Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CURS Leucemia Acuta
CURS Leucemia Acuta
Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem
pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care i-au pierdut
capacitatea de difereniere i proliferare. Incidena LA variaz ntre 1-6.5 cazuri/100000
locuitori/an. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste<20
ani). Leucemia acut mieloblastica (LAM) poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la
aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani).
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit.
Factorii implicai n procesul de leucemogenez sunt:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor boli
clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic, policitemia
rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic, sindroamele
mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn.
Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1) i pentru
organismul uman.
Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte neoplazii
hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice congenitale sau
unele instabiliti cromozomiale.
Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate primitive.
Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context bine definit, cum
ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau non-hematologice, sau alte
afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie, cazuri considerate secundare.
CLASIFICARE
Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile clinice,
evoluie i rspunsul terapeutic. O prima etap de clasificare a leucemiilor acute este n LA
limfoblastice i non-limfoblastice (mieloide). Apoi se efectueaz o caracterizare ct mai
complet a diferitelor stadii de maturare, att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. Pentru
aceasta, n afara analizei morfologice a celulelor leucemice se folosesc tehnici citochimice,
imunofenotipice, citogenetice i de biologie molecular.
Clasificarea FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere a celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil. Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent >
30% din totalul celulelor nucleate medulare.
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe baza
caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare,
forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm).
L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii
limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din
LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului.
L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca n
L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli
proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil.
L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu nucleu
regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm moderat
abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3% din cazuri) i cu
prognosticul cel mai rezervat.
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau
non-limfoblastice.
Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din mieloblati
mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi
stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza demonstrrii prezenei granulaiilor
citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a exprimrii de ctre celulele blastice a
unor antigene aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca i absena
exprimrii antigenelor specifice liniei limfoide.
M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din
celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine;
n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac >3-5%
din cellule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan.
M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele non-eritroide
sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil de
granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n 10% dintre
celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens
pozitiv, ca i cea cu negru Sudan.
M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de
prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat,
citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale, cu
corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este
foarte intens. Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu
neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii
fine. Dei confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale
permit ncadrarea acestei forme n M3.
M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori ai
liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii
sunt cellule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin
dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile. Exist
un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este completat de
citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice.
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele
reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este negativ,
cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
o M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin
granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular.
o M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint
maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii
fine.
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50% din
celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i anomalii
nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt
mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer
pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i
esteraz. Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n
mduva osoas.
M7 (LA megakariocitar, 1% din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii diferite de
difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens, omogen i
nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari, cu
cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se asociaz cu
creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia medular. n general
diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor
specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare).
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n
citoplasma blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare
stadiilor de difereniere celular.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate a
celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor determinri
extramedulare.
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor. Simptomele
pot apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar sunt nespecifice
(diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale: febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene
eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).
Semne i simptome datorate insuficienei medulare: astenia (o manifestare frecvent a
anemiei la diagnostic); la pacienii vrstnici anemia se poate manifesta prin dispnee,
dureri anginoase, ameeli.
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral): durerile osoase,
artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se explic prin
infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat proliferrii
leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri osoase
intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta
neutropenie, trombopenie
hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL
uricozuria
transaminazele crescute (10-20% din pacieni)
bilanul bacteriologic
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru
depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa
unor manifestri clinice neurologice)
Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele
blastice din sngele periferic.
radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 5-
10% din cazuri, n special n LAL- T).
radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n
apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
cu citomegalovirus, bruceloza
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic
Investigaii paraclinice
Mielograma pune n eviden o mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele
nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat,
granulaii azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale
sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor i pozitivitatea
reaciei mieloperoxidazice. Se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect
displazic (semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare
a indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor independent).
Biopsia osteo-medular este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz
celularitatea medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr
diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii:
lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali
determinnd hipopotasemie
LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut)
bilan bacteriologic
PROGNOSTIC
Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice. Dou criterii
sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete i durata acesteia. Au
fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL, ns rspunsul terapeutic rmne
elementul prognostic principal. Expresia markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este
considerat un factor de prognostic negativ, n special la aduli.
n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Obinerea
remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile
efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot influena
negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile pediatrice
(vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor obinute la copil.
Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist 4 etape
ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i profilaxia
recderilor n SNC. Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit
tratament diferit fa de celelalte forme.
investigarea LCR.
tineri
tratamentul postinducie de elecie la pacienii 60 de ani este ara-C high-dose
la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C n doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5),
sau chiar doze mai mici
la pacienii aduli risc intermediar i nalt citogenetic, aflai n prima remisiune
complet, trebuie avut n vedere transplentul alogenic
la copii, tratmentul de elecie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil
din fratrie.
Tratamentul recderilor i formelor refractare
Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de tratament este
alotransplantul, dac este posibil efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua remisiuni la
pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari (supravieuire la 5 ani de 25-
30%), sau dup tratamentul de reinducie.
Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe utilizarea
asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline) sau fludarabin sau
topotecan.
Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi monoclonali antiCD33
(gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3.
Tratamentul simptomatic
Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei const n:
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la 7 g/dl. iniierea
transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele organice
asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii)
oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).
Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele cauze de
mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic/
CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie
microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i cei multiplu
rezisteni (de spital), putnd surveni infecii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S.
aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau
virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus).
Se recomand:
izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau
14%o (o treime din aportul lichidian)
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior allopurinol