Implicatii Toxicologice Ale Contraceptivelor Hormonale Orale

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE
IULIU HAIEGANU CLUJ-NAPOCA

FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA DE TOXICOLOGIE
LUCRARE DE LICEN
Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor
hormonale orale
ndrumtor tiinific
Conf. Dr. Bla Kiss
Absolvent
Oxana Lean
2013
CUPRINS
CUPRINS........................................................................................................................................2
INTRODUCERE.............................................................................................................................4
1.
ETIOLOGIE, FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE.............................................................5
2.
METODE DE CONTRACEPIE..........................................................................................8
2.1
TERAPIA NONFARMACOLOGIC..............................................................................8
2.1.1 Abstinena periodic............................................................................................................8

2.1.2 Coitus interruptus.................................................................................................................8
2.1.3 Amenoreea de lactaie..........................................................................................................8
Lean Oxana
Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale
2.1.4 Metode de barier................................................................................................................8

2.2
TERAPIA FARMACOLOGIC.....................................................................................10
2.2.1 Spermicidele......................................................................................................................10
2.2.2 Dispozitivul intrauterin (DIU)...........................................................................................11
2.2.3 Contracepia hormonal.....................................................................................................11
3.
CLASIFICAREA TIPURILOR DE CONTRACEPTIVE HORMONALE.........................12

3.1
3.2
3.3
4.
Combinaii estroprogestative...........................................................................................12
Contraceptive hormonale care conin doar progestative.................................................13
Contraceptivele hormonale de urgen (morning-after pills)..........................................14
MECANISM DE ACIUNE CONTRACEPTIV................................................................15
4.1
4.2
4.3
5.
Contraceptivele orale cu combinaii estroprogestative fixe sau secveniale...................15

Contraceptivele hormonale doar cu progestative............................................................16
Contraceptivele hormonale de urgen............................................................................17
ESTROGENI I PROGESTATIVE DIN CONTRACEPTIVELE HORMONALE ORALE
REPREZENTANI....................................................................................................................18
5.1
5.2
6.
Estrogenii.........................................................................................................................18
Progestativele..................................................................................................................18
CINETICA ESTROGENILOR I PROGESTATIVELOR..................................................21
6.1
6.2
7.
Estrogenii.........................................................................................................................21
Progestativele..................................................................................................................22
RISCURILE TERAPIEI CU ANTICONCEPIONALE HORMONALE ORALE............23
7.1
STUDIU DE CARCINOGENEZ.................................................................................25
7.1.1
7.1.2
7.1.3
7.1.4
7.1.5
7.1.6
7.1.7
7.1.8
Cancerul de sn..................................................................................................................26
Cancerul de col uterin........................................................................................................29
Cancerul de endometru......................................................................................................31
Cancerul ovarian................................................................................................................31
Neoplazii la nivelul tractului gastrointestinal....................................................................32
Cancerul i adenomul hepatic............................................................................................33
Afeciuni neoplazice la nivelul esutului cutanat...............................................................34
Adenomul hipofizar...........................................................................................................34
7.2
EFECTE ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR...........................................34
7.2.1
7.2.2
7.2.3
7.2.4
Hipertensiunea...................................................................................................................35
Infarctul miocardic (IM)....................................................................................................35
Accident vascular cerebral (AVC).....................................................................................38
Tromboembolism venos (TEV).........................................................................................39
7.3
EFECTE METABOLICE................................................................................................42
7.3.1
7.3.2
7.3.3
7.3.4
7.3.5
7.3.6
7.3.7
Efecte asupra pielii.............................................................................................................43

Densitatea osoas...............................................................................................................43
Creterea n greutate..........................................................................................................43
Modificri ale dispoziiei i depresia.................................................................................44
Efecte hepatice...................................................................................................................44
Parametrii coagulrii..........................................................................................................44
Metabolismul carbohidrailor............................................................................................45
2
Lean Oxana
7.3.8 Metabolismul lipidic..........................................................................................................47

7.4
7.5
7.6
7.7
MODIFICRI ALE PARAMETRILOR MENSTRUALI..............................................48

MIGRENA......................................................................................................................48
EFECTE ASUPRA FERTILITII................................................................................48
SARCINA ECTOPIC...................................................................................................49
8.
INTERACIUNI..................................................................................................................50
9.
PRECAUII I CONTRAINDICAII................................................................................54
CONCLUZII..................................................................................................................................58
BIBLIOGRAFIE...........................................................................................................................59
Lean Oxana

INTRODUCERE
Contracepia este definit ca i prevenirea sarcinii dup un act sexual prin mpiedicarea
contactului dintre spermatozoizi i ovulul matur (ex. metodele de barier sau cele care inhib
ovulaia) sau mpiedicarea ovulului fertilizat de a se implanta corespunztor pe mucoasa
endometrial (ex. metode care creeaz un mediu uterin nefavorabil implantrii). Aceste metode
difer prin eficacitatea lor relativ, siguran i acceptabilitate din partea pacienilor. Scopul
principal al contracepiei presupune prevenirea sarcinii nedorite.
Pentru a realiza obiectivul contracepiei i anume ca sarcinile s fie planificate i dorite ,
educaia cu privire la utilizarea i eficacitatea metodelor contraceptive trebuie s fie mbuntit.
Sarcina nedorit apare datorit eecului metodei contraceptive sau chiar lipsei acesteia. O metod
de contracepie ideal, adecvat fiecrui individ nu exist la momentul actual i cel mai probabil
c nu va exista vreodat. Aceasta ar trebui s fie eficient, reversibil, uor de utilizat,
independent de actul sexual, sigur, fr reacii adverse i ieftin. Deoarece fiecare metod de
contracepie disponibil n prezent are avantaje i dezavantaje distincte, clinicienii ar trebui s
explice fiecrei femei sau cuplu caracteristicile individuale ale fiecrei metode, astfel nct
acestea vor fi pe deplin informate i vor putea alege raional metoda care li se potrivete cel mai
bine. Deoarece nc nu s-a dezvoltat o alt metod contraceptiv reversibil pentru brbai dect
prezervativul, att beneficiile ct i riscurile pentru sntate ale contracepiei i le asum femeia.
Clinicienii ar trebui s stabileasc dac exist anumite contraindicaii pentru anumite categorii de
femei i astfel s ofere alternative att eficiente ct i sigure. Cu toate acestea riscurile nu se
rezum doar la contracepie n sine deoarece riscurile pentru sntate asociate cu o sarcin att
dorit ct i nedorit trebuie luate n considerare1.
Contraceptivele hormonale orale sunt printre cele mai utilizate metode de contracepie
reversibile larg utilizate att n Romnia ct i la nivel mondial i odat cu apariia lor n 1959 au
avut un impact revoluionar asupra societii globale. Pentru prima dat n istorie au oferit o
modalitate de contracepie reversibil comod i uor de folosit, la pre accesibil i cu o
eficacitate foarte ridicat pentru planificarea familial i pentru evitarea sarcinii nedorite.
Lucrarea prezint un studiu bibliografic asupra implicaiilor toxicologice ale
contraceptivelor orale hormonale ca i metod activ de planificare familial, odat ce acestea
reprezint un criteriu cardinal n individualizarea metodei de contracepie; n stabilirea
eligibilitii pentru diferite tipuri de contracepie ale femeilor cu toate tipurile de condiii
medicale.
Lean Oxana

1. ETIOLOGIE, FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE
Organele sexuale masculine i feminine, cortexul suprarenalelor i placenta secret

hormoni steroidieni care influeneaz dezvoltarea i funcionarea normal a structurilor direct sau
indirect asociate cu reproducerea. Pentru a nelege mecanismul contracepiei este esenial
cunoaterea din punct de vedere fiziologic a secreiei de hormoni estrogeni i progestativi
(funcia endocrin) i a proceselor de formare i expulzare periodic a celulelor sexuale feminine
(funcia exocrin) la nivelul gonadelor feminine, reprezentate de ovare2,3,4.
Funcia endocrin a ovarelor este reprezentat de secreia a dou categorii de hormoni
sexuali feminini: hormoni estrogeni produi de celulele foliculare i hormoni progestativi
secretai de corpul galben. Secreia acestor hormoni este controlat de hormonii gonadotropi
hipofizari (FSH-hormon foliculo-stimulator i LH-hormon luteinizant), a cror secreie este
modulat la rndul lor de hipotalamus care secret ntr-o manier pulsatil GnRH (hormonul
eliberator al gonadotropinelor sau luliberin) i de concentraia seric a estrogenilor i
progestativelor printr-un mecanism de feedback negativ i pozitiv complex: concentraiile serice
mici de hormoni estrogeni i progestativi tind s stimuleze secreia de FSH, LH i LRH
(hormonul eliberator de hormon luteinizant, acelai cu GnRH), iar concentraiile mari tind s
inhibe secreia hormonilor gonadotropi. Variaiile periodice ale activitii secretorii ovariene a
celor dou categorii de hormoni, determin anumite modificri la nivelul mucoasei uterine i
alctuiesc ciclul endometrial cu o durat medie de 28 de zile, dar poate varia n limitele de 21-40
de zile. Ciclul menstrual apare prima dat odat cu menarha, n jurul vrstei de 12 ani i continu
s apar n mod regulat, n cazul femeilor care nu sunt nsrcinate pn la menopauz, ce se
instaleaz n jurul vrstei de 50 de ani. Ciclul menstrual poate fi influenat de factori precum
rasa, greutatea corporal, patologii de diferite etiologii i antecedentele heredo-colaterale3,4.
Funcia exocrin a ovarelor const n procesele de ovogenez i ovulaie. Ovogeneza
este procesul de formare i maturare a ovulului care ncepe nc din perioada fetal. Ovulaia este
procesul de rupere i eliminare a ovulului sub aciunea hormonului hipofizar LH n ziua a 14-a n
cazul unui ciclu normal de 28 de zile.
Astfel, ciclul endometrial poate fi descris n termeni de formare i maturare a foliculilor
ovarieni i de modificri la nivelul mucoasei uterine. Acesta poate fi mprit din punct de vedere
fiziologic n 3 faze consecutive: faza folicular, faza ovulatorie i faza luteal. Faza folicular,
proliferativ sau preovulatorie are o durat medie de 14 zile, n care sub aciunea FSH se
dezvolt un folicul care devine o cavitate cu lichid folicular i ovulul. n faza ovulatorie are loc
spargerea foliculului maturizat sub aciunea LH, timp de 1-2 zile. Faza luteinizant, foliculino
Lean Oxana
-progesteronic sau postovulatorie, n care foliculul spart se transform n corp galben care
secret progesteron, are o durat medie de 13-14 zile.
Faza folicular (preovulatorie). n primele 4 zile ale ciclului menstrual cresc nivelele
de FSH i se realizeaz maturarea unui numr mic de foliculi primordiali (ce const ntr-un
ovocit situat excentric nconjurat de un strat de celule foliculare) care trec la foliculi primari sau
secundari (foliculi cavitari sau antrali cu ovocitul nconjurat de mai multe straturi de celule
foliculare). La pubertate numrul foliculilor primordiali este de 300000-400000 i doar 350-400
se matureaz participnd la procesul de ovulaie (restul foliculilor primordiali degenereaz
devenind atrezici). ntre zilele 5 i 7 unul dintre foliculii secundari de la suprafaa ovarului se
matureaz periodic sub aciunea FSH-ului i se transform n folicul Graff care con ine ovulul
matur cu diametrul de 200 m. Foliculul Graff determin creterea nivelurilor de estradiol i
inhibin, care printr-un mecanism de feedback negativ acioneaz asupra secreiei hipotalamice
de GnRH i secreia pituitar de FSH, cauznd atrezia celorlai foliculi primordiali. FSH este
vital pentru dezvoltarea ulterioar a folicului care i permite s creasc i s sintetizeze estradiol,
progesteron i androgeni. Estradiolul oprete fluxul menstrual de la ciclul precedent i ngroa
mucoasa endometrial pentru a o pregti pentru implantarea embrionului. Estrogenul este de
asemenea responsabil pentru o secreie crescut de mucus cervical cu densitate redus i apos
care favorizeaz micarea spermatozoizilor la fertilizare. FSH echilibreaz concentraia de
aromataz care transform androgenii n estrogeni la nivel folicular. O concentraie mic de
aromataz va duce la moartea foliculului.
Faza ovulatorie. Cnd nivelurile de estradiol rmn ridicate pentru o perioad susinut
de timp, hipofiza elibereaz o cantitate mare de LH. Acest val de LH stimuleaz etapele finale de
maturare ale folicului i ovulaia cnd are loc ruperea folicului i eliberarea ovulului. Ovulaia
apare dup aproximativ 24-36 de ore dup valul de estradiol i 10-16 ore dup valul de LH.
Dup ovulaie, ovulul este eliberat i trece prin trompele uterine, unde poate fi fertilizat i
transportat spre uter unde embrionul poate fi implantat.
Faza luteal (postovulatorie). Dup spargerea folicului maturat sub aciunea
hormonului LH, foliculul spart se transform n corp galben care sintetizeaz hormoni androgeni,
estrogeni i progesteron. Progesteronul menine mucoasa uterin care susine embrionul
implantat i consecutiv menine sarcina. Progesteronul inhib GnRH i eliberarea de hormoni
gonadotropi, previne dezvoltarea de noi foliculi. Dac apare sarcina, gonadotropina corionic
uman are rolul de a preveni regresia corpului galben i stimuleaz sinteza de estrogen i secreia
de progesteron continu pentru a menine sarcina pn cnd placenta va prelua acest rol. Dac
fertilizarea sau implantarea nu are loc, corpul galben degenereaz i scade sinteza de
progesteron. Durata de via a corpului galben depinde de prezena continu a unei mici cantiti
6
Lean Oxana
de hormon LH, aceasta fiind n medie de 9 pn la 11 zile. Odat cu scderea brusc a nivelurilor
de progesteron are loc mentruaia i consecutiv ncepe un nou ciclu2,5,6.
La nivelul mucoasei uterine, stratul bazal (generator) nu se modific, n timp ce
funcional se dezvolt continuu sub aciunea foliculinei pn n ziua a 28-a a ciclului, cnd se
rupe, este eliminat i are loc menstruaia. Faza proliferativ a mucoasei endometriale i cea de
secreie a hormonilor sexuali coincide cu faza folicular i respectiv luteinizant din cadrul
proceselor de formare i maturare o ovulului.
n snge se regsesc att hormonii estrogeni ct si cei progestativi, secreia lor crescnd
pn la sfritul ciclului menstrual cnd se produce o scdere brusc odat cu menstrua ia, care
dureaz n medie 2-4 zile, iar pe perioada ei se pierd aproximativ 60-100 mL snge
necoagulabil2,3,4.
Fig.1. Ciclul menstrual2.
Lean Oxana

2. METODE DE CONTRACEPIE
2.1
TERAPIA NONFARMACOLOGIC
2.1.1 Abstinena periodic
Abstinena presupune evitarea contactului sexual n zilele ciclului menstrual cnd
concepia are o probabilitate mare (5 zile naintea ovulaiei i n prima zi de ovulaie) 2.

Perioada fertil a fiecrui ciclu se poate determina prin 4 tehnici: metoda calendarului, urmrirea
modificrilor fiziologice ale temperaturii bazale a corpului i a mucusului cervical i metoda
simpto-termal.
Metodele de planificare familial natural prezint o complian sczut deoarece
impun evitarea actului sexual pentru mai multe zile consecutive pe parcursul fiecrui ciclu
menstrual, iar ratele de sarcin nedorit sunt ridicate1.
2.1.2 Coitus interruptus
Coitul ntrerupt este o tehnic contraceptiv primitiv controlat de brbat ce presupune
retragerea penisului din vagin nainte de ejaculare astfel nct sperma s fie ejaculat n afara
vaginului. Tehnica nu presupune nici o contraindicaie i nu implic nici un dispozitiv sau costuri
suplimentare. Pentru unele cupluri este singura metod acceptabil, dei are o rat mare de e ec
dac nu este practicat corect i consecvent la fiecare act i nu doar n perioada suspectat a fi
fertil, dar dezavantajul major este c nu ofer nici o protecie mpotriva bolilor sexual
transmisibile1.
2.1.3 Amenoreea de lactaie
Femeile care alpteaz de obicei prezint amenoree pentru o anumit perioad de timp
dup natere printr-un mecanism care presupune c prolactina inhib secreia pulsatil de
gonadotropine. Perioada de amenoree de lactaie depinde de durata i frecvena alptrii:
alptarea pe perioada nopii este strns corelat cu inhibiia ovulaiei i amenoreea. Condiiile de
care depinde rata de succes a metodei de pn la 98% este practicarea acesteia nu mai mult de 6
luni postpartum, prezena amenoreei, alptarea exclusiv la sn, iar alptarea pe perioada nopii
este un factor favorizant1.
2.1.4 Metode de barier
Eficiena acestora depinde de motivaia n a le utiliza n mod corect i consecvent.
Dezavantaj: ratele de eec ale metodelor sunt mai mari dect a celor mai multe
contraceptive hormonale; se recomand consilierea i prescrierea n avans a contraceptivelor de
8
Lean Oxana
urgen pentru toi pacieii care utilizeaz metodele de barier ca mijloc de contracepie
primar2.
Acestea implic:
1. Prezervativul masculin si feminin
Prezervetivul masculin este o folie (latex sau biopolimeri) care acioneaz ca o barier
mecanic, captnd i reinnd lichidul seminal n momentul ejaculrii, prevenind dispersarea
acestuia n vagin. Ofer protecie i mpotriva eventualilor ageni patogeni (germeni bacterieni,
virusuri) i implicit mpotriva bolilor cu transmitere sexual. Eficiena acestora depinde de
materia prim folosit pentru confecionarea acestora (latex sau material sintetic polimeric de ex.
poliuretan), de gradul de educaie a utilizatorului i experiena n folosire, de folosirea unui
spermicid sau lubrifiant concomitent. Att cele confecionate din latex ct i poliuretan
protejeaz mpotriva bolilor sexual transmisibile comparativ cu cele primitive confecionate din
intestine de animale. Prezervativele din latexul de cauciuc natural prezint ns riscul de a
provoca alergii de contact pe mucoasele genitale. Prezervativele din poliuretan, dei sunt mai
subiri i pot oferi o sensibilitate mai mare dect cele din latex, au dezavantajul de a aluneca i a
se rupe mai uor, consecutiv au un risc mai crescut de fertilizare. Folosirea asociat cu
spermicide nu mai este recomandat deoarece s-a demonstrat c acestea nu ofer protecie
suplimentar (sarcin sau boli sexual transmisibile) i pot crete riscul de infec ie cu virusul HIV
la femeile cu risc crescut. Adaosul de lubrifiant ofer beneficiul de a reduce riscul de
ruptur1,2.
Prezervativul feminin numit i pung vaginal este confecionat din poliuretan, nchis
la un capt, cu dou inele flexibile la ambele capete, prelubrifiat. Acesta are o serie de avantaje
fa de prezervativul masculin: se consider c ofer protecie mult mai sigur mpotriva bolilor
cu transmitere sexual (n special HPV i herpes genital) i are o probabilitate mai mic de a se
rupe. Alt avantaj este c e o metod aflat sub controlul femeii i poate fi inserat naintea actului
sexual i lsat o perioad de timp mai ndelungat dup ejaculare. Dezavantajele prezervativului
feminin sunt preul mai ridicat i dificultatea n utilizare. Trebuie precizat faptul c prezervativul
feminin i masculin nu trebuie folosite asociat2,5,6.
2. Diafragma vaginal
Diafragma vaginal este o membran confecionat din cauciuc (latex) sau silicon cu o
margine inelar flexibil din metal cu rolul de a stabiliza diafragma i a-i pstra forma.
Diafragma acioneaz ca o barier mecanic obturnd practic vaginul, scznd probabilitatea
ntlnirii spermatozoidului cu ovulul; pentru creterea eficienei se poate asocia cu un spermicid
aplicat pe ambele fee ale diafragmului, nainte de introducere. Un dezavantaj al metodei l
9
Lean Oxana
reprezint creterea ratei infeciilor urinare la pacientele utilizatoare, ca urmare a obstruciei

mecanice. Diafragma reclam prescrierea i fixarea primar de ctre personal calificat1,2,5.
3. Cupola sau diafragma cervical
Diafragma cervical numit i calota anticoncepionl cervical sau pesarul
anticoncepional, este o variant a diafragmelor vaginale cu dimensiuni mai reduse i fr
dispozitiv circular marginal. Aceasta se plaseaz pe colul uterin si l mbrac aproape etan i
acioneaz prin mpiedicarea accesului spermatozoizilor n colul uterin, obturnd practic orificiul
extern al acestuia; pentru creterea eficienei se poate asocia cu un spermicid. Pentru a evita
reacii adverse ale cupolei asupra esutului cervical (ulceraii, mirosuri neplcute, infecii) se
recomand extragerea acesteia dup maxim 48 de ore de la actul sexual i examinare citologic
cervical regulat la interval de 3 luni de la iniierea metodei1,5.
4. Buretele contraceptiv vaginal
Buretele contraceptiv este un tampon rotund impregnat cu produs spermicid; este
confecionat din poliuretan i are forma circular sau a unei calote de ciuperc asigurnd o fixare
bun, iar faa opus convex are un fir folosit la extragerea sa. Este practic o metod
contraceptiv mixt asociind rolul de barier mecanic i proprietile spermicidului cu care este
mbibat1,5.
2.2
TERAPIA FARMACOLOGIC
2.2.1 Spermicidele
Majoritatea spermicidelor sunt pe baz de nonoxynol-9 (mai sunt i octoxinol,
clorhexidin, clorur de benzalconiu), un tensioactiv de suprafa neionic, de sintez ce distruge

membrana celulei spermatozoidului (l imobilizeaz i l inactiveaz), mpiedicnd ptrunderea
acestuia n colul uterin. Spermicidele sunt disponibile sub form de creme sau geluri, spume,
filme hidrosolubile, supozitoare vaginale, tablete spumante. Astzi se consider c acestea nu
mai asigur o aciune contraceptiv corespunztoare i trebuie folosite mpreun cu o metod de
barier corespunztoare pentru a crete gradul de protecie.
Dezavantaj: nu ofer protecie mpotriva bolilor sexual transmisibile; pot crete riscul
de transmitere HIV provocnd leziuni pe epiteliul vaginal daca sunt utilizate frecvent (mai mult
de 2 ori pe zi).
10
Lean Oxana
2.2.2 Dispozitivul intrauterin (DIU)

n cursul evoluiei lor s-au diversificat ca i form i mecanism de aciune, putnd astfel
distinge steriletele inerte i steriletele active cu componente metalice emitoare de ioni sau
hormonale.
Steriletele inactive sunt confecionate din material biopolimeric, flexibil sau oel
inoxidabil; sunt prevzute la extremitatea inferioar cu unul sau dou fire ce rmn n canalul
cervical, exteriorizndu-se n vagin, cu rol de reper si de facilitare a extragerii.
Steriletele active au fost concepute prin adugarea la materialul polimeric a unei foie
sau a unui fir de metal (Cu, Ag sau Au) cu cedare de ioni sau a unui rezervor cu hormon
progestativ, eliberat progresiv; astfel la efectul dispozitivului se adaug i efectul farmacologic al
metalului sau al hormonului.
Mecanismul de aciune al DIU presupune o reacie de rspuns a aparatului genital
feminin la prezena steriletului perceput ca i corp strin. Prezena acestuia n cavitatea uterin
poate determina:
Modificri morfologice ale endometrului: creterea permeabilitii vasculare i
manifestarea unei reacii de tip inflamator cu creterea numrului de leucocite att la nivelul
endometrului ct i a mucusului cervical, n lipsa infeciei bacteriene.
Modificri biochimice: steriletele active cu cupru afecteaz enzimele din endometru,
ADN-ul celulelor endometriale, metabolismul glicogenului i rspunsul endometrului la
estrogeni per global amplificnd efectul; steriletele active cu hormon progestativ manifest
suplimentar i efectul hormonului asupra endometrului: subierea endometrului cu mpiedicarea
implantrii blastocitului, ngroarea mucusului cervical i inhibarea ovulaiei.
Modificri biologice i implicit a mediului intrauterin care devine impropriu
implantrii: mpiedicarea ntlnirii spermatozoidului cu ovulul prin ngreunarea micrii
spermatozoizilor n tractul genital feminin, afectarea transportului i dezvoltrii ovulului, cu
mpiedicarea implantrii ovulului n uter; n cazul celor hormonale se mai adaug i efectul
hormonului2,5.
2.2.3 Contracepia hormonal
Anticoncepionalele hormonale sunt medicamente ce conin asocieri estroprogestative
sau un singur hormon (estrogen sau progestativ), utilizate n scopul controlului fertilitii.
Primele aprute au fost contraceptivele hormonale orale (CO), dar n cursul evoluiei lor acestea
s-au extins la plasturi transdermici, implante subcutanate, preparate injectabile intramuscular,
dispozitive intrauterine, inele contraceptive vaginale.
11
Lean Oxana
3. CLASIFICAREA TIPURILOR DE CONTRACEPTIVE HORMONALE

n funcie de hormonii coninui contraceptivele hormonale se clasific n:
combinaii estroprogestative
contraceptive hormonale care conin doar progestative
contraceptive hormonale de urgen
3.1
Combinaii estroprogestative
n funcie de forma farmaceutic combinaiile estroprogestative sunt disponibile ca i:
Formulri orale
Forme injectabile administrate lunar
Plasturi transdermici aplicai sptmnal: EVRA cu estradiol-norelgestromin
(metabolit activ al norgestimatului)

Inel vaginal aplicat pentru 3 sptmni urmat de extragere pentru o sptmn n care
apare sngerarea menstrual: NUVARING cu estradiol-etonogestrel (metabolit activ al
desogestrelului).
n cazul formulrilor orale ciclul menstrual artificial este indus prin administrarea
combinaiei de estroprogestativ timp de 20 sau 21 de zile din 28 de zile; n medie de la 1 pn la
3 zile de la ntrerupere are loc sngerarea de tip menstrual, ce dureaz de la 3 pn la 4 zile i de
regul este mai uoar dect n ciclul ovulatoriu normal (25 mL fat de 35 mL n medie). Pentru
perioada celor 7 sau 8 zile cnd nu se administreaz hormon, unele specialiti includ un placebo
pentru a crete compliana sau comprimate cu fier pentru a contracara anemia feripriv
consecutiv menstruaiei5. O alt fomulare a nlocuit placebo cu o doz mic de estrogen pentru
a contracara efectele adverse ale cderii brute a concentraiei serice a acestora. Recent s-au
introdus formulri ce implic 24 de zile de administrare continu, reducnd pauza la doar 4 zile.
Alte strategii de dozare presupun cicluri extinse i continue. Regimurile extinse presupun
administrarea de hormon pe perioada a 84 de zile i o pauz de 7 zile, ceea ce rezult n
menstruaii de doar 4 ori pe an1.
n funcie de modul de formulare combinaiile estroprogestative se clasific n:
a) Combinaii fixe, monofazice, care conin un estrogen i un progestativ n cantiti
fixe, astfel nct concentraiile serice pentru fiecare hormon urmeaz aceeai variabilitate n
timp, n contrast cu concentraiile din timpul ciclului menstrual fiziologic unde concentra ia de
estrogen are un vrf cu 11 zile nainte de vrful comun pentru combinaia estrogen-progesteron.
b) Combinaii secveniale: bifazice, trifazice sau tetrafazice; care conin doze diferite de
estrogen i progestativ. Acestea au fost concepute pentru a mima fluctuaiile hormonale
fiziologice prin modificarea raportului estrogen/progestativ, cu scopul de a minimiza
12
Lean Oxana
manifestrile menoragiei i a amenoreei, de a minimiza frecvena sngerrilor uterine

neprogramate i a scdea riscul reaciilor adverse ca i hipertensiunea arterial, dislipidemia,
hiperglicemia, creterea n greutate, pstrnd eficacitatea, dar micornd cantitatea total de
hormon administrat pe parcursul ciclului. Astfel, pentru cele bifazice doza de estrogen rmne
aceeai, iar doza de progestativ este crescut progresiv ncepnd cu ziua a 11-a a ciclului; pentru
cele trifazice raportul estrogen/progestativ este modificat de 3 ori pe parcursul ciclului artificial
de 21 de zile, respectiv in zilele 8, 15 i 17, modificnd dozele de progestativ de cele mai multe
ori; uneori este modificat i doza de estrogen.
3.2
Contraceptive hormonale care conin doar progestative

Acestea se clasific n funcie de modul de administrare i implicit forma de
condiionare n:
Formulri orale (minipills) folosite frecvent de femeile care alptez. Amenoreea
asociat cu alptarea implic o funcie ovarian puternic inhibat, ovulaia are o probabilitate
foarte mic i mucusul cervical este neprietenos cu spermatozoizii. Aceste efecte poteneaz
efectul contraceptiv al formulrilor ce conin exclusiv progestativ pe perioada lactaiei;
Implante subcutanate care elibereaz constant cantiti mici de progestativ (3-5 ani);
Dispozitive intrauterine care elibereaz lent progestativ: MIRENA (levonorgestrel
20g/24 h) cu aciune de pn la 5 ani;
Forme injectabile intramuscular (preparate retard); indicate pentru contracepia pe
termen scurt (de exemplu dup vaccinare antirujeolic) sau pe termen lung cnd sunt
contraindicate combinaiile estroprogestative orale.
Formulrile contraceptive orale de acest tip conin doze mici de progestative
administrate n mod continuu pe toat perioada ciclului, fr interval n care nu se administreaz
hormon. Ele constituie o alternativ a combinaiilor estroprogestative, atunci cnd acestea sunt
contraindicate: alptare, hipertensiune arterial, antecedente tromboembolice, tulburri
metabolice. Ele acioneaz n principal prin ngroarea mucusului cervical i subierea
endometrului, dozele fiind insuficiente pentru a inhiba ovulaia. Acestea au o eficacitate
contraceptiv mai sczut comparativ cu asociaiile estroprogestative2,3,6,8.
3.3
Contraceptivele hormonale de urgen (morning-after pills)

Estrogenii n doze mari, prezint efect contraceptiv, fiind administrai la scurt timp dup
actul sexual (n caz de rupere a prezervativului, dislocarea diafragmei sau act de viol), avnd loc
exfolierea rapid a endometrului i consecutiv mpiedicarea implantrii ovulului. Eficacitatea
acestora este 99% dac administrarea se face n maxim 72 de ore de la contact3.
13
Lean Oxana
Formulrile pe baz de estrogeni utilizate odinioar pentru contracepia de urgen nu au

fost niciodat aprobate de FDA pentru aceast indicaie. La momentul actual FDA a aprobat 2
formulri pentru aceast indicaie: o formulare ce urmeaz principiul Yuzpe ce conine o
combinaie estroprogestativ (EE i levonorgestrel) i o formulare cu levonorgestrel n 2 doze de
0,75 mg administrate la interval de 12 ore, dar nu mai trziu de 72 de ore de la actul sexual
neprotejat: POSTINOR-2 (n Romnia). O alt formulare conine 1,5 mg levonorgestrel ntr-un
singur comprimat: ESCAPELLE (n Romnia), i acesta administrat n decurs de 72 de ore de la
actul sexual neprotejat. Formulrile pe baz de levonorgestrel reduc riscul de sarcin nedorit cu
80%, cu eficacitate sporit la administrare ct mai precoce.
Un alt produs utilizat n contracepia de urgen este ELLAONE (ulipristal acetat) care
este un modulator al receptorilor progesteronici i poate fi utilizat la un interval de maxim 120 de
ore de la actul sexual neprotejat.
14
Lean Oxana

4. MECANISM DE ACIUNE CONTRACEPTIV
Mecanismele de aciune ale contraceptivelor hormonale sunt complexe. Acestea difer

n funcie de agentul particular utilizat n formulare, doz i schema terapeutic urmat: ciclic
sau continu. Mai multe mecanisme pot aciona simultan n aceeai formulare, unele fiind
primare, altele secundare6. Efectele farmacodinamice asupra aparatului reproductor reflectate
n aciunea contraceptiv pot fi diferite de la un grup etnic la altul, ntre diferite femei sau chiar
n cazul aceleiai femei dar la diferite etape ale ciclului reproductiv7.
4.1
Contraceptivele orale cu combinaii estroprogestative fixe sau secveniale

Acestea au fost concepute pentru a preveni sarcina prin inhibarea ovulaiei, mecanism
considerat a fi primar. Au efect contraceptiv prin inhibarea hipofizei anterioare, cu suprimarea

vrfurilor hormonale de la jumtatea ciclului i anume a secreiei de gonadotropine: FSH i LH.
La rndul ei inhibiia hipofizei are loc ca urmare a inhibiiei hipotalamusului prin mecanism de
feedback negativ, fiind afectat secreia fiziologic de hormon gonadotropin-eliberator (GnRH).
Inhibiia direct a hipofizei are loc la 80% din femeile sub terapia cu contraceptive orale cu doze
mari de hormon. Supresia hipofizei nu depinde de vrsta pacientei sau de durata terapiei, ci doar
de potena formulrii anticoncepionale. Efectul este mai pronunat n cazul formulrilor ce
conin un progestativ mai potent i n cazul celor cu coninut de estrogen de 50 g sau mai mult
dect n cazul formulrilor cu coninut de estrogen ntre 30g i 35g. Componenta progestativ
a formulrilor contraceptive combinate i manifest capacitatea de a inhiba ovulaia, suprimnd
doar vrful secreiei hormonale de la jumtatea ciclului a LH, iar componenta estrogenic
poteneaz semnificativ aciunea prin suprimarea vrfului hormonal al FSH. Astfel, este
deprimat funcia ovarului, inhibat dezvoltarea foliculilor i a corpului galben; acestea se
reflect printr-o reducere marcat a secreiei ovariene de estradiol i absena secreiei de
progesteron. Efectul apare mai ales la intervenia estrogenului i n mai mic msur a
progestativului3,6,7. Contraceptivele orale combinate ii manifest efectul inhibitor asupra
secreiei de hormoni gonadotropi chiar din prima zi, dar pentru a inhiba dezvoltarea foliculilor
este nevoie de cel puin 7 zile de administrare continu a terapiei. Ulterior, secreia hormonilor
FSH i LH rencepe odat cu prima zi de ntrerupere a administrrii combinaiei de hormoni,
ceea ce implic un risc de sarcin nedorit odat ce s-a uitat administrarea unei doze sau
redobndirea rapid a fertilitii odat ce s-a ntrerupt terapia cu anticoncepionale1,7.
15
Lean Oxana
La nivelul trompelor uterine este afectat transportul cu ajutorul cililor i prin

peristaltism al ovulului fecundat i crete nivelul secreiilor, astfel nct ovulul fecundat ajunge n
uter nainte ca endometrul s fie pregtit pentru implantaie6,8.
Efectul contraceptiv al combinaiilor estroprogestative se manifest, dei cu o
probabilitate mai mic, prin aciune asupra endometrului i anume prin modificarea mucoasei
endometriale n sens nefavorabil implantrii3.
La nivel cervical produc hipertrofia cervixului, ngroarea i micorarea cantitii de
mucus cervical. Estrogenii favorizeaz o secreie apoas, cu vscozitate redus, iar progestativele
scad volumul, cresc vscozitatea i modific structura celular a mucusului cervical, ngreunnd
mobilitatea spermatozoizilor6,7.
4.2
Contraceptivele hormonale doar cu progestative

Acestea au ca mecanisme principale de aciune ngroarea mucusului cervical cu
mpiedicarea ptrunderii spermatozoizilor, subierea endometrului cu mpiedicarea implantrii

blastocitului i n mod variabil inhibarea ovulaiei. Cea mai mic doz de progestativ suficient
pentru a suprima vrful hormonal al LH este numit doza de inhibiie a ovulaiei. Odat ce
dozele de progestativ n formulrile date este mai mic dect doza de inhibiie a ovula iei,
celelalte mecanisme devin primare. Au eficacitate mai mic comparativ cu asocierile
estroprogestative3.
Supresia parial a ovulaiei are loc prin perturbarea funciilor hipofizei i
hipotalamusului, fiind suprimat vrful hormonal al LH de la mijlocul ciclului. Rspunsul
farmacodinamic ovarian la contraceptivele orale ce conin doar progestativ prezint variabilitate
inter- i intra-individual. Unele dintre acestea au ovulaie, n alte cazuri se dezvolt foliculii ns
nu se dezvolt corpul galben, iar la alte femei ovulaia este complet inhibat prin aceleai
mecanisme ca i la combinaiile estroprogestative.
Alterarea mucusului cervical implic reducerea volumului, creterea vscozitii i
modificarea structurii moleculare care au ca rezultat mpiedicarea penetrrii spermatozoizilor,
reducerea motilitii acestora i consecutiv mpiedicarea fertilizrii.
Modificrile produse la nivelul endometrului difer n funcie de forma farmaceutic,
compoziia calitativ i cantitativ, de la atrofie, suprimarea proliferrii i subiere, scderea
numrului i diametrului glandelor endometriale, activitate secretorie neregulat a glandelor pn
la activitate secretorie aparent normal. Aceste modificri reduc probabilitatea implantrii.
Modificrile endometriale sunt o caracteristic a aciunii la nivel local a DIU care elibereaz
continuu progestativ7.
Printr-un mecanism necunoscut nc, probabil unul care implic prostaglandinele,
progestativele din contraceptive afecteaz capacitatea spermatozoizilor de a penetra ovulul.
16
Lean Oxana
Aceast aciune este mai accentuat n cazul progestativelor administrate n mod continuu n
doze mici6.
Formulrile pentru administrare injectabil intramuscular (formulrile retard) cu
medroxiprogesteron acetat (DMPA) sau noretindron enantat cresc nivelurile plasmatice de
hormon suficient de mult pentru a inhiba ovulaia prin suprimarea vrfului hormonal de LH de la
mijlocul ciclului, acesta fiind mecanismul principal de aciune. DMPA acioneaz i asupra
endometrului i mucusului cervical, dar odat ce este att de eficient n a inhiba ovulaia,
fertilizarea are o probabilitate mic i celelalte mecanisme sunt neglijabile7.
4.3
Contraceptivele hormonale de urgen

Acestea sunt eficiente numai dac sunt administrate la scurt timp dup actul sexual
neprotejat, n doze mari, iar efectul apare prin exfolierea rapid a endometrului, ceea ce duce la
mpiedicarea implantrii ovulului. Anticoncepionalele de urgen sunt formulri cu combina ii
estroprogestative unde progestativul este levonorgestrelul sau formulri ce conin doar
levonorgestrel n doze mari. Terapia const n administrarea la interval de 12 ore a 2 doze,
iniiat la maxim 72 de ore de la actul sexual neprotejat. Fiecare doz de anticoncepional de
urgen combinat trebuie s conin cel puin 100 g de etinilestradiol i 0,5 mg de
levonorgestrel. n formulrile ce conin exclusiv levonorgestrel este uzual doza de 0,75 mg.
Multiple mecanisme contribuie la eficacitetea acestor formulri, dar contribuia
individual a acestora este nc necunoscut. Unele studii afirm c acestea duc la inhibarea sau
ntrzierea ovulaiei, dar mecanismele adiionale care joac un rol important includ: alterarea
receptivitii endometrului pentru implantare; interferena cu funciile corpului galben pentru
meninerea sarcinii; producerea unui mucus cervical care mpiedic penetrarea spermatozoizilor;
alterarea transportului tubar al spermatzoizilor, ovulului, embionului; sau efecte asupra
fertilizrii. Totui, odat cu implantarea ovulului fertilizat, contraceptivele de urgen nu mai pot
ntrerupe sarcina.
17
Lean Oxana
5. ESTROGENI I PROGESTATIVE DIN CONTRACEPTIVELE HORMONALE

ORALE REPREZENTANI
5.1
Estrogenii
Deoarece principalul estrogen sintetizat n ovare, 17-estradiol (E2) are o
biodisponibilitate oral redus, n formulrile de contraceptive orale s-a introdus etinilestradiolul

(EE) care este mai stabil, mai potent i cu o biodisponibilitate oral bun. n primele formulri de
contraceptive orale ca i component estrogenic se folosea mestranolul, 3-metil-eterul
etinilestradiolului inactiv biologic, care pentru a-i manifesta efectul trebuia s sufere o
demetilare la nivel hepatic i s fie transformat n EE (care este de 2 ori mai potent dect
mestranolul). Cu eforturi considerabile s-au dezvoltat formulri de contraceptive orale cu
estradiol sub form de estradiol valerat asociat cu dienogest (QLAIRA) sau nomegestrol acetat i
formulri pentru terapia de substituie hormonal de menopauz cu estradiol valerat i norgestrel
( CYCLO-PROGYNOVA) sau ciproteron (CLIMEN).
Fig 5. Compuii estrogenici din formulrile de contraceptive orale i compusul lor printe.
5.2
Progestativele
Progestativele se clasific structural n 2 mari clase conform structurii steroidiene de la
care deriv care marcheaz diferenele n profilul aciunii farmacologice i implicaiilor

toxicologice ale compuilor:
clasa progestativelor C21:
pregnani;
norpregnani (19-norpregnani);
clasa progestativelor derivate de 19-nortestosteron:
estrani;
gonani.
Acestea difer n activitatea lor progestativ i se difereniaz i la nivelul efectelor
estrogenice, antiestrogenice i androgenice dobndite. Proprietile estrogenice i antiestrogenice
18
Lean Oxana
sunt secundare metabolizrii progestativelor la substane estrogenice. Activitatea androgenic

depinde de 2 variabile: prezena globulinei ce leag hormonii sexuali (testosteronul) = SHBGTBG (sex hormone binding globulin testosterone binding globulin) i rata activitii
adrogenice:progestative. Dac scade nivelul SHBG-TBG, crete nivelul seric al testosteronului
liber i efectele adverse androgenice devin mai proeminente2.
Clasa progestativelor C21 aparine derivailor hormonului natural progesteron i
agenilor similari acestuia i metabolitului su 17 -hidroxiprogesteron. Compui ca
hidroxiprogesteron caproat prezint aciune progestativ, dar necesit administrare parenteral
din cauza metabolizrii intense prin primul pasaj hepatic. Prin substituiile ulterioare n poziia
C6 a inelului B rezult compui activi oral, derivaii de 17-acetoxiprogesteron:
medroxyprogesteron acetat (MPA) i megestrol acetat cu aciune selectiv similar
progesteronului natural, comercializate ca i formulri orale pentru uz non-contraceptiv, iar MPA
formularea depot este utilizat ca i preparat contraceptiv injectabil intramuscular cu efect retard.
Derivaii de 19-nortestosteron au fost dezvoltai ca i progestativi sintetici pentru
contraceptivele orale, dar intr i n compoziia a cteva formulri injectabile depot. Prin lipsa
gruprii metil din C19 acestea manifest mai degrab efect progestativ dect aciune
androgenic. Un substituent etinil n C17 scade rata de metabolizare hepatic i se obin derivai
de 19-nortestosteron activi oral din seria estranilor: noretindrona, noretindrona acetat,
noretinodrel, etinodiol diacetat. Ultimii trei compui sufer in vivo o metabolizare rapid la
noretindron i astfel i manifest efectul. Aceti compui sunt mai puin selectivi dect derivaii
de 17-hidroxiprogesteron i au diferite grade de aciune androgenic i n msur mai mic
efect estrogenic sau anti-estrogenic cu implicaii n efectele adverse ale compuilor.
Fig 2. Seria estranilor

Dac se substituie gruparea metil din C13 din noretindron cu o grupare etil rezult
primul reprezentant din seria gonanilor: norgestrel care este un progestativ mult mai potent dect
compusul su printe i cu activitate androgenic mai redus. Gonanii sunt mai poteni dect
estranii, astfel i manifest efectul progestativ la doze mai mici. Norgestrelul este un amestec
19
Lean Oxana
racemic al izomerului dextrogir inactiv i izomerul levogir activ numit i levonorgestrel.

Formulrile ce conin levonorgestrel n doz echivalent cu jumtate din doza de norgestrel au
aciune i poten farmacologic echivalent. Ali gonani ca norgestimat, desogestrel i gestoden
s-au gsit a avea activitate androgenic foarte slab sau chiar absent n doze terapeutice.
Fig 3. Seria gonanilor

Cele mai noi progestative sintetice steroidiene includ reprezentantul gonanilor dienogest, 19-norpregnanii - nomegestrol, nestorone i trimegestone (au selectivitate crescut
pentru receptorul progesteronic i activitate androgenic mai redus dect estranii) i derivatul de
spironolacton - drospirenona. Dienogestul este un progestativ hibrid derivat din seria estranilor
cu radical 17-cianometil, dei se consider a fi mult mai apropiat de grupa pregnanilor deoarece
nu manifest efecte androgenice, ci dimpotriv are o important aciune antiandrogenic.
Drospirenona este un antagonist al receptorului mineralocorticoid cu activitate antialdosteronic
i antiandrogenic, dar cu activitate progestativ.
Fig 4. Drospirenona
n prezent se studiaz progestative cu structur non-steroidian (de ex: tanaproget),
deoarece acestea ar putea avea o afinitate mai redus pentru ali receptori ai compuilor
steroidieni dect cei ai estrogenului i progesteronului1,8.
6. CINETICA ESTROGENILOR I PROGESTATIVELOR
6.1
Estrogenii
n general estradiolul i ali compui estrogeni prezint o rat de absorbie bun dup
administrare oral, cutanat sau pe mucoase. Totui, estrogenii naturali neconjugai (de ex.
estradiolul) la administrare oral sufer o metabolizare semnificativ dup primul pasaj hepatic.
20
Lean Oxana
Astfel, acetia nu sunt activi oral n general, dei o formulare cu estradiol sub form micronizat
ce ofer o suprafa mare pentru o absorbie rapid are o biodisponibilitate suficient (ntre 3 i
5%) pentru a fi activ oral. Estradiolul este metabolizat parial la compui estrogeni cu activitate
mai redus de ex. estriol i estron. Estrogenii sintetici rezultai dup alchilarea din poziia C17,
de ex. EE, sunt metabolizai mult mai lent i astfel sunt activi oral. Estrogenii conjuga i, care
sunt n principiu metabolii ai estrogenului, sunt de asemenea activi oral deoarece acetea sunt
hidrolizai de ctre enzime n tractul gastrointestinal inferior, i astfel permit absorbia
estrogenului activ. Cile de administrare vaginal, transepidermic, intranazal sau parenteral,
de asemenea evit metabolizarea dup primul pasaj hepatic. Concentraiile plasmatice ale
estradiolului ating un vrf dup 1,5 pn la 2 ore dup administrare oral, i ulterior dup 8 ore
odat cu circuitul enterohepatic.
Estrogenii se leag puternic de proteinele plasmatice. Estrogenii naturali de ex.
estradiolul se leag n principal de SHBG, n schimb EE se leag preferenial de albumine.
Datorit greutii moleculare mari i a caracterului lipofil, fraciunea nelegat de estrogeni este
distribuit larg i rapid.
Estrogenii sunt metabolizai hepatic formnd o varietate de compui sulfai i conjugai
glucuronici, care la rndul lor sunt excretai n urin i bil, cei din urm urmeaz circuitul
enterohepatic sau sunt excretai consecutiv n fecale.
Metabolismul estradiolului sufer variaii de-a lungul ciclului mesntrual, statutului
menopauzei i n cazul anumitor polimorfisme genetice. n general hormonul sufer o
biotransformare hepatic rapid cu timpul de injumtire plasmatic de ordinul minutelor. Acesta
este metabolizat n principal de 17-hidroxisteroid dehidrogenaza la estron, care sufer o
conversie prin 16-hidroxilare i 17-ceto reducere la estriol, metabolitul principal din urin.
Estrona i estradiolul sunt metabolizai n proporie mai mic prin oxidare la 2-hidroxicatecholi
de ctre CYP3A4 n ficat i de ctre CYP1A n esuturile extrahepatice sau la 4-hidroxicatecholi
de ctre CYP1B1 n esuturile extrahepatice. Aceti metabolii sunt inactivai intens de ctre
COMT. Totui, cantiti mai mici pot genera semichinone sau chinone prin reacii catalizate de
enzimele CYP sau de peroxidaze, capabile s formeze aduci cu ADN-ul celular sau de a genera
specii reactive de oxigen.
Metabolismul EE este mult mai lent comparativ cu cel al estradiolului, iar timpul de
injumtire al acestuia variaz n diferite studii ntre 13 i 27 de ore. Spre deosebire de estradiol,
calea principal de biotransformare a EE este cea prin 2-hidroxilare i formarea ulterioar de
esteri 2- i 3-metil. Mestranolul, fiind 3-metil esterul EE, sufer n organism o demetilare
hepatic la EE, forma sa activ.
21
Lean Oxana
6.2
Progestativele
Progesteronul are un timp de njumtire scurt i n cazul administrrii orale sufer o
metabolizare semnificativ ca urmare a primului pasaj hepatic; biodisponibilitatea oral este

redus dei aceasta poate fi influenat n sens pozitiv dac se utilizeaz un vehicul uleios sau
prin micronizare. Progesteronul prezint absorbie satisfctoare n cazul formulrilor pentru
administrare bucal, rectal sau vaginal, iar n cazul formulrilor injectabile uleioase acesta se
absoarbe foarte rapid.
Pentru a mbunti activitatea oral i a extinde durata de aciune s-au dezvoltat o
varietate de compui.Dintre esterii derivailor progesteronici de ex. hidroxiprogesteronul caproat
este folosit intramuscular, iar megestrolul acetat este activ oral, medroxiprogesteronul acetat se
folosete att oral ct i parenteral. Derivaii de 19-nortestosteron prezint activitate oral bun
deoarece substituentul etinil din C17 ncetinete rata metabolismului hepatic.
Progesteronul i progestativele se leag puternic de proteinele plasmatice, progesteronul
se leag de albumine i CBG, esterii de ex. medroxiprogesterona acetat se leag preferenial de
albumine, iar derivaii de 19-nortestosteron se leag de SHBG i albumine.
Timpul de njumtire al progesteronului este de 5 minute. Progesteronul este
metabolizat hepatic la diferii derivai hidroxilai ce includ pregnan-3 , 20-diolul, care este
excretat n urin sub form de sulfat i conjugat glucuronic. n mod similar progestativele sufer
metabolizarea hepatic la diferii derivai conjugai, excretai consecutiv n urin. Acestea au
timp de njumtire mult mai mare dect progesteronul, de ex. noretindrona de aproximativ 7
ore, 16 ore pentru norgestrel, 12 ore pentru gestoden i 24 de ore pentru medroxiprogesteron
acetat4.
22
Lean Oxana
7. RISCURILE TERAPIEI CU ANTICONCEPIONALE HORMONALE ORALE

Toate formulrile iniiale de contraceptive orale cu doze mari de hormon conineau
mestranol. Acest compus estrogenic continu s se includ n cteva formulri n doz de 50g.
Toate formulrile cu estrogen n doze mai mici de 50g conin doar compusul printe, EE. Prima
generaie de contraceptive orale include formulrile cu estrogen n doze de 50g sau mai mult.
Cu excepia cazului femeilor al cror metabolism al compuilor steroidieni sintetici este
suspectat a fi accelerat (de ex. femeile cu medicaie ce induce sistemul citocromului P450), nu
este recomandat terapia cu contraceptive orale de generaia nti. Cea de-a doua generaie de
contraceptive orale include formulrile cu estrogen n doze de 50g sau mai puin, exceptnd
formulrile ce conin ca i component progestativ cei 3 derivai mai noi de levonorgestrel:
desogestrel, gestoden, norgestimat. Formulrile ce includ aceti compui progestativi aparin
generaiei a 3-a de contraceptive orale 1. Dozele de progestative variaz de la un compus la
altul din cauza potenei diferite ntre substane. Aceste variaii mari ntre doze fac dificil
extrapolarea rezultatelor epidemiologice ale studiilor efectuate pe contraceptivele orale de
generaie nti la contraceptivele moderne cu doze mici de hormoni referitor la reaciile adverse
ale acestora8.
Reaciile adverse ce s-au semnalat pe parcursul terapiei cu combinaii
estroprogestative fixe sunt:
Reacii adverse minore:
Grea, senzaie de vom;
Retenie de ap i edeme;
Cretere n greutate (mai ales formulrile ce conin progestative cu proprieti
androgenice);
Tensiunea i sensibilitatea mamar (mai ales formulrile ce conin concentraii mari
de estrogeni);
Pigmentarea pielii, cloasm (melasm) i alte afeciuni ale pielii i ale anexelor (pr,
unghii): erupii cutanate, fotosensibilizare, alopecie;
Hipersecreie de sebum i acnee (mai ales la formulrile ce conin progestative cu
proprieti androgenice ca i levonorgestrel sau norgestrel). Totodat, simptomele acneei pot fi
reduse n urma terapiei cu progestative cum ar fi norgestimat i desogestrel;
Cefalee, ameeli;
Modificri de libido;
Candidoze vaginale;
Reacii adverse la nivelul aparatului genital feminin: sngerri intermenstruale
neregulate, amenoree prelungit dup oprirea medicaiei. Aceste efecte adverse sunt dependente
23
Lean Oxana
de raportul relativ al efectelor estrogenice i progestative i pot fi reduse prin modificarea

terapiei i orientarea ctre o alt formulare;
Intoleran la lentilele de contact i tulburri de vedere la pacienii miopi (care alturi
de cefalee, flebite i tromboembolii impun oprirea tratamentului).
Reacii adverse severe:
Terapia cu contraceptive orale combinate prezint un risc crescut de a dezvolta afeciuni
cardiovasculare asociate cu o mortalitate crescut:
Tromboembolii cu accidente vasculare cerebrale i coronare, deoarece estrogenii
cresc sinteza factorilor coagulrii i a fibrinogenului i scad antitrombina III. Afeciunile
tromboembolice pot fi mai frecvente n cazul pacienilor cu grup sanguin A, B, AB sau factor V
Lieden pozitivi. Factori de risc specifici tromboembolismului venos sunt antecedentele
heredocolaterale de tromboembolism venos, vene varicoase i obezitatea. Studii recente au artat
c riscul de a dezvolta tromboembolism venos este dependent de componenta progestativ a
formulrilor contraceptive combinate, cu o inciden mai accentuat pentru desogestrel i
gestoden dect pentru levonorgestrel, noretisteron i etinodiol;
Hipertensiune arterial;
Infarct miocardic favorizat de vrsta naintat i fumat, dei unele surse sugereaz c
femeile cu vrsta de peste 35 de ani, nefumtoare, n curs de terapie cu contraceptive orale
combinate nu prezint un risc accentuat. Ali factori de risc sunt: antecedente heredocolaterale de
boal arterial, diabet zaharat, hipertensiune arterial, obezitatea i migrenele.
Alte poteniale riscuri severe:
Icter colestatic rar (iniial cresc transaminazele serice, fosfataza alcalin), adenoame
hepatice;
Calculoz biliar la tratament ndelungat, deoarece cresc concentraia colesterolului
i scad concentraia AG liberi;
Cancer de col uterin i cancer mamar; dei protejeaz de cancer endometrial acesta
poate aprea cu o frecven mai mare la pacientele aflate sub terapie cu contraceptive orale
combinate mai mult de 5 ani;
Depresie i alte afeciuni SNC.
Riscurile terapiei cu contraceptive ce conin doar progestativ:
Riscuri minore:
Grea i senzaie de vom, epigastralgii;
Afectarea aparatului genital feminin: amenoree, sngerri intermenstruale neregulate,
menoragie (mai accentuate la formulrile pe baz de progestativ, n special la cele parenterale);
Cretere n greutate (efect datorat mai ales aciunii anabolizante);
Hipercolesterolemie;
Cefalee, iritabilitate;
Sensibilitate mamar/senzaie de tensiune mamar;
24
Lean Oxana
Afeciuni ale tenului.

Riscuri majore:
Depresie1-9.
7.1
STUDIU DE CARCINOGENEZ
Ulterior apariiei contraceptivelor hormonale s-a pus des problema dac acestea induc
sau cresc riscul apariiei tumorilor maligne la femeile sntoase. Exist o mul ime de factori de
care depinde eficiena stabilirii corelaiei, i anume: tipul i compoziia calitativ si cantitativ a
formulrii anticoncepionale, vrsta pacientei, vrsta la care a nceput administrarea
contraceptivului, istoricul sexual, probleme obstetrice i ginecologice n antecedente.
Per global studiile au evideniat faptul c, combinaiile estroprogestative orale exercit
un efect protector mpotriva dezvoltrii cancerului de endometru si ovarian i o uoar cretere a
riscului dezvoltrii cancerului de sn pe perioada utilizrii i pe perioada a 10 ani dup
ntreruperea terapiei, a cancerului de col uterin la o utilizare ndelungat i o cretere neglijabil
a riscului dezvoltrii cancerului hepatic. Trebuie specificat faptul c dei anumite studii reflect o
cretere accentuat a riscului de a dezvolta o anumit form de tumor malign, acest fapt nu se
va transpune ntr-un numr mare de cazuri, ceea ce reprezint o dificultate n evaluarea
relevanei clinice a riscului asociat.
Este notabil i faptul c 2 studii prospective de cohort (The Nurses Health Study timp
de 12 ani i The Royal College of General Practitioners Study timp de 24 de ani) nu au gsit nici
o diferen n ce ine de mortalitatea n rndul femeilor ce au urmat o terapie cu contraceptive
orale i cele netratate10,11.
Studiile ulterioare care au reevaluat riscurile asociate cu hormonii steroizi de sintez
susin c acetea sunt doar promotori sau factori precipitani ai tumorilor maligne i nu surs
cauzatoare1.
Contraceptivele orale sunt folosite n terapie de mai mult de 50 de ani, iar pentru studiul
corelaiei dintre terapia cu anticoncepionale i riscul de a dezvolta diferite tipuri de neoplasme sau efectuat numeroase studii att prospective ct i studii retrospective caz-control. Cel mai
amplu studiu n domeniu, the Cancer and Steroid Hormone (CASH) Study a fost efectuat de
Centrele de Control i Prevenie a Bolilor din SUA. Au fost analizate rezultatele expunerii unui
numr mare de femei din diferite zone geografice ale SUA cu vrste cuprinse ntre 20 i 54 de
ani cu cancer diagnosticat prima dat ntre anii 1980 i 1983 n raport cu un grup de control
adaptat condiiilor. Informaii suplimentare au fost obinute n urma publicrii n anul 2007 a
studiului de cohort asupra terapiei cu contraceptive orale al Royal College of General
Practitioners' (RCGP). Acest studiu a nceput n 1968 i a inclus mai mult de 23000 de paciente
aflate sub terapie cu contraceptive orale pentru mai mult de 13 luni i un numr similar de
25
Lean Oxana
paciente ce au constituit grupul de control, care au fost urmrite mai mult de 40 de ani pentru a
investiga evoluia strii de sntate. Per ansamblu riscul de a dezvolta o anumit form de cancer
a fost mai mic la utilizatoare. n comparaie cu femeile ce nu au urmat vreodat un tratament cu
contraceptive orale, utilizatoarele prezint risc semnificativ mai mic de a dezvolta cancer la
nivelul intestinului gros sau rectului, endometrului, ovarelor i alte afeciuni maligne. S-a evaluat
i caracterul riscului n raport cu durata terapiei cu contraceptive orale, astfel crete semnificativ
riscul de cancer de col uterin, SNC sau hipofizar i scade riscul de afeciuni maligne la nivel
uterin i ovarian odat cu creterea duratei de utilizare12.
7.1.1 Cancerul de sn
Majoritatea studiilor epidemiologice ce au ncercat sa evalueze legtura dintre terapia cu
anticoncepionale hormonale i riscul dezvoltrii cancerului de sn se refer la contraceptivele
orale combinate, forma cea mai larg utilizat.
Cteva studii de la nceputul anilor 1980 au reuit s evidenieze potenialii factori de
risc n cadrul anumitor subgrupe de pacieni cu referire la creterea riscului dezvoltrii cancerului
de sn n urma terapiei cu contraceptive: existena unei terapii n curs, durata acesteia, vrsta la
care a nceput administrarea, durata utilizrii nainte de prima sarcin la termen, nuliparitatea,
formulrile cu hormoni n doze mari, cancer de sn n antecedente heredocolaterale. S-a semnalat
faptul c terapia cu contraceptive orale poate duce la o accelerare a ritmului prezentrii
cancerului de sn sau la progresia ct mai probabil spre o form invaziv de cancer. Ulterior,
practica prescrierii contraceptivelor nu a fost semnificativ schimbat, dar pacientele trebuie
informate asupra riscului uor crescut de a dezvolta cancer de sn i analizat balana beneficiurisc4.
Un studiu datat n anul 1996 al unui grup de cercetare preocupat de evaluarea influenei
factorilor hormonali n cancerul de sn (The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast
Cancer), n cadrul cruia au fost reanalizate 54 de studii epidemiologice din 25 de ri implicnd
53297 de femei afectate de cancer de sn i 100239 femei n grupul martor, a artat c riscul de
dezvoltare a cancerului de sn crete uor imediat dup prima expunere la agentul hormonal, nu
crete odat cu durata terapiei i revine la normal la 10 ani dup ntreruperea tratamentului.
Cancerele de sn diagnosticate la femeile ce au urmat o terapie anticoncepional erau
clinic mai puin avansate dect la cele ce nu au folosit contraceptive, iar riscul de a dezvolta
cancer de sn cu metastaze era mult mai mic dect de a dezvolta cancer de sn localizat; dar nu
s-a studiat dac statisticile sunt datorate diagnosticului precoce sau efectului biologic al
hormonilor.
n urma analizei n funcie de vrsta la care a nceput administrarea, s-a semnalat un risc
crescut la pacientele ce au nceput terapia n adolescen. Factorul de risc cel mai important ns
26
Lean Oxana
este vrsta la care a fost ntrerupt terapia cu anticoncep ionale; statistic s-au diagnosticat mai
multe cancere de sn odat ce vrsta opririi terapiei a fost mai naintat.
Nu s-a semnalat nici o diferen n riscul de a dezvolta cancer de sn ntre femeile
nulipare, femeile ce au nceput terapia hormonal nainte de prima natere i femeile ce au
nceput terapia dup naterea primului copil.
Raportat la compoziia cantitativ n specialiti, nu s-a evideniat un risc mai sczut la
formulrile cu doze mai mici de hormon. Totui, cnd s-au clasificat formulrile n func ie de
doza de hormon estrogen (<50 g, 50 g, 50 g), s-a semnalat o scdere a riscului odat cu
creterea dozei la femeile care au ntrerupt administrarea cu 10 sau mai muli ani n urm.
Studiul nu a demonstrat modificri n probabilitatea apariiei cancerului de sn corelat
cu antecedentele heredocolaterale13. Totui, un studiu de cohort ulterior indic un risc crescut
la femeile cu antecedente familiale ce folosesc formulri vechi cu concentra ii mari de
hormon14.
n cadrul aceluiai studiu The Collaborative Group on Hormonal Factors n Breast
Cancer, 89% dintre femeile diagnosticate cu cancer de sn au nceput terapia cu contraceptive
orale nainte de anul 1975, anul cnd formulrile cu doze de estrogen mai mici de 50 g au
nceput s fie introduse pe pia. Astfel, aceste date nu sunt relevante pentru a aprecia relaia
cauz efect ntre cancerul de sn i contraceptivele orale cu doze mici de estrogen.
Un studiu larg de cohort al Royal College of General Practitioners' (RCGP) a analizat
date din 1968 pn n 2004 i nu a gsit nici o relaie cauz-efect ntre terapia cu contraceptive
orale i cancerul de sn, fcnd comparaie ntre un grup ce a urmat vreodat un tratament cu
contraceptive orale i un grup martor. Mai mult dect att, nu s-a evideniat un risc semnificativ
de a dezvolta cancer de sn odat cu marirea duratei terapiei la mai mult de 97 de luni. Astfel se
poate concluziona c hormonii steroidieni sintetici sunt promotori ai creterii tumorilor dar
nicidecum iniiatori ai cancerului de sn12.
Un studiu populaional caz-control al The National Institute of Child Health and Human
Development - Women's Contraceptive and Reproductive Experience (Women's CARE) a
analizat efectul ce l au contraceptivele orale asupra cancerului de sn la femeile cu vrsta
cuprins ntre 35 i 64 de ani, pe perioada anilor 1994-1998 i a concluzionat c ntre femeile ce
urmeaz o terapie cu contraceptive orale i cele ce au reuit s ntrerup tratamentul nu exist un
risc crescut de a dezvolta cancer de sn comparativ cu cele ce nu au luat contraceptive orale
vreodat. De asemenea creterea este nesemnificativ dac ne raportm la durata terapiei, vrsta
la care a fost iniiat i vrsta la care a fost ntrerupt, doza de estrogen i istoricul
heredocolateral referitor la cancer de sn la femeile intervievate15.
Un alt studiu caz-control amplu efectuat n Statele Unite, Canada i Australia a analizat
cazul femeilor diagnosticate cu cancer de sn nainte de vrsta de 40 de ani pe perioada anilor
27
Lean Oxana
1992-1998. Studiul trezete interes odat ce a inclus 44 cazuri de mutaii la nivelul genei
BRCA1, 36 la nivelul genei BRCA2 i 1073 femei cu genele neafectate; femeile cu acest gen de
mutaii genetice sunt des ncurajate s-i administreze contraceptive orale pentru a le reduce
riscul de cancer ovarian. Ca i n cazul studiului Women's CARE, nu s-a demonstrat o accentuare
a riscului de cancer de sn la femeile cu mutaii la nivelul genelor BRCA1 i BRCA2, precum
nici n rndul femeilor cu genele neafectate odat cu terapia cu contraceptive orale. Rezultatele
acestor 2 studii denot faptul c femeile aflate sub tratament cu contraceptive orale cu doz de
estrogen <50 g nu prezint un risc crescut de a dezvolta cancer de sn pe perioada terapiei sau
chiar i dup ntreruperea acesteia pn la vrsta de 65 de ani. De asemenea, rata riscului rmne
nemodificat odat cu terapia cu contraceptive orale n rndul femeilor ce prezint risc crescut de
a dezvolta cancer de sn, inclusiv femeile cu antecedente heredocolaterale de cancer de sn sau
cele cu mutaii la nivelul genelor BRCA1 i BRCA216.
Relaia ntre riscul dezvoltrii cancerului de sn i utilizarea contraceptivelor hormonale
ce conin doar progestativ a fost mai puin studiat, deoarece acestea sunt mai rar utilizate. n
cadrul aceluiai studiu menit s evalueze influena factorilor hormonali n cancerul de sn s-a
evideniat un risc crescut asociat terapiei cu progestativ oral sau injectabil n primii 5 ani de la
ntreruperea terapiei; nu s-a observat nici un risc la 10 sau mai muli ani de la ntreruperea
administrrii. Ca i n cazul formulrilor estroprogestative, n cazul contraceptivelor ce conin
doar progestativ factorul cel mai important este vrsta la care s-a ncetat administrarea, riscul
asociat cancerului de sn fiind cu att mai mic cu ct vrsta ntreruperii tratamentului este mai
mic: pentru femeile ce reuesc s ntrerup terapia pn la vrsta de 30 de ani dup 5 ani de
terapie continu, riscul crete de la 44 la 46 sau 47 cazuri per 10000 comparativ cu cazul
femeilor ce nu au urmat vreodat o terapie cu contraceptive orale; pentru cele ce reuesc s
ntrerup terapia pn la vrsta de 40 de ani dup 5 ani de terapie continu riscul cre te de la 160
la 170 de cazuri diagnosticate n urmtorii 10 ani13.
7.1.2 Cancerul de col uterin
Din cauza multitudinii de variabile i factori care pot influena evoluia acestui tip de
neoplasm (de ex.: activitatea sexual n sine, vrsta la care a avut loc primul act sexual (pentru
femeie) i partenerii sexuali multipli (att pentru femeie ct i pentru partener) cresc riscul, n
timp ce folosirea metodelor de contracepie de barier pot oferi o oarecare siguran mpotriva
dezvoltrii cancerului de col uterin) se consider greu de evaluat relaia ntre terapia cu
contraceptive hormonale i cancerul de col uterin. Alte variabile importante care fac dificil
apreciera riscului la care expun contraceptivele orale referitor la cancerul de col uterin invaziv
28
Lean Oxana
sau la neoplasmul cervical intraepitelial sunt: expunerea la papilloma virus uman (HPV),
screeningul citologic, fumatul.
Dou studii din anii 1980 au evideniat un risc crescut de a dezvolta cancer de col uterin
n timpul terapiei cu contraceptive hormonale, risc ce crete odat cu prelungirea duratei
tratamentului. n 1992 OMS a reevaluat aceste 2 studii i alte 18 studii caz-control datate nainte
de 1990 i a concluzionat c o terapie cu anticoncepionale ce se continu mai mult de 5 ani este
asociat cu o cretere modest a riscului de cancer al celulelor scuamoase cervicale. Printre al i
poteniali factori de risc s-au mai adugat i: terapia curent sau recent cu formulri ce includ
estrogeni n doze mari, infeciile genitale i sarcinile multiple17.
Virusul papiloma uman (HPV) i are rolul su aparte n etiologia cancerului de col
uterin, iar femeile HPV pozitive i care utilizeaz concomitent contraceptive orale prezint un
risc crescut de a dezvolta boala18.
n 2002, OMS a autorizat o reexaminare a studiilor deja publicate asupra relaiei de
cauzalitate ntre terapia cu contraceptive orale i cancerul de col uterin. Publicat n 2003,
aceast analiz a reunit rezultatele a 28 de studii publicate ntre 1986 i 2002 (4 de cohort i
altele 24 caz-control) ce au inclus 12531 femei cu cancer de col uterin. Una din concluzii a fost
c ambele tipuri de cancer de col uterin, att cel invaziv ct i cel in situ, pentru femeile sub
tratament cu anticoncepionale orale n comparaie cu cele ce nu au urmat niciodat o terapie
similar, prezint un risc crescut de dezvoltare odat cu prelungirea duratei terapiei. Riscul
relativ asociat cancerului de col uterin odat cu terapia cu contraceptive orale pentru o durat de
mai puin de 5 ani, de la 5 la 9 ani i 10 sau mai mul i ani a fost de 1.1, 1.6 i respectiv 2.2.
Aceleai
rezultate
s-au
obinut
cazul
carcinomului
celulelor
scuamoase
adenocarcinomului. De notat i faptul c s-au luat n considerare i factorii de risc ce includ

infecia cu HPV, numrul partenerilor sexuali, sceeningul citologic al colului uterin, fumatul i
metodele de barier folosite pentru contracepie19.
Studiul RCGP care a urmrit evoluia pacientelor din 1968 pn n 2004 per global a
gsit o cretere nesemnificativ n riscul de cancer de col uterin la care sunt expuse acestea fa
de grupul martor (risc relativ de 1.33 n rndul utilizatoarelor comparativ cu non-utilizatoarele).
Totui rezultatele s-au schimbat considerabil odat ce s-a luat n considerare durata terapiei,
riscul relativ variind de la 1.1 la <48 de luni, la 1.45 ntre 48 i 96 luni i 2.73 peste 97 de luni de
la prima expunere; dei studiul nu a luat n considerare metodele de barier folosite12.
Cele mai multe cancere de col uterin sunt carcinoame ale celulelor scuamoase, i se
suspecta c, contraceptivele orale pot fi asociate riscului crescut de a dezvolta un tip mai rar de
neoplasm i anume adenocarcinomul colului uterin, incidena cruia a crescut n rndurile
femeilor tinere. Studiul din 1992 al OMS nu a gsit suficiente relaii cauz-efect pentru a oferi
concluzii ferme referitor la legtura dintre terapia cu contraceptive orale i adenocarcinomul de
29
Lean Oxana
col uterin. n schimb un studiu ce i-a propus reanaliza a 24 de studii referitoare la cancerul de
col uterin datate pn n anul 2007 a concluzionat c riscul de cancer de col uterin cre te odat
cu durata terapiei, scade odat cu ntreruperea acesteia, iar dup 10 ani de la ntrerupere revine la
valoarea riscului de cancer de col uterin din rndul non-utilizatoarelor. 10 ani de terapie continu
cu contraceptive orale ncepnd de la vrsta de 20 pn la 30 de ani se estimeaz a cre te riscul
de cancer de col uterin invaziv, pn la vrsta de 50 de ani, de la 7,3 la 8,3 per 1000 de femei n
rile mai puin dezvoltate i de la 3,8 la 4,5 per 1000 de femei n rile dezvoltate20.
n ceea ce privete ncidena sau rata progresiei displaziei cervicale la cancer invaziv
odat cu terapia concomitent cu contraceptive orale nu exist nc suficiente dovezi; att
femeile ce au fost tratate ct i cele ce au fost recent diagnosticate cu displazie pot folosi
contraceptive orale. Un studiu caz-control care s-a ocupat cu precdere de femeile afectate de
subtipul HPV oncogenic nu a gsit nici o relaie de interdependen ntre terapia cu contraceptive
orale i diagnosticul histologic al displaziei cervicale severe21.
Astfel, n trecut, din lipsa de date consistente, circula recomandarea ca femeile sub
terapia cu contraceptive orale se afl sub risc crescut de a dezvolta cancer de col uterin i astfel
necesitau un examen citologic cervical anual, mai ales dac terapia continua de mai mult de 5
ani. Datele ulterioare ale Colegiului Medicilor Obstetricieni i Ginecologi American reflect
relaia de cauzalitate-efect dintre diaplazia cervical i prezena subtipurilor oncogenice ale HPV
i nu cu terapia cu hormoni steroidieni. n acest sens, se recomand iniierea screeningului cu
testul Babe Papanicolau de la vrsta de 21 de ani, efectuarea acestuia cu regularitate la fiecare 2
ani, iar femeile cu vrsta peste 30 de ani cu 3 teste consecutive negative pot fi testate la fiecare 3
ani indiferent de existena sau nu a terapiei cu contraceptive hormonale1.
7.1.3 Cancerul de endometru
S-a demonstrat clar c, contraceptivele orale combinate scad riscul de cancer de
endometru. OMS a sintetizat datele de la numeroase studii caz-control i studii de cohort
publicate nainte de anii 1990, inclusiv date din studiul amplu CASH (Cancer and Steroid
Hormone Study) din SUA i a declarat c riscul de a dezvolta cancer de endometru scade
semnificativ odat cu prelungirea duratei terapiei cu combinaii estroprogestative. S-a aproximat
c riscul scade cu 20 % dup 1 an, 40% dup 2 ani i cu aproximativ 60 % dupa 4 ani de terapie
continu, i persist cel puin 15 ani dup ntreruperea tratamentului att pentru cancerul cu ct i
cel fr elemente scuamoase17. Un studiu din 2006 cu o perioad de urmrire mai mare, arat
c capacitatea protectoare persist cel puin 25 de ani22.
Studiul RCGP care a analizat date din 1968 pn n 2004 a confirmat acest efect
protectiv puternic, cu o reducere a riscului de cancer de endometru cu aproximativ 50% n
30
Lean Oxana
comparaie cu grupul martor. Efectul protector este mai accentuat n cazul femeilor cu paritate
redus, care sunt practic cele mai expuse la acest tip de neoplasm12.
O sintez a mai mult de 15 studii caz-control i a cel puin 4 studii largi de cohort a
stabilit o reducere a ratei de dezvoltare a cancerului de endometru cu aproximativ 54% dup 4
ani de terapie, cu 66% dup 8 ani de terapie i cu 72% dup 12 ani de terapie continu cu
contraceptive orale; n medie cu 50% odat cu terapia cu contraceptive orale combinaii
estroprogestative comparativ cu cazul non-utilizatoarelor. Important a fost i concluzia c n
cazul femeilor care altfel prezint cel mai mare risc de a dezvolta acest tip de neoplazie (femeile
nulipare i cele cu paritate redus), efectul protector se manifest cel mai intens. n majoritatea
studiilor efectul se accentueaz odat cu extinderea duratei tratamentului i persist cel puin 1015-20 de ani de la ntreruperea terapiei. Efectul este independent de compoziia formulrii
contraceptive, doza i tipul progestativului din formulare; dei anumite studii au stabilits-a
stabilit c formulrile cu progestativ cu poten mai mare prezint un efect protectiv mai
puternic23,24.
Terapia de substituie hormonal cu estrogeni la menopauz tinde s creasc riscul de
cancer de endometru, existnd dovezi c aceasta ar scdea capacitatea protectiv instalat
anterior, n timpul terapiei cu contraceptive orale22-24.
7.1.4 Cancerul ovarian
Numeroase studii epidemiologice au demonstrat c contraceptivele hormonale orale
combinate reduc riscul de cancer ovarian, posibil prin mecanismul lor de aciune ce implic
inhibiia ovulaiei. Riscul relativ de cancer ovarian asociat terapiei cu contraceptive orale se
situeaz ntre valori de 0.4 i 0.8 n cazul femeilor utilizatoare i scade odat cu naintarea n
timp a tratamentului.
Studiul de cohort al RCGP aduce indicii suplimentare asupra efectului protector pe
care l manifest contraceptivele orale referitor la riscul de cancer ovarian. Per global riscul este
redus semnificativ, 0.54 risc relativ, iar creterea duratei terapiei cu contraceptive orale este
asociat cu un efect protector accentuat (risc relativ de 0.58 la <48 de luni, 0.57 ntre 48 i 96 de
luni, i 0.38 pentru mai mult de 97 de luni de terapie continu)12.
S-a presupus c formulrile noi cu doze mai mici de estrogen manifest un efect
protector puin mai slab dect cele vechi cu doze mari, dei 2 studii ulterioare au indicat un grad
de protecie mpotriva cancerului ovarian similar (reducere cu 50% a riscului) att pentru
formulrile cu doze mari de hormoni ct i pentru cele cu doze mici25,26.
Efectul protector al contraceptivelor orale mpotriva cancerului ovarian poate avea
implicaii majore asupra sntii publice. O reevaluare a 45 de studii epidemiologice din 21 de
ri a estimat dup 10 ani de terapie continu n rndul populaiei cu vrsta de pn n 75 de ani o
31
Lean Oxana
reducere a incidenei cancerului ovarian de la 1,2 la 0,8 per 100 de utilizatoare i reducerea
mortalitii pe seama cancerului ovarian de la 0,7 la 0,5 per 100 de utilizatoare. Aceeai lucrare
demonstreaz un efect protector n relaie de direct proporionalitate cu doza (gradul de
reducere a riscului este direct legat de durata terapiei): efectul protector asupra ovarului persist
aproximativ 30 de ani dup ntreruperea tratamentului, iar n timp se atenueaz (rata de reducere
a riscului de cancer ovarian per 5 ani de terapie n antecedente este de 29% dup maxim 10 ani,
de 19% dup 10-19 ani, respectiv de 15% dup 20-29 de ani de la ntreruperea acesteia). Efectul
protector este valabil att mpotriva tumorilor maligne ct i pentru cele cu potenial malign
sczut i pentru fiecare dintre subtipurile histologice principale de carcinom ale epiteliului
ovarian (seros, mucinos, endometrioid, acelular)27.
Contraceptivele orale scad de asemenea riscul de cancer ovarian n cazul femeilor a
cror gene BRCA-1 i BRCA-2 au suferit mutaii, i n cazul celor cu antecedente
heredocolaterale de cancer ovarian n aceeai msur ca i n cazul femeilor ce nu prezint ace ti
poteniali factori de risc. Un studiu asupra terapiei cu contraceptive orale la femeile cu muta ii
ale genei BRCA au stabilit c riscul de cancer ovarian este redus cu aproximativ 50%28.
7.1.5 Neoplazii la nivelul tractului gastrointestinal
Se suspecteaz o legatur ntre riscul de cancer colorectal i hormonii sexuali feminini.
Studiile epidemiologice au dus la rezultate foarte heterogene, cum ar fi un posibil risc crescut de
cancer rectal, un posibil risc sczut de cancer colorectal n cazul femeilor cu istoric de terapie cu
contraceptive orale, lipsa oricrei inter-relaii ntre terapia hormonal cu contraceptive orale n
trecut i cancerul colorectal4.
Referitor la cancerul colorectal, Fernandez i asociaii si 29 au realizat o metaanaliz
a studiilor pe acest subiect i au concluzionat c tratamentul curent sau n antecedente cu
contraceptive orale este asociat cu o reducere a riscului de cancer colorectal cu 15% pn la 20%
n 8 studii caz-control i 4 studii de cohort. Referitor la cancerul de colon, riscul relativ a fost de
0.83 n urma analizei a 11 studii, iar pentru cancerul rectal media a 6 studii a fost de 0.74. Riscul
asociat acestor tipuri de neoplazii este independent de durata terapiei cu contraceptive orale.
Studiul RCGP a artat rezultate similare, afirmnd c riscul de cancer att de colon ct
i cel rectal este redus semnificativ (cu 38%) n cazul femeilor cu istoric de tratament cu
anticoncepionale hormonale, fr a fi influenat de durata tratamentului30.
7.1.6 Cancerul i adenomul hepatic
Dei n proporie mic, totui trebuie menionat relaia ntre terapia cu contraceptive
orale combinate i tumorile hepatice, att cele benigne (adenom hepatic i hiperplazia nodular
focal) ct i cele maligne (carcinom hepatocelular).
32
Lean Oxana
Carcinoamele hepatocelulare sunt asociate cu hepatita B i sunt comune n zonele

endemice, dar rare n alte zone. Studii caz-control n cadrul populaiilor cu risc crescut de a
dezvolta cancer hepatocelular nu sugereaz risc marcant asociat terapiei cu contraceptive
orale31,32. Pe de alt parte, studii caz-control n zonele unde frecvena hepatitei B este mic au
artat un risc crescut de evoluie ctre cancer hepatocelular la populaia ce urmeaz o terapie cu
anticoncepionale orale, n special pentru o durat ndelungat a terapiei (ntre 4 i 8 ani). ns,
dat fiind c malignitatea acestui tip de carcinom se manifest rar, aceast majorare a riscului
poate fi neglijat33. Un exemplu plauzibil n aceast direcie reprezint statisticile din SUA,
Suedia i Regatul Unit unde mortalitatea pe seama cancerului hepatic n rndul populaiei
femeilor tinere nu s-a modificat n sens pozitiv odat cu introducerea pe pia a contraceptivelor
orale.
Un risc crescut de a dezvolta un adenom hepatocelular benign prezint formulrile de
anticoncepionale orale de generaie nti administrate pentru o perioad lung de timp, n
particular cele ce conin mestranol. Dou studii britanice au sugerat c femeile ce folosesc
contraceptive orale au un risc crescut de a dezvolta cancer hepatic, dar n cazul acestor studii
numrul pacientelor a fost mic i rezultate au fost influenate de ali factori care au dus la
confuzii. n SUA rata mortalitii pe urma acestei afeciuni a rmas neschimbat din anii 1980', o
perioad n care o mulime de femei foloseau aceast metod contraceptiv. ns, rezultatele unui
studiu epidemiologic multicentrat coordinat de OMS a subliniat c rata risculului de cancer
hepatic n rndul consumatoarelor de contraceptive orale n rile n care acest tip de neoplasm
este prevalent nu este crescut. Acelai studiu a confirmat c dac se iau n considerare factori de
risc ca durata terapiei sau timpul scurs de la prima sau ultima administrare rezultatele nu sufer
modificri31.
n studiul de cohort RCGP riscul relativ de a dezolta cancer hepatic sau neoplasm al
vezicii biliare n rndul pacientelor aflate sub tratament cu contraceptive orale este mic, dar acest
lucru este statistic nesemnificativ. Femeile cu afeciuni hepatice active nu ar trebui s urmeze
terapia cu contraceptive orale, deoarece ficatul este sediul principal de metabolizare a hormonilor
steroidieni sintetici33.
7.1.7 Afeciuni neoplazice la nivelul esutului cutanat
Dei mult timp s-a suspectat inter-relaia ntre terapia asociat cu contraceptive orale i
melanomul malign, cele mai mult studii nu au gsit nici o relaie de cauzalitate ntre melanomul
malign i terapia cu contraceptive orale curent, n antecedente sau cu durata prelungit a
acesteia34-36.
33
Lean Oxana
7.1.8 Adenomul hipofizar

Tratamentul cu contraceptive orale poate masca simptomele predominante ale
amenoreei sau galactoreei secundare unui adenom hipofizar. Odat ce terapia este ntrerupt,
simptomele pot deveni manifeste, sugernd relaia de cauzalitate. Totui, studiile sugereaz c
rata adenomului pituitar n rndul pacientelor consumatoare de contraceptive orale nu este mai
mare dect n rndul grupului martor.
Studiul de cohort RCGP nu a sugerat nici o modificare a riscului relativ de a dezvolta
tumori ale hipofizei sau ale SNC asociat administrrii de contraceptive orale. Totui exist o
tendint de accentuare a riscului odat cu extinderea perioadei de tratament, riscul devenind
semnificativ crescut dup 96 luni de terapie continu (risc relativ de 5.51)12.
7.2
EFECTE ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR

Imediat dup punerea pe pia a contraceptivelor orale combinate n anii 1960 au
devenit aparente efectele acestora asupra aparatului cardio-vascular, manifestate prin risc crescut
de hipertensiune, tromboembolism venos, infarct miocardic i accident vascular cerebral.
Ulterior, s-au consemnat un numr de contraindicaii i precauii n rndul femeilor care prezint
factori de risc cu privire la bolile cardiovasculare.
Odat cu modificarea schemelor de tratament i a dozelor progresiv reduse din
formulrile contraceptive, s-au evaluat continuu riscurile asociate anticoncepionalelor. Dozele
mici de estrogen n formulrile actuale (doze mai mici de 50 g de estrogen) au tendin a s
creasc tensiunea arterial n rndul multor femei i n proporie mai mic cresc riscul de
tromboembolism venos. Riscul de infarct miocardic i AVC este mic n rndul femeilor sub 35 de
ani care nu fumeaz i nu au hipertensiune preexistent.
Efectele progestativelor asupra profilului de risc cardiovascular nu s-a stabilit nc.
Unele progestative de generaie nou tind s manifeste efecte favorabile asupra profilului lipidic
plasmatic i se sugereaz c astfel ar manifesta un risc mai mic de a predispune la infarct
miocardic. Totui, s-a raportat c desogestrelul i gestodenul sunt asociai cu un risc de 1.5,
respectiv 2 ori mai mare de risc de tromboembolism venos dect alte progestative.
The Nurses Health Study nu a gsit nici o relaie de interdependen ntre cazurile de
deces ca urmare a afeciunilor cardiovasculare i terapia cu anticoncepionale 11. Studiul The
Royal College of General Practitioners (RCGP) a demonstrat o cretere a mortalit ii de pe urma
bolilor cerebrovasculare odat cu utilizarea curent sau n ultimii 10 ani a contraceptivelor orale,
dar nu n urm cu mai mult de 10 ani.
34
Lean Oxana
7.2.1 Hipertensiunea
ntr-un studiu prospectiv desfurat pe durata unui an ce a implicat 704 femei sub vrsta
de 35 de ani aflate sub terapie cu contraceptive orale combinate, coninnd 250 g levonorgestrel
i 50 g etinilestradiol i 703 femei, folosind dispozitiv intrauterin inert sau activ nonhormonal,
s-a constatat c femeile ce urmau tratamentul hormonal au dezvoltat tensiune sistolic i
diastolic crescut, i doar 4 dintre ele au dezvoltat hipertensiune37.
Date mai recente din The Nurses Health Study arat c femeile ce urmeaz tratament
cu contraceptive orale combinate noi, cu doze mici de hormon au un risc mai mare de a dezvolta
hipertensiune. S-a demonstrat c dozele crescnde de progestativ sunt asociate cu o evoluie spre
hipertensiune; riscul cel mai mic revenindu-le formulrilor trifazice care au cea mai mic
cantitate de progestativ per total38. Un alt studiu din Regatul Unit a asociat contraceptivele
orale combinate doar cu o uoar cretere a tensiunii, iar n cazul anticoncep ionalelor ce conin
doar progestativ a sugerat c acestea nu ar influena deloc valorile tensionale39.
7.2.2 Infarctul miocardic (IM)
Studii caz-control i de cohort din anii 1970 i 1980 consecutive punerii pe pia a
contraceptivelor hormonale orale cu doze mari de hormoni au demonstrat riscul crescut pe care l
prezint acestea de a fi cauza unui infarct miocardic acut la femeile consumatoare comparativ cu
cele ce nu au urmat niciodat o terapie cu anticoncepionale hormonale. Riscul unui infarct
miocardic era mai accentuat la pacientele cu terapie n curs dect la cele tratate n trecut. n
cadrul acestor studii, riscul semnificativ crescut se asociaz cu terapia n rndul pacientelor cu
vrst naintat ce prezint factori de risc asociai precum hipercolesterolemia i hipertensiunea
preexistent, diabetul zaharat sau fumatul care asociat terapiei cu contraceptive orale crete
semnificativ riscul de infarct miocardic. Pacientele ce fumeaz mai mult de 15 pn la 25 de
igri pe zi prezint un risc de cel puin 20 de ori mai mare dect o femeie nefumtoare i nonutilizatoare de contraceptive1,4.
n urma analizei primilor 10 ani din cadrul studiului RCGP (1968-1977), pe durata
crora pacientele se aflau sub terapie cu contraceptive orale combinaii cu estrogen n doze mai
mari de 50 g s-a observat un risc relativ de mortalitate n urma afeciunilor circulatorii
semnificativ accentuat n cazul femeilor cu vrsta de peste 35 de ani, fumtoare. n urma analizei
datelor obinute n primii 20 de ani ai aceluiai studiu (1968-1987) s-a evideniat faptul c riscul
relativ de IM acut este nul n rndul femeilor nefumtoare ce au urmat vreodat terapia cu
contraceptive orale combinate. Femeile fumtoare non-utilizatoare de contraceptive orale
prezentau un risc de IM mai accentuat dect nefumtoarele, att cele utilizatoare ct i cele nonutilizatoare40. Aceste date confirm faptul c fumatul este un factor de risc independent pentru
35
Lean Oxana
IM, iar fumatul alturi de anticoncepionale poteneaz riscul de IM, aceti doi factori acionnd
sinergic. n grupul nefumtoarelor, riscul de IM este independent de terapia n antecedente sau
curent cu contraceptive orale.
Mecanismul prin care fumatul accentueaz riscul de tromboz arterial alturi de terapia
cu contraceptivele orale implic efectul pe care l manifest nicotina asupra coagulrii. Dei
contraceptivele orale tind s creasc sinteza de factori protrombotici, acestea acioneaz i asupra
factorilor ce inhib coagularea. Notelovitz i colegii si au observat c fumtoarele sub terapie cu
contraceptive orale combinaii cu doze mici de hormon, aveau un titru seric al factorilor
endogeni inhibitori ai coagulrii (n special al antitrombinei III) semnificativ diminuat fa de cel
al nefumtoarelor. Testele dinamice asupra coagulrii i fibrinolizei au demonstrat o coagulare
defectuoas doar n rndul fumtoarelor. Mileikowsky i colegii si, au demonstrat prin studiul
lor c gradul de agregare plachetar este intensificat doar n rndul utilizatoarelor de
contraceptive orale care i fumeaz, i nu n rndul fumtoarelor care nu urmeaz terapie
anticoncepional. Acest efect pro-trombotic a fost asociat cu afectarea balanei fiziologice ntre
prostaciclin i tromboxan, odat ce sinteza de prostacicline a fost inhibat doar n rndul
femeilor fumtoare i utilizatoare de contraceptive orale, iar tromboxanul a fost sintetizat n
exces. Mecanismul acestui efect sinergic ntre contraceptive orale i fumat asupra trombozei
arteriale care duce la infarct miocardic i tromboz cerebral, presupune activarea agregrii
plachetare mediate de tromboxanul A2 odat cu inhibiia activrii prostaciclinei n timpul
fumatului. Astfel, prin concluzie se poate spune c fostele fumtoare nu mai sunt supuse unui
risc crescut de tromboz, iar nicotina administrat sub orice form (inclusiv plasturi
transdermici) accentueaz riscul1.
The Collaborative Study of Cardiovascular
Disease and Steroid Hormone
Contraception, un studiu din cadrul OMS datat n anul 1997 a raportat rezultatele unui studiu
caz-control global. Astfel, probabilitatea de a suferi un infarct miocardic acut n rndul femeilor
ce se afl n curs de terapie cu contraceptive orale este uor crescut n Europa fa de Africa,
Asia i America Latin (rata de 5.0 fa de 4.78). Probabilitatea mai mare se manifest n cazul
femeilor cu factori de risc asociai (de ex. fumatul) i a celor care nu i-au evaluat valorile
tensionale nainte de a ncepe i pe parcursul terapiei. Astfel, dac se iau n considerare i factorii
predispozani la infarct miocardic, terapia cu contraceptive orale n rndul femeilor nefumtoare
cu vrsta sub 35 de ani este asociat cu un risc suplimentar de 3 din un milion de femei/an de
terapie, totui, n cadrul femeilor de peste 35 de ani, fumtoare, riscul se ridic la 400 din un
milion femei/an de terapie. Riscul nu este influenat ns de un tratament n antecedente sau de
durata tratamentului cu anticoncepionale orale combinate41.
36
Lean Oxana
Att studiul RCGP, ct i studiul OMS au semnalat un risc de IM de cteva ori mai
accentuat n rndul femeilor aflate sub terapie cu contraceptive orale, diagnosticate n paralel cu
hipertensiune arterial, dect n cazul celor sntoase. n concluzie, OMS a declarat c femeile
nefumtoare, cu tensiunea arterial controlat, care sunt diagnosticate cu hipertensiune sau diabet
zaharat nu prezint risc accentuat de a dezvolta un IM odat cu terapia cu contraceptive orale, n
pofida vrstei acestora.
Date mai recente referitoare la contraceptivele orale combinate actuale cu doze mai mici
de estrogen au artat un risc sczut sau chiar nesemnificativ de a induce infarctul miocardic, iar
n rndul femeilor tratate n trecut riscul este nul. Incidena IM nu este corelat cu durata terapiei
cu contraceptive orale, iar un alt studiu caz-control ulterior a subliniat pericolul nsemnat la care
se expun fumtoarele a peste 25 de tigri pe zi aflate concomitent sub tratament
anticoncepional42,43.
S-a studiat i riscul de infarct miocardic la care predispun diferite progestative ntr-un
studiu comparativ din SUA si un altul al OMS i s-a dedus c nu exist nici o diferen ntre
desogestrel sau gestoden i levonorgestrel. O analiz european similar sugereaz un risc mai
mic pentru formulrile cu gestoden sau desogestrel dect pentru produsele cu alt gen de
progestativ. Dar OMS a sugerat c nu exist date suficiente pentru a ne pronuna asupra faptului
c riscul de a suferi un infarct miocardic acut este dependent de terapia cu un anumit tip de
progestativ; mai mult dect att, s-a sugerat c desogestrelul i gestodenul ar fi asociate cu un
risc crescut pentru o evoluie spre tromboembolism venos pe parcursul terapiei41,44.
7.2.3 Accident vascular cerebral (AVC)
Tratamentul n curs cu combinaii estroprogestative este asociat cu un risc crescut de
accident vascular cerebral, n special pentru formulrile vechi cu doze mari de hormon estrogen.
Riscul este mai crescut pentru AVC ischemic dect pentru forma hemoragic.
O analiz caz-control a datelor obinute ntre anii 1968 i 1990 pe perioada studiului
RCGP a evaluat riscul de AVC (inclusiv hemoragie subarahnoidal, hemoragie cerebral, AVC
ischemic) asociat terapiei cu contraceptive orale. Femeile sub terapie cu contraceptive orale cu
doze de estrogen mai mari de 50 g au prezentat un risc aproximativ de 6 ori mai mare de AVC,
n timp ce terapia cu anticoncepionale cu coninut de estrogen ntre 30 i 35 g de estrogen nu
modifica gradul de expunere la riscul de AVC45.
The Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception
din cadrul OMS a analizat 2198 cazuri de AVC i un grup martor de 6186 femei n cadrul terapiei
cu contraceptive orale. Riscul relativ de AVC (toate tipurile per global: ischemic, hemoragic i
neclasificat) pentru femeile n curs de terapie cu contraceptive orale cu doze mici de hormon i
doze mari de hormon sunt de 1,41 i respectiv 2,71 pentru Europa; i 1,86 i respectiv 1,92
37
Lean Oxana
pentru Africa, America Latin i Asia. S-a aproximat c incidena de AVC n Europa n rndul
femeilor cu vrsta cuprins ntre 20 i 44 de ani are o rat de 4,8 per 100000 femei/an de terapie,
risc ce crete la 6,7 pentru femeile sub tratament cu contraceptive orale formulri cu doze mici
de hormoni i respectiv 12,9 pentru femeile sub tratament cu contraceptive orale cu doze mari de
hormoni. Ca i n cazul infarctului miocardic, riscul de AVC hemoragic s-a demonstrat a fi
semnificativ doar n cazul femeilor cu vrsta de peste 35 de ani, celor cu istoric de hipertensiune,
i n cazul fumtoarelor curente. Riscul relativ de AVC ischemic a fost de 2,99 pentru Europa i
2,93 pentru Africa, Asia i America Latin. Riscul relativ a fost mai mic n cazul femeilor cu
vrsta sub 35 de ani, nefumtoarelor, celor fr istoric de hipertensiune, i celor ce au afirmat c
i-au evaluat valorile tensionale nainte de a ncepe terapia cu contraceptive orale. Riscul de AVC
nu este influenat de durata terapiei curente sau n antecedente. Formulrile cu doze mici de
hormoni (mai puin de 50 g de estrogen) au fost asociate cu un risc nesemnificativ de AVC
(riscul relativ a fost de 1,18)46.
Cu referire la efectul diferitelor progestative asupra riscului de a induce AVC, un studiu
caz-control a declarat c riscul de a dezvolta AVC ischemic prezint diferene nesemnificative
dac se compar formulrile cu doze mici de hormon, cu progestativ de generaia a doua i cele
cu desogestrel, gestoden sau norgestimat. Totui, un alt studiu a declarat c formulrile cu
levonorgestrel sau norgestimat sunt asociate cu un risc de tromboembolism cerebral mai
accentuat dect formulrile cu desogestrel sau gestoden. O analiz a OMS a concluzionat c
riscul de AVC este acelai ntre reprezentanii celei de-a doua i a treia generaie de progestative,
declaraie confirmat de General Practice Research Database, devenit n 2012 The Clinical
Practice Research Datalink47-49.
Rezultatele acestor studii epidemiologice indic faptul c formulrile de contraceptive
orale cu doze mici de hormoni utilizate de femeile nefumtoare i fr factori de risc pentru boli
cardiovasculare nu sunt asociate cu o inciden crescut de infarct miocardic, AVC att ischemic
ct i hemoragic. Fumatul este un factor de risc pentru tromboza venoas dar nu i cea arterial,
astfel, contraceptivele orale combinaii nu ar trebui prescrise femeilor cu vrsta de peste 35 de
ani, fumtoare sau utilizatoare de alte forme de nicotin.
7.2.4 Tromboembolism venos (TEV)
De la nceputul erei contraceptivelor orale combinate s-a evideniat capacitatea acestora
de a fi factor favorizant pentru diferite afeciuni tromboembolice venoase, n special tromboz
venoas profund i embolism pulmonar. Riscul se refer att la afeciunea de cauz idiopatic
ct i la cea asociat cu operaiile chirurgicale sau traume, acesta este accentuat n perioada ce
acoper tratamentul, n special n primul an de terapie. Datele mai vechi ce confirm ideea se
38
Lean Oxana
refer la formulrile mai vechi cu doze mari de hormoni; studiile ulterioare, dei nu toate, afirm
c formulrile cu doze mici de hormon sunt asociate cu un risc mai sczut de TEV. Alte 2 studii
mai noi afirm faptul c, contraceptivele orale expun la un risc crescut de tromboz a venelor
cerebrale50,51.
ntre anii 1980 i 1986, Gerstman i colegii si52 au analizat efectul contraceptivelor
orale cu coninut de hormon estrogen n diferite concentraii asupra incidenei TEV ntr-un studiu
de cohort ce a cuprins mai mult de 230000 de femei cu vrsta cuprins ntre 15 i 44 de ani.
Printre utilizatoarele de formulri cu mai puin de 50 g de estrogen rata a fost de 4.2 per 10000
femei/an de terapie, respectiv pentru doza de 50 g 7 per 10000 femei/an de terapie, i de 10
per 10000 femei/an de terapie n cazul formulrilor cu doze de estrogen mai mari de 50 g.
Aceste date confirm faptul c riscul de tromboembolism venos este n relaie de direct
proporionalitate cu doza de estrogen din formulare.
Odat ce se compar diferite studii care au reuit s evalueze riscul de TEV la care
expun diferite formulri de contraceptive orale, este necesar a se lua n considerare rata riscului
de TEV de fond n rndul femeilor de vrst reproductiv, care este de 0.8 per 10000femei/an de
via reproductiv activ. Totui, o reevaluare a studiilor referitoare la incidena TEV printre
femeile de vrst reproductiv descrie valori diferite funcie de tipul studiului: unele dedicate
evalurii comunitaii/de cohort i altele folosind baze de date, n cele de cohort valorile ratei
TEV fiind mult mai mari. Diferena este atribuit criteriilor metodologice dup care se ghideaz
studiile n format baz de date: excluderea i selecia pacienilor ce formeaz grupul martor,
controlul bolii. Astfel, pentru o interpretare ct mai corect a ratei TEV este necesar a se compara
rezultatele studiilor cu principii i metodologii similare. Rata de fond a TEV depinde i de
prevalena altor factori de risc precum: fumatul, obezitatea, sedentarismul n rndul populaiei
studiate. Nightingale i colegii si53 au analizat 2 baze de date (UK MediPlus Database i
General Practice Research Database) i au explorat factorii de risc asociai riscului de TEV n
rndul utilizatorilor de contraceptive orale: riscul se accentueaz odat cu naintarea n vrst, cu
starea de supraponderal sau obezitate, fumat, stare generala proast i astm.
Un alt principiu important este balana beneficiu-risc a contracepiei versus TEV: odat
ce contraceptivele orale combinate cresc riscul de a dezvolta TEV, acestea ofer siguran n
procent de 98% fat de sarcin, care este de altfel o condiie asociat cu un risc de aproximativ
de 2 ori mai mare de tromboz dect n cazul terapiei cu anticoncepiobale orale. Astfel, conform
unui studiu n format baz de date observaional care a urmrit aproximativ 700000 femei cu
vrste cuprinse ntre 13 i 45 de ani, ce a evaluat incidena cazurilor de TEV asociate cu sarcin
sau expunere contraceptive orale combinate cu coninut ntre 20g i 50g de estrogen rata de
39
Lean Oxana
TEV n rndul utilizatoarelor de contraceptive orale a fost de 3 per 10000 femei/an, ceea ce a fost
de 4 ori mai mare dect riscul de fond, dar jumtate din riscul asociat cu sarcina54.
Numeroase studii observaionale au fost efectuate pentru a determina riscul de TEV la
care expun contraceptivele orale combinate cu coninut de mai puin de 50 g estrogen. O analiz
a 220 de articole publicate pe acest subiect a notat c riscul de TEV este de 2 sau chiar 3 ori mai
mare n rndul pacientelor sub terapie cu contraceptivel orale combinaii comparativ cu grupul
martor. Rata riscului este similar n cazul administrrii de formulri cu aceai doz de
progestativ i doz de estrogen de 20g sau de 30g.
Studiul din cadrul OMS, The Collaborative Study of Cardiovascular Disease and
Steroid Hormone Contraception a investigat de 10 ori mai multe cazuri dect orice alt studiu
anterior i a stabilit c riscul accentuat de a dezvolta tromboz venoas profund idiopatic i/sau
embolism pulmonar n timpul terapiei cu contraceptive orale combinate este de 4.15 n Europa i
3.25 n Africa, Asia i America Latin. Aceste afeciuni se manifestau simptomatic deja dup
primele 4 luni de terapie, nu erau influenate de durata terapiei i simptomele dispreau dup 3
luni de la ntreruperea administrrii. Efectele negative erau independente de vrsta pacientei,
hipertensiune sau fumat (n contrast cu infarctul miocardic), dar factori de risc importani sunt
indicele de mas corporal mai mare de 25kg/m2 i antecedente de hipertensiune n sarcin. n
cadrul specialitilor cu progestativ de tipul noretisteron i norgestrel, riscul nu a fost influenat
substanial de concentraia de estrogen, fiind apropiat n cadrul formulrilor vechi cu concentraii
mari i a celor de generaie nou cu concentraii mici de estrogen.
Iniial s-a considerat c, componenta progestativ nu duce la complicaii
tromboembolice, dar s-a demonstrat de ctre OMS c formulrile cu desogestrel i gestoden
expun la un risc mai mare dect cele cu un alt tip de progestativ. Gradul de risc cuprindea un
interval de 4,8 pn la 9,1 ori mai mare comparativ cu femeile ce nu au urmat niciodat o terapie
hormonal n scop contraceptiv; pentru formulrile cu levonorgestrel intervalul era ntre 1,5 i
2,6 ori mai mare dect pentru alte asocieri cu alt tip de progestativ. Frecvena cu care se
estimeaz incidena tromboembolismului venos n cazul formulrilor cu desogestrel i gestoden
este de 25 la 100000 de femei/an, de 15 la 100000 de paciente/an n cazul asocierilor dintre
estrogen n doze mici i alte progestative, comparativ cu 5 la 100000 paciente nonconsumatoare55. n general, risc crescut de TEV prezint pacientele cu mutaie la nivelul genei
care codific factorul V Lieden al coagulrii, dar nu s-a gsit necesar screening-ul acestor
paciente pentru a le contraindica acestora terapia cu contraceptive orale combinate. n ciuda
multor discuii contradictorii asupra unor eventuale influene exterioare i erori n aceste
rezultate, i datele imprecise i contradictorii ale studiilor ulterioare, n prezent multe surse tind
s declare corecte datele rapoartelor OMS din 1997 conform crora n cazul formulrilor cu
40
Lean Oxana
desogestrel sau gestoden exist un risc uor crescut de a dezvolta TEV comparativ cu asocierile
cu levonorgestrel56. Diferite agenii naionale a medicamentului europene au reacionat ulterior
prin recomandarea unei atenii i precauii sporite n cazul prescrierii acestor specialiti. FDA
din SUA a considerat necesar introducerea unor date suplimentare n prospectul formulrilor
asocieri de desogestrel cu meniunea c acestea expun la un risc dublu de TEV profund fa de
formulrile cu levonorgestrel.
Ulterior, aceeai preocupare a trezit-o riscul crescut de TEV asociat terapiei cu
drospirenona, cel mai nou introdus progestativ. Studii prospective largi din SUA i Europa s-au
grbit ns s contrazic rezultatele studiilor epidemiologice observaionale referitoare la riscul
de TEV asociat formulrilor cu drospirenon. Studiul de cohort american a fost efectuat cu
scopul de a stabili eventualele complicaii ale hiperkaliemiei, posibil legate de efectul
drospirenonei de a economisi ionii de K+, n urma cruia nu s-au gasit diferene n riscul asociat
de TEV raportat la un grup martor sub terapie cu o formulare de contraceptive orale cu alt
progestativ, pn peste o medie de 7,6 luni de terapie. The European Active Surveillance Study
(EURAS) a fost un studiu multinaional, prospectiv, de cohort asupra ratei riscului de a dezvolta
boli cardiovaculare (aritmie, infarct miocardic, AVC, TEV, moarte subit) n rndul femeilor ce
iniiaz tratament cu contraceptive orale unde componenta progestativ este drospirenona,
levonorgestrelul
sau alt progestativ. Lund n considerare faptul c autoritile europene
considerau levonorgestrelul progestativul asociat cu cel mai mic risc de TEV, s-a studiat
primordial rata riscului de TEV asociat formulrilor cu drospirenon i levonorgestrel. n
consecin nu s-au gsit diferene ntre incidena per global a afeciunilor enumerate, inclusiv
TEV n rndul vreunui grup specific unei anumite formulri. Cele mai mari rate de afectare au
fost n rndul pacientelor din grupul martor, n primul rnd datorit evenimentelor asociate
sarcinii. Riscul de TEV a fost mai mare n primele luni de terapie, iar n rndul femeilor obeze
(cu IMC 30kg/m2) riscul de TEV a fost de aproximativ 3 ori mai mare dect la femeile cu
greutate normal (IMC cuprins ntre 20 i 24,9kg/m2)57.
Interaciunea dintre obezitate i riscul de TEV a fost studiat ulterior n the Multiple
Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis (MEGA) study. n
acest studiu caz-control de mare amploare s-a evaluat relaia dintre obezitate, terapia cu
contraceptive orale, mutaii genetice i riscul de TEV. Femeile supraponderale (25IMC<30) i
obeze au dovedit un risc crescut de TEV fa de femeile cu greutate normal. Femeile obeze sub
terapie cu contraceptive orale erau expuse unui risc de 24 de ori mai mare de TEV comparativ cu
femeile cu greutate normal non-utilizatoare. Dac se reunesc factorii de risc, obezitatea i
mutaia la nivelul genei ce codific factorul Lieden V al coagulrii riscul crete de doar 7 ori
comparativ cu femeile cu greutate normal i fr mutaia genei.
41
Lean Oxana
Deoarece obezitatea este un factor de risc independent pentru TEV, obezitatea extrem
(IMC40kg/m2) ar trebui s fie o contraindicaie relativ pentru terapia cu contraceptive orale
combinate. Acestea sunt de asemenea contraindicate femeilor cu antecedente perosnale de TEV.
Antecedentele heredocolaterale sunt contraindicaii relative. Femeile cu trombofilie nu ar trebui
s urmeze o terapie anticoncepional hormonal combinat, dar nici costurile nu renteaz
screeningul (pentru mutaie) femeilor fr antecedente personale sau familiale de TEV profund la
prescrierea unei formulri de contraceptive orale combinaii58.
Mecanismul din spatele acestor diferene n potena de a induce tromboembolism venos
este nc necunoscut, exist doar presupunerea c acestea ar crete titrul seric al factorului VIII i
al protrombinei i ar induce rezisten fa de mecanismul anticoagulant natural al
organismului59.
7.3
EFECTE METABOLICE
Compuii steroidieni sintetici din formulrile de contraceptive orale prezint pe lng
efectele contraceptive o mulime de efecte metabolice care duc att la diferite reacii adverse
nesemnificative (dar neplcute) ct i la poteniale complicaii rare amenintoare pentru via.
Intensitatea acestor reacii adverse este direct proporional cu doza i potena compuilor
streoidieni din compoziie, dar majoritatea acestor efecte nedorite sunt uoare.
7.3.1 Efecte asupra pielii
Contraceptivele orale expun la un risc crescut de a dezvolta melasm, iar cele cu
coninut de progestative androgenice pot cauza sau agrava acneea i hirsutismul. n cazuri mai
rare, contraceptivele orale au fost implicate n fotosensibilitatea asociat cu lupus eritematos
iatrogen. S-a stabilit c frecvena reaciilor adverse asociate cu solarul precum prurit, eritem i
grea este mai mare pentru femeile care primesc tratament cu contraceptive orale dect n cazul
grupului martor.
Asemnarea structural ntre progestativele din seria estranilor i gonanilor cu
testosteronul poate duce la diverse reacii adverse androgenice, printre care i acneea. Dei
estrogenii reduc sinteza de sebum, progestativele o intensific, i astfel simptomele acneei pot
deveni manifeste sau se pot accentua. Formulrile difer funcie de aciunea care o manifest
asupra pielii. Efectul net asupra acneei depinde de 3 parametri: caracterul androgenic al
componentei progestative, raportul hormonilor androgeni endogeni circulani versus hormoni
androgeni endogeni legai de proteinele plasmatice i activitarea 5 -reductazei, enzim care
metabolizeaz
testosteronul
la dihidrotestosteron.
Pentru majoritatea
formulrilor
de
contraceptive orale cu doze mici de hormon, efectul net asupra acneei este de reducere a
42
Lean Oxana
simptomelor acesteia. n cazul formulrilor cu norgestimat i drospirenon studiile clinice

randomizate controlate au demontrat o reducere a simptomelor semnificativ mai mare dect la
grupul martor. Actualmente, tratamentul acneei este o indicaie aprobat pentru aceti ageni
terapeutici1,4.
7.3.2 Densitatea osoas
Dei datele referitoare la influena contraceptivelor orale combinate asupra densitii
osoase sunt insuficiente, totui se pare c acestea au un efect pozitiv. Femeile aflate n perioada
de postmenopauz care au urmat o terapie cu contraceptive orale combinate n antecedente au
prezentat evoluie favorabil a densitii osoase comparativ cu grupul martor. ntr-un studiu cazcontrol referitor la terapia cu contraceptive orale n faza reproductiv trzie s-a remarcat scderea
riscului de fractur de old60.
7.3.3 Creterea n greutate
Femeile aflate sub terapie cu contraceptive orale reclam deseori creterea n greutate,
un efect anabolic al progestativelor dependent de doz. Totui, studii de cohort i studii
randomizate nu au demonstrat creteri semnificative n greutate n urma tratamentului cu
contraceptive orale cu doze mici de hormon. Progestativele de generaie a treia au demonstrat
chiar efecte benefice n ceea ce privete controlul greutii. ntr-un studiu randomizat ce s-a
efectuat pe femei aflate n perioada de postmenopauz care au primit nomegestrol acetat i calciu
sau doar calciu, a sporit rata metabolismului bazal, iar att greutatea corporal ct i indicele de
mas corporal s-au redus dup 12 luni de terapie continu. Rezultate asemntoare s-au gsit i
n cazul femeilor aflate n perioada de postmenopauz ce au primit estradiol sau noretindron
acetat61-63.
43
Lean Oxana
7.3.5
7.3.4 Modificri ale menstruaiei

Att sngerrile intermenstruale ct i amenoreea sunt o consecin a terapiei cu
anticoncepionale orale caz n care doza de estrogen este prea mic, cea de progestativ este
prea mare sau rezultanta ambelor. Dei nici una dintre aceste situa ii nu prezint un risc
semnificativ pentru sntate sau un risc accentuat de eec al metodei contraceptive, ambele
condiii pot contribui la nemulumirea pacientelor i ntreruperea terapiei. Problema este
rezolvat de obicei prin creterea dozei de estrogen n formulare sau schimbarea
7.3.7
componentei progestative64.
7.3.6 Migrena
Femeile aflate sub terapie cu contraceptive orale remarc o frecven crescut a cefaleei.
Acest inconvenient este asociat cu scderea brusc a nivelurilor serice ale estrogenului
circulant pe perioada n care nu se administreaz hormoni. Exist ns formulri care pe
perioada celor ultime 7 zile ale ciclului includ n comprimatele (de obicei placebo) o doz
mic de EE. Alte studii randomizate i prospective indic faptul c femeile care primesc
terapie extins sau continu prezint simptome reduse comparativ cu cele care urmeaz
terapia standard cu 7 zile pauz ntre cicluri65,66.
7.3.8 Modificri ale dispoziiei i depresia
S-a sugerat anterior c dozele mari de hormoni exogeni estrogeni ar putea duce la
schimbri ale strii de spirit i depresie ca urmare a devierii metabolismului triptofanului de la
calea sa minor n creier la calea sa major n ficat. Produsul final al metabolismului
triptofanului, serotonina, este astfel n concentraie redus la nivelul sistemului nervos central, i
s-a sugerat c acest fapt ar duce la depresie, somnolen sau modificri ale dispoziiei la femei.
Date din cadrul studiului de cohort RCGP a confirmat relaia de cauzalitate-efect ntre terapia
cu contraceptive orale i depresie, n proporionalitate direct cu doza de estrogen din formulare.
Totui, n cadrul aceluiai studiu incidena depresiei nu a suferit modificri n cazul terapiei cu
contraceptive orale de generaie a doua. De asemenea, date de la studii asupra terapiei de
substituie hormonal postmenopauz indic faptul c administrarea de doze fiziologice de
estrogen influeneaz pozitiv starea de spirit, iar dac se adaug i progestativ crete frecvena
depresiei, iritabilitii, tensiunii psihice i a oboselii67,68.
7.3.9 Efecte hepatice
Unul din riscurile majore pentru sntate la care expun contraceptivele orale se reflect
n afectarea sintezei hepatice a o serie de globuline de ctre compuii estrogeni sintetici.
Progesteronul i progestativele androgenice nu influeneaz dect sinteza globulinei ce leag
hormonii sexuali (SHBG- sex hormone binding globulin) n sens negativ. Printre globulinele a
cror sintez este afectat de EE se enumer: factorul V, VIII, X, fibrinogenul care cresc riscul de
44
Lean Oxana
tromboz att venoas ct i arterial, i angiotensinogenul (metabolizat la angiotensin) care

cresc tensiunea arterial n cazul anumitor paciente. Att valorile serice ale fiecrei dintre
globulinele enumerate ct i incidena tromboembolismului venos i arterial i a hipertensiunii
arteriale sunt n relaie de direct proporionalitate cu doza de estrogen din formularea de
contraceptiv oral.
7.3.10
Parametrii coagulrii
Numeroase studii epidemiologice au demonstrat c contraceptivele orale au capacitatea

de a crete riscul de tromboz. Acest efect este dependent de componenta estrogenic a
formulrilor anticoncepionale care crete sinteza anumitor factori ai coagulrii printre care
fibrinogenul, ntr-o manier dependent de doz. n schimb efectul componentei estrogenice
asupra parametrilor care inhib coagularea: proteina C, proteina S, antitrombina III este mai
puin elucidat. Acelai grad de incertitudine intervine i n cazul parametrilor care favorizeaz
fibrinoliza (de ex. plasminogenul) sau a celor ce o inhib (de ex. inhibitorul activatorului
plasminogenului sau PAI-1). Modificrile care le sufer valorile serice ale acestor parametri ai
coagulrii n cadrul utilizatoarelor sntoase de contraceptive orale cu doze mici de hormoni sunt
minore, i nu exist date precum c acestea ar avea influen asupra riscului de a dezvolta
tromboz venoas sau arterial. ns n cazul afeciunilor genetice ale coagulrii (de ex. caren
de proteina C, proteina S sau antitrombina III sau rezintena la proteina C activat APCR) care
n general cresc riscul de a dezvolta tromboz dac se adaug terapia cu anticoncepionale orale
combinate acest risc crete de cteva ori. Un studiu efectuat pe femei care prezint rezisten la
proteina C activat s-a demonstrat c terapia cu anticoncepionale orale crete riscul de 30 de ori
comparativ cu non-utilizatoarele. S-a estimat c incidena anual a TEV profund n cadrul
femeilor de vrst reproductiv ce prezint aceast mutaie genetic este de 6 la 10000 femei n
cazul non-utilizatoarelor, comparativ cu 30 la 10000 n cazul utilizatoarelor de contraceptive
orale. Actualmente, nu se consider rentabil screeningul acestor deficiene ale parametrilor
coagulrii odat cu iniierea terapiei cu anticoncepionale orale, cu excepia cazurilor n care
pacienta prezint istoric heredocolateral sau personal de TEV. Totui pacientelor care prezint
trombofilie motenit sau dobndit, sau antecedente de TEV idiopatic heredocolaterale sau
personale le este contraindicat terapia cu contraceptive orale combinaii estro-progestative.
Progestativele ns, nu influeneaz parametrii coagulrii1.
7.3.11
Metabolismul carbohidrailor
Poteniala aciune a contraceptivelor orale asupra metabolismului carbohidrailor i

implicit asupra toleranei la glucoz intereseaz deoarece o eventual intoleran la glucoz poate
45
Lean Oxana
s exacerbeze efectele cardiovasculare ale anticoncepionalelor. S-a demonstrat c scderea

toleranei la glucoz depinde nu doar de creterea dozei zilnice de estrogen mai mult de 75 g ci
i de structura, doza i potena componentei progestative din formulare.
Odat ce majoritatea formulrilor actuale conin doze mici de estrogen, tolerana la
glucoz este influenat negativ de progestativ, n special de levonorgestrel care s-a demonstrat a
fi cel mai potent progestativ n reducerea toleranei la glucoz. Un studiu ce a cuprins formulrile
orale de combinaii estroprogestative ce conin noretisteron nu a demonstrat nici o modificare n
tolerana la glucoz. Astfel, se recomand ca nainte de a prescrie o formulare cu doze mari de
levonorgestrel pentru o durat a terapiei extins s se analizeze minuios cazul, n special la
pacientele cu diabet gestaional n antecedente sau cu toleran la glucoz defectuoas.
Un studiu ulterior sugereaz c testul de toleran la glucoz nu este reperul cel mai
important n studiul efectelor contraceptivelor orale asupra metabolismului carbohidrailor. n
acest studiu s-au cuantificat i secreia de insulin i peptid C; dei formulrile estroprogestative
cu levonorgestrel au avut un efect accentuat asupra toleranei la glucoz, cele asociate cu
norethindrona i desogestrel au indus acelai grad de rezisten la insulin. Acest fapt sugereaz
c efectul depinde de componenta estrogenic i este modificat de cea progestativ, acestea
acionnd sinergic n ideea afectrii toleranei la glucoz.
n general, gradul de afectare a metabolismului glucidic este direct proporional cu doza
i potena componentei progestative. n cadrul seriei gonanilor gradul afectrii metabolismului
este mai mare dect n seria estranilor. Cteva studii au demonstrat c formulrile cu progestativ
n doze mici, inclusiv levonorgestrel, afecteaz nesemnificativ valorile normale ale glucozei
serice, insulinei i glucagonului att n cazul femeilor sntoase ct i n cazul celor cu istoric de
diabet gestaional. Totui, cteva studii arat c formulrile multifazice cu norgestrel (dar nu i
norethindron) afecteaz ntr-o anumit msur tolerana la glucoz att la femeile normale ct i
la cele cu istoric de diabet gestaional. Cteva studii au evideniat nivele serice crescute att ale
glucozei ct i ale insulinei dup testul de toleran la glucoz la femeile ce se aflau sub terapie
cu contraceptive orale combinaii estroprogestative unde componenta progesteronic este
desogestrelul1,6-9.
n pofida acestor efecte, The Nurses' Health Study a specificat c contraceptivele orale
nu cresc riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2. n cadrul acestui studiu au fost evaluate mai
mult de 1 milion de femei/an de terapie; i desi diabetul zaharat de tip 2 s-a dezvoltat n mai mult
de 2000 de cazuri riscul nu a fost crescut n rndul femeilor cu terapie curent (0.71 risc relativ),
ci a crescut uor n rndul femeilor ce au reuit s ntrerup terapia (1.11 risc relativ). Inciden a
crescut s-a observat la femeile care au urmat tratament cu formulri cu doze mari de hormon
timp ndelungat n antecedente. De asemenea, experiena de 20 de ani asupra terapiei cu
contraceptive orale, n special formulrile cu doze mari de hormoni din cadrul studiului de
46
Lean Oxana
cohort al RCGP arat c riscul de a dezvolta diabet zaharat la pacientele cu terapie curent (risc
relativ de 0.8) cu contraceptive orale sau n antecedente (risc relativ de 0.82) este nul, chiar i n
cazul pacientelor cu terapie cu contraceptive orale exstins pe parcursul a 10 ani sau mai mult.
Totui un alt studiu, asupra unor femei de origine spaniol ce alptau i au avut diabet gestaional
n antecedente, a artat c, terapia cu contraceptive care conin doar progestativ crete riscul de a
dezvolta diabet zaharat de tip 2 n acest grup10-11.
Studiile actuale sugereaz c contraceptivele hormonale manifest o influen clinic
nesemnificativ asupra metabolismului carbohidrailor n cazul femeilor neafectate de diabet.
Totui, cnd se prescriu contraceptive orale pentru paciente cu istoric de intoleran la glucoz se
prefer formulrile combinaii cu doze mici de hormon unde componenta progesteronic este din
seria estranilor de tipul noretindronei, mai puin din seria gonanilor de tipul levonorgestrelului.
Se recomad de asemenea i monitorizarea periodic a toleranei la glucoz.
7.3.12
Metabolismul lipidic
Asocierile estroprogestative folosite n contracepia hormonal oral au fost asociate cu

diferite efecte adverse la nivel cardiovascular. Dat fiind c profilul lipidic este un factor
important n epidemiologia unora dintre aceste efecte adverse, s-a ncercat s se studieze
variaiile acestuia n funcie de compoziia calitativ i cantitativ a diferitor formulri de
anticoncepionale. Rezultatele au fost contradictorii, avnd n vedere c efectul net al
estrogenilor i progestativelor este rezultanta aciunilor antagoniste ale acestora, i deci depinde
de raportul acestora.
n general estrogenii cresc nivelul trigliceridelor serice, colesterolului total, al HDL, dar
scad nivelul LDL, n timp ce progestativele tind s scad nivelurile de HDL, colesterolului total
i trigliceridelor i s le creasc pe cele LDL, n special dac este un derivat androgenic (derivat
din 19-nortestosteron).
Este cert c primele formulri de anticoncepionale orale influenau negativ profilul
lipidic, componenta progestativ a crei efect era predominant, ducnd la o diminuare a
nivelurilor serice ale HDL-colesterolului i la o accentuare a nivelurilor serice ale LDLcolesterolului. Totodat, acestea duceau la creterea nivelurilor trigliceridelor serice, aciunea
componentei estrogenice asupra sintezei de trigliceride ntrecnd efectul antagonizant al
componentei progestative. Studiile longitudinale ulterioare, dei de scurt durat, asupra variaiei
concentraiei serice a diferitelor fraciuni lipidice n terapia cu contraceptive orale combinate
fazice pe baz de levonorgestrel i norethindron au evideniat c creterea nivelelor serice ale
trigliceridelor continua s fie manifest, ns nivelul HDL-colesterolului, LDL-colesterolului i
colesterolului total sufer modificri minore, deoarece per global aciunea fiecrei componente
steroidiene asupra profilului lipidic este compensat de cealalt component.
47
Lean Oxana
Cele mai noi trei progestative derivate din levonorgestrel au activitate androgenic mai
redus dect primele progestativele sintetice, i astfel este de ateptat ca odat cu asocierea cu un
estrogen ntr-o formulare contraceptiv oral efectele asupra metabolismului lipidic s fie mult
diminuate fa de efectul formulrilor mai vechi. n anul 1993, s-au reevaluat studiile n care s-au
apreciat modificrile profilului lipidelor serice n cazul pacientelor aflate sub tratament cu
formulri anticoncepionale be baz de aceste trei progestative. Potrivit rezultatelor, terapia cu
aceste formulri a dus la o cretere semnificativ a nivelelor serice ale HDL-colesterolului, o
reducere a celor ale LDL-colesterolului, modificri minore n cazul colesterolului total, i o
cretere semnificativ a nivelelor serice ale trigliceridelor.
n ceea ce privete componenta estrogenic, de asemenea, este de ateptat ca efectele
adverse asupra proteinelor hepatice i profilului lipidic ale formulrilor ce conin estradiol s fie
mai reduse dect ale celor ce conin EE. Estradiolul din formulrile orale sufer efectul primului
pasaj hepatic i este metabolizat la estron i estriol, este oxidat la compui non-estrogenici, i
sufer conjugare cu sulfat sau glucuronidare; pe de alt parte EE rmne nemodificat. De i odat
cu primului pasaj hepatic, estradiolul induce globulinele hepatice SHBG, acest efect este mai
redus dect n cazul EE. La doze ce asigur un potenial echivalent (10g EE = 2mg estradiol
valerat) efectul estradiolului valerat asupra parametrilor hemostatici este mai redus dect n cazul
EE1-2,5-8.
7.4
MODIFICRI ALE PARAMETRILOR MENSTRUALI

Att sngerrile intermenstruale ct i amenoreea sunt o consecin a terapiei cu
anticoncepionale orale caz n care doza de estrogen este prea mic, cea de progestativ este prea
mare sau rezultanta ambelor. Dei nici una dintre aceste situaii nu prezint un risc semnificativ
pentru sntate sau un risc accentuat de eec al metodei contraceptive, ambele condiii pot
contribui la nemulumirea pacientelor i ntreruperea terapiei. Problema este rezolvat de obicei
prin creterea dozei de estrogen n formulare sau schimbarea componentei progestative64.
7.5
MIGRENA
Femeile aflate sub terapie cu contraceptive orale remarc o frecven crescut a cefaleei.
Acest inconvenient este asociat cu scderea brusc a nivelurilor serice ale estrogenului circulant
pe perioada n care nu se administreaz hormoni. Exist ns formulri care pe perioada celor
ultime 7 zile ale ciclului includ n comprimatele (de obicei placebo) o doz mic de EE. Alte
studii randomizate i prospective indic faptul c femeile care primesc terapie extins sau
continu prezint simptome reduse comparativ cu cele care urmeaz terapia standard cu 7 zile
pauz ntre cicluri65,66.
48
Lean Oxana
7.6
EFECTE ASUPRA FERTILITII

Odat cu ntreruperea tratamentului cu contraceptive orale hormonale unele paciente pot
prezenta amenoree, anovulaie sau infertilitate.

n ncercarea de a studia capacitatea de refacere a sistemului reproductiv endocrin odat
cu ntreruperea terapiei cu contraceptive orale, s-au cuantificat nivelurile serice de FSH, LH,
estradiol, progesteron i prolactin zilnic, timp de 2 luni, la 6 femei care au ntrerupt terapia cu
contraceptive orale combinaii n doze mari de hormoni. Odat ce s-au comparat aceste rezultate
cu cele ale unui grup martor, nivelurile serice ale acestor hormoni i variabilitatea acestora n
timp pe parcursul ciclului nu au cunoscut diferene, exceptnd o prelungire a fazei foliculare pe
perioada primului ciclu post-terapie cu contraceptive orale. n aceste 6 cazuri primul vrf al LH a
survenit n 21 pn la 28 de zile de la ntreruperea terapiei hormonale, aceste rezultate
confirmnd c efectul supresiv al hormonilor steroidieni asupra axului hipotalamo-hipofizarovarian dispare dup a anumit perioad, de obicei scurt de la ntreruperea terapiei.
Perioada de revenire a fertilitii este mai lung n cazul femeilor ce au urmat o terapie
cu contraceptive orale combinaii cu coninut de estrogen de 50 g sau mai mult dect n cazul
celor ce au folosit contraceptive orale cu hormoni n doze mai mici. Totui, chiar i terapia cu
formulri anticoncepionale de generaie nou cu doze mici de hormoni face concepia posibil la
o medie de 5,88 cicluri dup ntrerupere comparativ cu cele 3,18 cicluri din cazul altor metode
contraceptive; ratele cele mai mari de eec a concepiei fiind n prima lun de la ntrerupere, iar
apoi acestea descresc n mod constant. n concluzie, contraceptivele orale influeneaz foarte
puin perioada de revenire la fertilitate i consecutiv a concepiei. Totui, aceast perioad se
accentueaz n cazul femeilor primipare odat cu naintarea n vrst. Nu s-au raportat creterea
ratelor de avort spontan sau accentuarea incidenei anomaliilor cromozomiale n rndul fetuilor
eliminai la femeile ce au reuit concepia n prima sau lunile consecutive ntreruperii terapiei cu
contraceptive orale1,4,6-8.
7.7
SARCINA ECTOPIC
Femeile care sunt sub terapie cu anticoncepionale orale ce conin doar progestativ
prezint un risc mai mare de a dezvolta o sarcin ectopic dect n rndul populaiei normale.
Contraceptivele orale pe baz de doze mici de progestativ nu inhib ovulaia ca i mecanism
principal, acestea expunnd pacienta la un risc crescut de a dezvolta o sarcin ectopic. Avnd n
vedere c formulrile parenterale cu progestativ inhib ovulaia n mod sigur ca i formulrile
orale combinate, acestea prin urmare previn sarcina ectopic i chisturile ovariene
funcionale1,6-9.
49
Lean Oxana

8. INTERACIUNI
Odat cu era contraceptivelor hormonale orale cu doze mici de hormon estrogen i

progestativ, rata tulburrilor menstruale i a sarcinilor nedorite a crescut ca urmare a
interaciunilor cu alte medicamente asociate.
Medicamentele inductoare enzimatice cresc metabolismul i clearance-ul altor
medicamente asociate, astfel pot determina eecul contraceptivelor hormonale orale dat fiind c
induc enzimele hepatice ce transform substanele cu structur steroidic la metaboli i mai polari
i cu activitate biologic redus. Inductoare enzimatice bine cunoscute sunt anumite
antiepileptice (de ex. barbituricele), ciclofosfamida, griseofulvina i rifamicinele ; inducia s-a
atribuit i unor antivirale i modafinilului. Alte substane medicamentoase cunoscute a
interaciona cu contraceptivele orale, dei rar, sunt: antibioticele cu spectru larg (probabil printrun mecanism ce implic ntreruperea rentoarcerii contraceptivului prin circuitul entero-hepatic);
retinoizii pentru uz oral care duc la eec terapia cu contraceptive ce conin doar progestativ n
doze mici .
n mod similar, contraceptivele orale pot la rndul lor afecta i ele metabolismul altor
medicamente.
Contraceptivele
hormonale
cresc concentraiile
serice
ale substanelor
medicamentoase ce sufer transformri printr-un mecanism oxidativ, inhibdu-l. n mod contrar,

contraceptivele hormonale induc glucuronidarea unor substane, provocnd scderea
concentraiilor serice ale acestora. De asemenea, contraceptivele pot antagoniza aciunea
anumitor medicamente. Printre medicamentele afectate de interaciunea cu contraceptivele orale
se pot enumera:
unele analgezice: clearance crescut pentru paracetamol i morfin
anticoagulantele: s-au raportat att scderea ct i accentuarea efectelor
unele antidepresive: scderea efectului i totodat creterea toxicitii
antidiabetice: antagonizarea efectului
antihipertensive: antagonizarea efectului
benzodiazepine: att scdearea ct i creterea clearance-ului
ciclosporine: creterea toxicitii
clofibrat: clearance crescut i antagonizarea efectului
corticosteroizi: clearance sczut i accentuarea efectelor
lidocaina: alterarea legrii de proteinele plasmatice i creterea consecutiv a fractiei
nelegate n snge
selegilina: clearance sczut
L-tiroxina: legarea mai puternic de proteinele plasmatice i scderea consecutiv a
fraciei libere n snge
xantine: clearance sczut
50
Lean Oxana
Antibiotice. Interaciunea dintre contraceptivele orale i rifamicine (rifampicina i

rifabutina) a fost bine studiat i s-a stabilit c n terapia cu aceste antibiotice este necesar o
metod
anticoncepional
alternativ.
De
obicei,
interaciunea
rifampicinei
cu
anticoncepionalele orale are ca i consecin modificarea unor parametri ai ciclului menstrual i

rareori sarcini nedorite. Rifampicina este un inductor enzimatic puternic i crete considerabil
metabolismul contraceptivelor orale, astfel se recomand folosirea unei metode contraceptive
non-hormonale (de ex. un IUD) pe parcursul terapiei cu rifampicin si de la 4 pn la 8
sptmni dup ntreruperea tratamentului. Aceleai recomandri sunt valabile i pentru terapia
cu rifabutin.
Totodat, eficacitatea contraceptivelor orale este afectat n sens negativ de multe
antibiotice cu spectru larg. Cteva studii au sugerat c aceast interaciune ar fi consecin a
interferenei cu actvitatea florei intestinale responsabile de circulaia enterohepatic a
estrogenilor. Dei pn n 1985 s-au raportat 35 de cazuri de terapie anticoncepional euat,
odat ce contraceptivele orale s-au administrat concomitent cu peniciline (25 au primit
ampicilin), nu s-a demonstrat nc capacitatea antibioticelor de a scdea eficacitatea
contraceptivelor orale. Au fost raportate i cteva cazuri de sarcin nedorit n urma terapiei
concomitente cu tetracicline. Astfel, se recomand folosirea unei metode contraceptive
alternative i suplimentare pe perioada tratamentului cu orice antibiotic cu spectru larg i 7 zile
dup ntreruperea acestuia. Dac tratamentul cu antibiotic dureaz mai mult de 2 sptmni, se
formeaz o rezisten a florei intestinale i precauiile anterioare nu mai sunt necesare.
Tratamentul
concomitent
cu
contraceptive
orale
i
troleandomicin
(triacetiloleandomicina) poate duce la icter i prurit sever. Reaciile adverse la nivel hepatic pot fi
sinergice i aditive i astfel se recomand evitarea asocierii medicamentoase.
Dac e s se fac referire la celelalte antibiotice, se poate spune c orice antibiotic ce
afecteaz semnificativ flora intestinal, afecteaz consecutiv eficacitatea contraceptivelor. S-au
raportat doar cazuri izolate de sarcini nedorite n urma terapiei asociate cu cefalosporine,
cloramfenicol,
dapson,
izoniazid,
nitrofurantoin,
sulfonamide,
asocierea
dintre
sulfametoxazol i trimetoprim, dar este aproape imposibil a se determina care dintre aceste
interaciuni sunt reale.
Antidiabetice. Troglitazona este un inductor enzimatic i consecutiv intensific
metabolismul i clearance-ul estrogenilor i progestativelor, astfel se recomand administrarea
unei formulri contraceptive cu doz mai mare de hormon sau se ia n considerare o metod de
contracepie alternativ n cazul femeilor ce urmeaz o terapie cu troglitazon.
Antiepileptice. n cazul tratamentului cu antiepileptice de prim generaie concomitent
cu terapia cu contraceptive orale de generaie nou cu doze mici de hormon s-au raportat
numeroase cazuri de nereuit a contracepiei i de sngerri intermenstruale neregulate. Au fost
51
Lean Oxana
identificate ca fiind cel mai frecvent implicate n aceast interaciune fenitoina, barbituricele i
anume fenobarbitalul i primidona, carbamazepina, dar prin acelai mecanism de inducere
enzimatic i consecutiv de cretere a clearance-ului i diminuare a efectelor contraceptivelor
orale pot aciona i alte antiepileptice printre care oxcarbazepina, etosuximida i topiramatul.
Astfel, n cazul femeilor aflate sub tratament cu antiepilepticele enumerate se recomand luarea
n considerare a unei metode contraceptive non-hormonale (de ex. DIU). Dac aceast opiune
este improprie atunci este indicat administrarea unei formulri de contraceptiv oral cu doz
mare de estrogen (ntre 50 i 100 g) sau se instituie schema triciclic ce presupune
administrarea fr ntrerupere a unei formulri anticoncepionale monofazice standard n 3 serii
urmat de o pauz de 4 zile. Se poate lua n considerare i op iunea schimbrii antiepilepticului
cu
o substan ce nu prezint riscul interaciunii (de ex. acidul valproic). Monoterapia
antiepileptic cu lamotrigin alturi de cea a contraceptivelor orale este asociat cu un risc

crescut de convulsii, dei acest risc nu s-a observat n cazul pluriterapiei antiepileptice n care
unul din medicamente este lamotrigina. Tratamentul cu medicamente antiepileptice de generaie
nou nu afecteaz eficacitatea contraceptivelor orale sau profilul efectelor secundare, astfel
anticoncepionalele orale cu doze mici de EE pot fi folosite.
Antimicotice. n cazul administrrii concomitente de contraceptive orale i
griseofulvin s-au raportat sarcini nedorite i abateri de la normal a ciclului menstrual, dar nc
nu s-a stabilit exact mecanismul implicat. Se recomand folosirea unei metode contraceptive
complementare pe parcursul terapiei cu griseofulvina i nc cel puin 7 zile dup oprirea
terapiei. Aceleai recomandri sunt valabile n cazul medicaiei cu fluconazol, itraconazol i
ketoconazol.
Antivirale. Un numr de antivirale sunt implicate i acestea n accelerarea
metabolismului contraceptivelor orale i consecutiv scderea eficacitii acestora. Printre acestea
se numr inhibitorii de proteaz HIV: nelfinavir i ritonavir; nevirapina. Se recomand
folosirea unei metode contraceptive alternative. n schimb n cazul efavirenzului s-a semnalat
creterea ariei de sub curb a concentraiei plasmatice funcie de timp a EE, dar implicaiile
clinice sunt nc necunoscute.
Retinoizi. n urma unui studiu asupra interaciunii dintre contraceptivele orale pe baz
de progestativ i a acitretinului s-a raportat doar un caz de cretere accentuat a concentraiilor
serice a progestativului (levonorgestrel administrat n doz de 30 g zilnic) ceea ce indic c a
avut loc ovulaia. Contraceptivele ce conin doar progestativ nu inhib ovulaia n cadrul fiecrui
ciclu i acesta nu este mecanismul lor principal de aciune; dar odat ce este obligatorie
prevenirea sarcinii n cazul terapiei cu retinoizi s-a concluzionat c, contraceptivele doar pe baz
de progestativ nu sunt cele de prim intenie. Dei contraindicate din alte motive, contraceptivele
orale combinate rmn de prim linie n cazul terapiei cu retinoizi.
52
Lean Oxana
n cazul tratamanetului concomitent cu isotretinoin i contraceptive orale combinate sau raportat dislipidemii i se recomand monitorizarea nivelelor lipidelor plasmatice n acest caz.
Pe parcursul terapiei cu retinoizi se prefer nlocuirea contraceptivului oral cu o formulare ce
conine progestativ fr efecte androgenice deoarece acestea afecteaz n proporie redus
metabolismul lipidelor.
Hypericum perforatum.
S-a
semnalat
scderea
concentraiilor
serice
contraceptivelor hormonale i sngerri intermenstruale neregulate n urma instituirii

tratamentului concomitent de preparate pe baz de suntoare i anticoncepionale orale luate
perioad ndelungat.
Stimulente. Modafinilul este un inductor enzimatic i poate reduce eficacitatea
contraceptivelor orale, astfel se recomand nlocuirea anticoncepionalului cu o formulare cu o
doz mai mare de estrogen (cel puin 50 g EE).
Vitamine. Suplimentele alimentare cu doze mari de vitamina C cresc concentraiile
serice de EE la femeile ce urmeaz tratament cu contraceptive orale, dar un studiu ulterior nu a
identificat nici o modificare1,4.
53
Lean Oxana

9. PRECAUII I CONTRAINDICAII
Contraceptivele orale pot fi prescrise majoritii femeilor de vrst reproductiv,

deoarece acestea sunt n general tinere i sntoase. Totui n cazul terapiei cu contraceptive
orale exist contraindicaii absolute concrete odat ce aceti ageni contribuie la incidena i
severitatea anumitor afeciuni ce includ: prezena sau istoric de boli cardiovasculare
(tromboembolism, tromboflebite, ateroscleroz, accident vascular cerebral, infarct miocardic,
boala coronarian) sau risc crescut de a le dezvolta i bolile sistemice care pot afecta sistemul
cardiovascular: lupus eritematos, diabet complicat de retinopatie sau neuropatie, hipertensiunea
necontrolat i fumtoarele cu vrst de peste 35 de ani (15 igri/zi). n cazul cancerului de sn
sau de endometru, afeciuni tumorale sensibile la orice terapie hormonal este contraindicat
tratamentul cu anticoncepionale orale, dei nu exist date suficiente care s stipuleze direct
relaia cauz-risc. Alte dou contraindicaii sunt sngerrile uterine nediagnosticate i tulburrile
metabolismului lipidic1. De asemenea, combinaiile estroprogestative sunt contraindicate la
femeile cu afectare hepatic semnificativ sau colestaz, cu sindrom Dubin-Johnson sau Rotor,
adenom hepatic, herpes, sarcina sau istoricul de prurit sau icter colestatic pe parcursul sarcinii,
pemfigoid gestaional, coreea sau otoscleroz invalidant. Se recomand precauie la prescrierea
contraceptivelor orale la femeile cu istoric de depresie, afeciuni ale vezicii biliare sau influenate
de retenia de ap, siclemie, vene varicoase (contraindicate dac intervin restriciile din cazul
tromboembolismului venos). De asemenea, terapia cu contraceptive orale poate determina
intoleran la lentilele de contact i poate influena rezultatele anumitor teste de laborator ce
includ evaluare funciilor hepatice, glandei tiroide, suprarenalelor i testele funcionale renale,
concentraiile plasmatice ale proteinelor de legare i fraciunile lipidice/lipoproteice, parametrii
coagulrii i fibrinolizei4.
Sarcina este o contraindicaie absolut evident. Faptul c administrarea accidental de
contraceptive orale pe perioada gestaiei ar induce un risc crescut de anomalii fetale este nc
foarte controversat. Totui un motiv ar fi c progestativele derivai de 19 nor-testosteron cu
efecte androgenice pot induce efecte masculinizante asupra organelor genitale externe ale ftului
de sex feminin. n urma unei meta analize pe baza literaturii de specialitate din 1966-1992 s-au
identificat 7 studii de cohort i 7 studii caz-control care au confirmat c presupunerile precum
c contraceptivele orale ar putea induce efecte negative asupra ftului ca de ex. reducerea
dimensiunii membrelor sau defecte ale inimii sunt invalide. Aceste preocupri au fost rezultatul
asocierii n literatura veche a terapiei cu orice agent progestativ pe parcursul sarcinii cu un risc
crescut de malformaii congenitale. Totui, majoritatea terapiilor cu progestative n sarcin pe
54
Lean Oxana
parcursul acestor studii au fost iniiate n urma riscului iminent de avort, iar sngerrile n sarcin
au fost nsele asociate cu o inciden crescut de malformaii congenitale. Astfel, incidena
defectelor la natere nu a sczut n urma ntreruperii terapiei cu progestative pentru riscul
amenintor de avort8. Femeile care alpteaz ar trebui s evite terapia cu combinaii
estroprogestative deoarece acestea reduc lactaia, pn la nrcare sau cel puin 6 luni dup
natere. Contraceptivele ce conin doar progestativ nu afecteaz lactaia, dar nici acestea nu se
pot administra dect dup 3 sptmni de la natere, pentru a evita riscul crescut de sngerare
intraciclic neprogramat.
Femeile cu boli cardiovasculare funcionale nu ar trebui s urmeze tratament cu
contraceptive orale deoarece retenia uoar de ap (cauzat de hiperaldosteronism) cauzat de
acestea ar putea duce la insuficien cardiac congestiv. Totui, nu exist motive clare pentru
care femeile cu prolaps asimptomatic al valvei mitrale nu ar trebui s foloseasc contraceptive
orale8. Odat cu un anumit grad de afectare arterial n urma terapiei cu anticoncepionale orale,
autoritile britanice recomand precauie n cazul n care unul din urmtorii factori de risc sunt
prezeni i contraindicaie dac se prezint unul sau mai muli, printre care: istoric
heredocolateral de afeciuni arteriale la rudele de grad 1 cu vrsta <45 de ani (contraindica ie
dac se asociaz i tulburri ale matabolismului lipidic), diabet zaharat (contraindicaie dac sunt
prezente complicaiile acestuia), hipertensiunea (contraindicaie dac aceasta este 160/110
mmHg), fumatul (contraindicaie dac se fumeaz 40 igri/zi), vrsta 35 ani (contraindicaie
dac este 50 ani), obezitatea (contraindicaie dac IMC39 kg/m2), migrena. Contraceptivele
orale combinaii sunt contraindicate femeilor cu antecedente personale de tromboz venoas sau
arterial dat fiind c acestea sporesc riscul de TEV; de asemenea se recomand precauie sporit
odat cu prezena anumitor factori de risc: istoric heredocolateral de tromboembolism venos n
cadrul rudelor de grad 1 cu vrsta <45 de ani (contraindicaie dac se cunosc tulburri trombotice
ale coagulrii ca de ex. anticorpii antifosfolipide din cazul pacienilor afectai de lupus
eritematos sistemic sau mutaie a factorului Lieden), imobilizare de lung durat, vene varicoase,
obezitatea (contraindicaie dac IMC39 kg/m2)4. Agenia de Control a Medicamentului din
Regatul Unit a recomandat precauie sporit pentru terapia cu formulri ce conin desogestrel sau
gestoden, odat cu riscul crescut de TEV la care expun acestea. Iniial s-au emis ca
contraindicaii obezitatea (IMC30kg/m2), venele varicoase, istoricul de afeciuni trombotice de
orice etiologie. S-a recomandat chiar utilizarea acestora doar n cazul femeilor cu intoleran la
celelalte combinaii estroprogestative i care au acceptat riscul la care sunt expuse. Ulterior,
aceeai instituie a modificat recomandrile specificnd doar faptul c aceti ageni teraputici s
se evite doar n cazul pacientelor ce prezint factori de risc pentru TEV.
55
Lean Oxana
Femeile cu afeciuni active ale ficatului de asemenea nu ar trebui s urmeze tratament

cu anticoncepionale orale. Totui, femeile la care a reuit tratamentul afeciunii hepatice i s-au
refcut complet dup boal (ca de ex. hepatit viral) i cele ale cror teste de laborator asupra
funciei hepatice au revenit la normal au siguran n terapia cu anticoncepionale orale.
Alte contraindicaii relative referitoare la terapia cu contraceptive orale includ fumatul
excesiv pn la vrsta de 35 de ani, migrenele i amenoreea sau sngerri nediagnosticate i de
cauze necunoscute. Aproximativ 20 % din femei sufer de migrene iar contraceptivele orale pot
chiar s le creasc frecvena i severitatea. Totui, nu exist dovezi precum c terapia cu
contraceptive orale n cazul femeilor ce sufer regulat de migrene ar putea accentua marcant
riscul de AVC; unele ns ar putea notifica chiar o ameliorare a intensit ii cefaleei. Dac
cefaleea apare n perioada n care nu se administreaz hormon, pentru controlul simptomelor ar
putea fi util instituirea schemei de tratament continuu. Pacientelor care sufer de migren cu
aur sau simptome neurologice periferice (migrena clasic) li se recomand s nu utilizeze
contraceptive orale. Femeile ce sunt afectate de migren clasic i totodat se afl sub tratament
cu contraceptive orale combinaii au un risc crescut de a avea un episod de AVC ischemic.
Autoritile britanice au recomadat ca combinaiile estroprogestative s fie contraindicate n
migrena cu aur focal tipic, migrena sever cu simptomatologie manifest mai mult de 72 de
ore n pofida tratamentului, migrena tratat cu derivai de ergot. Se recomand precauie n cazul
migrenei fr aur focal i a celei tratate cu agoniti serotoninergici (5-HT 1). Femeile cu terapie
anticoncepional oral ar trebui s raporteze orice cretere a frecvenei episoadelor de cefalee
sau a debutului simptomelor focale. Dac simptomele neurologice focale atipice pentru aur
persist mai mult de o or, terapia cu contraceptive orale combinaii trebuie intrerupt, iar vizita
la neurolog devine urgen4.
Contraceptivele orale pot masca simptomele amenoreei cauzate de un adenom hipofizar
secretant de prolactin. Astfel femeile cu galactoree sau amenoree nu ar trebui s ia contraceptive
orale pn cnd nu este stabilit diagnosticul clar. Dac galactoreea apare pe parcursul
tratamentului cu contraceptive orale, terapia trebuie ntrerupt, i dup 2 sptmni se va evalua
nivelul seric al prolactinei. Dac acesta este crescut, sunt indicate i alte investigaii clinice. O
contraindicaie absolut este prezena unui macroadenom secretant de prolactin, i nu un
microadenom. Terapia cu contraceptive orale nu duce la creterea microadenomului hipofizar
secretant de prolactin sau la afectarea n sens negativ a funciei hipofizare. Femeile cu istoric de
diabet gestaional pot lua contraceptive orale cu doze mici de hormon, deoarece aceste formulri
nu afecteaz tolerana la glucoz i nu accelereaz instalarea diabetului zaharat. La fel i diabetul
insulino-dependent fr complicaii la nivel vascular nu reprezint o contraindicaie pentru
terapia cu contraceptive orale1.
56
Lean Oxana
Opinia actual este c contraceptivele orale cu doze mici de hormon pot fi utilizate de
femeile de peste 35 de ani nefumtoare i fr factori de risc pentru afeciuni cardiovasculare,
dar acestea ar trebui evitate peste vrsta de 50 de ani. Terapia cu combina ii estroprogestative n
cazul femeilor ce urmeaz s sufere o intervenie chirurgical sau repaus prelungit la pat poate
accentua riscul de episoade tromboembolice i se recomand ntreruperea tratamentului cu 4
pn la 6 sptmni naintea interveniilor majore, iar dac acest lucru este imposibil se
recomand profilaxia cu heparin. De asemenea, combinaiile anticoncepionale nu se
recomand a fi utilizate dup o intervenie recent ce presupune rezecia unei mole hidatiforme
pn cnd concentraiile urinare i plasmatice ale gonadotropinelor revin la valorile normale.
n ceea ce ine de contraceptivele orale ce conin doar progestativ, dei acestea pot fi
utilizate cnd combinaiile estroprogestative sunt contraindicate, totui i pentru acestea se pot
enumera anumite precauii i contraindicaii: sngerri vaginale nediagnosticate, posibil sarcin,
afeciuni arteriale severe, neoplazii hormono-dependente, afeciuni hepatice severe de genul
adenomului hepatic. Ca i n cazul combinaiilor, acestea nu se pot administra dup rezecia unei
mole hidatiforme. Se recomand precauie la femeile cu afeciuni cardiace, sindrom de
malabsorbie, disfuncii hepatice ce includ icter colestatic recurent sau istoric de icter n sarcin,
sarcin ectopic n antecedente, chisturi ovariene funcionale. n pofida datelor insuficiente
pentru a confirma anumite riscuri se recomand precauie sporit n caz de diabet zaharat,
hipertensiune, migrene, tulburri tromboembolice4.
57
Lean Oxana

CONCLUZII
Contracepia reprezint o msur de sntate public cu caracter preventiv, cu implicaii

majore asupra perpeturii generaiilor, att datorit faptului c odat cu punerea pe pia la
nceputul anului 1960 a primei formulri de anticoncepional oral au oferit o metod de prevenire
a sarcinii nedorite i planificare familial eficient ct i datorit seriei de beneficii terapeutice
non-contraceptive care li s-au adugat ulterior: reducerea frecvenei i intensitii simptomelor
asociate menstruaiei (crampe menstruale reduse, durere ovulatorie redus, pierdere redus de
snge), echilibrarea regulariii menselor, reducerea riscului de anemie feripriv, afeciuni
benigne ale snilor precum i reducerea riscului de chisturi ovariene, boal inflamatorie pelvian,
endometrioz, fibrom uterin i reducerea mortalitii asociate cu sarcina (n particular sarcina
ectopic).
Contracepia hormonal oral este definit ca o metod de control a fertilitii
reversibil disponibil n o varietate de formulri cu compoziie doze i efecte secundare diferite
care reprezint reale opiuni terapeutice, fie c vorbim despre combinaiile estroprogestative sau
anticoncepionalele ce conin doar progestativ.
Reaciile adverse relativ frecvente ale contraceptivelor orale includ sngerrile
intermenstruale neregulate, greaa, senzaia de vom, tensiunea i sensibilitatea mamar,
cefaleea, dei aceste efecte prezint un grad ridicat de variabilitate interindividual i deseori pot
fi rezolvate prin variaia dozelor de substane active din formulare. Ocazional, n rndul
pacientelor s-au raportat episoade de depresie, libido sczut, acnee sau creteri n greutate. De
asemenea, femeile aflate sub terapie cu contraceptive orale prezint dereglri uoare ale
metabolismului carbohidrailor i lipidelor.
Cele mai serioase riscuri la care expun contraceptivele hormonale orale se rezum la
risc crescut de a dezvolta afeciuni cardiovasculare asociate cu o mortalitate crescut:
tromboembolism venos, hipertensiune arterial, accident vascular cerebral i infarct miocardic;
precum i la o uoar aciune modulatoare asupramodulare a mecanismelorefectelor inductoare a
afeciunilor tumorale: contraceptivele hormonale orale exercit un efect protector mpotriva
dezvoltrii cancerului de endometru si ovarian i o uoar cretere a riscului dezvoltrii
cancerului de sn, a cancerului de col uterin i o cretere neglijabil a riscului dezvoltrii
cancerului hepatic.
Chiar dac terapia cu contraceptive orale are un succes remarcabil n planificarea
familial, iar ulterior li s-au adugat o serie de alte indicaii precum acneea, n unele cazuri
reaciile adverse devin greu de suportat i chiar amenintoare pentru via ; din acest motiv au
fost luate n considerare situsurile de legare hormon-receptor, fiind intens studiate i ulterior
58
Lean Oxana
devenind un punct de plecare promitor pentru dezvoltarea de noi compui cu selectivitate

superioar i toxicitate mult redus comparativ cu cele utilizate momentan n terapie.
BIBLIOGRAFIE
1. Jensen JT, Mishell DR Jr. Family planning: contraception, sterilization, and pregnancy
termination. n: Lentz GM, Lobo RA, Gershenson DM et al. Comprehensive gynecology.
Mosby Elsevier: Philadelphia; 2012. p. 215272.
2. Shrader SP, Ragucci KR, Diaz VA. Contraception. n: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC,
Matzke GR, Wells BG, Posey LM et al editors. Pharmacotherapy A Pathophysiologic
Approach. 8th edition. McGraw-Hill Professional; 2011.
3. Negre S. Hormoni Sexuali i Antagoniti. n: Cristea AN, editor. Tratat de Farmacologie.
Ediia I. Editura Medical: Brucureti; 2011. p. 772-797.
4. Sweetman SC. Sex Hormones. n: Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug
reference. 33rd edition. Pharmaceutical Press: London; 2002. p. 1452-1495.
5. Mirel S, Neag F. Produse pentru protecie sexual i control al concepiei. n: Mirel S,
Neag F. Produse tehnico-medicale Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu:
Cluj-Napoca; 2008. p. 174-196.
6. Ruchalski C, Mancano MA. Hormones and hormone antagonists. n: Gennaro AR,
Marderosian AHD, Hanson GR, Medwick T, Popovich NG, Schnaare RL, et al editors.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20 th edition. Philadelphia College of
Pharmacy and Science: Philadelphia; 2000. p. 1381-1394.
7. Aronson JK, editor. Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of
Adverse Drug Reactions and Interactions. 15th edition. Elsevier Science Inc.: Oxford
(UK); 2006. p. 1643-1678.
8. Loose DS, Stancel GM. Estrogens and progestins. n: Brunton LL editor. Goodman and
Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. McGraw-Hill
Professional; 2006.
9. Schreiber CA, Pentlicky SB, Barnhart KT. Chapter 8: Contraception. Online. 2012
cited
2013
june
4;
about
31
pages.
Available
from:
URL:http://www.endotext.org/female/female8/femaleframe8.html
10. Colditz GA, et al. Oral contraceptive use and mortality during 12 years of follow-up: The
Nurses' Health Study. Ann Intern Med 1994;120:821-6.
11. Beral V, et al. Mortality associated with oral contraceptive use: 25 year follow up of
cohort of 46000 women from the Royal College of General Practitioners' oral
contraceptive study. BMJ 1999;318:96-100.
12. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliot AM, et al. Cancer risk among users of oral
contraceptives: Cohort data from the Royal College of General Practitioners' oral
contraceptive study. BMJ 2007;335:651.
13. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal
contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast
cancer and 100239 without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet
1996;347:1713-27.
14. Gaffield ME, Calwell KR, Ravi A. Oral contraceptives and family history of breast
cancer. Contraception 2009;372:380.
59
Lean Oxana
15. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of
breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2028.
16. Milne RL, Knight JA, John EM, et al. Oral contraceptive use and risk of early-onset
breast cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2005;13:350.
17. OMS. Oral contraceptives and neoplasia: report of a WHO scientific group. WHO Tech
Rep Ser 1992;817.
18. Castelsague X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer.
Gynecologic Oncology 2008;110.
19. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, et al. Cervical cancer and use of hormonal
contraceptives: A systematic review. Lancet 2003;361:1159.
20. Appleby P, Beral V, Berrington de Gonzalez A, Colin D, Franceschi S, Goodwill A,
Green S, et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of
individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without
cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007;370(9599):1609-21.
21. Shields TS, Brinton LA, Burk RD, Wang SS, Weinstein SJ, Ziegler RG, et al. A casecontrol study of risk factors for invasive cervical cancer among U.S. women exposed to
oncogenic types of human papillomavirus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2004;13(10)1574-82.
22. Tao MH, Xu WH, Zheng W, Zhang ZF, Gao YT, Ruan ZX, et al. Oral contraceptive and
IUD use and endometrial cancer: a population-based case-control study in Shanghai,
China. Int J Cancer. 2006;119(9):2142-7.
23. Mueck AO, Seeger H, Rabe TH. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer:
a systematic review. Endocr Relat Cancer 2010;17:263-271.
24. Maxwell GL, Schildkraut JM, Calingaert B, Risinger JI, Dainty L, Marchbanks PA, et al.
Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial
cancer risk (CASH-study). Gynecologic Oncology 2006;103:535540.
25. Ness RB, Grisso JA, Klapper J, et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and
progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. Am J Epidemiol
2000;152:233.
26. Royar J, Becher H, Chang-Claude J. Low-dose oral contraceptives: Protective effect on
ovarian cancer risk. Int J Cancer 2001;95:370.
27. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and
oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies
including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet
2008;371(9609):303-3014.
28. Cibula D, Zikan M, Dusek L, Majek O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast
cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther
2011;11(8):1197-207.
29. Fernandez E, La Vecchia C, Balducci A, et al. Oral contraceptives and colorectal cancer
risk: Ameta-analysis. Br J Cancer 2001;84:722.
30. Hannaford P, Elliott A. Use of exogenous hormones by women and colorectal cancer:
Evidence from the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study.
Contraception 2005;71:95.
31. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Combined oral
contraceptives and liver cancer. Int J Cancer 1989;43:254-9.
60
Lean Oxana
32. Kew MC, et al. Contraceptive steroids as a risk factor for hepatocellular carcinoma: a
case control study in South African black woman. Hepatology 1990;11:298-302.
33. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and benign gallbladder disease revisted.
Contraception 1994;50:167.
34. Hannaford PC, Villard-Mackintosh L, Vessey MP, et al. Oral contraceptives and
malignant melanoma. Br J Cancer 1991;63:430.
35. Gefeller O, et al. Cutaneous malignant melanoma in women and the tole of oral
contraceptives. Br J Dermatol 1998;138:122-4.
36. Karagas MR, Stukel TA, Dykes J, et al. A pooled analysis od 10 case-control studies of
melanoma and oral contraceptive use. Br J Cancer 2002;86:1085.
37. WHO Task Force on Oral Contraceptives. The WHO multicentre trial of the vasopresor
effects of combined oral contraceptives, comparisons with IUD. Contraception
1989;40:129-45.
38. Chasan-Taber L, et al. Prospective study of oral contraceptives and hypertension among
women in the United States. Circulation 1996;94:483-9.
39. Dong W, et al. Blood pressure in women using oral contraceptives: results from the
Health survey for England 1997;15:1063-8.
40. Croft P, Hannaford PC. Risk factors for acute myocardial infarction in women. BMJ
1989;298:165.
41. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone
Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of
an international multicentre case-control study. Lancet 1997;349:1202-9.
42. Tanis BC. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. European Heart
Journal 2003;24:377-380,
43. Lidegaard O, Kokkegaard E, Jensen A, Wessel Skovland C, Keiding N. Thrombotic
stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med
2012;366:2257-2256.
44. Lalude OO. Risk of Cardiovascular Events with Hormonal Contraception: Insights from
the Danish Cohort Study. Current Cardiology Reports 2013;15:374.
45. Hannaford PC, Croft P, Kay CR. Oral contraception and stroke: Evidence from the Royal
College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Stroke 1993;25:935.
46. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Diesease and Steroid Hormone
Contraception. Haemoragic stroke , overall stroke risk, and combined oral contraceptives:
results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996;348:505-10.
47. Shapiro S. Oral contraceptives, hormone therapy and cardiovascular risk. Climateric
2008;11:355-363.
48. Siegel J. Stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med
2012;367:1264-1265.
49. Rantanen, Kirsi, Tatlisumak, Turgut. Stroke in Women - Oral Contraception, Pregnancy,
and Hormone Replacement Therapy. Current Vascular Pharmacology 2013;11:58-73.
50. De Bruijn SFTM, et al. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral
contraceptive users and in carriers of hereditary prothrombotic conditions. BMJ
1998;316:589-92.
51. Martinelli I, et al. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene
mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-7.
52. Gertsman BB, Piper JM, Tomita DK, et al. Oral contraceptive estrogen dose and the risk
of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991;133:32.
61
Lean Oxana
53. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al: The effects of age, body mass index,
smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined
oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:265-274.
54. Farmer RDT, Preston NTD. The rik of venous thrombosis associated with low oestrogen
oral contraceptives. J Obstet Gynecol 1995;15:195.
55. WHO Collaborative Study Group. Venous thromboembolic disease and combined oral
contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet
1995;346:1575-82.
56. WHO Scientific Group Meeting on Cardiovascular Disease and Steroid Hormone
Contraceptives: summary of conclusions. Wkly Epidem Rec 1997;72:361-3.
57. Van Vlijmen E, Brouwer J, Veeger N, Eskes T, Graeff P, van der Meer J. Oral
contraceptives and the absolute risk of venous thromboembolism in women with single
of multiple thrombophilic defects. Arch Intern Med. 2007;167:282-289.
58. Helmerholst FM, Vanderbroucke JP, Doggen CJM, Rosendaal FR. The venous
thrombotic risk of oral contraceptives, effect of oestrogen dose and progestogen type:
results of the MEGA casa control study. BMJ 2009;339:b2921.
59. Rosing j, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to
activated protein C in women using second- and third-generation oral contraceptives. Br J
Haematol 1997;97:233-8.
60. Michaelsson K, et al. Oral-contraceptive use and risk of hip fracture: a case- control
study. Lancet 1999;353:1481-4.
61. Rosenberg M. Weight change with oral contraceptive use and during the menstrual cycle.
Results of daily measurements. Contraception 1998;58:345-9.
62. Warholm L, Petersen KR, Ravn P. Combined oral contraceptives influence on weight,
body composition, height, and bone mineral density in girls younger than 18 years: A
systematic review. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care
2012;17:245-253.
63. Cagnacci A, Zanin R, Cannoletta M, Generali M, Caretto S, Volpe A. Menopause,
estrogens, progestins or their combination on body weight and anthropometric measures.
Fertil Steril 2007;88(6):1603-8.
64. Coffee AL, Kuehl TJ, Sulak PJ. Comparison of scales for evaluating premenstrual
symptoms in women using oral contraceptives. Pahrmacotherapy 2008;28(5):576-583.
65. Faubion SS, Casey PM, Shuster LT. Hormonal contraception and migrain: Clinical
considerations. Curr Pain Headache Rep 2012.
66. Calhoun AH. Current Topics and Controversies in Menstrual Migraine. Headache
2012;52:8-11.
67. Oinonen KA, Mazmanian D. To what extent do oral contraceptives influence mood and
affect?. J Affect Disord. 2002;70(3):229-40.
68. Kurshan N, Neill Epperson C. Oral contraceptives and mood in women with and without
premenstrual dysphoria: a theoretical model. Arch Womens Ment Health. 2006;9(1):1-14.
62

Implicatii Toxicologice Ale Contraceptivelor Hormonale Orale

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Implicatii Toxicologice Ale Contraceptivelor Hormonale Orale

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

IULIU HAIEGANU CLUJ-NAPOCA

2.1.1 Abstinena periodic............................................................................................................8

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

2.1.4 Metode de barier................................................................................................................8

CLASIFICAREA TIPURILOR DE CONTRACEPTIVE HORMONALE.........................12

Contraceptivele orale cu combinaii estroprogestative fixe sau secveniale...................15

EFECTE ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR...........................................34

Efecte asupra pielii.............................................................................................................43

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

7.3.8 Metabolismul lipidic..........................................................................................................47

MODIFICRI ALE PARAMETRILOR MENSTRUALI..............................................48

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Organele sexuale masculine i feminine, cortexul suprarenalelor i placenta secret

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Fig.1. Ciclul menstrual2.

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

concepia are o probabilitate mare (5 zile naintea ovulaiei i n prima zi de ovulaie) 2.

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

reprezint creterea ratei infeciilor urinare la pacientele utilizatoare, ca urmare a obstruciei

clorhexidin, clorur de benzalconiu), un tensioactiv de suprafa neionic, de sintez ce distruge

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

2.2.2 Dispozitivul intrauterin (DIU)

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

3. CLASIFICAREA TIPURILOR DE CONTRACEPTIVE HORMONALE

(metabolit activ al norgestimatului)

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

manifestrile menoragiei i a amenoreei, de a minimiza frecvena sngerrilor uterine

Contraceptive hormonale care conin doar progestative

Contraceptivele hormonale de urgen (morning-after pills)

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Formulrile pe baz de estrogeni utilizate odinioar pentru contracepia de urgen nu au

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Mecanismele de aciune ale contraceptivelor hormonale sunt complexe. Acestea difer

Contraceptivele orale cu combinaii estroprogestative fixe sau secveniale

considerat a fi primar. Au efect contraceptiv prin inhibarea hipofizei anterioare, cu suprimarea

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

La nivelul trompelor uterine este afectat transportul cu ajutorul cililor i prin

Contraceptivele hormonale doar cu progestative

mpiedicarea ptrunderii spermatozoizilor, subierea endometrului cu mpiedicarea implantrii

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Contraceptivele hormonale de urgen

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

5. ESTROGENI I PROGESTATIVE DIN CONTRACEPTIVELE HORMONALE

biodisponibilitate oral redus, n formulrile de contraceptive orale s-a introdus etinilestradiolul

care deriv care marcheaz diferenele n profilul aciunii farmacologice i implicaiilor

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

sunt secundare metabolizrii progestativelor la substane estrogenice. Activitatea androgenic

Fig 2. Seria estranilor

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

racemic al izomerului dextrogir inactiv i izomerul levogir activ numit i levonorgestrel.

Fig 3. Seria gonanilor

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

metabolizare semnificativ ca urmare a primului pasaj hepatic; biodisponibilitatea oral este

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

7. RISCURILE TERAPIEI CU ANTICONCEPIONALE HORMONALE ORALE

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale

de raportul relativ al efectelor estrogenice i progestative i pot fi reduse prin modificarea

Implicaiile toxicologice ale contraceptivelor orale