ANEMII MACROCITARE

Hb <13g% B / <12g% F
IR 2
Anemie aregenerativ
IR 3
Anemie regenerativ
VEM 80 fL
VEM = 80-100 fL
VEM > 100 fL
Anemie
microcitar
Anemie
normocitar
Anemie
macrocitar
IR = indicile reticulocitar = Reticulocite % x (Ht% : 45%) x Factor de corecie
VEM = volumul eritrocitar mediu
Definiie
Anemia macrocitar = anemia aregenerativ cu
VEM > 100 fL datorit tulburrilor n sinteza ADN.
Clasificare
Megaloblastice:
Macroovalocite (sagei subiri)
Hipersegmentare nuclear a
PMN (sgeat groas)
Nonmegaloblastice:
Macrocite policromatofile
(sgei subiri)
Segmentare normal a
nucleului PMN (sgeat groas)
Etiologie
Anemii megaloblastice: tulburri n sinteza ADN.
Anemii mecrocitare non-megaloblastice: absena
tulburrilor n sinteza ADN.
Etiologia anemiilor megaloblastice
1. Deficitul de cobalamin (Cbl) i/sau acid folic (AF).
2. Tulburri dobndite ale sintezei de ADN
3. Tulburri congenitale ale sintezei de ADN
1. Dieta saraca in carne
2. Lipsa factorului intrinsec Castle (FiC)
Anemia pernicioas
Rezectii gastrice totale/ pariale, bypass
Gastrita postcaustic
FiC anormal
3. Competiie biologic
Disbacteriemii ale intestinului subtire:
diverticuloza, anastomoze /fistule, sdr.
De ansa oarba, stricturi, sclerodermie,
aclorhidrie
Parazitoze: botriocefaloza
4. Malabsorbtia selectiva de Cbl (sdr.
Imerslund)
5. Malabsorbtia Cbl indusa de
medicamente
6. Boli cronice ale pancreasului
7. Sindromul Zollinger-Ellison
8. Hemodializa
9. Ileita terminala, rezectie ileala sau
bypass.
1. Dieta sarac n carne, vegetale,
preparare inadecvat
2. Creterea necesarului de AF:
Alcoolism, ciroza
Sarcina
Copilul in crestere
Boli asociate cu proliferare rapida a
celulelor
3. Malabsorbia congenitala de folati
4. Deficienta de folati indusa de
medicamente
5. Rezectii intestinale extinse, rezectie
jejunala
Deficitul de Cbl
Deficitul de AF
Deficitul combinat de Cbl + AF)
1. Sprue tropical
2. Enteropatia indusa de gluten
Tulburri dobndite ale sintezei de ADN
Chimioterapice Antibiotice
Ciclofosfamida (agent alchilant)
Hidroxiureea (inhibitor de ribonucleotidreductaz)
Metotrexat (antagonist de folai)
6-Mercaptopurina (antagonist de purin)
Cladribina (antagonist de purin)
Citozinarabinozida (antagomist de pirimidin)

Anticonvulsivante
Fenitoin
Primidona
Acid valproic

Diuretice
Triamterenul
Pirimetamina
Sulfametoxazol
Trimetoprim

Antiretrovirale
Zidovudina
Stavudina

Altele
Metformin
Colestiramina
Sulfasalazina
Oxidul nitros (N
2
O)
Tulburri congenitale ale sintezei de ADN
1. Aciduria orotic
2. Sindromul Lesch-Nyhan
3. Anemia megaloblastic responsiv la tiamin
4. Deficite enzimatice n metabolismul folailor
5. Deficiena de transcobalamin II
6. Deficit funcional al transcobalaminei II
7. Homocisteinuria si aciduria metilmalonic
Anemia pernicioas Biermer = anemia megaloblastic
prin deficit de Cbl produs de anularea sintezei de FI
datorit unei gastrite atrofice auto-imune.
Anemii para-biermeriene = anemiile megaloblastice prin
deficit de Cbl de alte cauze dect gastrita atrofic auto-
imun + anemiile prin deficit de AF.
Anemia pernicioas Biermer = boal autoimun:
90% din pacieni prezint Ac anti-celul parietal, dar acetia sunt prezeni
i la 50% din pacienii cu gastrit atrofic, dar fr anemie Biermer i chiar
la 10-15% din populaia general. Distrugerea celulelor parietale i atrofia
mucoasei gastrice (care cru ntotdeauna antrul) se datoreaz acestor Ac,
dar sunt implicate i mecanisme ale imunitii celulare, din moment ce
anemia Biermer apare i la pacienii cu agamaglobulinemie. 60% din
pacienii cu anemie Biermer posed Ac anti-FI care sunt mai specifici, fiind
prezeni doar la unele dintre rudele pacienilor index.
Anemia Biermer coexist adeseori cu alte boli auto-imune (Boala Graves,
mixedemul, tiroidita Hashimoto, vitiligo, hipoparatiroidia, insuficiena
suprarenalian idiopatic).
Tratamentul corticosteroid amelioreaz boala att din punct de vedere
clinic, ct i morfologic.
Anemia pernicioas Biermer:
Este cea mai frecvent cauz de megaloblastoz
n zonele de clim temperat.
Este o boal a vrstnicului (>60 ani)
Afecteaz n mod aproape egal ambele sexe.
Anemiile para-biermeriene prin deficit B12: deoarece,
exceptndu-i pe vegetarieni, aportul de Cbl este mai
mult dect adecvat, cauza deficitului este aproape
ntotdeauna malabsorbia.
ATENIE!
Deficitul fie de Cbl, fie de AF, prin
tulburrile de sintez a ADN,
altereaz epiteliul mucoasei
intestinale (esut cu rat nalt de
proliferare), putnd produce i
malabsorbia celeilalte vitamine.
Etiologia anemiilor macrocitare non-megaloblastice
1. Fumatul
2. Abuzul de alcool
3. Hepatopatii cronice
4. Hipotiroidia
5. BPOC
6. Sindromul mielodisplazic
7. Anemia aplastic
8. Reticulocitoza
Reflect anomalii de membran eritrocitar.
Macrocitoze fiziologice, fr anemie:
Nou nscut
Sarcin.
False macrocitoze:
Boala aglutininelor la rece (agregarea He creaz
coulter-ului falsa aparen de macrocite)
Hiperglicemia (sngele hiperglicemic este
hiperosmolar cnd e diluat pentru a msura
VEM, He se mresc de volum mai mult dect n
mod normal)
Leucocitoza marcat (crete turbiditatea sngelui
coulter-ul supraestimeaz dimensiunile He
Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis Am Fam Physician. 2009;79:203-8.
ANEMIA MEGALOBLASTIC
Definiie
Anemia megaloblastic = anemie aregenerativ
macrocitar determinat de deficitul de Cbl i/sau AF i
caracterizat hematologic prin:
transformarea megaloblastic a MRH
eritropoiez ineficient.
Deficitul de Cbl i/sau AF suferin celular generalizat datorit
scderii sintezei de acizi nucleici i tulburrilor de diviziune celular
consecutive.
Nucleu corinic
+Co
Ligand anionic
Nucleotid
Cianid = CN-Cbl
Metil = Me-Cbl
Adenozil = Ado-Cbl
Hidroxil = OH-Cbl
Chanarin I. The Megaloblastic Anaemias. Blackwell, 2nd ed. Oxford 1979
Metabolismul Cbl
Aport zilnic n diet 5-30 g
Alimente Produse animale (carne, ou, lapte)
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 2,5 g
Rezerve in organism 2-4 mg (suficient pentru 2-6 ani)
Absorbie Ileon; factor intrinsec
Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II, III)
Pierderi zilnice 2,25 g biliar (cu circuit enterohepatic
cca ) + 0,25 g urinar
Forme fiziologic active Metil-Cbl, Deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutic Hidroxi-Cbl
Nivel seric 200-900 pg/ml
Cbl-Proteine
Carne, ou, lactate
HCl
Cbl
R-binder (suc gastric,saliv)
+
FiC (celulele parietale fundice)
R-binder
Cbl
+
FiC
Cbl-FiC (rezistent la aciunea proteazelor)
Elementul critic n absorbia Cbl = FiC (glicoproteic).
Ileon terminal
Cbl-FiC
Receptorul
FiC
Cbl
+
TC ll
Complex TC II-Cbl
LUMEN ILEAL
FiC
ENTEROCIT
PLASM
Complex TC II-Cbl
FICAT
(50% din depozite)
MRH
ALTE ESUTURI
Complex
haptocorin
(TC l)-Cbl
(80%)
Metabolismul AF
Inel pteridinic
Acid
paraamino benzoic
(PABA)
Glutamat
(1-n)
Acid pteroic
AF
Aport zilnic n diet 600-1000 g (poliglutamai)
Alimente principale Legume verzi, fructe, ficat , oua
Prelucrare termic Labil termic
Necesar minim/zi 100-200 g
Rezerve n organism 10-12 mg (suficient ~4 luni)
Absorbie Jejun; conversie la FH4
Transport plasmatic Legat de albumin
Pierderi zilnice 40 ng urinar, mult mai puin biliar
(cu circuit entero-hepatic)
Forma activ FH4
Forma terapeutica Acid pteroilglutamic (AF)
Nivel seric 6-20 ng/ml
Jejun proximal
-1-glutamil-transferaza
LUMEN JEJUNAL
PGA
(n)
PGA
1
PGA
1
PGA
(n)
Me-FH4
metilare
+
reducere
ENTEROCIT
Me-FH4
FICAT
(50% din depozite)
MRH
ALTE ESUTURI
L
i
b
e
r
/
L
e
g
a
t

d
e

a
l
b
u
m
i
n

PGA
(n)
= poliglutamai
PGA
1
= monoglutamat
Me-FH4 = metil tetrahidrofolat
PLASM
Rolul fiziologic al Cbl i AF
AF, activ metabolic sub form de FH4, este implicat n
transferul grupurilor cu 1 C (uniti de C activ de
tipul metil, metilen, formimino etc) pe diferii compui
organici.

Cbl este metabolic activ sub form de:
Me-Cbl
Ado-Cbl.
Me-FH4
FH4
Cbl Me-Cbl
Metilen-FH4
Deoxiuridilat
Timidilat
Formimil-FH4
Baze pirimidinice
Serin
Glicin
Acid formiminoglutamic
Acid glutamic
oxidare
Baze purinice
Homocisteina Metionina
FH2
ADN
Proteina bazic
a mielinei
-oxidarea acizilor grasi
propionat
Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Ciclul Krebs
Metilalonil mutaza
Ado-Cbl
Me-FH4
FH4
Cbl Me-Cbl
Metilen-FH4
Deoxiuridilat
Timidilat
Formimil-FH4
Baze pirimidinice
Serin
Glicin
Acid formiminoglutamic
Acid glutamic
oxidare
Baze purinice
Homocisteina Metionina
FH2
ADN
Proteina bazic
a mielinei
CAPCANA
FOLAILOR
Deficitul de Cbl
-oxidarea acizilor grasi
Propionat
Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Metilmalonil mutaza
Ado-Cbl
Acid metilmalonic
URIN
Inhibiia
mielinizrii
Me-FH4
FH4
Cbl
Me-Cbl
Metilen-FH4
Deoxiuridilat
Timidilat
Formimil-FH4
Baze pirimidinice
Serin
Glicin
Acid formiminoglutamic
Acid glutamic
oxidare
Baze purinice
Homocisteina Metionina
FH2
ADN
Proteina bazic
a mielinei
Deficitul de AF
Medicamente
-
Patogenia megaloblastozei
Deficitul de AF/stoparea regenerrii FH4 prin deficitul de
Cbl/medicamente

Scderea sintezei ADN

Perturbarea ciclului celular n MRH i esuturile cu rat
nalt de proliferare (epiteliul mucoasei digestive,
embrion i ft)
Eritropoieza megaloblastic: perturbarea sintezei ADN duce la
prelungirea fazei intermitotice S n care are loc sinteza de ARN
i proteine, rezultnd:
Disproporia cantitativ nucleu/citoplasm n favoarea
citoplasmei
Asincronismul de maturare ntre nucleu (imatur) i citoplasm
(matur), cu apariia de
mitoze atipice
hipersegmentare nuclear n seriile mielo- i megacariocitar
carriorexis
pesistena de resturi nucleare n He
celule poliploide (deficit sever).

Primul semn de megaloblastoz (naintea
anemiei), dar i ultimul care dispare sub
tratament = HIPERSEGMENTAREA NUCLEAR
a granulocitelor i megakariocitelor.
Modificrile seriei roii:
MRH:
-hipercelularitate medular pe seama hiperplaziei
eritroide (scderea raportului mielo-/eritrocitar
< 3-4/1)
-apariia megaloblatilor
-eritropoiez ineficient = distrugerea n MRH a pn
la 90% din precursorii eritrocitari (N=10-15%)
creterea bilirubinei indirecte i a izoenzimei 1 a
LDH n ser.
Periferie: distrugerea He, cu scderea duratei lor
de via la 60-80 zile (N = 120 zile)
Megaloblastul: prelungirea fazei intermitotice S
afecteaz ultimile 3 diviziuni din seria eritrocitar,
producnd scderea raportului nucleu/citoplasm
i asincronism nucleo-citoplasmatic.
Cele mai evidente modificri se observ la nivelul
megaloblastului policromatofil:
nucleul este nc mare, cromatina abia ncepnd
s condenseze
Citoplasma este abundent, policromatofil (prin
apariia Hb), frecvent cu corpi Jolly

Modificrile granulocitare:
MRH:
-metamielocite gigante, cu structur cromatinian a
nucleului foarte srac
-granulopoiez ineficient, avnd drept martor
creterea muraminidazei serice
Periferie:
-granulocite hipersegmentate (>5% cu >5 lobi, >1%
cu >6 lobi)
-distrugere precoce
Modificrile seriei megacariocitare:
MRH:
-megacariocite n numr mai mic, cu nucleu hipersegmentat
(n ciorchine, explozie),cu structura cromatinian hipodens
-scderea produciei medii de trombocite de la 40 la 6/unitate
nuclear
Periferic:
-trombocite mai mari (macrotrombocitoz) cu structur mai
marcat
-distrugere (inclusiv intrasplenic) trombocitopenie.
Tabloul clinic al anemiei Biermer
Grupeaz 4 sindroame:
1.Anemic (comun)
2.Digestiv
3.Neurologic
4.Psihic

Paloarea din anemia Biermer se poate asocia cu:
Vitiligo (etiologie autoimun)
Hiperpigmentare
Sindromul digestiv:
Subiectiv:
-glosodinie mai ales la alimente acide
-anorexie total/selectiv pentru carne, cu distensie
abdominal, greuri i vrsturi fade (gastrita
atrofic cu achilie)
-pusee de diaree/constipaie (suferina epiteliului
intestinal)


Examenul fizic:
-glosita Hunter
-subicter conjunctival (datorit eritropoiezei ineficiente
i a componentei hemolitice periferice, shunt-anemia
Israel)
-hepato-splenomegalie moderat
Sindromul neurologic:
n formele uoare - simptomatologie subiectiv
(parestezii, slbiciune motorie, tulburri de mers) cu sau
fr modificri obiective (tulburri ale sensibilitii
profunde, abolirea unor ROT)
n formele severe degenerescena combinat subacut
cu semne de demielinizare a cordoanelor posterioare (
sindr.pseudo-tabetic = abolirea sensibilitii
profunde,vibratorii, conservarea celei superficiale, ataxie
i abolirea ROT) i laterale (sindrom pseudo-piramidal =
hipertonie, uneori paraplegie spastic, hiperreflexie,
Babinski pozitiv)
Tulburrile neurologice afecteaz n majoritatea cazurilor
membrele inferioare.
Sindromul psihic: variabile, de la simple tulburri de
atenie, pn la stri maniacale i demen (demena
megaloblastic).

ATENIE!
Tulburrile neuro-psihice pot apare n absena anemiei,
fiind diagnosticate doar prin dozarea B12, sau, mai
specific, a acidului metilmalonic.
Tabloul clinic n anemiile parabiermeriene
Tulburrile de tranzit sunt mai frecvente i mai severe n
anemiile prin deficit de AF.
Achilia lipsete n majoritatea cazurilor (posibil n
infestarea cu B.latus i unele anemii megaloblastice ale
gravidei).
Sindromul neurologic i cel psihic lipsete (posibil n
infestarea cu B. latus)
Diagnostic paraclinic
1. Hemoleucograma
2. Frotiul de snge periferic
3. Dozarea Cbl i AF
4. Diagnostic etiologic.
1. Hemoleucograma
2. Frotiul de snge periferic
macroovalocite
Hipersegmentre nuclear PMN
Dozarea Cbl (Lactobacillus leishmanii) furnizeaz
frecvent rezultate fals negative/ pozitive. Nivelul
Cbl poate reflecta concentraiile variabile ale
celor 2 proteine transportoare (TC i HC).

N = 200-900 pg/ml
Deficit cert < 100 pg/ml.
3. Dozarea Cbl i AF
Dozarea AF (Lactobacillus casei) poate furniza rezultate
care reflect modificrile recente n aportul de folai.
Un test mai sensibil este dozarea folailor eritrocitari.

N = 6-20 ng/ml
Deficit cert < 4 ng/ml.
Valori sczute i n: infecii, neoplazii, anemii feriprive.
Indicii de confirmare a deficitului Cbl/AF:
Homocisteina plasmatic+ Ac.metilmalonic urinar
= deficit B12
Homocisteina plasmatic + Ac.metilmalonic urinar N
= deficit AF

N:
Homocisteina = 2,2-13,2 mol/l
Ac. metilmalonic = 1,5-2 mg/24 h
Diagnosticul etiologic: n cazul identificrii deficitului de
B12, anemia Biermer este diagnosticat prin testul
Schilling: se administreaz 1000g Cbl i.m., iar dup
2h 1-2 g Cbl marcat radioactiv (
57
Co) p.o.
N: doza oral radioactiv se absoarbe i se elimin
urinar n primele 48h n proporie de 20-30%.
A.Biermer: eliminri urinare < 2%.
2 h 48 h
Testul Schilling timpul 2 (efectuat numai dac
timpul 1 este patologic): administrnd p.o.
B12+FiC, absorbia se corecteaz dac e vorba
de anemie Biermer.
Dac absorbia nu se corecteaz, este vorba de
un defect de absorbie prin sindrom de ans
oarb sau afeciune ileal (inclusiv deficitul de
absorbie secundar chiar deficitului de B12).
Tratament
Anemia megaloblastic prin deficit de B12:
Anemia sever la cei cu comorbiditate cardio-
vascular necesit pentru nceput transfuzia a
100 ml MER i abia apoi iniierea tratamentului
de substituie.
Anemia moderat: tratament de substituie cu
hidroxicobalamin 100 g/zi, 7 zile. Ulterior,
doza poate fi sczut, dar se va administra o
DT=2000 g n primele 6 spt. Doza de
ntreinere de 100 g/lun va fi administrat
toat viaa.
Alternativa la calea i.m. este cea oral, deoarece
administrarea unei doze mari p.o conduce la absorbia
Cbl prin difuziune pasiv, independent de FiC. Dup
administrarea unei prime doze de 1000 g i.m., se
continu cu tratamentul p.o. n doz de 1000 g/zi.
Nivelul seric de platou este atins dup 3 luni.
Rspunsul la tratament:
Eritropoieza megaloblastic ncepe s revin la normal
dup 8 ore i se normalizeaz complet dup 2 zile.
Criza reticulocitar se produce dup 4-5 zile (maxim 7)
i ajunge la 15-20%
Criz granulocitar (pn la reacii leucemoide) i
trombocitoz. Metamielocitul gigant i
hipersegmentarea PMN dispar abia dup normalizarea
morfologiei He.
LEZIUNILE DEGENERATIVE AVANSATE GASTRICE I
NERVOASE NU SUNT INFLUENATE DE TRATAMENT.
Absena crizei reticulocitare:
Rezisten la Cbl: btrni, insuficiena renal cronic,
diabetul zaharat. Necesit creterea dozelor
administrate.
Infecie
Deficit concomitent de AF
Hipotiroidie.
Anemia megaloblastic prin deficit de AF:
Tratamentul de substituie: doze de 1 mg/zi, 1-4 luni.
Dac exist ns malabsorbie, doza poate crete la 5 mg/zi.
AF n doz mare poate corecta anemia prin deficit de B12,
dar nu i tulburrile neurologice, care se pot chiar agrava.
n anemia produs de inhibitorii FH2-reductazei necesit
tratament cu 100-200 mg/zi acid folinic, care ocolete
blocajul, intrnd direct n ciclul metabolic al unitilor 1C.