Mecanism de aciune

Mecanismul de aciune al beta-blocantelor este eterogen,incomplet neles deocamdat i cu

diferene importante ntre reprezentani.

Ca principiu de baz, beta-blocantele antagonizeaz stimularea adrenergic a receptorilor adrenergici ntr-un mod competitiv.
Receptorii -adrenergici

Receptorii 1 sunt situai n principal la nivelul cordului(miocard, nodul sinoatrial, sistemul de

conducere ventricular) i rinichilor.
Receptorii 1 mediaz efectele catecolaminelor asupra miocardului.
Receptorii 2 se gasesc n musculatura neted a vaselor de snge i a arborelui bronic i n
muchii scheletului.
Receptorii 3 sunt situai n adipocite i cord.
n orice esut numrul receptorilor poate s scad datorit stimulrii cronice (down-regulation)
sau poate s creasc ca urmare a administrrii cronice de beta-blocante (up-regulation).
Mecanismul de up-regulation poate explica de ce ntreruperea brusc a beta-blocantelor provoac
tahicardie de rebound i crete incidena ischemiei i a infarctului miocardic.

Blocarea receptorilor 1 va determina:

frecvenei cardiace;
s contractilitii miocardului;
vitezei de conducere prin nodul sinoatrial i atrio-ventricular;
automatismului;
consumului miocardic de oxigen;
inhibarea eliberarii de renina la nivelul aparatului glomerular si astfel activitatile sistemului
renina-angiotensina-algosteron.
Nebivololul este un betablocant care combin blocada beta 1 selectiv cu proprietile
vasodilatatorii mediate prin calea L arginin / oxid nitric.
Efectul antihipertensiv al nebivololului se realizeaz pe de o parte prin antagonizarea
receptorilor beta 1 iar pe de alt parte prin vasodilataia NO dependent responsabil de
scderea rezistenei vasculare periferice.
Nebivololul este o mixtur racemic alctuit din 2 enantiomeri: D nebivolol si L
nebivolol.Mixtura n raport de 1:1 a celor doi enantiomeri este denumit D-L nebivolol si fiecare
dintre cei 2 constitueni au o activitate farmacologic diferit.
Astfel, D-nebivololul este responsabil de antagonizarea beta 1 selectiv iar L nebivololul
produce vasodilataie dependent de endoteliu prin eliberare de NO.
Endoteliul vascular joac un rol cheie n reglarea sintezei locale de factori
vasodilatatori si vasoconstrictori.. Aceti factori au capacitatea de a modula activitatea
contractil a celulelor musculare netede de la nivelul peretelui vascular, prin activarea
receptorilor endoteliali specifici, si n acest fel, contribuie la meninerea unor valori optime
ale tensiunii arteriale. Principalul factor eliberat la nivelul endoteliului vascular este NO, care
are un rol-cheie n homeostazia cardiovascular , att prin reglarea tonusul vascular, ct si
datorit inhibrii agregabilitii plachetare, inhibarea proliferrii celulelor musculare netede si
a procesului global aterosclerotic.
Este cunoscut faptul c factorii de risc cardiovasculari, incluznd fumatul, nivelele
ridicate de colesterol, hipertensiunea arterial si diabetul zaharat, sunt precursori ai disfunciei
endoteliale.
La bolnavii cu insuficien cardiac s-a evideniat alterarea vasodilataiei mediate de
acetilcolin la nivelul circulaiei cutanate, subcutanate, musculare si a microcirculaiei
coronariene chiar si n prezena unor artere coronare angiografic normale. Disfuncia
endotelial ntlnit n insuficiena cardiac se caracterizeaz prin scderea biodisponibilitii
NO, de cele mai multe determinat de stresul oxidativ dar si ca urmare a scderii rspunsului
vasodilatator la activarea GMPc
Nebivololul este un betablocant ultraselectiv cu aciune vasodilatatorie mediat pe
calea L-arginin- oxid nitric ceea ce-i confer superioritate ceorlali ageni betablocani. n
studiile efectuate la animale, s-a demonstrat c nebivolol produce vasodilataie arterial

suprimat de infuzia de antagonisti ai NO sintetazei, cum ar fi inhibitorii sintetazei

GNmonomethyl-L-arginin (L-NMMA) .7-10 plus, creterea biodisponibilitatea oxidului nitric
consecutiv administrrii de nebivolol poate fi datorat inhibrii speciilor reactive de
oxigen , care inactiveaz oxidul nitric sau aciunii agoniste a nebivololului asupra 3adrenoreceptorilor de la nivelul celulei endoteliale a cror stimulare intensific eliberarea de
oxid nitric. (Efectele tratamentului cu nebivolol la bolnavii hipertensivi cu insuficien cardiacstudio comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie .Conductor stiinific Prof. univ.dr. Lazr
Aurel,Doctorand Toadere Ioana Adriana, Universitatea din Oradea
Facultatea de Medicin si Farmacie)

Farmacocinetica
Dup administrarea oral, ambii enantiomeri de nebivolol sunt rapid absorbii.
Absorbia nebivololului nu este afectat de alimente; nebivololul poate fi administrat
concomitent sau nu cu ingestia de alimente.
Distribuie: Att L-nebivolul ct i D-nebivololul se leag de proteinele plasmatice n proporie
de 98 %( n principal de albumin). Volumul de distribuie este de 695 pn la 2755 L .Un
studiu efectuat pe 9 pacieni obezi,respectiv 9 pacieni sntoi,crora li s-a administrat o doz de
0.073 mg/kg corp, a artat c Vd n cazul pacienilor obezi a fost mai mare. Totui, diferenele nu
au fost semnificative cnd volumul de distribuie s-a exprimat per kg corp.

Metabolizare: Nebivololul se metabolizeaz hepatic extensiv, parial la hidroxi-metabolii activi.

Nebivololul este metabolizat prin hidroxilare aliciclic i aromatic, N-dealchilare i
glucuronoconjugare. n plus, se formeaz i glucuronoconjugai ai hidroxi-metaboliilor.
Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatic se supune polimorfismului genetic
oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea oral a nebivololului are o valoare medie de
12% la acetilatorii rapizi i este practic complet, la cei leni. La starea de echilibru i la aceeai
doz, concentraia plasmatic maxim a nebivololului nemetabolizat este de aproape 23 ori mai
mare la acetilatorii leni fa de cei rapizi. In cazul n care se iau n considerare substana
nemetabolizat i metabolitul activ, diferena de concentraie plasmatic maxim este de 1,3 - 1,4
ori. Datorit variaiilor ratei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie ajustat ntotdeauna
nevoilor individulale ale pacientului: astfel, la acetilatorii leni, poate fi necesar scderea
dozelor. La acetilatorii rapizi, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al enantiomerilor
nebivololului este, n medie, de 10 ore. La acetilatorii leni, timpul de njumtire plasmatic
prin eliminare al nebivololului este de 3-5 ori mai mare. La acetilatorii rapizi, concentraia
plasmatic a enantiomerului RSSS este puin mai mare dect cea a enantiomerului SRRR. La
acetilatorii leni, aceast diferen este mai mare. La acetilatorii rapizi, timpul de njumtire
plasmatic prin eliminare al hidroxi-metaboliilor celor doi enantiomeri este, n medie, de 24 ore,
i este de aproape dou ori mai mare la acetilatorii leni.
La majoritatea acetilatorilor rapizi, concentraiile plasmatice la starea de echilibru se ating n 24
ore pentru nebivolol i n cteva zile pentru hidroxi-metabolii.
Concentraiile plasmatice sunt proporionale cu dozele, ntre 1 i 30 mg nebivolol.
Farmacocinetica nebivololului nu este influenat de vrst.
Eliminare: La o sptmn dup administrare, 38% din doz se excret n urin i 48% n
materiile fecale. Excreia urinar de nebivolol nemetabolizat este mai mic de 0,5% din doz.
(www.anm.ro , accesat la 16.11.2014 la ora 17.00)
Produse farmaceutice care conin nebivolol. Regimul legal de eliberare din farmacie
P6L - medicamente eliberate cu prescripie medical care se reine de ctre farmacie, dar se poate rennoi
(prescripia medicaa poate fi folosit timp de ase luni din momentul eliberrii)

Denumire produs

Firma
productoare

Forma
farmaceutic

CO-NEBILET 5
mg/12,5mg
(nebivolol+hidroclorit
iazid)
NEBILET(R)
5mg

MENARINI
INTERNATIONA
L OPERATIONS LUXEMBURG
BERLIN CHEMIE
AG MENARINI
GROUP GERMANIA
GLENMARK
PHARMACEUTI
CALS s.r.o. CEHIA

Comprimate
filmate

NEBINORM 5 mg

Regim
de
eliberare
P6L

comprimate

P6L

comprimate

P6L

Denumire produs

Firma
productoare

Forma
farmaceutic

Nebivolol Actavis 5
mg

ACTAVIS S.R.L.
- ROMANIA

comprimate

Regim
de
eliberare
P6L

NEBIVOLOL
SANDOZ 5 mg

SALUTAS
PHARMA GMBH
- GERMANIA

comprimate

P6L

NEBIVOLOL
TERAPIA 5mg

CEMELOG-BRS
KFT. - UNGARIA

comprimate

P6L

NEBIVOLOL TEVA
5 mg

TEVA
PHARMACEUTI
CAL WORKS
PRIVATE LTD.
COMPANY UNGARIA
TORRENT
PHARMA SRL ROMANIA

comprimate

P6L

comprimate

P6L

NOLET 5 mg

ANTIBIOTICE
S.A. - ROMANIA

comprimate

P6L

X- PRESSOL 5 mg

LABORMED
PHARMA S.A. ROMANIA

comprimate

P6L

NEBIVOLOL
TORRENT 5 mg

( www.anm.ro , accesat la 16.11.2014, ora 18.58)