Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FORMULAREA SUPOZITOARELOR
1
Excipienii se mpart n urmtoarele clase:
grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori;
hidrosolubili geluri de macromolecule si geluri de P.E.G.;
excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili - formeaz dup
administrare emulsii U/A si favorizeaz rspandirea s.a. pe o suprafaa mai mare,
mrind astfel biodisponibilitatea.
Caracteristicile excipienilor:
- s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv
pentru eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate;
- excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C (noaptea temperatura corpului
este de 360C);
- n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare,
care s permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea
acestora; n caz contrar formele vor trebui gresate cu un lichid
nemiscibil cu excipientul;
- vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se
asigura n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea
masei i etalarea pe mucoasa rectal;
- s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n
timpul pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare;
- s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane
asociate;
- sa prezinte inocuitate i buna toleran pe mucoasa rectal;
- s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual,
presare, topire i turnare n forme;
- s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare.
EXCIPIENI GRAI
2
- se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu
sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag.
- trebuie s corespund prevederilor din F.R.X: p.t. indice de refracie, indice
de aciditate, indice de iod, indice de saponificare.
Avantaje:
- duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite manipularea
uoar,
- zona de ramolisment ( interval intre pct topire si pct solidificare) destul
de scurt, care permite prelucrarea uoar,
- p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea i
eliberarea substanelor active (~ 350C),
- inert din punct de vedere fiziologic, uor tolerat de organism,
- ncorporeaz multe substane active cu care e compatibil,
- se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea la
topire i turnare.
Dezavantaje:
- gliceridele pot exista n mai multe forme cristaline: , , `, . Forma
este forma stabil care se topete la 32-35 0C. Formele ` i se obin
atunci cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare
fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu
trebuie s depim temperatura de 370C la nclzirea amestecului.
Formele metastabile au puncte de solidificare mai sczute. Aceste
forme, dup un repaus de 2-3 zile trec n forma stabila;
- are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipsesc
de matri, fiind necesar gresarea formelor;
- datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi,
conservarea este dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent,
autooxidarea fiind mai rapid cnd este mrunit, de aceea se pstreaz
n bloc;
- nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de
emulsionare, necesitnd ageni de emulsionare (lanolina, colesterol);
- isi poate micora punctul de solidificare prin asociere cu
diverse substane solubile: cloralhidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri
se adaug untului de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool
cetilic, care mresc p.t.;
- pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de
semisintez sau sintez.
Uleiurile hidrogenate
- se obin din uleiurile naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a
rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C.
3
- prezint n mare avantajele untului de cacao, avnd o sensibilitate mai mic
la oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic.
- nu au capacitate de emulsionare a apei.
- provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul de smburi de palmier
fracionat si hidrogenat.
Gliceridele de semisintez
- reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor.
- sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de
carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i
digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus.
Se obin prin dou procedee:
gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator
alcalin metilat de sodiu, plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride
sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i digliceride:
4
- se pot realiza gliceride cu indice de hidroxil mare (prop mare de
monogliceride i digliceride) - cu capacitate mare de emulsionare a soluiilor
apoase, sau cu indice de hidroxil mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex.
aspirin.
- anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de
pulberi.
- amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport
microcristalin dau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde.
- se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane
liposolubile, emulsionate.
Excipieni de sintez
1. Lassupol amestec de esteri ai acidului flatic cu alcooli grai superiori,
alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, cu p.t. 34-37 0C; este folosit ca
nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere farmacodinamic.
2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai
cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guerbet. Pentru a emulsiona soluii
apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de
supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce.
3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai mono-
i dipropilenglicolului cu acizii grai saturai ca 10-18 atomi de carbon,
predominani fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i
digliceride ale acelorai acizi grai.
4. Suppostal nume depus reprezint o serie de produse cu o compoziie
complex, coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai
nesaturai, oxicolesterol, alcool miristic.
5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui
formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de
polioxietilenglicoli. Se obin prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o
anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de
catalizatori alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o
cantitate mic de glicerin, acizi grai i PEG => se formeaz mono- i diesteri.
Aceste uleiuri hidrogenate i polioxietilenate sunt produse solide, ceroase,
insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia
unor produse mai complexe = Neosuppostal sau Suppostal plus o serie de uleiuri
hidrogenate sau polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor
hidrosolubile i liposolubile.
EXCIPIENI HIDROSOLUBILI
5
1. Geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consisten
solid: - masa gelatinoas,
- glicerogelul de agar-agar,
- glicerogelul de stearat de sodiu.
2. PEG-uri, folosite de obicei n amestec.
Din aceti excipieni, cedarea substanelor active se face dup dizolvarea
excipientului n fluidul apos din cavitatea n care se introduce.
ncorporeaz un numr mare de substane active, cnd se urmreste o aciune
local sau uneori pentru o adsorbie lent.
Masa gelatinoas
- este folosit pentru prepararea supozitoarelor vaginale,
- compoziia din F.R. X: 2g gelatina, 4g apa, 10g glicerina. Gelatina este
folosit datorit proprietii ei de a forma n anumite concentraii un gel solid la
temperatura camerei, o reea tridimensional, n ochiurile creia este dispersat
glicerina. Masa gelatinoas conine o cantitate mare de glicerin care este
higroscopic aa se explic aciunea laxativ a supozitoarelor rectale preparate
numai de mas gelatinoas, folosite pentru copii. Glicerina provoac un aflux de
ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia. La supozitoarele vaginale
glicerina din masa gelatinoas favorizeaz creterea secreiei vaginale, permind
dizolvarea masei i eliberarea substanelor active care acioneaz local.
- glicerina din compoziie poate fi nlocuit parial sau total cu
propilenglicol, P.E.G., butilenglicol sau soluie sorbitol pentru a evita hipertonia
provocat de glicerin sau pentru a mri solubilitatea unor substane active.
- masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel:
- n mediu umed absoarbe ap si se nmoaie,
- n mediu uscat cedeaz din ap i se usuc.
- poate fi invadat de microorganisme, bacterii i
mucegaiuri => se adaug conservani (nipaesteri).
- ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de
staniol sau hrtie pergaminat,
- se pstreaz ferit de umiditate i locuri prea uscate.
- supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme
- substanele active sunt ncorporate sub form de soluie, suspensie sau
emulsie (dac sunt soluii uleioase). Emulsionarea are loc datorit proprietilor
emulgatoare ale gelatinei.
- trebuie s se in seama de capacitatea formelor si de factorul de dislocuire
- formele se ung cu ulei de parafin
- in masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane
active. Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific
structura de gel fie coagulnd gelatina (taninuri, srurile solubile de metale grele,
acizii sau bazele tari).
- datorit conservrii dificile nu se prepar supozitoare cu mas gelatinoas
n industrie, ci numai n farmacie.
6
Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit.
7
- se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o resorbie
bun a substanelor active.
- se conserv bine i este inactiv din punct de vedere farmacodinamic.
Avantajele P.E.G-urilor:
- sunt lipsite de toxicitate;
- pot fi folosite att pentru supozitoare rectale ct i vaginale;
- pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i modifica consistena;
- pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd
pseudoemulsii.
- nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de
aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir
cacao, care se scurge cu uurin).
- datorit capacitii osmotice, administrate rectal produc o cretere n volum
a lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers
circulaiei medicamentelor deci din organism ctre exterior. Aceasta poate fi un
avantaj, mrindu-se cantitatea de lichid n care supozitoarele se dizolv, dar poate
fi i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul
nainte de dizolvarea complet;
- sunt sterilizabili;
- nu sunt invadai de microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene
intrinseci;
- ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le;
- sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare.
Dezavantaje:
senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand
cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din
materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice;
se administreaz cu pruden pe mucoasa inflamat;
conservarea limitat: absorb apa in mediu umed datorit higroscopicitii;
n atmosfer uscat se pot ntri, dac au ap n compoziie;
se prelucreaz doar prin topire si turnare;
dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor;
sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit
impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de
aceea trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se
manifest prin recristalizri ale unor s.a. (fenobarbital sodic, camfor, acid
salicilic). Acidul salicilic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul;
dau compleci mai puin activi cu unele s.a.;
sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani (sruri cuaternare
de amoniu).
EXCIPIENI AUTOEMULSIONABILI
8
Aceti excipieni au capacitate emulgatoare i se disperseaz n ap, ducnd
la obinerea emulsiilor U/A. La contactul dintre excipient i lichidul din organism
favorizeaz mprtierea sau etalarea excipientului pe mucoas i cedarea rapid a
substanelor dispersate.
Cedarea e cea mai rapid cnd substana este hidrosolubil i se afl n faza
extern a emulsiilor U/A.
Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic n cedarea medicamentelor prin
acest fenomen de emulsionare.
Tween 61 polisorbat 61, polioxietilensorbitan monostearat este un produs
solid cu p.t. 35-390C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu
tendin de a se deforma. Se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri
hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se obine un excipient care ncorporeaz
soluii apoase i uleioase.
Mirj 52 stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B.
mai mare ca tween 61 (HLB~16). Se asociaz cu o proporie mic de
dioctilsulfosuccinat de sodiu, care i mrete capacitatea de dispersare a s.a. sau cu
cear i ap.
Pluronici asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt
tensioactivi neionici. Solubilitatea n ap scade cu creterea proporiei de oxid de
propilen.
Avantajele excip autoemulsionabili:
- nu dau incompatibilitati
- nu sunt toxici
- nu favorizeaz dezvoltarea microorganismelor
- nu provoac sensibilizri
- produc creterea absorbiei s.a. prin solubilizare.
PREPARAREA SUPOZITOARELOR
9
1. modelare manual,
2. presare,
3. topire i turnare n forme.
1, 2 sunt metode de preparare la rece
3 metod de preparare la cald.
10
Presarea n forme - sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i grsimi
semisintetice.
Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup
obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor.
Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care
acioneaz un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane, negative, sau
matrie care dau forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei pistonul este acionat,
preseaz masa care trece n matri, apoi se deschide capacul i prin mpingere
foreaz supozitorul s ias. Trebuie s se ia un surplus pentru acoperirea
pierderilor. Se obin supozitoare conice.
Dezavantaje
- se poate include aer n amestec i n timp apar procese de oxidare;
- nu se poate include dect o cantitate mic de lichid, deoarece la presare
lichidul este scos din amestec;
- datorit presiunii masa se nmoaie i este necesar ca masa i presa s fie
rcite n prealabil;
- nu se pot obine ovule.
Avantaje
- se obin supozitoare de aceeai forma si mrime,
- randament mai mare,
- se poate obine numai magdaleonul, care apoi poate fi prelucrat ca i la
modelarea manual.
11
Cnd sunt prescrise mai multe substane active, formula devine :
M = F (f1s1 + f2s2 + .. + fnsn)
Pentru compensarea pierderile se va lua un exces (+10-20%), n funcie de
numrul de supozitoare care trebuie preparat.
Etapele preparrii:
1. formarea amestecului topit din excipient i substane active;
2. turnarea n forme;
3. rcirea formelor;
4. scoaterea supozitoarelor din forme i ambalarea.
Substanele active vor fi ncorporate sub form de soluie, suspensie sau
emulsie deci prin dizolvare, suspendare sau emulsionare.
12
asemenea prevzute cu dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n
timpul lucrului sub aciunea forei de presare.
La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea
cu substanele active se face n recipiente prevzute cu manta, nclzite cu vapori
de ap, la temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii. Substanele active
urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau emulsionare.
Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar
amestecarea se face cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura
omogenizarea perfect n amestecul topic, cu vscozitate convenabil pentru a
menine o suspensie omogen a substanelor active ncorporate. Trebuie s se
asigure curgerea uniform n matrie.
Turnarea se face in forme cu multe matrie, cu rame la extremitati sau cu un
cadru ce permite turnarea masei dintr-o data. Excesul de la suprafaa se rzuiete si
se retopete.
Formele sunt din metal (bronz, aluminiu) sau din material plastic. Cele din
mat plastic pot folosi si ca ambalaj. Partea superioara se acoper cu o banda de
celofan. Acesta este un procedeu economic ce asigura si o conservare mai buna.
13
CONTROLUL CALITATII SUPOZITOARELOR
1. Control organoleptic
Aspectul: supozitoarele trebuie sa aib un aspect omogen; nu
trebuie sa prezinte fisuri, bule de aer, aglomerri de particule,
puncte sau pete mai nchise la culoare. Trebuie sa-si pstreze
forma si consistenta la temperatura camerei.
Forma: variaz in funcie de locul de aplicare, astfel (FR X):
- supozitoarele rectale - cilindro-conice sau forma de torpila
- supozitoarele vaginale trebuie sa aib forma sferica sau
ovoidala
- supozitoarele uretrale - cilindri ascuii la un capt sau forma
conica
Masa (FR X prevede):
- supozitoare rectale: 2-3 g pt aduli; 1-2 g pt copii
- supozitoare vaginale
- 2-4 g cu unt de cacao
- 5-12 g cu masa gelatinoasa
- supozitoare uretrale: 2-3 g, 5-10 cm lungime, 2-7 mm
diametru
Culoarea: caracteristica componentelor
Mirosul: supozitoarele trebuie sa aib mirosul substanelor
coninute. Nu trebuie sa se perceap un miros rnced, care denota
autooxidarea bazelor grase de tip griceridic.
2. Control fizic
Uniformitatea masei
Se cntresc 20 de supozitoare si se calculeaz masa medie. Se cntresc
apoi aceleai supozitoare individual. Fata de masa medie calculata, masa
individuala poate sa prezinte abateri procentuale prevzute in FRX.
14
- se admite sa ramana la fundul paharului particule solide de s.a. sau subst
auxiliare.
3. Control chimic
Acesta cuprinde:
Identificarea substanelor active;
15
Dozarea substanelor active si eventual a unor excipieni sau subst
auxiliare;
Stabilirea naturii bazei de supozitor;
Dizolvarea = controlul vitezei de cedare a s.a. din supozitor
4. Control microbiologic
16
SUPOZITOARE RECTALE
Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local; n prezent sunt
folosite i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important
ca i cea oral sau parenteral.
Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i
strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.
Conin substane:
- astringente,
- antiseptice locale, antibiotice,
- vasoconstrictoare,
- antiinflamatoare,
- ageni de calmare i protecie.
In aceast categorie sunt incluse i cele cu aciune laxativ.
Pentru aciunea sistemica se pot administra:
- antireumatice,
- analgezice-antipiretice,
- spasmolitice,
- sedative, tranchilizante,
- antiemetice,
- antiastmatice.
Avantaje administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd
pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral:
datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale,
dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv,
pacientul nu poate nghii (este n com),
substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice,
substanele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile
gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului
pasaj hepatic),
cnd pacienii au tulburri de deglutiie: copii i btrni,
bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor
medicamente,
pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la
sinucideri (barbiturice).
Dezavantaje
17
tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de
tradiie, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa
admite administrarea rectal,
absorbia este uneori lent i incomplet, ducnd la variaii n efectul
terapeutic,
pacientul trebuie s stea culcat la administrare,
la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale
rectului,
din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale
industrial,
conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur.
Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate
prezenta avantaje pentru pacient.
BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR
MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE SUB FORMA DE
SUPOZITOARE RECTALE
18
vena hemoroidal inferioar,
vena hemoroidal medie (mijlocie),
vena hemoroidal superioar.
19
fenitoina). n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid din rect, fie
prin atracie osmotic a excipientului, fie n caz de diaree.
proprietile mucusului rectal: pH~neutru, lipsa capacitaii de neutralizare
a mucusului rectal.
coninutul rectal rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind
expulzate sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al
sfincterului rectal.
motilitatea (peristaltismul) peretelui intestinal,
presiunea organelor abdominale asupra rectului: organele abdominale
preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical, stimulnd rspndirea
masei dizolvate sau topite a supozitorului i adsorbia.
particularitile individuale: - gradul de anastomozare a venelor
hemoroidale.
- circulaia limfatic de la acest nivel
(dei este mai lent i mai mic) joac un rol n absorbia pe cale limfatic.
- starea membranei rectale (intacta/lezata):
intact acioneaz ca o barier la trecerea liber a substanelor.
- obstrucia intestinala datorita creterii
unor tumori.
20
rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este hotrtoare pt viteza de
absorbie.
- cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele
active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U.
- pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap
sub form de suspensie n excipient gras.
Mrimea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct
de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de
vedere al biodisponibilitii.
- pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid
particulele trebuie s fie sub 150 m.
- cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu produc iritaii i
au viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea.
- particulele cu dimensiuni mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect
cele cu dimensiuni mai mici => optim ntre 50-100 m.
- particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehiculul topit iar
cele mai mari de 100 m risc s sedimenteze.
Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de
etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Influenta e semnificativa cnd
densitatea depete o anumit valoare pentru pulberi grele, dense.
Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de
absorbie, depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o
dat i jumtate fa de cea oral.
Cu ct concentraia este mai mare cu att resorbia este mai crescut. O
cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de
aglomerare. De asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de
supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe
mucoasa rectal.
Bazele grase
Sunt reprezentate de untul de cacao, un excipient natural, i de gliceridele de
semisintez, obinute prin hidrogenarea unor uleiuri vegetale (de palmier, cocos,
arahide, etc.) i cunoscute sub diverse denumiri comerciale.
Bazele hidrosolubile
Din aceast categorie fac parte polietilenglicolii (polimeri ai oxidului de
etilen). Exist diverse tipuri de PEG-uri, care difer prin lungimea lanului, masa
21
molecular i starea fizic, cei mai folosii fiind PEG 300, 400, 600, 1500, 1540,
3350, 4000, 6000 i 8000.
Bazele autoemulsionabile
Sunt amestecuri de materiale lipidice i hidrosolubile sau hidromiscibile,
capabile s formeze emulsii de tip U / A la contactul cu fluidul rectal i s se
disperseze n acesta. Din acest grup fac parte Tween 61, Myrj 52 i Pluronicii.
22
Capacitatea de etalare i capacitatea de cedare a substanei
medicamentoase din bazele de supozitoare:
23
- zahr sub form de sirop, dar nveliul se obine greu i este sensibil la
umiditate.
- rezultate mai bune se obin folosind tween 61, monostearat de gliceril
asociai cu substane grase.
Supozitoare n straturi - se realizeaz pentru a separa componentele
incompatibile. Se fac amestecuri separate de excipient i substane active i se
toarn pe rnd n form, ntre amestecuri turnndu-se excipient topit.
Supozitoare cu smbure sau manta - sunt utilizate pentru a izola substanele
sensibile la aciunea factorilor externi. Acestea au un strat extern, format numai din
excipient iar n interior sunt coninute substanele active fie ca atare, fie amestecate
cu un excipient cu care sunt compatibile, sub form de bujiu. Aceste supozitoare se
obin prin procedeul inclavrii se prepar, prin topire i turnare n forme,
supozitoare suport din butir cacao, P.E.G. sau grsimi de semisintez i n masa
semisolidificat se introduce substana activ prelucrat sub form de bujiu prin
presare. Acest nucleu trebuie plasat central, cu dispozitive speciale. Un alt
procedeu este urmtorul: se introduce n supozitorul suport o vergea metalic
nainte de a se solidifica, iar dup solidificare se scoate i n lumenul format se
introduce substana activ, sub form de suspensie sau ca atare, i se astup cu
excipient.
n astfel de supozitoare substana activ este protejat de mediul extern. De
exemplu: supozitoare cu antibiotice sau cu pulbere de foi de digital.
Supozitoare obinute prin liofilizare: se folosesc pentru:
a mri biodisponibilitatea,
a mri viteza de dispersare la locul de aplicare,
a mri conservabilitatea substanelor termolabile i a celor instabile n
mediu apos.
Se realizeaz supozitoare prin topire i turnare, rcindu-se repede pentru a
evita sedimentarea i dup scoaterea din forme se supun n continuare liofilizrii
apa este ngheat i apoi este sublimat n vid, obinndu-se supozitoare poroase,
dar rezistente, cu un volum egal cu al supozitorului iniial.
Excipienii utilizai sunt: polimeri hidrofili naturali sau de semisintez
(gelatin, alginai, derivai de celuloz). Se obin rezultate bune cu gelatina care
formeaz o structur de reea prin liofilizare.
Se mai asociaz:
substane care mresc resorbia: - tensioactivi: laurilsulfatul de sodiu,
tween-ul;
compui care mresc elasticitatea i rezistena scheletului poros: P.E.G.
sau ulei de ricin.
Supozitoare colorate tendina de colorare a aprut datorit faptului c n
industrie se prepar un numr mare de supozitoare i pentru:
a mri securitatea, deci a evita confuziile n timpul produciei, la
ambalare sau la folosirea de ctre bolnav;
24
a permite urmrirea omogenitii masei utilizate la obinerea
supozitoarelor;
din punct de vedere estetic i psihologic, bolnavul acceptnd mai uor
preparatele cu aspect corespunztor care devin mai atractive.
Se folosesc colorani alimentari, solubili n excipieni, lipsii de toxicitate i
de aciune proprie: clorofila, carotenul, tartrazina, eritrozina.
Folosirea coloranilor este interzis pentru supozitoarele cu substane
instabile, a cror descompunere poate fi mascat prin colorare.
25
un capac. Produsele ce se condiioneaz pot fi soluii, suspensii i mai rar emulsii.
Soluiile sunt apoase sau hidroglicerinate iar emulsiile U/A sau A/U.
La aplicare se deschide canula, se introduce n rect i prin presarea peretelui
flexibil, coninutul este mpins n rect. Sunt prevzute cu un inel care limiteaz
distanele la care se introduc. Se administreaz cantiti mici, de maxim 3 ml, dup
unii autori 10-15 ml.
Avantaje:
- asigur o resorbie rapid i total,
- administrare igienic,
- stabilitatea produsului pn la deschidere.
Dezavantaje:
pre de cost mai ridicat,
uneori sunt dificil de folosit de ctre bolnav,
nu asigur folosirea ntregului coninut.
Clisme clistire, enemas sunt preparate lichide introduse n ampula rectal
cu un irigator prevzut cu o canul rectal. Se utilizeaz soluii apoase, soluii
extractive sau chiar suspensii cu substane purgative, substane nutritive, substane
radioopace. Se administreaz n volume mari de 100 ml sau chiar mai mari
nclzite la temperatura corpului.
Sunt 2 tipuri de clisme:
clisme evacuatoare cu efect de curire, datorit aciunii de splare la care
se asociaz i o uoar aciune laxativ. Sunt folosite substane emoliente,
purgative, sruri minerale n concentraii hipertonice, zaharuri de asemenea n
concentraii hipertonice, substane tensioactive cu aciune de nmuiere i mrire a
peristaltismului favoriznd evacuarea coninutului;
clisme de retenie sau nutriie sau medicamentoase, folosite pentru
tratament local, cu volume mai mici, de maxim 100 ml. Pentru a nu fi evacuate se
adaug alcool benzilic sau tinctur de opiu, evitndu-se contraciile intestinale.
Aceste clisme au aciune emolient, antiinflamatoare asupra mucoasei.
Pot fi folosite i pentru aciune sistemic: clisme cu cloralhidrat. Datorit
faptului c resorbia este total prin contact direct, atenie la dozele maxime.
Se utilizeaz si clisme cu substane antihelmintice.
26
Geluri
- se folosesc pentru tratament local: prurit, dureri cauzate de hemoroizi,
- s.a. incorporate: analgezice, antiinflamatoare, anestezice, antiseptice,
antifungice, sau subst cu rol de lubrifiere si facilitarea examinrii cavitaii rectale
(incorporate in geluri)
- au un timp de aciune mai ndelungat,
- sunt in general folosite baze grase, care asigura stabilitatea s.a., dar si baze
hidrosolubile care se indeparteaza mai uor,
- pt uurarea administrrii, tuburile pot fi nsoite de un sistem special de
inserare si de eliberare a produsului; acesta trebuie curatat bine si pstrat in condiii
igienice pt o noua aplicare.
- se condiioneaz in recipiente - unidoza
- multidoze
27
6. Preparate vaginale semisolide;
7. Spume vaginale;
8. Tampoane vaginale medicamentoase.
Antiinflamatoare:
- derivai cortizonici: hidrocortizon, prednison, betametazona;
- ihtiol, si mai nou benzidamina si bromocriptina;
28
Hormoni: estrona, estriol, 17-beta-estradiol, etinilestradiol, progesteron,
medroxiprogesteron, norgestrel;
Antifibrinolitice: acidul tranexamic;
Vitamine: A, D2 , E, F;
Proteine, polipeptide: insulina, gonadotrofina A, gonadotrofina B, leucina,
enkefalina, salmon calcitonina, relaxina recombinata umana, hormonul
luteinizant, leuprolida;
Vaccinuri, antigene: imunoglobuline, citokine, vaccinuri pe baza de ADN,
vaccinul contra hepatitei B, vaccin din Candida albicans, ser din E. coli.
Dintre acestea, grupa antimicrobienelor sunt cele mai utilizate.
In ultimii ani, investigaiile intravaginale, in tratamentul local al cancerului cervico-vaginal
au nregistrat unele progrese. Fenticonazolul a fost evaluat pe mucoasa cervico-vaginala
normala, in carcinomul cervical si in candidoze vulvo-vaginale si s-a dovedit a fi fara riscuri
pentru paciente. O alta substana nou utilizata a fost ciclopirox olamina, cu efect local si
toleranta sistemica buna. Au mai fost testate supozitoare vaginale cu cisplatina pentru o terapie
efectiva local.
Prostaglandinele, de muli ani, au fost studiate pentru maturizarea cervicala si inducia
travaliului, dar si ca abortiv.
Spermicidele sunt o grupa moderna de substane medicamentoase. Spermicidele sunt in
prezent mult folosite in prevenirea afeciunilor transmise sexual. Acestea se gsesc sub forma
de geluri, ovule, filme, burei. Un protector contra HIV in studiu este o proteaza serica: 44-
acetamidofenol-4- guanidinobenzoat.
Steroizii sunt utilizai mai ales pe cale locala pentru simptomele urogenitale: pentru terapia
de nlocuire a hormonilor, in perioada peri- si post menopauzala. Cel mai utilizat este
progesteronul sub forma de crema, pesarii, inele vaginale, lipozomi vaginali.
Calea vaginala a fost utilizata de asemenea pentru eliberarea unor proteine sau peptide in
circulaia sistemica: insulina, gonadotrofina.
Unele dintre substanele enumerate mai sus se afla in curs de studiu (vaccinurile si
anticorpii).
Sunt forme farmaceutice solide constituite din doze unitare din una sau mai
multe substane active, destinate administrrii vaginale. Sunt obinute prin turnare,
presare sau modelare manuala. Pot avea forma sferica sau ovoidala si o masa de 2-
4 grame sau 5-12 grame in funcie de baza de ovul utilizata (unt de cacao sau masa
de gelatina).
Clasificare:
Supozitoarele vaginale se pot clasifica in functie de diferite criterii:
-dupa gradul de dispersie:
supozitoare vaginale tip solutie
supozitoare vaginale tip emulsie
supozitoare vaginale tip suspensie
supozitoare de tip mixt (polifazic.)
29
-dupa tehnologia de preparare:
supozitoare vaginale obtinute prin modelare
supozitoare vaginale obtinute prin turnare.
-dupa efectul terapeutic:
cu actiune locala
cu actiune generala.
-dupa modul de formulare:
magistrale
industriale.
Supozitoare vaginale de tip solutie
Acest tip de ovule se obtine in cazul in care substantele medicamentoase sunt complet
solubile in excipient.
Substantele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate in apa cu care cu care se va
prepara apoi masa glicerogelatinoasa. Alteori se pot dizolva in masa geletinoasa obtinuta in
prealabil, dar care se va incalzi pe baia de apa, pentru a se fluidifica si a permite dizolvarea
substantelor active.
In bazele hidrosolubile cu macrogoli,dizolvarea substantelor se va efectua dupa topirea
excipientilor pe baia de apa.
In bazele lipofile se vor dizolva doar cantitati mici de substante; cantitatile mai mari pot
recristaliza la racirea amestecului. Unele substante pot produce o scadere a punctului de topire si
de solidificare. Pentru a preintampina aceasta situatie se adauga excipienti care corecteaza
punctul de topire: alcool cetilic, ceara,cetaceu.
Din acest tip de supozitoare, absorbtia substantelor medicamentoase este mai redusa
decat din supozitoarele tip suspensie.
Supozitoare vaginale tip emulsie
Excipientii hidrofili pot emulsiona diferite lichide lipofile, nemiscibile. Masa
glicerogeletinoasa prezinta proprietati emulsive slabe reusind sa emulsioneze cantitati mici din
solutii uleioase de vitamine rezultand emulsii de tip U/A.
Bazele lipofile au de asemenea proprietati emulsive si pot incorpora solutii apoase, solutii
hidro-glicerinate, extracte vegetale, rezultand emulsii A/U.
Unele mase de supozitoare lipsite de proprietati emulsive ca bazele de macrogoli, untul
de cacao emulsioneaza cantitati reduse de lichide. Cantitatea emulsionata creste prin adaugarea
de emulgatori : lanolina,cholesterol,myrj,brij,tween 80,tween 60, span40.
Uneori lichidul emulsionat se poate separa de baza si se poate observa o absorbtie
defectuasa.
Supozitoarele vaginale tip suspensie
In comparative cu celelate doua tipuri acestea au stabilitatea fizica, cedarea si absorbtia
substantei active mai avantajoase. Pentru o distributie uniforma substanta active trebuie bine
pulverizata si amestecata continuu cu masa de excipient.
30
Substanele active incorporate in aceste preparate pot fi: sulfamide,
antibiotice, antimicotice, antitricomonazice, antiseptice, astringente,
antiinflamatoare, hormoni, acizi organici.
Aciunea locala dorita, este asigurata de alegerea unui excipient adecvat care
sa permit o dispersare uniforma a substanei active pe toata mucoasa vaginala si
sa asigure o buna aderenta pe mucoasa umeda. Pentru acest scop sunt eficieni
excipienii hidrofili. Ovulele se topesc sau se dizolva dup administrare, in funcie
de natura bazei.
Anatomia vaginului
1. Ovare
2. Trompe
uterine
3. Uter
4. Col uterin
5. Vagin
6. Intrarea in
vagin
31
fa de infecii. PH-ul acid este impropriu dezvoltrii microorganismelor patogene,
excepie fcnd cele acido-rezistente.
Aciditatea este datorat transformrii glicogenului celulelor descuamate n
acid lactic. Deoarece coninutul n glicogen al celulelor epiteliale depinde de
impregnarea estrogenic (funcia ovarian), pH-ul vaginal variaz cu vrsta. pH-ul
acid se instaleaz la pubertate i se menine pn la menopauz, cnd trece spre
alcalin.
La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n
prima zi, datorit hormonilor materni, dar pn n ziua a 14-a el dispare => pH-ul
este neutru pana la pubertate.
La pubertate datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. In perioada
menstruala pH-ul este neutru spre alcalin sub influenta sngelui, ceea ce
favorizeaz dezvoltarea germenilor strini.
pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i
Trichomonas vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu
uurin: streptococi, stafilococi, bacili Coli.
n caz de infecii, nafara medicaiei tipic antiinfecioase este necesar s se
modifice pH-ul, pentru refacerea florei microbiene normale (pentru un coninut
nalt de bacili Doderlein care asigur pH-ul acid al vaginului).
In general se folosesc medicamente care acioneaz local, dar uneori pot
aciona i sistemic, de ex. unele antibiotice, dar mai ales hormoni i preparate cu
aciune prelungit vaginserte avantajul fiind ocolirea barierei hepatice.
Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar
P.E.G.-urile, iar din cei grai: butir cacao i grsimile de semisintez.
Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de
vedere al consistenei i elasticitii.
Are insa si unele dezavantaje:
supozitoarele sunt mari 5-12g:
dup dizolvare dau o cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie
neplcut;
interacioneaz cu o serie de substane active.
prepararea se face doar prin topire i turnare n forme.
Comprimate vaginale
Sunt forme farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai
multe substane medicamentoase. Se obin prin comprimarea unui volum constant
de substane medicamentoase asociate cu substane auxiliare si sunt destinate
administrrii vaginale.
Trebuie sa se dizolve intr-un volum mic de lichid, sa difuzeze in tot vaginul,
sa ptrund in toate vilozitile mucoasei vaginale.
Pot fi de forme variate, cilindrice, plate, hexagonale, convexe, rotunde,
biconcave, cilindri ascuii la o extremitate sau la ambele. Se impune ca forma
32
acestor comprimate sa fie diferita de cea a comprimatelor obinuite. Greutatea lor
este de 0,5-5 g.
Se prepara dup tehnologia generala de fabricare a comprimatelor.
O atenie deosebita se acorda selectrii excipienilor, care trebuie:
- sa fie solubili
- sa nu modifice pH-ul vaginal
- sa asigure dezagregarea la locul de aplicare
- sa nu fie iritani pt mucoasa (nu se folosete talcul).
Capsule vaginale
33
Capsulele vaginale se pstreaz in flacoane bine nchise, ferite de lumina si
umiditate. Capsulele gelatinoase sunt higroscopice, absorb umiditatea din
atmosfera permind dezvoltarea microorganismelor.
In mod asemntor cu tabletele vaginale si capsulele vaginale trebuie sa fie
umectate nainte de a fi inserate in vagin.
- sunt preparate unidoza care trebuie dizolvate sau dispersate in apa in momentul
administrrii;
- comprimatele trebuie sa se dezagrege in mai puin de 5 min;
- pe eticheta produsului se menioneaz:
- modul de preparare a sol/susp
- condiiile si durata maxima de utilizare a sol/susp dup preparare.
34
constituite dintr-o faza lipofila si una hidrofila, structurate sub forma de emulsie de
tipul H/L sau L/H; faza hidrofila (apa) este in proporie de peste 10%.
Gelurile sunt preparate semisolide obinute din polimeri care gelifica peste
anumite concentraii. Gelurile au un punct de nmuiere relativ mic, ceea ce
determina o capacitate de ntindere pe mucoase, formnd un film continuu.
Preparatele vaginale semisolide pot conine substane medicamentoase cu
aciune antibiotica, antimicotica, antitricomonazica, antiinflamatoare, emolienta.
Sunt destinate aplicrii pe mucoasa vulvo-vaginala substane active in general
insolubile in baza de unguent, ce sunt incorporate sub forma de pulberi fine.
Spume vaginale
Tampoane vaginale
35
Preparatele uretrale semisolide
Bujiuri
36
pot produce durere n momentul administrrii.
Clasificare:
n funcie de consisten:
- rigid;
- moale;
- elastic.
n funcie de dimensiuni i mas: cilindri ascuii la un capt cu:
- lungimea: 5, 6, 8, 10 cm;
- diametrul: 2-7 mm;
- masa 2-4 g.
Masa bujiurilor variaz n funcie de lungime i de diametru. Astfel, un bujiu
de 10 cm lungime variaz n mas, n funcie de diametru, dup cum este redat n
tabel.
Diametrul (mm) Masa (grame)
2 0,30
3 0,70
4 1,25
5 2,00
6 2,90
7 4,00
37