Sunteți pe pagina 1din 20

Universitatea de Medicini Farmacie Trgu Mure

Facultatea de Farmacie , pecializarea Asisten de Farmacie

Acidul ursodeoxicolic
Referat de studiu bibliografic la disciplin Metodologia Cercetrii tiinifice
Farmaceutice

Autorii : Kovcs Annamria


Nagy Marta-Magdolna
Sntha Emese
Szcs Zsuzsanna
Studeni anul II AF

2014

1. Introducerea
Litiaza biliar, calculi biliari sau pietre la fiere reprezint o afeciune ce const n
prezena calculilor n vezica biliar - organul care depoziteaz bila secretat de

ficat.[1]
Calculii biliari sunt compui n 80% din cazuri din colesterol cristalizat. Calculii
se pot forma i din pigmeni biliari, ndeosebi n cazul unor afeciuni hepatice
grave sau dermacitoz. Calculii se formeaz atunci cnd exist un dezechilibru
sau o modificare n compozia bilei. n mod normal, acizii biliari, lecitina i
fosfolipidele contribuie la meninerea solubilitii colesterolului n bil.
Tulburrile de motilitate biliar, staz biliar i coninutul bilei sunt factori ce
predispun la formarea calculilor biliari.
Mrimea calculilor difer de la un individ la altul, dar n general calculii variaz
de la dimensiunile unui fir de nisip, la mrimea unei mingi de golf.
Ei pot obstrua cile biliare ce conduc bila de la ficat la intestinul subire,
provocnd dureri intense, cunoscute sub denumirea de colic biliar (hepatic).
Litiaza biliar este mai frecvent la femei dect la brbai. Explicaia poate const
n faptul c hormonii estrogeni determin creterea secreiei de colesterol, iar
progesteronul favorizeaz staz biliar.Riscul de apariie a calculilor biliari crete
odat cu vrsta. Peste 70 ani, ntre 10 i 15% din brbai sunt afectai, comparativ
cu 25-30% femei. La copii, prezena calculilor este asociat cu anomalii
congenitale, malformaii biliare sau afeciuni.

Litiaza biliar nu se manifest clinic n marea majoritate a cazurilor i nu


determin complicaii.Calculii pot traversa canalul cistic fr a provoca simptome.
Totui, obstrucia temporar a canalului cistic provoac durere intens, cunoscut
sub denumirea de colic biliar.Colica biliar dureaz n general ntre 30 minute i
4 ore. Este o durere intens simita n partea superioar dreapt a abdomenului, ce
poate iradia nspre umr i omoplatul drept. Durerea survine brusc, devine intens,
apoi dispare treptat.Este de obicei nsoit de greuri, vrsturi i rar de febr i
frisoane. Durerea se estompeaz odat ce calculul este eliminat, permind bilei s
curg normal.
O persoan care a suferit o criz de colic biliar prezint 70% riscuri de a suferi
alt. La nceput, crizele sunt uoare, dar au tendina de a se agrava n absena unui
tratament.Majoritatea crizelor survin fr legtura cu mas. Ele se pot declara n
orice moment, dar cel mai des nu exist un eveniment declanator. Criza survine
dup ce vezica s-a contractat i a eliminat un calcul susceptibil de a obstrua cile
biliare. Luarea mesei provoac ntotdeauna contracia vezicii, stimulat de
prezena alimentelor n intestinul subire, dar vezica se poate contracta i n mod
spontan n orice moment.Calculii se pot forma n diferite organe sau glande
(rinichi, vezica urinar, vezica biliar, glande salivare).n funie de localizare,
calculii sunt compui din substane diverse: calciu, fosfat, colesterol, sucuri
digestive, etc.

Fig:I.1 Litiaza biliar


Bila este compus din ap, sruri biliare (care joac un rol important n digestia
grsimilor), colesterol, fosfolipide, pigmeni i electrolii. [2] Calculii biliari de
colesterol se formeaz atunci cnd:
- colesterolul se gsete n exces n bil
- bila nu conine suficiente saruri biliare
- vezica biliar nu se contract n mod regulat (pevezica hipoton sau lene)
Trebuie menionat faptul c nu exista o legtur ntre nivelul de colesterol sangvin
i concentraia de colesterol din bila.Indiferent de mrime, form sau numrul
calculilor biliari, acetia fac parte din una din urmtoarele categorii:
Calculi de colesterol reprezint 80% din totalul calculilor biliari. De
obicei de culoare galben, aceti calculi sunt compui n principal din
colesterol nedizolvat, dei pot avea i alte componente: calciu i bilirubina
(pigment biliar produs prin degradarea globulelor roii).

Calculi pigmentari sunt de culoare nchis, dimensiuni mici i se


formeaz atunci cnd bila conine bilirubina n exces. Cauzele care
determin formarea lor nu sunt cunoscute. Incidenta calculilor pigmentari
este mai mare la pacienii cu anumite boli (ciroza hepatic, infecii ale
cailor biliare, drepanocitoza) care au drept rezultat formarea n exces de
bilirubina.
Ecografia abdominal este metoda de elecie pentru diagnosticul litiazei
biliare..Calculii biliari asimptomatici sunt deseori depistai n mod accidental, n
timpul analizelor de rutin, sau efectuate pentru alte afeciuni.Pentru calculii
biliari asimptomatici, tratamentul medical este rareori indicat deoarece prezint
reacii adverse sau complicaii, iar recurenta calculilor este relativ frecvena (25%
n 5 ani). Totui, la pacienii cu diabet, calculii biliari asimptomatici trebuie
ndeprtai.La pacienii cu crize acute de colica biliar, durerea poate fi controlat
cu ajutorul medicamentelor antispastice, antiinflamatorii nesteroidiene sau
opioide, n funcie de intensitatea ei.Litotripsia este o metod ce consta n
fragmentarea calculilor cu ajutorul ultrasunetelor de nalt frecven. Apoi,
medicamentul ursodiol (acid ursodeoxicolic) este prescris pentru dizolvarea
fragmentelor de calculi biliari. Tratamentul este indicat doar n cazul unui calcul
unic, de dimensiuni mici. Ali calculi se pot forma n urmtorii ani.
Acidul ursodeoxicolic este un solubilizant al calculilor compui din colesterol,
dar necesit un interval de 6 luni pn la 2 ani pentru a dizolva calculii, n funcie
de mrimea lor. Datorit raportului mai mare dintre suprafaa i volum, calculii
mici se dizolv mai repede (de exemplu, 80% din calculii < 0,5 cm se dizolv n
termen de 6 luni). Rata de succes n dizolvarea calculilor de dimensiuni mari este
sczut, chiar i n condiiile administrrii unor doze ridicate de acid
ursodeoxicolic. Medicamentul reduce concentraia de colesterol n bil.
Aproximativ 15-20% din pacieni sunt candidai pentru tratamentul cu acid
ursodeoxicolic, iar rata de succes este de 40% dup 2 ani de tratament. Totui,
chiar dup dizolvarea cu succes a calculilor biliari, rata curent acestora este de
50% dup 5 ani.
Acidul ursodeoxicolic poate preveni formarea calculilor la pacienii cu obezitate
morbid, care pierd rapid n greutate datorit unui bypass gastric sau a unei diete
hipocalorice.

2.Structura fizico-chimic
Structur chimic: C24H40O4

Fig:I.1 Structur chimic a acidului


ursodeoxicolic(http://hu.wikipedia.org/wiki/Urzodezoxik
%C3%B3lsav#mediaviewer/File:Ursodeoxycholic_acid_acsv.svg)
Acidul ursodeoxicolic a fost recristalizat din p-xilen.[3]UDCArezultclegturile
de hidrogen(de exemplu O3) potfidonatorictredouacceptoridiferite(fieO7
sauO24b). Ca i n cazulcelor patruizomeri aiaciduluidezoxicolic(Steroids2004,
69, 379), celelalte trei izomeriprezintosecvenacceptordonator, care
4

esteO7O3cndO3-H este i O3O7cndO3-H este .Orientarea spaial a


acidului carboxilical catenei lateraleesteprevzut ladou
planuriaproapeperpendiculare(definite de atomii de carbonC1/C6-C17 /C20
ipringrupri metilC18-C19 icei doi atomide carbonde care suntlegate,C10 iC13,
respectiv).

3. Metode de obinere
n general acidul ursodeoxicolic nu se recolteaz din animale ,dar n China
aproape 10.000 de urii sunt inui pentru recoltarea acidului ursodeoxicolic.Este
o substan anhidr, este produs de ficat i stocat n vezica biliar. Cnd este
secretat n colon, acizii biliari primare pot fi metabolizate n acizi biliari
secundari de ctre bacteriile intestinale. Acid ursodeoxicolic activ sa dovedit a fi
agent terapeutic activ la sugari , printre altele, pentru tratamentul bolilor hepatice
colestatice . O problem atunci cnd se administreaz acest agent active un acid
biliar pentru sugari este amrciunea sa extrem .Forma de administrare lichid
este o metod bun la sugarii, are un gust acceptabil pentru acidul ursodeoxicolic
, cu o concentraie suficient de mare de agent activ . Lichidul care urmeaz a fi
ingerat este o suspensie preparat nsoit de adugarea unei umfltoare i / sau
agent de ngroare , care conine agentul activ n principal n form cristalin fin
ca faz dispersat i numai ntr-o proporie mult mai mic dizolvat n agentul de
dispersie apoas . O amarciune rezidual rmas poate fi mascat suplimentar prin
adugarea de -ciclodextrina sau ageni de gust corectarea adecvai .Acidul
ursodeoxicolic apare n mod natural n organism. Atunci cnd se administreaz pe
cale oral este absorbit rapid i complet. Se leag n proporie de 96-98% de
proteinele plasmatice i este extras n mod eficient de ctre ficat i excretat n bil,
sub form de conjugai cu glicin i taurin. Unii conjugai sunt deconjugai i
reabsorbii la nivel intestinal. Conjugaii pot fi de asemenea dehidroxilai pn la
acid litocolic, care este parial absorbit, transformat n sulfai de ctre ficat i
excretat prin tractul biliar.

4.Studii clinice privind utilitatea terapeutic a acidului urso-deoxicolic


Toxicitatea acidului ursodeoxicolic poate fi explicat din mai multe feluri. [4]
4.1 Toxicitate acut
Studiile de toxicitate acut la animale nu au evideniat nicio leziune de tip toxic.
4.2Toxicitate cronic
Studiile de toxicitate subcronic la maimu au demonstrat efecte hepatotoxice la
grupurile crora li s-au administrat doze mari, incluznd modificri funcionale
(de exemplu modificri ale enzimelor hepatice) i modificri morfologice, cum
sunt proliferarea ductului biliar, focarele inflamatorii portale i necroza
hepatocelular. Aceste efecte toxice sunt cel mai probabil atribuibile acidului
litocolic, un metabolit al acidului ursodeoxicolic, care la maimue - spre deosebire
de om - nu este detoxificat. Experiena clinic confirm faptul c efectele
hepatotoxice descrise nu par a prezenta relevan la om.
4.3Potenial carcinogen i mutagen
La doze de 3,2 ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, pe baza ariei
suprafeei corporale, AUDC a produs o cretere a frecvenei feocromocitoamelor
la nivelul medulosuprarenalei la femelele de obolan, ntr-un studiu pe toat
durata vieii (2,5 ani). Studiile cu durat de doi ani efectuate la oarece i obolan
nu au evideniat un potenial carcinogen. Atunci cnd acidul litocolic, un
metabolit, a fost administrat concomitent cu un medicament carcinogen, s-a
6

observat un efect de stimulare a apariiei tumorii. Relevana clinic a acestor date


nu este cunoscut. Testele toxicologice genetice n vitro i n vivo, efectuate cu
acid ursodeoxicolic, au fost negative. Testele efectuate cu acid ursodeoxicolic nu
au evideniat dovezi relevante privind un efect mutagen.
4.4 Efecte toxice asupra funciei de reproducere
n studiile efectuate la obolani, malformaiile cozii au aprut dup o doz de acid
ursodeoxicolic de 2000 mg pe kg greutate corporal. La obolan nu s-au
descoperit efecte teratogene, cu toate c au existat efecte embriotoxice (de la o
doz de 100 mg pe kg greutate corporal). La obolan, acidul ursodeoxicolic nu a
prezentat niciun efect i nu a afectat dezvoltarea peri-/post-natal a puilor.

5.Produse pe baz de acidul ursodeoxicolic


5.1Medicamente[5]

Descrie
Denumire
comun
internaional
Aciune
terapeutic
Prescripie
Forma
farmaceutic
Concentraia
Ambalaj
Valabilitate
ambalaj
Cod ATC
Firma
Tara

URSOSAN
Indicat pentru: dizolvarea calculilor biliari de colesterol la pacienii cu
risc operator crescut i la pacieni dup litotripsie; hepatopatii colestatice
cronice, n particular ciroza biliar primitiv stadiul I i I, colangita
sclerozant primitiv; tratamentul gastritelor de reflux biliar.
ACIDUM URSODEOXYCHOLICUM
TERAPIA VEZICII BILIARE MEDICAMENTE CONINND
ACIZI BILIARI
P-6L - Medicamente i produse medicamentoase care se elibereaz
n farmacii pe baz de prescripie medical valabil 6 luni
Capsule
250mg
Cutie x 5 blist. Al/PVC x 10 caps.
4 ani
A05AA02
PRO. MED. CS PRH A CEHIA

productoare
Autorizaie de
punere pe
pia

PRO. MED. CS PRH A CEHIA[3]

Denumire
Descriere
Denumire comun
internaional
Aciune terapeutic
Prescripie
Forma
farmaceutic
Concentraia
Ambalaj
Valabilitate
ambalaj
Cod ATC
Firma - Tara
productoare
Autorizaie de
punere pe pia

URSOFALK 250 mg/5 ml[6]


ACIDUM URSODEOXYCHOLICUM
TERAPIA VEZICII BILIARE MEDICAMENTE
CONINND ACIZI BILIARI
P6L
Suspensie oral
250mg/5ml
Cutie cu 1 flac. din sticl brun x 250 ml susp.
oral+1lingurita dozatoare din PP
4 ani-dupa ambalarea pt. comercializare; duap prima
deschidere a flac.-4 luni
A05AA02
DR. FALK PHARMA GMBH GERMANIA
DR. FALK PHARMA GMBH GERMANIA[4]

LITHOFALK
1 comprimat filmat de Lithofalk conine: Substane active: 250 mg de acid
chenodeoxicolic, 250 mg de acid ursodeoxicolic. Excipieni: Amidon de porumb,
lactoza, stearat de magneziu, siliciu coloidal anhidru, Macrogol 600, Poli(-O-etil)
celuloz, Poli(-O-2-hidroxipropil, O-metil) celuloz.
Calculi biliari colesterolici: pentru dizolvarea n special dup litotripsia cu ultrasunete
(ESWL). Calculii biliari trebuie s fie transpareni la examenul radiologic, iar vezica
biliar trebuie s fie funcional chiar n prezena calculilor biliari.Doza zilnic de acid
chenodeoxicolic siacid ursodeoxicolic ajunge pn la 7 mg/kg corp, de exemplu un
pacient cu greutate pn la 80 kg trebuie s ia 2 comprimate filmate pe zi: pacienii cu
greutate mai mare de 80 kg trebuie s ia 3 comprimate filmate de Lithofalk zilnic. Se ia
toat doza zilnic odat cu puin lichid nainte de culcare. Comprimatele filmate trebuie
luate regulat pentru c tratamentul cu Lithofalk s fie eficient. Conform datelor existente
durata dezintegrrii calculilor biliari n urma acestui tratament este de 6 luni - 2 ani.
Eficienta trebuie verificat la intervale de 6 luni prin examinarea radiologic sau
ecografica a cailor biliare.Dac dup 12 luni calculii biliari n-au descrescut semnificativ

tratamentul trebuie oprit. Dup dizolvarea calculilor biliari tratamentul trebuie continuat
nc 3 luni pentru a dizolva complet calculii reziduali sau care nu sunt remarcai prin
examenele radiologice sau ecografice. Not pentru analizele de laborator: Vor trebuie
verificate la intervale de 4 sptmni n primele trei luni de tratament valorile: SGOT,
SGPT, gama-GTP. Dup aceea aceste examene vor fi fcute trimestrial.
Not: A nu se folosi dup data de expirare. A nu se las la ndemna copiilor!
Inflamaia acut sau cronic a ficatului (hepatit) i a canalelor biliare, ciroza hepatic,
inflamaii acute ale vezicii biliare, staz biliar (colestaza intra- i extrahepatica),
afeciuni inflamatorii sau ulceroase la nivelul stomacului sau intestinului. Lithofalk nu
se va administra cnd vezica biliar nu poate fi vizualizata radiologic, la pacienii cu
calculi calcificai, contractilitate perturbat a vezicii biliare sau frecvente colici biliare.
Administrarea n timpul sarcinii i lactaiei: Experimentele pe animale nu au evideniat
nici o aciune embriotoxica a medicamentului. Nu au fost observate efecte teratogene la
om. Pentru sigurana Lithofalk nu se va administra n timpul sarcinii i alptrii.
Femeile aflate n perioada fecunda vor fi tratate doar dac iau n acelai timp msuri
contraceptive eficiente. Datorit prezenei n preparat a acidului chenodeoxicolic pot s
apar diaree, creteri ale unor parametri funcionali ai ficatului (de exemplu enzimele
GOT, GPT, gama-GTP). Toate tulburrile dispar dup ntreruperea tratamentului. n
orice caz, enzimele hepatice trebuie verificate lunar n timpul primelor luni de tratament
i apoi trimestrial. Dac fecalele pstoase i valorile crescute ale enzimelor hepatice
persista tratamentul cu Lithofalk va fi nlocuit cu Ursofalk.

5.2 Suplimente alimentare[7]


Choludexan caps. 300mg N20 (hepatoprotector)

Fig:V.1 Choludexan supliment alimentar


COMPOZIIA PREPARATULUI

1 capsul conine: Substane active: acid ursodeoxicolic 300 mg; Substane


auxiliare: amidon de porumb, aerosil, stearat de magneziu, sorbat de potasiu.
PROPRIETILE FARMACOLOGICE
Hepatoprotector.Manifest aciune colelitolitic, coleretic, hepatoprotectoare,
hipocolesterinemic, imunomodulatoare.Choludexanul contribuie la dizolvarea
calculilor colesterolici biliari.Acidul ursodeoxicholic protejeaz celulele hepatice
de factorii nocivi i stabilizeaz structura lor, ncorporndu-se n membrana
hepatocitelor.Inhib absorbia acizilor biliari lipofili n intestin. Induce formarea
bilei, bogat n bicarbonai ca urmare se nregistreaz creterea pasajului bilei,
ce conduce la stimularea eliminrii acizilor biliari toxici prin intestin. Prin
nlocuirea acizilor biliari nepolari, formeaz micele mixte netoxice.
INDICAII TERAPEUTICE
Choludexanul se utilizeaz n:
- litiaz biliar necomplicat, n caz cnd ndeprtarea calculilor prin metode
chirurgicale sau endoscopice este imposibil;
- steatoz hepatic nealcoolic;
- hepatit viral acut i cronic;
- leziuni toxice ale ficatului;
- hepatit cronic activ;
- afeciuni hepatice alcoolice;
- ciroz hepatic biliar primar;
- colangit sclerozant primar;
- fibroz chistic;
- atrezia congenital a cilor biliare intrahepatice;
- colestaz n caz de alimentaie parenteral;
- reflux-gastrita i reflux-esofagita biliar;
- sindrom dispeptic biliar;
- diskinezia cilor biliare;
Pentru profilaxie:
- afeciuni hepatice n utilizarea anticoncepionalelor hormonale sau citostaticelor;
- formarea calculilor biliari la pacienii obezi n timpul scderii rapide a masei
corporale.
DOZE I MOD DE ADMINISTRARE
Choludexan se administreaz intern o dat n zi nainte de culcare sau de dou ori
n zi.
Capsulele se nghit ntregi, fr a fi mestecate, cu o cantitate suficient de ap, de
preferin pn la mese.
Regimul de dozare:

10

- n tratamentul afeciunilor hepatice cronice i acute pentru dizolvarea calculilor


biliari se administreaz cte 10-15 mg/kg mas corporal, fr ntrerupere, timp
ndelungat;
- n tratamentul afeciunilor hepatice cronice se administreaz cte 10-15 mg/kg
mas corporal, durata tratamentului constituie de la cteva luni pn la 2 ani;
- pentru dizolvarea calculilor biliari cte 10-15 mg/kg mas corporal se
administreaz de la 6 luni pn la 2 ani. Dac peste 12 luni de la nceputul
tratamentului nu se observ micorarea calculilor biliari, administrarea
preparatului nu este argumentat.
- pentru profilaxia colelitiazei repetate se recomand administrarea preparatului n
doz de 300 mg de 2 ori n zi timp de cteva luni (n medie 3 luni)
- pentru tratamentul reflux-gastritei i reflux-esofagitei biliare se administreaz
cte 300 mg (1 capsul) Choludexan nainte de culcare. Durata tratamentului, de
obicei, constituie 10-14 zile.
CONTRAINDICAII
Choludexan este contraindicat n caz de hipersensibilitate la preparat, inclusiv n:
afeciuni inflamatorii acute ale vezicii biliare i cilor biliare; vezica biliar
afuncional; litiaz biliar (cu coninut nalt de Ca2+); fistul
biliogastrointestinal; colecistit i colangit acut; procese inflamatorii ale
intestinului gros i subire; ciroza hepatic decompensat; insuficien renal
i/sau hepatic; pancreatit; empiem al vezicii biliare.
ATENIONRI I PRECAUII SPECIALE DE UTILIZARE
Succesul terapiei litolitice depinde de urmtoarele condiii: calculii trebuie s fie
pur colesterolici, fr umbr pe radiogram, dimensiunea lor nu trebuie s
depeasc 15-20 mm. Vezica biliar trebuie s fie fiziologic activ i s conin
calculi mai puin de jumtatea ei. Permeabilitatea ductului biliar trebuie s fie
pstrat, canalul coledoc liber de calculi. Pentru a verifica eficacitatea
tratamentului se recomand fiecare 6 luni examenul radiologic i ultrasonor al
cilor biliare.n caz de pstrare a parametrilor mrii urmeaz sistarea
preparatului.Dup dizolvarea complet a calculilor tratamentul trebuie prelungit
nc 3 luni, pentru a dizolva concremente de mrimi mici. Capsulele Choludexan
se nghit ntregi, fr a fi mestecate, cu o cantitate suficient de ap, preferabil
pn la mese.
Perioada de sarcin i lactaie.
n perioada de sarcin administrarea preparatului este contraindicat. La
necesitatea administrrii Choludexanului n perioada de alptare se ntrerupe
alimentaia la sn, deoarece lipsesc date despre excreia acidului ursodeoxicolic n
laptele matern. Femeile de vrst reproductiv n perioada de administrare a
preparatului trebuie s utilizeze contracepie nehormonal sau anticoncepionale
orale cu coninut mic de estrogeni.
INTERACIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
Antacidele cu coninut de ioni de aluminiu i colestiramin reduc absorbia
preparatului. Preparatele hipolipidemiante (ndeosebi clofibrat), estrogenii,

11

neomicina sau progestinele cresc saturarea bilei cu colesterin i pot reduce


capacitatea preparatului de a dizolva concrementele colesterolice biliare.
PREZENTARE, AMBALAJ
Capsule a cte 300 mg pentru administrare intern. Cte 10 capsule n blister, cte
2 blistere nsoite de instruciunea pentru administrare plasate n cutie de carton.
PSTRARE
A se pstra la temperatura de 15-25 C. A nu se lsa la ndemna copiilor.

6.Articole recente
Acidul ursodeoxicolic (UDCA) nu mai este recomandat pentru tratamentul
pacienilor aduli cu colangita sclerozant primar (PSC).[8] Am efectuat o
evaluare prospectiv a UDCA retragere ntr-un grup de pacieni consecutivi cu
PSC. Douzeci i ase de pacieni, toate tratate cu UDCA (intervalul de doze: 1015 mg / kg / zi) au fost incluse. Probe de snge pereche de biochimie ficat, acizilor
biliari, i factorul de cretere a fibroblastelor 19 (FGF19) au fost colectate nainte
UDCA retragere i 3 luni mai trziu.Spectrometria de mas lichid cromatografie /
tandem a fost utilizat pentru cuantificarea 29 plasmatice metaboliii acidului
biliar. Prurit i sntate legate de calitate a vieii (HRQoL), au fost evaluate cu un
10-punct de rating numeric scar, rezultatele medicale de studiu Short Form-36
chestionare (SF-36), i PBC-40. Retragere UDCA a dus la o deteriorare
semnificativ n biochimie ficat (creterea fosfatazei alcaline de 75,6%, p
<0,0001; gamma glutamil transpeptidaza-a 117,9%, p <0,0001; bilirubinei de
50,0%, p <0,001; alanin aminotransferazei de 63,9%, P <0,005, i aspartat
aminotransferaza de 45,0%, P <0,005) i creterea Mayo de risc Scor de PSC
(modificare fa de valoarea iniial de 0.5 litera P <0,003). Analiza acizilor biliari
relevat o scdere semnificativ a acidului litocolic i derivaii si dup UDCA
retragere, dar nici un efect asupra concentraiei de acizi biliari primari afara
structurii de la o acumulare crescut de conjugai ai acestora taurin. Dup
parametrii de colestaza de mutare UDCA, specii de taurin de acid colic i acidul
chenodeoxicolic corelat cu nivelele serice FGF19. A fost observat nici un efect
12

semnificativ asupra HRQoL dup UDCA retragere; Cu toate acestea, 42% dintre
pacieni au raportat o deteriorare n prurit lor.
CONCLUZIE: La 3 luni, ntreruperea tratamentului cu UDCA la pacienii cu CSP
cauzeaz deteriorarea semnificativ a concentraiilor de biochimie ficat i
influene ale metaboliilor acid biliar. O parte din pacienii care au raport prurit
crescut, dar ali markeri pe termen scurt ale calitii vieii nu sunt afectate.
6.1 Afeciunile hepatice autoimune
Afeciunile hepatice autoimune sunt boli cronice, fiecare avnd o evoluie natural
ndelungata.Pacienii nu sunt, n mod obligatoriu, simptomatici, nsa odat
aprute, simptomele pot fi dificil de tratat.Afeciunile hepatice autoimune sunt
boli cronice, fiecareavnd o evoluie natural ndelungata Pacienii nu sunt, n
mod obligatoriu, simptomatici, nsaodata aprute, simptomele pot fi dificil de
tratat Hepatita autoimun este o afeciune parenchimatoas, ntimp ce colangita
sclerozant primar i ciroza biliar primitiv sunt afectiunibiliare Managementul
medical al cirozei biliare primitive (cuacid ursodeoxicolic) i al hepatitei
autoimune (cu prednison i azatioprina)este eficient i numai rareori se impune
transplantul n cazul colangitei sclerozante primitive nu existainterventii medicale
eficiente, nsa rata de succes a transplantului hepatic este foarte crescut Dei
cazurile nu sunt centralizate i nici nu se cunoate exact ce prevalenta auhepatita
autoimuna, ciroza biliar primitiv i colangita sclerozant,maladiile citate
reprezint, probabil, 5% din totalitatea afectiunilorhepatice. Se considera c au un
caracter autoimun i, de obicei, sunt avute nvedere ca diagnostic diferenial dup
excluderea etiologiilor virale,metabolice i medicamentoase pentru afectarea
hepatic. Prin combinareatratamentului medical cu cel chirurgical, la pacienii
diagnosticai i ngrijii, prognosticul este excelent. Am realizat o sintez a
concluziilorreferitoare la bolile n spe, utile pentru medicii generaliti,
facandreferire la ghidurile i la datele trialurilor clinice disponibileBolilehepatice
autoimune sunt afeciuni hepatice cronice, cu evoluie lent sicaracter inflamator,
ce pot avea unele trsturi commune.Hepatitaautoimuna este o form de hepatita
idiopatic recidivanta, ce afecteaz maifrecvent femeile dect brbaii, indiferent
de vrsta i de etnie. Erorile deraportare limiteaz datele epidemiologice
disponibile; conform unui studiusuedez, incidenta anual a fost de 8,5per1 000
000 de locuitori, iar prevalenta de 107 per 1 000 000 de indivizi. Dac sunt
simptomatici,pacienii acuza artralgii i fatigabilitate, iar o a treia categorie
prezintaciroza. Creterea nivelului de enzime hepatice (transaminazele)constituie
primul indiciu al unor modificri ai parametrilor biochimicinormali.
6.2 Ciroza biliar primitiv
Cirozabiliara primitiv este o afeciune lent progresiv, cronic, ce afecteaz,
cuprecadere, femeile de vrsta mijlocie (raportul dintre femei i brbai este de9 la
1); caracteristica este existena unei colangite granulomatoase a ductelormici i a
unui sindrom colestatic biochimic (creterea concentraiei defosfataza alcalin).
Conform estimrilor riguroase din Marea Britanie, incidentaei anual a fost de
32,2 per unmilion de locuitori, iar prevalenta de 334,6 per un milion de persoane.6
n prezent, 60% dintrepacientii cu un astfel de diagnostic sunt asimptomatici, iar
majoritatea nuprezinta ciroza. Cei simptomatici acuza fatigabilitate, prurit
sidisconfort n hipocondrul drept, nici una dintre manifestrile
mentionatenecorelandu-se, nsa, cu severitatea afeciunii. Frecvent, bolnavii
13

prezintaantecedente personale sau heredocolaterale de alte maladii autoimune,


precumsindromul Sjgren, boala celiac, sclerodermia i bolile tiroidiene,
sustinndpredispozitia genetic a afeciunii.
6.3 Colangita sclerozant
Colangitasclerozanta este o afeciune hepatic colestatica, cronic, caracterizat
prindistructia inflamatorie fibrozanta a cailor biliare intrahepatice i a
celorextrahepatice. Dac etiologia rmne neprecizata - au fost excluse, de
exemplu,tromboza venei porte, pancreatita autoimun sau colangita piogenica
recurenta -se va utiliza termenul primitiv". Colangita sclerozant primitiv
afecteazamai frecvent brbaii dect femeile (raport 7 la 3; vrsta medie la
momentulstabilirii diagnosticului, 40 de ani).Circa 75% dintre pacieni asociaz
boalainflamatorie intestinala, de obicei colita ulcerativ. Conform bazei de
datepentru cercetare a medicilor generaliti din Marea Britanie, incidenta anual
afost estimat la 4,1per 1 000 000 delocuitori, iar prevalenta la 38,5 per1 000 000
de persoane. Datele echivalente din SUA estimeaz incidentala aproximativ 10
per 1 000 000 delocuitori, iar prevalenta la 140 per1 000 000 de indivizi.
6.4 Hepatita autoimun
Crestereanivelului transaminazelor este nsoit, de obicei, de creterea nivelului
deIgG i poate varia de la valori uor crescute pn la valori foarte mari (deordinul
miilor). De regul, concentraia transaminazelor depete de 1,2-3 orilimita
superioar a normalului. Dintre cei 213 pacieni nregistrai la uncentru,w3 nivelul
aspartat-aminotransferazei (AST) afost mai mic dect dublul valorii superioare a
normalului, la 12% dintrebolnavi; de 2-10 ori mai mare, la 33% dintre ei; i de 10
ori mai mare fa devaloarea maxim a intervalului normal, la 54% dintre pacieni.
Anticorpii antinucleari i cei anti-fibra muscular neted suntcaracteristici
hepatitei autoimune de tip 1, n timp ce anticorpiianti-microsomali hepatici i
renali apar n tipul 2 de hepatita autoimun, careeste mult mai rar i care
debuteaz, de obicei, n copilrie. Titrul sericuzual al autoanticorpilor variaz ntre
1:40 i 1:80; n cazuri izolate, ns,are o valoare predictiv pozitiv sczut,
ntruct prevalenta respectiviloranticorpi, la indivizii sntoi, depete
prevalenta bolii.Din punct de vedere histologic, se caracterizeaz prin apariia
hepatiteilimfoplasmocitare de interfa, a hepatitei lobulare i a
necrozeicentrolobulare. n urma utilizrii unui sistem de stadializare a bolii
(tabelul2), bazat pe titrul autoanticorpilor, pe nivelul IgG, pe evaluarea histologic
sipe excluderea unei hepatite virale pentru validarea unei cohorte, s-au obtinuto
sensibilitate de 88% i o specificitate de 97% (cut-off 6) i osensibilitate de 81%
i o specificitate de 99% (cut-off 7).9Principalele diagnostice difereniale sunt
afectarea hepatic postmedicamentoasa(indus, de exemplu de nitrofurantoin i de
minociclina) i boala Wilson.
6.5 Ciroza biliar primitiv
Are c trstura definitorie existenta anticorpilor circulani anti-mitocondriali la
95% dintrepacienti.Diagnosticul se stabilete, de regul, pe
identificareaanticorpilor anti-mitocondriali i a unui sindromul biochimic
colestaticpersistent; biopsia hepatic este rezervat, n general, bolnavilor
cuanticorpi anti-mitocondriali negativi, ntruct asocierea anticorpilorantimitocondriali i al unui nivel al fosfatazei alcaline (F) ce depete de1,5 ori
limita maxim a normalului i a unui nivel alaspartat-aminotransferazei (AST) cu
14

mai puin de cinci ori mai mic dect pragulsuperior al normalului, au o valoare
predictiv pozitiv de 98,2% pentruconfirmarea histologica a bolii.
6.6 Colangita sclerozant
Diagnosticulse stabilete pe baza vizualizrii cailor biliare prin colangiografia
curezonanta magnetic sau, dac investigaia nu este disponibil, cu
ajutorulcolangiopancreatografiei retrograde endoscopice. Prin ambele tehnici
seidentifica stricturile multifocale caracteristice i aspectul de irag de mrgele"al
cilor biliare intrahepatice i/sau extrahepatice. Odat ce se
instaleazasimptomatologia, pacienii vor prezenta, episodic, colangite, acuznd
dureri nhipocondrul drept, urini hipercrome, scaune deschise la culoare i febra.
Ceicu boala intestinal inflamatorie, n special cu rectocolita ulcerativ, pot
fidiagnosticati din stadiul asimptomatic, dac la monitorizarea de rutin
estedecelata o valoare anormal a F. Se pare c modificrile colangiografice
silentioasesunt mult mai frecvente dect se considera anterior.Biopsiahepatica este
util doar la un anumit subgrup de pacieni care au modificarimicroscopice
limitate ale cailor biliare intrahepatice.Trialurilecontrolate, randomizate,
referitoare la mijloacele terapeutice au semnalatbeneficii n cazul utilizrii
corticoterapiei tratamentul dentretinere cu azatioprina i corticosteroizi a indus
remisiunea - caracterizataprin normalizarea valorilor transaminazelor i ale IgG i
un aspect histologicinactiv - la peste 90% dintre pacienii cu hepatita autoimun
de tip 1.Conform trialurilor controlate, randomizate, corticosteroizii au
mbunatatitsupravietuirea. Rezultatele studiilor randomizate au artat capeste 90%
dintre subiecii cu tipul 1 de boala au beneficiat de obtinerearemisiunii cu ajutorul
corticoterapiei (normalizarea valorilor transaminazelor,a nivelurilor de IgG i a
modificrilor histologice) i de tratament de ntretinerecu azatioprina.15-17
Clasificarea serologic a afeciunii nu influenteazaterapia. n studiile iniiale s-a
administrat o doz zilnic de 15 mg deprednison; n alte studii s-a utilizat o doz
zilnic de prednison ncepnd cu60 mg n monoterapie sau de 30 mg prednison
asociat cu 50 g de azatioprinazilnic. Noi preferm s administrm, zilnic, 20 mg
prednison asociat cuazatioprina 1-2 mg/kg/zi, fie de la debut, fie imediat ce s-a
obinut raspunsulterapeutic. Dup instituirea zilnic a 20 mg prednison timp de
dou pan latrei luni, se va administra, de-a lungul unui interval de unul pn la
doi ani,o doz zilnic de 5-10 mg. Ajustarea tratamentului se va face de la caz la
caz,n funcie de severitatea manifestrilor i de rspunsul terapeutic. Tratamentul
este rezervat pacienilor simptomatici care asociaz (a) transaminaze10 ori peste
limita maxim a normalului, (b)transaminaze 5 ori pestevaloarea superioar a
normalului cu IgG 2 ori peste pragul de sus al normalului, sau (c)modificri
histologice active(necrozaconfluenta, necroza multiacinara) ntruct respectivii
pacieni au o rata amortalitatii, la ase luni, de 40%, iar la 10 ani, de peste 70%, n
absentatratamentului corticoid. Cei care nu ndeplinesc criteriile menionate
vorbeneficia, probabil, de administrarea terapiei, ntruct (a) dac prezint forme
uoare de hepatita auun risc de 17% de a dezvolta ciroza, n absena tratamentului,
n urmatoriicinci ani (b) dac au modificri uoare sau moderate aleanalizelor de
laborator au un risc de 49% de a face ciroza n urmtorii 15 ani sio supravieuire la
10 ani de 90%. La pacienii n cazul caroraa fost identificat existenta cirozei, dar
n absena activitii inflamatorii,nu este necesar instituirea terapiei. Remisiunea
activitii inflamatorii la biopsia hepatic reprezint unuldintre obiectivele clinice
ale tratamentului, nsa monitorizrile intermediareau la baza determinarea
transaminazelor serice i a imunoglobulinelor, ntructnivelul lor indic activitatea
bolii i rspunsul terapeutic.Laoprirea medicaiei vor aprea recderi la
15

aproximativ 80% dintre pacieni, 50%dintre ele chiar din primele ase luni.
Trialurile randomizate auaratat c utilizarea azatioprinei ntr-o doz iniial de 2
mg/kg reduce ratarecaderilor i menine remisiunea. Factorii asociai cu o rata
crescut a recaderilorsunt: perioad ndelungata pn la obinerea remisiunii
iniiale i eecul mentineriiulterioare a concentraiei transaminazelor ntre limitele
normale. Se pare c barbatiiafro-americani (comparativ cu un grup alctuit din
subieci aparinnd altorrase, cu precdere celei caucaziene) au nregistrat un
prognostic mai prost.Nu exista o durat fix a tratamentului, dar recidivele dup
oprirea lui secoreleaza cu durata terapiei urmate: recidivele sunt mai puin
frecvente dupa48 de luni de medicaie dect dup 26 de luni. Tentativelerepetate
de a opri tratamentul determina recderi repetate i un mai mare riscca boala s
evolueze ctre ciroza, deces prin insuficien hepatic sinecesitatea realizrii
transplantului hepatic.n timp ce corticoterapia este, de obicei, indicat timp de
unul pn ldoi ani de la momentul stabilirii diagnosticului, azatioprina se
administreaz ntredoi i cinci ani, i chiar permanent (de exemplu, dac prezint
ciroza de ladebut sau dac pacientul a avut o recidiv n antecedente). Cu toate
acestea,atitudinea practic este diferit, unii medici renunnd la tratament dac
labiopsia hepatica de control nu se mai deceleaz activitate inflamatorie.
Suntnecesare dezbateri suplimentare despre posibilul risc pe termen de lung
deaparitie a limfoamelor n cazul utilizrii azatioprinei.Pot saapara agravri ale
bolii post-partum, nsa administrarea azatioprinei n sarcinanu a fost asociat cu
apariia efectelor secundare.
6.7 Ciroza biliar primitive
La majoritatea pacienilor cu ciroza biliar primitiv i cu anomalii
biochimicehepatice se recomanda administrarea permanent de acid
ursodeoxicolic, n dozade 13-15 mg/kg. Utilizarea acestui acid biliar hidrofilic
este sigur, cu putinereactii adverse (cretere n greutate cu aproximativ trei
kilograme, subtiereafirelor de pr i diaree). Analiza combinat a trei trialuri
controlate a aratato reducere cu o treime a riscului de deces sau de transplantare la
pacientiitratati, care aveau forme moderate sau severe ale bolii. Cu toateacestea, n
grupul Cochrane nu au fost identificate efecte asupra decesului
i/sautransplantului, n ciuda ameliorrii valorii biluribinei serice, a icterului sia
ascitei la bolnavii tratai.
O alt metaanaliza a artat c acidul ursodeoxicolic a mbuntit supravietuirean
absenta transplantului hepatic; autorii au sugerat c diferenele dintrerezultatele
lor i cele ale grupului Cochrane sunt explicate de includerea, nstudiul lor, doar a
trialurilor n care s-a utilizat o doz optim.S-a nregistrat o tendin de scdere a
mortalitii i a transplantrii, ceeace confirma efectele terapeutice benefice.
6.8 Colangitasclerozanta primitiv
Administrareaacidului ursodeoxicolic a fost evaluat i n cazul colangitei
sclerozanteprimitive, nsa alte noi studii nu au nregistrat beneficii, n ciuda
ameliorariienzimelor biochimice hepatice. Rezultate ncurajatoare au fost obinute
ntr-unstudiu dublu-orb, controlat placebo, desfurat pe parcursul a doi
ani,efectuat pe un lot de 26 de subieci cu colangita sclerozant primitiv, careau
fost randomizai pentru a primi, zilnic, fie 20 mg/kg acid ursodeoxicolic,fie
placebo. ntr-un studiu randomizat, controlat placebo (17-23mg/kg/zi acid
ursodeoxicolic), s-au obinut ameliorri semnificative aleprofilului biochimic
hepatic, dar fr diferene semnificative n ceea ce privestemortalitatea sau
16

transplantul hepatic.Un alt studiu randomizat,controlat placebo, mult mai recent,


n care s-au administrat doze crescute deacid ursodeoxicolic (28-30 mg/kg zilnic)
la 150 de bolnavi, nu a nregistratniciun fel de beneficii, ci dimpotriv, doar efecte
potenial nocive.Practicarea transplantului hepatic, atunci cnd este indicat,
reprezintasingura opiune potenial curativa, cu toate c apar frecvent recidive
lanivelul grefei (la unul din cinci pacieni). Rata recurentelor poate fi redus,la
bolnavii care au colita, prin efectuarea colectomiei nainte sau dupatransplant.
6.9 Ageni terapeutici alternativi
Un trialrandomizat care a inclus pacieni nou diagnosticai cu hepatita autoimun,
darfara ciroza, a artat c budesonidul,un agent steroidian cu o rata crescut a
metabolizrii la primul pasaj,reprezint o alternativ pentru inducerea i
meninerea remisiunii cu mai putinereactii adverse dect prednisonul.n cazul
eecului terapeutic alhepatitei autoimune (exista un grup cu risc particular, alctuit
din pacientimai tineri, cu forme de boal mai acute i mai severe) trebuie
reevaluatediagnosticul i posibilele cauze de non-complianta. Nu exista definite
tratamentede linia a doua, dei unele rapoarte non-randomizate au citat utilizarea
altorimunosupresoare - de exemplu, ciclosporina A, tacrolimus i
micofenolatmofetil. ntr-un studiu de tip cohorta, desfurat n Spania, pe 192 de
subieci cuciroza biliara primitiv, un rspuns biochimic la acidul
ursodeoxicolic,definit ca normalizarea valorii fosfatazei alcaline sau o scdere
>40% dupaun an, a indicat o evoluie similar cu cea a persoanelor sntoase.Un
studiu de tip cohorta desfurat n Frana (n=292) a artat, de asemenea, caun
rspuns la tratament, definit ca obinerea unui nivel al fosfatazei alcalinede cel
puin trei ori mai mic dect limita superioar a normalului, un nivel alAST de
minimum dou ori mai mic dect pragul maxim i un nivel al bilirubinei
17,1pmol/l dup un an, a estimat o supravieuire la 10 ani fr transplant de
90%,comparativ cu doar 51%, pentru cei care nu au rspuns. Sunt
asteptaterezultatele finale ale unor trialuri pentru pacienii non-responsivi la
acidulursodeoxicolic, tratai cu diveri ageni terapeutici, precum agoniti
aireceptorului X farnesoid (FXR), medicamente antiretrovirale i fibrati.
Ineficienta oricrui tratament utilizat n colangita sclerozant primitivaa fost
demonstrat de numeroase studii necontrolate, n care s-au administrat sialte
medicamente, n special antibiotice (precum vancomicina,
metronidazol,minociclina). O analiz Cochrane a tratamentului corticosteroid nu
anregistrat beneficii Utilizarea unui derivat al acidului ursodeoxicolic,acidul norursodeoxicolic, a avut rezultate promitoare pe modele animale, nsasunt
ateptate efectele terapeutice la oameni.
6.10 Simptomatologia i monitorizarea periodic
Omonitorizare ce implic att medicii de familie ct i cadrele
medicalespecializate (inclusiv asistentele medicale), contribuie la educarea
pacienilor,obinerea compliantei i la urmrirea efectelor adverse postterapeutice(caseta cu recomandri pentru asistentele specializate i cea cu
perspectivapacientilor). Oboseala i pruritul au etiologii multifactoriale i sunt
dificilde tratat
Apariia colangitei (dureri n hipocondrul drept, icter, febr, urinihipercrome,
scaune deschise la culoare) necesit administrarea prompt aantibioticelor (de
exemplu, ciprofloxacin) i, uneori, spitalizarea. Existadovezi, obinute din studii
transversale i de tip caz-control, ce atesta oprevalenta mai mare a osteoporozei
17

nafectiunile colestatice i, de aceea, ghidurile recomand


efectuareaosteodensimetriei la debut, urmat de iniierea tratamentului
corespunztor,dac este cazul. La pacienii cu ciroza hepatic se
recomandainvestigarea pentru varice esofagiene i screening pentru
carcinomhepatocelular; n afeciunile hepatice pre-cirotice poate s apar
sihipertensiunea portala.Colangita sclerozant primitiv este o afeciune
premaligna, cu o incidentaanuala a colangiocarcinomului de aproximativ 1%; ntrun studiu de tip cohorta,colangiocarcinomul a fost decelat, n 24 (50%) de cazuri,
n cursul primuluian de dup stabilirea diagnosticului de colangita sclerozant
primitiv, precumsi la 13 (27%) candidai la transplant hepatic. Supravieuirea
median este sub un an, iar lamajoritatea bolnavilor, diagnosticul este stabilit abia
n faze avansate,non-operabile. Transplantul este contraindicat, cu excepia
cazurilor existentein centre de cercetare. O metaanaliza a studiilor observaionale
a artat capersoanele care sufer de colangita sclerozant primitiv i colita
ulcerativaau o predispoziie de a dezvolta displazii colonice de patru ori mai mare
decatcele care au doar colita;ca urmare,toi pacienii au fost supui procedurilor de
colonoscopie i biopsii seriate,urmate de o supraveghere atent.Rezultateleunui
trial controlat placebo, non-orb, au sugerat c administrarea
aciduluiursodeoxicolic reduce displazia colorectala la subiecii cu
colita.Contribuii:GMH i SD au avut o contribuie egala la editarea articolului i
amndoi suntgarantii lui. PMcG a fost implicat n realizarea seciunii despre
simptome simonitorizare, inclusiv la text, tabele i caseta. [9]

7.Concluzii
n concluzie acidul ursodeoxicolic este o substan farmaceutic care poate s fie
extras din ficatul animalelor ,i poate s fie produs prin sintez. Acidul
ursodeoxicolic apare n mod natural n organism. Acidul ursodeoxicolic este un
solubilizant al calculilor compui din colesterol, dar necesit un interval de 6 luni
pn la 2 ani pentru a dizolva calculii, n funcie de mrimea lor. La doze de 3,2
ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, pe baza ariei suprafeei
corporale, AUDC a produs o cretere a frecvenei feocromocitoamelor la nivelul
medulosuprarenalei la femelele de obolan, ntr-un studiu pe toat durata vieii
(2,5 ani). Studiile cu durat de doi ani efectuate la oarece i obolan nu au
evideniat un potenial carcinogen.Sunt mai multe medicamente bazate pe acidul
ursodeoxicolic.

Bibliografie
[1]Conzo G , Mauriello C, Gambardella C et

al - Gallstone ileus: One-stage


surgery in an elderly patient: One-stage surgery in gallstone ileus,

International Journal of Surgery Case Reports, 2013 , 4:316-318


18

[2]Alvarez M , Jover A , Carrazana J et al- Crystal structure of


chenodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid and their two 3,7- and
3,7-dihydroxy epimers , Steroids, 2007,72:535-544
[3] ROmedic , Litiaza biliar , 2014
( http://www.romedic.ro/litiaza-biliara-calculi-biliari)
[4]ANM
(http://193.169.156.200/app/nom1/anm_list.asp)
[5]Medipedia
(http://www.medipedia.ro/Dictionarmedical/Medicamente/tabid/59/prospect/W0018800
1/URSOSAN.aspx)
[6]Medipedia
(http://www.medipedia.ro/Dictionarmedical/Medicamente/tabid/59/prospect/W5836300
1/URSOFALK-250-mg-5-ml.aspx)
[7]Farmacia ta
(https://www.farmaciata.ro/dictionar-medical/item/18689-lithofalk-comprimate-filmate)
[8]Wunsch E, Trottier J, Milkiewicz Met al - Evaluarea prospectiv a acidului
ursodeoxicolic retragere la pacienii cu colangit sclerozant primar.
[9]The British Medical Journal Ediia n Limba Romn
(http://www.bmj.ro/articles/2009/12/14/afectiunile-hepatice-autoimune-pentru-mediciigeneralisti)

19