Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Acidul ursodeoxicolic
Referat de studiu bibliografic la disciplin Metodologia Cercetrii tiinifice
Farmaceutice
2014
1. Introducerea
Litiaza biliar, calculi biliari sau pietre la fiere reprezint o afeciune ce const n
prezena calculilor n vezica biliar - organul care depoziteaz bila secretat de
ficat.[1]
Calculii biliari sunt compui n 80% din cazuri din colesterol cristalizat. Calculii
se pot forma i din pigmeni biliari, ndeosebi n cazul unor afeciuni hepatice
grave sau dermacitoz. Calculii se formeaz atunci cnd exist un dezechilibru
sau o modificare n compozia bilei. n mod normal, acizii biliari, lecitina i
fosfolipidele contribuie la meninerea solubilitii colesterolului n bil.
Tulburrile de motilitate biliar, staz biliar i coninutul bilei sunt factori ce
predispun la formarea calculilor biliari.
Mrimea calculilor difer de la un individ la altul, dar n general calculii variaz
de la dimensiunile unui fir de nisip, la mrimea unei mingi de golf.
Ei pot obstrua cile biliare ce conduc bila de la ficat la intestinul subire,
provocnd dureri intense, cunoscute sub denumirea de colic biliar (hepatic).
Litiaza biliar este mai frecvent la femei dect la brbai. Explicaia poate const
n faptul c hormonii estrogeni determin creterea secreiei de colesterol, iar
progesteronul favorizeaz staz biliar.Riscul de apariie a calculilor biliari crete
odat cu vrsta. Peste 70 ani, ntre 10 i 15% din brbai sunt afectai, comparativ
cu 25-30% femei. La copii, prezena calculilor este asociat cu anomalii
congenitale, malformaii biliare sau afeciuni.
2.Structura fizico-chimic
Structur chimic: C24H40O4
3. Metode de obinere
n general acidul ursodeoxicolic nu se recolteaz din animale ,dar n China
aproape 10.000 de urii sunt inui pentru recoltarea acidului ursodeoxicolic.Este
o substan anhidr, este produs de ficat i stocat n vezica biliar. Cnd este
secretat n colon, acizii biliari primare pot fi metabolizate n acizi biliari
secundari de ctre bacteriile intestinale. Acid ursodeoxicolic activ sa dovedit a fi
agent terapeutic activ la sugari , printre altele, pentru tratamentul bolilor hepatice
colestatice . O problem atunci cnd se administreaz acest agent active un acid
biliar pentru sugari este amrciunea sa extrem .Forma de administrare lichid
este o metod bun la sugarii, are un gust acceptabil pentru acidul ursodeoxicolic
, cu o concentraie suficient de mare de agent activ . Lichidul care urmeaz a fi
ingerat este o suspensie preparat nsoit de adugarea unei umfltoare i / sau
agent de ngroare , care conine agentul activ n principal n form cristalin fin
ca faz dispersat i numai ntr-o proporie mult mai mic dizolvat n agentul de
dispersie apoas . O amarciune rezidual rmas poate fi mascat suplimentar prin
adugarea de -ciclodextrina sau ageni de gust corectarea adecvai .Acidul
ursodeoxicolic apare n mod natural n organism. Atunci cnd se administreaz pe
cale oral este absorbit rapid i complet. Se leag n proporie de 96-98% de
proteinele plasmatice i este extras n mod eficient de ctre ficat i excretat n bil,
sub form de conjugai cu glicin i taurin. Unii conjugai sunt deconjugai i
reabsorbii la nivel intestinal. Conjugaii pot fi de asemenea dehidroxilai pn la
acid litocolic, care este parial absorbit, transformat n sulfai de ctre ficat i
excretat prin tractul biliar.
Descrie
Denumire
comun
internaional
Aciune
terapeutic
Prescripie
Forma
farmaceutic
Concentraia
Ambalaj
Valabilitate
ambalaj
Cod ATC
Firma
Tara
URSOSAN
Indicat pentru: dizolvarea calculilor biliari de colesterol la pacienii cu
risc operator crescut i la pacieni dup litotripsie; hepatopatii colestatice
cronice, n particular ciroza biliar primitiv stadiul I i I, colangita
sclerozant primitiv; tratamentul gastritelor de reflux biliar.
ACIDUM URSODEOXYCHOLICUM
TERAPIA VEZICII BILIARE MEDICAMENTE CONINND
ACIZI BILIARI
P-6L - Medicamente i produse medicamentoase care se elibereaz
n farmacii pe baz de prescripie medical valabil 6 luni
Capsule
250mg
Cutie x 5 blist. Al/PVC x 10 caps.
4 ani
A05AA02
PRO. MED. CS PRH A CEHIA
productoare
Autorizaie de
punere pe
pia
Denumire
Descriere
Denumire comun
internaional
Aciune terapeutic
Prescripie
Forma
farmaceutic
Concentraia
Ambalaj
Valabilitate
ambalaj
Cod ATC
Firma - Tara
productoare
Autorizaie de
punere pe pia
LITHOFALK
1 comprimat filmat de Lithofalk conine: Substane active: 250 mg de acid
chenodeoxicolic, 250 mg de acid ursodeoxicolic. Excipieni: Amidon de porumb,
lactoza, stearat de magneziu, siliciu coloidal anhidru, Macrogol 600, Poli(-O-etil)
celuloz, Poli(-O-2-hidroxipropil, O-metil) celuloz.
Calculi biliari colesterolici: pentru dizolvarea n special dup litotripsia cu ultrasunete
(ESWL). Calculii biliari trebuie s fie transpareni la examenul radiologic, iar vezica
biliar trebuie s fie funcional chiar n prezena calculilor biliari.Doza zilnic de acid
chenodeoxicolic siacid ursodeoxicolic ajunge pn la 7 mg/kg corp, de exemplu un
pacient cu greutate pn la 80 kg trebuie s ia 2 comprimate filmate pe zi: pacienii cu
greutate mai mare de 80 kg trebuie s ia 3 comprimate filmate de Lithofalk zilnic. Se ia
toat doza zilnic odat cu puin lichid nainte de culcare. Comprimatele filmate trebuie
luate regulat pentru c tratamentul cu Lithofalk s fie eficient. Conform datelor existente
durata dezintegrrii calculilor biliari n urma acestui tratament este de 6 luni - 2 ani.
Eficienta trebuie verificat la intervale de 6 luni prin examinarea radiologic sau
ecografica a cailor biliare.Dac dup 12 luni calculii biliari n-au descrescut semnificativ
tratamentul trebuie oprit. Dup dizolvarea calculilor biliari tratamentul trebuie continuat
nc 3 luni pentru a dizolva complet calculii reziduali sau care nu sunt remarcai prin
examenele radiologice sau ecografice. Not pentru analizele de laborator: Vor trebuie
verificate la intervale de 4 sptmni n primele trei luni de tratament valorile: SGOT,
SGPT, gama-GTP. Dup aceea aceste examene vor fi fcute trimestrial.
Not: A nu se folosi dup data de expirare. A nu se las la ndemna copiilor!
Inflamaia acut sau cronic a ficatului (hepatit) i a canalelor biliare, ciroza hepatic,
inflamaii acute ale vezicii biliare, staz biliar (colestaza intra- i extrahepatica),
afeciuni inflamatorii sau ulceroase la nivelul stomacului sau intestinului. Lithofalk nu
se va administra cnd vezica biliar nu poate fi vizualizata radiologic, la pacienii cu
calculi calcificai, contractilitate perturbat a vezicii biliare sau frecvente colici biliare.
Administrarea n timpul sarcinii i lactaiei: Experimentele pe animale nu au evideniat
nici o aciune embriotoxica a medicamentului. Nu au fost observate efecte teratogene la
om. Pentru sigurana Lithofalk nu se va administra n timpul sarcinii i alptrii.
Femeile aflate n perioada fecunda vor fi tratate doar dac iau n acelai timp msuri
contraceptive eficiente. Datorit prezenei n preparat a acidului chenodeoxicolic pot s
apar diaree, creteri ale unor parametri funcionali ai ficatului (de exemplu enzimele
GOT, GPT, gama-GTP). Toate tulburrile dispar dup ntreruperea tratamentului. n
orice caz, enzimele hepatice trebuie verificate lunar n timpul primelor luni de tratament
i apoi trimestrial. Dac fecalele pstoase i valorile crescute ale enzimelor hepatice
persista tratamentul cu Lithofalk va fi nlocuit cu Ursofalk.
10
11
6.Articole recente
Acidul ursodeoxicolic (UDCA) nu mai este recomandat pentru tratamentul
pacienilor aduli cu colangita sclerozant primar (PSC).[8] Am efectuat o
evaluare prospectiv a UDCA retragere ntr-un grup de pacieni consecutivi cu
PSC. Douzeci i ase de pacieni, toate tratate cu UDCA (intervalul de doze: 1015 mg / kg / zi) au fost incluse. Probe de snge pereche de biochimie ficat, acizilor
biliari, i factorul de cretere a fibroblastelor 19 (FGF19) au fost colectate nainte
UDCA retragere i 3 luni mai trziu.Spectrometria de mas lichid cromatografie /
tandem a fost utilizat pentru cuantificarea 29 plasmatice metaboliii acidului
biliar. Prurit i sntate legate de calitate a vieii (HRQoL), au fost evaluate cu un
10-punct de rating numeric scar, rezultatele medicale de studiu Short Form-36
chestionare (SF-36), i PBC-40. Retragere UDCA a dus la o deteriorare
semnificativ n biochimie ficat (creterea fosfatazei alcaline de 75,6%, p
<0,0001; gamma glutamil transpeptidaza-a 117,9%, p <0,0001; bilirubinei de
50,0%, p <0,001; alanin aminotransferazei de 63,9%, P <0,005, i aspartat
aminotransferaza de 45,0%, P <0,005) i creterea Mayo de risc Scor de PSC
(modificare fa de valoarea iniial de 0.5 litera P <0,003). Analiza acizilor biliari
relevat o scdere semnificativ a acidului litocolic i derivaii si dup UDCA
retragere, dar nici un efect asupra concentraiei de acizi biliari primari afara
structurii de la o acumulare crescut de conjugai ai acestora taurin. Dup
parametrii de colestaza de mutare UDCA, specii de taurin de acid colic i acidul
chenodeoxicolic corelat cu nivelele serice FGF19. A fost observat nici un efect
12
semnificativ asupra HRQoL dup UDCA retragere; Cu toate acestea, 42% dintre
pacieni au raportat o deteriorare n prurit lor.
CONCLUZIE: La 3 luni, ntreruperea tratamentului cu UDCA la pacienii cu CSP
cauzeaz deteriorarea semnificativ a concentraiilor de biochimie ficat i
influene ale metaboliilor acid biliar. O parte din pacienii care au raport prurit
crescut, dar ali markeri pe termen scurt ale calitii vieii nu sunt afectate.
6.1 Afeciunile hepatice autoimune
Afeciunile hepatice autoimune sunt boli cronice, fiecare avnd o evoluie natural
ndelungata.Pacienii nu sunt, n mod obligatoriu, simptomatici, nsa odat
aprute, simptomele pot fi dificil de tratat.Afeciunile hepatice autoimune sunt
boli cronice, fiecareavnd o evoluie natural ndelungata Pacienii nu sunt, n
mod obligatoriu, simptomatici, nsaodata aprute, simptomele pot fi dificil de
tratat Hepatita autoimun este o afeciune parenchimatoas, ntimp ce colangita
sclerozant primar i ciroza biliar primitiv sunt afectiunibiliare Managementul
medical al cirozei biliare primitive (cuacid ursodeoxicolic) i al hepatitei
autoimune (cu prednison i azatioprina)este eficient i numai rareori se impune
transplantul n cazul colangitei sclerozante primitive nu existainterventii medicale
eficiente, nsa rata de succes a transplantului hepatic este foarte crescut Dei
cazurile nu sunt centralizate i nici nu se cunoate exact ce prevalenta auhepatita
autoimuna, ciroza biliar primitiv i colangita sclerozant,maladiile citate
reprezint, probabil, 5% din totalitatea afectiunilorhepatice. Se considera c au un
caracter autoimun i, de obicei, sunt avute nvedere ca diagnostic diferenial dup
excluderea etiologiilor virale,metabolice i medicamentoase pentru afectarea
hepatic. Prin combinareatratamentului medical cu cel chirurgical, la pacienii
diagnosticai i ngrijii, prognosticul este excelent. Am realizat o sintez a
concluziilorreferitoare la bolile n spe, utile pentru medicii generaliti,
facandreferire la ghidurile i la datele trialurilor clinice disponibileBolilehepatice
autoimune sunt afeciuni hepatice cronice, cu evoluie lent sicaracter inflamator,
ce pot avea unele trsturi commune.Hepatitaautoimuna este o form de hepatita
idiopatic recidivanta, ce afecteaz maifrecvent femeile dect brbaii, indiferent
de vrsta i de etnie. Erorile deraportare limiteaz datele epidemiologice
disponibile; conform unui studiusuedez, incidenta anual a fost de 8,5per1 000
000 de locuitori, iar prevalenta de 107 per 1 000 000 de indivizi. Dac sunt
simptomatici,pacienii acuza artralgii i fatigabilitate, iar o a treia categorie
prezintaciroza. Creterea nivelului de enzime hepatice (transaminazele)constituie
primul indiciu al unor modificri ai parametrilor biochimicinormali.
6.2 Ciroza biliar primitiv
Cirozabiliara primitiv este o afeciune lent progresiv, cronic, ce afecteaz,
cuprecadere, femeile de vrsta mijlocie (raportul dintre femei i brbai este de9 la
1); caracteristica este existena unei colangite granulomatoase a ductelormici i a
unui sindrom colestatic biochimic (creterea concentraiei defosfataza alcalin).
Conform estimrilor riguroase din Marea Britanie, incidentaei anual a fost de
32,2 per unmilion de locuitori, iar prevalenta de 334,6 per un milion de persoane.6
n prezent, 60% dintrepacientii cu un astfel de diagnostic sunt asimptomatici, iar
majoritatea nuprezinta ciroza. Cei simptomatici acuza fatigabilitate, prurit
sidisconfort n hipocondrul drept, nici una dintre manifestrile
mentionatenecorelandu-se, nsa, cu severitatea afeciunii. Frecvent, bolnavii
13
mai puin de cinci ori mai mic dect pragulsuperior al normalului, au o valoare
predictiv pozitiv de 98,2% pentruconfirmarea histologica a bolii.
6.6 Colangita sclerozant
Diagnosticulse stabilete pe baza vizualizrii cailor biliare prin colangiografia
curezonanta magnetic sau, dac investigaia nu este disponibil, cu
ajutorulcolangiopancreatografiei retrograde endoscopice. Prin ambele tehnici
seidentifica stricturile multifocale caracteristice i aspectul de irag de mrgele"al
cilor biliare intrahepatice i/sau extrahepatice. Odat ce se
instaleazasimptomatologia, pacienii vor prezenta, episodic, colangite, acuznd
dureri nhipocondrul drept, urini hipercrome, scaune deschise la culoare i febra.
Ceicu boala intestinal inflamatorie, n special cu rectocolita ulcerativ, pot
fidiagnosticati din stadiul asimptomatic, dac la monitorizarea de rutin
estedecelata o valoare anormal a F. Se pare c modificrile colangiografice
silentioasesunt mult mai frecvente dect se considera anterior.Biopsiahepatica este
util doar la un anumit subgrup de pacieni care au modificarimicroscopice
limitate ale cailor biliare intrahepatice.Trialurilecontrolate, randomizate,
referitoare la mijloacele terapeutice au semnalatbeneficii n cazul utilizrii
corticoterapiei tratamentul dentretinere cu azatioprina i corticosteroizi a indus
remisiunea - caracterizataprin normalizarea valorilor transaminazelor i ale IgG i
un aspect histologicinactiv - la peste 90% dintre pacienii cu hepatita autoimun
de tip 1.Conform trialurilor controlate, randomizate, corticosteroizii au
mbunatatitsupravietuirea. Rezultatele studiilor randomizate au artat capeste 90%
dintre subiecii cu tipul 1 de boala au beneficiat de obtinerearemisiunii cu ajutorul
corticoterapiei (normalizarea valorilor transaminazelor,a nivelurilor de IgG i a
modificrilor histologice) i de tratament de ntretinerecu azatioprina.15-17
Clasificarea serologic a afeciunii nu influenteazaterapia. n studiile iniiale s-a
administrat o doz zilnic de 15 mg deprednison; n alte studii s-a utilizat o doz
zilnic de prednison ncepnd cu60 mg n monoterapie sau de 30 mg prednison
asociat cu 50 g de azatioprinazilnic. Noi preferm s administrm, zilnic, 20 mg
prednison asociat cuazatioprina 1-2 mg/kg/zi, fie de la debut, fie imediat ce s-a
obinut raspunsulterapeutic. Dup instituirea zilnic a 20 mg prednison timp de
dou pan latrei luni, se va administra, de-a lungul unui interval de unul pn la
doi ani,o doz zilnic de 5-10 mg. Ajustarea tratamentului se va face de la caz la
caz,n funcie de severitatea manifestrilor i de rspunsul terapeutic. Tratamentul
este rezervat pacienilor simptomatici care asociaz (a) transaminaze10 ori peste
limita maxim a normalului, (b)transaminaze 5 ori pestevaloarea superioar a
normalului cu IgG 2 ori peste pragul de sus al normalului, sau (c)modificri
histologice active(necrozaconfluenta, necroza multiacinara) ntruct respectivii
pacieni au o rata amortalitatii, la ase luni, de 40%, iar la 10 ani, de peste 70%, n
absentatratamentului corticoid. Cei care nu ndeplinesc criteriile menionate
vorbeneficia, probabil, de administrarea terapiei, ntruct (a) dac prezint forme
uoare de hepatita auun risc de 17% de a dezvolta ciroza, n absena tratamentului,
n urmatoriicinci ani (b) dac au modificri uoare sau moderate aleanalizelor de
laborator au un risc de 49% de a face ciroza n urmtorii 15 ani sio supravieuire la
10 ani de 90%. La pacienii n cazul caroraa fost identificat existenta cirozei, dar
n absena activitii inflamatorii,nu este necesar instituirea terapiei. Remisiunea
activitii inflamatorii la biopsia hepatic reprezint unuldintre obiectivele clinice
ale tratamentului, nsa monitorizrile intermediareau la baza determinarea
transaminazelor serice i a imunoglobulinelor, ntructnivelul lor indic activitatea
bolii i rspunsul terapeutic.Laoprirea medicaiei vor aprea recderi la
15
aproximativ 80% dintre pacieni, 50%dintre ele chiar din primele ase luni.
Trialurile randomizate auaratat c utilizarea azatioprinei ntr-o doz iniial de 2
mg/kg reduce ratarecaderilor i menine remisiunea. Factorii asociai cu o rata
crescut a recaderilorsunt: perioad ndelungata pn la obinerea remisiunii
iniiale i eecul mentineriiulterioare a concentraiei transaminazelor ntre limitele
normale. Se pare c barbatiiafro-americani (comparativ cu un grup alctuit din
subieci aparinnd altorrase, cu precdere celei caucaziene) au nregistrat un
prognostic mai prost.Nu exista o durat fix a tratamentului, dar recidivele dup
oprirea lui secoreleaza cu durata terapiei urmate: recidivele sunt mai puin
frecvente dupa48 de luni de medicaie dect dup 26 de luni. Tentativelerepetate
de a opri tratamentul determina recderi repetate i un mai mare riscca boala s
evolueze ctre ciroza, deces prin insuficien hepatic sinecesitatea realizrii
transplantului hepatic.n timp ce corticoterapia este, de obicei, indicat timp de
unul pn ldoi ani de la momentul stabilirii diagnosticului, azatioprina se
administreaz ntredoi i cinci ani, i chiar permanent (de exemplu, dac prezint
ciroza de ladebut sau dac pacientul a avut o recidiv n antecedente). Cu toate
acestea,atitudinea practic este diferit, unii medici renunnd la tratament dac
labiopsia hepatica de control nu se mai deceleaz activitate inflamatorie.
Suntnecesare dezbateri suplimentare despre posibilul risc pe termen de lung
deaparitie a limfoamelor n cazul utilizrii azatioprinei.Pot saapara agravri ale
bolii post-partum, nsa administrarea azatioprinei n sarcinanu a fost asociat cu
apariia efectelor secundare.
6.7 Ciroza biliar primitive
La majoritatea pacienilor cu ciroza biliar primitiv i cu anomalii
biochimicehepatice se recomanda administrarea permanent de acid
ursodeoxicolic, n dozade 13-15 mg/kg. Utilizarea acestui acid biliar hidrofilic
este sigur, cu putinereactii adverse (cretere n greutate cu aproximativ trei
kilograme, subtiereafirelor de pr i diaree). Analiza combinat a trei trialuri
controlate a aratato reducere cu o treime a riscului de deces sau de transplantare la
pacientiitratati, care aveau forme moderate sau severe ale bolii. Cu toateacestea, n
grupul Cochrane nu au fost identificate efecte asupra decesului
i/sautransplantului, n ciuda ameliorrii valorii biluribinei serice, a icterului sia
ascitei la bolnavii tratai.
O alt metaanaliza a artat c acidul ursodeoxicolic a mbuntit supravietuirean
absenta transplantului hepatic; autorii au sugerat c diferenele dintrerezultatele
lor i cele ale grupului Cochrane sunt explicate de includerea, nstudiul lor, doar a
trialurilor n care s-a utilizat o doz optim.S-a nregistrat o tendin de scdere a
mortalitii i a transplantrii, ceeace confirma efectele terapeutice benefice.
6.8 Colangitasclerozanta primitiv
Administrareaacidului ursodeoxicolic a fost evaluat i n cazul colangitei
sclerozanteprimitive, nsa alte noi studii nu au nregistrat beneficii, n ciuda
ameliorariienzimelor biochimice hepatice. Rezultate ncurajatoare au fost obinute
ntr-unstudiu dublu-orb, controlat placebo, desfurat pe parcursul a doi
ani,efectuat pe un lot de 26 de subieci cu colangita sclerozant primitiv, careau
fost randomizai pentru a primi, zilnic, fie 20 mg/kg acid ursodeoxicolic,fie
placebo. ntr-un studiu randomizat, controlat placebo (17-23mg/kg/zi acid
ursodeoxicolic), s-au obinut ameliorri semnificative aleprofilului biochimic
hepatic, dar fr diferene semnificative n ceea ce privestemortalitatea sau
16
7.Concluzii
n concluzie acidul ursodeoxicolic este o substan farmaceutic care poate s fie
extras din ficatul animalelor ,i poate s fie produs prin sintez. Acidul
ursodeoxicolic apare n mod natural n organism. Acidul ursodeoxicolic este un
solubilizant al calculilor compui din colesterol, dar necesit un interval de 6 luni
pn la 2 ani pentru a dizolva calculii, n funcie de mrimea lor. La doze de 3,2
ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, pe baza ariei suprafeei
corporale, AUDC a produs o cretere a frecvenei feocromocitoamelor la nivelul
medulosuprarenalei la femelele de obolan, ntr-un studiu pe toat durata vieii
(2,5 ani). Studiile cu durat de doi ani efectuate la oarece i obolan nu au
evideniat un potenial carcinogen.Sunt mai multe medicamente bazate pe acidul
ursodeoxicolic.
Bibliografie
[1]Conzo G , Mauriello C, Gambardella C et
19