Studii (trialuri ) clinice

Prof.dr. Doina Azoici

Definiie : studii analitice de apreciere a eficacitii clinice a unor:

* proceduri diagnostice (teste de depistare i de precizare a

diagnosticului)
* intervenii preventive/curative
tratamente medicamentoase / chirurgicale
tehnici de reeducare
tehnici de ngrijire
* intervenii de tip educaional (schimbarea comportamentului /
modului de via)
Scopul : evaluarea efectelor/consecinelor unei intervenii

Obiectivul : urmrirea relaiei dintre intervenie i rezultatele ei

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate n practica clinic pentru promovarea unei noi intervenii sau unei noi
scheme de aplicare/combinare a interveniilor
Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie s fie n mod
obligator precedate de:

formularea unui concept fundamental

cercetri in vitro i in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)

cercetri de farmacologie uman prin :

studii de faza I : precizarea siguranei i toleranei produsului (nr.mic de subieci)

studii de faza II : precizeaz eficacitatea optimal a tratamentului
studii de faza III : precizeaz eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate
studii de faza IV :precizeaz (dup comercializare) efectele pe termen lung
( indicaii noi / efecte indezirabile

PRACTICA CLINIC :
1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI
2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficient/ cea mai puin nociv)
Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE
(cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemntoare,
acelai grup nainte/dup tratament, pe grupuri "autoselectate", )
TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau
FR RANDOMIZARE
NTREBARE :

sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ?

care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte
medicamente
care sunt consecinele aplicrii rezultatelor unor "trialuri false "?

TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE

RANDOMIZAREA : repartiia subiecilor/ sau grupurilor de

persoane n doua sau mai multe grupuri comparabile cu
ajutorul unei metode bazate pe ntmplare (aleator) care
vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un
produs placebo
AVANTAJE : cea mai bun metod de control a influenei factorilor
de confuzie cunoscui / necunoscui prin "diluarea lor
(repartiia egal a variabilelor n diferite grupe = anularea
efectului asupra criteriului de raionare diferena dintre cele
dou grupe este consecina factorului terapeutic studiat)

PROTOCOL
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECILOR
metoda de selecie
mrimea eantionului
stabilirea eantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare dup alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizat
5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort; insatisfacie

ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI

a) dac este "A" atunci este i "B"

A= variabila independent (TRATAMENTUL) / factorul
cu care opera investigatorul
B= variabila dependent (RSPUNSUL TERAPEUTIC)
- msurat i analizat aduce informaii asupra
eficienei/ineficienei tratamentului
b) ipoteza trebuie s se refere la problema cercetat pentru
ca studiul s fie valabil n limita resurselor utilizate
(timp, bani, personal, subieci investigai )

IPOTEZA

POPULAIA STUDIAT

NEPARTICIPANI

PARTICIPANI

GRUP TRATAT

C GRUP CONTROL

D
REZULTAT
(efect benefic / fr efect)

CONCLUZII ( E )

ALEGEREA SUBIECILOR
Populaia potenial pentru a fi selecionat n studiu
Populaia(pacieni)
la care se adreseaz studiul

Populaia accesibil studiului

Populaia selecionat n mod real pentru studiu

a) metoda de selecie
- la ntmplare din populaiaint" (fapt care asigur extrapolarea
rezultatelor la populaia respectiv)
- voluntari din cohorte de pacieni disponibili studiilor (ex.pacienii
spitalizai n clinicile universitare - fapt care asigur extrapolarea
rezultatelor exclusiv la aceast populaie)
* Criterii de includere dup:
- definiia de caz
- definiia criteriilor de diagnostic ale bolii
- criterii: vrst, sexul, rasa ... (selecia dup aceste principii =
generalizarea rezultatelor numai la acest grup)

* Criterii de excludere (realizeaz ndeprtarea cauzelor care pot

modifica calitatea datelor/ interpretarea lor)
- patologie asociat
- contraindicaii pentru tratament
- forme atipice; gravitate mai crescut/ mai redus
- posibiliti reduse de supravieuire pn la sfritul studiului
- imposibilitatea evalurii prin: prognostic rezervat ntr-un interval
scurt de timp; pacientul refuz participarea

b) mrimea eantionului
- este calculat n funcie de puterea testului statistic aplicat pentru
analiza datelor (valoarea =95% i =5%)
- cu ct mrimea eantionului este mai mare cu att puterea testelor
statistice pentru evidenierea diferenei este mai mare (formula de
calcul - vezi Cercetarea clinic - de la idee la publicare pg. 210216)
c) stabilirea eantionului:
- probabilistic: tragere la sori (nr. aleatorii); periodic (1 din 2...);
stratificare (dup vrst, sexe, ... ) i tragere la sori
- non-probabilistic: includere consecutiv; includere voluntar

ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE

Este totdeauna util ?
NU :
- prognostic previzibil (ex. meningita bacterian)
- prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multipl)
- eficacitatea estimat a medicamentului (antibiotice versus antitumorale)
- efect psihologic de observaie (HAWTHORNE)
- ameliorare previzibil (boli virale)
a) grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor:
- comparare cu o cohort istoric: Cohorta istoric

Cohorta actual

Tratament A
Tratament B
factori de confuzie: condiii diferite de diagnostic; status general diferit al
populaiei; acces diferit la serviciile medicale

- comparare cu grupuri geografic diferite

Localitatea X
Tratament A

factori de confuzie .

Localitatea Y
Tratament B

b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:

- compararea grupurilor nainte/dup tratament
factori de confuzie n boli cu istorie natural particular (angor; sleroza
multipl; lupus; cancere..)
- compararea grup tratat /grup ne-tratat
- grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual
- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou
metoda limitat de aspectele etice
- comparare grup cu tratament activ versus placebo
efectul placebo: poate fi ntlnit la grupul control ca un efect
similar cu cel provocat de tratamentul activ
(ex. evaluarea eficacitii medicaiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au
primit: medicaia activ (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A i B =
reducerea numrului de calorii ingerate )

ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :
a) administrarea non- aleatorie
- ex. studiu retrospectiv n cancerul pulmonar
grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirugie ; grup III: chirurgie+ radioterapie
b) administrare randomizat

- tabel cu numere aleatorii

ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4

pacienii vor primi n ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD

- randomizare pregtit anterior (utilizarea de plicuri nchise)
- randomizare independent de investigator: centralizat
- randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului
* deschis = cunoaterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat
* simplu orb = pacientul nu tie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat

*dublu orb = nici pacientul i nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat
* triplu orb = pacientul, medicul i statisticianul nu cunosc tratamentul

Pacieni
Eantion de pacieni
Participani

Non-participani

Randomizare
T

C
Pacieni

Eantion de pacieni

Participani

Non-participani

Stratificare
Randomizare

18-35 ani

36-55 ani

>55 ani

Randomizare

MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI

compliana la tratament
co-intervenia altor factori
pierderea din observaie
schimbarea criteriilor de diagnostic
experiena investigatorului n aprecierea: gravitii bolii; criterii
de vindecare; ameliorarea strii pacienilor; importana simptomelor
retragerea pacientului din studiu
pacientul s-a schimbat n alt grup de studiu
generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELOR
- compararea variabilelor dihotomice (proporia evenimentelor n 2 grupe ) = testul
- compararea variabilelor continui = testul t
- diferene ntre perioada de supraveghere (sau alte diferene) = metoda analizei de

regresie Cox
- estimarea rezultatelor nregistrate ca o consecin a randomizrii
- estimarea rezultatelor nregistrate n urma schimbrilor produse pe parcursul
studiului prin migrarea pacienilor tratai n diferite grupuri

- controlul diverselor bies-uri: de selecie; complian...

Pacieni

Bolnavi studiai
Participani

Non-paticipani

Randomizare
Grup tratat

Compliani Ne-compliani

Grup control

Pierdui

Compliani Ne-compliani

Pierdui

Validitatea extern a studiilor randomizate terapeutice determinat de

diferenele dintre populaia int, grupele de participani i grupele de
pacieni ieii din urmrire

LOT
EXPERIMENTAL

REZULTAT
CRITERIU DE
APRECIERE

SUBIECI
S

I A

RANDOMIZARE

COMPARAI

Concepie general n
LOT
MARTOR

studiul clinic randomizat

REZULTAT
CRITERIU DE
APRECIERE

REZULTAT
CRITERIU DE APRECIERE
PREZENT
ABSENT
INTERVENIE
S

I A

a +

c +

DIRECIA STUDIULUI

SUBIECI
P

Studiu clinic randomizat

TRATAMENT

ANTICOAGULANT

NUMR CAZURI

I D

( A

B
V

R
C

FR TRATAMENT

I C

I C

I E

I R

SUPRAVIEUIRE
PREZENT
R

Exemplu: Accident vascular

cerebral i tratament
anticoagulant
T

1 AN
B

a +

c +

DIRECIA STUDIULUI

PROTOCOL
TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE
ETAPE DE STUDIU
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECILOR
metoda de selecie
mrimea eantionului
stabilirea eantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare dup alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizat
5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort;
insatisfacie