Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
in hepatocitele regenerate.
Citokinele si factorii de crestere controleaza si metabolismul colagenului.
Morfopatologie. Din punct de vedere morfologic se descriu doua tipuri de ciroza (micro
si macronodulara), clasificarea fiind cu valoare practica redusa deoarece exista frecvente
intricari.
Ciroza micronodulara se caracterizeaza prin noduli de regenerare mici, cu diametrul sub
3 mm inconjurati de septe fibroase, aspectul interesind uniform toti lobulii. Se intalneste
in ciroza alcoolica, hemocromatoza, obstructii biliare si ale fluxului venos hepatic, bypass jejuno-ileal, ciroza indiana a copilului.
Ciroza macronodulara se caracterizeaza prin noduli de dimensiuni variate, cu diametrul
peste 3 mm si prezenta unor lobuli normali in interiorul nodulilor mai mari. Acest tip
histologic se intalneste adesea in infectiile virale B, C, in deficitul de a1-antitripsina, in
ciroza biliara primitiva.
Ciroza mixta este forma combinata micro si macronodulara. Ciroza micronodulara se
transforma adesea in evolutie in ciroza macronodulara si aspectul morfologic nu mai face
posibila diferentierea etiologica.
Macroscopic suprafata ficatului este neregulata, cu multipli noduli de culoare galbuie. In
functie de severitatea cirozei, ficatul poate fi marit de volum datorita multiplilor noduli de
regenerare sau, in stadiile avansate poate fi mic si uscat.
Criteriile morfopatologice de diagnostic in ciroza sunt: fragmentarea tesutului hepatic,
prezenta nodulilor, fibroza, arhitectura hepatica bulversata, anomaliile hepatocelulare
( pleio-morfism, displazie, hiperplazie regenerativa).
Informatiile obtinute la examenul histologic sunt: stabilirea prezentei cirozei, orientarea
in determinarea etiologiei cirozei, evaluarea activitatii histologice, determinarea stadiului
de dezvoltare (ex. in ciroza biliara primitiva), diagnosticul hepatocarcinomului.
Exista metode histologice specifice pentru determinarea etiologiei : imuno-histochimice
pentru virusul hepatitei B, tehnici ale reactiei polimerazei de lant (PCR) pentru virusul
hepatitei C, masurarea cantitativa a cuprului pentru b.Wilson, masurarea cantitativa a
fierului si calcularea indexului fierului hepatic in hemocromatoza, etc.
Diagnostic clinic. Aspectul clinic in cirozele hepatice este foarte variat: manifestari
generale, manifestari locale hepatice si manifestari asociate din partea altor organe si
sisteme. In unele cazuri ciroza este clinic asimptomatica. Un bolnav cu ciroza poate sa nu
prezinte nici o manifestare clinica, sa prezinte cateva dintre simptomele si semnele
caracteristice sau poate prezenta un tablou clinic complet.
Manifestarile clinice in ciroza hepatica se datoreaza celor doua consecinte majore ale
modificarilor patogenetice: insuficienta hepatocelulara si hipertensiunea portala.
Prognosticul si tratamentul depind de intensitatea acestor doi factori. Din punct de vedere
clinic cirozele pot fi compensate sau decompensate.
Exista si unele manifestari specifice in functie de etiologie cum sunt cele din ciroza
alcoolica (ulcer gastric sau duodenal, diaree, hipertrofie parotidiana, contractura
Dupuytren, polinevrite etc.), din hepatitele virale C si autoimune (artralgii, vasculite,
glomerulonefrite) sau cele caracteristice unor forme particulare de ciroze ( ciroza biliara
primitiva, hemocromatoza, boala Wilson).
In stadiile terminale insa, diferitele tipuri de ciroze pot avea manifestari identice aspectele
fundamentale ale insuficientei hepatice si hipertensiunii portale fiind similare indiferent
de cauza initiala.
Pierderea libidoului
Hemoragii: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive
Examen fizic
Inspectie: nutritie deficitara, febra, foetor hepatic, icter,pigmentare cutanata, purpura,
degete hipocratice, stelute vasculare, eritem palmar, ginecomastie, atrofie testiculara,
modificarea pilozitatii, hipertrofie parotidiana, contractura Dupuytren, hipotensiune
Examenul abdomenului: ascita, circulatie colaterala, hepatomegalie, splenomegalie
Edeme periferice, hidrotorace
Examenul neurologic: flapping tremor, tulburari de constienta, stupor
Explorari paraclinice
Biochimice: transaminazele, bilirubina, albumina serica, timpul de protrombina, fosfataza
alcalina, gamaglutamil-transpeptidaza, imuno-globuline,markeri virali si
imunologici,a-fetoproteina
Hematologice: hematii, VEM, leucocite, trombocite
Ecografia abdominala+/-CT
Endoscopia digestiva superioara
Punctia biopsie hepatica
Complicatii. Potentialele complicatii ale cirozelor hepatice sunt figurate in tabelul III.
Tabelul III.Complicatiile cirozelor hepatice
________________________________________________________________________
___
Hemoragia digestiva superioara
Ascita
Sindromul hepato-renal
Encefalopatia hepatica
Peritonita bacteriana spontana
Carcinomul hepatocelular
Hemoragia digestiva superioara. Cresterea presiunii in vena porta datorata distorsiunii
arhitecturii hepatice din ciroza ( obstacol intrahepatic postsinusoidal), determina
dezvoltarea circulatiei colaterale porto-sistemice. Sediile principale ale anastomozelor
porto-sistemice sunt esofagul si stomacul, rectul, vena renala dreapta, venele lombare,
venele ovariene sau testiculare si venele peretelui abdominal anterior. Formarea acestor
colaterale produce varice, cel mai frecvent localizate la jonctiunea eso-gastrica.
Hemoragia digestiva superioara la cirotici se produce in principal din varicele esofagiene
sau gastrice. Se apreciaza ca jumatate dintre cirozele alcoolice vor dezvolta varice
esofagiene in cel mult doi ani de la diagnosticare. In ciroza virala C riscul este mai redus,
de numai 30% la 6 ani de la diagnosticul initial. Un sfert dintre bolnavii cirotici cu varice
esofagiene mari vor avea un episod de sangerare variceala, mai ales in primul an de la
depistarea varicelor. Riscul primei sangerari scade semnificativ dupa primul an. La
ciroticii care supravietuiesc episodului initial de hemoragie variceala cu tratament
conservativ, riscul recurentelor este de 60-70%. Tratamentul de prevenire a recurentelor
terbuie initiat imediat dupa controlul hemoragiei acute. Hemoragiile variceale sunt
responsabile de o treime din decese la cirotici.
Factorii de risc ai primei sangerari variceale sunt: varice esofagiene de grad mare,
prezenta semnelor endoscopice rosii pe peretele varicelor, prezenta ascitei, consumul
activ de alcool la bolnavii cu hepatopatii alcoolice. Clinic hemoragia se manifesta prin
hematemeza masiva, rectoragii sau melena. Endoscopia digestiva superioara este
necesara pentru confirmarea originii variceale deoarece in ciroze hemoragia poate avea si
alte surse (sindrom Mallory-Weiss la alcoolici, varice gastrice, gastropatie portala, ulcer,
gastrita eroziva). Endoscopia este singura metoda de stabilire a sursei sangerarii si se va
efectua cat mai repede dupa aplicarea masurilor de resuscitare a bolnavului.
Tratamentul endoscopic (scleroterapia sau ligatura varicelor) asigura hemostaza in 8090% din cazuri. Ligatura varicelor are si potentialul avantaj al efectelor secundare mai
reduse fata de scleroterapie. Terapia medicamentoasa in perfuzie (vasopresina,
vasopresina+ nitroglicerina, somatostatina sau analogul sintetic octreotid) se poate aplica
inaintea sau in lipsa procedurilor endoscopice si este singura metoda terapeutica eficienta
in hemoragia hipertensiva portala cu alta origine decat esofagiana (varice gastrice,
gastropatie hipertensiva portala). Tamponada cu balonas (Sangstaken-Blakemore) poate fi
aplicata ca si terapie initiala pana la aplicarea procedurilor endoscopice si poate opri
sangerarea, dar dupa indepartare mai mult de jumatate dintre pacienti resangereaza.
Profilaxia sangerarilor variceale se face cu propranolol sau cu nitriti, iar a resangerarilor
prin proceduri endoscopice( ligaturi sau scleroterapie) si tratament medicamentos
(propranolol). Suntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) s-a dovedit in unele
trialuri clinice, superior scleroterapiei in prevenirea sangerarilor recurente din varice, dar
prezinta un risc mare de inducere a encefalopatiei hepatice si ramane rezervat bolnavilor
carora urmeaza sa li se efectueze transplantul hepatic.
Ascita.Ciroza hepatica si hepatita alcoolica reprezinta cele mai frecvente cauze de ascita.
Patogeneza ascitei cirotice este incomplet cunoscuta, dar probabil rezulta din combinatia
efectelor insuficientei hepatocelulare si ale hipertensiunii portale.
S-a constatat ca ciroticii cu ascita prezinta adesea nivele crescute ale aldosteronului,
reninei, angiotensinei si vasopresinei plasmatice, precum si cresterea activitatii sistemului
nervos simpatic.Teoria supraplinului (overflow) presupune ca stimuli hepatici determina
cresterea primara a volumului plasmatic prin cresterea retentiei renale de sodiu, in timp
ce teoria sub-umplerii (underfill) presupune ca in momentul formarii ascitei se produce o
contractie a compartimentului intravascular cu cresterea presiunii osmotice a plasmei si
scaderea presiunii venoase portale care va determina secundar o crestere compensatorie a
retentiei renale de sodiu (activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron). Teoria
vasodilatatiei arteriale periferice este o modificare a celei de-a doua teorii si propune ca
mecanism de acumulare a ascitei vasodilatatia arteriala periferica ce determina cresterea
capacitatii vasculare si scaderea volumului plasmatic efectiv, care vor produce cresterea
retentiei renale de sodiu. Unii factori locali determina acumularea lichidului in cavitatea
peritoneala: scaderea presiunii osmotice (scaderea sintezei hepatice de albumina),
hipertensiunea portala care produce acumularea fluidului in exces in sinusoidele hepatice
congestionate si depasirea capacitatii de preluare a limfaticelor intrahepatice.
Ascita in ciroza se poate acumula rapid sau progresiv in saptamani sau luni si frecvent se
asociaza cu edemele periferice. Colectia pleurala , de obicei in dreapta, insoteste uneori
ascita. Paracenteza diagnostica este obligatorie in ascita recent instalata, fie la internarea
in spital a bolnavilor cu ascita, fie cand exista simptome si semne de infectie a lichidului
ascitic (febra, durei abdominale, VSH accelerat, encefalopatie, insuficienta renala).
5-6 A
7-9 B
10-15 C
________________________________________________________________________
__________________Clasa Child-Pugh A corespunde cirozei compensate, iar clasele B si C datorita asocierii
insuficientei hepatice functionale sau complicatiilor, corespund cirozei decompensate.
Prognosticul rezervat se asociaza cu prelungirea timpului de protrombina, ascita masiva,
hemoragiile digestive, varsta avansata, consumul zilnic de alcool, hiperbilirubinemia,
scaderea albuminei serice si nutritia deficitara.
Cirozele compensate se decompenseaza intr-o proportie anuala de aproximativ 10%,
ascita fiind de obicei primul semn. Supravietuirea la 10 ani a cirozelor compensate este
de aproximativ 47% si de numai 16% la 5 ani a celor decompensate.
Urmatoarele elemente au utilitate prognostica:
1.Etiologia: cirozele alcoolice au un prognostic mai bun in cazul abstinentei decat
cirozele de alte etiologii..
2.Decompensarea daca urmeaza hemoragiei, infectiei sau alcoolismului, prognosticul este
mai bun decat in cazul aparitiei spontane, deoarece factorii precipitanti sunt corectabili.
3.Raspunsul la tratament in conditii de spitalizare daca nu este favorabil in decurs de o
luna, prognosticul este rezervat.
4.Icterul persistent este un semn de prognostic sever.
5.Encefalopatia dezvoltata in cursul unei insuficiente hepatice progresive are un
prognostic mai rezervat decat cea dezvoltata cronic progresiv si asociata circulatiei
colaterale porto-sistemice extinse care raspunde favorabil la restrictia alimentara proteica.
6.Ascita agraveaza prognosticul, mai ales daca necesita doze mari de diuretice.
7.Hepatomegalia se asociaza cu un prognostic mai bun decat ficatul mic, deoarece
contine un numar mai mare de hepatocite functionale.
8.Hemoragia din varice esofagiene aparuta la un cirotic cu functie hepatica buna este mai
bine tolerata, in schimb daca survine pe o rezerva functionala redusa, evolutia spre coma
si deces este probabila.
9.Dintre testele biochimice scaderea albuminei serice sub 2,5 g/dl, hipo protrombinemia
persistenta si hiponatremia (sub120 mEq/l) daca nu se datoreaza tratamentului diuretic,
reprezinta un prognostic grav.
10.Hipotensiunea persistenta este de asemenea un indice de severitate.
11.In interventiile chirurgicale la cirotici, riscul anesteziei generale si a mortalitatii
intraoperatorii depinde de clasificarea Child-Pugh.
Tratament. Obiectivele tratamentului in ciroze vizeaza:
-indepartarea agentului etiologic (alcool, virus) sau tratament patogenetic (b.Wilson,
hemocromatoza, hepatite autoimune)
-mentinerea formei compensate si prevenirea decompensarii cirozei
-oprirea evolutiei (tratament antifibrotic ?)
-prevenirea si tratamentul complicatiilor
-in stadiile finale, evaluarea posibilitatii transplantului hepatic.
Tratamentul general se aplica tuturor cirozelor.
-cirozele compensate pot avea un regim de viata normal, cu dieta mixta, echilibrata. Nu
este necesara scoaterea din activitate. Dispensarizarea este insa obligatorie, cu efectuarea
periodica (la 6 luni) a screeningului ecografic si bio-umoral in vederea depistarii precoce
a riscului de complicatii. Interzicerea consumului de alcool este esentiala indiferent de
etiologia cirozei. In cirozele alcoolice abstinenta poate duce la ameliorarea semnificativa
a prognosticului. In cirozele de alte cauze, consumul de alcool reprezinta un factor
agravant si favorizeaza carcinogeneza.
-cirozele decompensate necesita repaus prelungit la pat (14-16 ore/zi) mai ales
postprandial si se impune pensionarea bolnavilor. Aparitia complicatiilor necesita initial
tratament in spital si urmarire ulterioara ambulatorie, precum si controale periodice
(screening biochimic si ecografic). Consumul de alcool este prohibit. Alimentatia va fi
adecvata, cu evitarea meselor abundente. Restrictia proteica (0,5 g/kg/zi) se va face in
cazurile cu encefalopatie. La malnutritii fara EH se indica suplimentarea cantitatii zilnice
de proteine.
Se va combate constipatia. Regimul hiposodat (2g sare/zi) este indicat la ciroticii cu
ascita.
Tratamentul etiopatogenetic.Tratamentul antiviral in cirozele virale B si/sau C desi nu
realizeaza eradicarea virusului este benefic pentru formele compensate de ciroza in care
amelioreaza procesul necro-inflamator, reduce fibroza si procentul cancerizarii. In
cirozele decompensate insa, efectele sunt nefavorabile cu accentuarea indeosebi a
complicatiilor hematologice.
In cirozele alcoolice, abstinenta poate duce la oprirea evolutiei si la compensarea cirozei.
In cirozele autoimune, administrarea de glicocorticoizi sau imunosupresive (in doze
imunomodulatoare) determina ameliorari semnificative. Si in hepatita alcoolica acuta
supra-adaugata cirozei alcoolice, tratamentul corticoid poate duce la stingerea procesului
hepatitic.
In cirozele colestatice (ciroza biliara primitiva, colangita autoimuna, ciroze colestatice
alcoolice sau virale) administrarea acidului ursodezoxicolic (AUDC) in doze de 10
mg/kg/zi amelioreaza colestaza, imbunatateste starea de nutritie si are efecte
imunomodulatoare.
Mentinerea compensarii si prevenirea decompensarilor se face in ambulator prin
urmarirea respectarii masurilor de ordin general si monitorizarea tratamentului indicat.
Pentru prevenirea si depistarea precoce a complicatiilor este necesar screeningul periodic
biochimic si ecografic.
Tratamentul antifibrotic este indicat in toate cirozele (inclusiv cele compensate).
Colchicina (1mg/zi 5 zile pe saptamana) inhiba polimerizarea procolagenului si
amelioreaza prognosticul. Se administreaza continuu. Alte antifibrotice
(glicocorticoizii, ?-interferonul, prostaglandinele) nu au facut inca obiectul unor studii
clinice.
Tratamentul complicatiilor se face in spital si este cel amintit la capitolul respectiv.
Transplantul hepatic intra in discutie in formele avansate de ciroze, la bolnaviila care au
fost epuizate alte mijloace terapeutice si daca sunt indeplinite criteriile de transplant.
Evaluarea.In rezumat, evaluarea unui bolnav cu ciroza hepatica urmareste etapele figurate
in tabelul IX.
Tabelul IX. Evaluarea bolnavilor cu ciroza.
CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI
Istoric, Ex.fizic, Laborator, Ex.imagistic, Biopsie hepatica
STABILIREA ETIOLOGIEI
EVALUAREA SEVERITATII
Ex.fizic
Clasificarea Child-Pugh
IDENTIFICAREA COMPLICATIILOR
Ascita Hemoragii Encefalopatie Sindrom hepato- Carcinom variceale hepatica renal
hepatocelular
CONSILIERE FAMILIALA
Screening
Vaccinare
Rezumat:
-Cauzele majore ale cirozelor hepatice sunt hepatitele cronice virale B, C si alcoolul.
-Clasificarea etiologica a cirozelor este mai utila decat cea morfologica, deoarece in
functie de aceasta se poate institui si monitoriza tratamentul specific.
-Complicatiile cirozei care influenteaza in mod decisiv prognosticul de viata sunt: ascita,
peritonita bacteriana spontana, hemoragiile variceale, encefalopatia hepatica, sindromul
hepato-renal si carcinomul hepatocelular.
-Clasificarea Child-Pugh este utila pentru evaluarea prognosticului, estimarea riscului de
sangerari variceale si a mortalitatii operatorii.
Ciroza biliara primitiva (CBP)
Definitie. CBP este o boala hepatica cronica de etiologie necunoscuta, in care distructia
progresiva a ductelor biliare intrahepatice determina evolutia spre ciroza. Leziunile
intereseaza ductele biliare septale sau interlobulare, fara obstructia cailor biliare mari.
Deoarece diagnosticul se face frecvent in formele mai usoare, inaintea instalarii cirozei,
CBP a fost numita si colangita cronica distructiva nesupurativa, termenul fiind mai
adecvat pentru leziunile timpurii si evidentiind totodata faptul ca ciroza apare numai in
stadiile avansate ale bolii.
Epidemiologie si genetica. Boala este de aproximativ 10 ori mai frecventa la femei. Sunt
afectate toate rasele. Este o forma rara de ciroza, cu prevalenta intre 19-150/milion de
locuitori. CBP reprezinta aproximativ 2% dintre decesele prin ciroza pe plan mondial.
Varsta de debut este intre 30-70 ani
Exista o agregare familiala a bolii. In familiile de bolnave a doua generatie are o varsta de
debut mai tanara decat prima. Prevalenta bolii printre rudele bolnavilor este de
aproximativ 1000 ori mai mare decat in populatia generala, de asemenea prevalenta
anticorpilor antimitocondriali este mai mare in familiile bolnavilor. Desi factorii genetici
joaca un rol in CBP, boala nu este transmisa intr-o modalitate simpla, recesiva sau
dominanta. Studierea antigenelor de histocompatibilitate a condus la rezultate variabile in
functie de zona geografica. Este sugerat un context imunogenetic familial, factorii de
mediu actionand pe un teren modificat genetic.
Etiopatogeneza. Etiologia bolii este necunoscuta. O serie de modificari imunologice sunt
implicate in patogeneza bolii desi nu exista argumente directe in legatura cu aceasta
ipoteza.
Anomalii imunologice:
-anticorpii antimitocondriali (AAM) se gasesc la 95% dintre cazurile de CBP. Acestia nu
au nici specificitate de organ, nici de specie si se gasesc intr-o proportie mai mica si in
hepatitele autoimune sau medicamentoase. Nu exista nici o corelatie intre pozitivitatea
sau titrul AAM si severitatea sau evolutia CBP. Componentul AAM major intalnit in CBP
este anti-M2. S-au identificat patru polipeptide M2, toate componente ale complexului
piruvat- dehidrogenaza (CPD) din enzimele mitocondriale. Un titru seric pozitiv de 1:40
anti-M2 si biopsia hepatica sugestiva pentru CBP sunt inalt predictive pentru diagnostic,
chiar daca pacientul este asimptomatic si testele biochimice hepatice sunt normale.
Relatia de cauzalitate dintre AAM si leziunile cailor biliare din CBP ramane incerta.
Componenta E2 din CPD a carei structura a fost mai recent determinata, s-a dovedit a fi
expresata pe epiteliul ductelor biliare la bolnavii cu CBP in stadiu timpuriu.
-alti autoanticorpi circulanti pot fi detectati in serul bolnavilor, mai ales anticorpi
antinucleari (AAN) in pana la o treime din cazuri.
-nivelul seric al IgM este crescut.
-expresari aberante ale antigenelor clasei II HLA la nivelul canaliculelor biliare se pot
observa in stadiile avansate de CBP, ceea ce sugereaza ca procesul initial are loc mai
degraba in ganglionii limfatici decat in ficat.
-tipul HLA D8, caracteristic bolilor autoimune se gaseste intr-un numar redus de cazuri
de CBP.
-dereglarea imunitatii celulare ( alterarea reglarii celulelor T, scaderea numarului
limfocitelor T circulante, sechestrarea limfocitelor T in spatiile porte, teste de
hipersensibilitate cutanata negative) evidentiaza rolul acesteia in patogeneza CBP.
Rolul infectiilor.Exista o serie de argumente care sugereaza ca stimulul antigenic ce
determina obstructia cailor biliare poate fi de natura infectioasa. S-au constatat
similitudini intre componentele mitocondriale bacteriene si ale mamiferelor. AAM pot
produce reactii incrucisate cu structurile subcelulare ale microorganismelor. S-au sugerat
asocieri ale CBP cu infectiile cu Escherichia coli, Mycoplasma gordonae sau unele
retrovirusuri, dar legatura ramane inca neconcludenta.
Asocierea cu alte boli autoimune reprezinta un argument pentru mecanismul imunologic
al bolii. CBP se poate asocia cu orice tip de boala autoimuna: artrita reumatoida, sindrom