacientii prezinta anticorpi impotri proteinei E2 in testari ce folosesc acest antigen specific. in unele cazuri cu caracteristici histologice de CBP si AAM negativi sunt prezenti anticorpi antinucleari si anti-muschi neted (ca in hepatita autoimuna) si denumirea aplicata este de colangita autoimuna. in majoritatea cazurilor trebuie eluat tractul biliar pentru a exclude obstructiile remediabile ale tractului biliar extrahepatic, in special in situatia frecventa de colelitiaza coexistenta. CAPITOLUL 298