Encefalopatia hepatica

Definitie
Stare potential reversibila de functie cognitiva alterata sau de constienta alterata care apare la
pts cu boala hepatica sau sunturi porto-sistemice
Un proces continuu de disfunctie psihiatrica si neurologica, tranzitorie si reversibila, care
poate varia de la status mental f subtil alterat pana la coma profunda
Terminologie:

Termenul de EH minimala impact major

Reducerea QOL
Diminuarea abilitatii de a conduce autovehicule
Diminuarea abilitatii de a efectua anumite munci
Valoare predictiva asupra instalarii eventualei EH manifeste (Overt)
Concluzie practica:
Necesitatea tratarii EH inca din stadiul de EH minimala (dinaintea
aparitiei EH manifeste)
SONIC (spectrul afectarii neurocognitive in ciroza)

Encefalopatia hepatica tip C:

Forma predominanta de EH (CH e f des intalnita)

5.500.000 persoane in SUA prezinta CH
Adevarata incidenta a EH nu se cunoaste
Orice pacient cu CH va dezolta EH la un moment dat in cursul
evolutiei bolii sale
30%-45% EH manifesta
Impact pe multiple paliere:
pacienti, familiile acestora, resursele de asistenta medicala, autoritati,
angajatori
Encefalopatia hepatica manifesta
(overt HE)

Problema presanta
Episoadele de EH pot apare fara avertizari si adesea necesita internare
Cresterea frecventei si a severitatii episoadelor de EH pot sustine un risc
crescut de deces
Odata cu aceasta evolutie se agraveaza deficitele memoriei de lucru, ale
vitezei psihomotorii si ale atentiei
Tulburarile metabolice din cadrul EH manifeste duc la aparitia unor
leziuni neurologice cronice care in timp nu mai pot fi reversibile
Pts spitalizati cu EH rata supravietuirii la la 1 an si la 3 ani sunt sub
50% si respectiv sub 25%
Diagnostic:

Diagnostic clinic, pe baza a 2 categorii de simptome:

Status mental alterat (evaluat prin criteriile West Haven)
Functie neuromotorie alterata
Hipereflexie, rigiditate, mioclonii, asterixis

Status mental alterat si functie neuromotorie alterata:

Encefalopatie hepatica - ascunsa versus minimala:

EH minimala
ar putea implica ideea ca nu are consecinte importante daca nu e tratata
datele actuale arata ca nerecunoasterea si netratarea ei are consecinte majore:
mentnerea serviciului
capacitatea de a consuce autovehicule
diminuarea calitatii vietii
odata identificata, mai mult de 50% dintre pts dezvolta EH manifesta in
urmatoarele 30 luni
denumirea de minimala a fost inlocuita cu cea de ascunsa
EH ascunsa ("covert")

O bariera importanta in diagnosticul EH ascunse este reprezentata de lipsa

instrumentelor de diagnostic
nu exista un gold standard
Scorul psihometric de EH (PHES)
oficial recunoscut si recomandat ptr dg EH minimale
bateria de teste psihometrice a fost introdusa de Schomerus si Hamster si
modificata ulterior de Weissenborn si colaboratorii
utilizata f mult in Europa si aproape deloc in SUA (copyright)
in SUA exista alte teste psihometrice sau versiuni adaptate ale PHES
Un ultim obstacol in managementul EH este lipsa de cost-eficienta a tratamentului
acesteia
exista date care arata o ameliorare a QOL, a capacitatii de a conduce
autovehicule
se justifica tratamentul celor care sunt la risc ptr a dezvolta exacerbari de EH,
prevenindu-se si reducandu-se internarile
Teste neuropsihologice
permit detectarea unor anomalii selective ale atentiei si ale miscarilor fine
exemple: NCT-A, NCT-B, digit-symbol, block-design test, line tracing test,
serial-dotting test,
Teste neurofiziologice
modificari EEG
potentiale evocate
Alte teste
indexul PSE

Testul controlului inhibitor:

Test computerizat
Dezvoltat in ultimii 6 ani ptr detectarea anomaliei atentiei deficitare,
schizofreniei si leziunilor cerebrale traumatice
Inhibitia raspunsului este un aspect esential al functiei executive, care ii permite
subiectului sa-I inhibe un raspuns incorect
Afectarea acestui tip de raspuns poate afecta luarea deciziilor importante in
cadrul testelor psihometrice, dar si in viata de zi cu zi
In ce consta:
Prezentarea succesiva a literelor x si y la interval de 500 milisecunde
In prima parte a testului, ptr antrenament, subiectul raspunde printr-un clic de
mouse la fiecare X si Y
Ulterior subiectul raspunde numai daca X si Y alterneaza (targets - tinte) si este
instruit sa nu clic-eze cand acestea nu alterneaza (lures - ispite)
6 ture, 1728 litere care se succed aleator in circa 2 minute
Teste neurofiziologice EEG:

Necesita echipament adecvat si asistenta unui neurolog

Nu implica elemente confounder de tip cultural sau educational (comparativ cutestele
psihometrice)
40% dintre pts cu CH prezinta o incetinire a ritmurilor EEG
Frecventa dominanta medie reduce
Putere relativa teta mai mare
Putere relativa beta mai mica
Evalueaza doar activitatea corticala (nu si pe cea subcorticala)

Teste neurofiziologice - potentialele evocate:

Masuratori ale timpului dintre un stimul (vizual, auditiv, somatosenzorial) si abilitatea

creierului de a-l sesiza
PE vizuale par de folos in detectarea EH in stdiile precoce
Patogenie

EH dpv theoretic:

Consideraii teoretice:
1. Funcia barierei hematoencefalice poate fi afectat prin toxine circulante sau modificri
metabolice. Afectarea integritii barierei hematoencefalice duce la expunerea creierului la
unele componente neuroactive care n mod normal nu pot avea acces la el.
2. Substanele neurotoxice se pot acumula n snge i s induc astfel alterri funcionale ale
creierului.
3. Alterarea neurotransmisiei
4. Modificri ale aportului nutritiv cerebral pot duce la apariia unor alterri n sinteza i
catabolismul neurotransmitorilor cerebrali. Absena unor principii nutritive (cum este de
exemplu glucoza) poate afecta metabolismul energetic cerebral.
Amoniacul:

Produs n cadrul metabolizrii compuilor ce conin azot

Rol central n EH
Insuficient detoxifiere hepatic a amoniacului, ceea ce duce la
expunerea creierului la concentraii excesive, ceea ce determin
neurotoxicitate cu apariia de simptome neuropsihiatrice
Producia de amoniac n organismul uman:
n colon (n principal)
bioprodus al metabolismului bacterian al proteinelor i ureei
n intestinul subire
bioprodus al degradrii bacteriene al glutaminei
n alte organe (muchi, rinichi)
contribuia lor la amoniacul din snge este neglijabil

Amoniacul derivat din bacteriile colonice - amoniacul n creier:

Anomalii funcionale i structurale ce pot explica semnele i simptomele EH

Studii imagistice funcionale cerebrale (PET) relev :
Alterri ale utilizrii glucozei i oxigenului la pacienii cu EH, cu
depresia funciilor cerebrale pe zone extinse i activarea metabolizrii
amoniacului, ceea ce susine o contribuie cauzal a amoniacului
Flux sanguin cerebral anormal, ceea ce reflect activitate neuronal
anormal
Studii necroptice relev:
Astrocitoz tip II Alzheimer (balonizarea astrocitelor, cu nuclei mrii
i cromatina deplasat spre periferia celulei)
Este considerat a apare ca urmare a detoxificrii amoniacului
Astrocitele sunt singurele celule cerebrale care pot
metaboliza amoniacul; ele conin glutamin-sintetaz,
convertind glutamatul n glutamin cu ajutorul amoniacului
Acumularea glutaminei alturi de concentraiile crescute de
amoniac sunt responsabile de imbalana osmotic ce duce la
balonizarea astrocitelor
Edem cerebral i HT intracranian

Infecia i inflamaia bacterian - Bacteriile patogene

Bacterii care nu sunt prezente n mod normal n colon
Sunt i ele implicate n patogenia EH
Infecia acut determinat de bacteriile patogene i inflamaia
consecutiv au importan n apariia semnelor i simptomelor
neuropsihiatrice din cadrul EH
Observaii pro:
Prevalen mare a infeciilor la pacienii cu EH sever
Episoade de EH acut declanate sau agravate de infecii
Bacteriile i compuii benzodiazepin-like:

Bacteriile pot contribui la apariia EH i prin generarea unor compui benzodiazepinlike

Compuii benzodiazepin-like apar n urme fine n sngele indivizilor sntoi i n
concentraii mari n sngele pacienilor cu insuficien hepatic
Existena receptorilor de benzodiazepine la om, pe astrocite i neuroni, este
consistent cu posibilitatea de a exista compui benzodiazepin-like naturali, care s
acioneze ca neurotransmitori, dar aceast ipotez nu a fost confirmat
Chiar dac rolul acestor compui benzodiazepin-like n EH este controversat, din ce n
ce mai multe studii susin contribuia lor n EH

Creterea nivelurilor compuilor benzodiazepin-like n sngele pacienilor cu

insuficien hepatic se explic prin clearance hepatic insuficient
Nivelul seric al compuilor benzodiazepin-like este direct proporional cu
gradul afectrii funciei hepatice
Nivelul crescut al compuilor benzodiazepin-like a fost identificat drept
potenial factor precipitant al EH
Posibilitate consistent cu ameliorarea pe termen scurt a simptomelor
EH dup administrarea flumazenil-ului (antagonist de receptori
benzodiazepinici)
Mecanisme patogenice posibile:
Alterarea funciei astrocitelor
ntreruperea neurotransmisiei GABA-ergice

Surse poteniale de compui benzodiazepin-like

Biosinteza endogen
Sinteza de ctre flora intestinal, din aminoacizi cum ar fi fenilalanina
i metionina
...benzodiazepinele (somnifere)
Observaii din studii cu rifaximin (antibiotic oral non-absorbabil - <0,4%) la
pacieni cu boal hepatic sugereaz c flora intestinal contribuie la creterea
nivelurilor serice de compui benzodiazepin-like

Intelegerea EH astazi:

Importanta sunturilor porto-sistemice

Cu cat diametrul suntului e mai mare, cu atat sansele de EH sunt mai mari
Cu cat fluxul portal este mai putin hepatoped cu atat sansele de EH sunt mai
mari

Recunoasterea a cat mai multi factori precipitanti, chiar daca nu in toate situatiile
se intelege mecanismul subiacent

Factori precipitanti:

Encefalopatie hepatica manifesta - Management terapeutic

Ce trebuie sa faca un clinician ?

Sa te asiguri ca e EH manifesta
Sa tratezi factorul precipitant, daca este identificat
Sa decizi daca pacientul e de internat in ATI sau intr-un pat intr-un salon obisnuit
Sa decizi daca e necesara intubarea ptr protectia cailor respiratorii
Sa utilizezi metoda farmacoterapeutica adecvata
Dupa un episod de EH manifesta sa faci profilaxia celorlalte eventuale episoade cu
lactuloza sau rifaximina / norfloxacina ptr o perioada indefinita sau pana la transplant

Strategii terapeutice:

Asistenta suportiva generala

Suport nutritional
Identificarea si tratarea factorilor precipitanti
Sangerarea GI
Infectia
Medicatia sedativa
Anomaliile electrolitice
Constipatia
Insuficienta renala
Excretia amoniului
Reducerea productiei de amoniu

Asistenta generala suportiva

Precautii la pts dezorientati
Prevenirea infectiilor
Monitorizarea status-ului fluidelor
Mentinerea normoglicemiei si a normo-electrolit-emiei

Corectarea alcalozei

Suport nutritional

Aport energetic de 35-40 kcal/kgc

Aport proteic de 1,2-1,5 g/kgc
Se poate lua in considerare o suplimentare de:
Aminoacizi cu lant ramificat
Zinc
Se poate lua in considerare o eliminare a proteinelor din lactate sau din grau

Tratarea factorilor precipitanti - sangerarea GI

Octreotide IV
IPP IV
Terapei endoscopica sau angiografica
Transfuzii sanguine
Corectarea coagulopatiei
Lavaj nazogastric ptr a scoate sangele din stomac

Infectia: Antibiotice
Medicatia sedative:
Oprirea benzodiazepinelor, narcoticelor
Luarea in considerare a flumazenil-ului sau a naloxonei
Anomaliile electrolitice:
Oprirea diureticelor
Paracenteze seriate (daca sunt necesare)
Corectarea hiperkalemiei, hipokalemiei, hiponatremiei
Constipatia:
Laxative sau clisme
Insuficienta renala:

Oprirea diureticelor
Administrarea de albumina umana IV
Oprirea medicatiei nefrotoxice

Excesul de amoniu:

Stimularea excretiei de amoniu

Lactuloza
Clisme
Inhibarea productiei de amoniu
AB (neomicina, paromomicina, metronidazol, vancomicina
AB cu absorbtie minima (rifaximina)
Dizaharide non-absorbabile (lactuloza, lactitol)
Probiotice
Scavengeri de amoniu (benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu, fenilbutarat de
sodiu)

AST-120, LOLA, LOPA, OCR-002

Inhibitor de a-glicozidaza (acarboza)
Inchiderea sunturilor PS spontane
Transplant hepatic
Suport hepatic artificial

Strategii terapeutice actuale

LINIILE PRINCIPALE DE ATAC

Managementul factorilor precipitanti
Reducerea amoniului si a altor toxine
Modularea florei fecale
Modularea neurotransmisiei
Corectarea deficitelor nutritionale
Reducerea inflamatiei
Te ajuta probele de laborator ? NU
Determinarile seriate de amoniemie nu aduc informatii suplimentare si pot sa
nu se coreleze cu tabloul clinic
Te ajuta examenul clinic ? DA
Evaluari clinice seriate

Strategii terapeutice
identificarea si tratamentul factorilor precipitanti

Hipovolemia
Sangerarea GI
Infectia
Deshidratarea secundara abuzului de diuretice, diareei, varsaturilor
Hiponatremia
Hipo- sau hiperkalemia
Alcaloza
Interventia chirurgicala
Insuficienta renala
TIPS
Constipatia
Utilizarea de benzodiazepine
Utilizarea de narcotice
Hipoxemia
Hepatomul
Non-complianta la terapia cu lactuloza

Managementul factorilor precipitanti

Episoadele intercurente de EH manifesta pot fi generate de factori precipitanti sau pot
apare spontan
In ordinea frecventei: infectia, sangerarea GI, deshidratarea (prin exces de diuretice) ,
pts cu TIPS la care nu se ajusteaza dozele medicamentelor
Infectia
Riscul de infectie al pts cu CH spitalizati este de 5 ori mai mare decat la pts
spitalizati si fara CH
Investigare agresiva a unei surse de infectie la un pacient cu EH

Unii clinicien incep terapie antimicrobiana empirica dupa cercetarea lichidelor

(inclusiv culturi), mai ales in prezenta unor semne clinice sugestive (febra,
leucocitoza)
La orice pacient cu ascita si EH se va face o paracenteza exploratorie
ptr excluderea unei PBS
Ciroza stare inflamatorie generalizata
Niveluri crescute ale endotoxinelor, TNF si alte citokine pro-inflamatorii
Explicatie = edemul peretelui colonic in contextul HTPO, cu translocarea
consecutiva a bacteriilor sau a endotoxinelor in circulatia sistemica
Masuri utile:
Adm de AB la pts cu ciroza si EH va duce la diminuarea acestei stari
proinflamatorii
Pentoxifilina
Efect anti TNF inca nestudiat in EH
Carbune activat (AST-120)
Pare sa blocheze absorbtia unor molecule din lumenul intestinal
Corectarea diselectrolitemiilor
Folosirea excesiva a lactulozei poate induce hipokalemie, care poate exacerba
hiperamooniemia prin cresterea productiei renale de amoniu
Hiponatremia poate induce EH dar poate provoca ea insasi tulburari
neurologice care pot fi f greu deosebite de EH
Hiponatremie + hipovolemie
NaCl IV
Hiponatremie + euvolemie
Restrictie de lichide sau antagonisti ai vasopresinei
Combaterea constipatiei
Constipatia permite absorbtia unei cantitati mai mari de amoniu din colon
Oprirea medicatiei sedative sau opioide
Adeseori pts cu CH sunt anxiosi, depresivi, au inversarea ritmului somn-veghe,
descriu diverse dureri

Reducerea amoniului cu ajutorul dizaharidelor non-absorbabile

Amoniu
Intrucat pare sa joace un rol central in patogenia EH, este tinta multor terapii in
EH, reducerea amoniemiei reprezentand un obiectiv in multe studii clinice
Gradul cresterii amoniemiei se pare ca se coreleaza cu stadiul EH, dar numai in
cadrul studiilor clinice si in special la EH de tip A (edemul cerebral si decesul
se coreleaza cu nivelul crescut al amoniemiei)
Surse de amoniu:
Flora colonica
Enterocitele (genereaza amoniu prin metabolizarea glutaminei)
Poate genera tulburari neurologice prin :
Efectul lui in cadrul edemului cerebral
Singurele celule care pot metaboliza amoniul sunt astrocitele,
care il cupleaza cu glutamatul, formand glutamina; aceatsa
atrage apa, care la randul ei duce la balonizarea astrocitelor
Inducerea unui stress oxidativ
Afectarea semnalizarii intercelulare
Ar putea fi distrus in musculatura scheletica (insa pts cu CH nu prea au masa
musculara scheletica)

Dizaharide non-absorbabile
Abordare standard ptr reducerea amoniemiei la pts cu EH tip C
Lactuloza (-galactozidofructoza) in SUA
Lactitol (-galactozidosorbitol) in Europa
Mecanisme de reducere a amoniemiei
Acidifiaza mediul colonic si astfel accelereaza trecerea bolului fecal
prin colon, favorizand dezvoltarea florei rezistente la acid, care nu este
producatoare de ureaza
In mediu acid, NH3 se protoneaza ajungand la NH4, care este f
greu de absorbit, ramanand in lumenul colonic
Atentie! Excesul favorizeaza diaree, care poate duce la
deshidratare (care poate agrava EH)
Un studiu sistematic Cochrane din 2004: nu aduc beneficii asupra
supravietuirii si sunt inferioare AB

Efecte adverse importante

Pot duce la scaderea compliantei pts
Gust dulce (neplacut)
Balonare, flatulenta
Greata, varsaturi
Diaree severa, care poate duce la deshidratare, hipokalemie sau hipernatremie
Deshidratarea injurie renala acuta- SHR
Doze
30-45 ml zilnic, in 2-3 prize
Doza optima se titreza astfel incat sa induca maxim 2-3 scaune zilnic
Cale de administrare
Orala
Clisma (daca pts sunt prea obnubilati sa inghita)

Reducerea niv amoniemiei cu ajutorul scavenger-ilor sau a carbunelui activat

Substante care odata administrate vor cupla metabolic NH3 si-l vor elimina renal
Benzoat de sodiu IV
Fenilacetat de sodiu IV
Fenilbutirat de sodiu ORAL (prodrog al fenilacetatului de sodiu)
Nu sunt aprobate de FDA
Necesita functie renala normala ptr a putea elimina NH3 cuplat metabolic
Dozele mari necesare pot induce o incarcare mare cu sodiu a organismului
(care faciliteaza o incarcare cu lichide)
Substante noi, recent studiate
Fenilbutirat de glicerol ORAL
Prodrog al fenilbutirat-ului de sodiu
E activ la doze mult mai mici
Carbune activat ORAL (AST-120)
Forma de carbon adsorbant, care adsoarbe mici molecule (NH3,
lipopolizaharide, citokine)
Studiat la pts cu ciroza si EH usoara a aratat eficacitate similara cu
lactuloza

Modularea florei fecale cu AB orale, prebiotice, probiotice, sau acarboza

Microbiota intestinala joaca un rol semnificativ in patogenia EH

Produce o mare cantitate de NH3
Prebiotice
Lactuloza si fibrele fermentabile pot defavoriza dezvoltarea florei care
produce NH3
Probiotice
Lactobacili si bifidobacterii
Par sa nu fie de prea mare folos in EH manifesta, desi oarece beneficii
sau obs la pts cu EH ascunsa
Pot fi utili si prin diminuarea translocatiei bacteriene (cu diminuarea
endotoxinemiei si consecutiv cu ameliorarea circulatiei hiperdinamice)
AB orale
Eficacitate dovedita in EH manifesta, prin reducerea populatiei
bacteriene intestinale care produce NH3
Neomicina
Primul folosit dar acum este lasat deoparte
Aminoglicozid = nefrotoxicitate, ototoxicitate cumulative (care
se instaleaza in timp)
Metronidazol
Eficacitate dovedita, insa are risc de rezistenta si neuropatie periferica
Acarboza
Inhibitor de -glucozidaza, ce poate fiutil in EH
Reduce absorbtia glucozei din intestin, ducand astfel la o predominanta
a florei proteolitice fata de cea sacharolitica (care astfel nu mai poate
produce atat de mult NH3)
Doecamdata studiat la diabetici cu EH
Rifaximina = alegere buna ptr tratament pe termen lung (comparativ cu alte AB care
se absorb sistemic)
Biodisponibilitate sistemica joasa, se concentreaza in lumenul intestinal,
spectru larg, risc scazut de rezistenta
Locul preferat de actiune = intestinul subtire (ptr ca are solubilitate crescuta in
bila)
Poate corecta suprapopularea bacteriana de la acest nivel si astfel poate
fi utila in EH
Eficacitate superioara dizaharidelor non-absorbabile
Eficacitate similara altor AB
Amelioreaza calitate vietii acestor pts
Intarzie apar unui nou episod de EH manifesta
Scade durata de spitalizare legata de EH
Nu a fost studiat la pts cu CH ai avansata (Child C) ptr ca biodisponibilitatea
sistemica poate fi mai crescuta la acesti pts (excretia biliara a mdcmtului este
cu mult mai importanta)
Utila atat in tratament de intretinere (prevenirea unui nou episod de EH) cat si
in tratamenul acut (el episodului de EH)
Norfloxacina
Se absorabe sistemica mai mult decat Rifaximina dar eficacitatea este
superioara (actioneaza mult mai bine pe mediul colonic)
Utila atat in tratament de intretinere (prevenirea unui nou episod de EH) cat si
in tratamenul acut (el episodului de EH)

Modularea neurotransmisiei

Flumazenil, naloxona, bromocriptina, levodopa, inhibitorii de acetilcolinesteraza

Studii multe, fara succese pe masura
Flumazenil si naloxona
Utile la pts comatosi, cu ingestie de benzodiazepine
Rivastigmina (inhibitor de acetilcolinesteraza)
Ameliorare a testelor psihometrice

Restrictia proteica

Reducerea incarcarii cu azot a intestinului va permite o diminuare a cantitatii de NH3

produse in intestin
Atentie sa nu se ajunga la malnutritie
Un studiu comparativ (dieta normala si dieta hipo-proteica) nu a aratat diferente
semnificative statistic
E mai importanta evitarea exceselor proteice decat reducerea proteinelor din
alimentatie a la long !!!

Corectarea deficitelor nutritionale

Status nutritional prost la pts cu CH cauze:

Absorbtie proasta a vitaminelor lipo-solubile
Aport alimentar deficitar datorita confuziei, starii generale proaste sau ascitei
Deficit de Zn deseori intalnit la pts cu CH
Zn este co-factor util in clul ureogenetic
Corectarea acestui deficit a aratat ameliorari ale EH
LOLA
L-ornitin-l-aspartat
Des utilizat in afara SUA
Asigura substrate ptr ciclul ureogenetic (contine grupari avide NH3)
Studii eficacitate la pts cu EH I si II
LOPA
L-ornitin-fenilacetat
Produs similar lui LOLA
Studii in desfasurare in 2011

Raportul Fischer
Raportul dintre AA ramificati si AA aromatici
In populatia sanatoasa = 3:1
In populatia cirotica = inversat (predomina AA aromatici)
AA aromatici precursori de neurotransmitatori inplicati in EH
Posibilitati terapeutice:
Suplimentarea dieteti cu AA ramificati
Amelioarea EH dar fara beneficii asupra supravieturii
Solutii perfuzabile cu particula HEPA in denumire
Ficat artificial
Sisteme extrahepatice de dializa hepatica
Sistemul MARS in SUA
Molecular Adsorbent Recirculating System
Dializa albuminica
Masinarii bioartificiale (hepatocite) de curand

Utile in special in toxicitatea hepatica acuta

Studiile ameliorare mai rapida a EH dar fara beneficii asupra supravieturii

Suntarea
Unii pts prezinta EH persistenta in ciuda rezolvarii factorilor precipitanti si aplicarii
metodelor clasice de tratament
Ar putea prezenta suntari extensive porto-sistemice, care pot fi emobilizate
prin cateterizare percutanata
Mesaje de luat acasa