Menopauza

Ageing feminin
Manuela Russu, MD, Ph.D

Confereniar Universitar
ef Clinica de Obstetric i Ginecologie
Dr. I. Cantacuzino
Universitea de Medicin i Farmacie
Carol Davila, Bucureti
MCR, 2014

Definiii i termeni
Menopauza este o perioad n viaa fiecrei femei care se
definete la 12 luni de amenoree dup ultima
menstruaie.
Climacteriu definete timpul n care nivelele
hormonale se schimb pn la oprirea menstrelor;
reducerile i fluctuaiile hormonale pot determina
simptome menopauzale instalate precoce, n timp ce
endometrul este stimulat i apare sngerare uneori
ciclic, alteori neregulat.
Menopauza se instaleaz la vrsta medie de 51,2 ani,
cu limite 47- 55 ani; pentru femeile sub 45 ani, intr n
discuie termenul de menopauz precoce, iar sub 40
ani cel de menopauz prematur

Stadiile ageing-ului la femeie

Tranziia la menopauz (1- 10 ani)

Perimenopauza
Menopauza

Stadiile mbtrnirii reproductive

Utian W, American Workshop on Reproductive Ageing, 2001

Tranziia la menopauz - Incepe cu variaia lungimii ciclurilor
menstruale i se termin cu ultima menstruaie (ce nu se recunoate
dect dup 12 luni de amenoree).
Stadiul -2 (precoce) se caracterizeaz prin cicluri menstruale cu
lungimi variabile (cu >7 zile diferite de lungimea unui ciclu normal, ce
este ntre 21 i 35 zile),
Stadiul -1 (tardiv) se caracterizeaz prin lipsa menstrei pe 2 cicluri
consecutive sau amenoree 60 zile, perioad n care femeile au ades
bufeuri. Dureaz n medie 4 ani (ntre 0 i 10 ani).
Perimenopauza - " n preajma menopauzei", ncepe n stadiul -2 al tranziiei la
menopauz i se termin la 12 luni dup ultima menstruaie

Menopauza - 12 luni de amenoree dup ultima menstruaie. Reflect depleia

complet sau aproape complet a rezervei foliculare ovariene (pot persista foliculi slab
responsivi la FSH pe civa ani)

Stadiile ageingului ovarian

Ultima menstr
Stadii

-5

Termeni

-4

-3

Perioada reproductiv
Precoce

Peak

Tardiv

-2

-1

+1

Tranziia le menopauz
Precoce

Tardiv

+2
Postmenopuz

Precoce

Tardiv

Perimenopauz

Durata stadiului

Variabil

Ciclul menstrual

Variabil spre
regulat

Endocrinologie

FSH normal

Vrsta
51
(ani)

The

13

Variabil
Regulat

FSH

Lungime
variabila
a cm
(.7 zile
fa de
normal)

1 an

2 cicluri
absente (
60 zile de
amenoree)

FSH

4 ani

Pn la moarte

Lipsa

FSH

45

STRAW staging system: Soules M, et al, 2011

Ageing ovarian
Ovarul
organ cu funcii multiple
endocrine i
gametogenice,
sufer extrem de
numeroase schimbri
structurale,
susinute prin
dou concepte

ageingul ovocitelor i

- ageingul micro-mediului nconjurtor

ovocitului, pornit de la procesul complex al
semnalizrii birecionale ntre ovocite i
celulele somatice nconjurtoare- n special
celulele granuloase, ce asigur nutriia
ovocitar prin jonciunile gap

micro-mediul nconjurtor ovocitului

afecteaz procesul de maturare al
ovocitelor normale, perfect sntoase,
nembtrnite din foliculii primordiali
nerecrutai de-a lungul vieii
Gleicher N, Weghofer A, Barad DH, 2011

Controversa: rennoire folicular i neo-ovogenez

generate de celulele stem ovariene de origine mezenchimal
Kossowska-Tomaszezuk K, De Geyter C, 2013

Vrsta menopauzei
Ipoteza intervalului fix

Demonstraia legturii dintre

vrsta de debut a neregularitilor ciclicitii menstruale i
vrsta menopauzei
la elaborarea ipotezei intervalului fix de 13 ani,
n multe cazuri este dificil de analizat
Imbuntirea cunotinelor asupra ageingului ovarian va
aduce date noi pentru predicia menopauzei i pentru
manipularea etapelor precoce ale foliculogenezei n scopul
contracepiei i extensiei speranei fertilitii

Nikolaous D, Templeton A, 2004

Early ovarian ageing. European Journal of Obstetr- Gynecol, and
Vrsta menopauzei a rmas relativ constant n timpuri, fenomen controlat genetic
reproductive
Biology. 113 (2), 126-133
Cramer DW, et al, 1995; Treloar SA et al, 1998; Stolk L, Ultterlinden GA, et al, 2009

Condiionarea genetic a

vrstei menopauzei
S-au stabilit 3 locaii de pe
cromozomii 13, 19 i 20 care
asociaz vrsta menopauzei
naturale cu timingul
ageingului ovarian i care
regleaz factorii de risc
pentru cancerul mamar,
osteoporoz i boala
cardiovascular
Stolk L, Ultterlinden GA, et al, 2009

Regresia liniara a AMH reflecta

gena FMR1

Loci at chromosomes 13, 19 and 20 influence

age at natural menopause. Nature Genetics:
41:645-647

Factorii de mediu ce determin vrsta menopauzei

Kok et al 2005, Hum Reprod Update 11, 483
M

Vrsta la prima natere

Vrsta la ultima natere
Vrsta la menarha
Consumul de alcool
Greutatea la natere
Indexul de mas corporal
Consumul de cafea
Cogniia
Depresia
Dieta
Nivelul educaional
Etnicitatea
Profesia
Inlimea
Venitul
Stngcia
Statusul marital

Consumul de carne
Consumul de grasimi
Neregularitile ciclului menstrual
Lungimea ciclului menstrual
Avorturile spontane
Folosirea Contraceptivelor orale
Paritatea
Activitatea fizic
Stresul psihosocial
Rangul din ordinea naterilor
Religia
Gemelaritatea
Fumatul
Diabet zaharat tip 2
Ooforectomia unilateral
Anul naterii
Greutatea
Creterea ponderal
Dieta pentru reducerea greutii

Impact de 3%

Imbtrnirea sistemului reproductiv feminin

Comparat cu alte organe Studiu prospectiv crossmajore, sistemul reproductiv
sectional:
feminin mbtrnete la un
- vrsta perimenopauzei
punct de relativ tineree
medie: 51 8 ani,
existnd mare variabilitate
n vrsta menopauzei,

47,5 ani

- vrsta menopauzei
51,3 (limite 48 55) ani,

- curba distribuiei fiind

McKinley, Brambilla DJ,
asimetric (40- 55)
Posner JG, 1992:
The normal menopause
- 10% din populaie intr
transition. Maturitas, 2, 157160 la menopauz anterior
vrstei de 45 ani, i

- < 1% sub 40 ani

Tipuri de foliculi
resting i growing

Foliculii non-growing
Gougeon A (1996)- Regulation of ovarian follicular
development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev;
17:121-155
Criteriile morfologice de identificare a
foliculilor non-growing:
1. prezena nucleolilor ovocitari
2. Foliculii non-growing primordiali au un singur
strat de celule granuloase plate
2. Foliculii non-growing intermediari au un
sigur strat de celule granuloase ntre care exist cel
puin o celul granuloas cuboid i una plat

2. Foliculii non-growing primari au un singur

strat de celule granuloase cuboide, fr celule

Dinamica folicular n ovarian ageing

Foliculul ovarian este unitatea morfo- funcional a
ovarului, cu evoluie deosebit de a altor structuri ale
femeii i altor mamifere, din viaa intrauterin, n perioada
reproductiv i pn la moarte. 2 mari categorii de foliculi
ovarieni:resting i growing
Foliculii mamiferelor constau dintr-un ovocit central, nconjurat de
straturi de celule somatice granuloase i tecale
Ageing Debut din viaa fetal, dup formarea
ovarului
Mc Laughlin EA, McIver S, 2009
Evenimente biologice:
recrutarea foliculilor primordiali din pool-ul de foliculi resting, cu creterea
foliculilor,
selecia foliculului dominant,

Rennoire folicular i neo-ovogenez

(1)

Schimb dogma asupra originii fetale a ovocitelor i foliculilor primari

din ovarele mamiferelor
Celule mezenchimale din albuginee sunt progenitoare bipotente,
pentru celule granuloase primitive i pentru celule germinale,
Aceste celule mezenchimale ptrund n profunzime, n cortexul ovarian, unde
formeaz noi foliculi pentru a nlocui prin rennoire folicular.
pe cei primari ce au suferit atrezie,
Bukovsky A, Caudale MR, 2012

Fenomenul biologic de rennoire a foliculilor, apare dup ce acetia sufer

degenerare (atrezie) i clearance celular, i se produce n
ovarele de oareci tineri i aduli - Johnson J, Tilly JL, et al, 2004,
n ovarele de obolan, pe ovarele de fei umani in vivo i
ovarele de femei adulte in vitro
Bukovsky A, Dominguez R, et al, 2005

Procesul periodic de rennoire folicular cedeaz ntre 35 i

40 ani de via i foliculii primari rmai sunt utilizai n
timpul perimenopauzei pn la epuizare
Bukovsky A, Ayala ME, Dominguez R, et al, 2008

Rennoire folicular i neo-ovogenez

(2)

Kossowska- Tomaszczuk K, De Geyter C, 2013: Basel

(Elveia)
Au ajuns la concluzia c:
celulele granuloase care prolifereaz n 2 sptmni
de la sub 500.000 la peste 50 milioane celule per folicul
se difereniaz spre mai multe tipuri celulare cu funcii specializateimplicate n steroidogenez, nutriie ovocitar i formarea unui sinciiu
funcional,
pot realiza acestea numai prin caliti de celule stem.
Prin introducerea celulelor granuloase n curs de luteinizare
ntr-o matrice cu colagen tip I, prin receptorii pentru FSH,
activi pentru perioad prelungit de timp s- au dezvoltat
formaiuni globuloase, surogate de structuri asemntoare
foliculilor

FIZIOPATOLOGIE
Fluctuaiile estradiolului, scderea inhibinei
(h. ovarian ce inhib FSH) i nivelele crescute de FSH sunt
independent asociate simptomelor din perioada de
tranziie la menopauz,
indicnd declinul funciei ovariene
Klein NA, et al, 1996; Freeman EW, et al, 2007
de la 36-38 ani, n cadrul conceptului mbtrnirii
ovariene, a aparatului folicular: compromiterea celulelor
germinale (ovocite) i somatice (celulele granuloase scad
numeric prin apoptoz, i astfel scade sinteza de steroizi, ca
rspuns la gonadotropi).
mbtrnirea reproductiv are ca origine primar ovarul

Klein NA, et al, 1996; Lim AST, et al, 1997

FIZIOPATOLOGIE: hormonologie
n menopauza natural,
foliculii ovarieni mbtrnii sunt tot mai redui numeric
(dup 50 ani s-a dovedit scderea lor logaritmic) i
mai puin responsivi la gonadotropi.
Datorit ncetrii activitii ovariene, gonadotrofinele, estrogenii,
progesteronul i androgenii se modific, fr a se cunoate ct de repede
se instaleaz aceste modificri dup ultima menstr, dar sunt prezente
dup Ciclurile
primele menstruale
6 luni.
= anovulatorii n premenopauz, dispar la menopauz, iar la
nivel sanguin, sunt estrogeni i androgeni nc muli ani n postmenopauz, cu
schimbarea raportului estrogeni/androgeni n favoarea androgenilor.

ndeprtarea chirurgical/prin iradiere a ovarelor

determin scderea brutal a steroizilor sexuali i apariia
unei simptomatologii severe cu valuri de cldur, depresie,

FIZIOPATOLOGIE: hormonologie

Creterea nivelelor de
FSH i LH,
scderea estradiolului
scderea inhibinei
(hormon ovarian ce inhib FSH)
se folosesc de regul pentru
diagnosticul menopauzei

Steroidogeneza la menopauz (1)

Estrogenii: Dup menopauz nivelele de estradiol sunt
constant: < 40 pg/ml Vermeulen A, Verdonck L, 1978
secreia ovarian de estradiol fiind neglijabil
Adashi EY, 1994
aseamntoare cu a femeilor premenopauzale
ooforectomizate
E2 (< 40pg/ml) i E1 (100pg/ml) din postmenopauz
se datoreaz abilitii tisulare (adipos, muscular, ficat,
mduva osoas, creier, rdcina firelor de pr) de a
aromatiza androgenii ovarieni i suprarenalieni: conversia
androstendionului - 85% (suprarenalian) i 15%( ovarian);
conversia E1 (dup menopauz nivelul E1 este mai mare i se
aseamn cu nivelurile premenopauzale din faza folicular precoce);

Steroidogeneza la menopauz

(2)

Progesteronul: valori cu 30% mai reduse dect cele din faza

folicular a tinerelor, sursa = suprarenalian, deoarece ovarele nu mai
posed foliculi care s ovuleze.

Androgenii: prin componenta ovarian i suprarenalian,

constituind starea denumit "adrenopauz", cu raport
androgeni/estrogeni global crescut.
Ovarele sunt rspunztoare de 20% din secreia de androstendion
i de 40% din cea de testosteron la postmenopauz datorit stimulrii
celulelor stromale de LH n exces.
Androstendionul: redus la 1/2 la menopauz, cu rat medie de
producie de 1,5 mg /24h i ritm circadian, peak la ora 8,00 a.m.
i amiaz, i nadir la orele 3,00 i 4,00 a.m.

Steroidogeneza la menopauz

(3)

Testosteronul: puin modificat (uneori chiar crescut fa de

premenopauz), cu rat de 150 g/24 h i ritm nictemeral:
peak la ora 8,00 a.m i nadir la ora 4,00 p.m; provine din
androstendionul circulant, din secreia ovarian (celule din
hilul ovarian i celule stromale luteinizate, stimulate de
gonadotropi)
Androgenii suprarenali - DHA i DHAS sunt redui cu
60% i respectiv 80%.
DHA are ritm circadian, iar DHAS nu are

Simptomatologia menopauzei

Ageingul ovarian este mai mult dect

ageingul reproductiv
Alterarea ciclicitii
menstruale:

Consecinele pe termen scurt ale

:
- scderea fertilitii,
semnal pentru ageing
- creterea incidenei bolii
ovarian
cardiovasculare, osteoporozei,
Scderea numrului cancerului colorectal
de foliculi determinat Consecinele pe termen lung ale
ageingului ovarian sunt :
de ageing dicteaz
- incidena crescut a cancerelor de
debutul
endometru, ovar, sn,
neregularitilor
Hartge P, 2009
menstruale i n final
absena menstrelor
ageingului ovarian sunt

Deficiena estrogenic determinat de reducerea rezervei

foliculare ovariene dup 40- 45 ani implic alterri
morfologice i funcionale, unele zgomotoase, altele ascunse
i silenioase,
~ 70% din femei sunt simptomatice prin deficiena
hormonal.
Simptomele pot apare din timpul existenei menstrelor,
datorit reducerii nivelului hormonal de la 40 ani i se menin
de la cteva luni la civa ani paralel cu menstra.
Exist variaii ale simptomatologiei menopauzale legate
de populaia feminin studiat, clim, ras/etnie,
educaie, stil de via,
stres

Dennerstein L, et al, 2000

comorbiditi Xu J, Schwartz LK, et al, 2005

Simptomele precoce sunt :

fizice: valuri de cldur/ buferuri, roeaa pielii,
transpiraii nocturne- simptome vasomotorii,
palpitaii, insomnii, dureri articulare i de cap.
Simptomele vasomotorii dureaz n medie 2 ani, dar la
10% depesc 15 ani.
sexuale: uscciunea vaginal, prin scderea
lubrefierii vaginale, scderea libidoului,
dispareunie, miciuni imperioase
psihologice: afectarea comportamentului,
iritabilitate, anxietate, tulburri de concentrare, de
memorie

Valurile de cldur (bufeurile)

simptome menopauzale clasice, afectnd 60- 85% femei. Bufeurile i

transpiraiile nocturne = simptomele vasomotorii, ce variaz imens ca severitate i
durat;
pot apare ocazional i nu afecteaz mult, pentru 20% femei sunt severe, interfer
cu activitatea, somnul i calitatea vieii.
dureaz 3 - 5 minute, fiind determinate de influenele hormonale schimbate
asupra centrului termic cerebral.
Exist normal un pattern al creterii & scderii temperaturii corporale, cea mai
redus fiind la 3,00 a.m, cea mai crescut la nceputul serii; modificri nepercepute
normal, dar la menopauz apar la fiecare cretere a temperaturii, indiferent dac
sunt sau nu schimbri ale temperaturii (deplasare n zone cu temperaturi diferite,
consum de buturi calde).
n tentativa de control termic, se descarc substane chimice dilat vasele
cutanate, dau senzaia de cldur, roeat concomitent cu instalarea transpiraiei n
ncercarea reducerii cldurii.
Influenate de: excesul ponderal, alcool, cofein, condimente, glutamat
monosodic i unele medicaii.

Insomnia, sau afectarea somnului, conducnd la oboseal se poate datora

transpiraiilor nocturne, al cror control poate ameliora somnul.
Durerile articulare ce intereseaz gtul, pumnul i umerii, de multe ori nu se
recunosc a fi datorate menopauzei.
Tulburrile psihologice (depresia) se pot datora celor hormonale, fie direct, fie
indirect prin afectarea somnului. Alte evenimente din viaa femeii la menopauz pot
contribui la agravarea acestora: grija fa de rude vrstnice, copii adolesceni sau
care prsesc familia (aa numitul sindrom al cuibului gol), presiunea de la locul
de munc. Se apreciaz c substituia estrogenic n asociere cu antidepresive
sau cu inhibitorii selectivi ai receptorilor de serotonin pot ajuta terapiei
depresiei.
Tulburrile de memorie, ale cogniiei pot apare din perioada tranziiei la
menopauz, dar se accentueaz n menopauz tardiv.
Tulburrile sexuale - reducerea libidoului, uscciunea vaginal, dispareunia,
vaginismul, se asociaz sindromului vasomotor. Au la baz atrofia urogenital, ce
apare cu mai mult de 10 ani anterior ultimei menstre, n perioada tranziiei la
menopauz (Woods NF, Mitchell ES, 2005); aspectul rugos al vaginului dispare,
epiteliul vaginal i pierde grosimea, se superficializez vasele, apar peteii la
atingere sau spontane; pH-ul normal < 4,5 crete la 6- 7,5, fapt ce altereaz protecia
fa de infeciile vaginale i urinare.

Simptomele tardive:
se datoreaz manifestrii deficienei estrogenice la:
nivelul vaginului i vezicii urinare (polakiurie,
disurie, nicturie, infecii urinare, incontinen urinar de
tip urge- mictiuni imperioase, uscciune vaginal
marcat, leucoree, arsuri i usturimi), care dei apar
din premenopauz, sunt puternic manifeste la civa
ani dup ultima menstr sau la civa ani dup oprirea
TH.
Boala cardiovascular
Osteoporoza
Afectarea sistemului nervos central

Boala cardiovascular (1)

Studiile Framingham
Lerner DJ, Kannel WB, Am Heart J, 1986
confirmate de studii recente - Pepine CJ, et al, 2006
arat creterea riscului morbiditii i mortalitii prin boala
cardiovascular (coronarian, cerebral, tromboembolic) la
femei fa de brbai dup 45 ani, datorit aterosclerozei,
prin reducerea pn la dispariie a efectului protectiv al
estrogenilor din perimenopauz i schimbarea raportului
androgeni/estrogeni, prin creterea relativ a androgenilor
Meyer MR, et al, 2006

Incidena mortalitii i morbiditii prin boala coronarian

la brbai i femei timp de 26 ani de urmrire n
studiile Framingham, Am Heart J, 1986

Boala cardiovascular este

prima cauz de deces n lume.
Dei morbiditatea prin boala
coronarian este de 6 ori mai
mare la brbi dect la femei
la 35-44 ani, dup 45 ani
incidena ei crete mai repede
la femei dect la brbaidatorit aterosclerozei,
ajungnd la rate similare la
ambele sexe la 75 ani.
A determinat 32% din toate
decesele femeilor comparativ
cu 26,9% la brbai- n 2001.

Boala cardiovascular

(3)

Modificrile funciei endoteliale, afectarea sistemului renin angiotensin, a profilului lipidic - creterea brutal a LDL-colesterolului
(cu 10-15%), homocisteinei - n sindromul metabolic X, a factorilor
inflamatori proteina C reactiv i fibrinogenul, apariia insulinorezistenei i afectarea metabolismului glucidic, afectarea echilibrului
fluido - coagulant cu hipercoagulare,
cresc riscul de ateroscleroz coronarian i cerebral paralel cu
scderea estrogenilor dup primii 5 ani de menopauz cu

HTA, cardiopatie ischemic, infarct miocardic, stroke,

trombo-embolism periferic i pulmonar, moarte subit
Godsland IF, 2001; Hodis HN, et al, 2003;
Ridker PM, et al, 2005; Kurth T, et al, 2007;
Shaw LJ, et al, 2008

Evoluia progresiv a aterosclerozei

(5 stadii)

WHI: Riscul bolii coronariene: analize ulterioare

New Engl. J. of Med, 2003
Ani de menopauz
Hazard Ratio pentru boala
coronarian
< 10

0,89

10- 19

1,22

> 20

1,71

RCT-uri bazate pe considerente fiziologice, pe

rezultatele studiilor pe animale i ale studiilor
obervaionale -PEPI trial, 1995; Nurses Health Study,
1997, i anume c:
estrogenii pot fi benefici pentru prevenirea leziunilor
aterosclerotice precoce
Women Health Initiative: 2002, 2004
Million Women Study: 2003, 2005, 2007
dovedesc c:

Estrogenii sunt ineficieni i chiar duntori dac

ateroscleroza este instalat

alt aspect controversat al TH: al cancerelor

prevenia sau favorizarea cancerului de sn,
endometru, ovar, altele, ca i legtura cu alte boli

WHI: Incidena trombozei venoase legat de vrst

(RCT 16.608 femei)

Cushman M, et al, JAMA, 2004:292, 1573-80

Vrsta

50- 59 ani

60 -69 ani

70 -79 ani

Placebo

E+ P

Placebo

E+ P

Placebo

E+ P

Nr cazuri

13

32

38

76

25

60

Rata anual
/1000
persoane

0,8

1,9

1,9

3,5

2,7

6,2

2,27

2,31

4,28

3,37

7,46

ani

RH
(95% IC)

1,0

(1,2- 4,3) (1,2- 4,4)

(2,4- 7,7)

(1,7- 6,6) (4,3 -14, 4)

Estrogen + Progestativ & riscul TV

Riscul crete cu vrsta & greutatea,
dar

Femei de 50- 59 ani, cu greutate normal :

0,8/1000 persoane ani similar cu placebo

Cushman M, et al, JAMA, 2004: 292, 1573-80

Coagularea

int a steroizilor sexuali

Cresc factorii VII, VIII,
plasminogen activator inhibitor1 (PAI-1), fibrinogenul,
determinnd un status de
hipercoagulabilitate la unele
cazuri, iar
la altele apare situaia invers
a creterii antitrombinei III i
activarea proteinei C, care poate
fi benefic

* Nu se tie precis
dac aceste
schimbri sunt
cauzate
o numai de
hipoestrogenism
o sau printr- o
combinaie de
modificri
hormonale

Osteoporoza

Reprezint una dintre cele mai grave efecte ale

hipoestrogenismului, mai ales la menopauza prematur sub 45 ani;
- pierderea de mas osoas prin dezechilibrul ntre osteoresorbie i
osteoformare, deteriorarea microarhitecturii cu creterea fragilitii i
susceptibilitatea la fracturi sunt descrise la nivelul oaselor
trabeculare
- n ordine cronologic se produc la pumn, coloana vertebral i
old
Pierderea de mas osoas per se nu este simptomatic pn la
apariia fracturii, ca urmare a unei simple cderi.
- Fracturile de pumn, coloan vertebral i old, scad calitatea vieii,
reduc independena femeii, iar fractura de old scurteaz viaa decesul se poate nregistra la 6 luni postfractur

Sistemul nervos central :

int a steroizilor sexuali

fluctuaiile estrogenilor, alterarea aminelor

biogene determin
sindromul vasomotor,
alterarea somnului, comportamentului,
cogniiei,
creterea riscului de boal Alzheimer

Management

Simptomele menopauzei pot fi

influenate de msuri preventive i
de substituia hormonal n situaii
bine analizate.

Msuri preventive
se impun din etapa de tranziie la menopauz, adic influena
obiceiurilor de baz, discutate de regul n prevenirea mbtrnirii:
exerciiile fizice regulate, diet corect i cu suplimente de calciu,
vitamin D
Rodriguez-Martinez MA, et al, 2002
- Deoarece femeile percep diferit sindromul vasomotor, nu se impun
mereu tratamente specifice.
- La cazurile n care sunt puternic influenate somnul, calitatea
vieii se recomand individualizarea terapiei:
diet sntoas, scdere ponderal, reducerea consumului de alcool,
cafein, tein, folosirea de haine subiri, suprapuse, de bumbac, mai
largi i nu groase i strmte,
temperatur sczut nocturn n dormitor, cu geam sau u deschise,
sau cu ventilaie (dac partenerul permite!).

Terapia hormonal (TH) este discutat a

ncepe n fereastra de oportunitate
Shufelt CL, et al, 2011; Sturdee DW, Pines A, 2011
adic anterior instalrii leziunilor legate de mbtrnire n
organele int ale steroizilor sexuali, n special a
aterosclerozei i bolii vasculare adic din perioada tranziiei
la menopauz, cnd sindromul vasomotor este de cele mai
multe ori prezent i nu dup o perioad lung de
deficit hormonal, pentru a ntrzia procesele
nbtrnirii
Rossouw JE, et al, 2007
Se realizeaz timing-ul adminstrrii TH.
Se recomand administrarea TH n
dozele cele mai mici eficiente

Grodstein F, et al, J Womens Health, 2006

n ecuaia
TH boala coronarian/ cardiovascular
alegerea momentului- timingul
de ncepere a TH nseamn totul

Timpul de ncepere a TH
In preajma menopauzei

RR la E
0,66 (0,54- 0,80)

RR la E + P
0,72 (0,56 0,9)

10 ani postmenopauz

0,87 (0,65- 1,10)

0,90 (0,62 1,29)

60 + ani

1,07 (0,65 1,78)

0,65 (0,31 1,38)

Concluzii:

momentul iniierii TH n legtur cu debutul sau vrsta menopauzei pot

influena riscul coronarian
se previne dezvoltarea bolii mai uor dect progresia ei odat instalat

naintea alterrii plcii de aterom,

care s-a dovedit a se produce ntre 45 i 55 ani

Indicaiile terapiei hormonale la

menopauz
Pentru femeile cu:
valuri de cldur moderate i severe, sau alte
simptome vasomotorii ale femeilor aflate la menopauz cu

vrsta pn la 50 ani si femeilor n primii 5 ani dup 50 ani,

care nu au factori de risc evideniai pentru leziuni
ateromatoase instalate;
simptome genito-urinare
Studiile observaionale - Nurses Health Study i
RCT- PEPI, HERS I, WHI, ca si Cohrane
Systematic Review au aratat eficacitatea TH in controlul
simptomelor vasomotorii de menopauza

Unanimitate n recomandarea TH
pentru sindromul climacteric,
tulburrile somnului i urogenitale.
Australian, Canadian, France,
UK, USA,
Societies of Menopause
Sturdee DW, Pines A (IMS) 2011

Indicaiile terapiei hormonale la

menopauz- opionale
Se poate recomanda TH n scopul prevenirii osteoporozei i
reducerii fracturilor
Dei TH s-a dovedit eficient pentru osteoporoz n creterea densitii osoase i
reducerii fracturilor , TH nu este indicaie de prim linie datorit riscurilor i
existenei altor medicamente alternative antiresorbtive eficiente .
Se poate s indice TH femeilor n primii ani de la instalarea
menopauzei pentru prevenirea tulburrilor ale cogniiei i/sau
psihologice.
Studiile experimentale umane i pe animale ca i cele observaionale au sugerat o
reducere a dezvoltrii bolii Alzheimer la femei la nceputul menopauzei sub TH .
Pentru tulburrile libidoului la femei n postmenopauz se pot
recomanda tibolonul sau androgenii, cel mai des DHEAS- pe termen
scurt, n raport cu rezultatele terapeutice.

Contraindicaiile TH la menopauz (1)

Sngerri vaginale neexplicate
Boli hepatice active
Tromboze active/ istoric de tromboze venoase
profunde sau pulmonare
Boala cardio vascular diagnosticat
Lupus eritematos diseminat
Femei cu antecedente de cancer mamar
Femei cu cancer mamar sau endometru

Contraindicaiile TH la menopauz

(2)

Boli active ale veziculei biliare

Istoric de migrene
Creterea trigliceridelor serice
Istoric puternic de cancer de sn (mai mult dect un
caz la rude grad I)
Istoric de fibroame
Hiperplazie atipic ductal mamar
Terapia hormonal la menopauz interfer cu patologia
cardiovascular, hepatic, crete riscul neoplaziilor mamare

Terapia hormonal
Alegerea schemei terapeutice se face
individualizat, preventiv i curativ,
folosind preparate fie pe cale oral, fie transdermic,
adaptnd dozele, timpul i calea de administrare
dup particularitile i patologia pacientei.
TH se recomand pe durat de 5 ani,
cu control anual general i genito - mamar
Se recomand o perioad de ncercare a opririi la fiecare 2 ani
sau s se determine pe o perioad de 3- 6 luni dac se poate opri
sau nu terapia; dac la oprirea TH reapar simptomele se poate
rencepe terapia dac beneficiile depesc riscurile
La femeile cu menopauz precoce sau prematur TH se impune
a se administra pn la vrsta menopauzei naturale.

Spectrul riscului bolii cardiovasculare

Grupa de risc

Risc crescut

Risc
intermediar
Risc redus
Risc optim

Risc global
Framingham (risc
absolut de boal
coronarian pe 10 ani)

> 20%

10- 20%
< 10%
< 10%

Exemple clinice
Boala coronarian instalat
Boala cerebrovascular
Bolile arteriale periferice
Anevrismul aortei abdominale
Diabet zaharat
Bolile renale cronice
Boala coronarian instalat subclinic
Sindrom metabolic
Factorii de risc multipli
Femei cu multiplii fact de risc, sindrom
metabolic
Rud de grad I cu debut precoce de boal
cardiovascular aterosclerotic

Nici un factor de risc, stil de via

sntos

Kronos Early Estrogen Prevention Study

(2008-2012)

Scop: Ajutorul cercettorilor s determine dac TH la

menopauz previne sau ntrzie debutul uneia din patologiile
ucigae ale femeilor: boala cardiovascular
Intrebri la care KEEPS trebuie s rspund:
Dac iniierea TH suficient de precoce n
menopauz ofer suficient protecie mpotriva
aterosclerozei, una din cauzele majore de boal
cardiac ?
Dac alternativa terapeutic cu plasture cu
estradiol natural metoda transdermic, este mai
eficient sau are un potenial de siguran superior
estrogenilor orali?

Kronos Early Estrogen Prevention Study

durata de 4 ani, studiu randomizat placebocontrol, dublu- orb, fiecare participant cu

maxim 3 ani de menopauz fiind evaluat pe
durat de 4 ani
9 locaii de desfurare
729 femei recrutate: recent n menopauz de
42- 58 ani
Participantele la studiu au fost mprite n 3
grupe i au primit fie estrogeni transdermici, fie
estrogeni oral, fie placebo. Participantele tratate
cu estrogeni au primit i progesteron
(bio-identic) 12 zile/lun

Caracteristicile femeilor nrolate n

Kronos Early Estrogen Prevention Study
Sunt comparate cu ale celor nrolate n WHI

fapt datorat lipsei de confirmare prin WHI a

datelor din studiile observaionale c TH reduce
riscul bolii coronariene.
2 variabile sunt diferite ntre WHI i studiile
observaionale:
vrsta cronologic i
apropierea de debutul menopauzei i a
nceperii TH

Predicia aterosclerozei la debutul

menopauzei pentru iniierea TH
Ateroscleroza nu este anunat de nivelul
estradiolului i de simptomatologia menopauzal la
debutul menopauzei
Wolf EF, Harman SM, et al, 2008
pentru Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS,
2004 2012
Folosirea SRF (2001) s-a dovedit c nu are
valoarea predictiv ateptat pentru instalarea
aterosclerozei
Miller VM, et al, 2008,
pentru Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS,

Markeri validai cu valoare predictiv precoce

pentru ateroscleroz KEEPS, 2008-2012

Grosimea intim/media din artera carotid comun

Merriam GR, Harman SM, Hodis HN, et al, 2008

Calcificrile

arterelor coronariene

CAC (CT) pt CHD

Harman SM, Budoff MJ, 2008

Apariia unei populaii heterogene de microvezicule [microparticule

or blood borne microparticles, bogate n fosfolipidele membranelor

celulelor endoteliale acoperite de trombin) cu caracteristici
fenotipice, predictive pentru leziunile coronariene
Jayachandran M, Litwiller DR, et al, 2008

Citokine i chimokine inflamatorii aprute n circulaie din

distrucia trombocitar (trombocitele avnd i ele caracteristici

fenotipice pentru tromboz) asociat aterosclerozei coronariene
Leung J, JayacMiller VM, et al, 2008

Terapia estrogenic i Calcificrile coronariene

Masson JE, et al,

New Engl J Med, 2007,356,2591- 602
Calcificarea plcii ateromatoase: predictor
pentru viitoarele evenimente coronariene
1064 participani: WHI numai cu estrogeni, 50 -59 ani
7,4 ani: durata medie de tratament
Msurtori la 1,3 ani dup terminarea studiului
Femeile de 50 -59 ani la nrolare: calcificrile plcii n
arterele coronariene - mai reduse dect cu placebo
Scoruri < 30 de Calcificri ale Arterelor Coronariene
(Odd 0,39 p= 0,04)

John C. Stevenson
National Heart and Lung Institute,
Imperial College London,
Royal Brompton Hospital, London, UK

Cardiovascular disease
the window of opportunity
Proceedings of the Annual Meeting of the
British Menopause Society, December 2008

Cardiovascular disease
the window of opportunity
John C. Stevenson, 2008
Reia discuia nceput din 2005 i arat c:

TH este benefic la
femei postmenopauzale !
dac se ine seama de rezultatele studiilor observaionale,
care sunt valide, i
se discut ca prevenie primar
la cazuri fr prezena bolii coronariene
se ncepe n jurul vrstei de 50 ani, sub 60 de ani,
n perioada de 10 ani de la debutul menopauzei, ceee ce
reprezint fereastra de oportunitate

Boala cardiovascular

John C. Stevenson
Proceedings of the Annual Meeting of
British Menopause Society, December 2008

Pentru femeile mai vrstnice se discut individualizarea

beneficiul fiind n raport cu
vrsta,
doza recomandat,
considernd c dozele de estrogeni recomandate la
femeile mai tinere sunt prea mari i ar conduce la
tulburri tranzitorii de trombogenez i remodelare
vascular (cum descriu n primul an WHI, HERS)

Boala cardiovascular

John C. Stevenson
Proceedings of the Annual Meeting of the
British Menopause Society, December 2008

*Adaug: rezultatul studiului pilot efectuat n UK

cu doze reduse de estrogeni, care
NU a descris nici o problem cardiovascular
TH poate deveni opiune important,
deoarece agenii eficieni n prevenia
primar a BCV la brbai nu s-au dovedit la
fel de eficieni i la femei

TH Conventional vs. TH Bio-Identical (BHT)

THB: este o modificare a TH conventiole, ce implic administrarea
suplimentar de hormoni, pe baza a 3 criterii majore:
1. THB are structura chimic identic cu a homonilor
existenti natural la om,
2. THB se foloseste pentru a reface nivelele fiziologice
normale, astfel incit s nu depseasc niciodat nivelele
fiziologice
3. THB se administreaz via o cale/mod de administrare
ce mimeaz productia natural (ex. se administreaz transdermic
pentru a evita afectarea metabolic prin produsii apruti prin primul
pasaj hepatic, ce apar numai cu produsele administrate oral, care cresc
riscul afectrii coagulrii)
Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G
EStrogen and ThromboEmbolism Risk Study Group
Differential association of oral and transdermal oestrogenreplacement therapy with

Romero M: Adv Nurse Pract. 2002

Bioidentical hormone replacement therapy.

Customising care for peri-menopausal and

menopausal women.
Emphasis on individualized doses
rather than "one dose fits all" approach of
conventional hormone replacement therapy

Estrogenii singuri se administreaz numai la femeile

histerectomizate, fiind discutat riscul neoplaziei endometriale cnd se
administreaz sub un control foarte strict al dozei (minime necesare
pentru corecia sindromului vasomotor).
1.

2. TH

combinat : administrare -secvenial, -ciclic pe termen

lung, -continu.
TH secvential: Estrogeni 21- 28 zile plus
progesteron/progestative, administrate timp de 12-14 zile pentru a
scade riscul de hiperplazie/cancer endometrial.
TH ciclic pe termen lung: estrogeni zilnic cu balans
progestogenic de 12-14 zile la 3 luni (regim recomandat de Ettinger
B, 2000, n SUA)
TH continuu combinat: Estrogeni plus progesteron/progestative
administrate zilnic, pentru a se evita sngerarea de privaie sau
sgerarea neregulat, se recomand la 2 ani dup instalarea
menopauzei.

Sngerarea sub TH
Secvenial/ ciclic pe
termen lung:
- ciclic
progesteron/progestativ
indus:
sngerare de privaie:
din ziua a 11- a de
progestativ/progesteron
- dispare dup expunere
de lung durat

Continuu combinat :
- sngerare de privaie:
prin ruptura capilarelor de
neoformaie stimulate de
progestativ via MMP
Hickey M, Fraser IS, 2000
- dispare dup 6-12 luni de
TH

Progesteronul/progestativele folosite n TH se deosebesc att din

punctul de vedere al profilului farmacokinetic ct i din punctul de
vedere al efectelor pe receptorii steroizi.
Sunt rezultate contradictorii ale efectelor progestativelor cnd
se asociaz estrogenilor la menopauz, n ceea ce privete efectul asupra
reactivitii vasculare i profilului lipidic, astfel nct este important
selecia progestativului pentru prezervarea capitalului sau pentru
potenarea efectelor pozitive ale estrogenilor

Karas RH, 2004

Bio-identical Progesterone may work differently and more
safely in the body than MPA (a progestogen)
Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Willis MY,
Garibaldi S, Baldacci C, Genazzani AR- Differential signal

transduction of progesterone and MPA in human endothelial

cells
Endocrinology, 2004

Efecte Adverse ale Estrogenilor Orali

efecte proinflamatorii dovedite prin creterea

proteinei- C reactive
Cushman M, et al, 1999
hipercoagulare- efect duntor pentru ateromatoza
instalat, - plci de tip IV i V
factorului VII, a fragmentelor de protrombin 1 i 2,
a rezistenei la proteina C activat,
antitrombinei III

Modena Maria Grazia (Departamentul de Medicin

Cardiovascular, Universitatea din Modena):
la Congresul IMS de la Buenos- Aires, oct 2005:

E transdermic

nu se nregistreaz creterea HDL i a VLDL (transportorul

trigliceridelor) i se nregistreaz o scdere semnificativ a
efectelor procoagulante.
amelioreaz fluxul vascular pe antebra, pe coronare, cu alte
cuvinte funcia endotelial.
scad TA,
se atenueaz efecte duntoare: reducerea hipertrofiei
ventriculare stngi
scad semnificativ nivelul proteinei C- reactive - element
important pentru instabilitatea plcii ateromatoase
scad nivelul glicemiei, deci riscul dezvoltrii DZ

Riscul Anual & beneficiile

dup 7 ani de TE (n= 10.739)
Adaptare: JAMA, 2004, 291, 1701- 12
Per 1000 femei ani

Creterea:
TV: 7 (*), stroke 12
Descreterea:
Cancer sn: 7 (*),
BCV: 5,
Fracturi old: 6 , Fracturi vertebrale: 6,
Toate fracturile: 57

(* = FS)

Mac Lennan A, Sturdee D, Climacteric 2004

TH i riscul de Alzheimer
n studiul MIRAGE (Multi- Institutional
Research in Alzheimers Genetic Epidemiology):
Henderson WW, et al: J Neurol, Neurosurg Psyhyatry,
2005, 76, 103 -5
Nr = 426 cazuri; Control = 545

Toate (TH) : 0,7 (95% IC 0,51- 0,95)

50 - 63 ani: 0,35 (95% IC 0,19 -0,66)
64 - 71 ani: 0,86 (95% IC 0,5 1,5)
72 - 99 ani: 0,97 (95% IC 0,57 -1,1)

TH i cogniia:
iniierea precoce vs tardiv

Iniierea precoce: TH amelioreaz memoria verbal

la femei de 50 65 ani (1)
E singuri: o mai bun influen asupra memoriei verbale
la femeile n menopauz (2)
Iniierea tardiv: TH la femei mai vrstnice: nici un
beneficiu (3,4)
1.
2.
3.
4.

Shywitz SE et al, Menopause, 2003, 10,420 -6

Sherwin BB, Tulandi J Endocrinol Metab, 1996, 81, 2545 -9
Wolf OT, et al , Neurobiol Ageing , 2005
Resnick SM, et al, Clin. Endocrinol Metab, 2006

Modificrile volumului cerebral la

femeile recent n menopauz sub TH

Volumul cerebral scade n medie cu 0,30- 0,35%/ an,

Volumul ventricular crete n primele 18 luni de menopauz

3,59- 3,73%.
In KEEPS (Kantarci K, Miller VM, Zais TG, Gunter JL, Jack CR JrClinica Mayo, 2008): rata de scdere a volumului cerebral se compar
cu scderea volumului observat anterior la analiza cogniiei femeilor cu
2 decade mai vrstnice -79 ani (Jack CR Jr, et al, 2004):
- 0,4% la femei vrstnice vs 0,35% la cazurile KEEPS;
- creterea volumului ventricular a fost de 2 ori mai mare la cazurile
KEEPS (1,7% la vrstnice vs 3,7% la subiecte KEEPS).
Concluziile KEEPS prezentate n Iunie 2012, rezultatele sunt
globale, studiul este dublu- orb: Nu se tie dac atrofia
cerebral este accelerat n timpul tranziiei la menopauz,

Chirurgia utero- ovarian i

Demena n Premenopauz
La femeile cu ooforectomie bi- sau
unilateral, la cele cu histerectomie la care
se conserv ovarele, care au sindromul
climacteric cu 3- 4 ani mai devreme dect ar
fi avut menopauza natural, prevenirea
demenei i a bolii Parkinson trebuie s
includ administrarea de estrogeni pn la
vrsta de 50 ani
Rocca WA, et al. Lancet Oncol. 2006;7:821-828

Chirurgia utero- ovarian i

Demena n Premenopauz
Riscul ajustat al demenei asociat
ooforectomiei bilaterale
Virsta la
interv. (ani)

Hazard Ratio

95% CI

< 43

1,74

0,97 3,14

0,06

43 48

1,68

1,06 2,66

0,03

> 48

1,09

0,74 1,61

0,66

Riscul ajustat al demenei asociat

ooforectomiei unilaterale
Virsta la
Interv (a)

Hazard
Ratio

95% CI

< 34

4,61

2,52 8,43

34- 41

1,23

0,67 2,26

0,51

> 41

1,50

1,05 2,13

0,03

Riscul ajustat al bolii

Parkinson asociat
ooforectomiei
bilaterale
Virsta la
Hazard
95% CI
P
Interv.
(a)

Ratio

< 38

2,85

1,28 6,35

0,001

38- 45

1,38

0,63 3,01

0,42

> 45

1,67

0,92 3,03

0,09

< 0,0001

Cazurile de demen i
b. Parkinson- la femei cu
ooforectomie bi- (676) sau unilateral
(813) n Olmsted County, Minnesota,
ntre 1950 i 1987

Rocca W, 2007 - Mayo Clinic

Rochester Epidemiology Project
Rezultatele sugereaz c exist:
o fereastr terapeutic de oportunitate
pentru a prescrie terapie estrogenic femeilor ce sufer
ooforectomie sub 50 ani
aceast fereastr de oportunitate este
naintea vrstei aproximative a menopauzei
naturale,
cnd beneficiile neuroproteciei depesc
efectele adverse ale terapiei estrogenice

Atrofia vaginal
din timpul tranziiei la menopauz,
generatoarea disfunciei sexuale
A II-a indicatie a terapiei hormonale n
Ghidurile de Terapie a Menopauzei
unanim tratat cu estriol
Suckling J, et al pentru Cochrane, 2007

Preparate pentru administrare topic/vaginal

din Romnia
- Colpotrophine (promenstriene): ovule, unguent
- Vagifem - ovule
- Ovestin (estriol): ovule, unguent)
- Viviflor (estriol+ lactobacili)- ovule

Estriol (E3):
legare de receptorii estrogenici nucleari de f. scurta durata,
fara efect sistemic, sau endometrial

Alternative la estrogeni vaginal,

Mayo Clinic Staff, 2010
Black cohosh: nu are efect vaginal
North American Menopause Society Trial, 2010
Isoflavone: puine evidene de efecte vaginale
Vitamina D: poate ameliora uscciunea vaginal
DHEA: intracrinologie sau sinteza din precursorii
adrenali -DHEA i 4-dion, la nivelul fiecrei celule de
esut periferic de androgeni i estrogeni, fr a crete
nivelul hormonilor activi din circulaie

DHEA transvaginal
O idee nou pentru ameliorarea atrofiei
vaginale dup menopauz

propunere neconvenional de eliberare a

unui androgen misterios ce nu are
receptor i nici esut int, folosind o
strategie cu un nume nou:
Terapia de Substituie cu Precursor
Hormonal
John E Buster,
Menopause: Sept/Oct 2009, 16 (5): pp 858-859

DHEA
Fernand Labrie, 2010 la BIO-Europe n

Mannheim a nceput prin colaborare cu Bayer

trialuri de faz III a DHEA - Vaginorm n
atrofia vaginal i disfunciile sexuale, in
SUA, Canada
i
Simmoncini T, 2012: la al XV-lea Congres de
Ginecologie Endocrinologic, Florena, martie,
2012: administrarea DHEA vaginal cu efecte
epiteliale, conjunctive, vasculare superioare
estriolului

Labrie F, Archer D, Balser J, et al, 2009

DHEA (0,25%; 0,5%; 1,0%): La intervalul standard de
- a indus modificri benefice 12 sptmni: 0,5%
DHEA
n procentajul celulelor
parabazale i superficiale
vaginale,
- a redus pH-ul i
- a redus simptomele la 2
sptmni

- sczut procentajul de
celule parabazale [45,9 +/5,31 (P < 0.0001 vs placebo)
i
- a crescut celulele
superficiale [6,8 +/- 1,29%
(P < 0,0001)]
- a sczut pH-ul [1,5 +/- 0,14
score unit (P < 0,0001)]

Why HRT
should be offered to
postmenopausal women
Barry G. Wren, Med. J. of Australia, 2009; 190 (6): 321-325
Dac TH se ncepe n primii 5 ani postmenopauz la femei
sntoase, aduce mai multe beneficii dect evenimente adverse
Evidene substaniale obiective c beneficiilor TH includ:

Reducerea simptomelor menopauzei

Reducerea riscului fracturilor osteoporotice, demenei i cancerului
colorectal
Ameliorarea strii de bine, a calitii vieii,
Ameliorarea epiteliului vaginal, capacitii vezicii urinare,
a sexualitii,
Ameliorarea sistemului cardiovascular, cu reducerea ischemiei
miocardice i a deceselor prin boli cardiovasculare.
Creterea longevitii