GHIDURI DE PRACTIC

GHID DE TRATAMENT N SPONDILITA

ANCHILOZANT
Treatment guide in ankylosing spondylitis
Comisia de specialitate Reumatologie a Ministerului Sntii

INTRODUCERE
Spondilita anchilozant (SA) este o boal inflamatoare cronic, care intereseaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica principal a bolii fiind afectarea precoce a
articulaiilor sacroiliace. Deseori pacienii cu SA
dezvolt i manifestri extraarticulare: uveit, afectare gastrointestinal, cardiovascular, pulmonar
sau renal.
Impactul socio-economic al SA este reprezentat
de:
prevalena (1%), debutul la vrste tinere (18-30
ani), n perioada cea mai productiv a vieii
evoluie rapid progresiv spre anchiloza i
invaliditate, care determin pensionarea n
primul an dup diagnostic a 5% dintre pacieni,
iar 80% dintre pacieni devin invalizi dup 10
ani; sperana de via a pacienilor este redus
cu 5-10 ani
costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin
pensionare naintea limitei de vrst, invaliditate sever care nu le permite autongrijirea,
pacienii avnd frecvent nevoie de nsoitor.

EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE

INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC
Diagnosticul SA se face conform criteriilor
modificate, New York 1984:
durere lombar joas i redoare matinal de
peste 3 luni, care se amelioreaz cu efortul i
nu dispare n repaus
limiterea micrii coloanei vertebrale lombare
n plan sagital i frontal
limitarea expansiunii cutiei toracice
sacroiliit unilateral grad 3-4 sau bilateral
grad 2-4 (criteriu imagistic).
234

Diagnosticul presupune prezena criteriului

imagistic (radiologic, IRM) asociat cel puin unui
criteriu clinic.
Factori de prognostic sever sunt considerai: afectarea coxofemural, uveita, sindromul inflamator,
limitarea mobilitii coloanei lombare, oligoartrita,
dactilita i debutul juvenil al bolii.
n epoca medicinei bazate pe dovezi, recomandrile
de tratament trebuie ghidate n funcie de nivelurile
dovezilor rezultate din studii clinice sau bazate pe
opinia experilor, dup cum urmeaz (1,2).
Terapie
Fizioterapie
Exerciiu fizic
AINS clasice, COX 2 selective
Sulfasalazin
Metotrexat
Ciclosporin
Azatioprin
Sruri de aur
Hidroxiclorochin
Ciclofosfamid
Leflunomid
D-penicilamina
Pamidonat
Talidomid
Metilprednisolon
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Anakinra
Artroplastie de old
Tratament chirurgical adresat
coloanei vertebrale

Nivelul dovezilor
Ib
IIa
Ib
Ia
Ib
IV
IV
IV

IV
Ib
Ib
III
III
IV
Ib
Ib
Ib
III
IV
IV

Ierarhizarea dovezilor:
Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate;
Ib studii clinice control randomizate;
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, An 2010

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

IIa studii clinice controlate;

IIb terapie cvasiexperimental;
III studii descriptive (comparative, de corelaie,
caz control);
IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor.
Not: ntruct nu exist concordan perfect
ntre rezultatele studiilor clinice i realitatea din
teren, se poate ntmpla ca nivelul dovezilor s nu
corespund cu cel al indicaiilor.

SCOPUL TRATAMENTULUI
Tratamentul SA a fost mult timp o provocare
pentru clinicieni, fiind bazat pe AINS i exercitiul
fizic. Apariia terapiei biologice a revoluionat optica
tratamentului innd cont de efectele secundare dar
i de costurile semnificative ale acestor medicamente.
n epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioas
elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a
obine raportul cost/beneficiu maxim.
Managementul optim al pacienilor cu SA const
n combinaia tratamentului farmacologic cu cel
nonfarmacologic, insuccesul celor dou impunnd
deseori aciuni ortopedice. Cele dou tipuri de
abordri trebuie s fie complementare, pentru a preveni progresia bolii cu apariia anchilozelor, pentru a
ameliora durerea i a mbunti calitatea vieii,
reducnd morbiditatea i mortalitatea.

235

4. Metodele nonfarmacologice includ: educaia

pacientului, exerciiile fizice regulate, terapia fizical
individual sau n grup.
5. AINS sunt medicamentele de prima linie pentru
ameliorarea durerii i a redorii. La bolnavii cu risc
gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice
sau se va opta pentru AINS Cox-2-specifice.
6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivailor de opioizi vor fi luate n consideraie la cei
la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau
contraindicate.
7. Nu se recomand folosirea corticosteroizilor
pe cale sistemic pentru formele axiale. Injectarea de
corticosteroizi n structurile articulare/periarticulare
inflamate poate aduce beneficii.
8. Nici un medicament remisiv nu s-a dovedit
eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandat pentru tratamentul artritelor periferice.
9. Terapia anti TNF este recomandat pacienilor
cu activitate intens persistent a bolii, n pofida
tratamentelor convenionale menionate anterior.
10. Artroplastia de old trebuie luat n consideraie la pacienii cu durere refractar, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vrst.
Terapia chirurgcal la nivelul coloanei trebuie luat
n consideraie n cazuri selecionate.

RECOMANDRILE ASAS/EULAR
1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie
ghidat n funcie de (1,2):
manifestrile clinice actuale ale bolii (axiale,
periferice, extraarticulare)
simptomatologia pacientului i factorii de
prognostic: activitatea bolii/inflamaie, durere,
nivel funcional/dizabilitate, afectarea articulaiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul
coloanei verterale
factori individuali (sex, vrst, comorbiditi,
medicaie concomitent)
dorinele i ateptrile pacientului.
2. Monitorizarea activitii bolii include: istoricul,
parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice, n funcie de prezentarea clinic i conform
setului de recomandri ASAS. Frecvena monitorizrilor depinde de simptomatologia pacientului,
severitatea bolii i tratament.
3. Managementul optimal impune o combinaie a
msurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.

FIGURA 1. Algoritm de tratament pentru spondilita

anchilozant forma axial

FIGURA 2. Algoritm de tratament pentru spondilita

anchilozant form cu afectare periferic

236

n opinia experilor, n cazul artritelor i entezitelor

poate fi util administrarea local a corticosteroizilor,
conform celor menionate mai sus.

METODE DE TRATAMENT
Tratamentul non-farmacologic cuprinde msurile educative i terapia fizic.
Exerciiul fizic (nivel de indicaie IIa)
Revizuirea a ase studii clinice randomizate arat
c exerciiul fizic la domiciliu (dovezi de nivel IIa)
amelioreaz funcionalitatea pe termen scurt, comparativ cu lipsa oricrei intervenii terapeutice (1,2).
Sunt recomandate meninerea unei posturi corecte,
micri frecvente ale capului i gtului dormitul pe
pat tare, statul pe burt timp de 20 minute nainte de
culcare i la trezire. Exerciiile fizice trebuie s
nsumeze 2-3 ore/sptmn, notul fiind considerat
cel mai util (16). Exerciiile fizice cu ndrumtor nu
au determinat o ameliorare semnificativ a durerii
comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup
amelioreaz evaluarea global (1,2).
Terapia balnear (nivel de indicaie Ib) determin
ameliorri pe termen scurt, fiind cost-eficien (1,2).
Este greu de comparat eficiena diferitelor msuri terapeutice, studiile avnd criterii diferite de evaluare.
Msurile educative au avut beneficii pe termen
scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind
ns considerate cost-eficiente (1,2).
Nu exist consens asupra msurilor de modificare
a stilului de via, cu excepia opririi fumatului
(1,2).

TERAPIA FARMACOLOGIC
Antiinflamatoarele non-steroidiene
Indicaie: AINS au fost primele i pentru mult
timp singurele medicamente folosite n tratamentul
pacienilor cu SA. Administrate pe termen scurt,
amelioreaz durerea lombar, articular i funcionalitatea (nivel de dovezi Ib) (1,2).
Ce tip de AINS alegem? Nu exist nici un studiu
care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS
asupra celorlalte (1,2,16). Cele mai utilizate AINS
sunt indometacina, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi, celecoxibul
i etoricoxibul (3,4). Coxibii au eficacitate similar
AINS clasice pe durerea vertebral, neexistnd studii
clinice randomizate specifice pe manifestrile periferice (1,4). n alegerea ntre AINS se va ine cont de

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale i cardiovasculare, astm, afeciuni hepatice, insuficien renal etc.).
Cum se administreaz AINS? AINS vor fi administrate seara, pentru ameliorarea simptomatologiei
nocturne. Se prefer medicamente cu timp de njumtire lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor, complianei, toleranei (16).
Ct timp se administreaz AINS? Exist nc dispute dac AINS trebuie administrate la nevoie sau
pentru timp ndelungat, administrarea de durat fiind
grefat de multe dintre efectele lor secundare. Studii
recente cu celecoxib, folosit zilnic timp de 2 ani, au
artat ncetinirea bolii prin diminuarea progresiei
radiologice a sindesmofitelor (39).
Probleme legate de toxicitatea AINS
n perioda de sarcin, lactaie, va fi utilizat doar
ibuprofenul pn n sptmna 30 de sarcin (datorit
riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i
paracetamolul (16).
Sunt considerai factori de risc pentru efectele
secundare digestive ale AINS 1,5
vrsta peste 65 de ani
antecedente de ulcer sau hemoragie digestiv
superioar
asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante
utilizarea prelungit la doze mari
consumul de alcool i fumatul
prezena Helicobacter pylori
comorbiditile cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat.
AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu
ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu
cu protecie gastric, dac exist antecedente de
acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer
sau hemoragie digestiv active 5,17.
Pentru diminuarea riscului apariiei toxicitii
gastrointestinale se recomand:
utilizarea dozelor minime pentru controlul
simptomatologiei, pe durate ct mai scurte;
nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS;
utilizarea coxibilor sau a paracetamolului
pentru persoanele la risc;
asocierea inhibitorilor de pomp protonic
(scad riscul de ulcerii gastrice i duodenale)
sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai
prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul
ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade
riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente),

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

nici unul nu este aprobat pentru reducerea

toxicitii gastrointestinale a AINS (2,5,17).
Cu privire la reaciile adverse cardiovasculare, n
momentul de fa se consider c riscul tromboembolic
este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i
perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete ca
utilizarea aspirinei n doza antiagregant scade acest
risc (6,7,11). Studii recente (MEDAL-diclofenac
versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice
nu sunt lipsite de acest risc (9). n plus, se pare c
utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade
efectul antiagregant al acesteia (14,17). Pn la
elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea
indicaiilor EMEA/FDA, n sensul folosirii dozelor
mici pe perioade ct mai scurte (13,15).
La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie
volemic, terapie diuretic concomitent, insuficien
cardiac, boli renale preexistente, ciroz hepatic cu
ascit) se recomand precauie n administrarea
AINS, att clasice, ct i COX2 selective, pentru
evitarea insuficienei renale funcionale (2,17).
Analgezicele de tipul paracetamolului sau opioidelor poate fi luat n consideraie pentru ameliorarea
simptomatologiei la pacieni la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandat evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina)
din cauza riscului de dependen. Opioidele slabe
sau combinaia opioide-paracetamol nu i-a dovedit
superioritatea fa de paracetamol, fiind n plus
grefat de multe efecte secundare (1,2,16).
Corticoterapia
Nu exist studii clinice randomizate care s evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor pentru
SA1, (2). Pulse-terapia cu metilprednisolon poate fi
util n cazurile severe, refractare (nivel de dovezi
IV) (16,19).
n opinia experilor, administrarea local a
corticosteroizilor poate fi util pentru remiterea
entezitelor (dovezi de nivel Ib) (1,2). De asemenea,
administrarea sub forma injectrilor intra- sau periarticulare, n articulaiile sacroiliace sau periferice,
poate fi benefic (18). Pentru articulaiile mici sunt
preferate hidrocortizonul i prednisolonul, pentru
articulaiile mari sunt de preferat triamcinolonul i
metilprednisolonul. Trebuie luat n consideraie
riscul de ruptur tendinoas (16,18).
Medicaia remisiv (DMARDs)
Puine dintre medicamentele remisive folosite n
poliartrita reumatoid i-au dovedit cu adevrat
eficacitatea n tratamentul SA.

237

Sulfasalazina
Este cel mai folosit remisiv pentru SA, cu nivel
de indicaie Ia n tratamentul formei periferice. Nu
influeneaz evoluia formelor axiale, iar pentru
entezopatii are clasa de indicaie IV (1,2). Unele
studii raporteaz o inciden redus a recurenei
uveitei la folosirea sulfasalazinei pe perioade ndelungate (19,20).
Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3 g/zi
oral, tratamentul fiind iniiat cu 500 mg/zi i crescut
progresiv pn la doza eficient.
Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse
care pot aprea sunt: intoleran digestiv (grea,
vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliz la subiecii
cu deficit de G6-fosfatdehidrogenaz), rash cutanat.
Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze, la intervale de cte 2-4 sptmni n primele 3 luni,
ulterior la 3 luni.
Metotrexatul
Studiile nu au artat un beneficiu semnificativ la
pacienii tratai cu metotrexat AINS fa de grupul
control (21). Poate fi considerat o a doua opiune,
dup sulfasalazin, pentru afectarea periferic din
SA (nivel de dovezi IIb) (1,2).
Se pot folosi doze de 7,5-25mg/sapt, oral sau
injectabil.
Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice,
anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneo-mucoase (rash cutanat,
aftoza bucal, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse,
fibroz pulmonar) i renale (insuficien renal
acut prin precipitarea n tubi, la doze mari). Acestea
impun monitorizare lunar pentru transaminaze, hemogram i creatinin n primele 6 luni, apoi la 1-2
luni, radiografie pulmonar la iniierea terapiei apoi
la un an, n funcie de simptomatologia pacienilor.
Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi
n zilele fr metotrexat, scade toxicitatea acestuia.

ALTE MEDICAMENTE REMISIVE

Pentru ciclosporin, azatioprin i ciclofosfamid,
rezultatele studiilor nu au fost concludente, avnd nivel
de dovezi IV dup recomandrile ASAS1, (2,23).
Hidroxiclorochina nu are studii n ceea ce privete
eficiena asupra afectrii articulare, dei exist unele

238

izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienii cu

uveit (2).
Un singur studiu randomizat placebo-controlat a
testat eficacitatea leflunomidului pe afectarea periferic, fr a dovedi un beneficiu semnificativ fa de
placebo (25).
Studii comparative cu pamidronat relateaz ameliorarea statusului funcional i a durerii axiale, mai
ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg
iv) (dovezi de nivel III) (2). Beneficiul la nivelul
articulaiilor periferice nu a fost dovedit (23).
Cu talidomid, exist dou studii care au evideniat o ameliorare semnificativ a statusului funcional i durerii axiale, fr ns a nregistra beneficii
i la nivelul afectrii periferice nivel de dovezi
III2. Balana ntre beneficiu i toxicitate (ameeal,
cefalee, greaa, neuropatie potenial ireversibil,
potenial teratogen) face ca talidomida s nu fie o
opiune uzual (24).

TERAPIA BIOLOGIC INHIBITORII DE TNF

Studii de imunohistochimie au demonstrat c
citokina major care ntreine procesul inflamator
cronic n spondilita este TNF, la fel ca n poliartrita
reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii
terapiei anti-TNF i la pacienii cu SA. n baza
studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare
rapid, semnificativ i de durat a simptomatologiei
i statusului funcional, patru tipuri de inhibitori de
TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii
cu spondilit (nivel de doveziIb): infliximab i
etanercept 2003, adalimumab 20061, 2,32 i
golimumab 2009 (41).
Scheme terapeutice:
infliximab 5mg/kg perfuzie iv lent la 0,2,6,
apoi 6-8 sptmni;
etanercept 25mg sc. de 2 ori pe sptmn sau
50mg sc o dat /spt;
adalimumab 40mg sc la 2 sptmni;
golimumab 50mg sc o dat/lun.
Efectele clinice se instaleaz rapid (2 sptmni).
ntreruperea terapiei este urmat frecvent de recderi.
Nu exist nc date suficiente care s precizeze durata
optim a tratamentului (1,2,9). Pentru golimumab,
datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se
obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament
(dup 3-4 doze). Este cunoscut faptul c n poliartrita
reumatoid asocierea unui medicament remisiv, de
regul metotrexat, crete eficacitatea terapiei biologice. La pacienii cu spondilit studiile nu au artat
nici un beneficiu al acestei asocieri (1,2,9).

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

Indicaiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia n

SA (1,9).
Diagnostic cert de spondilit, conform criteriilor
modificate New-York 1984 (a se vedea mai sus).
Boala activ i sever:
BASDAI 6 de cel puin 4 sptmni;
VSH>28mm/h;
proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se
admit evaluri calitative sau semicantitative).
Eecul terapiilor tradiionale:
cel puin 2 AINS administrate continuu cel puin
3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau
tolerate pentru pacienii cu forme axiale. Pacienii
cu afectare axial nu au nevoie de un remisiv
(sulfasalazina) nainte de terapia biologic;
AINS i sulfasalazina n formele periferice,
cel puin 4 luni de tratament la doze maxim
tolerate (3g/zi);
rspuns ineficient la cel puin o administrare
de corticosteroid injectabil local n artritele
periferice i/sau entezitele active, dac este
indicat.
Prezena afectrilor articulaiilor coxofemurale i
a manifestrilor extra-articulare reprezint factori
adiionali care permit administrarea terapiei antiTNF la un scor mai mic de activitate al bolii, cu
BASDAI 4.
Contraindicaiile terapiei biologice (1,9):
pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste; artrite septice pe o articulaie nativ
sau protezat n ultimele 12 luni;
pacieni cu insuficien cardiac congestiv
sever (NYHA clasa III/IV);
antecedente de hipersensibilitate la infliximab,
etanercept, adalimumab, golimumab, proteine
murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit;
readministrarea dup un interval liber de peste
16 sptmni (n cazul infliximabului);
administrarea concomitent a vaccinurilor cu
germeni vii;
sarcina/alptarea;
copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul infliximabului i adalimumabului);
afeciuni maligne exceptnd carcinomul bazocelular sau neoplazii diagnosticate i tratate
cu peste 10 ani n urm; avizul oncologului
este obligatoriu,

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare

lupusului;
orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF-.
Blocanii TNF- se evit la pacienii cu infecie
cronic cu virusul HB, datorit posibilitii reactivrii
virale, i se folosesc cu pruden la cei cu infecie
cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic
a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent.
Monitorizarea eficacitii (1,2,9)
Tratamentul biologic anti-TNF este continuat
atta vreme ct pacientul rspunde la acesta (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu
dezvolt reacii adverse care s impun oprirea
acesteia. Evaluarea rspunsului la tratament se face
iniial la 12 sptmni de tratament efectiv i ulterior
la 24 sptmni. Continuarea tratamentului se face
dac sunt realizate cel puin urmtoarele criterii:
ameliorare de peste 50% a BASDAI (vezi
anexa 1) fa de momentul iniierii terapiei
sau o saderea cu cel puin 2 uniti i reducerea
pe scala VAS (pentru durerea axial) cu cel
puin 2 cm;
scderea valorilor VSH i/sau CRP cu peste
50% fa de valoarea de la iniierea tratamentului.
Medicul curant este cel care poate evalua corect
gradul de rspuns la terapie. Se consider cazul ca
non-responder/responder parial dac dup 12 sptmni de tratament nu s-a nregistrat o scdere a
BASDAI i VSH i/sau CRP >50% fa de momentul
iniierii tratamentului. n aceste condiii, n cazul
infliximabului se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se poate crete doza
cu reevaluare ulterioar. n aceast situaie o nou
evaluare se va face la 12 sptmni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunate duce la oprirea tratamentului.
Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNF
Afectarea axial. Admistrarea inhibitorilor TNF
determin o ameliorare rapid a durerii vertebrale
(rspuns ASAS 20 la 6-12 sptmni 70-94% pentru
infliximab, 59-78% pentru etanercept, 58,2% pentru
adalimumab) i a statusului funcional (ameliorare
BASDAI cu 50% la 6 sptmni cu 55% pentru
infliximab, 57% pentru etanercept, 45,2% pentru
adalimumab) (9,26,27,28,29,30).
Afectarea periferic. Studiile efectuate pn n
prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacitii

239

terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii

(1,2,9).
Afectarea ocular. Unele studii raporteaz scderea incidenei i recurenei uveitei la pacienii cu
SA, mai ales ca efect al utilizrii infliximabului i
adalimumabului. De asemenea terapiile anti-TNF
determin regresia modificrilor cutanate i gastrointestinale administrate (1,2,9,33).
Efectul asupra densitii osoase. ncetinirea procesului inflamator determin cretere semnificativ
statistic a DMO la nivelul coloanei i al oldului, cu
creterea paralel a nivelului seric al osteocalcinei,
fr o modificare corespunztoare a markerilor de
resorbie osoas (2,9).
Efectul asupra semnelor radiologice. Evaluarea
procesului inflamator prin IRM nainte i dup iniierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid
(la 48 de ore) i semnificativ statistic al acesteia
asupra progresiei leziunilor structurale (att asupra
markerilor de inflamaie activ edemul mduvei
osoase , ct i a supra leziunilor cronice) (2,9).
Efectul asupra markerilor histologici de inflamaie. Biopsia sinovial efectuat nainte de tratament, la 2 i ulterior 12 sptmni a evideniat
reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaiei, scderea expresiei endoteliale a VCAM,
reducerea numrului de neutrofile i macrofage
CD68+, precum i scderea nivelului de interferongama i TNF secretate de limfocitele T (2,9).
Reacii adverse ale terapiei anti TNF (1,2,9)
reacii adverse acute legate de perfuzie (febr,
frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee)
sau reacii adverse la locul injectrii;
creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente;
apariia anticorpilor antimolecul chimeric
cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii;
fenomene autoimune, inclusiv lupus-like;
fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii, tromboflebite);
fenomene digestive (grea, diaree, dureri
abdominale);
fenomene neurologice (sindroame demielinizante);
fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative).
Una dintre problemele majore legate de utilizarea
terapiei biologice este legat de reactivarea

240

tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia

este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impun la iniierea tratamentului
efectuarea unui screening corect pentru decelarea
tuberculozei active sau latente:
istoric corect (antecedente tuerculoase, factori
de risc);
examen fizic, examen radiologic (mai recent
de 3 luni);
IDR la PPD i/sau teste de tip IGRA Quantiferon TBGold, efectuate n colaborare
cu servicii de pneumoftiziologie.
Pacienii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu tuberculoz activ vor fi investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie,
lavaj bronic, biopsie pleural/ganglionar). Dac
boala activ este confirmat, se va face tratament
conform schemelor standard. Terapia biologic va fi
temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului
tuberculostatic, de preferat pn la ncheierea unei
cure complete de tratament eficient (37,39).
Pacieni cu modificri radiologice sechelare care
au primit tratament tuberculostatic corect trebuie
monitorizat periodic prin radiografii pulmonare i
culturi din sput la fiecare 3 luni (37,39).
Pacieni cu modificri radiologice sechelare care
nu au primit tratament tuberculostatic corect sau
acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluai riguros
pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand
chimioprofilaxie cu izoniazid timp de 6 luni sau
izoniazid+rifampicin timp de 3 luni naintea
iniierii terapiei biologice (37,39).
La pacienii fr modificri radiologice riscul de
tuberculoz latent poate fi evaluat prin IDR la PPD
(37,39).
Clasificarea reaciilor cutanate la tuberculin
(37,39):
induraia de 5 mm sau mai mult este considerat
pozitiv la:
persoanele infectate cu HIV;
un contact recent cu o persoan bolnav de
tuberculoz;
persoane cu modificri radiologice pulmonare
de tip fibros ca rezultat al unei tuberculoze
anterioare;
pacieni transplantai;
persoane care sunt imunosupresate din alte
cauze (ex. cei care primesc echivalentul a
>15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai
mult, cei care primesc tratament cu antagoniti
de TNF).

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

induraia de 10 mm sau mai mult este considerat

pozitiv la:
imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalena
mare a tuberculozei;
utilizatorii de droguri injectabile;
rezideni i angajai ai instituiilor cu risc
nalt;
personalul de laborator mycobacteriologic;
persoane cu condiii clinice care-i plaseaz la
risc nalt;
copii <5 ani;
copiii i adolescenii expui adulilor din categoriile cu risc nalt.
induraia de 15 mm sau mai mult este considerat
pozitiv la orice persoan, inclusiv la cei fr un risc
cunoscut de tubeculoz.
Pentru pacienii cu IDR la PPD >5mm i/sau
testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid
sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia
dup minim o lun de tratament profilactic.
innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu
virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se
recomand screening pentru antifenul HBs i
anticorpii anti-VHC.
Criteriile de ntrerupere a terapiei biologice
(1,2,9) sunt dezvoltarea unor reacii adverse severe
i absena rspunsului susinut la 12 sptmni.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Eecul terapiei farmacologice i non-farmacologice la pacienii cu boal agresiv impune corectarea chirurgical a ankilozelor osoase i a complicaiilor.
Artroplastia total de old (dovezi de nivel IV) are
ca indicaie durerea intens, refractar, la nivelul oldului, asociind impotena funcional marcat i distrucii severe la acest nivel, evideniate radiologic (1,2).
Terapia chirurgical la nivelul coloanei vertebrale
are urmtoarele indicaii (1,2,35,36):
deformarea cifotic cu alterare important a
statusului funcional;
pseudoartroza dureroas la nivelul coloanei
vertebrale;
fracturi vertebrale cu instabilitate funcional;
complicaii neurologice (stenoza de canal
spinal, mielopatie, sindrom de coad de cal).
n funcie de simptomatologia i modificrile
specifice ale pacientului se pot practica mai multe
tipuri de intervenie chirurgical:

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

metode de realiniere osoas pentru corecia

deformrii (osteotomie de nchidere/deschidere a coloanei, artrodeza fixat);
decompresie chirurgical a rdcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale (35,36).

TRATAMENTUL MANIFESTRILOR
EXTRASCHELETALE
Afectarea ocular
Uveita anterioar este una dintre cele mai frecvente manifestri extrascheletale, aparnd la pn la
40% dintre pacieni. Tratamentul corect se face n
colaborare cu serviciile de oftalmologie, necesitnd
repaus, midriatice i corticoterapie local. Anterior
au fost menionate efectele remisivelor clasice i ale
terapiei biologice asupra incidenei i recurenei
uveitei (16,33).
Afectarea cardiovascular este rar i de regul
apare la pacienii cu o lung durat de evoluie a
bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficiena
aortic i tulburrile de conducere care pot merge
pn la bloc atrio-ventricular total cu sincope AdamStokes. Odat decelate aceste complicaii se impune
colaborarea cu serviciile de cardiologie i chirurgie
cardiovascular pentru tratament adecvat (protezare,
implantare de pace-maker) (16,40).
Afectarea pulmonar este de asemenea consecina unei evoluii ndelungate i se exprim prin
fibroza lobilor superiori cu creterea riscului de
aspergiloz i insuficien respiratorie cronic de tip
restrictiv. Tratamentul se face n colaborare cu
serviciile de pneumologie (16,40).
Afectarea renal poate fi consecina glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei
interstiiale secundare consumului cronic de AINS
sau amiloidozei. Tratamentul se face n colaborare

241

cu serviciile de nefrologie. Exist studii izolate care

raporteaz eficacitatea terapiei biologice n tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator) (16,40).
Afectarea neurologic (fracturi, subluxaie
atlantoaxial, sindrom de coad de cal) impune
colaborare cu serviciile de ortopedie i neurochirurgie
(16,40).

MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A

EFICACITII TRATAMENTULUI (9,16)
n acest scop, se utilizeaz:
criterii clinice (durere, redoare matinal, oboseal);
indici de mobilitate (test Schber, expansiunea
toracic, indicele occiput-perete);
teste de laborator (teste de inflamaie);
criterii imagistice (radiografii, IRM).
TABELUL 1. Recomandrile ASAS pentru monitorizarea
pacienilor
Criteriu
Instrument
Funcionalitate
BASDAI, BASFI
Durere
VAS n ultima saptmn
Mobilitate spinal
Expansiunea toracic, test Schober,
indice occiput-perete
Evaluarea global
VAS n ultima sptmn
pacient
Redoare
Redoarea matinal
Articulaii dureroase/
Numrul de articulaii dureroase/
tumefiate
tumefiate
Reactani de faz acut VSH
Oboseal
VAS cuprins n BASDAI
Imagistic*
Radiografie de coloan cervical/
lombar fa/profil i bazin
*Evaluarea radiologic nu este recomandat la intervale mai mici de 2
ani. Dei IRM este mult mai fidel n evaluarea procesului inflamator
articular, nu este nc incorporat n criteriile de evaluare ASAS, fiind
mai degrab folosit pentru diagnosticul precoce i n studii clinice.

BIBLIOGRAFIE
1.

2.
3.

4.

Zochling J, van der Heijde D, Dougados, Braun MJ Current

evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic
literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in
ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432
Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R et al ASAS/EULAR
recommendations for the management of ankylosing spondylitis, Ann
Rheum Dis 2006;65:44252
Dougados M, Behier JM, Jolchine I et al Efficacy of celecoxib,
a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing
spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo
and against a conventional
Gossec L, van der Heijde D, Melian A et al Efficacy of cyclooxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial
manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral

5.

6.
7.

8.

arthritis, Ann Rheum Dis 2005;64:15637 nonsteroidal antiinflammatory

drug. Arthritis Rheum 2001;44:1805
Leandro G, Pilotto A, Franceschi M et al Prevention of acute NSAIDrelated gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical
trials, Dig Dis Sci 2001;46:192436
Juni P, Nartey L Reichenbach S et al, Risk of cardiovascular events
and rofecoxib: cumulative meta-analysis, Lancet 2004;364:20219
Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA et al Cardiovascular risk
associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma
prevention, N Engl J Med 2005;352:107180
Bombardier C, Laine L, Reicin A et al Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with
rheumatoid arthritis, N Engl J Med 2000, 343, 1520-1528

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

242

9.

10.
11.
12.
13.

14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.

Cannon CP, Curtis SP, Fitzgerald GA et al Cardiovascular outcomes

with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis
Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison, Lancet 2006,
368, 1771-1781
Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E et al Periarticular corticosteroid
treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative
spondylarthropathy, Clin Exp Rheumatol 1999;17:8890
EMEA Press release: European Medicines Agency concludes action on
COX-2 inhibitors, 2006
Juni P, Rutjes AW, Dieppe PA Are selective COX 2 inhibitors superior
to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Br Med J 2002 324,
1287-1288
Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory
drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised
trials, Br Med J 2006, 332, 1302-1308
NHS CRD Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on
cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic
Library for Health, 2003
CSM Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors.
Committee on Safety of Medicines, 2005
Prodigy g uidelines Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed
30.aug2007-09-01
Prodigy guidelines Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed
30.aug2007
Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ et al Predictors of outcome
in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular
corticosteroids to all clinically active joints, Arthr Rheum 2001;44:117783
Ejstrup L, Peters ND Intravenous methylprednisolone pulse therapy in
ankylosing spondylitis, Dan Med Bull 1985
Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M et al Sulfasalazine
in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled study, Arthr Rheum 1995;38:61827
Chen J, Liu C Methotrexate for ankylosing spondylitis, Cochrane
Database Syst Rev 2004:CD004524.
Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M et al Treatment of active ankylosing
spondylitis with pamidronate, Rheumatology 2003;42:101820.
Durez P, Horsmans Y Dramatic response after an intravenous loading
dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing
spondylitis, Rheumatology 2000;
Wei JC, Chan TW, Lin H et al Thalidomide for severe refractory
ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial, J Rheumatol
2003;30:262731
Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J Six months open label
trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis
2005;64:1246

26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J et al Six-month results of a doubleblind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with
active ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 2003;48:166775.
27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P et al Outcomes of a multicentre
randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis, Ann
Rheum Dis 2004;63:1594600.
28. Braun J, Brandt J, Listing J et al Treatment of active ankylosing
spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial,
Lancet 2002;359:118793.
29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P et al Efficacy and safety of
infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized
controlled trial (ASSERT), Arthr Rheum 2005;52:58291.
30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M et al Efficacy and safety of
adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary
results of an open-label, 20-week trial, Arthr Rheum 2004;50:S217.
31. van der Heidje D, Kivitz A, Schiff M et al Efficacy and safety of
adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of
a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Arthr
Rheum 2006;54, 2136-2146
32. BSR BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with
ankylosing spondylitis, British Society for Rheumatology, 2004
33. Braun J, Baraliakos X Decreased incidence of anterior uveitis in
patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents, Arthr
Rheum 2005, 52, 2447-2451
34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J Open label trial of
anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks, Ann Rheum Dis
2005;64:2968.
35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A Total hip arthroplasty
in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients, J Rheumatol
2001;28:18626
36. Halm H, Metz-Stavenhagen P Results of surgical correction of kyphotic
deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the
modified arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-19
37. BTS recommendations for assessing risk and for managing
Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start
anti-TNF- treatment, Thorax 2005;60:800-805
38. Kevin LW Risk and prevention of tuberculosis and other serious
opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis
factor, Nat Clin Pract Rheumat 2006, 2, 602-610
39. Wanders A, van der Heijde D, Landew R, Bhier Jet al Nonsteroidal
antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with
ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 2005;52:17566
40. Ionescu R Spondilita ankilozant, Esenialul n reumatologie, Ed.
Amaltea, 2006, 281-291
41. Golimumab RCP, www.emea.eu

Anexa 1
VERSIUNEA ROMNEASC A INDEXULUI BASDAI
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 ntrebri privind principalele 5
simptome din spondilita anchilozant:
Oboseala
Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare
Durerea /tumefacia articulaiilor periferice
Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor
Redoare matinal: severitate/durat
Aprecierea se face folosind scala analog vizual (VAS) ntre 0-10, n care se noteaz cu 0 = absena durerii
sau oboselii i 10 = durere sau oboseal foarte severe. Se face scorul total adunnd ntrebarile 1-4 cu media
ntrebrilor 5 i 6, iar rezultatul se mparte la 5.
Modalitate de completare chestionar BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

243

V rugm marcai cu un X pe urmtoarele scale (0-10 cm). Dac simptomele dvs. (durere, oboseal) au avut
variaii, marcai numrul care indic media severitii acestora.
Cum au fost n ultima sptmn?
1. Care a fost gradul oboselii pe care ai resimit-o?
0

Absent

10

Foarte
sever

2. Cum ai descrie durerea de coloan cervical, toracal sau lombar?

0

Absent

10

Foarte
sever

3. Cum au fost per ansamblu durerile i tumefaciile pe care le-ai avut la nivelul articulaiilor periferice?
0

Absente

10

Foarte
severe

4. Cum ai resimit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?
0

Absent

10

Foarte
sever

5. Cum ai resimit redoarea (nepeneala) de diminea, dup ce v trezeai?

0

Absent

10

Foarte
sever

6. Ct timp apreciai c dureaz redoarea (nepeneala) dimineaa?

0

0 ore

1 or

10

2 ore sau peste