MENOPAUZA - FIZIOLOGIE, FIZIOPATOLOGIE I OPIUNI

TERAPEUTICE NATURALE

Autor: Prof. univ. dr. Radu Vldreanu

Coautor: Dr. Virgil Popescu, ef lucrri dr. Simona Vldreanu
Colaboratori: Asist. univ. dr. Vlad Zamfirescu, dr. Andrei Trastaru

2015

CUPRINS
1. DEFINIII
2. FACTORII DE INFLUEN
3. MODIFICRILE FIZIOLOGICE I FIZIOPATOLOGICE
3.1.
Modificrile axei hipotalamo-hipofizo-ovariene
3.2.
Modificrile ovariene
3.3.
Modificrile la nivelul endometrului
3.3.1. Tulburrile menstruale
3.3.2. Evaluarea sngerrii uterine anormale
3.4.
Potenialul fertil
3.4.1. Contracepia
3.4.2. Infertilitatea
3.5.
Modificrile termoreglrii centrale
3.5.1. Simptomele vasomotorii
3.5.2. Fiziopatologia simptomelor vasomotorii
3.5.3. Tulburrile de somn i fatigabilitatea
3.5.4. Factorii de risc pentru simptome vasomotorii
3.6.
Metabolismul osos si modificrile structurale. Osteoporoza
3.6.1. Remodelarea osoas
3.6.2. Aciunile fiziologice ale estrogenilor asupra osului
3.6.3. Consecinele deficitului estrogenic asupra osului
3.6.4. Factorii de risc pentru osteoporoz
3.6.5. Diagnosticul ostoporozei
3.7.
Modificrile cardiovasculare
3.7.1. Profilul lipidic
3.7.2. Coagularea
3.7.3. Endoteliul vascular. Vasodilataia.
3.7.4. Peretele vasului. Inflamaia.
3.8.
Creterea n greutate i distribuia esutului adipos
3.9.
Modificrile dermatologice
3.10. Modificrile dentare
3.11. Modificrile la nivelul snului
3.12. Modificri ale sistemului nervos central
3.13. Modificri ale tractului reproductiv inferior
4. TERAPIA HORMONAL N MENOPAUZ
4.1.
Preparate estrogenice
4.1.1. Administrarea oral de preparate estrogenice
4.1.2. Administrarea transdermal a estrogenului
4.1.3. Administrarea vaginal a estrogenului
4.2.
Preparate progesteronice
4.3.
Terapia alternativ
4.3.1. Terapia hormonal Bioidentic
4.4.
Fitoestrogenii
4.5.
Substanele antioxidante
4.5.1. Extractul de semine de struguri
4.5.2. Vitamina E
2

4.6.
4.7.
4.8.

Selectarea unui anumit regim de tratament

Tratarea simptomelor vasomotorii
Modificarea riscului cardiovascular prin terapia de substituie hormonal

4.9.
4.10.
4.11.
4.12.
4.13.

Trombembolismul i terapia de substituie hormonal

Accidentul vascular cerebral si terapia hormonal de substituie
Efectele terapiei hormonale de substituie asupra sistemului osos
Efectele terapiei hormonale de substituie asupra endometrului
Efectele terapiei hormonale de substituie asupra esutului ovarian

4.14.

Efectele terapiei hormonale de substituie asupra esutului mamar

4.15.

Tratamentul modificrilor aprute la nivelul tractului urogenital la

femeile n postmenopauz
Efectele terapiei hormonale asupra sistemului nervos central
Recomandri n prescrierea terapiei hormonale de substituie

4.16.
4.17.

BIBLIOGRAFIE

1. DEFINIII
Prin menopauz se nelege ansamblul de fenomene care nsoesc ncetarea activitii
ovariene. Altfel spus, menopauza (mens=lun, pausis=poprire) nseamn ncetarea definitiv a
menstruaiei. Postmenopauza descrie anii ce urmeaz acestui moment. Vrsta obinuit a
instalrii menopauzei este dificil de apreciat, n medie survenind ntre 45 i 55 de ani. Media
de vrst a femeilor la ultima menstruaie este de 51,5 ani, dar ncetarea menstrelor din cauza
insuficienei ovariene poate s apar la orice vrst.
Insuficiena ovarian prematur se refer la ncetarea menstrelor nainte de 40 de ani
i este asociat cu un nivel crescut al FSH-ului. Insuficiena ovarian prematur (IOP) este
definit ca o pierdere a ovocitelor i a celulelor de suport ce le nconjoar nainte de 40 de ani.
Diagnosticul se pune dup determinarea a dou titruri de FSH >40 mUi/mL efectuate la un
interval de o lun. Aceast definiie face diferena ntre pierderea fiziologic a funciei
ovariene din menopauza normal i insuficiena ovarian prematur. Incidena IOP este
estimat la 1/1000 femei sub 30 de ani i la 1/40 femei sub 40 de ani. Oricum, o evaluare
amnunit este necesar. Este implicat mai degrab disfuncia primar la nivelul ovarului,
dect disfuncia la nivel central (hipotalamus sau hipofiz)(1).
Termenii mai vechi, precum perimenopauz sau climacterium, se refer n general la
perioada de timp din anii reproductivi tardivi, de obicei sfritul decadei de vrst 40 i
nceputul decadei 50. Caracteristic, ea ncepe cu cicluri menstruale neregulate i se ntinde un
an dup ncetarea permanent a menstrelor(2). Cea mai corect terminologie a acestei perioade
este tranziia spre menopauz. Aceast tranziie n mod tipic se ntinde pe o perioad ntre 4 i
7 ani, iar vrsta medie a instalrii ei este 47 de ani(3).
Perioada de mbtrnire a aparatului genital feminin nu poate fi studiat dect n
cadrul stadiilor mbtrnirii reproductive, modificrile morfofuncionale ale organismului
derulndu-se ntr-o succesiune logic. ntr-adevr, procesul de mbtrnire ncepe nc din
perioadele de tranziie la menopauz i de perimenopauz, se continu n menopauz i
sfrete cu postmenopauza.
Iat stadiile mbtrnirii reproductive, adaptate dup Utian W.H. (tabelul 1)(4)

Tabelul 1. Stadiile mbtrnirii reproductive (adaptare dup Utian W.H., pentru

American Workshop on Reproductive Ageing, 2001)
TRANZIIA LA
MENOPAUZ

ncepe cu variaia lungimii ciclurilor menstruale i cu nivel crescut al FSH-ului seric,

inhibina i estradiolul fiind normale, i se termin cu ultima menstruaie (ce nu se
recunoate dect dup 12 luni de amenoree). Stadiul -2 (precoce) se caracterizeaz
prin cicluri menstruale cu lungimi variabile (cu >7 zile diferite de lungimea unui
ciclu normal, ce este ntre 21 i 35 de zile), iar stadiul -1 (tardiv) se caracterizeaz
prin lipsa menstrei pe dou cicluri consecutive sau amenoree 60 de zile, perioad n
care femeile au adeseori bufeuri. Dureaz, n medie, 4 ani (ntre 0 i 10 ani) pentru
50% dintre femei, vrsta fiind de 42,8-47,8 ani.

PERIMENOPAUZA

ncepe n stadiul -2 al tranziiei la menopauz i se termin la 12 luni dup ultima

menstruaie. Modificrile ciclului menstrual constituie primul marker al debutului
perioadei de tranziie i apoi al perimenopauzei.
4

MENOPAUZA

Se definete la 12 luni de amenoree dup ultima menstruaie. Reflect depleia

folicular ovarian complet sau aproape complet (pot persista foliculi slab
responsivi la FSH pe civa ani) sau absena secreiei estrogenice ovariene.

POSTMENOPAUZA

Stadiul +1 (precoce) se definete ca primii 5 ani dup ultima menstruaie, fiind

caracterizat prin continuarea i definitivarea depleiei funciilor ovarului i pierderii
accelerate de os; multe femei au n continuare bufeuri. Stadiul +2 (tardiv) ncepe la 5
ani dup ultima menstruaie i se termin la moarte.

2. FACTORII DE INFLUEN
O serie de influene de mediu, genetice i chirurgicale pot s grbeasc mbtrnirea ovarian.
De exemplu, fumatul grbete instalarea menopauzei cu aproximativ 2 ani(5, 6). n plus,
chimioterapia, iradierea pelvin, chirurgia ovarian i histerectomia pot, de asemenea,
conduce ctre o menopauz mai timpurie.

3. MODIFICRILE FIZIOLOGICE I FIZIOPATOLOGICE

3.1. Modificrile axei hipotalamo-hipofizo-ovariene
Axul hipotalamo-hipofizo-ovarian (figura 1) este o entitate fiziologic comun ambelor sexe.
La femeie, el permite realizarea unei activiti ciclice la nivelul ovarului. De aceast activitate
depind dou funcii:
- una exocrin, evoluia propriu-zis;
- una endocrin, secreia steroizilor sexuali(7).
Astzi se consider c hipofiza face parte dintr-o orchestr dirijat de hipotalamus.

Figura 1. Schema axului hipotalamo-hipofizo-ovarian (dup D. B. Vilee)

n timpul vieii fertile a femeii, hormonul de eliberare a gonadotropinelor (GnRH) este

eliberat ntr-o manier pulsatil din nucleul arcuat al hipotalamusului medio-bazal. El se leag
de receptorii de GnRH la nivelul gonadotropelor pituitare pentru a stimula eliberarea ciclic
de gonadotropi hormonul luteinizant (LH) i hormonul foliculostimulant (FSH). GnRH are
o aciune comun: n doze mici determin secreia de LH, iar n doze mari determin secreia
de FSH(8). Aceste gonadotropine la rndul lor stimuleaz producia de steroizi sexuali ovarieni
estrogenii i progesteronul i de hormoni peptidici, precum inhibina. n timpul anilor
reproductivi, estrogenii i progesteronul exercit feedback-uri pozitive i negative asupra
producerii gonadotropilor hipofizari, precum i asupra amplitudinii i frecvenei eliberrii de
GnRH. Produs n celulele granuloase, inhibina exercit un important feedback negativ asupra
secreiei de FSH din hipofiz. Acest sistem endocrin strns reglat conduce la cicluri
menstruale ovulatorii, care sunt regulate i predictibile.
Tranziia de la cicluri ovulatorii la menopauz n mod tipic ncepe la sfritul decadei
de vrst 40 i n tranziia menopauzal precoce. Nivelul de FSH crete uor i conduce la un
rspuns ovarian folicular crescut. Acesta, la rndul lui, duce la o cretere a nivelului de
estrogeni(9, 10). Aceast cretere a nivelului de FSH este atribuit mai degrab unei scderi a
secreiei ovariene de inhibin, dect unei scderi a produciei de estradiol. Cum s-a menionat
mai devreme, inhibina regleaz FSH-ul prin feedback negativ i scderea nivelului de inhibin
conduce la niveluri crescute de FSH. Creterea de FSH are un dublu efect:
- accelereaz maturarea foliculilor restani, scurtnd deci faza folicular;
- crete nivelul circulant al estradiolului, care nu este contrabalansat de ctre
progesteron, corpul galben fiind insuficient ceea ce explic dezechilibrul estroprogestativ.
La femeile n perimenopauz, producia de estradiol oscileaz cu aceste schimbri ale
nivelului de FSH i poate atinge concentraii mai mari ca cele observate la femeile mai tinere
de 35 de ani. n general, nivelul de estradiol nu scade semnificativ dect n tranziia
menopauzal tardiv. n ciuda continurii ciclurilor menstruale regulate, nivelul de
progesteron n timpul tranziiei menopauzale precoce este mai mic dect la femeile de vrst
reproductiv medie(11). Nivelul testosteronului nu variaz considerabil n timpul tranziiei
menopauzale.
n tranziia menopauzal tardiv, femeile prezint tulburri de foliculogenez i o
inciden crescut a anovulaiei comparativ cu femeile de vrst fertil medie. De asemenea,
n aceast perioad de timp, foliculii ovarieni sufer o rat crescut de pierdere, pn cnd
rezerva de foliculi se epuizeaz. Aceste schimbri, inclusiv creterea nivelului de FSH,
reflect calitatea i capacitatea sczut a foliculilor mbtrnii de a secreta inhibin(12, 13).
Cnd se instaleaz menopauza, carena n inhibin este complet, valorile serice de LH i FSH
cresc, studii recente relevnd o cretere a GnRH n plasm i urin.
Hormonul antimulerian este o glicoprotein secretat de celulele granuloase ale
foliculilor secundari i preantrali. Concentraiile circulante rmn relativ stabile de-a lungul
ciclului menstrual la femeia fertil i se coreleaz cu numrul de foliculi antrali timpurii.
Aceste date sugereaz c hormonul antimulerian (AMH) poate fi folosit ca marker al rezervei
ovariene(14, 15). Nivelurile de AMH scad marcant i progresiv n timpul tranziiei
menopauzale(1).
Odat cu insuficiena ovarian din menopauz, eliberarea hormonilor steroizi ovarieni
nceteaz i bucla feedback-ului negativ este deschis. Ulterior, GnRH este eliberat la
frecvena i amplitudinea maxim. Ca rezultat, nivelurile circulante de FSH i LH cresc de
pn la patru ori dect n anii fertili(10).
6

3.2.

Modificrile ovariene

Senescena ovarian este un proces care s-a dovedit c ar ncepe efectiv in utero, n
ovarul embrionar, din cauza atreziei programate a ovocitelor. De la natere, foliculii
primordiali sunt constant activai, parial maturai i apoi acetia regreseaz. Aceast activare
folicular continu dup un model constant care este independent de stimularea pituitar.
Studiile sugerez c aceast activare regulat a foliculilor este mai accelerat n timpul
vieii fertile tardive. O scdere mai rapid a foliculilor ovarieni ncepe ntre 30 i 40 de ani i
continu pn n punctul n care ovarul ajuns la menopauz este lipsit de foliculi.
O femeie poate avea, n medie, aproximativ 400 de ovulaii pe durata vieii fertile.
Acesta reprezint un procent foarte mic din cele 6-7 milioane de ovocite prezente n
sptmna a 20-a de gestaie sau chiar fa de cele 400.000 de ovocite prezente la natere.
Procesul de atrezie a cohortei de foliculi nondominani, n mare msur independent de
ciclicitatea menstrual, este principalul eveniment care duce la eventuala pierdere a activitii
ovariene i la menopauz.
Ct privete modificrile n secreiile ovariene, n perioada de activitate genital
ovarul secret 90% din estradiolul circulant i o cantitate mic de estron i testosteron.
Principalul androgen secretat este androstendionul, care este convertit n periferie att n
testosteron, ct i n estron.
La femeia n menopauz poate persista i o secreie estrogenic (mai mult sau mai
puin timp), n special de estron, nivelul circulant de estron fiind superior estradiolului.
Estrona provine n special din conversia periferic a androstendionului de origine suprarenal.
Mecanismul neuroendocrin implicat n modificrile de la nivelul structurilor centrale ca
urmare a carenei n estrogeni const n reducerea tonusului dopaminergic, creterea tonusului
noradrenergic, asociat cu o scdere a activitii opioidergice i dereglarea sistemului
serotoninergic(16).
Clasic, Zondek descrie patru faze ale menopauzei(17):

faza I - hiperhormonal, polifoliculinic, se caracterizeaz prin creterea

marcant a estrogenilor, cretere rezultat, de fapt, din acumulare, nefiind
contrabalansat de progesteronul care lipsete. ntr-adevr, n aceast faz,
caracteristic este nlocuirea ciclurilor luteale ale vrstei adulte prin cicluri
aluteale. Mucoasa uterin prezint o hiperplazie glandulochistic, cauza unor
sngerri importante;
faza a II-a - hipohormonal, oligofoliculinic, ncepe cnd secreia hormonal
a ovarului devine insuficient pentru a asigura proliferarea endometrului i
apoi sngerarea;
faza a III-a poligonadotrop, constituie, de fapt, o reacie a hipofizei la
deficiena funciei ovariene. Cantitatea de estrogeni este att de sczut, nct
nu mai poate frna aciunea hipofizei anterioare, care va secreta n exces FSH,
dar n egal msur i ali hormoni tropi hipofizari ca ACTH i TSH, care vor
determina o hiperfuncie a glandelor respective (corticosuprarenal i tiroid);

3.3.

faza a IV-a oligohormonal (sau btrneea) se caracterizeaz prin dispariia

complet sau aproape complet a oricrei funcii hormonale; este stadiul de
involuie, de senescen. Oprirea menstruaiei corespunde unei pierderi a
funciei de reproducere prin dispariia foliculilor primordiali ai parenchimului
ovarian i prin modificarea secreiilor steroidiene. Cauza propriu-zis a
dispariiei, a rarefierii foliculilor primordiali ovarieni nu este cunoscut, un
oarecare rol avndu-l tulburrile vasculare, ca i determinismul genetic.

Modificrile la nivelul endometrului

Modificrile microscopice de la nivelul endometrului reflect direct nivelul de estrogeni i

progesteron sistemic i, astfel, acesta se poate modifica semnificativ n funcie de etapa
tranziiei spre menopauz. Pe parcursul tranziiei menopauzale precoce, endometrul poate
reflecta cicluri ovulatorii, care sunt predominante n aceast etap. n timpul tranziiei
menopauzale tardive, anovulaia este frecvent, iar endometrul va arta efectul estrogenilor,
fr a avea opoziia progesteronului. n consecin, modificrile proliferative sau modificrile
displazice sunt frecvente la examenul histopatologic al probelor din biopsia de endometru.
Dup menopauz, endometrul devine atrofic, din cauza lipsei de stimulare estrogenic.
3.3.1. Tulburrile menstruale
Hemoragiile uterine anormale sunt frecvente n timpul tranziiei spre menopauz.
Acestea sunt menstruaii anormale, abundente i prelungite. Deoarece perioada de
perimenopauz este caracterizat de niveluri aciclice, relativ crescute de estrogeni, precum i
de o producie sczut de progesteron, femeile n tranziia spre menopauz sunt supuse unui
risc crescut de a dezvolta hiperplazie de endometru sau cancer. Simptom de mare valoare i
sinonim cu cancerul pn la proba contrarie, hemoragia uterin necesit o serie de examene
complementare, mai ales n caz de obezitate, diabet sau hipertensiune arterial i antecedente
familiale de cancer endometrial. Indiferent de statusul menopausal, etiologia sngerrilor
patologice ar trebui identificat. n timpul tranziiei spre menopauz, anovulaia este cea mai
frecvent cauz a sngerrilor neregulate, totui etiologii precum hiperplazia i cancerul de
endometru, neoplasme estrogen-dependente, ca de exemplu polipii endometriali, leiomiomul
uterin i evenimente legate de sarcin, ar trebui s fie luate ntotdeauna n considerare.
Cancerul de endometru trebuie suspectat la orice femeie n tranziie spre menopauz
care prezint sngerri uterine anormale. Precursorii maligni ai neoplasmului de endometru,
precum hiperplazia complex de endometru, sunt mai frecveni n timpul tranziiei spre
menopauz. Hiperplazia i neoplazia de endometru sunt tradiional diagnosticate prin evaluare
histologic din biopsia de endometru.
Cu toate c neoplasmul endometrial reprezint cea mai important ipotez n aceast
perioad din viaa unei femei, biopsia de endometru descrie de cele mai multe ori modificri
non-neoplazice ale endometrului cauzate de efectele necombtute de progesteron ale
estrogenului. La femeile aflate n premenopauz, principala cauz este reprezentat de lipsa
ovulaiei, n timp ce la femeile aflate n postmenopauz, estrogenul poate proveni dintr-o
surs endogen extragonadal, cum ar fi aromatizarea androgenului la estrogen n cazul
obezitii. Mai mult de att, nivelul redus al globulinei de legare a hormonilor sexuali conduce

la niveluri crescute de estrogen(18). De asemenea, administrarea exogen de estrogen poate fi o

alt cauz a acestor efecte la femeile aflate n postmenopauz.
3.3.2. Evaluarea sngerrii uterine anormale
Ecografia. Evaluarea endometrului prin ecografia transvaginal este la ora actual metoda
imagistic de elecie pentru a evalua diagnosticul unei sngerri uterine anormale. La femeile
n postmenopauz, o grosime a endometrului mai mic sau egal cu 4 mm are o valoare
predictiv negativ de 99% pentru a exclude cancerul de endometru. O grosime mai mare de 4
mm este o constatare nespecific(19). Biopsia de endometru este recomandat la orice femeie
n postmenopauz cu sngerri uterine anormale i cu o grosime endometrial peste 4 mm.
Ecografia cu infuzie salina mbuntete caraterizarea grosimii endometrului, precum i a
detectrii i descrierii leziunilor endometriale.
Biopsia de endometru. Abordarea diagnostic a femeii n tranziie menopauzal cu sngerri
uterine anormale a evoluat n ultimul secol, plecnd de la dilataie n sala de operaie i
chiuretaj pn la chiuretaj prin aspiraie-vacuum n ambulator, ajungnd la cateterul Pipelle(20,
21)
. De reinut este faptul c sarcina trebuie exclus naintea unei biopsii uterine.
Mai puin de 10 la sut dintre femeile n postmenopauz nu pot fi evaluate adecvat prin
biopsia efectuat n ambulator. Cea mai frecvent cauz de eec este incapacitatea de a
ptrunde n cavitatea uterin. n asemenea situaii, un tratament prealabil cu analogul de
prostaglandin E1 misoprostol (Cytotec) 200 sau 400 micrograme intravaginal sau 400
micrograme oral, cu o noapte nainte de biopsie, poate fi util. Misoprostolul dilat colul uterin
i permite trecerea unui cateter Pipelle printr-un col stenotic. Astfel se poate evita recurgerea
la dilatarea forat n ambulator sau curetajul n blocul operator. Reaciile adverse ale
misoprostolului pot include grea, diaree, crampe i sngerri uterine.
Dac nu este posibil biopsia cu ajutorul pipelei i totui este nevoie de evaluare endometrial
histologic, atunci se indic dilataia i chiuretajul. n multe cazuri acestea se pot asocia cu
histeroscopia, care d un plus de acuratee pentru identificarea leziunilor focale.
Histeroscopia. Histeroscopia este, de asemenea, util pentru a evalua sngerrile uterine
anormale. Ea permite evaluarea leziunilor focale intrauterine i conduce ctre o biopsie intit
a leziunilor specifice, precum leiomiom submucos, polipi endometriali, arii focale de
hiperplazie sau neoplasm endometrial.

3.4.

Potenialul fertil

3.4.1. Contracepia
Majoritatea femeilor cu vrst peste 40 de ani nu se mai consider fertile. Astfel,
multe dintre acestea renun la folosirea contracepiei, dei vor avea ocazional cicluri
ovulatorii. Sarcinile pot aprea astfel, iar mai mult de o treime din totalul acestora sunt
neintenionate(22). De reinut este faptul c sarcina la o vrst matern avansat asociaz un
risc crescut de mortalitate i morbiditate legate de acestea. Pentru a alege cea mai bun
metod contraceptiv pentru aceste femei, trebuie luate n calcul cteva aspecte. n primul
rnd, aa cum va fi descris ulterior, femeile n postmenopauz prezint o pierdere de mas
osoas mai rapid comparativ cu femeile de vrst fertil. Astfel, medroxiprogesteron acetat
depot (DMPA), a crui utilizare pe termen lung este asociat cu pierderea densitii minerale
osoase, nu ar trebui s fie tratamentul de prim intenie pentru unele femei aflate n tranziia
9

spre menopauz. Totui, Colegiul American de Obstetric i Ginecologie a considerat c

problemele legate de pierderea densitii osoase nu ar trebui s limiteze sau s mpiedice
utilizarea acestei metode contraceptive.
Mai mult, pe lng schimbrile fiziologice din timpul tranziiei spre menopauz, femeile din
acest grup pot, de asemenea, s prezinte probleme medicale care exclud folosirea anumitor
metode contraceptive. Contracepia poate fi ntrerupt de toate femeile cu vrst de peste 55
de ani. Nici o sarcin spontan peste aceast vrst nu a fost raportat. Unele femei pot
prezenta nc sngerri menstruale, dar ovulaia este extrem de rar i ovocitele sunt de slab
calitate, nefiind viabile(23).
3.4.2. Infertilitatea
Pentru femeile care intr n tranziia menopauzal, concepia poate fi dificil. Pentru
cele care i doresc o sarcin, evaluarea fertilitii este adesea accelerat. n plus, tratamentul
pentru infertilitate poate s necesite tehnici de reproducere asistat. Vrsta matern naintat
n timpul sarcinii este asociat cu riscuri crescute. Printre altele, acestea sunt avortul,
anomaliile cromozomiale, impunerea unei nateri prin cezarian, diabetul gestaional,
hipertensiunea indus de sarcin i naterea unui ft mort(24). n consecin, femeile care
doresc concepia vor beneficia de consiliere asupra acestor riscuri.

3.5.

Modificrile termoreglrii centrale

3.5.1. Simptomele vasomotorii

Dintre simptomele menopauzei care afecteaz calitatea vieii, cele mai frecvente sunt
asociate cu termoreglarea. Aceste simptome vasomotorii pot fi descrie ca bufeuri, valuri de
cldur i transpiraii nocturne. Bufeurile ncep, n medie, cu 2 ani nainte de ultima
menstruaie i 85% dintre femeile care prezint bufeuri vor continua s le prezinte pentru o
perioad mai lung de un an. Dintre aceste femei, 25 pn la 50 la sut vor continua s aib
bufeuri pentru nc 5 ani i mai mult de 15 la sut pot acuza aceste simptome peste 15 ani(25).
Studii longitudinale au artat c bufeurile sunt asociate cu activitate fizic sczut, fumat,
nivel crescut al FSH-ului i nivel sczut al estrogenilor, obezitate, etnie, statusul socioeconomic, precum i cu antecedentele de tulburare disforic premenstrual sau depresie(26, 27).
Un bufeu dureaz, n general, de la 1 pn la 5 minute, iar din cauza vasodilataiei
periferice temperatura pielii crete(25). Aceast schimbare este resimit n special la nivelul
degetelor, unde temperatura cutanat poate crete cu 10 pn la 15C. Cele mai multe femei
simt un val brusc de cldur care cuprinde ntreg corpul, n special n partea superioar a
acestuia i a feei. Transpiraia ncepe n special n partea superioar a corpului i aceasta
corespunde cu o cretere a conductanei cutanate. Transpiraia a fost asociat cu bufeurile n
90 la sut din cazuri(28). De asemenea, au fost remarcate i creteri ale tensiunii arteriale
sistolice, att diurne, ct i pe durata somnului, asociate valurilor de cldur(29). Ritmul
cardiac crete cu 7 pn la 15 bti pe minut, aproximativ simultan cu vasodilataia periferic
i cu transpiraia. Vrful frecvenei cardiace i a fluxului sanguin cutanat apar de obicei n
decurs de 3 minute de la debutul bufeului. Concomitent cu transpiraia i vasodilataia
periferic, rata metabolic de asemenea crete n mod semnificativ. Bufeurile pot fi nsoite de
palpitaii, anxietate, iritabilitate i stri de panic. Femeile cu simptome vasomotorii severe
(peste 5 episoade pe zi) asociaz adesea i simptome neuropsihice i o rat mai accelerat de
pierdere de mas osoas.

10

Ca urmare a pierderilor de cldur datorate transpiraiei i vasodilataiei periferice, la

5-9 minute dup ce se instaleaz bufeul, temperatura central scade cu 0,1 pn la 0,9C(30). n
cazul n care pierderile de cldur i transpiraiile sunt semnificative, femeia poate avea
frisoane. Temperatura cutanat i revine treptat la normal, uneori fiind necesare 30 de minute
sau mai mult.
3.5.2. Fiziopatologia simptomelor vasomotorii
Patogenia bufeurilor este foarte discutat, fiind atribuit fie unei hipersecreii a
hipofizei anterioare sau cel mai plauzibil carenei estrogenice secundare la nivelul
structurilor centrale. Mecanismul valurilor de cldur este considerat scderea acut,
semnificativ a nivelului plasmativ al estrogenilor; implicarea hormonilor estrogeni n
patogeneza valurilor de cldur este evideniat i prin reversibilitatea acestora sub tratament
estrogenic i prin absena acestora n stri de hipoestrogenism prelungit, precum disgeneziile
gonadale. Deprivarea estrogenic determin scderea nivelului beta-endorfinelor, cu scderea
efectului inhibitor al acestora asupra norepinefrinei. Fluctuaiile norepinefrinei iniiaz
episoade de hot flashing prin activarea inadecvat a mecanismelor de pierdere a cldurii la
nivelul centrilor termoreglatori din aria preoptic hipotalamic. Se consider c markerul
modificrilor neuroendocrine n postmenopauz este scderea nivelului circulant al opioidelor
edogene-beta endorfinelor.
Noradrenalia este considerat a fi principalul neurotransmitor responsabil de
scderea valorii de referin a termoreglrii i de declanarea mecanismelor de pierdere de
cldur asociate cu bufeurile(31). Concentraiile plasmatice ale metabolitilor de noradrenalin
sunt crescute nainte i n timpul bufeurilor. Mai mult, studiile au artat c injeciile cu
noradrenalin pot crete temperatura central a corpului i pot induce un rspuns prin pierdere
de cldur(32). n schimb, medicamentele care scad nivelurile de noradrenalin pot reduce
simptomele vasomotorii(33). Este tiut faptul c estrogenii moduleaz receptorii adrenergici n
multe esuturi. Freedman a sugerat c receptorii alfa-2-adrenergici hipotalamici sunt sczui
datorit nivelului sczut de estrogeni asociat menopauzei(28). A fost demonstrat c o scdere a
receptorilor alfa-2-adrenergici presinaptici duce la niveluri crescute de noradrenalin,
provocnd astfel simptomele vasomotorii.
Serotonina, cunoscut ca 5-hidroxitriptamin (5-HT), este posibil s fie un alt
neurotransmitor implicat n fiziopatologia bufeurilor(34). Oscilaiile nivelului de estrogeni
pot crete sensibilitatea receptorilor hipotalamici ai serotoninei 5-HT2A. Declinul estrogenilor
este asociat cu o scdere seric a serotoninei, iar ca urmare apare creterea activitii
receptorilor serotoninei de la nivel hipotalamic. S-a demonstrat c activarea receptorilor
specifici ai serotoninei mediaz pierderea de cldur(35). Cu toate acestea, rolul serotoninei n
cile de reglare central este complex, pentru c legarea serotoninei de anumii receptori poate
exercita un feedback negativ pe alt tip de receptori de serotonin(36).
Reducerile i oscilaiile semnificative ale nivelurilor de estradiol conduc la o scdere a
receptorilor alfa-2-adrenergici presinaptici inhibitori i la o cretere a eliberrii noradrenalinei
i serotoninei hipotalamice. Noradrenalina i serotonina scad pragul de referin n nucleul de
termoreglare i permit mecanismelor de pierdere de caldur s fie declanate de modificri
subtile ale temperaturii centrale a corpului.

11

3.5.3. Tulburrile de somn i fatigabilitatea

Tulburarea de somn este o acuz frecvent a femeilor ce prezint bufeuri. Femeile se
pot trezi de mai multe ori n timpul nopii i pot prezenta transpiraii profunde. Tulburrile de
somn pot duce la oboseal, iritabilitate, simptome depresive, disfuncii cognitive i chiar la
afectarea activitilor zilnice.
A fost studiat relaia ntre bufeuri i tulburrile de somn. Hollander i colab. au
studiat un grup de femei de vrst reproductiv tardiv i au constatat c femeile cu o
inciden mai mare a bufeurilor au avut mai multe anse de a raporta un somn mai ineficient,
fa de femeile cu mai puine simptome vasomotorii(37). Kravitz i colab. au artat c incidena
tulburrilor de somn este ntre 30 i 40 la sut la femeile n tranziia menopauzal precoce i
ntre 38 i 46 la sut n tranziia menopauzala tardiv(38).
Multe femei ncep s prezinte perioade mai lungi de oboseal, epuizare i lips de
energie n timpul tranziiei spre menopauz. Oboseala poate fi legat de transpiraiile nocturne
i de dificultatea de a dormi sau de un factor de risc independent, care urmeaz s fie
identificat. n timpul tranziiei spre menopauz, educarea pacientelor se poate dovedi
valoroas (tabelul 2).
Tabelul 2. Prevenia fatigabilitii
Obinerea unui somn adecvat n fiecare noapte
Exerciii regulate pentru a reduce stresul
Evitarea orelor lungi de lucru i meninerea unui program personal
n cazul n care stresul este datorat mediului nconjurtor, se recurge la
vacane, schimbarea locului de munc sau se abordeaz compania sau
familia pentru a remedia problemele stresante
Limitarea aportului de alcool, droguri i nicotin
Regim alimentar sntos i bine echilibrat
Hidratare cu cantiti adecvate de ap (8 pn la 10 pahare) n prima
parte a zilei
Se ia n considerare vizita la un medic specialist
3.5.4. Factorii de risc pentru simptomele vasomotorii
Mai muli factori de risc au fost asociai cu o probabilitate mai mare de a suferi bufeuri.
Acetia sunt: menopauza indus chirurgical, rasa/ etnia, masa corporal i fumatul.
Menopauza indus chirurgical este asociat cu o probabilitate de 90 la sut de a avea bufeuri
n primul an dup ovarectomie, iar simptomele pot fi mai brute i mai severe dect cele
asociate cu menopauza natural. De asemenea, studiile au demonstrat c prevalena
simptomelor vasomotorii variaz ntre grupuri rasiale i etnice. Bufeurile par a fi mai
12

frecvente la femeile afro-americane dect la femeile albe i sunt mai dese n rndul femeilor
albe dect n rndul femeilor asiatice(5, 39).
Efectul masei corporale asupra frecvenei bufeurilor nu este clar. Unii cercettori au raportat
c femeile mai slabe au mai multe anse de a experimenta bufeuri, n timp ce alii au artat c
femeile supraponderale sunt mai frecvent afectate(40, 41, 42). Ali factori de risc includ
menopauza precoce, nivelurile circulante sczute de estradiol, un stil de via sedentar,
fumatul i utilizarea de modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni(36). n plus, femeile
expuse la temperaturi ambientale nalte pot ntmpina bufeuri mai frecvente i mai grave.

3.6.

Metabolismul osos i modificrile structurale. Osteoporoza

Scheletul este format din dou tipuri de os. Osul cortical este osul din scheletul periferic
(mini i picioare) i reprezint 80 la sut din totalul greutii osoase. Osul trabecular este osul
din scheletul axial, care include coloana vertebral, pelvisul, oldul i femurul proximal.
Procesul de remodelare osoas implic o resorbie constant, realizat de celule gigante
multinucleate cunoscute sub numele de osteoclaste, ce deriv din monocitele sanguine. Un
proces concurent de formare osoas este ntreinut de osteoblaste, care sunt fibroblaste
specializate ale esutului conjunctiv.
Osteoclastul este singura celul specializat n resorbia osoas. Osteoclastele specializate
secret acid hidrocloric i enzime ce degradeaz colagenul la nivelul suprafeei osoase. Acesta
conduce la dezintegrarea i degradarea matricei organice. Dup detaarea de la nivelul
matricei osoase, osteoclastele se pot reloca la nivelul altui situs al suprafeei osoase unde pot
ncepe resorbia osoas sau pot suferi apoptoza.
Osteoporoza este definit ca o boal scheletal sistemic ce se caracterizeaz prin scderea
masei i a rezistenei osoase, cu creterea riscului de fracturi. Este considerat o adevrat
epidemie a medicinei moderne, din cauza evoluiei asimptomatice, devenind manifest
clinic prin apariia fracturilor de fragilitate. Odat cu creterea exponenial a populaiei
vrstnice, a crescut i prevalena osteoporozei.
Efectele menopauzei asupra masei i rezistenei osoase sunt bine cunoscute: deficitul
estrogenic are un rol major n patogenia pierderii de mas osoas i a creterii riscului de
fracturi osteoporotice. Osteoporoza reprezint o problema major de sntate public, din
cauza creterii morbiditii i mortalitii prin complicaiile majore fracturile de fragilitate.
Cele mai frecvente fracturi osteoporotice sunt cele de radius distal, cele vertebrale i de col
femural.
Tabelul 3. Riscul estimat al fracturilor osteoporotice la vrsta de 50 de ani(17)
Tipul fracturii

Femei

Brbai

Femur proximal

17%

6%

Vertebre

32%

5%

Radius distal

16%

2,5%

Oricare din cele de mai sus

39%

13%

13

Fracturile (tasrile) vertebrale genereaz durere acut sever, iar pe termen lung - durere
cronic, cifoz, scdere n nlime, modificri trofostatice, pulmonare i abdominale. O
treime din femeile peste 65 de ani au fracturi vertebrale. Fractura de old (femur proximal)
reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate la populaia vrstnic, 25% decednd
n primele 6 luni dup fractur, iar 50% nu i mai recapt mobilitatea, fiind dependeni de
ngrijire permanent.
Deficitul estrogenic n postmenopauz este responsabil de pierderea de mas osoas; se
apreciaz c 75% din masa osoas se pierde n primii 15 ani postmenopauz, cu o scdere cu
50% a osului trabecular i cu 30% a osului cortical. Funcia gonadal normal pe perioada
vieii reproductive feminine asigur meninerea i consolidarea masei osoase. Este demonstrat
c menarha precoce se asociaz cu o densitate mineral osoas mai crescut, iar pubertatea
ntrziat, cu o scdere a masei osoase. De asemenea, este cunoscut asocierea disgeneziilor
gonadale cu o mas osoas mai sczut. Numeroi factori care contribuie la instalarea mai
tardiv a pubertii sau intervin n procesul de sexualizare a organismului, inducnd un
hipogonadism de exemplu, exerciiul fizic intens la atletele de performan, anorexia
nervoas determin o pierdere de mas osoas i creterea riscului de fracturi. Orice situaie
asociat cu hipoestrogenism la vrste tinere, naintea atingerii capitalului osos maxim, are
efecte negative majore asupra scheletului, favoriznd instalarea mai rapid a osteoporozei.
Astfel, protecia primar mpotriva osteoporozei const n concordana cu potenialul genetic,
n achiziia unui capital osos maxim, dependent de factorii nutriionali, exerciiul fizic i mai
ales statusul hormonal gonadal.
3.6.1. Remodelarea osoas
Dup ntreruperea creterii n lungime a oaselor, activitatea scheletal predominant
const n remodelarea osoas (turnover-ul osos), n scopul meninerii elasticitii osoase, a
adaptrii proprietilor mecanice ale osului la condiiile n continu schimbare, prevenind
astfel apariia fragilitii osoase; nu n ultimul rnd, remodelarea osoas menine o surs
adecvat de calciu i alte minerale pentru lichidele extracelulare.
Remodelarea osoas este un proces ciclic, secvenial, de resorbie osoas, urmat de
formare osoas, realizat prin activitatea cuplat a osteoclastelor i osteoblastelor, n cadrul
unor uniti de remodelare osoas (BRU - bone remodeling units). Cantitatea de os resorbit
de osteoclaste este nlocuit cu o cantitate echivalent de os nou format de ctre osteoblaste.
Cuplarea resorbiei cu formarea osoas n cadrul BRU asigur o relaie cantitativ
echilibrat, permind meninerea constant a masei osoase. Osul trabecular este mai activ
metabolic; se apreciaz c la adult 25% din osul trabecular i 3% din osul cortical sunt
nlocuite anual.
3.6.2. Aciunile fiziologice ale estrogenilor asupra osului
Hormonii estrogeni sunt considerai hormonii cu cel mai profund efect asupra scheletului
feminin, meninnd masa osoas att timp ct sunt secretai de ctre ovar. Se consider c
30% din masa osoas este dependent de estrogeni.
Aciunile estrogenilor asupra osului sunt mediate de receptori specifici, inducnd efecte
directe la nivelul celulelor osoase - osteoclaste i osteoblaste. Estrogenii au un efect major pe
procesul de remodelare osoas, mecanismul central fiind de inhibare direct a osteoclastelor i
14

a activitii lor osteoresorbtive. Efectul asupra modulrii formrii osoase este mai puin
exprimat. Estrogenii nu acioneaz asupra proliferrii osteoblastice i sintezei matricei osoase
de ctre osteoblaste.
Hormonii estrogeni regleaz activitatea osteoclastelor i guverneaz circuitul citokinelor
osteoresorbtive, intervenind prin supresarea produciei citokinelor de ctre osteoblaste i
celule stromale din mduva hematogen. Astfel, estrogenii inhib producia de IL-1, IL-6, IL11, TNF-, citokine implicate att n recrutarea osteoclastelor din mduva hematogen
(osteoclastogeneza), ct i n stimularea direct a activitii osteoclastelor.
Estrogenii acioneaz direct pe osteoblaste, stimulnd sinteza unor factori de cretere cu rol
autocrin sau paracrin precum TGF- factor de cretere cu rol puternic inhibitor al
resorbiei osoase, IGF-1 factor de cretere cu efect anabolic osos major. Att TGF-, ct i
IGF-I sunt considerai mediatori ai efectelor estrogenilor asupra osului i importani factori de
cuplare ai resorbiei cu formarea osoas n procesul de remodelare osoas.
De asemenea, la nivelul osteoblastelor, estrogenii scad responsivitatea celular la
parathormon (PTH) hormon puternic osteoresorbtiv, care posed receptori numai pe
osteoblaste.
Estrogenii induc apoptoza osteoclastelor, proces mediat prin TGF-.
Global, hormonii estrogeni menin balana echilibrat ntre formarea de celule osoase i
resorbia osoas, efectul net fiind de scdere a turnover-ului osos.
Hormonii estrogeni influeneaz scheletul i prin mecanisme indirecte care implic modificri
ale secreiei hormonilor calciotropi. Astfel, hormonii estrogeni dein un rol n homeostazia
calciului, crescnd absorbia intestinal a calciului efect mediat prin axa vitamina D-PTH.
Estrogenii sunt stimulatori ai 1-hidroxilazei renale enzima care convertete 25(OH)
vitamin D n 1,25(OH)2vitamina D (calcitriol).
3.6.3. Consecinele deficitului estrogenic asupra osului
Deficitul estrogenic are un impact major asupra procesului de remodelare osoas,
determinnd dezechilibrul, decuplarea dintre resorbia i formarea osoas la nivelul unitilor
de remodelare osoas (BRU).
Deficitul hormonilor estrogeni conduce la o cretere a frecvenei de activare a situsurilor de
remodelare osoas, deci o cretere global a turnover-ului osos. De asemenea, produce
creterea activitii osteoresorbtive osteoclastice, cu creterea adncimii cavitilor de
resorbie. Consecutiv, resorbia osoas depete cantitativ formarea osoas, n parte i
datorit faptului c procesul osteoresorbtiv poate fi accelerat mai uor, comparativ cu
formarea osoas, care este un proces cu durat mai crescut.
Decuplarea celor dou activiti metabolice osoase resorbia i formarea conduce la o
balan negativ pe fiecare ciclu de remodelare osoas, osul resorbit nefiind nlocuit de o
cantitate echivalent de os nou. Rezultatul este un deficit net de mas osoas.
Turnover-ul osos, care crete rapid dup menopauz, este asociat cu o rat accelerat a
pierderii de mas osoas, cu o scdere a masei i densitii minerale osoase osteoporoz i,
implicit, cu un risc crescut de fracturi osteoporotice, densitatea mineral osoas fiind
determinanta esenial a rezistenei mecanice a osului.
Osul trabecular este predominant afectat, osul cortical se pierde mai lent, nefiind la fel de
activ metabolic ca cel trabecular. Creterea frecvenei de activare a remodelrii osoase

15

conduce la resorbia perforativ a trabeculelor osoase, cu subierea i perforarea pn la

dispariie a trabeculelor osoase.
Efectele deficitului estrogenic la nivel scheletal constau deci n pierderea de mas osoas,
alturi de alterarea profund a microarhitecturii osoase, determinnd creterea fragilitii
osoase.
Pierderea de os trabecular ncepe n premenopauz, dup vrsta de 35 de ani, ntr-o manier
aproape imperceptibil, cu o rat de aproximativ 0,5-1% anual, atribuit declinului progresiv
al secreiei de hormoni ovarieni. Pierderea de mas osoas postmenopauz urmeaz un pattern
exponenial, cu variaii marcante individuale. n perioada imediat postmenopauz are loc o
faz de pierdere osoas accelerat: n primii 5-8 ani postmenopauz, rata de pierdere a masei
osoase este n general de 2-3% anual; la un subgrup de femei aceste valori pot atinge 5% pe
an.
Turnover-ul osos crete considerabil n primii ani postmenopauz i rmne la valori crescute
pentru urmtorii 5 pn la 10 ani. Turnover-ul osos accelerat n condiiile deprivrii
estrogenice este ns autolimitat, iar dup aceast faz de pierdere osoas rapid urmeaz o
faz lent, de scdere liniar a ratei de pierdere a masei osoase de aproximativ 1% pe an,
care este susinut timp ndelungat postmenopauz.
Dup decada a aptea de via, pierderea de mas osoas se datoreaz n principal factorilor
nutriionali, reducerii activitii fizice, alterrii hormonilor calciotropi i homeostaziei
calciului, respectiv malabsorbia calciului, deficitul vitaminei D i hipoparatiroidismul
secundar, alturi de scderea funciei osteoblastice aspecte legate de procesul de mbtrnire
a organismului.
Se apreciaz c pierderea osoas poate intra din nou ntr-o faz accelerat la femei peste 75 de
ani, cel puin la nivelul oldului.
Cea mai frecvent cauz de osteoporoz datorat deficitului estrogenic este menopauza
insuficiena ovarian fiziologic. Declinul masei osoase este ntlnit n numeroase situaii i
afeciuni caracterizate prin deficit estrogenic.
n ciuda diversitii etiologice a hipogonadismului feminin, modificrile masei i densitii
minerale osoase sunt constante, ceea ce nu este deloc surprinztor din punct de vedere
fiziopatologic. Astfel, ovarectomia chirurgical sau chimic este asociat cu o scdere
marcant a masei osoase; pe perioada lactaiei se produce o scdere cu 5-7% a masei osoase,
n primele 6 luni post-partum, ce va fi recuperat odat cu reluarea funciei ovariene.
Disgeneziile gonadale (sindromul Turner i variantele sale), amenoreile hipotalamice,
hipogonadismul hipogonadotrop din hipopituitarism sau hiperprolactinemii toate aceste
afeciuni conduc la pierderea de mas osoas i la un risc crescut de osteoporoz.
Histerectomia fr anexectomie influeneaz negativ riscul de fracturi osteoporotice(43).
3.6.4. Factori de risc pentru osteoporoz
n afara deficitului estrogenic postmenopauzal, o varietate de factori de risc pot
contribui la pierderea accelerat de mas osoas.
Evaluarea acestor factori de risc, cu precdere la femeile aflate n postmenopauz, permite
identificarea pacientelor susceptibile de a dezvolta o pierdere mai mare de mas osoas i
osteoporoz. Unii dintre aceti factori de risc pot fi influenai i ndeprtai, rezultnd
minimizarea pierderii de mas osoas i prevenirea apariiei fracturilor osteoporotice. ns
absena factorilor de risc nu garanteaz absena dezvoltrii osteoporozei.
16

Astfel, factorii de risc pentru osteoporoz sunt considerai:

vrsta peste 40 de ani;
rasa alb femeile caucaziene au o densitate mineral osoas cu circa 10%
mai redus dect femeile aparinnd rasei negre;
istoric familial de osteoporoz;
istoric de fracturi osoase dup varsta de 45 de ani;
menopauza precoce, castrarea, hipogonadismul;
nuliparitatea;
imobilizarea, sedentarismul;
greutatea corporal sczut (BMI);
aportul sczut de calciu;
deficitul de vitamina D; absena expunerii la soare;
fumatul;
abuzul de alcool;
consumul excesiv de cafea;
excesul de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza);
excesul de hormoni glucocorticoizi (sindrom Cushing endogen sau iatrogen
corticoterapia);
hipoparatiroidismul;
medicamentele: anticonvulsivante, antiacide cu aluminiu, heparina;
sindromul de malabsorbie.
3.6.5. Diagnosticul osteoporozei
Diagnosticul precoce al osteoporozei, ntr-o faza asimptomatic naintea apariiei fracturilor
osteoporotice are o important capital pentru prevenirea pierderii ulterioare de mas osoas
i pentru conservarea integritii scheletale, permind o intervenie terapeutic optim.
Scderea masei osoase i a densitii minerale osoase (DMO) este direct corelat cu scderea
rezistenei osoase i, implicit, cu un risc crescut de fracturi osteoporotice. Progresele
remarcabile din ultimii ani au permis dezvoltarea unor metode neinvazive de msurare a
DMO. n prezent, la baza diagnosticului osteoporozei st msurarea DMO prin tehnici cu
acuratee i precizie deosebite. DMO exprim masa mineral osoas pe unitatea de suprafa
(g/cm2).
Tehnici de msurare a densitii minerale osoase:
- absorbiometria dual cu raze X (DEXA) cea mai utilizat tehnic n prezent
- tomografia computerizat cantitativ
- densitometria osoas cu ultrasunete evalueaza att coninutul mineral osos, ct i
parametrii calitativi osoi (microarhitectura trabecular, elasticitatea osoas determinante ale rezistenei osoase); metod simpl, noniradiant, accesibil pe scar
populaional larg, care realizeaz un screening al osteoporozei la femeile n
postmenopauz, cu valoare predictiv asupra riscului de fracturi osteoporotice.
Msurarea DMO n cadrul osteoporozei de postmenopauz are trei utilizri principale:

17

1. Diagnostic criteriile densitometrice pentru diagnosticul osteoporozei (criteriile OMS,

1994) se exprim printr-un scor n raport cu valoarea de referin pentru adultul tanr
scor T (% Young adult):
- normal: DMO nu depete 1DS sub media adultului tnr (Scor T pn la 1DS)
- osteopenia: DMO este cuprins ntre 1 i 2,5 DS sub media adultului tnr (Scor T ntre 1 i -2,5 DS)
- osteoporoza: DMO este mai mare de 2,5 DS sub media adultului tnr (Scor T > - 2,5
DS).
2. Prognosticul osteoporozei evaluarea riscului de fracturi osteoporotice. Se admite c
pentru fiecare scdere cu 1DS, riscul relativ de fractur crete de 1,5-3 ori, n funcie de
sediul scheletal msurat. Alegerea sediului scheletal optim pentru msurarea DMO
depinde de contextual clinic (vrsta i numrul de ani postmenopauz). La femei n primii
ani postmenopauz se prefer determinarea DMO la nivelul coloanei vertebrale, n timp ce
la vrstnice, sediul de elecie este colul femoral.
3. Monitorizarea modificrilor DMO n evoluia natural a osteoporozei sau sub
tratamentul antiresorbtiv osos. Utilizarea msurrii DMO n acest scop este dependent
de precizia metodei folosite. Avnd n vedere eroarea pe termen lung a msurtorii DMO
prin tehnica DEXA, de 1-2%, i magnitudinea modificrilor anticipate de pierdere a masei
osoase postmenopauz sau a creterii DMO sub tratament, detectarea direct a
modificrilor DMO n aceste dou situaii necesit un interval de msurare de minimum 2
ani. Repetarea msurtorilor DMO la mai puin de 1 an de la iniierea terapiei n
osteoporoz nu este util pentru evaluarea eficacitii tratamentului.
Evaluarea integrat a activitii metabolice osoase rata formrii i degradrii osoase
se poate realiza prin msurarea n ser i/sau urin a unor parametri markeri biochimici
ai formrii osoase.
Aceti markeri sunt clasificai n:
- markeri biochimici ai formrii osoase;
- markeri biochimici ai resorbiei osoase.
Markerii biochimici reflect global creterea turnover-ului osos. Ei reprezint un grup
heterogen din punct de vedere al specificitii i sensibilitii.
n prezent, imunodozarea seric a osteocalcinei, a izoenzimei osoase a fosfatazei alcaline
i a peptidelor de extensie ale procolagenului de tip I reprezint cei mai eficieni markeri
ai formrii osoase.
Piridinolinele i produii de degradare a telopeptidelor colagenului de tip I n urin i n
special n ser sunt cei mai sensibili markeri ai resorbiei osoase.
Recomandrile actuale propun msurarea unui marker al resorbiei i unul al formrii
osoase ca fiind suficiente n majoritatea cazurilor.

3.7.

Modificrile cardiovasculare

Menopauza se asociaz cu creterea riscului de boli cardiovasculare; dup decada a

cincea de via, afeciunile cardiovasculare reprezint cea mai important cauz de deces
la sexul feminin. Incidena bolilor cardiovasculare la femeile n postmenopauz este
similar cu incidena la brbaii de aceeai vrst(44). Complicaiile cardiace (angin
pectoral i infarct miocardic), statistic mai frecvente la brbai nainte de vrsta de 50 de

18

ani, devin din ce n ce mai frecvente la femeia n menopauz, la 10 ani dup oprirea
menstruaiei eliminndu-se orice diferen ntre sexe.
3.7.1. Profilul lipidic
Se apreciaz c hormonii estrogeni influeneaz pozitiv patologia cardiovascular, prin efecte
benefice asupra factorilor de risc cardiovasculari. O contribuie semnificativ poate fi atribuit
nivelului crescut de lipoproteine cu densitate nalt (HDL) prezent la femeile mai tinere, care
este un efect al estrogenilor. Hormonii estrogeni determin, de asemenea, i scderea LDLcolesterolului i a lipoproteinei (a), inducnd un profil lipidic non-aterogen. Produc ns
creterea trigliceridelor (factor de risc independent pentru boala coronarian) i a VLDL.
Aceste efecte sunt mai importante n administarea oral a estrogenilor; estrogenii transdermici
cresc HDL-C i scad LDL-C ntr-un procent mai redus dect cei orali, dar n schimb nu
influeneaz semnificativ trigliceridele plasmatice i nu produc o cretere a particulelor LDLC de mici dimensiuni, efect observat la administrarea oral a estrogenilor echini conjugai.
Brunner i colab.(45) i Jacobs i colab.(46) au documentat prospectiv asocierea puternic ntre
nivelul colesterolului total i boala coronarian la femei, cu toate c riscul de boal
coronarian apare la niveluri mai ridicate de colesterol total pentru femei dect pentru brbai.
Femeile cu o concentraie total de colesterol mai mare de 265mg/dl au proporia de boal
coronarian de trei ori mai mare fa de cea a femeilor cu niveluri sczute sau normale. Un
nivel sczut de HDL-C este, de asemenea, un puternic predictor pentru boli cardiovasculare.
n ciuda acestor schimbri ale lipidelor aterogene din menopauz, colesterolul total i cel LDL
pot fi reduse n mod favorabil prin modificrile dietei, prin tratamentul cu estrogeni i prin
medicamente hipolipemiante(47).
3.7.2. Coagularea
Modificrile parametrilor de coagulare apar odat cu naintarea n vrst.
Fibrinogenul, inhibitorul-1 al activatorului plasminogenului, i factorul VII cresc i pot
provoca o stare relativ de hipercoagulabilitate.
3.7.3. Endoteliul vascular. Vasodilataia
Estrogenii au efecte complexe asupra tonusului vascular, induc vasodilataia endotelial
mediat prin oxid nitric (NO), stimulnd i sinteza de prostaciclin. Ei influeneaz i
musculatura neted vascular, inducnd vasodilataie prin efect de blocare a canalelor de
calciu i printr-un posibil efect de modulare a sistemului nervos simpatic.
3.7.4. Peretele vascular. Inflamaia
Remodelarea peretelui vascular ca rspuns la injurii repetate sau cronic este un mecanism
patogen central n geneza i progresia aterosclerozei. Prezena inflamaiei la nivelul peretelui
arterial se coreleaz cu riscul de accidente coronariene i cerebrovasculare. Markerii biologici
ai inflamaiei sunt predictori importani ai riscului de boal cardiovascular proteina C
reactiv (CRP), fibrinogen, IL-6, TNF alfa, ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1),
MCP-1 (Monocyte chemoattachement protein 1). Hormonii estrogeni administrai oral cresc
nivelul CRP, n asociere cu ali reactani de faza acut; estrogenii administrai transdermic par
a fi fr efect pe CRP.

19

3.8.

Creterea n greutate i distribuia esutului adipos

Creterea n greutate este o problem frecvent n rndul femeilor aflate n tranziia

menopauzal. Odat cu naintarea n vrst, metabolismul femeii se ncetinete, reducnd
cerinele calorice. Dac obiceiurile alimentare i exerciiile fizice nu sunt modificate, apare
creterea n greutate(48).
Creterea n greutate n aceast perioada este asociat cu depunerile de esut adipos la
nivelul abdomenului, ceea ce duce la creterea probabilitii de a dezvolta rezisten la
insulin, ulterior diabet zaharat i boli cardiace(49).
n plus, datele din studiul Rosetta i din New Mexico Aging Process Study,
revizuite de Baumgartner, arat c adulii mai n vrst au procente mai mari de esut adipos,
comparativ cu adulii mai tineri, din cauza pierderii de mas muscular odat cu naintarea n
vrst(50).
Numeroi ali factori stau la baza creterii n greutate, incluznd: factori genetici,
neuropeptide i activarea sistemului nervos adrenergic(51).

3.9.

Modificrile dermatologice

Modificri cutanate pot aprea n perioada de tranziie menopauzal, incluznd

hiperpigmentarea (pete de vrst), riduri i prurit. Acestea sunt cauzate n parte de
mbtrnirea pielii, care rezult din efectele sinergice ale mbtrnirii intrinseci i ale
fotombtrnirii(52). n plus, mbtrnirea hormonal cutanat este considerat a fi responsabil
pentru multe schimbri dermice. Aceste modificri includ o grosime redus, din cauza
coninutului redus de colagen, o scdere a secreiei glandelor sebacee, o pierdere a
elasticitii, diminuarea fluxului sanguin i modificri epidermice.

3.10. Modificrile dentare

Problemele dentare se pot dezvolta ca urmare a declinului nivelului de estrogeni n
tranziia spre menopauza tardiv. Epiteliul bucal sufer o atrofie din cauza privrii de
estrogeni, rezultnd astfel diminuarea salivei i a gustului. De asemenea, pot aprea halena,
incidena crescut a cariilor i pierderea dentiiei(53).
Pierdera de os alveolar oral este puternic corelat cu osteoporoza i poate duce la
edentaie. Efectul benefic al estrogenilor asupra masei osoase scheletice este, de asemenea,
manifestat la nivelul osului oral. Chiar i la femeile fr osteoporoz, exist o corelaie ntre
densitatea osoas la nivelul coloanei vertebrale i numrul dinilor. Edentaia este puternic
corelat cu fumatul i cu efectul negativ pe care l are asupra sntii orale(53).

3.11. Modificrile la nivelul snului

La menopauz, scderea estrogenilor i a progesteronului conduce la o reducere
relativ a proliferrii mamare. O reducere semnificativ a volumului i densitii esutului este
remarcat la mamografie, iar aceste zone sunt nlocuite cu esut adipos.

20

3.12. Modificri ale sistemului nervos central

Memoria scade odat cu naintarea n vrst. Dei nu a fost determinat nici un efect
direct al nivelului redus de estrogeni asupra memoriei i cogniiei, muli investigatori
suspecteaz o relaie sau o accelerare a declinului funciei cognitive n timpul menopauzei.
Funcia cognitiv fost evaluat ntr-un studiu incluznd o cohort de femei la vrsta fertil i
una n postmenopauz care nu utilizeaz terapie hormonal de substituie. La pacientele n
postmenopauz, performanele cognitive au sczut odat cu naintarea n vrst. Nu a fost
cazul la femeile aflate la vrsta fertil.
Factorii care accelereaz degenerrile cerebrale reprezint riscuri potenial
modificabile pentru declinul cognitiv(54). Factorii de risc pentru perfuzia cerebral sczut i
pentru subierea densitii materiei gri i albe includ atacuri ischemice tranzitorii (AIT),
hiperlipidemie, hipertensiune arterial, fumatul, consumul de alcool n exces i sexul
masculin, ceea ce ar implica lipsa de estrogeni.

3.13. Modificri ale tractului reproductiv inferior

Simptome ale atrofiei urogenitale, printre care uscciunea vaginal i dispareunia, sunt
frecvente n tranziia spre menopauz i pot cauza probeleme serioase asupra calitii vieii,
mai ales printre femeile active sexual. Receptorii de estrogeni au fost identificai la nivelul
vulvei, vaginului, vezicii urinare, uretrei, musculaturii pelvine i la nivelul fasciei
endopelvine. Aceste structuri acioneaz similar la sensibilitatea hormonal i sunt predispuse
la privarea de estrogeni care apare dup menopauz, n perioada post-abortum, n timpul
lactaiei sau din cauza amenoreei hipotalamice.
Fr influena trofic a estrogenilor, vaginul pierde colagenul, esutul adipos i
capacitatea de a reine ap. Deoarece pereii vaginali se micoreaz, pliurile se aplatizeaz, iar
vaginul prezint un aspect cu perei plai, de culoare roz-pal. Epiteliul de suprafa se subiaz
la cteva straturi celulare, reducnd semnificativ raportul dintre celulele superficiale i
celulele bazale. Ca urmare, suprafaa vaginal e friabil i predispus la sngerare n
contextual unui traumatism minim. PH-ul vaginal devine mai alcalin i un pH mai mare de 4,5
este de obicei asociat cu deficit de estrogeni. Un pH alcalin creeaz un mediu vaginal puin
accesibil pentru lactobacili i mai susceptibil pentru infecia urogenital i cu germeni
patogeni fecali.
4. TERAPIA HORMONAL N MENOPAUZ
De mai bine de 50 de ani, populaia lumii a nceput s mbtrneasc i atenia
medical se ndreapt tot mai mult spre prevenirea patologiei vrstei a treia. Femeile i petrec
aproape o treime din via n menopauz, o perioad fiziologic cu multiple particulariti
funcionale i morfologice care trebuie cunoscute i tratate pentru a menine calitatea vieii.
Terapia de substituie hormonal a fost iniiat n urm cu mai mult de 50 de ani. La sfritul
secolului trecut, se aprecia c n rile dezvoltate terapia de substituie hormonal este folosit
n mod curent de peste 40 de milioane de femei. Substanele folosite n acest scop au variat
de-a lungul timpului n raport cu progresele farmacologice i cu cunotinele asupra biologiei
ovarului i a efectelor hormonale care au permis adaptarea la patologia femeii paralel cu
naintarea n vrst. De-a lungul anilor, s-au modificat opiniile medicale cu referire la indicaii
21

i contraindicaii, cele din urm fiind tot mai mult restrnse datorit descoperirii unor noi
derivai estrogenici i de progesteron, a unor noi regimuri i ci de administrare, alternative la
calea clasic (cea oral): transdermic, vaginal, prin spray nazal. n afara ncercrilor de a
obine noi substane, atenia cercettorilor s-a ndreptat asupra siguranei folosirii lor, a
meninerii balanei beneficii-riscuri, n favoarea primelor n raport cu cauzele principale ale
mortalitii i morbiditii n postmenopauz. Primul medicament cu care s-au tratat
simptomele menopauzei a fost introdus n urm cu mai mult de jumtate de secol i reprezint
un amestec de estrogeni extrai din urin de iap gravid; acest medicament continu s fie
folosit i n prezent. Acceptarea terapiei de substituie estrogenic a crescut n anii 80 datorit
faptului c s-a demonstrat c estrogenii refac sau cel puin menin densitatea osoas, care
scade n mod natural la femei dup menopauz. Milioane de femei au nceput s-i
administreze estrogeni pentru a evita i trata osteoporoza, beneficiu adugat celor cosmetice.
Datorit efectelor proliferative endometriale i riscului crescut de cancer endometrial, s-a
introdus n practic i progesteronul, la femeile cu uter intact, iar cele histerectomizate au
continuat s primeasc estrogeni neopozai, fr un risc aparent. n anii 90, unele studii au
sugerat c terapia de substituie hormonal reduce riscul bolii coronariene i a bolii
Alzheimer, aa c multe femei au continuat s foloseasc estrogeni pentru efectele benefice
asupra epiteliului vaginal i pentru cele cosmetice. Recent, mai multe studii de cercetare
asupra terapiei de substituie hormonal au sugerat o legtur ntre folosirea ndelungat a
combinaiei estrogeni plus progestative i cancerul mamar, adugarea progestativului putnd
crete acest risc. n plus, unele trialuri de supraveghere au artat c asocierea estrogenprogestativ crete riscul bolii coronariene, cel puin n primul an de administrare, din cauza
aciunii progestativului adugat. n acest context, terapia de substituie hormonal
alternativ, natural sau bioidentica, ctig tot mai mult teren, din ce n ce mai multe
femei alegnd aceast metod de tratament.
Terapia estrogenic administrat femeilor aflate la menopauz este eficient n
ameliorarea simptomelor, dar n anumite cazuri prezint riscuri, cum ar fi neoplazii mamare,
boal coronarian ischemic, accidente vasculare cerebrale, trombembolism. Beneficiile
depesc riscurile la femeile la care simptomele de menopauz au aprut n urm cu cel mult
10 ani sau care la momentul nceperii terapiei au mai puin de 60 de ani(55).

4.1.

Preparate estrogenice

Terapia estrogenic poate fi administrat sub mai multe forme: oral, transdermic, geluri i
loiuni topice, tablete vaginale sau implant subcutanat.
Terapia sistemic cu estrogeni utilizeaz cel mai frecvent preparate orale sau transdermice.
Preparatele orale au un efect mai accentuat asupra funciei hepatice, fa de preparatele
administrate transdermic, deoarece absorbia intestinal a preparatului oral duce la apariia
unor cencentraii mai mari n circulaia portal hepatic, n acest fel fiind stimulat producia
hepatic de thyroxine-binding-globulin, corticosteroid-binding-globulin, sex hormone-binding
globulin, trigliceride, LDL-colesterol, factori ai coagulrii. n plus, saturarea secreiei biliare
cu colesterol apare doar n cazul terapiei orale, nu i n cazul terapiei transdermice(56, 57, 58).
Preparatele estrogenice administrate transdermic au aceeai eficien n pstrarea densitii
osoase i n ameliorarea simptomelor de menopauz ca i preparatele administrate oral.
Administrarea transdermic a estrogenilor este asociat cu un risc mai sczut pentru apariia
22

trombozei venoase i a accidentului vascular cerebral i determin o modificare de mai mic

amplitudine asupra concentraiilor lipidelor serice fa de administrarea oral(59).
4.1.1. Administrarea oral de preparate estrogenice
Unul din preparatele estrogenice orale cel mai des folosite este obinut din urin de iap
gestant i conine un amestec de estrogeni conjugai. Pentru ca estrogenii s se excrete n
urin, este nevoie c acetia s sufere un proces de conjugare, pentru a deveni molecule
polare, solubile n ap. Acelai lucru se aplic i absorbiei estrogenilor estrogenii
neconjugai se absorb foarte greu prin mucoasa intestinal. Estradiolul administrat oral se
absoarbe bine dac se afl n stare micronizat, odat cu grsimile prin sistemul limfatic.
Majoritatea preparatelor estrogenice orale, cu excepia estrogenului conjugat, provin din surse
vegetale (soia i cartofi dulci). Nu exist dovezi care s arate eficien i siguran crescute a
produselor estrogenice provenite din vegetale fa de cele care provin din urin de iap
gestant. Preparatele estrogenice prezente pe pia la momentul actual sunt reprezentate de:
estrogeni conjugai derivai din urin de iap gestant, 17-beta estradiol oral micronizat,
estrogeni esterificai, estropipat (o sare de sulfat de estron i piperazin), etinil estradiol
(preparatul este utilizat n compoziia majoritii contraceptivelor orale i este mult mai
puternic dect celelalte preparate estrogenice utilizate n terapia de substituie hormonal din
menopauz).
Potena i, implicit, dozele preparatelor estrogenice difer, dar eficiena este asemntoare. n
general, o doz de 0,625 mg de estrogeni conjugai sau estrogen esterifiat este echivalent cu
o doz de 1 mg de 17-beta estradiol conjugat, de 0,05 mg de estradiol transdermic sau de 5
mcg de etinil estradiol(60). Aceste doze sunt suficiente pentru a preveni modificrile osoase i
simptomele vasomotorii din menopauz la majoritatea femeilor. Dac simptomatologia nu
este sever, este recomandat s se nceap tratamentul cu doze mai mici, acestea putnd fi
crescute ulterior, dac este necesar. n cazul femeilor la care s-a efectuat ooforectomie, dozele
necesare la nceputul tratamentului sunt mai mari: 1,5-2 mg estradiol oral sau alt estrogen
echivalent.
4.1.2. Administrarea transdermal a estrogenului
Patch-urile cu estrogen sunt preparate ce conin 17-beta estradiol n concentraii de la
14 mcg la 100 mcg. Patch-ul cu cea mai mic doz de estrogen este utilizat n prevenia
osteoporozei, pentru tratamentul simptomelor vasomotorii fiind nevoie uneori de creterea
dozei. La femeile care nu au suferit o intervenie chirurgical pentru histerectomie
administrarea concomitent a unui progestativ este recomandat, dei intervalul optim de
administrare nu este cunoscut. Sunt disponibile i patch-uri combinate ce conin 17-beta
estradiol (0,05 mg/zi) i noretindron acetat (0,14 sau 0,25 mg/zi) i se aplic de dou ori pe
sptmn. O alt variant de patch combinat conine 17-beta estradiol (0,045 mg/zi) i
levonogestrel (0,15 mg/zi) i se aplic o dat pe sptmn.

23

4.1.3. Administrarea vaginal a estrogenului

Estrogenul este administrat vaginal, n doze foarte mici, pentru tratarea atrofiei
vaginale ce apare la menopauz, dar utilizarea unor doze mai mari poate fi util n tratarea
simptomelor vasomotorii, asemenea preparatelor transdermale.
Deoarece utilizarea dozelor standard de estrogeni comport anumite riscuri de
sntate, este recomandat nceperea terapiei cu doze mai mici de estrogen n cazul n care
pacienta nu prezint o simptomatologie sever. Terapia cu doze mici de estrogen este
eficient n ameliorarea simptomelor vasomotorii i este asociat cu efecte adverse mai
reduse.

4.2.

Preparate progesteronice

Hiperplazia de endometru i cancerul endometrial pot aprea dup numai ase luni de
tratament de substituie hormonal cu preparate estrogenice, prin urmare la pacientele care nu
au n antecedente o intervenie chirurgical efectuat pentru ndeprtarea uterului adugarea
unui preparat progesteronic este obligatorie(61, 62).
Medroxiprogesteronul acetat este preparatul progesteronic prescris cel mai frecvent, cu
administrare fie n schem ciclic (5-10 mg/zi), fie continu (1,25-2,5 mg/zi). Cu toate c
eficiena medroxiprogesteronului n prevenia hiperplaziei endometriale a fost dovedit,
administrarea acestuia pare s creasc riscul de apariie a neoplaziilor mamare i a bolii
coronariene ischemice, determinnd i modificarea profilului lipidic(63).
Progesteronul natural preparatul micronizat cu administrare oral previne apariia
displaziei de endometru, este neutru din punct de vedere metabolic, nu crete riscul de apariie
a neoplaziilor mamare i a bolii coronariene ischemice, prin urmare este recomandat ca
terapie de prim alegere n terapia de substituie hormonala n menopauz. Doza uzual este
200 mg/zi n administrare ciclic sau 100 mg/zi n administrare continu.
Dispozitivele intrauterine cu levonogestrel sunt dispozitive utilizate ca metod contraceptiv,
fiind eficiente i n prevenia hiperplaziei de endometru la femeile aflate sub tratament de
substituie hormonal cu preparate estrogenice. Aceste preparate sunt utile la pacientele care
nu tolereaz tratamentul oral cu progesteron i asigur o concentraie intrauterin crescut de
levonogestrel, dar sczut sistemic. Dispozitivele intrauterine impregnate cu levonogestrel
sunt eficiente i n cazul femeilor n perimenopauz ce necesit contracepie sau acuz
metroragii. Pe pia sunt disponibile dou forme: un tip de dispozitiv ce conine 52 mg
levonogestrel, ce elibereaz 20 mcg/zi (LNG-20), i altul ce conine 13,5 mg levonogestrel, ce
elibereaz 14 mcg/zi (LNG-14)(64, 65, 66).

4.3.

Terapia alternativ

4.3.1. TERAPIA HORMONAL BIOIDENTIC

Termenul bioidentic se refer la existena unui preparat cu aceeai structur
molecular ca hormonul produs n mod natural de corpul uman (de exemplu, 17-beta
estradiol). Cu toate acestea, n cultura popular termenul se refer la utilizarea unor compui
cu mai multe ingrediente hormonale, administrai n funcie de nivelurile hormonale
monitorizate seriat. Multe femei aflate n postmenopauz regurg la utilizarea acestui tip de
preparate din cauza nencrederii legate de sigurana utilizrii tratamentelor hormonale de
24

substituie. Tratamentul hormonal bioidentic const n prescrierea unor doze individuale de

preparate hormonale n urma dozrii i monitorizrii nivelurilor serice hormonale din saliv.
Hormonii care se gsesc n astfel de preparate sunt reprezentai de estradiol, estron, estriol,
progesteron, testosteron i dehidroepiandrosteron (DHEA). Preparatele hormonale
bioidentice provin din extracte de plante i din soia i sunt modificate pentru a fi identice
din punct de vedere structural cu hormonii endogeni(68, 69).

4.4.

Fitoestrogenii

Sunt produi nonsteroidieni care se pot izola din plante, fructe i legume, avnd att
proprieti estrogenice, ct i antiestrogenice. Administrarea fitoestrogenilor nu reprezint un
tratament ce nlocuiete terapia sistemic de substituie hormonal n menopauz.
Fitoestrogenii se clasific n trei mari tipuri: izoflavone, cumestani i lignani. Izoflavonele
sunt extrase din soia i din trifoi rou, iar lignanii sunt suplimente derivate din seminele de in.
Sunt puine studii care susin utilizarea lignanilor n tratarea simptomelor din menopauz, dar
ajut la ameliorarea hipercolesterolemiei. Dou tipuri de izoflavone (Genisteina i Daidzeina)
se izoleaz din boabele de soia i reprezint fitoestrogenii cu cea mai intens activitate de tip
estrogenic, dar au efect farmacologic mai slab dect estradiolul. Principalele efecte pozitive
ale izoflavonelor se refer la protecia mpotriva bolilor cardiovasculare i la scderea
incidenei cancerului de san. Dei mecanismul de protecie mpotriva apariiei cancerului
implic mai multe aspecte ale metabolizrii izoflavonelor, cei mai muli oameni de tiin
atribuie acest efect similaritii moleculare ntre structura izoflavonelor i cea a estrogenilor.
O serie de studii au artat c izoflavonele acioneaz n controlul simptomelor menopauzei i,
n consecin, multe femei folosesc produse din soia deoarece prezint riscuri mult sczute
fa de terapia hormonal de substituie, mai ales n utilizarea pe termen lung. Mai mult,
femeile care au suferit de cancer de sn sau intervenii chirurgicale la nivelul aparatului
genital (histerectomii pariale sau totale) i nu doresc terapie hormonal de substituie cu
estrogeni de sintez folosesc produse cu fitoestrogeni pentru simptomele menopauzei(70, 71).

4.5.

Substanele antioxidante

Sunt substane ce contracareaz aciunea nociv a radicalilor liberi, care sunt

implicai n afeciunile cardiovasculare, neoplazii, chiar i n simptomatologia din menopauz.
Radicalii liberi se formeaz n organism n urma desfurrii unor precese fiziologice (cum ar
fi, de exemplu, metabolizarea glucidelor, eliberarea enzimelor digestive etc.), n urma
metabolizrii anumitor medicamente sau prin efectele mediului asupra organismului uman
(poluani). Din substanele antioxidante fac parte vitaminele A i E, Seleniul i flavinele.
4.5.1. Extractul din semine de struguri
Acest preparat conine proantocianidin, un antioxidant de 20 de ori mai puternic dect
vitamina C, avnd efecte i asupra vascularizaiei tisulare, mbuntind oxigenarea i nutriia.
Proantocianidinele sunt o clas de polifenoli, oligomeri ai catechinei i epicatechinei i ai
esterilor acidului galic, descoperii n 1947 de Jacques Masquelier, care a dezvoltat i patentat
metoda de extracie a acestor substane din coaj de pin i din semninele de struguri.
4.5.2. Vitamina E

25

Include mai muli compui chimici, ce cuprind tocoferolii i tocotrienolii. Cele mai
active sunt tocoferolii: alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol i delta-tocoferol. Dintre
multiplele aciuni biologice ale acestor molecule (activitate enzimatic, implicare n expresia
genelor, metabolism neuronal), cele mai importante sunt funcia antioxidativ i funcia de
semnalizare celular. Vitamina E acioneaz ca antioxidant prin neutralizarea radicalilor liberi
la nivel tisular (formnd un radical tocoferil) i, pentru c este o substan liposolubil, este
prezent la nivelul membranelor celulare, protejndu-le n acest fel de stresul oxidativ.

4.6.

Selectarea unui anumit regim de tratament

Dei multe femei vor beneficia de tratament de substituie hormonal, numai 15-25% dintre
acestea sunt eligibile pentru tratare. Compliana este slab, fiind estimat sub 30%. Dup
prima recomandare a nceperii terapiei, aproximativ 20-30% din femei nu vor procura
medicamentul, 20% l vor opri n primele 9 luni, iar 10% vor lua tratamentul intermitent.
Motivele invocate pentru necompliana la tratament sunt efectele secundare, regimurile
complicate, teama de cancer(75, 76). Educaia medical a pacientelor poate mbunti
semnificativ compliana la tratament. Modul n care se administreaz terapia de substituie
hormonal depinde de starea pacientei:
-

La femeile cu uter i ovare administrarea terapiei hormonale de substituie n

regim secvenial determin apariia unei sngerri ciclice de privaie, iar
administrarea n regim continuu-combinat duce la apariia unei sngerri
neregulate. Sngerarea dispare n timp, mai ales la regimul continuu-combinat,
dup primele 6-12 luni. Dac menopauza este instalat de doi ani i nu se dorete
apariia sngerrilor, se recomand regimul continuu-combinat. Dac menopauza
este instalat de peste 3 ani, se recomand regimul ciclic. nainte de nceperea
terapiei de substituie hormonal, trebuie efectuat un examen clinic complet pentru
a exclude eventuale patologii pelvine ce pot evolua sub tratament hormonal, cum
ar fi endometrioza i fibroamele uterine(77, 78, 79).
Se pot folosi estrogenii administrai oral timp de 21 sau 28 de zile,
iar progestativul se administreaz n ultimele 10-14 zile sau din ziua
a 14-a de estrogen. Sngerarea de privaie apare la cteva zile dup
administrarea ultimei tablete n cazul administrrii estrogenilor timp
de 21 de zie sau la terminarea progestativului, cnd estrogenii se
administreaz 28 de zile. Un nou ciclu hormonal ncepe n formula
cu 21 de zile de estrogeni din ziua a 5-a a sngerrii sau dup pauz
de 7 zile. n formula cu administrare de estrogeni timp de 28 de zile,
un nou ciclu se ncepe fr pauz. n terapia continuu-combinat se
administreaz cte o tablet zilnic, fr ntrerupere(80, 81).
Plasturii se folosesc fr ntrerupere, 2 plasturi pe sptmn, iar
preparatul cu progesteron se administreaz oral sau vaginal timp de
10-14 zile la fiecare 4 sptmni. n acest mod de administrare,
sngerarea este de obicei regulat.
Preparatele injectabile sunt indicate doar dac celelalte forme nu
sunt acceptate. Prima doz conine doar estrogen i se administreaz
n ziua a 15-a dup menstruaie, iar a doua doz care conine i
26

estrogen, i un preparat cu progesteron se administreaz la 10-15

zile dup prima, n funcie de rspunsul menstrual al pacientei.
Implantele subcutanate se recomand la interval de 4-6 luni, asociat
cu administrarea unui preparat progesteronic timp de 10-12 zile la
fiecare 4 sptmni.

La femeile care au suferit n antecedente intervenii chirurgicale pentru

ndeprtarea uterului, terapia hormonal de substituie poate fi amnat civa ani,
n funcie de starea ovarelor la momentul efecturii histerectomieie i de vrsta
pacientei. Se recomand nceperea terapiei cnd apare sindromul climacteric ori
cnd citologia vaginal sau nivelul seric al FSH indic insuficien ovarian.
Femeile histerectomizate pot primi tratament cu estrogen neopozat, adugarea
progesteronului pentru protecia uterului nefiind necesar(82, 83). Cu toate acestea,
exist controverse legate de acest lucru, pe de o parte din cauza necesitii
proteciei pentru cancerul de sn i pentru cancerul ovarian, cnd se pune problema
efecturii unei terapii pe o durat mai mare de 5 ani, iar pe de alt parte, pentru
prevenia i terapiei osteoporozei , fiind cunoscut rolul protector al progesteronului
pe sistemul osos. Dac se decide administrarea progesteronului, se recomand
acelai regim i doze ca n formula continuu-combinat. Se pot administra:
Terapia de substituie estrogenic oral continu este recomandat
pentru c regimurile ciclice duc la reapariia sindromului vasomotor
de privaie n intervalul fr terapie.
Terapia transdermic continu se poate utiliza, cu nlocuirea
acestora la interval de dou sptmni.
Se poate administra i terapie injectabil continu, dozele fiind
administrate la interval de dou sptmni.
Implanturile subcutanate se pot nlocui la interval de 6 luni.

La femeile care au suferit n antecedente o intervenie chirurgical pentru

ndeprtarea uterului i a ovarelor, decizia de administrare a terapiei de substituie
hormonal depinde de motivul pentru care s-a efectuat intervenia chirurgical.
Dac s-a intervenit chirurgical pentru cancer endometrial, terapia hormonal nu
este indicat. Dac s-a intervenit chirurgical pentru neoplazie cervical, terapia de
substituie nu este contraindicat(84, 85). Dac nu sunt contraindicaii pentru
nceperea terapiei de substituie, aceasta poate fi nceput imediat dup intervenia
chirurgical. Cu ct pacienta este mai tnr, cu att este mai important s se
nceap terapia.
Mereu s-a considerat incorect a se administra terapie de substituie hormonal la o
pacient care a avut cancer endometrial sau de sn, indiferent de severitatea
sindromului menopauzal, ns nu exist nici un consens universal n aceast
direcie. Terapia de substituie se poate administra totui dac au trecut 5 ani de la
intervenia chirurgical i nu exist semne de recuren i dac exist probleme
menopauzale semnificative (osteoporoz, atrofie vaginal la femei tinere)(90, 91).

27

4.7.

Tratarea simptomelor vasomotorii

Colegiul American de Obstetric i Ginecologie i Societatea Nord-American de Menopauz

au recomandat ca administrarea terapiei de substituie hormonal pentru simptomele
vasomotorii s ia n considerare problemele de calitate a vieii, limitndu-se la cea mai scurt
perioad necesar realizrii scopului, minimiznd riscurile n fiecare caz n parte. Pacientele
trebuie s foloseasc cea mai mic doz ce permite controlul simptomatologiei. Dup oprirea
trialului WHI (Women Health Initiative), Societatea Nord-American de Menopauz din
Chicago a chestionat telefonic, privitor la rezultatele trialului, 600 de femei cu vrste ntre 50
i 64 de ani, cu uter intact, n menopauz de cel puin un an, aflate sau nu sub tretament de
substituie hormonal. Majoritatea (77%) tiau despre rezultatele studiului. Femeile care au
oprit administrarea tratamentului de substituie dup 1-2 ani au raportat o mai proast calitate
a vieii, din cauza simptomelor climacterice. Valurile de cldur au fost prezente la 38% din
femeile fr terapie de substituie hormonal, comparativ cu 13% din cele sub tratament.
Transpiraiile nocturne au fost prezente la 28% din pacientele care nu erau sub terapie de
substituie i la 11% din cele tratate. n ceea ce privete cauza iniierii terapiei de substituie,
la 88% din paciente a fost pentru valurile de cldur, la 77% pentru transpiraii nocturne i la
49% pentru uscciune vaginal.
Pentru controlul sindromului menopauzal se apreciaz c durata cea mai lung de tratament
este de 5 ani, cu opiunea de continuare pentru nc 5 ani dac simptomatologia reapare la
ntreruperea terapiei de substituie. Se consider c ntreruperea terapiei de substituie
hormonal nu trebuie s fie brusc, deoarece unele femei au un sindrom vasomotor tranzitoriu
i ele ar putea beneficia de terapie de scurt durat. La femeile la care sindromul vasomotor
reapare la ntreruperea terapiei, se recomand ca doza de estrogen s fie redus treptat, n
sensul administrrii fie a unor doze mai mici, fie la intervale de timp mai mari, sau ambele
variante, pe o perioad de timp de sptmni sau luni, dar cu meninerea dozei de progestativ
pe toat durata de administrare a estrogenului. Uneori, valurile de cldur care apar n acest
interval de timp sunt autolimitate i de scurt durat. Dac nici n aceste condiii nu este
posibil ca femeile s se adapteze noii situaii, se recomand administrarea unor doze mici la
intervale mari de timp, pentru a controla sindromul vasomotor i calitatea vieii, n condiiile
n care respectivelor persoane li s-au explicat potenialele riscuri i alternative terapeutice.
Pentru reducerea treptat a dozelor de estrogen folosite n terapia de substituie se poate
ncerca utilizarea aceluiai preparat, dar cu doze mai mici, sau se trece la alt preparat. Doza
mai redus se administreaz timp de 2-3 sptmni, dup care se administreaz doz
alternativ (o zi da, una nu), apoi se administreaz o doz pe zi, cu dou zile pauz, pn cnd
reducerea este complet.

4.8.

Modificarea riscului cardiovascular prin terapia de substituie

hormonal

Dac terapia cu estrogeni la femeile aflate la menopauz aduce sau nu beneficii n ceea ce
privete riscul cardiovascular a fost subiectul a numeroase controverse. Numeroase studii
epidemiologice observaionale au artat o reducere cu 40-55% a evenimentelor
cardiovasculare la femeile ce primesc terapie de substituie hormonal, dar se apreciaz c
aceste date trebuie interpretate cu precauie, deoarece femeile care au primit estrogeni au fost
mai active din punct de vedere fizic, au avut o diet mai srac n grsimi i un stil de via
28

mai sntos, factori care sunt dificil de evaluat n studiile observaionale. S-a apreciat c
estrogenii reduc riscul bolii cardiovasculare prin efectul benefic asupra lipoproteinelor, a
funciei endoteliale, printr-un efect direct, intrinsec, asupra cordului, un efect vascular i un
efect antiaterogenic. Aciunea estrogenilor asupra peretelui arterial poate fi influenat prin
abilitatea acestora de a aciona ca blocani ai canalelor de calciu, de a reduce nivelul
endotelinei-1 i de a determina apariia fenomenului de down-regulation asupra receptorilor
endotelinei-1. Aciunile imediate ale estrogenilor apar n cteva minute dup administrare i
includ vasodilataia efectul direct al estrogenului asupra celulelor musculare netede din
structura tunicii medii a peretelui vascular. Efectele tardive includ schimbrile profilului
lipidic i rezistena la ateroscleroz, care apare ntr-un timp de cteva ore pn la cteva zile
de la administrare estrogenului. Ameliorarea profilului lipidic i a funciei celulei endoteliale
contribuie la stabilizarea plcilor de aterom sub aciunea estrogenilor. n afara efectelor
vasculare cu influenarea endotelinei-1 i a profilului lipidic, alte efecte benefice ale
estrogenilor n prevenia bolii cardiovasculare sunt: efectul de ameliorare a metabolismului
carbohidrailor, efectul antioxidant, scderea inflamaiei celulare, reducerea agregrii
plachetare i reducerea moleculelor circulante adezive, ameliorarea fibrinolizei(92).
Estrogenii cresc nivelul prostaciclinei n celulele endoteliului vascular i scad nivelul
tromboxanului A2 de origine trombocitar, scznd astfel agregarea plachetar. Aceste efecte
explic scderea riscului de infarct miocardic i de accident vascular cerebral pe care l
descriu unele studii observaionale la femeile sub terapie de substituie estrogenic.
Pe termen lung, reducerea injuriei vasculare i a aterosclerozei, care apar prin modificrile n
expresia genetic, sunt efecte mediate prin mecanism genomic, prin intermediul receptorilor
hormonali ER i ER. Mecanismul genomic explic efectul la distan al estrogenilor, iar
efectul rapid este explicat printr-un mecanism nongenomic. Descoperiri recente au evideniat
faptul c estrogenii interacioneaz cu receptori de la nivelul membranelor celulare care sunt
identici cu receptorii nucleari ai estrogenilor, conducnd la transcripia ARNm i sinteza
proteic. Att Er, ct i ER au fost identificai n membranele plasmatice ale unor diferite
tipuri de celule, iar transcriptele acestor receptori sunt identice cu cele ale receptorilor
nucleari.
Estrogenii stimuleaz sintetaza oxidului nitric, crescnd astfel sinteza oxidului nitric n
celulele endoteliale i contribuind n acest fel la protecia mpotriva ateromatozei.
Creterea nivelului colesterolului seric determin boala coronarian aterosclerotic, iar
ateroscleroza sever crete riscul de infarct miocardic. Mai mult de 30% din femei au niveluri
crescute ale colesterolului seric, fapt care crete riscul apariiei bolii cardiovasculare. Se
consider c scderea cu 25% a nivelului colesterolului reduce cu 50% riscul bolii
cardiovasculare, nivelul optim al colesterolului fiind sub 200mg/dl. Nivelurile crescute ale
trigliceridelor se asociaz cu risc crescut de boal cardiovascular, nivelul optim fiind sub 150
mg/dl. S-a apreciat c estrogenii reduc riscul de apariie a bolii cardiovasculare, prin efectul
benefic asupra lipoproteinelor, a funciei endoteliale i prin alte mecanisme(93).
Tabelul 4. Variaiile lipidelor serice sub tratamentul estrogenic
Cho
Etinilestradiol

HDLCho

HDL2

LDLCho

TG

29

VLDL Fosfolipide

Apo
A1

Alte
Apo

Estrogeni
ecvini
conjugai
Estrona
sulfat
Estradiol
valerat
17
estradiol

0,

,0

Estriol

Tabelul 5. Variaiile lipidelor serice sub tratament progesteronic

Cho
Progesteron
Retroprogesteron
Dehidroprogesteron
20mg
17-OH progesteron
Clormadinon acetat
Ciproteron acetat
Medroxiprogesteron
acetat
17-metil progesteron
Medrogeston
19-norprogesteron
Promegeston
Nomegestrol acetat
Norgestrel
19-nortestosteron
Nortestosteron
Linestrenol
Noretisteron acetat,
enantat

4.9.

HDL2

0
0

HDLCho
0
0

0
0

LDLCho
0
0

0
0

0
0

0
0

TG VLDL Fosfolipide
0
0

0
0

Apo
A1
0

0
0

Trombembolismul i terapia de substituie hormonal

Incidena trombozei venoase profunde i a trombembolismului pulmonar crete odat cu

naintarea n vrst. n afara avansrii n vrst, n aproximativ jumtate din cazurile de
trombembolism se pot identifica ali factori de risc: factor V Leiden (risc relativ 8), deficit de
proteine C (risc relativ 15), deficit de protein S (risc relativ 10), imobilizare (risc relativ 210), traumatisme, intervenii chirurgicale, sarcin (risc relativ 8-10). Frecvent, episoadele de
trombembolism rezult din combinarea factorilor genetici cu a celor dobndii. Riscul de
trombembolism atribuit contraceptivelor orale combinate la o femeie de 20 de ani este de
2:10000, iar cel atribuit terapiei de substituie la o femeie de 50 de ani este de 15:10000.
30

Riscul de apariie a trombembolismului la folosirea contraceptivelor orale este cel mai mare n
primul an de administrare. Terapia hormonal de substituie oral crete riscul de apariie a
trombembolismului fr deosebire ntre estrogenii neopozai i estrogeni plus progestative,
fiind cel mai mare tot n primul an de administrare(94, 95).

4.10. Accidentul vascular cerebral i terapia hormonal de substituie

Aceast form de patologie vascular este discutat n contextul folosirii terapiei hormonale
de substituie deoarece menopauza este unul dintre factorii de risc de apariie, legat de
avansarea n vrst. Autorii americani consider diagnosticul de accident vascular cerebral
cnd se instaleaz rapid un deficit neurologic ce dureaz peste 24 de ore, susinut de studii
imagistice, cnd acest lucru este posibil. S-a considerat c efectele vasodilatatoare ale
estrogenilor, ca i scderea agregrii plachetare prin creterea nivelului prostaciclinei din
celulele endoteliului vascular i prin scderea nivelului tromboxanului A2 de origine
trombocitar i a moleculelor de adezivitate ar avea efect protector asupra accidentelor
vasculare cerebrale, dar nu toate studiile au confirmat acest fapt. Majoritatea studiilor au
artat c estrogenii nu previn accidentele vasculare cerebrale la femeile sntoase. Viscoli
C.M. et al. (2001) au efectuat un studiu randomizat, placebo-controlat, pe 664 de femei n
postmenopauz, iar rezultatele au artat faptul c estrogenii nu reduc mortalitatea i recurena
accidentelor vasculare cerebrale ischemice la femei n postmenopauz, care au avut un
accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor, ci din contra, femeile tratate au un
risc crescut de accident vascular cerebral fatal sau de alte tulburri n primele 90 de zile dup
accident(96).

4.11. Efectele terapiei hormonale de substituie asupra sistemului osos

Celulele implicate n turnover-ul esutului osos sunt osteoblastele responsabile de sinteza
osoas i osteoclastele responsabile de resorbia osoas. Ambele tipuri de celule prezint
receptori estrogenici care mediaz aciunea acestor hormoni asupra osului. Estrogenii naturali
i sintetici, precum i drogurile din clasa SERM acioneaz asupra celor dou tipuri de
receptori (ER i ER) n mod diferit, producnd efecte clinice diferite. Raloxifenul, compus
din clasa SERM, are efect agonist estrogenic la nivelul osului, fr a avea efecte proliferative
asupra snului i endometrului, spre deosebire de estrogeni, care exercit efecte sistemice.
Meninerea structurii osoase este rezultatul meninerii unui echilibru ntre sinteza i resorbia
osoase. Scderea nivelurilor de steroizi sexuali determin att creterea resorbiei, ct i
creterea sintezei osoase; la menopauz ns resorbia depete sinteza osoas, conducnd la
apariia osteoporozei.
Studiile efectuate pe animale au artat c estrogenii acioneaz asupra celulelor osoase prin
intermediul receptorilor estrogenici, intervenind n procesul apoptozei. Estrogenii accelereaz
apoptoza osteoclastelor i prelungesc durata de via a osteoblastelor.
La nivel intestinal, estrogenii produc o intensificare a absorbiei de calciu, iar la nivelul
tubilor renali cresc reabsorbia, meninnd o balan pozitiv a calciului, ambele efecte fiind
realizate prin aciunea estrogenilor asupra receptorilor pentru vitamina D. Menopauza se
asociaz cu apariia rezistenei intestinale la absorbia vitaminei D din cauza scderii
concentraiei serice a estrogenilor. Aportul exogen de estrogen prin terapia hormonal de
substituie inverseaz aceast tendin, pozitivnd balana calciului. Terapia hormonal
31

estrogenic de substituie, cu sau fr preparate progestative asociate, reprezint o opiune

terapeutic major pentru reducerea pierderii de substan osoas la femeile n
postmenopauz. Administrarea terapiei hormonale dup ce a nceput pierderea de substan
osoas produce o cretere de substan osoas de importan variabil la 92-95% dintre femei.
Iniierea terapiei hormonale de substituie n primii 10 ani de postmenopauz previne
pierderea osoas la nivelul oldului i al coloanei. S-a demonstrat c terapia hormonal de
substituie crete densitatea mineral osoas cu 2-6 procente la diferite nivele ale scheletului.
n studii retrospective i de cohort, folosirea estrogenilor a determinat reducerea cu 30%
pn la 70% a incidenei fracturii de sold.
Calea de administrare a estrogenilor nu influeneaz eficacitatea tratamentului asupra
metabolismului osos. Delmas et al. au comparat efectele administrrii 17-beta estradiolului pe
cale intranazal i transdermic la 174 de femei randomizate n dou grupuri. Creterea masei
osoase i modificrile markerilor turnoverului osos au fost identice la cele dou grupuri.
Efectele progestativelor asupra osului nu sunt foarte clar cunoscute. Efectele benefice ale
terapiei hormonale de substituie asupra sistemului osos trebuie puse n balan cu efectele
potenial maligne asupra snului i tractului genital. La pacientele nehisterectomizate, terapia
estrogenic trebuie asociat cu preparate progesteronice pentru protecia endometrului.
Deoarece esutul osos prezint att receptori estrogenici, ct i androgenici, progestativele
derivate din androgeni, cum ar fi norethindronul, ar putea, teoretic, s creasc densitatea
osoas.
Tibolonul este un steroid sintetic cu efecte combinate estrogenice, progesteronice i
androgenice pe diferite esuturi. El previne pierderea osoas, reduce simptomele din
postmenopauz i crete libidoul. Administrarea sa nu se nsoete de sngerare periodic,
dei se poate nsoi frecvent de spotting n prima lun de tratament. Referitor la prezena
metroragiilor, tibolonul are acelai profil farmacologic ca administrarea terapiei hormonale
estrogenice de substituie n regim continuu-combinat. Tibolonul nu stimuleaz proliferarea
endometrului, iar la animalele cu cancer mamar ncetinete viteza de cretere a acestor tumori.
Tibolonul este metabolizat la nivel intestinal i hepatic la 3-OH-tibolon, metabolit care
prezint doar activitate estrogenic. Acesta din urm este metabolizat la izomerul delta-4tibolon, care are activitate progestogenic i androgenic(97).
Spre deosebire de terapia estro-progestativ, tibolonul nu are efect asupra LDL-colesterolului
i produce o scdere semnificativ a lipoproteinei A i a HDL-colesterolului. Tibolonul i
metaboliii si inhib sulfataza, cu creterea estrogenilor sulfatai circulani. Acest efect
asupra activrii estrogenice periferice este maxim la nivelul epiteliului mamar i absent la
nivelul celulelor osteoblast-like.
Aceasta poate fi explicaia ameliorrii simptomelor de menopauz i a efectelor de tip
estrogenic asupra osului, concomitent cu stimularea mamar minim. Tratamentul cu tibolon
este folosit n scop preventiv i curativ n osteoporoz, demonstrnd asupra densitii osoase
un efect comparabil cu terapia estro-progestativ. Studiul randomizat al lui Bjarnason et al.
arat creterea masei osoase vertebrale i prevenia pierderii de mas osoas la nivelul
antebraului la femeile n postmenopauz tardiv, demonstrat cu ajutorul densitometriei i a
markerilor biochimici ai turnoverului osos. Totui, importana sa n prevenirea facturilor
rmne a fi demonstrat.

32

4.12. Efectele terapiei hormonale de substituie asupra endometrului

Exist multiple studii clinice i epidemiologice ce au evideniat relaia dintre terapia
estrogenic de substituie i riscul de apariie a neoplaziilor la nivelul organelor reproductive
feminine: uter, ovr, sn. Efectele terapiei estrogenice asupra riscului de apariie a cancerului
de sn scade dup oprirea terapiei i dispare n primii 5 ani de la acest moment, n timp ce
efectele asupra endometrului necesit mai mult timp pn s dispar.
Cancerele de sn i de endometru diagnosticate la femeile care iau terapie hormonal de
substituie sunt mai puin agresive dect cele descoperite la pacientele care nu au folosit
terapie estrogenic, dar pn n prezent nu sunt studii asupra legturii ntre terapia estrogenic
i mortalitatea prin aceste cancere. Cu ct terapia de substituie hormonal are o durat mai
lung, cu att crete incidena cancerelor de sn i de endometru. Folosirea terapiei hormonale
pe termen scurt are un efect redus asupra incidenei acestor cancere. Incidena cumulat la
1000 de femei care au folosit terapie de substituie hormonal pe o durat de 10 ani, ncepnd
de la vrsta de 50 de ani, este estimat la 6 cazuri de cancer de sn, 42 de cazuri de cancer
endometrial la femei cu uter intact care au luat numai terapie estrogenic i 20 de cazuri cnd
se folosesc terapiile combinate estro-progesteronice. Elementul protector al endometrului este
numrul de zile de administrare de preparat progestativ(98). n concluzie, atunci cnd se
urmrete o terapie hormonal de substituie de lung durat, pentru sigurana endometrului
este preferabil regimul continuu-combinat n favoarea celui secvenial, la care se menine un
risc relativ peste 1. Terapia hormonal de substituie continuu-combinat se poate recomanda
dup un an de amenoree sau la vrsta de 54 de ani i se confirm supoziia c regimul
continuu-combinat este sigur pentru endometru cnd se propune pe termen lung.

4.13. Efectele terapiei hormonale de substituie asupra esutului ovarian

Cancerul ovarian este prima cauz de deces prin maligniti genitale la femei, iar n
85-90% din aceste cazuri este implicat epiteliul ovarian de suprafa. Prin coloraii de
imunohistochimie s-a evideniat la nivelul epiteliului ovarian de suprafa i la nivelul
celulelor stromale receptorul pentru estrogen. Pe culturi celulare de iepure, 17- estradiolul
stimuleaz proliferarea epiteliului ovarian de suprafa, cu formarea unor structuri papilare
asemntoare celor din cancerul uman ovarian seros, cu potenial malign redus. Rspunsul
proliferativ la 17- estradiol este dependent de interaciunea dintre celulele stromale
interstiiale i cele ale epiteliului de suprafa, ca i de prezena receptorului estrogenic .
Terapia cu estrogen pe termen lung crete riscul de cancer ovarian. Femeile care au utilizat
terapie de substituie estrogenic pe 10 sau mai muli ani au un risc cu 80% mai mare dect
cele care nu au urmat terapie. Femeile care au urmat terapie de substituie estrogenic timp de
20 de ani sau mai mult au avut un risc crescut cu 220% fa de cele care nu au folosit
niciodat acest tip de preparate(99).
Tabelul 6
Ratele de deces prin carcinom ovarian n raport cu folosirea terapiei hormonale de
substituie (dup Rodriguez C. et al., 2001)
Folosire curent cu

Folosire anterioar cu
33

Fr tratament

peste 10 ani de folosire

64,4/100 000

peste 10 ani de folosire

38,3/100 000

26,4/100 000

Riscul relativ de carcinom ovarian sub tratament hormonal de substituie n raport cu

durata de folosire
Folosire curent de peste 10 ani
2,2/100 000

Folosire anterioara cu durata de peste 10 ani

1,59/100 000

Riscul relativ de carcinom ovarian sub terapie hormonal de substituie n raport cu

durata de timp de la momentul ntreruperii terapiei
Sub 15 ani
2,05/100 000

Peste 15 ani
1,31/100 000

4.14. Efectele terapiei hormonale de substituie asupra esutului mamar

Majoritatea pacientelor care ncep tratamentul hormonal de substituie manifest team fa de
riscurile pe termen lung ale acestei terapii, cel mai de temut i cu impact psihologic major
fiind cancerul mamar. Dei principala cauz de mortalitate secundar terapiei hormonale de
substituie sunt bolile cardiovasculare, ideea de cancer mamar aprut n urma acestui tip de
terapie are o ncrctur psihologic.
n studiul WHI (Women Health Initiative), riscul relativ de diagnosticare a cancerului de
sn la femeile ce au primit terapie hormonal de substituie i un preparat progesteronic a fost
de 1,26 fa de grupul placebo. La pacientele sub tratament mai mult de 10 ani, riscul de
apariie a cancerului mamar a fost de 4 ori mai mare dect la pacientele care au primit
placebo. Nu s-a observat nici o interaciune a administrrii combinaiei estrogen i progestativ
cu urmtorii factori de risc: vrst, ras, antecedente familiale de cancer mamar, paritate,
vrsta la prima natere i indicele de mas corporal. n primii 4 ani de urmrire, nu a fost
gsit un risc crescut de cancer mamar la pacientele care au primit terapie hormonal de
substituie. Acest risc apare dup 4 ani de administrare a terapiei, devenind semnificativ
statistic dup 10 ani, dei cu valoare foarte mic. Se poate observa c, n timp ce pacientele
care au primit terapie hormonal de substituie au fost monitorizate timp de peste 10 ani n
vederea decelrii unui cancer mamar invaziv, pacientele care au primit placebo au fost
monitorizate doar 5 ani, adic au fost urmrite pe o perioad mult mai mic, probabilitatea de
a diagnostica un cancer mamar fiind deci mult mai sczut. Cancerul mamar este o tumor cu
cretere relativ lent, cu att mai lent cu ct tumora este mai bine difereniat. Este foarte
improbabil ca estrogenii administrai ca terapie hormonala de substituie s produc att de
rapid un cancer mamar. Pentru apariia unui cancer mamar decelabil mamografic, deci ntr-un
stadiu incipient, infraclinic, trebuie s treac 10-30 de ani de la inducie pn la apariia
tumorii maligne. Transformarea tumoral n celula de origine a tumorii a avut loc cu mult
naintea instalrii menopauzei, intervalul de timp estimat ntre apariia primei celule tumorale
i dezvoltarea tumorii pn la 10 mm diametru fiind de circa 16 ani.
Dintre pacientele diagnosticate cu cancer mamar, cele care au utilizat nainte de diagnostic
terapie hormonal de substituie prezint o rat a mortalitii globale mai redus dect
pacientele care nu au primit niciodat acest tip de tratament.

34

Un studiu efectuat de Gapstur et al. a evaluat efectul terapiei hormonale de substituie asupra
ratei de supravieuire la 984 de paciente cu cancer mamar. Rata de supravieuire global a fost
semnificativ mai mare la pacientele cu cancer mamar diagnosticat dup vrsta de 45 de ani
care au utilizat terapie hormonal de substituie nainte de diagnostic, comparativ cu
pacientele care nu au primit niciodat acest tip de tratament.
Rezultatul i-a meninut semnificaia statistic i dup coreciile efectuate pentru stadializarea
TNM i vrsta n momentul diagnosticului. Utilizarea terapiei hormonale de substituie i
statusul receptorilor estrogenici i progesteronici s-au corelat n mod independent cu o
supravieuire global mai mare; cu alte cuvinte supravieuirea global crescut a fost
observat la utilizatoarele de preparate hormonale att pentru tumori cu receptori pentru
estrogen i pentru progesteron, ct i la tumorile la care aceti receptori au fost abseni.
n cadrul studiului, terapia hormonal de substituie i screeningul mamografic s-au
corelat n mod independent cu rate de supravieuire global mai mari, adic screeningul
mamografic a fost similar la femeile utilizatoare de terapie hormonal cu cel efectuat la
femeile non-utilizatoare. Urmrirea pe parcursul studiului a ntregului lot de paciente (984)
confer acestui studiu o deosebit semnificaie statistic.
Majoritatea regimurilor de terapie hormonal de substituie administrate la femei
nehisterectomizate conin i o component progesteronic. La femeia aflat n perioada fertil,
numrul de mitoze de la nivelul glandei mamare n faza folicular este mai mic dect n faza
luteal, cnd nivelul progesteronului este mai ridicat, iar n plus progesteronul activeaz o
enzim la acest nivel care transform estrogenii slabi din punct de vedere farmacologic n
compui cu un efect mai puternic. Exist deci argumente pentru ipoteza ca terapia hormonal
combinat (preparate estrogenice asociate cu cele progesteronice) s fie asociat cu un risc
mai mare de cancer mamar dect terapia estrogenic necontrabalansat. Datele actuale
sugereaz faptul c estrogenii sunt carcinogeni i mutageni slabi, capabili s produc leziuni
genomice i proliferare tumoral. Spre deosebire de uter, la nivelul snului progesteronul are
un efect proliferativ, principala teorie a creterii tumorale fiind acea a creterii tumorale
induse de estrogeni i potenate de progesteron. Adugarea de preparate progestative la
estrogeni n cadrul terapiei hormonale de substituie nu reduce, ci crete riscul de cancer
mamar(100).
Dintre femeile care primesc terapie hormonal de substituie, doar un procent mic
dezvolt cancer mamar. Acest fapt a determinat cutarea unor factori individuali care ar putea
explica susceptibilitatea particular a acestor femei. Aceti factori de risc individuali se refer
la modificrile existente la nivel mamar, la factori genetici care influeneaz nivelurile
hormonale i la factori externi, cum ar fi consumul de alcool(101). ntre 15% i 50% dintre
femeile care primesc terapie hormonal de substituie prezint densitate mamografic
crescut, element ce constituie un factor de risc independent, asociat cu dublarea riscului de
apariie a cancerului mamar.
Acest risc persist timp de 9 ani dup efectuarea examenului mamografic, element ce
sugereaz faptul c mascarea unui cancer mamar incipient de ctre densitatea mamar
crescut nu este singura explicaie a acestei asocieri. Aceast observaie se coreleaz cu rolul
stimulator al estrogenilor asupra celulelor epiteliului mamar. Factorii genetici sunt
responsabili nu numai de producia de hormoni, ci i de metabolismul estrogenilor endogeni i
exogeni. Metabolismul estradiolului implic o prim etap reversibil pn la estron, care
este metabolizat reversibil pe dou ci: 2-hidroxilare cu formarea 2-hidroxiestronei (fr
activitate estrogenic) i 16- hidroxilare cu formarea 16- hidroxiestronei i a estriolului
35

(ambii compui cu activitate estrogenic)(102). Efectul estrogenilor endogeni i exogeni

depinde de raportul dintre cele dou ci de metabolizare. Femeile aflate n postmenopauz
care au dezvoltat cancer mamar au prezentat un raport de metabolizare 2-/16- cu 15% mai
mic dect n lotul martor. n metabolismul estrogenilor, un rol important l are i masa
corporal: femeile slabe metabolizeaz estradiolul predominant pe calea 2-, n timp ce
femeile obeze metabolizeaz estradiolul pe calea 16-, fiind expuse astfel unui risc mai mare
de cancer mamar.
Riscul de cancer mamar pentru pacientele care primesc doze medii de estrogeni
variaz ntre 20% i 30% la femeile susceptibile, de aceea cunoaterea i evaluarea factorilor
de risc individuali au o importan foarte mare. Exist modele prin care se ncearc estimarea
riscului de cancer mamar, pe baza mai multor factori de risc: nivelul de testosteron seric,
indicele de mas corporal, raportul densitilor osoase old-mn, densitatea mamografic,
afeciuni mamare benigne anterioare i antecedentele familiale. Deoarece majoritatea studiilor
clinice sugereaz existena unei legturi ntre doza de hormoni folosit i cancerul mamar,
medicul trebuie s prescrie doz minim care asigur pacientei efectele benefice ale terapiei
hormonale de substituie.
Ca urmare a diagnosticului precoce i a posibilitilor moderne de tratament, numrul
femeilor vindecate de cancer mamar (fr semne de boal la 5 ani) a crescut progresiv,
sperana de via a acestor paciente apropiindu-se de valoarea normal. Dintre aceste paciente,
multe sunt n postmenopauz la momentul diagnosticului. Dintre pacientele n premenopauz,
multe paciente intr n menopauz ca urmare a insuficienei ovariene, secundar tratamentului
citostatic. Problema calitii vieii se va pune i la aceste paciente, ca i la pacientele
sntoase. n aceste condiii, atitudinea tradiional de a nu se administra estrogeni la
pacientele cu antecedente de cancer mamar este pus sub semnul ntrebrii. La ora actual nu
exist o atitudine clar privind sigurana administrrii terapiei hormonale de substituie la
pacientele cu antecedente de cancer mamar i, oricnd este posibil, se va opta pentru un
tratament nehormonal. Pe de alt parte, exist paciente la care calitatea vieii este att de
precar, nct abinerea de la acest tip de tratament nu este adecvat. Indicaia unui astfel de
tratament este atenuarea simptomelor severe ale deficienei estrogenice, i nu prevenirea
complicaiilor deficienei estrogenice pe termen lung(103). O abordare particular o reprezint
asocierea preparatelor estrogenice cu tamoxifenul, pornind de la premisa c tamoxifenul este
eficient n prevenirea cancerului mamar la femeile n premenopauz la care nivelurile serice
de estrogeni sunt mai mari dect la femeile n postmenopauz care primesc terapie hormonal
de substituie n doz mic. Alternativa acestei abordri o reprezint asocierea estrogenilor cu
raloxifenul, acesta meninnd antagonismul de la nivelul snului i la nivelul uterului,
reducnd stimularea endometrial i necesitatea asocierii preparatelor progestative.
n concluzie, exist o cantitate impresionant de dovezi c, indiferent de motiv,
pacientele care utilizeaz tratament hormonal de substituie triesc mai mult dect cele care nu
l utilizeaz. Acest lucru se aplic att pacientelor cu cancer mamar diagnosticat i tratat, ct i
celor fr antecedente de acest fel. Pn acum, natura multifactorial a supravieuirii globale,
ct i a supravieuirii dup cancer de sn a mpiedicat eforturile de a identifica mecanismele
care explic aceste constatri(104). Deoarece temerile privind efectul pe termen lung (peste 10
ani) persist, femeilor candidate la terapia hormonal de substituie trebuie s li se ofere
aceste informaii nainte de a lua decizia de a utiliza sau nu aceast terapie.

36

4.15. Tratamentul modificrilor aprute la nivelul tractului urogenital

la femeile n postmenopauz
Estrogenii din terapia hormonal de substituie reprezint medicaia de elecie a
pacientelor aflate n postmenopauz cu uscciune vaginal, n absena contraindicaiilor.
Majoritatea studiilor care au evaluat eficiena estrogenilor au utilizat examenul clinic vaginal
i metode paraclinice pentru descifrarea mecanismelor de aciune ale acestor preparate la
nivel vaginal. Estrogenii produc restabilirea parial sau total a frotiului citohormonal
vaginal, scad pH-ul pn la nivelurile din premenopauz, cresc secreia de fluide, cresc
grosimea mucoasei, cresc fluxul sanguin din submucoas i rspunsul senzorial i motor,
restabilesc flora vaginal normal i amelioreaz simptomatologia. Dac eficiena estrogenilor
n ameliorarea simptomatologiei genitourinare este clar, totui recomandrile stricte asupra
produselor farmaceutice, dozelor i duratei de tratament nu se pot face, deoarece studiile care
au evaluat aceste aspecte pn n prezent prezint o serie de limitri, legate de mrimea i
variabilitatea eantioanelor, criteriile de includere i excludere, i altele.
Estrogenii administrai pe cale oral se pot dovedi insuficieni n ameliorarea
simptomatologiei genitourinare, la unele paciente fiind necesar adugarea estrogenilor locali.
Comparnd administrarea oral a estrogenilor cu cea pe cale vaginal, studiile placebocontrolate gsesc pentru estrogenii administrai vaginal o complian mai mare a pacientelor,
o ameliorare semnificativ a dispareuniei, a pH-ului i a frotiului vaginal.
Administrarea transdermic a estrogenilor amelioreaz simptomatologia atrofiei urogenitale i
condiiile locale vaginale. Estradiolul transdermic n doze de 50 i 100 g amelioreaz
semnificativ citologia vaginal la orice moment n postmenopauz, dar efectele adverse cum
ar fi angorjare mamar, grea i erupii cutanate sunt prezente, semnificativ mai intense
odat cu naintarea n vrst i cu escaladarea dozajului.
Administrarea transvaginal este calea de elecie n terapia estrogenic pentru atrofia
urogenital din menopauz. Absorbia estrogenilor echini conjugai, a estradiolului i a
estriolului prin mucoasa vaginal este rapid, iar concentraiile sistemice sunt mari, deoarece
se evit primul pasaj hepatic(105). Rata relativ mare a absorbiei sistemice a preparatelor
estrogenice vaginale ridic problema proteciei endometriale la femeile nehisterectomizate i
a administrrii preparatelor progestative.
Cremele vaginale cu estrogeni echini conjugai, estradiol i estriol, readuc frotiul
citohormonal vaginal la aspectul din premenopauz i amelioreaz sau vindec atrofia
urogenital. Cremele se absorb sistemic, realizndu-se niveluri cu att mai mari, cu ct
concentraia este mai mare. Crema cu estrogeni echini conjugai administrat n doze de 0,3,
0,625, 1,25 i 2,5 mg produce concentraii serice ale estradiolului de 12, 22, 35 i respectiv 62
pg/ml i concentraii ale estronei serice de 40, 65, 125 i respectiv 160 pg/ml. Crema cu estriol
administrat n doz de 0,5 mg/zi produce concentraii ale estronei serice de 50 pg/ml i a
estradiolului de 25 pg/ml, similare nivelurilor de baz, iar dup 3 sptmni de tratament
aceste concentraii sunt mult mai mici dect dup administrarea intravaginal a 1,25 mg de
estrogeni echini conjugai. Nivelurile de estriol cresc de la un nivel de baz de 5 pg/ml la 20
pg/ml dup cele 3 sptmni. Administrarea cremei cu estriol 0,5 mg/zi timp de 2 sptmni,
apoi de dou ori pe sptmn, timp de 6 sptmni, amelioreaz producia de mucus cervical
i indicele cariopicnotic. Dup 3 sptmni, att doza de 0,5 mg, ct i doza de 1 mg /zi de
estriol crem intravaginala cresc indicele de maturaie, efect care se menine ulterior pentru 13
sptmni(106). Un tratament de 12 sptmni duce la o rat de vindecare de 52% i la
37

ameliorare n alte 27% din cazurile de uscciune vaginal, respectiv 53% i 27% pentru
dispareunie. Aceste rezultate sunt comparabile cu folosirea inelelor vaginale care elibereaz
7,5 g estradiol pe zi. Administrarea cremei cu estriol 0,5 mg/zi timp de dou sptmni, apoi
de dou ori pe sptmna timp de 8 luni crete numrul de lactobacili n culturile vaginale,
scade pH-ul vaginal de la 5,5 la 3,8 i scade frecvena infeciilor tractului urinar inferior la
61% dintre femeile n postmenopauz.
Crema vaginal cu dienestrol este indicat n tratamentul vaginitei atrofice i al
leziunilor degenerative de tipul kraurosis vulvae. La pacientele iradiate pe cale vaginal, dup
terminarea radioterapiei, s-a administrat dienestrol crem 0,01% de trei ori pe sptmn,
timp de 5-8 luni. Pacientele tratate au avut o inciden mai sczut a dispareuniei, modificri
mai puin severe ale epiteliului vaginal i un grad mai sczut al stenozei vaginale. La femeile
n postmenopauz, crema cu dienestrol (0,01%) 0,5 mg/zi, timp de dou sptmni, urmat de
3 aplicaii pe sptmn, timp de 3 luni, controleaz uscciunea vaginal, pruritul i
dispareunia, iar pH-ul vaginal a sczut de la 5,9 la 5. Debutul efectelor a fost observat dup
3,9 zile.
Administrarea estrogenilor pentru tratarea atrofiei urogenitale se poate face continuu,
dar i secvenial i intermitent. Administrarea secvenial a estrogenilor timp de trei sptmni
urmat de o sptmn de pauz, la femeile n postmenopauz, timp de 3 luni, mbuntete
indicele de maturaie i prezint un raport de vindecri/ ameliorri de 60%, respectiv 18%
pentru uscciunea vaginal; 58%, respectiv 20% pentru dispareunie; 40%, respectiv 18%
pentru prurit; 63%, respectiv 20% pentru disurie i de 30%, respectiv 14% pentru
imperiozitatea micional(107).
De asemenea, pH-ul vaginal a sczut de la 6,3 la 4,6, iar sngerarea vaginal a fost
prezent la 8% din paciente.
n terapia hormonal de substituie se pot folosi i tablete vaginale ce conin 25g de
17- estradiol, administrate n regim de o tablet pe zi, timp de 2 sptmni, urmat de o
tablet de 2 ori pe sptmn. Concentraiile serice de estradiol au crescut de la un nivel iniial
de 276 pmol/L la 5030 pmol/L dup 12 sptmni de tratament. Efectele obinute n urma
efecturii tratamentului sunt ameliorarea citologiei vaginale, a uscciunii i a dispareuniei.
Inducerea efectelor asupra vaginului se face prin administrarea zilnic a unei tablete, iar
rezultatele se menin prin administrarea intermitent. Doza de meninere de o tablet pe
sptmn este ineficient n meninerea citologiei vaginale favorabile i a hidratarii vaginale
adecvate, doza minim necesar fiind de o tablet de dou ori pe sptmn.
Inelele vaginale sunt dispozitive din silicon ce elibereaz constant 7,5 g estradiol pe
zi, timp de 12 sptmni. Inelele au un diametru de 55 mm i o grosime de 9 mm, cu un
rezervor central de estradiol cu diametrul de 2 mm coninnd 2 mg de estradiol. Concentraiile
sistemice la 4 sptmni de la inserarea inelului sunt de 3228 pmol/L pentru estradiol, iar
pentru estron, de 17870 pmol/L. Concentraiile estronei sunt mai mici dect n faza
folicular din premenopauz. Datorit dozelor mici de estrogeni pe care le elibereaz, aceste
inele vaginale nu necesit asocierea concomitent a progesteronului. Ovulele vaginale ce
conin estriol 0,5 mg, administrate n fiecare sear timp de 14 zile, urmate de administrarea lor
de dou ori pe sptmn, timp de 1-12 ani, conduc la un procent de vindecri de 98% dup
un an pentru vaginita atrofic 75% vindecri sau ameliorri pentru incontinena urinar de
efort i o diminuare a contaminrii urinare cu bacterii Gram negative. Dup 8 sptmni de
tratament, indicele cariopicnotic a crescut de la 0,5 la 16,5.

38

4.15.1. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM)

Tamoxifenul i toremifenul produc uscciune vaginal, iar raloxifenul nu exercit efecte
stimulatorii asupra epiteliului vaginal i asupra uterului. Stimularea proliferrii endometriale
evideniate ecografic printr-o grosime a endometrului mai mare de 5 mm apare doar la 8% din
pacientele tratate zilnic cu raloxifen n doze de 30, 60 sau 120 mg. n acelai timp, sngerarea
vaginal nu a aprut mai frecvent n lotul tratat cu raloxifen fa de lotul placebo(108).
Pacienta la care simptomatologia urogenital impune terapia estrogenic trebuie consiliat
atent n ceea ce privete beneficiile i riscurile acestei terapii. Terapia hormonal de
substituie prezint indicaii i contraindicaii specifice. Ameliorarea simptomelor i a
mediului vaginal apar relativ rapid, dup 2-4 sptmni de terapie oral. Rspunsul complet
cuprinde normalizarea pH-ului vaginal, a fluxului sanguin n submucoas i a lubrifierii
vaginului, care apar dup o perioad mai lung de timp(108). Pentru accelerarea efectelor,
terapiei orale i se pot asocia estrogenii intravaginal sub forma cremelor, tabletelor, inelelor
sau ovulelor vaginale. Preparatele transdermice trebuie aplicate corect, dup ndeprtarea
foliei de siguran, pe o suprafa de tegument curat i uscat. Plasturii se aplic pe abdomen
sau pe fese i se vor evita zonele adiacente snului. Locul de aplicare al plasturilor se
modific sptmnal pentru a putea evita iritaia tegumentului.
Cremele vaginale cu estrogeni sunt introduse cu ajutorul unui aplicator cu gradaii. Tabletele
vaginale su estradiol se introduc cu un aplicator de unic folosin, fiecare tablet fiind livrat
cu aplicatorul ei.
Inelele vaginale sunt introduse n treimea superioar a vaginului, fie de ctre pacient, fie de
ctre medic. Inelele se nlocuiesc la fiecare 3 luni. Dac este introdus corect, pacienta nu
trebuie s simt inelul, iar contactul sexual nu este stnjenit de prezena inelului(109).
Deplasarea inelului este mult mai probabil la pacientele cu prolaps genital. Prezena unei
infecii vaginale presupune ndeprtarea inelului i reintroducerea lui dup finalizarea
tratamentului.
Efectele adverse cele mai frecvente ale terapiei hormonale de substituie sunt angorjarea i
sensibilitatea mamar, sngerarea vaginal sau spotting-ul, grea i o uoar cretere
ponderal.

4.16. Efectele terapiei hormonale asupra sistemului nervos central

esutul cerebral este format din neuroni (10%) i celule gliale (90%). Estrogenii au efecte
genomice specifice asupra sistemului nervos central, prin legarea de receptorii specifici,
localizai n special n cortex, talamus, sistemul limbic, hipocamp, locus coeruleus,
hipotalamus, aria preoptic i amigdal, dar au i efecte non-genomice, prin efectele asupra
receptorilor de suprafa, identici cu cei nucleari, ER i ER, prin intermediul crora se
explic efectele rapide ale estrogenilor. n mecanismul non-genomic, este implicat calea
metabolic a Mitogen Activated Protein-Kinase (MAP-kinaza), prin care poate fi stimulat
NO-sintetaza n celulele endoteliale pentru a proteja celulele neuronale(110, 111). Estrogenii
acioneaz asupra celulelor creierului prin reglarea transcripiei genelor estrogen-responsive.
Reglarea este mediat de dimerii receptorilor de estrogeni, care au molecule de legare
sterolic estrogenic i non-estrogenic. Dei mecanismul de aciune este acelai n toate
celulele creierului, rezultatele sunt variabile n raport cu funciile diferite ale celulelor.

39

Aceast diversitate funcional este un produs al construciei i compartimentrii creierului.

Efectul estrogenilor asupra fiecrei celule depinde de rolul specific al fiecreia.
n procesele cognitive, hipocampul joac un rol deosebit, el primind impulsuri de la nivelul
scoarei i sistemului senzorial, pe care le prelucreaz, i transmite impulsuri, la rndul su,
spre zonele motorii i ale memoriei din scoar i spre hipotalamus.
Estrogenii sunt deosebit de importani n funcionarea normal a hipocampului, reglnd
anatomia i conexiunile lui cu structurile asociate, elemente foarte importante n congniie.
Scderea estrogenilor la menopauz determin i deteriorarea funciilor hipocampului, cum ar
fi memoria, atenia, cogniia, controlul autonom(112, 113). Studiile de laborator cele mai recente
arat c estrogenii pot proteja esutul cerebral prin creterea fluxului sanguin cerebral,
creterea numrului de celule cerebrale, stimularea funciei neuronale prin producerea pre- i
postsinaptic a neurotransmitorilor i a receptorilor lor, cum ar fi acetilcolina, noradrenalina,
dopamina, acidul gamma amino-butiric, serotonina, i melatonina i galanina, promovarea
ramificrii dendritice i producerea de factori de cretere; protejeaz celulele nervoase de
stresul oxidativ, inclusiv de neurotoxicitatea -amiloidului, de toxicitatea glutamatului i
inhib expresia moleculelor de adeziune i a citokinelor; acioneaz asupra barierei imune a
creierului reglnd expresia sistemului Fas/FasLigand n neuroni i astrocite, precum i
sistemul CD40/CD40-ligand n cadrul rspunsului imun local(114, 115, 116).
Exist studii clinice asupra efectelor estrogenilor pe sistemul nervos central, n sensul
prevenirii sau ncetinirii degradrii caracteristice bolii Alzheimer. Studii observaionale
sugereaz c femeile n postmenopauz care primesc estrogeni au o reducere cu 50% a
riscului de boal Alzheimer prin prezervarea neurotransmitorilor care sunt afectai de
aceast boal.
Pregnenolonul, precursorul steroizilor sexuali, este un neurosteroid care i-a demonstrat cele
mai puternice efecte pozitive asupra memoriei la oarecii de experien (Flood JF, Morley JE
et al., 1992). La oameni, crete atenia i amelioreaz calitatea somnului, fr a fi dovedit
influena pozitiv asupra cogniiei.
Alturi de estrogeni, dehidroepiandrosteronul sulfat i testosteronul au fost cercetai n ceea ce
privete rolul lor n fiziologia neuronal. DHEAS este, pe de o parte, un neurosteroid secretat
de celulele nervoase, iar pe de alt parte, este un precursor al androgenilor i estrogenilor cu
multiple efecte asupra sistemului nervos (neurotrofic i excitator, intervine n memorie,
cunoatere, dispoziie, stare psihic), cu efecte asupra vaselor (antiaterogen) fiind i
imunoprotector. DHEAS acioneaz printr-un mecanism non-genomic, modulnd receptorii
neurotransmitorilor GABA de tip A, i nu pe calea receptorilor intranucleari.
La femeile care au prezentat n perioada genital activ crize tonico-clonice generalizate, la
menopauz s-a dovedit c riscul acestora este redus, cu toate c n perimenopauz crete
frecvena crizelor, ca i la adugarea terapiei hormonale de substituie.

4.17. Recomandri n prescrierea terapiei hormonale de substituie

Terapia hormonal de substituie administrat n menopauz trebuie restrns la cteva
indicaii specifice, iar n majoritatea situaiilor tratamentul se face pe o perioad de timp
limitat.
Acest tip de terapie trebuie administrat numai acelor femei aflate n menopauz care prezint
simptome ce afecteaz evident calitatea vieii.

40

Terapia de substituie nu trebuie utilizat pentru prevenia primar sau secundar a bolii
coronariene ischemice i a accidentelor vasculare cerebrale.
Administrarea de estrogeni ca terapie unic, neasociat preparatelor progestative, crete riscul
de cancer mamar i de trombembolism, ntr-o manier similar combinaiei estroprogestative.
Terapia hormonal de substituie nu este recomandat pe o perioad mai lung de 4 ani,
deoarece pe termen lung riscurile depesc beneficiile.
Evaluarea pacientelor sub tratament de substituie trebuie efectuat cel puin anual, iar
indicaia continurii terapiei trebuie reconsiderat.
La femeile simptomatice aflate n perimenopauz se poate administra terapie hormonal
secvenial (administrare continu de estrogeni asociai cu preparate progestative, 14 zile pe
ciclu) cu rezultate foarte bune n atenuarea simptomelor determinate de deficitul
estrogenic(117-121).
Folosirea pe termen scurt a terapiei hormonale de substituie la femeile aflate n
postmenopauz prezint beneficii mai mari dect riscuri. La pacientele histerectomizate se vor
administra doar estrogeni, acetia avnd ca efect atenuarea valurilor de cldur, ameliorarea
simptomelor urogenitale, protecie mpotriva pierderii de mas osoas, dar cresc riscul pentru
cancer mamar, trombembolism, accident vascular cerebral i boal cardiovascular.

41

BIBLIOGRAFIE
1. Hale GE, Zhao X, Hughes CL, et al: Endocrine features of menstrual cycles in middle and
late reproductive age and late reproductive age and the menopausal transition classified
according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system. J Clin
Endocrinol Metab 92 (8): 3060, 2007.
2. Hale GE, Burger HG: Hormonal changes and biomarkers in late reproductive age,
menopausal transition and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 23(1):7, 2009.
3. Soules MR, Sherman S, Parrott E, et al: Executive summary: stages of reproductive aging
workshop (STRAW). Fertil Steril 76:874, 2001.
4. Utian WH: Semantics, menopause - related terminology and the STRAW reproductive
ageing staging system Menopause, 2001, 8(6), 398-401.
5. Gold EB, Bromberger J, Crawford S, et al: Factors associated with age at natural
menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 153:865, 2001.
6. Wallace RB, Sherman BM, Bean JA, et al: Probability of menopause with increasing
duration of amenorrhea in middle-aged women. Am J Obstet Gynecol 135:1021, 1979.
7. Luca, V., Vartej, P.: Bioritmuri in reproducerea umana, Obstetrica si Ginecologia, 1985, 2,
97-118.
8. Rebedea, TR: Genitologia, IMF Bucureti, 1981.
9. Jain A, Santoro N: Endocrine mechanisms and management for abnormal bleeding due to
perimenopausal changes. Clin Obstet Gynecol 48:295, 2005.
10. Klein NA, Illingworth PJ, Groome NP, et al: Decreased inhibin B secretion is associated
with the monotropic FSH rise in older, ovulatory women: a study of serum and follicular fluid
levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles. J Clin Endocrinol Metab
81:2742, 1996.
11. Santoro N, Lasley B, McConnell D, et al: Body size and ethnicity are associated with
menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of
Womens Health across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study. J Clin Endocrinol Metab
89(6):2622, 2004
12. Reyes FI, Winter JS, Faiman C: Pituitary-ovarian relationships preceding the menopause.
I. A cross-sectional study of serum follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone,
prolactin, estradiol, and progesterone levels. Am J Obstet Gynecol 129:557, 1977.
13. Santoro N, Brown JR, Adel T, et al: Characterization of reproductive hormonal dynamics
in the perimenopause. J Clin Endocrinol Metab 81:1495, 1996.
14. Kwee J, Schats R, McDonnell J, et al: Evaluation of anti-Mullerian hormone as a test for
the prediction of ovarian reserve. Fertil Steril 90(3):737, 2008.
15. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, et al: Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive
marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 16(2):113, 2010.

42

16. Genazzani AR et al: DHEA, a new challenge in menopausal health. The 2nd World
Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology and Infertility, Paris, 2001.
17. Vartej P, Virtej I, Poiana C: Ginecologie endocrinologica, 2014, editia a IV-a, pg.156-157.
18. Moen MH, Kahn H, Bjerve KS, et al: Menometrorrhagia in the perimenopause is
associated with increased serum estradiol. Maturitas 47:151, 2004.
19. American College of Obstetricians and Gynecologists: The role of transvaginal
ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Committee Opinion No. 440,
August 2009.
20. Goldstein SR: Modern evaluation of the endometrium. Obstet Gynecol 116(1): 168, 2010.
21. Stovall TG, Photopulos GJ, Poston WM, et al: Pipelle endometrial sampling in patients
with known endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 77: 954, 1991.
22. Finer LB, Henshaw SK: Disparities in rates of unintended pregnancy in the United States,
1994 and 2001. Perspect Sex Reprod Health 38(2):90, 2006.
23. Gebbie AE, Hardman SM: Contraception in the perimenopause old and new.
Menopause Int 16(1): 33, 2010.
24. Montan S: Increased risk in the elderly parturient. Curr Opin Obstet Gynecol 19(2):110,
2007.
25. Kronenberg F: Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci 592:52,
1990.
26. Gold EB, Colvin A, Avis N, et al: Longitudinal analysis of the association between
vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: study of womens
health across the nation. Am J Public Health 96(7):1226, 2006.
27. Guthrie JR, Dennerstein L, Taffe JR, et al: Hot flushes during the menopause transition: a
longitudinal study in Australian-born women. Menopause 12(4):460, 2005.
28. Freedman RR: Physiology of hot flashes. Am J Hum Biol 13:453, 2001.
29. Gerber LM, Sievert LL, WarrenK, et al: Hot flashes are associated with increased
ambulatory systolic blood pressure. Menopause 14(2): 308, 2007.
30. Molnar WR: Menopausal hot flashes: their cycles and relation to air temperature. Obstet
Gynecol 57:52S, 1981.
31. Rapkin AJ: Vasomotor symptoms in menopause: physiologic condition and central
nervous system approaches to treatment. Am J Obstet Gynecol, 196(2):97, 2007.
32. Freedman RR, Woodward S, Sabharwal SC: Alpha 2-adrenergic mechanism in
menopausal hot flashes. Obstet Gynecol 76:573, 1990.
33. Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, et al: Effect of clonidine on hot flashes in
postmenopausal women. Obstet Gynecol 60:583, 1982.
34. Slopien R, Meczekalski B, Warenik-Szymankiewicz A: Relationship between climacteric
symptoms and serum serotonin levels in postmenopausal women. Climacteric 6:53, 2003.
43

35. Gonzales GF, Carrillo C: Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age
and serum estradiol levels. Maturitas 17:23, 1993.
36. Bachmann GA: Menopausal vasomotor symptoms: a review of causes, effects and
evidence-based treatment options. J Reprod Med 50:155, 2005.
37. Hollander LE, Freeman EW, Sammel MD, et al: Sleep quality, estradiol levels and
behavioral factors in late reproductive age women. Obstet Gynecol 98:391, 2001.
38. Kravitz HM, Ganz PA, Bromberger J, et al: Sleep difficulty in women at midlife: a
community survey of sleep and menopausal transition. Menopause 10:19, 2003.
39. Kuh DL, Wadsworth M, Hardy R: Womens health in midlife: the influence of the
menopause, social factors and health in earlier life. Br J Obstet Gynaecol 104:923, 1997
40. Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL: Estrogen levels in postmenopausal women with hot
flashes. Obstet Gynecol 59:403, 1982.
41. Thurston RC, Sowers MR, Chang Y, et al: Adiposity and reporting of vasomotor
symptoms among midlife women: the study of womens health across the nation. Am J
Epidemiol 167(1):78, 2008.
42. Wilbur J, Miller AM, Montgomery A, et al: Sociodemographic characteristics , biological
factors and simptoms reporting in midlife women. Menopause 5:43, 1998 .
43. Vartej Ioana, Poiana Catalina, Vartej P.: Evaluation of osteoporotic fracture risk with
quantitative ultrasound bone densitometry in women after hysterectomy. The 5th Athens
Congress on Womans health and Disease Gynecologic and Reproductive ISSUES Athens,
Greece, 26-29 sept. 2002.
44. Matthews KA, Meilahn E, Kuller LH, et al: Menopause and risk factors for coronary heart
disease. N Engl J Med 321:641, 1989.
45. Brunner D, Weisbort J, Meshulam N, et al: Relation of serum total cholesterol and highdensity lipoprotein cholesterol percentage to the incidence of definite coronary events:
twenty-year follow-up of the Donolo-Tel Aviv Prospective Coronary Artery Disease Study.
Am J Cardiol 59:1271, 1987.
46. Jacobs DR Jr, Mebane IL, Bangdiwala SI, et al: High density lipoprotein cholesterol as a
predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the follow-up study of the
Lipid Research Clinics Prevalence Study. Am J Epidemiol 131:32, 1990.
47. Matthews KA, Wing RR, Kuller LH, et al: Influence of the perimenopause on
cardiovascular risk factors and symptoms of middle-aged healty women. Arch Intern Med
154:2349, 1994.
48. Matthews KA, Abrams B, Crawford S, et al: Body mass index in mid-life women: relative
influence of menopause, hormone use, and ethnicity. Int J Obes Relat Metab Disord 25:863,
2001.
49. Dallman MF, la Fleur SE, Pecoraro NC, et al: Minireview: glucocorticoids - food intake,
abdominal obesity, and wealthy nations in 2004. Endocrinology 145:2633, 2004

44

50. Baumgartner RN, Heymsfield SB, Roche AF: Human body composition and the
epidemiology of chronic disease. Obes Res 3:73, 1995.
51. Milewicz A, Bidzinska B, Sidorowicz A: Perimenopausal obesity. Gynecol Endocrinol
10:285, 1996.
52. Guinot C, Malvy D, Ambroisine L, et al: Effect of hormonal replacement therapy on skin
biophysical properties of menopausal women. Skin Res Technol 11:201, 2005.
53. Krall EA, Dawson-Hughes B, Papas A, et al: Tooth loss and skeletal bone density in
healthy postmenopausal women. Osteoporos Int 4:104, 1994.
54. Kuller LH, Lopez OL, Newman A, et al: Risk factors for dementia in the cardiovascular
health cognition study. Neuroepidemiology 22:13, 2003.
55. Baker VL. Alternatives to oral estrogen replacement. Transdermal patches, percutaneous
gels, vaginal creams and rings, implants, other methods of delivery. Obstet Gynecol Clin
North Am 1994; 21:271.
56. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, et al. Biologic effects of transdermal
estradiol. N Engl J Med 1986; 314:1615.
57. Walsh BW, Schiff I, Rosner B, et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on
the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991; 325:1196.
58. Van Erpecum KJ, Van Berge Henegouwen GP, Verschoor L, et al. Different hepatobiliary
effects of oral and transdermal estradiol in postmenopausal women. Gastroenterology 1991;
100:482.
59. Pang SC, Greendale GA, Cedars MI, et al. Long-term effects of transdermal estradiol with
and without medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 1993; 59:76.
60. Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, et al. Comparison of pharmacodynamic
properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144:511.

61. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in

postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial.
The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273:199.
62. Gillet JY, Andre G, Faguer B, et al. Induction of amenorrhea during hormone replacement
therapy: optimal micronized progesterone dose. A multicenter study. Maturitas 1994; 19:103.
63. Hargrove JT, Maxson WS, Wentz AC, Burnett LS. Menopausal hormone replacement
therapy with continuous daily oral micronized estradiol and progesterone. Obstet Gynecol
1989; 73:606.
64. Moorjani S, Dupont A, Labrie F, et al. Changes in plasma lipoprotein and apolipoprotein
composition in relation to oral versus percutaneous administration of estrogen alone or in

45

cyclic association with utrogestan in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1991;
73:373.
65. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular
risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2014;
161:249.
66. de Ziegler D, Ferriani R, Moraes LA, Bulletti C. Vaginal progesterone in menopause:
Crinone 4% in cyclical and constant combined regimens. Hum Reprod 2000; 15 Suppl 1:149.
67. Cicinelli E, de Ziegler D, Galantino P, et al. Twice-weekly transdermal estradiol and
vaginal progesterone as continuous combined hormone replacement therapy in
postmenopausal women: a 1-year prospective study. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:556.
68. Cirigliano M. Bioidentical hormone therapy: a review of the evidence. J Womens Health
(Larchmt) 2007; 16:600.
69. Bhavnani BR, Stanczyk FZ. Misconception and concerns about bioidentical hormones
used for custom-compounded hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:756.
70. Mahaguna V, McDermott JM, Zhang F, Ochoa F. Investigation of product quality
between extemporaneously compounded progesterone vaginal suppositories and an approved
progesterone vaginal gel. Drug Dev Ind Pharm 2004; 30:1069.
71. US Food and Drug Administration. Bio-identicals: Sorting myths from facts
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/PharmacyCompoundi
ng/ucm049311.htm (Accessed on November 20, 2012).
72. Sarrel PM, Njike VY, Vinante V, Katz DL. The mortality toll of estrogen avoidance: an
analysis of excess deaths among hysterectomized women aged 50 to 59 years. Am J Public
Health 2013; 103:1583.
73. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine
Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:s1.
74. Zhang SM, Manson JE, Rexrode KM, et al. Use of oral conjugated estrogen alone and
risk of breast cancer. Am J Epidemiol 2007; 165:524.
75. Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE. Understanding the divergent data on
postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003; 348:645.
76. Col NF, Pauker SG. The discrepancy between observational studies and randomized trials
of menopausal hormone therapy: did expectations shape experience? Ann Intern Med 2003;
139:923.
77. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of
cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465.
78. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary
heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.
46

79. Shufelt CL, Johnson BD, Berga SL, et al. Timing of hormone therapy, type of menopause,
and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institutesponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation. Menopause 2011; 18:943.
80. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery
calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591.
81. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease
events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen
Intern Med 2006; 21:363.
82. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular
risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2014;
161:249.
83. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on
cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;
345:e6409.
84. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Trial does not change the conclusions
of Cochrane review of long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal
women. BMJ 2012; 345:e8141; author reply e8164.
85. Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM, Stefanick ML. Study had insufficient power to
investigate safety. BMJ 2012; 345:e8146; author reply e8164.
86. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plus progestin
on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial.
JAMA 2003; 289:2673.
87. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous
thrombosis. JAMA 2004; 292:1573.
88. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al. Noncardiovascular disease outcomes during
6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up
(HERS II). JAMA 2002; 288:58.
89. Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, et al. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and
mortality in younger postmenopausal women. Am J Med 2009; 122:1016.
90. Martin KA, Manson JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin
Endocrinol Metab 2008; 93:4567.
91. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on
breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health
Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289:3243.
92. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without

47

breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997;
350:1047.
93. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estrogen plus progestin on
gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative
randomized trial. JAMA 2003; 290:1739.
94. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of
52 epidemiological studies. Lancet 2015.
95. Kotsopoulos J, Lubinski J, Neuhausen SL, et al. Hormone replacement therapy and the
risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Gynecol Oncol 2006; 100:83.
96. Beral V, Bull D, Reeves G, Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and
hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365:1543.
97. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women
taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated
estrogens alone. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:1213.
98. Schiff I, Sela HK, Cramer D, et al. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or
continuous estrogen regimens. Fertil Steril 1982; 37:79.
99. Henderson BE. The cancer question: an overview of recent epidemiologic and
retrospective data. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1859.
100. Persson I, Adami HO, Bergkvist L, et al. Risk of endometrial cancer after treatment with
oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. BMJ
1989; 298:147.
101. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, et al. Risk of endometrial cancer following
estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1131.
102. Strom BL, Schinnar R, Weber AL, et al. Case-control study of postmenopausal hormone
replacement therapy and endometrial cancer. Am J Epidemiol 2006; 164:775.
103. Shapiro S, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Risk of localized and widespread endometrial
cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N Engl J Med 1985;
313:969.
104. Chu J, Schweid AI, Weiss NS. Survival among women with endometrial cancer: a
comparison of estrogen users and nonusers. Am J Obstet Gynecol 1982; 143:569.
105. Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on
bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis
Study Group. Arch Intern Med 1997; 157:2609.
106. Johnson SR, Ettinger B, Macer JL, et al. Uterine and vaginal effects of unopposed
ultralow-dose transdermal estradiol. Obstet Gynecol 2005; 105:779.

48

107. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation
to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women.
Lancet 1997; 349:458.
108. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal
women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing
Group for the PEPI Trial. JAMA 1996; 275:370.
109. Lacey JV Jr, Leitzmann MF, Chang SC, et al. Endometrial cancer and menopausal
hormone therapy in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study cohort.
Cancer 2007; 109:1303.
110. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal
women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8:CD000402.
111. Pike MC, Peters RK, Cozen W, et al. Estrogen-progestin replacement therapy and
endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89:1110.
112. Cerin A, Heldaas K, Moeller B. Adverse endometrial effects of long-cycle estrogen and
progestogen replacement therapy. The Scandinavian LongCycle Study Group. N Engl J Med
1996; 334:668.
113. Whitehead MI, Fraser D. The effects of estrogens and progestogens on the endometrium.
Modern approach to treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 1987; 14:299.
114. Whitehead MI, Hillard TC, Crook D. The role and use of progestogens. Obstet Gynecol
1990; 75:59S.
115. Jaakkola S, Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Endometrial cancer in postmenopausal
women using estradiol-progestin therapy. Obstet Gynecol 2009; 114:1197.
116. Weinstein L, Bewtra C, Gallagher JC. Evaluation of a continuous combined low-dose
regimen of estrogen-progestin for treatment of the menopausal patient. Am J Obstet Gynecol
1990; 162:1534.
117. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking
continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with
medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol 1994; 83:686.
118. Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W, Clarke-Pearson DL. Estrogen replacement
therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynecol 1986; 67:326.
119. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in
postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial.
The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273:199.
120. Ettinger B, Selby J, Citron JT, et al. Cyclic hormone replacement therapy using quarterly
progestin. Obstet Gynecol 1994; 83:693.

49

121. Hirvonen E, Salmi T, Puolakka J, et al. Can progestin be limited to every third month
only in postmenopausal women taking estrogen? Maturitas 1995; 21:39.

50