Sunteți pe pagina 1din 127

13.

PATOLOGIA HEMATOLOGICĂ

ANEMIILE

Evaluare generală
Anemia este definită prin scăderea hematocritului sub 41% (hemoglobina
< 13,5 g/dl) la bărbaţi sau sub 37% (hemoglobina<12 g/dl) la femei. Antecedentele
personale sau heredocolaterale pot orienta diagnosticul spre o anemie
congenitală. Alimentaţia inadecvată conduce la deficit de acid folic şi contribuie la
instalarea deficitului de fier. Carenţele de fier impun investigarea eventualelor
hemoragii. Examenul fizic implică examinarea atentă, în vederea depistării
semnelor unor boli hematologice primare (limfadenopatie, hepatosplenomegalie
sau sensibilitate osoasă la palpare). Modificările mucoaselor, ca de exemplu limba
depapilată, sugerează diagnosticul de anemie megaloblastică.
Anemiile se clasifică în funcţie de mecanismele lor fiziopatologice, astfel
încât ele pot fi urmarea fie a unei producţii scăzute, fie a unei pierderi accelerate
de hematii. O altă clasificare a anemiilor ia în considerare dimensiunea
eritrocitelor. În cazul anemiilor microcitare intră în discuţie carenţa de fier,
talasemia sau anemia din bolile cronice. O anemie microcitară severă (VEM<70
µ3) este întotdeauna determinată fie de deficitul de fier, fie de talasemie. Anemia
macrocitară poate fi megaloblastică (deficit de folat sau de vitamină B12) sau
3
nemegaloblastică. O anemie macrocitară severă (VEM>125 µ ) este aproape
întotdeauna megaloblastică. Rarele excepţii sunt reprezentate de sindroamele
mielodisplazice, fie înainte, fie după chimioterapie.

Anemia feriprivă

Caracteristici esenţiale
 Semne patognomonice: absenţa depozitelor medulare de fier sau feritină
serică sub 12 mg/l.
 La adulţi, este aproape întotdeauna consecutivă hemoragiilor.
 Răspunde la tratamentul cu fier.

1
Date generale
Deficitul de fier reprezintă, în întreaga lume, cauza principală a anemiilor.
Fierul este necesar pentru sinteza hemului şi a mai multor enzime. Cantitatea
totală de fier din organism este cuprinsă între 2 şi 4 g: aproximativ 50 mg/kg la
bărbaţi şi circa 35 mg/kg la femei. Cea mai mare parte (70-95%) din fierul total se
află în hemoglobina din hematiile circulante. Un mililitru de concentrat
eritrocitar (nu sânge integral) conţine aproximativ 1 mg de fier. La bărbaţi,
volumul eritrocitar total este de aproximativ 30 ml/kg. Astfel, volumul sanguin
circulant al unui bărbat de 70 kg conţine aproximativ 2100 ml de eritrocite, deci
2100 mg de fier. La femei, volumul entrocitar total este de aproximativ 27
ml/kg. O femeie de 50 kg va avea astfel 1350 mg de fier în hematiile circulante.
Mioglobina şi enzimele nonhemice conţin numai 200 - 400 mg de fier.
Cantitatea de fier prezentă în plasmă este neglijabilă. În afară de hematiile
circulante, cea mai mare parte a fierului din organism se găseşte în depozite,
stocat în macrofage, fie sub formă de feritină, fie sub formă de hemosiderină.
Cantitatea de fier din depozite variază foarte mult (0,5 - 2 g). Aproximativ 25%
dintre femeile din SUA nu au deloc fier în depozite.
În SUA alimentaţia conţine în medie 10-15 mg de fier pe zi. Aproximativ
10% din această cantitate este absorbită în stomac, în duoden şi în porţiunea
superioară a jejunului. Fierul din alimentaţie este absorbit eficient sub formă de
hem (10-20%), în timp ce fierul nonhemic se absoarbe în proporţie mult mai mică
(1-5%), în mare parte datorită legării de fosfaţi, taninuri şi de alte componente
alimentare. În acelaşi timp, mici cantităţi de fier (aproximativ 1 mg/zi) se pierd în
mod normal, odată cu exfolierea celulelor epiteliale şi mucoase. Nu există nici un
mecanism fiziologic care să crească pierderile normate de fier din organism.
La femei, pierderile de sânge menstrual au un rol important în
metabolismul fierului. Pierderile menstruale medii sunt de aproximativ 50 ml, adică
în jur de 0,7 mg/zi. Uneori însă, pierderile de sânge menstrual pot fi de cinci ori
mai mari decât media. Pentru a-şi putea menţine fierul din depozite în cantităţi
adecvate, femeile cu sângerări menstruale abundente ar trebui să preia din
alimente 3-4 mg de fier pe zi. Aceasta depăşeşte limita superioară a capacităţii
normale de absorbţie, astfel încât femeile cu menoragii abundente prezintă
aproape întotdeauna deficite de fier.

2
În general, metabolismul fierului este echilibrat prin absorbţia a 1 mg/zi şi
pierderea a 1 mg/zi. Sarcina poate şi ea modifica echilibrul fierului, deoarece în
timpul perioadelor de gestaţie şi lactaţie, necesarul creşte la 2-5 mg de fier pe zi.
O alimentaţie normală nu poate acoperi aceste necesităţi şi de aceea, în timpul
sarcinii şi lactaţiei, este necesară administrarea preparatelor medicamentoase de
fier. Sarcinile repetate (în special în cazul femeilor care alăptează) reprezintă o
cauză obişnuită a carenţei de fier, în cazul în care necesităţile crescute nu sunt
completate cu preparate de fier. Deficitul de fier mai poate fi consecinţa unei
absorbţii scăzute, survenită de obicei după o rezecţie gastrică deşi, în mod
frecvent în astfel de situaţii, există şi hemoragii digestive concomitente.
Cea mai importantă cauză de anemie feriprivă o reprezintă în mod cert
hemoragiile, în special cele gastrointestinale. Administrarea cronică de aspirină
poate duce la pierderi cronice de fier, chiar şi în absenţa unei leziuni ulceroase
constituite. În prezenţa deficitului de fier, dacă nu se identifică o altă sursă de
hemoragie (menoragie, alte sângerări uterine şi donările frecvente de sânge) este
obligatorie investigarea unei surse potenţiale de hemoragie digestivă.
Hemoglobinuria cronică poate produce deficit de fier, deoarece pe această
cale se pierde mai mult de 1 mg de fier pe zi. Cea mai frecventă cauză de
hemoglobinurie cronică este hemoliza mecanică, secundară unei disfuncţii
valvulare cardiace, de obicei în contextul prezenţei protezelor valvulare. În cazul
depistării hemoglobinuriei, vor fi investigate şi alte cauze de hemoliză
intravasculară (de exemplu hemoglobinuria paroxistică nocturnă).
O cauză rară de deficit de fier este sechestrarea acestuia în macrofagele
pulmonare, în cadrul hemosiderozei pulmonare idiopatice.

Tabelul 13.1. Clasificarea anemiilor în funcţie de mecanismul fiziopatologic


Producţie scăzută
Sinteza hemoglobinei: deficit de fier, talasemie, anemia din bolile cronice
Sinteza ADN: anemia megaloblastică
Celula stem: anemia aplastică, sindroame mieloproliferative
Infiltrat medular: carcinom, limfom
Aplazie eritrocitară pură
Distrucţie crescută
Hemoragii
Hemoliză (intrinsecă)
Membrană: sferocitoză ereditară, eliptocitoză
Hemoglobină: drepanocitoză, hemoglobină instabilă

3
Glicoliză: deficit de piruvatkinază
Oxidare: deficit de G6PD
Hemoliză (extrinsecă)
Imună: anticorpi la cald, anticorpi la rece
Microangiopatică: purpură trombotică trombocitopenică, sindrom hemolitic-
uremic, valvă cardiacă mecanică, insuficienţă valvulară
Infecţioasă: clostridii
Hipersplenism

Elemente de diagnostic
● Semne şi simptome
De regulă, singurele simptome ale carenţei de fier sunt cele ale anemiei
propriu-zise (fatigabilitate, tahicardie, palpitaţii şi tahipnee de efort). Deficitul sever
duce la modificări progresive la nivelul pielii şi mucoaselor. Acestea includ glosita
(limba depapilată), friabilitatea unghiilor şi cheilita angulară. Un alt simptom care
poate apărea este disfagia, datorată formării de membrane scuamoase (sindromul
Plummer-Winson). Mulţi pacienţi cu deficit de fier dezvoltă pica, un apetit
neobişnuit pentru anumite alimente (fructe congelat0e, salată etc), care adeseori
nu conţin fier.
● Investigaţii paraclinice
Deficitul de fier se instalează progresiv. Primul stadiu este reprezentat de
depleţia depozitelor de fier. În această fază există anemie, dar fără modificări
ale dimensiunii eritrociteior. Feritina serică scade sub normal. O valoare a feritinei
mai mică de 30 µg/l indică aproape întotdeauna absenţa depozitelor de fier şi este
un indicator fidel al deficitului de fier. Capacitatea serică totală de legare a fierului
(CTLF) creşte.
După depleţia depozitelor de fier, formarea hematiilor continuă în absenţa
rezervelor de fier. Valorile fierului seric încep să scadă sub 30 µg/dl, iar saturarea
transferinei scade la mai puţin de 15%.
În stadiile precoce, VEM rămâne normal. Ulterior VEM scade, iar frotiurile
de sânge evidenţiază prezenţa microcitelor. Pe măsură ce deficitul de fier
progresează, apare anizocitoza (variaţii în dimensiunea eritrocitelor), urmată de
poikilocitoză (variaţii ale formei hematiilor). Deficitul sever de fier se caracterizează
printr-un un aspect bizar al frotiului de sânge periferic, cu celule intens hipocrome,
celule în ţintă, celule hipocrome în formă de creion, şi uneori, un număr mic de

4
hematii nucleate. În anemia feriprivă moderată, numărul de trombocite este de
obicei normal, dar în cazurile mai severe, acesta creşte în mod caracteristic.

Tabelul 13.2. Clasificarea anemiilor în funcţie de VEM


Microcitare
Deficit de fier
Talasemie
Anemiile din bolile cronice
Macrocitare
Megaloblastice
Deficit de vitamina B12
Deficit de folat
Nonmegaloblastice
Mielodisplazie, chimioterapie
Afecţiuni hepatice
Reticulocitoză crescută
Mixedem
Normocitare
Numeroase cauze

Diagnostic diferenţial
Alte cauze de anemie microcitară includ anemia din bolile cronice,
talasemia şi (mai puţin frecvent) anemia sideroblastică. Anemia din bolile
cronice se caracterizează prin depozite normale sau crescute de fier în măduva
osoasă şi un nivel normal sau crescut de feritină. CTLF (capacitatea totală de
legare a fierului) este normală sau scăzută. Indiferent de gradul anemiei,
talasemia produce în mod caracteristic un grad de microcitoză mai mare decât cel
determinat de deficitul de fier. Pe frotiul de sânge periferic morfologia eritrocitară
devine anormală în stadii mai precoce ale anemiei. Numeroase celule în ţintă se
evidenţiază în toate stadiile.

Tabelul 13.3. Cauzele carenţei de fier


Dietă deficitară
Absorbţie scăzută
Creşterea necesarului
Sarcină
Lactaţie
Hemoragii
Gastrointestinale
Menstruale
Donări de sânge

5
Hemoglobinurie
Sechestrare de fier
Hemosideroză pulmonară

Tratament
Diagnosticul de anemie feriprivă se stabileşte fie prin evidenţierea carenţei
de fier, fie prin evaluarea răspunsului la tratamentul de substituţie cu fier.
Deoarece rareori anemia în sine pune în pericol viaţa, partea cea mai
importantă a tratamentului este identificarea cauzei, în special o sursă de
sângerare ocultă.
a) Fierul oral
Cel mai bun tratament este cel cu sulfat feros, 325 mg de trei ori pe zi,
ceea ce furnizează 180 mg de fier zilnic, din care de obicei se absorb până Ia 10
mg (deşi absorbţia poate depăşi acest nivel în cazurile de carenţă severă).
Adeseori complianţa pacientului la tratament este ameliorată prin introducerea mai
lentă a medicamentului, în doze ce se cresc progresiv, în timpul meselor. Un
răspuns adecvat este reprezentat de creşterea hematocritului cu jumătate din
diferenţa până la normal în decurs de 3 săptămâni, cu refacerea valorilor normale
după 2 luni. Pentru a reface depozitele de fier, tratamentul cu fier va fi continuat
încă 3-6 luni după revenirea la normal a parametrilor hematologici. Absenţa unui
răspuns adecvat la terapia cu fier se datorează de obicei lipsei de cooperare a
pacientului, deşi uneori poate fi vorba de o diminuare a absorbţiei fierului. Alte
cauze ale absenţei răspunsului pot fi diagnosticul incorect (anemie secundară unei
boli cronice, talasemie) sau hemoragiile digestive continue, care depăşesc rata
eritropoiezei.
b) Fierul parenteral
Indicaţiile sunt intoleranţa la administrarea preparatelor orale de fier,
incapacitatea de asimilare a acestuia, afecţiuni digestive (de obicei afecţiuni
inflamatorii intestinale) care împiedică folosirea fierului oral, precum şi pierderile
continue de sânge care nu pot fi corectate. Datorită posibilităţii de apariţie a unor
reacţii de hipersensibilitate grave sau chiar fatale, terapia parenterală cu fier este
indicată numai în cazurile cu deficit de fier bine investigate şi doar după ce au fost
epuizate toate variantele posibile de tratament oral.

6
Doza poate fi calculată prin estimarea deficitului de volum de masă
eritrocitară, asigurând apoi 1 mg de fier pentru fiecare mililitru de masă eritrocitară
sub normal. Se adaugă 1 g pentru fierul din depozite. Doza totală este de 1,5-2 g
şi se administrează în perfuzie intravenoasă, în decurs de 4-6 ore. Se
administrează mai întâi o doză test într-o soluţie diluată, iar pacientul trebuie
supravegheat îndeaproape pe tot parcursul perfuziei, asigurându-se condiţii pentru
tratarea eventualului şoc anafilactic.

Anemia din bolile cronice


Numeroase boli sistemice cronice se asociază cu o anemie uşoară sau
moderată.
Cauzele obişnuite sunt infecţiile sau inflamaţiile cronice, cancerul şi
afecţiunile hepatice. Anemia din insuficienţa renală cronică are un mecanism
fiziopatologic oarecum diferit şi este de obicei mai severă.
Durata de viaţă a hematiilor este uşor scăzută, iar măduva osoasă nu
reuşeşte să compenseze anemia în mod adecvat prin accelerarea producţiei de
hematii. Incapacitatea de a creşte producţia de eritrocite este în mare parte
datorată sechestrării fierului în sistemul reticuloendotelial. Scăderea sintezei de
eritropoietină este rareori o cauză importantă a producţiei insuficiente de eritrocite,
în afară de insuficienţa renală în care eritropoietina este întotdeauna scăzută,
excepţie făcând boala renală polichistică.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome:
Manifestările clinice sunt specifice unei anemii moderate. Diagnosticul
trebuie suspicionat la pacienţii cu boli cronice cunoscute şi este confirmat prin
examene paraclinice care evidenţiază hiposideremie, CTLF scăzută şi feritina
serică normală sau crescută (sau depozite medulare de fier normale sau
crescute). În cazurile de anemie semnificativă(< 60% din normal), trebuie
suspectată coexistenţa deficitului de fier sau de acid folic. Aportul alimentar
deficitar în fier sau folat este frecvent la aceşti pacienţi, mulţi dintre ei prezentând
şi hemoragii gastrointestinale. Pacienţii hemodializaţi pierd în timpul şedinţelor atât
fier cât şi folat.
B. Investigaţii paraclinice:

7
Hematocritul scade rareori sub 25% (cu excepţia insuficienţei renale). VEM
este de obicei normal sau uşor redus. Morfologia eritrocitară nu este utilă în
diagnostic, iar numărul de reticulocite nu este nici semnificativ scăzut, nici crescut.
Atât valorile sideremiei, cât şi ale CTLF, sunt în mod caracteristic reduse.
Cantitatea de fier plasmatic este nemăsurabilă, iar saturarea transferinei poate fi
extrem de scăzută.
Dacă nivelului redus de fier seric i se acordă o importanţă exagerată, se
poate stabili un diagnostic eronat de anemie feriprivă. Nivelele scăzute ale fierului
seric şi ale capacităţii de saturare sunt semne diagnostice de anemie feriprivă
doar atunci când şi CTLF este crescută.
Spre deosebire de anemia feriprivă, valorile feritinei serice trebuie să
fie normale sau crescute. O valoare a feritinei serice mai mică de 30 µg/l
sugerează coexistenţa unui deficit de fier.
Tratament
În majoritatea cazurilor, tratamentul nu este necesar. În unele cazuri,
pentru anemiile simptomatice este necesară transfuzia de masă eritrocitară.
Eritropoietina recombinată purificată s-a dovedit a fi eficientă în tratamentul anemiei
din insuficienţa renală şi al altor anemii, cum sunt cele secundare neoplasmului
sau afecţiunilor inflamatorii (de exemplu, poliartrita reumatoidă). În insuficienţa
renală, pentru obţinerea unui răspuns optim la eritropoietină, este necesar ca
dializa să fie eficientă.
Eritropoietina este disponibilă sub forma comercială de epoetin alfa,
trebuie însă administrată de trei sau mai multe ori pe săptămână, în injecţii
subcutanate (doza uzuală este de 10000 unităţi) şi este foarte costisitoare. Acest
produs se va utiliza în tratamentul anemiei doar atunci când pacientul este
dependent de transfuzii sau atunci când calitatea vieţii este clar îmbunătăţită de
răspunsul hematologic.

Talasemiile

Caracteristici esenţiale
• Microcitoză neconcordantă cu gradul de anemie.
• Antecedente familiale sau personale de anemie microcitară.

8
• Morfologie eritrocitară anormală, cu microcite, acantocite şi celule în
ţintă.
• În betatalasemie, nivele crescute de hemoglobină A2 sau F.
Date generale
Talasemiile sunt afecţiuni ereditare caracterizate prin reducerea sintezei
lanţurilor de globină (alfa sau beta) şi consecutiv, scăderea sintezei de
hemoglobină. Fenomenul va genera în final o anemie hipocromă microcitară,
datorată încărcării defectuoase a eritrocitelor cu hemoglobină.
Talasemiile pot fi considerate ca făcând parte din grupul anemiilor
hipoproliferative, al anemilor hemolitice, dar şi al anemiilor determinate de
anomalii ale hemoglobinei, deoarece toţi aceşti factori pot avea un rol în
patogenie.
Hemoglobina adultă normală este în principal de tip hemoglobină A, care
reprezintă aproximativ 98% din hemoglobina circulantă. HbA are o structură
tetramerică, fiecare subunitate fiind formată din două lanţuri alfa si două lanţuri
beta, structură căreia i se atribuie simbolul 22.
Pe cromozomul 16 se află două copii ale genei -globinei, iar în formarea
hemoglobinei nu există substituent pentru -globină. Gena pentru -globină este
localizată pe cromozonul 11, alături de genele care codifică lanţurile globinice
beta-like, delta şi gama. Tetramerul 22 formează hemoglobina A2 care, în mod

normal, constituie 1-2% din hemoglobina adultă. Tetramerul 22 formează


hemoglobina F, care reprezintă hemoglobina majoritară în viaţa fetală, dar care la
adult reprezintă mai puţin de 1% din hemoglobina totală.
Alfa talasemia se datorează în principal deleţiei generale , ce duce în
mod direct la o sinteză redusă de lanţuri -globinice (tabelul 13.4).
Tabelul 13.4. Sindroamele alfa-talasemice
Număr de gene
Sindrom Hematocrit VEM
ale alfa globinei
4 Normal Normal
3 Purtător asimptomatic Normal
2 Talasemie minoră 32-40 % 60-75 3
1 Boala hemoglobinei H 22-32 % 60-70 3
0 Hidrops fetal

9
Deoarece toate hemoglobinele de tip adult conţin lanţuri , alfa talasemia
nu modifică distribuţia procentuală a hemoglobinelor A, A2 şi F. În formele severe
de alfa talasemie, excesul de lanţuri beta poate forma un tetramer 4 numit
hemoglobină H. Hemoglobina H are o mare afinitare pentru oxigen, pe care îl
cedează greu la nivel tisular. De asemenea, este instabilă şi suferă alterări
oxidative în stările infecţioase sau în prezenţa substanţelor medicamentoase
oxidative (sulfonamide etc.)
Beta talasemiile sunt determinate de obicei de mutaţii punctiforme, mai
degrabă decât de deleţii (tabelul 13.5).

Tabelul 13.5. Sindroamele beta-talasemice


Gene ale betaglobinei Hb A Hb A2 Hb F
Normal Homozigot β 97-99% 1-3% <1%
Talasemie majoră Homozigot β0 0 4-10% 90-96%
Homozigot β+ 0-10% 4-10% 90-96%
Talasemie
Homozigot β-(uşoară) 0-30% 0-10% 6-100%
intermediară
Talasemie minoră Homozigot β0 80-95% 4-8% 1-5%
Homozigot β+ 80-90% 4-8% 1-5%

Aceste mutaţii au ca rezultat finalizarea prematură a sintezei lanţului sau


anomalii de transcriere ale ARN. Toate acestea conduc în final la reducerea sau
absenţa lanţului de -globină. Defectele moleculare care duc la beta talasemie
sunt numeroase si heterogene. Cele care au ca rezultat absenţa lanţurilor beta
globinice sunt denumite β0, în timp ce defectele care conduc la reducerea sintezei,
sunt denumite β+.
Sinteza redusă de lanţuri -globinice în beta talasemie duce la o creştere
relativă a procentelor de hemoglobină A2 şi F comparativ cu hemoglobina A
deoarece globinele beta-like (gamma şi delta) substituie lanţurile beta lipsă. În
prezenţa unei cantităţi scăzute de lanţuri beta, lanţurile alfa în exces sunt instabile
şi precipită, cu apariţia unor leziuni ale membranei eritrocitare. Acestea determină
o hemoliză intramedulară marcată (distrugerea celulelor eritroide aflate în
dezvoltare în interiorul măduvei osoase), dar şi hemoliză în sângele periferic. Sub
influenţa anemiei severe şi a eritropoiezei ineficiente rezultate în urma distrugerii
celulelor eritroide, măduva osoasă suferă o hiperplazie marcată. Hiperplazia

10
marcată a focarelor de eritropoieză din măduva osoasă produce deformări
osoase severe, osteopenie şi fracturi potologice.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Sindroamele alfa talasemice se întâlnesc mai ales la persoane din sud-
estul Asiei şi din China, şi mai rar la negri.
În mod normal, adulţii au patru copii ale genei lanţului globinic alfa.
Atunci când sunt prezente trei gene ale -globinei, pacientul este normal
din punct de vedere hematologic şi se numeşte purtător asimptomatic.
Atunci când sunt prezente doar două gene ale -globinei, pacientul este
clasificat ca având o tară alfa talasemică, o formă de talsemie minoră. Aceşti
pacienţi sunt clinic normali şi au o speranţă de viaţă şi o stare funcţională normale.
În cazul acestor indivizi, anemia microcitară este foarte uşoară.
Atunci când este prezent un singur lanţ -globinic, pacientul are boala
hemoglobinei H. Aceasta este o formă de anemie hemolitică cronică de gravitate
variabilă (talasemia minoră sau intermediară). Examenul fizic evidenţiază paloare,
splenomegalie. Deşi de obicei persoanele afectate nu necesită transfuzii. Acestea
sunt indicate în perioadele de exacerbare hemolitică produse de infecţii sau alte
stresuri.
Atunci când toate cele 4 gene ale -globinei sunt absente, fătul afectat se
naşte mort, ca rezultat al hidropsului fetal.
Beta talasemia afectează persoanele de origine meditereneană (Italia,
Grecia) şi în mai mică măsură chinezi, alţi asiatici şi negri. Pacienţii homozigoţi cu
beta talasemie se caracterizează printr-un sindrom de talasemie majoră. Copii
afectaţi sunt normali la naştere, dar în cursul primului an de viaţă dezvoltă o
anemie severă, care necesită transfuzii. Semnele de talasemie apar în mod
obişnuit după vârsta de 6 luni, deoarece acesta este momentul în care sinteza
hemoglobinei este comutată de la HbF la HbA. Rezultă numeroase probleme
clinice, printre care stoparea dezvoltării, malformaţii osoase (anomalii faciale,
fracturi patologice), hepatosplenomegalie şi icter.
Evoluţia clinică a fost semnificativ modificată prin tratament cu transfuzii,
dar supraîncărcarea posttransfuzională cu fier (hemosideroză) produce un tablou

11
clinic asemănător hemocromatozei, cu insuficienţă cardiacă, ciroză şi
endocrinopatii.
Aceste probleme apar datorită incapacităţii organismului de a elimina fierul
din eritocitele transfuzate. Decesul prin insuficenţă cardiacă survine de obicei între
vârstele de 20 şi 30 de ani.
Pacienţii homozigoţi cu o formă mai uşoară de beta talasemie (care
permite o rată mai mare a sintezei de globina) pot dezvolta sindromul de talasemie
intermediară. Aceşti pacienţi au anemie hemolitică cronică, dar în mod obişnuit nu
necesită transfuzii în afara perioadelor de stres. Şi la aceşti pacienţi apare
supraîncărcare cu fier datorită transfuziilor periodice. Aceştia supraveţuiesc până
la vârstă adultă, dar prezintă hepatosplenomegalie şi malformaţii osoase.
Pacienţii heterozigoţi cu beta talasemie au talesemie minoră. Aceşti
pacienţi au o anemie microcitară uşoară, asimptomatică.
În cazul cuplurilor cu risc de a avea un copil cu unul dintre sindroamele
talesemice majore, se efectuează diagnosticul prenatal. Se recomandă sfatul
genetic şi se va discuta necesitatea diagnosticului prenatal.
B. Investigaţii paraclinice
1. Tara afla talasemică
Pacienţii cu două gene ale -globinei prezintă anemie uşoară, cu
hematocrit cu valori între 28% şi 40%, VEM surprinzător de mic (60-703) faţă de
gradul modest de anemie, iar numărul de hematii este normal sau crescut. Frotiul
sanguin periferic evidenţiază uşoare modificări ca: microcitoză, hipocromie, rare
celule în ţintă şi acantocite (celule cu prelungiri in formă de bulb cu dispoziţie
neregulată). Numărul de reticulocite şi parametrii fierului sunt normale.
Electroforeza hemoglobinei arată procente normale de hemoglobină A2 şi F şi
absenţa hemoglobinei H. Diagnosticul de tară alfa talasemică este stabilit de
obicei prin excludere, la un pacient cu anemie moderată, microcitoză semnificativă
şi fără creşteri ale hemoglobinelor A2 sau F.
2. Boala hemoglobinei H
Aceşti pacienţi au anemie hemolitică de severitate variabilă, cu hematocrit
cuprins între 22% şi 32%. VEM este surprinzător de scăzut (60-703). Frotiul de
sânge periferic prezintă anomalii importante, cu hipocromie, microcitoză, celule
în ţintă şi poikilocitoză. Numărul de reticulocite este crescut. Electroforeza

12
hemoglobinei evidenţiază prezenţa unei hemoglobine cu migrare rapidă
(hemoglobina H), care reprezintă 10-40% din totalul hemoglobinei. Pentru
demonstrarea existenţei hemoglobinei H, la examinarea frotiului sanguin periferic
se poate utiliza o coloraţie supravitală.
3. Beta talesemia minoră
Ca şi pacienţii cu tară alfa talasemică, aceşti pacienţi au o anemie
moderată, cu hematocrit între 28 şi 40%. VEM variază de la 55 la 75 3, iar
numărul de hematii este normal sau crescut. Frotiul din sânge periferic este uşor
modificat, cu hipocromie, microcitoză şi celule în ţintă. Spre deosebire de alfa
talasemie, pot fi prezente granulaţii bazofile. Numărul de reticulocite este normal
sau uşor crescut. Electroforeza hemoglobinei (utilizând tehnici cantitative)
evidenţiază o creştere a hemoglobinei A2 la 4-8%, şi uneori, creşteri ale
hemoglobinei F la 1- 5%.
4. Beta talasemia majoră
Beta talasemia majoră produce o anemie severă, iar în absenţa
transfuziilor, hematocritul poate să scadă sub 10%. Frotiul din sânge periferic are
un aspect bizar, cu poikilocitoză severă, hipocromie, microcitoză, celule în
ţintă, granulaţii bazofile şi hematii nucleate. Hemoglobina A este prezentă doar
în cantitaţi foarte mici sau este complet absentă. Există cantităţi variabile de
hemoglobină A2, iar hemoglobina majoritară este Hb F.
Diagnostic diferenţial
Formele uşoare de talasemie trebuie diferenţiate de carenţa de fier.
Comparativ cu anemia feriprivă, pacienţii cu talasemie au VEM mai scăzut, un
număr de hematii mai apropiat de normal şi un frotiu din sângele periferic cu
modificări mai importante, chiar la nivele moderate ale anemiei. Formele severe
de talasemie pot fi confundate cu alte hemoglobinopatii. Diagnosticul de
certitudine se stabileşte prin electroforeza hemoglobinei.
Tratament
Pacienţii cu talasemie uşoară (tară alfa talasemica sau beta talasemie
minoră) sunt normali din punct de vedere clinic şi nu necesită nici un fel de
tratament. Este esenţial ca pacienţii cu microcitoză sa fie identificaţi, astfel încât să
nu fie supuşi unor evaluări repetate pentru carenţă de fier sau să fie incorect
trataţi cu suplimente de fier.

13
Pacienţii cu afecţiuni ale hemoglobinei H necesită un supliment de folat şi
vor evita preparatele de fier şi medicaţia oxidativă, cum sunt sulfonamidele.
Pacienţii cu talasemie severă vor fi menţinuţi pe o schemă de transfuzii
regulate şi vor primi un supliment de folat. Se va efectua splenectomia atunci
când hipersplenismul duce la o creştere marcată a necesarului de transfuzii.
Deferoxamina (Desferal) se administreaza de rutină, ca agent chelator al fierului,
pentru a evita sau amâna instalarea hemosiderozei. În prezent, sunt în studiu
chelatori ai fierului cu administrare orală ce par eficienţi, dar toxicitatea acestora
(agranulocitoză) va limita probabil utilizarea lor.
În tratamentul beta talasemiei majore a fost introdus transplantul de
măduvă osoasă alogenă. Copiii care nu au încă supraîncărcare cu fier şi reacţii
cronice de toxicitate viscerală au o evoluţie favorabilă, cu supravieţuire
îndelungată în peste 80% din cazuri.

Anemia sideroblastică

Anemiile sideroblastice sunt un grup heterogen de afecţiuni, în care


sinteza hemoglobinei este diminuată datorită incapacităţii de a încorpora hemul
în protoporfirină pentru a forma hemoglobina. Fierul se acumulează, în special,
în mitocondrii. Măduva osoasă, în coloraţie cu albastru de Prusia, va evidenţia
sideroblaşti inelari şi depozite de fier (în mitocondrii) care înconjoară nucleul
hematiei.
Afecţiunea este, de obicei, dobândită. Uneori, ea reprezintă un stadiu în
evoluţia unei afecţiuni generalizate a măduvei hematogene (mielodisplazia), care
poate duce, în final, la leucemie acută. Alte cauze importante sunt: alcoolismul
cronic, toxicitatea medicamentoasă (agenţii antituberculoşi, cloramfenicolul) şi
intoxicaţia cu plumb.
Pacienţii nu prezintă trăsături clinice specifice, în afara celor datorate
anemiei. Anemia este de obicei moderată, cu hematocrit de 20-30%, dar uneori
pot fi necesare transfuzii. Deşi VEM este de obicei normal sau uşor crescut,
ocazional poate fi scăzut, ceea ce duce la confuzia cu carenţa de fier. Frotiul de
sânge periferic evidenţiază o populaţie de hematii cu două caracteristici: una
normală şi una hipocromă. Prezenţa celulelor hipocrome, pe frotiul periferic, în

14
combinaţie cu un VEM scăzut, poate duce la suspiciunea unui deficit de fier. În
cazul intoxicaţiei cu plumb, în hematii sunt prezente granulaţii bazofile mari.
Diagnosticul este stabilit prin examinarea măduvei hematogene. În mod
caracteristic, este prezentă o hiperplazie eritroidă marcată, semn al eritropoiezei
ineficiente (extinderea compartimentului eritroid al măduvei osoase, care nu
furnizează reticulocite în sângele periferic). Coloraţia ferică a măduvei osoase arată
o creştere generalizată a depozitelor de fier şi prezenţa sideroblaştilor
inelari. Alte rezultate de laborator caracteristice sunt creşterea sideremiei şi a
saturaţiei transferinei. În cazul intoxicaţiei cu plumb, nivelul seric de plumb este
crescut.
Dacă intoxicaţia cu plumb este cauza afecţiunii, aceasta poate fi corectată
prin tratament chelator. Unii pacienţi răspund la doze farmacologice de piridoxină
(200 mg/zi), dar majoritatea nu răspund la tratament. În cazuri izolate, au fost
raportate rezultate favorabile la tratamentul cu clorochină. Uneori, anemia este atât
de severă, încât este necesară susţinerea prin transfuzii de masă eritrocitară. De
obicei, aceşti pacienţi nu răspund la tratamentul cu eritropoietină.

Deficitul de vitamină B12

Caracteristici esenţiale
• Anemie macrocitară.
• Macro - ovalocite şi neutrofile hipersegmentate pe frotiul de sânge
periferic.
• Nivel seric al vitaminei B12 sub 100 pg/ml.
Date generale
Vitamina B12 face parte din familia cobalaminelor, iar la om are rol de
cofactor în două reacţii importante. Sub formă de metilcobalamină, este cofactor
pentru metionin-sintetază în reacţia de conversie a homocisteinei la metionină.
Sub formă de adenozilcobalamină, este cofactor în conversia metil-malonil-CoA la
succinil-CoA. Întreaga cantitate de vitamină B12 provine din alimentaţie, ea fiind
prezentă în toate alimentele de origine animală. Absorbţia zilnică de vitamina B12
este de 5 pg.

15
După ingestie, vitamina B12 se leagă de factorul intrinsec, o proteină
secretată de celulele gastrice parietale. Alte proteine care leagă cobalaminele
(numite factori R) intră în competiţie cu factorul intrinsec pentru legarea vitaminei
B12. Vitamina B12 legată de factorii R nu poate fi absorbită. Complexul vitamina B12-
factor intrinsec parcurge lumenul intestinal şi este absorbit în porţiunea terminală a
ileonului de către celulele cu receptori specifici pentru acest complex. Urmează
transportul său prin plasmă şi depozitarea în ficat.
Au fost identificate trei proteine plasmatice responsabile de transport.
Transcobalaminele I şi III (care diferă doar prin structura carbohidraţilor) sunt
secretate de leucocitele sanguine. Deşi aproximativ 90% din vitamina B12
plasmatică circulă legată de aceste proteine, numai transcobalamina II poate
transporta vitamina B12 în interiorul celulelor.
Ficatul conţine 2000-5000 pg de vitamină B12 depozitată. Datorită faptului
că pierderile zilnice de vitamină B12 sunt de 3-5 pg, de obicei organismul are
suficiente rezerve, astfel încât carenţa apare după mai mult de 3 ani de la
încetarea absorbţiei de vitamină B12.
Deoarece vitamina B12 este prezentă în toate alimentele de origine
animală, carenţa alimentară de vitamină B este extrem de rară şi se întîlneşte
numai la vegetarieni cu regim strict, care nu consumă nici un fel de produs lactat,
din carne sau peşte (tabelul 13.6).

Tabelul 13.6. Cauzele carenţei de vitamină B12


Carenţă alimentară (rar)
Producţie scăzută de factor intrinsec
Anemie pernicioasă
Gastrectomie
Competiţie intraintestinală pentru vitamina B 12
Sindrom de ansă oarbă
Infecţie cu Diphyllobotrium latum (rar)
Insuficienţa pancreatică
Absorbţie ileală scăzută a vitaminei B 12
Rezecţie chirurgicală
Boala Crohn
Deficit de transcobalamină II (rar)

Intervenţiile chirurgicale abdominale pot conduce la deficit de vitamină B12


prin mai multe mecanisme. Gastrectomia elimină celulele producătoare de factor

16
intrinsec; sindromul de ansă oarbă duce la o competiţie pentru vitamina B12 între
factorul intrinsec şi suprapopularea bacteriană din lumenul intestinal; rezecţia
chirurgicală a ileonului elimină sediul specific de absorbţie a vitaminei B12.
Cauzele rare de carenţă în vitamina B12 sunt infecţia cu Diphyllobotrium
latum, în care parazitul utilizează vitamina B12 intraluminală, insuficienţa
pancreatică (prin incapacitatea de a inactiva proteinele concurente care leagă
cobalamina) şi formele severe de boală Crohn, cu o distrugere suficient de întinsă a
ileonului încât să încetinească absorbţia vitaminei B12.
Cea mai frecventă cauză de carenţă de vitamina B este cea din anemia
pernicioasă. Deşi boala este ereditară, rareori se manifestă înainte de vârsta de 35
de ani. Având ca substrat deficitul de vitamină B12, anemia pernicioasă se
caracterizează printr-o serie de semne clinice. Gastrita atrofică este prezentă
invariabil, ducând la aclorhidrie histaminorezistentă. Aceşti pacienţi mai pot
prezenta şi boli autoimune, cum este deficitul de IgA, sau insuficienţe endocrine
poliglandulare. În timp, gastrita atrofică este asociată cu un risc crescut de
carcinom gastric.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Trăsătura caracteristică a deficitului de vitamină B12 este anemia
megaloblaslică. Anemia poate fi severă, cu un hematocrit ce scade până la 10-
15%. În cadrul anemiei megaloblastice se produc modificări celulare în structura
mucoaselor, cu apariţia glositei şi a tulburărilor gastrointestinale nespecifice, cum
sunt anorexia şi diareea.
Deficitul de vitamină B12 determină şi apariţia unui sindrom neurologic
complex. De obicei, primii afectaţi sunt nervii periferici, pacienţii acuzând iniţial
parestezii. Urmează afectarea cordoanelor posterioare, pacienţii plângându-se de
tulburări de echilibru. În cazurile mai avansate, poate fi alterată funcţia
cerebrală şi, uneori demenţa sau alte tulburări neuropsihice preced modificările
hematologice.
La examenul fizic, pacienţii prezintă paloare şi icter discret. Examenul
neurologic evidenţiază diminuarea sensibilităţii vibratorii şi proprioceptive.
B. Investigaţii paraclinice

17
Megaloblastoza produce o anemie de severitate variabilă, uneori foarte
gravă. VEM este de obicei foarte mare, între 110 şi 140 3. Cu toate acestea,
este posibil să existe deficit de vitamină B12 cu VEM normal. Uneori, VEM normal
poate fi explicat prin coexistenţa talasemiei sau a carenţei de fier, dar în alte
situaţii motivul pentru care VEM este normal rămâne necunoscut. Pacienţii ale
căror semne şi simptome neurologice sunt sugestive pentru o carenţă de vitamina
B12, trebuie evaluaţi cu atenţie pentru decelarea acestui deficit, în ciuda unui VEM
normal şi a absenţei anemiei.
De obicei, frotiul de sânge periferic prezintă anomalii importante, cu
anizocitoză şi poikilocitoză. Prezenţa de macro-ovalocite este un aspect
caracteristic, întâlnindu-se însă şi numeroase alte anomalii. Neutrofilele apar
hipersegmentate; sunt caracteristice formele cu un număr de lobi în medie mai
mare de patru sau cele hexalobate. Numărul de reticulocite este scăzut.
Deoarece deficitul de vitamină B12 afectează toate liniile celulare ale hematopoiezei,
în cazurile severe scade şi numărul de leucocite şi trombocite, apărând aspectul
de pancitopenie.
Morfologia măduvei hematogene prezintă anomalii caracteristice. Apare o
hiperplazie eritroidă marcată, ca răspuns la producţia deficitară de eritrocite
(eritropoieză ineficientă). Modificările megaloblastice caracteristice ale seriei roşii
sunt reprezentate de prezenţa celulelor cu dimensiuni anormal de mari şi
maturare asincronă a nucleului şi citoplasmei adică, maturarea citoplasmei
continuă, în timp ce sinteza defectuoasă a ADN-ului determină întârzierea
dezvoltării nucleului. În mod caracteristic, în seria mieloidă se întâlnesc
metamielocite gigante.
Alte modificări ale rezultatelor paraclinice sunt reprezentate de creşterea
LDH seric şi de o creştere modestă a bilirubinei indirecte. Aceste două
modificări reflectă distrucţia intramedulară a celulelor eritroide anormale aflate în
dezvoltare.
Diagnosticul carenţei de vitamină B12 se stabileşte prin evidenţierea unui
nivel anormal de scăzut de vitamină B12 în ser. În timp ce nivelul normal al
vitaminei B12 este de 150-350 pg/ml, majoritatea pacienţilor cu carenţă manifestă
de vitamină B au nivele serice mai mici de 100 pg/ml.

18
Testul Schilling este utilizat pentru a demonstra absorbţia scăzută a
vitaminei B12 administrată oral, caracteristică anemiei pernicioase.
Iniţial se administrează intramuscular o doză mare de vitamina B12, pentru
saturarea proteinelor plasmatice de transport. Oral, se administrează vitamina B12
radiomarcată; se colectează urina pe 24 de ore, pentru a determina cantitatea de
vitamină B12 care se absoarbe şi se excretă ulterior. În mod normal, în urină se
regăseşte mai mult de 7% din doza administrată; la majoritatea pacienţilor cu
absorbţie deficitară se detectează mai puţin de 3%. Următoarea etapă a testului
Schilling este administrarea de vitamină B12 radiomarcată, împreună cu factor
intrinsec.
Dacă anemia pernicioasă (lipsa factorului intrinsec) este cauza deficitului
de vitamină B12, utilizarea combinată a vitaminei B12 cu factor intrinsec ar trebui să
corecteze absorbţia scăzută. Totuşi, stările megaloblastice cu manifestări clinice
includ anomalii ale epiteliului intestinal, care pot duce la malabsorbţie generalizată.
În astfel de cazuri, etapa a doua a testului Schilling rămâne anormală până când
leziunile mucoasei intestinale sunt corectate prin suplimentare de vitamina B12
(aproximativ 2 luni). De aceea, reevaluarea trebuie amânată până la corectarea
leziunilor.
Dacă deficitul este cauzat de suprapopularea bacteriană dintr-o ansă
oarbă (de exemplu, diverticul jejunal), o cură de antibiotice va readuce la normal
etapa a doua a testului Schilling.
Dacă deficitul are drept cauză insuficienţa pancreatică, administrarea de
enzime pancreatice va normaliza testul.
Dacă deficitul este cauzat de infecţia cu Diphyllobotrium latum, este
indicat tratamentul cu un agent antihelmintic.
Diagnostic diferenţial
Deficitul de vitamină B12 trebuie diferenţiat de carenţa de acid folic,
cealaltă cauză frecventă de anemie megaloblaslică. În această situaţie, folatul
eritrocitar este scăzut, iar nivelul de vitamină B12 este normal. Morfologia
caracteristică şi nivelul scăzut de vitamină B12 stau la baza diferenţierii deficitului
de vitamină B12 de mielodisplazie (altă cauză frecventă de anemie macrocitară cu
anomalii morfologice).

19
Semnele sau simptomele neurologice sugestive pentru carenţa de
vitamină B12 trebuie evaluate cu atenţie pentru depistarea acestei afecţiuni, chiar
în absenţa anemiei sau a macrocitozei.
Tratament
Pacienţii cu anemie pernicioasă sunt trataţi deseori pe cale parenterală.
Doza uzuală folosită pentru injecţiile intramusculare este de 100 mg vitamină B12.
Tratamentul de substituţie se administrează de obicei zilnic în prima
săptămână, săptămânal în prima lună, apoi lunar pe toată durata vieţii. Anemia
pernicioasă fiind o afecţiune prezentă pe tot parcursul vieţii, în cazul în care
pacienţii întrerup tratamentul lunar, deficitul de vitamină reapare. Tratamentul
parenteral poate fi înlocuit cu administrarea orală, fără întrerupere, în doze de 1000
g/zi.
Pacienţii răspund la tratament cu o ameliorare imediată a stării generale.
Hipokaliemia poate complica primele zile de tratament, în special dacă anemia este
severă. Apare o reticulocitoză importantă după 5-7 zile, iar tabloul hematologic se
normalizează în 2 luni. Semnele şi simptomele sistemului nervos central sunt
reversibile în cazul în care au apărut relativ recent (mai puţin de 6 luni), dar se pot
permanentiza dacă tratamentul nu este prompt iniţiat.

Deficitul de acid folic

Caracteristici esenţiale
• Anemie macrocitară.
• Macro-ovalocite şi neutrofile hipersegmentate pe frotiul de sânge
periferic.
• Nivele serice de vitamina B12 normale.
• Nivele scăzute de folat în hematii sau ser.
Date generale
Acid folic este denumirea folosită în mod uzual pentru acidul
pteroilmonoglutamic. În forma sa redusă de tetrahidrofolat serveşte ca un
important mediator al multor reacţii care implică transferul unui atom de carbon.
Principalele reacţii în care este implicat sunt conversia homocisteinei la
metionină şi a dezoxiuridilatului la timidilat, etapă importantă în sinteza ADN.

20
Acidul folic este prezent în majoritatea fructelor şi legumelor (în special
citrice şi legume cu frunze verzi), iar necesarul zilnic de 50-100g/zi este în
general acoperit prin alimentaţie. Rezervele totale de folat din organism sunt de
aproximativ 5000 mg, suficiente pentru acoperirea necesarului timp de 2-3 luni.
Cauza cea mai frecventă a deficitului de folat este aportul alimentar
inadecvat (tabelul 13.7).
Alcoolicii, pacienţii anorexici, persoanele în vârstă care nu mănâncă fructe
şi legume proaspete şi cele care tratează termic excesiv alimentele, devin candidaţi
la dezvoltarea carenţei de folat.
Absorbţia redusă de folat se întâlneşte rareori, deoarece absorbţia are loc
pe tot parcursul tractului gastrointestinal. Totuşi, medicamente cum sunt fenitoina,
trimetoprim-sulfametoxazolul sau sulfasalazina, pot interfera cu absorbţia de folat.

Tabelul 13.7. Cauzele carenţei de folat


Deficit alimentar
Sprue tropical
Absorbţie scăzută Medicamente: Fenitoină
Sulfalazină
Trimetoprim-sulfametoxazol
Anemie hemolitică cronică
Necesar crescut Sarcină
Afecţiuni dermatologice exfoliative
Pierderi Dializă
Inhibarea reducerii la forma activă Metotrexat

Necesarul de acid folic este crescut în sarcină, anemie hemolitică şi bolile


dermatologice exfoliative. În aceste cazuri, creşterea necesarului (de cinci până la
zece ori faţă de cantitatea normală) riscă să nu fie satisfăcută printr-o alimentaţie
normală. Pacienţii cu necesar crescut de folat trebuie să primească un supliment
de 1 mg acid folic pe zi.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Aspectele clinice sunt identice celor din deficitul de vitamină B12, cu
anemie megaloblastică, cu singura diferenţă că nu există nici una dintre
modificările neurologice asociate carenţei de vitamină B12.
B. Investigaţii paraclinice

21
Anemia megaloblastică are acelaşi aspect cu cea produsă de carenţa de
vitamină B12. Nivelul seric de vitamină B12 este însă normal. Dimpotrivă, nivelul
seric al acidului folic este scăzut, de obicei la mai puţin de 3ng/ml. Nivelul de acid
folic eritrocitar este un indicator mai fidel şi a înlocuit utilizarea nivelului seric al
folatului ca test diagnostic. Un nivel al folatului eritrocitar mai mic de 150 ng/ml
confirmă diagnosticul deficitului de folat.
Diagnostic diferenţial
Anemia megaloblastică prin deficitul de folat trebuie diferenţiată de cea prin
carenţa de vitamina B12. Se evidenţiază un nivel normal al vitaminei B12 şi un nivel
scăzut de folat eritrocitar sau seric.
Alcoolicii, care prezintă frecvent carenţă de folat ca urmare a bolii hepatice,
pot prezenta anemie macrocitară nemegaloblastică, cu apariţia de hematii în ţintă
în sângele periferic.
Pacienţii cu afecţiuni secundare infecţiei cu HIV, trataţi cu zidovudină,
dezvoltă adesea o macrocitoză fără morfologia tipic megaloblastică.
Hipotiroidismul este şi el asociat cu o uşoară macrocitoză, dar şi cu
anemie pernicioasă.
Tratament
Deficitul de acid folic se tratează cu acid folic oral, 1 mg/zi. Răspunsul este
similar cu cel întâlnit după tratamentul deficitului de vitamină B12, cu ameliorare
rapidă şi stare generală bună, criză reticulocitară la 5-7 zile şi corectarea totală a
anomaliilor hematologice în 2 luni.
Dozele mari de acid folic pot produce răspuns hematologic şi în cazurile
de carenţă în vitamina B12 dar leziunile neurologice continuă să evolueze.

Aplazia eritrocitară pură

La adult, aplazia eritrocitară pură dobândită este extrem de rară. Aceasta


pare a fi o boală autoimună mediată fie de limfocitele T, fie (mai puţin frecvent) de
un anticorp lgG dirijat împotriva precursorilor eritrocitari. La adulţi afecţiunea este
de obicei idiopatică. Au fost însă întâlnite şi cazuri asociate cu lupus eritematos
sistemic, leucemie limfocitară cronică, limfoame sau timoame. Unele medicamente
(fenitoina, cloramfenicol) pot produce aplazie eritrocitară. Episoade tranzitorii de

22
aplazie eritrocitară sunt probabil obişnuite ca răspuns la unele infecţii virale, în
special infecţiile cu un parvovirus. Aceste episoade acute trec însă neobservate,
cu excepţia cazurilor în care pacientul are şi o afecţiune hemolitică cronică, situaţie
în care hematocritul se poate prăbuşi dramatic.
În afara cazurilor în care pacientul prezintă o afecţiune autoimună sau
limfoproliferativă asociată, singurele semne clinice sunt cele ale anemiei. Anemia
este adeseori severă şi este normocromă. Reticulocitele se găsesc în număr
foarte scăzut sau sunt absente. Morfologia hematiilor este normală, iar liniile
mieloide şi trombocitare sunt indemne. Măduva osoasă este normocelulară.
Toate elementele prezente sunt normale, dar precursorii eritrocitari sunt
mult scăzuţi sau absenţi. În unele cazuri, imagistica toracică evidenţiază un
timom.
Afecţiunea trebuie diferenţiată de anemia aplastică (în care măduva este
în general hipocelulară şi sunt afectate şi alte linii celulare) şi de mielodisplazie
care se recunoaşte prin prezenţa anomaliilor morfologice, care lipsesc de obicei în
aplazia eritrocitară pură.
Medicaţia cu potenţial nociv va fi întreruptă. Dacă este prezent un timom,
ablaţia acestuia duce uneori la ameliorarea anemiei, într-un mic număr de cazuri,
administrarea intravenoasă de imunoglobuline în doze mari a produs răspunsuri
excelente, mai ales în cele secundare infecţiilor cu parvovirus. În cele mai multe
cazuri, tratamentul de elecţie este imunosupresia, cu asocierea globulinei
antitimocitare cu ciclosporina (Ciclosporina IDL) similar tratamentului anemiei
aplastice.

Anemiile hemolitice

Anemiile hemolitice sunt un grup de afecţiuni în care durata de


supravieţuire a hematiilor este redusă episodic sau permanent. Ca răspuns la
scăderea duratei de viaţă a eritrocitelor, măduva osoasă este capabilă să crească
de până la opt ori producţia acestora, astfel încât anemia apare numai atunci când
capacitatea compensatorie a măduvei este depăşită. Această reacţie are loc atunci
când durata de supravieţuire a hematiilor este extrem de scurtă sau când
capacitatea compensatorie a măduvei este diminuată dintr-un alt motiv.

23
În absenţa producţiei de hematii, durata normală de supravieţuire a
hematiei rămânând de 120 de zile, hematocritul scade cu o rată zilnică de
aproximativ 1/100 din valoarea normală, ceea ce înseamnă o scădere cu
aproximativ 3% pe săptămână. De exemplu, o scădere a hematocritului de la 45%
la 36% în decurs de 3 săptămâni nu indică neapărat hemoliză, deoarece această
rată de scădere poate fi pur şi simplu rezultatul stopării producţiei de hematii.
Dacă hematocritul scade cu o rată mai mare decât cea datorată reducerii
producţiei de eritrocite, cauza este o hemoragie sau hemoliză.
Reticulocitoza este un indiciu important al hemolizei, deoarece în
majoritatea afecţiunilor hemolitice măduva reacţionează prin creşterea producţiei
de hematii.
Totuşi, poate exista hemoliză şi fără reticulocitoză, în cazul în care peste
hemoliză se suprapune o altă afecţiune (infecţie, deficit de folat). În astfel de
situaţii hematocritul scade rapid. Pe de altă parte, reticulocitoza apare şi în cursul
recuperării după anemii hipoproliferative sau prin hemoragii.
Diagnosticul de hemoliză se stabileşte corect în cazurile în care (după
excluderea sângerărilor) hematocritul este fie în scădere, fie stabil, independent
de reticulocitoză.
Afecţiunile hemolitice sunt în general clasificate după prezenţa unui
defect, fie intrinsec eritrocitului, fie datorat unui factor extern (Tabelul 13.8).
Defecte intrinseci au fost descrise în toate componentele eritrocitului,
inclusiv în membrană, sisteme enzimatice şi hemoglobina. Cele mai multe dintre
aceste afecţiuni sunt ereditare. Majoritatea anemiilor hemolitice datorate unor
factori externi sunt anemii hemolitice imune.
Unele dintre modificările investigaţiilor de laborator sunt comune tuturor
anemiilor hemolitice. Haptoglobina, o proteină plasmatică normală care leagă
hemoglobina şi participă la clearance-ul acesteia după eliberarea în plasmă, poate
fi scăzută în afecţiunile hemolitice. Nivelele de haptoglobina sunt însă influenţate de
mulţi factori şi, interpretate în afara contextului, nu reprezintă un indicator fidel al
hemolizei. În cazul hemolizei intravasculare apare o hemoglobinemie tranzitorie.
Hemoglobina este filtrată prin glomerulii renali şi este, de obicei, reabsorbită de
celulele tubulare.

24
Hemoglobinuria este prezentă doar atunci când capacitatea de resorbţie a
hemoglobinei de către aceste celule este depăşită. În absenţa hemoglobinuriei,
urmele unei hemolize intravasculare anterioare se pot evidenţia prin prezenţa
hemosiderinei în celulele tubulare eliminate prin urină (hemosiderină urinară
pozitivă).
În hemoliza intravasculară severă apar hemoglobinemia şi methem-
albuminemia. Hemoliza creşte bilirubina indirectă, iar bilirubina totală poate creşte
până la 4 mg/dl. Nivelele bilirubinei ce depăşesc această valoare indică un grad de
disfuncţie hepatică.
Tabelul 13.8. Clasificarea anemiilor hemolitice.
Defectele de membrană: sferocitoză ereditară, eliptocitoză
ereditară, hemoglobinurie paroxistică nocturnă
Defecte glicolitice: deficit de piruvat kinază, hipofosfatemie
Intrinseci severă
Vulnerabilitate oxidativa: deficit de G6PD, methemoglobinemie
Hemoglobinopatii: sindroame drepanocitare, hemoglobine
instabile, methemoglobinemie
Imune: autoimune, boală limfoproliferativă, toxicitate
medicamentoasă.

Microangiopatice: purpura trombotică trombocitopenică,


Extrinseci sindromul hemolitic-uremic, coagulare intravasculară diseminată,
hemoliză valvulară, adenocarcinom metastatic, vasculită
Infecţioase:Plasmodium, Clostridium, Borrelia
Hipersplenism
Arsuri

În cazurile de hemoliză microangiopatică (purpură trombotică trombo-


citopenică, sindrom hemolitic-uremic), nivelele serice de LDH sunt spectaculos
crescute. Ele pot fi crescute şi în alte anemii hemolitice. Hemoliză intravasculară
cronică produce o carenţă de fier datorită pierderii acestuia prin urină; majoritatea
anemiilor hemolitice sunt extravasculare, per-miţând conservarea şi reutilizarea
fierului.

Sferocitoza ereditară

Caracteristici esenţiale

25
• Antecedente heredocolaterale pozitive.
• Splenomegalie.
• Sferocite şi număr crescut de reticulocite pe frotiul de sânge periferic.
• Indici microcitari, hipercromi.
Date generale
Sferocitoza ereditară este o afecţiune a membranei eritrocitare care duce
la anemie hemolitică cronică. În mod normal, eritrocitul are formă de disc
biconcav, cu diametrul de 7-8m. Membrana eritrocitelor trebuie să fie rezistentă,
pentru a face faţă stressului circulator timp de 120 de zile şi totodată deformabilă,
pentru a putea pătrunde prin capilarele cu diametre de 3 m şi prin fenestraţiile
splenice din cordoanele parenchimului roşu, care măsoară aproximativ 2 m.
Scheletul eritrocitelor este alcătuit în principal din proteinele spectrină şi actină ce
conferă celulelor rezistenţă şi elasticitate.
Defectul membranar din sferocitoza creditară nu a fost definit, dar este cel
mai probabil o anomalie a spectrinei, proteină majoritară în alcătuirea tramei de
suport a membranei eritrocitare. Rezultatul este o reducere a raportului suprafaţă-
volum, care conduce la forma sferică a celulei. Aceste celule sferice sunt mai puţin
deformabile şi incapabile să treacă prin fenestraţiile din parenchimul roşu al splinei
de numai 2m. Hemoliza are loc datorită sechestrării hematiilor în interiorul splinei.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Sferocitoza ereditară este o boală cu transmitere autozomal dominantă de
gravitate variabilă. Ea este diagnosticată frecvent în copilărie, dar cazurile mai
uşoare pot fi descoperite tardiv, întâmplător, la vârstă adultă. Anemia poate fi, în
mod variabil, prezentă sau absentă, în funcţie de capacitatea măduvei de a
compensa scăderea duratei de viaţă a eritrocitelor. Anemia severă (criza
aplastică) apare atunci când capacitatea compensatorie a măduvei este redusă
temporar prin infecţii.
Hemoliza cronică poate produce icter şi calculi biliari pigmentari (bilirubinat
de calciu), care determină apariţia colicilor biliare. Examenul fizic poate evidenţia
icterul şi o splină palpabilă.
B. Investigaţii paraclinice

26
Anemia este de severitate variabilă, iar hcmatocritul poate fi normal.
Reticulocitoza este întotdeauna prezentă. Frotiul de sânge periferic indică
prezenţa sferocitelor, mici celule care şi-au pierdut zona palidă centrală.
Sferocitele reprezintă de obicei numai un mic procent din hematiile de pe
frotiul periferic. Sferocitoza ereditară este singura afecţiune importantă asociată cu
CHEM (concentraţie medie de hemoglobina eritrocitară) crescută, deseori peste
36 g/dl. Ca şi în alte afecţiuni hemolitice, bilirubina indirectă poate fi crescută.
Testul Coombs este negativ.
Sferocitele sunt eritrocite care şi-au pierdut o parte din suprafaţa
membranară şi sunt anormal de vulnerabile la edemaţierea produsă de mediile
hipotone. Prezenţa sferocitelor reflectă doar creşterea fragilităţii osmotice, fără a
face distincţia între sferocitoza ereditară şi alte afecţiuni hemolitice asociate cu
sferocitoza, cum ar fi anemia hemolitică autoimună.
Tratament
Aceşti pacienţi trebuie să primească fără întrerupere un supliment de acid
folic de 1 mg/zi. Tratamentul de elecţie este splenectomia, care, fără a corecta
defectul de membrană sau sferocitoza, elimină sediul hemolizei. În cazurile foarte
uşoare, descoperite tardiv la vârstă adultă, splenectomia nu este neapărat
necesară.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o afecţiune dobândită a celulelor


stem clonale. Ea se caracterizează printr-o sensibilitate anormală a membranei
eritrocitare ce duce la liza acesteia de către complement. Defectul constă atât într-
o fixare crescută a C3b, cât şi în creşterea vulnerabilităţii la acţiunea de liză deter-
minată de complement. El este consecinţa unei deficienţe a proteinelor legate în
mod normal de celule prin fosfoinozitol.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă trebuie suspicionată în cazurile
neclare de anemie hemolitică sau pancitopenie. Cel mai bun test pentru depistarea
hemoglobinuriei paroxistice nocturne este testul de hemoliza cu sucroză.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome

27
În mod clasic, pacienţii relatează despre hemoglobinuria episodică atunci
când apare o coloraţie roşie-maronie a urinii. Hemoglobinuria este prezentă în
prima urină de dimineaţă, deoarece uşoara acidoză respiratorie din timpul
somnului duce la o creştere a activităţii complementului, în afară de anemie, aceşti
pacienţi mai sunt predispuşi la tromboze, în special ale venelor mezenterică şi
hepatică.
Această hipercoagulabilitale poate fi corelată cu activarea plachetelor de
către complement. Fiind o afecţiune a celulelor stem, hemoglobinuria paroxistică
nocturnă poate evolua fie spre o anemie aplastică, fie spre o leucemie mieloidă
acută.
B. Investigaţii paraclinice
Anemia este de severitate variabilă, iar reticulocitoza poate fi sau nu
prezentă. Modificările frotiului sanguin, fără valoare diagnostică, constau în
evidenţierea macro-ovalocitelor. Deoarece hemoliza episodică din hemoglobinuria
paroxistică nocturnă este intravasculară, evidenţierea hemosiderinei urinare poate
fi un test util. În mod caracteristic, LDH serică este crescută. De obicei există o
hiposideremie corelată cu pierderea cronică de fier prin hemoglobinurie, hemoliza
fiind în principal intravasculară.
Uneori scade numărul leucocilelor şi cel al trombocitelor. O valoare
scăzută a fosfatazei alcaline leucocitare, indicator al modificărilor calitative din
seria mieloidă, este un indiciu important al hemoglobinuriei paroxistice nocturne.
Morfologia măduvei osoase este variabilă, putând prezenta hipoplazie sau
hiperplazie eritroidă. Testele de fluxcitometrie pot confirma diagnosticul prin
demonstrarea absenţei CD59.
Tratament
Pentru tratamentul deficitului de fier sunt adeseori indicate preparatele cu
fier. Acestea ameliorează anemia, dar pot provoca şi o intensificare tranzitorie a
hemolizei. Prin mecanisme neclare, prednisonul este benefic în diminuarea
hemolizei, iar unii pacienţi pot fi trataţi eficient cu steroizi administraţi după o
schemă alternativă, odată la două zile. În cazurile severe, pentru corectarea
afecţiunii, s-a efectuat transplant de măduvă osoasă alogenă.

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

28
Caracteristici esenţiale
• Afecţiune cu transmitere recesivă X-linkată, întâlnită mai frecvent la
bărbaţii negri americani.
• Hemoliza episodică, ca răspuns la administrarea de medicamente
oxidante sau infecţii.
• Frotiu de sânge periferic cu modificări minime.
• Nivele reduse de G6PD între episoadele hemolitice.
Date generale
Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) este un defect
enzimatic ereditar care determină apariţia unei anemii hemolitice episodice.
Anemia hemolitică este consecinţa capacităţii scăzute a eritrocitelor de a face faţă
stresurilor oxidative.
Şuntul hexozomonofosfat nu este o sursă importantă de energie pentru
eritrocite, dar este important în generarea glutationului redus. Acesta protejează
hemoglobina de alterarea oxidativă. Prima etapă din această cale este generarea
NADPH (Nicotinamid adenin dinucleotid redus) prin acţiunea G6PD asupra
glucozo-6-fosfatului. NADPH are rol de cofactor pentru glutation reductază în
producerea glutationului redus. Glutationul redus detoxifică peroxidul de hidrogen.
În absenţa glutationului redus, hemoglobina se poate oxida. Hemoglobina oxidată
se denaturează şi formează un precipitat denumit corpusculi Heinz. Aceşti
corpusculi Heinz produc leziuni ale membranei, ceea ce duce la eliminarea acestor
celule de către splină.
Au fost descrise numeroase tipuri de enzime G6PD. Tipul normal, întâlnit
la persoanele de rasă caucaziană, este denumit G6PD-B. Majoritatea negrilor
americani au G6PD-A, care funcţionează normal. Circa 10-15% dintre negrii
americani au o varietate de G6PD numită A-, care are doar 15% din activitatea
normală a enzimei.
Activitatea enzimatică scade rapid pe măsură ce eritrocitele supravieţuiesc
mai mult de 40 de zile, fapt ce explică multe dintre aspectele clinice întâlnite în
această afecţiune. Au fost descrise numeroase alte variante de G6PD, inclusiv
unele variante mediteraneene cu activitate enzimatică extrem de scăzută.
Elemente de diagnostic

29
Deficitul de G6PD este o afecţiune cu transmitere recesivă X-linkată, care
interesează 10-15% dintre bărbaţii negri americani. Purtătoarele de sex feminin
sunt rareori afectate, numai atunci când un procent neobişnuit de mare de celule
producătoare ale enzimei normale sunt inactivate.
A. Semne şi simptome
Pacienţii sunt de obicei sănătoşi, nu prezintă anemie hemolitică cronică
sau splenomegalie. Hemoliza apare ca rezultat al stresului oxidativ asupra
eritrocitelor, generat fie de o infecţie, fie de expunerea la anumite medicamente.
Medicamentele care iniţiază cel mai frecvent hemoliza sunt: dapsona,
primachina, chinidina, chinina, sulfonamidele şi nitrofurantoinul. Chiar în condiţiile în
care se continuă utilizarea medicamentului declanşator, episodul hemolitic este
autolimitat, deoarece eritrocitele bătrâne (cu activitate enzimatică scăzută) sunt
îndepărtate şi înlocuite cu o populaţie de eritrocite tinere, cu nivele funcţionale
adecvate ale G6PD.
Deficitul sever de G6PD (variantele mediteraneene) poate produce o
anemie hemolitică cronică.
B.Investigaţii paraclinice
Între episoadele hemolitice, tabloul hematologic este normal. În timpul
episoadelor hemolitice, este prezentă reticulocitoza, iar nivelul seric al bilirubinei
indirecte este crescut. Diagnosticul nu se poate stabili doar prin analiza frotiului
eritrocitar, dar pe acesta se poate evidenţia un număr redus de celule „muşcate"
celule cărora pare să le lipsească o mică porţiune în zona periferică. Acest aspect
indică de fapt sechestrarea agregatelor de hemoglobina de către splină.
Corpusculii Heinz pot fi vizualizaţi prin colorarea frotiului de sânge periferic cu
violet cristal. (Pe frotiul uzual, cu coloraţie Wright, aceştia nu sunt vizibili).
Investigaţiile enzimatice specifice pot decela un nivel scăzut al G6PD, dar acestea
pot fi eronate dacă analiza se efectuează la scurt timp după un episod hemolitic,
când grupul de celule deficitare în enzimă a fost deja eliminat, în astfel de cazuri,
analizele enzimatice trebuie repetate la câteva săptămâni după dispariţia
hemolizei. În cazurile cu deficit sever de G6PD, nivelele enzimatice sunt
permanent scăzute.
Tratament

30
Nu este necesar nici un fel de tratament, în afara evitării medicamentelor
oxidante cunoscute.

Anemia drepanocitară şi sindroamele înrudite

Caracteristici esenţiale
• Hematii cu aspect ireversibil de seceră pe frotiul de sânge periferic.
• Antecedente heredocolaterale şi personale de anemie hemolitică.
• Episoade dureroase recurente.
• Hemoglobina S este hemoglobina majoritară evidenţiată la
electroforeză.
Date generale
Anemia drepanocitară este o afecţiune autozomal recesivă în care
prezenţa unei hemoglobine anormale induce apariţia unei anemii hemolitice cronice,
cu o multitudine de consecinţe clinice severe. Afecţiunea este un exemplu clasic de
boală cauzată de o mutaţie punctiformă în structura ADN. Modificarea unei singure
baze ADN duce la substituţia unui singur aminoacid, valina cu glutamina aflat în
poziţia a şasea de pe lanţul de -globină. Lanţul beta anormal este denumit s, iar
tetramerul 2s2 este denumit hemoglobina S.
În cazul în care se prezintă în forma dezoxi, hemoglobina S formează
polimeri care lezează membrana eritrocitară. Atât formarea polimerilor, cât şi
leziunile precoce ale membranei sunt reversibile, însă, eritrocitele care au suferit
modificări repetate ale formei sunt lezate fără a mai putea fi recuperate şi devin
ireversibil celule în seceră (drepanocite).
Rata de formare a drepanocitelor este influenţată de numeroşi factori, cel
mai important dintre aceştia fiind concentraţia hemoglobinei S în fiecare eritrocit.
Deshidratarea eritrocitelor face ca aceste celule să aibă tendinţa de
transformare în drepanocite. Transformarea drepanocitară este puternic influenţată
şi de prezenţa altor hemoglobine în interiorul celulei. Hemoglobina F nu poate
participa la formarea polimerilor, iar prezenţa sa întârzie mult transformarea
drepanocitară.

31
Factorii care amplifică rata de transformare drepanocitară sunt cei care
duc la formarea dezoxihemoglobinei S, de exemplu acidoza şi hipoxemia, fie
sistemice, fie locale, la nivelul anumitor ţesuturi.
În prezent, pentru cuplurile cu risc de a avea copii cu anemie drepanocitară
este posibilă stabilirea diagnosticului prenatal. ADN-ul din celulele fetale poate fi
examinat direct, iar prezenţa mutaţiei drepanocitare poate fi diagnosticată cu
exactitate şi certitudine. Pentru astfel de cupluri, se recomandă sfatul genetic.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Gena hemoglobinei S este prezentă la 8% dintre negrii americani, iar o
naştere din 400 va duce la aceştia la apariţia unui copil cu drepanocitoză. Boala
debutează în primul an de viaţă, când nivelul de hemoglobina F scade, ca răspuns
la semnalul de comutare de la producţia de -globină la cea de -globină.
Anemia hemolitică cronică produce icter, calculi biliari pigmentări
(bilirubinat de calciu), splenomegalie şi ulcere trenante ale gambei, în porţiunea
inferioară a tibiei.
Anemia cronică poate pune viaţa în pericol în cazul în care se agravează
datorită crizelor hemolitice sau aplastice. Crizele aplastice survin atunci când
capacitatea compensatorie a măduvei osoase este scăzută prin infecţii virale sau
prin deficit de folat.
Crizele hemolitice pot fi puse în legătură cu sechestrarea splenică a
drepanocitelor (mai ales în copilărie, înainte de infarctizarea splinei ce apare ca
rezultat al crizelor repetate de drepanocitoză) sau cu afecţiuni coexistente, cum ar
fi deficitul de G6PD.
Episoadele dureroase acute datorate ocluziei vasculare acute pot surveni
spontan sau sunt provocate de infecţii, deshidratare ori hipoxie. Hematiile în
seceră aglutinate obstruează microcirculaţia organelor implicate. Aceste episoade
durează de la câteva ore la câteva zile, cu dureri acute şi subfebrilitate. Cel mai
frecvent, durerile acute sunt localizate la nivelul oaselor (în special oasele spatelui
şi oasele lungi) şi în zona toracelui. Obstrucţia vasculară acută poate produce de
asemenea accidente vasculare cerebrale (datorate trombozelor de sinusuri) şi
priapism.

32
Episoadele repetate de ocluzie vasculară (care nu se asociază cu
intensificarea hemolizei) afectează un mare număr de organe, în special inima şi
ficatul. Poate apărea necroza ischemică osoasă, care face ca oasele să devină
susceptibile la osteomielită cu stafilococi sau mai rar salmonele. Infarctizarea
papilelor medularei renale produce tulburări de concentrare tubulară şi hematurie
macroscopică, întâlnită mai frecvent în formele heterozigote decât în anemia
drepanocitară. Adeseori este prezentă retinopatia, asemănătoare celei diabetice,
care poate duce la orbire.
Aceşti pacienţi sunt predispuşi la pubertate tardivă. Incidenţa crescută a
infecţiilor este pusă în legătură cu hiposplenismul sau cu defecte ale căii alterne a
complementului.
La examenul fizic, pacienţii au aspect de bolnavi cronici şi sunt adeseori
icterici. Este prezentă hepatomegalia, dar la adulţi splina nu este palpabilă. Cordul
este dilatat, cu şoc precordial hiperdinamic şi sufluri sistolice. Pot apărea ulcere
trenante ale gambelor şi retinopatie.
Anemia drepanocitară se transformă în timp într-o afecţiune cronică
multisistemică, decesul survenind prin insuficienţă de organ. Odată cu
îmbunătăţirea terapiei suportive, speranţa medie de viaţă este în prezent de 40-50
de ani.
B. Investigaţii paraclinice
Se evidenţiază o anemie hemolitică cronică. Hematocritul este de obicei de
20-30%. Frotiul de sânge periferic prezintă anomalii caracteristice, cu drepanocite
repre-zentând 5-50% din hematii. Alte modificări sunt reticulocitoza 10-25%,
prezenţa hematiilor nucleate şi semne de hiposplenism, cum sunt corpii Howell-Jolly
şi hematiile în ţintă. Caracteristică este hiperleucocitoza până la 12000-15000/l, iar
uneori poate fi prezentă trombocitoza. Nivelul bilirubinei indirecte este crescut.
Cele mai multe laboratoare clinice oferă un test de depistare a
hemoglobinei drepanocitare, iar diagnosticul de anemie drepanocitară este apoi
confirmat prin electroforeza hemoglobinei (tabelul 13.9).
Hemoglobina S are o migraţie anormală la electroforeză şi reprezintă de
obicei 85-98% din hemoglobina totală. În forma homozigotă a bolii, hemoglobina A
este absentă. Nivelul de hemoglobina F este crescut în mod variabil, iar nivelele
ridicate ale acesteia sunt asociate cu o evoluţie clinică mai benignă.

33
Tratament
Pentru boala primară nu există nici un tratament specific. Pacienţii primesc
permanent un supliment de acid folic şi li se administrează transfuzii pentru crizele
aplastice sau de hemoliză. Vaccinarea antipneumococică reduce incidenţa
infecţiilor cu acest agent patogen.
Când apar episoadele dureroase acute, trebuie identificaţi factorii
precipitanţi, iar infecţiile, dacă sunt prezente, vor fi tratate corespunzător. Pacientul
trebuie hidratat corect, iar dacă este hipoxic i se va administra oxigen.
Crizele de ocluzie vasculară acută pot fi tratate cu transfuzii de substituţie.
Acestea sunt indicate, în principal, în tratamentul crizelor dureroase rebele,
priapismului şi accidentelor vasculare cerebrale.
S-a demonstrat că agenţii citotoxici, cum este hidroxiureea, cresc nivelul de
hemoglobina F prin stimularea eritropoiezei la nivelul precursorilor eritrocitari mai
primitivi. Hidroxiureea (Hydrea) 500-750 mg/zi reduce frecvenţa crizelor dureroase şi
în prezent este indicată pacienţilor a căror calitate a vieţii este alterată prin frecvenţa
acestora.
Efectele secundare pe termen lung sunt totuşi incerte şi există suspiciuni
privind potenţialul de inducere a afecţiunilor maligne secundare. Transplantul de
măduvă osoasă alogenă este în studiu ca opţiune curativă pentru pacienţii tineri
grav afectaţi.

Tara drepanocitară

Pacienţii cu genotip heterozigot (AS) sunt purtători ai tarei drepanocitare.


Aceste persoane sunt normale din punct de vedere clinic şi au episoade dureroase
acute numai în condiţii extreme, cum ar fi un efort fizic intens la altitudini mari sau
în aeronave nepresurizate.
Tabloul hematologic al acestor pacienţi este normal, fără anemie şi cu
hematii normale pe frotiul de sânge periferic. Ei pot avea totuşi o afectare a funcţiei
tubulare renale care duce la incapacitate de concentrare a urinii şi la episoade de
hematurie macroscopică.

34
Testul de depistare a hemoglobinei drepanocitare este pozitiv, iar
electroforeza hemoglobinei evidenţiază hemoglobina S într-un procent de
aproximativ 40% din total (tabelul 13.9).
Nu este necesar nici un fel de tratament. Strategia optimă constă în
acordarea sfatului genetic.

Talasemia drepanocitară

Pacienţii cu anemie drepanocitară forma homozigotă şi cu alfa talasemie


prezintă o formă oarecum mai uşoară de hemoliză, din cauza unei rate mai scăzute
de transformare drepanocitară, datorată unei concentraţii mai reduse de
hemoglobina în eritrocite.
Pacienţii dublu heterozigoţi pentru anemie drepanocitară şi pentru beta
talasemie prezintă sindroame clinice drepanocitare. Talasemia drepanocitară 0
are un aspect clinic foarte asemănător cu cel din boala homozigotă SS. Crizele
ocluzive vasculare sunt relativ mai benigne şi, de obicei, splina nu este
infarctizată.
Hematologic, VEM este scăzut spre deosebire de VEM normal din anemia
drepanocitară. Electroforeza hemoglobinei (tabelul 13.9) evidenţiază absenţa totală
a hemoglobinei A, dar arată o creştere a hemoglobinei A2 care lipseşte în
drepanocitoză.

Tabelul 13.9. Distribuţia hemoglobinei in sindromele drepanocitare


Genotip Diagnostic clinic HbA HbS HbA HbF
AA Normal 97-99% 0 1-2 % <
1%
AS Tară drepanocitară 60% 40% 1-2% <1
%
SS Anemie drepanocitară 0 85-98% 1-3 % 5-15
%
Sβ0 β talasemie drepanocitară 0 70-80 % 3-5 % 10-
20%
Sβ+ β talasemie drepanocitară 10-20% 60-75 % 3-5 % 10-
20%
AS Tară drepanocitară heterozigot 70-75% 25-30 % 1-2 % < 1
%

35
Talasemia drepanocitară + este o afecţiune mai puţin severă decât boala
homozigotă SS, cu crize mai rare. De obicei, splina este palpabilă. Anemia
hemolitică este mai puţin importantă, iar hematocritul are de obicei valori de 30-
38%, cu reticulocitoza 5-10%. Electroforeza hemoglobinei evidenţiază prezenţa
unor mici cantităţi de hemoglobina A.

Afecţiunile determinate de hemoglobina C

Hemoglobina C se formează prin substituirea unui singur aminoacid (în


acelaşi situs ca şi pentru hemoglobina drepanocitară), glutamina fiind înlocuită cu
lizina în loc de valină în poziţia 6. Hemoglobina C este non-drepanocitară, dar
poate participa la formarea polimerilor, în asociere cu hemoglobina S. Boala
homozigotă cu hemoglobina C produce o anemie hemolitică uşoară, cu
splenomegalie, icter discret şi calculi biliari pigmentări (bilirubinat de calciu). Frotiul
de sânge periferic arată predominant hematii în ţintă şi câteva celule cu cristale
rectangulare de hemoglobina C.
Persoanele care sunt heterozigote pentru hemoglobina C sunt clinic
normale.
Pacienţii cu boala hemoglobinei SC sunt dublu heterozigoţi pentru beta S
şi beta C. Aceşti pacienţi, ca şi cei cu talasemie drepanocitară +, au o anemie
hemolitică mai uşoară şi o evoluţie clinică mai benignă decât cei cu boală SS
homozigotă. Episoadele de ocluzie vasculară sunt mai rare, splina însă rămîne
palpabilă la adult. În schimb, persoanele cu boala hemoglobinei SC au mai
frecvent decât cele cu boală SS, retinopatie şi necroză osoasă ischemică.
Hematocritul este de obicei 30-38%, iar pe frotiul de sânge apar 5-10% reticulocite
şi rare celule ireversibil drepanocitare. Hematiile în ţintă sunt mai numeroase decât
în boala SS.
Electroforeza hemoglobinei arată aproximativ 50% hemoglobina C, 50%
hemoglobina S, fără creşteri ale hemoglobinei F.

Hemoglobine instabile

36
Hemoglobinele instabile sunt predispuse la denaturare oxidativă, chiar în
prezenţa unui sistem G6PD normal. Afecţiunea are o transmitere autozomal
dominantă, de severitate variabilă. Cei mai mulţi pacienţi au o anemie hemolitică
cronică uşoară, cu splenomegalie, icter discret şi calculi biliari pigmentări (bili-
rubinat de calciu). Pacienţii cu afectare mai uşoară nu sunt anemici, cu excepţia
situaţiilor de stress oxidativ.
Diagnosticul este stabilit prin evidenţierea corpusculilor Heinz şi a nivelelor
normale de G6PD. Electroforeza hemoglobinei este de obicei normală, deoarece
caracteristica acestor hemoglobine este că nu-şi modifică schema de migrare.
Aceste hemoglobine precipită în izopropanol.
De obicei, tratamentul nu este necesar. Pacienţilor cu anemie hemolitică
cronică li se va administra un supliment de folat şi vor evita medicamentele
oxidative cunoscute. Rareori, poate fi necesară splenectomia.
Anemia hemolitică autoimună

Caracteristici esenţiale
• Anemie dobândită, produsă prin autoanticorpi IgG.
• Sferocitoză şi reticulocitoză pe frotiul de sânge periferic.
• Test Coombs pozitiv.
Date generale
Anemia hemolitică autoimună este o afecţiune dobândită, în care se
formează un autoanticorp IgG împotriva membranei eritrocitului. Cel mai frecvent,
anticorpii sunt îndreptaţi împotriva unui component fundamental al sistemului Rh
care, virtual, este prezent pe toate eritrocitele umane.
Când anticorpii IgG învelesc eritrocitul, porţiunea Fc a anticorpului este
recunoscută de către macrofagele prezente în splină şi în alte segmente ale
sistemului reticuloendotelial. Rezultatul interacţiunii dintre macrofagele splenice şi
eritrocitul învelit în anticorpi este distrugerea membranei eritrocitare şi formarea
unui sferocit, prin modificarea raportului eritrocitar suprafaţă-volum.
Aceste celule sferocitare au o elasticitate scăzută şi sunt sechestrate în
parenchimul roşu al splinei datorită incapacităţii lor de a se strecura prin
fenestraţiile cu dimensiuni de 2 m. Atunci când la suprafaţa eritrocitelor sunt
prezente cantităţi mari de IgG, se poate fixa complementul. Lizarea directă a

37
celulelor este rară, dar prezenţa C3b pe suprafaţa eritrocitului permite celulelor
Kupffer din ficat să ia parte la procesul hemolitic, datorilă prezenţei receptorilor
pentru C3b pe celulele Kupffer.
Aproximativ jumătate dintre cazurile de anemie hemolitică autoimună sunt
idiopatice. Afecţiunea poate fi însă întâlnită şi în asociere cu lupusul eritematos
sistemic, leucemia limfocitară cronică sau cu limfoamele. Trebuie diferenţiată de
anemia hemolitică indusă de medicamente. Metildopa stimulează frecvent
producerea unor autoanticoipi cu aceeaşi specificitate ca a celor din anemia
hemolitică autoimună idiopatică. Alte substanţe medicamentoase penicilina,
chinidina, învelesc membrana erilrocitară, iar anticorpii sunt îndreptaţi împotriva
complexului medicament-membrană.
Testul Coombs cu antiglobuline reprezintă baza diagnosticului pentru
aceste afecţiuni hemolitice imune. Reactivul Coombs este un anticorp IgM de
iepure, îndreptat împotriva IgG uman sau a complementului uman.
Testul Coombs direct se efectuează amestecând eritrocitele pacientului cu
reactivul Coombs şi observând fenomenul de aglutinare, care indică prezenţa de
anticoipi pe suprafaţa eritrocitului.
Testul Coombs indirect se efectuează amestecând serul pacientului cu o
bandă de eritrocite tip 0. După incubaţia serului de testat cu eşantionul de
eritrocite, se adaugă reactivul Coombs. Aglutinarea în acest sistem indică
prezenţa de anticorpi liberi în serul pacientului. Deoarece testul Coombs clasic se
bazează pe aglutinarea vizibilă ca rezultat final, testul nu este foarte sensibil şi nu
poate detecta anemiile hemolitice imune în care pe eritrocite este prezentă numai
o cantitate mică de IgG. În prezent, sunt disponibile teste mai sensibile (micro-
Coombs).
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Anemia hemolitică autoimună are caracteristic un debut rapid, care poate
fi fatal. Pacienţii acuză fatigabilitate şi se pot prezenta cu angor sau insuficienţă
cardiacă congestivă. La examenul fizic se evidenţiază de obicei icterul şi
splenomegalia. Dacă pacientul are o afecţiune de fond, cum ar fi lupusul
eritematos sistemic sau leucemia limfocitară cronică, pot fi prezente şi
caracteristici ale acestor boli.

38
B. Investigaţii paraclinice
Anemia este de severitate variabilă, dar poate fi gravă, cu hematocrit mai
mic de 10%. Reticulocitoză este de obicei prezentă, iar pe frotiul de sânge periferic
se pot evidenţia sferocite. în cazurile cu hemoliză severă, măduva osoasă,
suprasolicitată, poate elibera şi hematii nucleate. Ca şi în alte afecţiuni hemolitice,
bilirubina indirectă este crescută.
Aproximativ 10% dintre pacienţii cu anemie hemolitică autoimună au
concomitent şi trombocitopenie imună sindromul Evans.
Testul Coombs direct este pozitiv, iar testul Coombs indirect poate fi pozitiv
sau negativ. Un test Coombs indirect pozitiv indică prezenţa unor titruri mari de
autoanticorpi; aceştia apar în ser după ce au saturat situsurile de legătură de pe
hematii. Pacienţii cu anemie hemolitică sferocilară dobândită care poate fi de tip
autoimun şi care au testul Coombs negativ, trebuie testaţi cu un test micro-Coombs
necesar pentru precizarea diagnosticului în aproximativ 10% dintre cazuri.
Deoarece serul pacientului conţine de obicei autoanticorpi, pot exista dificultăţi în
obţinerea unei compatibilităţi cu hematiile unui donator. Donatorii potriviţi pot fi
selecţionaţi prin metode speciale de laborator.
Tratament
Tratamentul iniţial este cu prednison, 1-2 mg/kg/zi, în doze divizate. Cea
mai mare parte a sângelui transfuzat nu va supravieţui un timp mai îndelungat decât
hematiile proprii ale pacientului. Totuşi, datorită dificultăţilor de realizare a unei
compatibilităţi, se poate administra sânge incompatibil, pacientul fiind monitorizat cu
multă atenţie pe toată durata transfuziei. Decizia privind practicarea transfuziei va fi
luată după consultarea unui hematolog sau a unui medic de Ia banca de sânge.
Dacă prednisonul este ineficient sau dacă boala reapare la scăderea dozei
acestuia, trebuie efectuată splenectomia. Pacienţii cu anemie hemolitică autoimună
rezistentă la prednison şi splenectomie, pot fi trataţi cu o gamă de agenţi
imunosupresori, cum ar fi ciclofosfamida (Endoxan), azatioprina (Imuran) sau
ciclosporinele (Cicloral). Danazolul (Danol), 600-800 mg/zi, poate fi eficient, deşi în
mai puţine cazuri decât în trombocitopenia imună.
Dozele mari de imunoglobulină 500 mg/kg/zi, timp de 1-4 zile, administrate
intravenos, pot fi foarte eficiente în controlul hemolizei. Beneficiul este însă pe
termen scurt 1-3 sâptămâni, iar medicamentul este foarte scump. Tratamentul

39
intravenos cu imunoglobuline se va administra numai în situaţiile în care pred-
nisonul este contraindicat.
Prognosticul pe termen lung la pacienţii cu această afecţiune este bun.
Splenectomia reuşeşte adeseori să controleze boala.

Boala aglutininelor la rece

Caracteristici esenţiale
• Număr crescut de reliculocite şi sferocite pe frotiul de sânge periferic.
• Testul Coombs pozitiv numai pentru complement.
• Testul aglutininelor la rece pozitiv.
Date generale
Boala aglutininelor la rece este o anemie hemolitică dobândită, datorată
unor autoanticorpi IgM îndreptaţi de obicei împotriva antigenului I de pe hematii.
Aceşti autoanticorpi IgM sunt în mod caracteristic areactivi faţă de celulele aflate la
37°C, reacţionând numai la temperaturi mai scăzute. Temperatura sângelui (chiar
şi în regiunile cele mai periferice ale corpului) ajungând rareori la mai puţin de
20°C, numai anticorpii activi la temperaturi mai înalte decât aceasta vor produce
efecte clinice.
Hemoliza rezultă indirect, prin ataşarea IgM, care, în regiunile mai reci ale
circulaţiei degete, nas, urechi, leagă şi fixează complementul. Când hematia revine
la o temperatură mai înaltă, anticorpii IgM disociază, lăsând complementul pe
suprafaţa celulei. Liza celulei apare rareori. Mai degrabă, C3b prezent pe hematii
este recunoscut de către celulele Kupffer care au receptori pentru C3b, ducând la
sechestrarea hematiilor.
Cele mai multe cazuri de boală cu aglutinine la rece sunt idiopatice. Altele
apar în asociere cu macroglobulinemia Waldenstrom, în care se produce o
paraproteină IgM monoclonală. Boala cu aglutinine la rece în forma acută
postinfecţioasă apare după infecţiile cu Mycoplasma pneumoniae sau după
mononucleoza infecţioasă anticorpii fiind îndreptaţi împotriva antigenului i, mai
degrabă decât I.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome

40
În boala cronică a aglutininelor la rece, simptomele legate de aglutinarea
hematiilor apar la expunerea la frig, pacienţii prezentând degete marmorate sau
amorţite.
Anemia hemolitică este rareori severă, dar, la expunerea la frig, pot
apărea episoade de hemoglobinurie. Anemia hemolitică în sindroamele
postinfecţioase acute este rareori severă.
B. Investigaţii paraclinice
Este prezentă o uşoară anemie cu reticulocitoză şi sferocitoză. Testul
Coombs direct este pozitiv numai pentru complement. Uneori, este necesar un test
micro-Coombs pentru evidenţierea complementului legal, (boala aglutininelor la
rece cu titru mic).
Un test extemporaneu al aglutininelor la rece poate fi efectuat prin
introducerea unei lame în gheaţă adăugând apoi câteva picături de sânge
heparinizat.
La examinarea directă se pun în evidenţă aglomerări determinate de hematiile
aglutinate.
Tratament
Tratamentul este în mare măsură simptomatic, bazat pe evitarea expunerii
la frig. Pacienţii cu afectări severe pot fi trataţi cu agenţi alchilanţi, cum este
clorambucilul. Splenectomia este ineficientă, deoarece hemoliză are loc în ficat.
Prednisonul este ineficient în reducerea activităţii celulelor Kupffer.
Imunoglobulinele intravenoase în doze mari 2 g/kg pot fi temporar eficace
iar interferonul poate fi benefic pentru unii dintre pacienţi.

Anemiile hemolitice microangiopate

Anemiile hemolitice microangiopatice sunt un grup de afecţiuni în care are


loc fragmentarea hematiilor. Hemoliza este intravasculară, producând
hemoglobinemie, hemoglobinurie şi, în cazurile severe, methemalbuminemie.
Caracteristica acestor afecţiuni este prezenţa hematiilor fragmentate schizocite,
celule în coif pe frotiul de sânge periferic.
Aceste sindroame pot fi cauzate de diverse afecţiuni (tabelul 13.8). Purpura
trombotică trombocitopenică este cea mai importantă dintre acestea şi va fi

41
prezentată mai jos. Tabloul clinic este variabil, fiind dependent de afecţiunea de
fond. Coagulopatia şi trombocitopenia sunt inconstant prezente.
Anemia hemolitică microangiopatică cronică cum este cea care apare în
asociere cu o proteză valvulară cardiacă disfuncţională poate produce anemie
feriprivă datorată unei hemoglobinurii discrete, dar continue.

Anemia aplastică

Caracteristici esenţiale
• Pancitopenie
• Absenţa hematiilor anormale
• Măduvă osoasă hipocelulară.
Date generale
Toate celulele hematopoietice derivă dintr-o celulă stem pluripotentă care
dă naştere precursorilor eritrocitari, mielocitari şi trombocitari. Lezarea sau
distrugerea acestei celule stem duce la pancitopenie. Anemia aplastică este o
insuficienţă a măduvei osoase datorată unor leziuni sau unei expresii anormale a
celulei stem. Măduva hematogenă devine hipoplastică şi apare pancitopenia.
Anemia aplastică are numeroase cauze (tabelul 13.10).
Lezarea directă a celulei stem poate fi produsă de iradiere, chimioterapie,
agenţi farmacologici sau toxici. Rareori, lupusul eritematos sistemic poate cauza
suprimarea celulei stem hematopoietice, prin autoanticorpi IgG îndreptaţi împotriva
celulei stem. Totuşi, mecanismul patogenic cel mai frecvent al anemiei aplastice
pare a fi suprimarea autoimună a hematopoiezei printr-un mecanism mediat de
celulele T.

Tabelul 13.10. Cauzele anemiei aplastice


Congenitală (rar)
„Idiopatică “(posibil autoimună)
Lupus eritematos sistemic
Chimioterapie, radioterapie
Toxice: benzen,toluen, insecticide
Farmacologice: coloramfenicol, fenilbutazonă, săruri de aur, sulfonamide,
fenitoină, carbamazepină, chinacrină, tolbutamid
Posthepatică
Sarcină

42
Hemoglobinurie paroxistică nocturnă

Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Pacienţii se prezintă la medic datorită consecinţelor insuficienţei medulare.
Anemia produce simptome ca astenie şi fatigabilitate; neutropenia determină
susceptibilitate la infecţii bacteriene, iar trombocitopenia duce la apariţia
hemoragiilor mucoase şi cutanate.
Examenul fizic evidenţiază paloare, purpură şi peteşii. Alte modificări, cum
sunt hepatosplenomegalia, limfadenopatia sau sensibilitatea dureroasă la palpare,
trebuie să fie absente, prezenţa lor scăzând probabilitatea ca diagnosticul să fie
cel de anemie aplastică.
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a anemiei aplastice este pancitopenia. Totuşi, în
stadiile precoce, pot fi afectate numai una sau două linii celulare.
Anemia poate fi severă şi este întotdeauna asociată cu scăderea
reticulocitelor. Morfologia eritrocitară este nespecifică. VEM este normal sau
crescut. Neutrofilele şi trombocitele sunt numeric scăzute, fără a se întâlni forme
anormale sau imature. Aspiratul de măduvă osoasă şi biopsia medulară sunt
hipocelulare, cu precursori hematopoietici normali în cantităţi minime. Nu există
celule anormale.
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul de anemie aplastică se stabileşte în cazurile de pancitopenie
cu biopsie medulară hipocelulară, fără celule anormale. Anemia aplastică trebuie
diferenţiată de alte cauze de pancitopenie (tabelul 13.11).
Afecţiunile mielodisplazice sau leucemia acută pot fi uneori confundate cu
anemia aplastică. Acestea se diferenţiază prin prezenţa modificărilor morfologice
sau a unui număr crescut de blaşti. Leucemia cu celule păroase a fost eronat
diagnosticată ca anemie aplastică şi se recunoaşte după prezenţa frecventă a
splenomegaliei şi a limfocitelor anormale la biopsia medulară. Pancitopenia cu
măduvă osoasă normocelulară se întâlneşle de obicei în lupusul eritematos
sistemic, infecţii diseminate sau hipersplenism.

Tabelul 13.11. Cauzele pancitopeniei

43
Afecţiuni ale maduvei osoase.
Anemie aplastică
Mielodisplazie
Leucemie acută
Mielofibroză
Boli infiltrative : limfom, mielom, carcinom, leucemie cu celule păroase
Anemie megaloblastică
Afectiuni extramedulare
Hipersplenism
Lupus eritematos sistemic
Infecţii: tuberculoză, SIDA , leishmanioză, bruceloză

În stadiile precoce ale anemiei aplastice apare uneori trombocitopenia


izolată, ce poate fi confundată cu trombocitopenia imună.
Tratament
Cazurile uşoare de anemie aplastică pot fi tratate suportiv. Când este
necesar, se administrează transfuzii cu eritrocite şi trombocite şi se tratează
infecţiile cu antibiotice.
Anemia aplastică severă este diagnosticată în prezenţa unor valori sub
500/l neutrofile, sub 20 000/l trombocite, sub 1% reticulocite şi a unei celularităţi
a măduvei osoase sub 20%, Când există această combinaţie de modificări
patologice sau trei dintre cele patru, durata medie de supravieţuire fără tratament
este de aproximativ 3 luni şi numai 20% dintre pacienţi supravieţuiesc 1 an. La
adulţii tineri sub 50 de ani care au rude HLA-compatibile, tratamentul de elecţie este
transplantul de măduvă osoasă alogenă. Cele mai bune rezultate se obţin la
pacienţii tineri care nu au primit transfuzii.
Prezenţa transfuziilor în antecedente creşte riscul de rejet de grefă, probabil
din cauza sensibilizării la antigenele prezente pe suprafaţa precursorilor
hematopoietici.
Pentru adulţii cu vârsta peste 50 de ani sau pentru cei care nu au rude
HLA-compatibile, tratamentul de elecţie în anemia aplastică severă este
imunosupresia cu globulină antitimocitară (GAT) plus ciclosporină. GAT se
administrează în condiţii de spitalizare, alături de terapia de susţinere
transfuzională şi protecţia cu antibiotice. O schemă utilă este 40 mg/kg/zi timp de
4 zile, în combinaţie cu ciclosporină oral, 6 mg/kg, de două ori pe zi. Pentru a evita
complicaţiile (boala serului), GAT trebuie administrată în combinaţie cu
corticosteroizi prednison 1 -2 mg/kg/zi, doză iniţială, urmată de o scădere rapidă.

44
De obicei, răspunsul apare după 4-12 săptămâni şi este parţial, dar valorile
hematologice cresc suficient pentru a asigura pacienţilor o supravieţuire
independentă de transfuzii.
Pentru pacienţii la care anomalia dominantă este neutropenia, factorii de
creştere mieloizi, G-CSF (filgrastim), 5g/kg zilnic sau GM-CSF (sargramostim)
(Leukine), 250 g/m2/zi, pot creşte numărul de neutrofile şi scad frecvenţa infecţiilor.
Cu toate acestea, ei nu ameliorează celelalte linii celulare şi nu induc o vindecare
definitivă.
Androgenii au fost utilizaţi pe scară largă, cu o rată scăzută de răspuns
favorabil. Totuşi, unii pacienţi pot fi susţinuţi eficient cu acest tip de tratament. O
schemă de tratament poate fi cu oximetolon (Androlic), 2-3 mg/kg pe zi, oral. În rarele
sindroame de lupus eritematos sistemic care determină anemie aplastică mediată
umoral, poate fi eficientă combinaţia de plasmafereză cu doze mari de prednison.
Evoluţie şi prognostic
În absenţa tratamentului, pacienţii cu anemie aplastică severă au o evoluţie
rapid fatală. Transplantul de măduvă osoasă alogenă este foarte eficient la copiii
şi adulţii care nu au primit transfuzii şi care au o rudă HLA-compatibilă. La această
grupă de pacienţi, rata de răspuns complet şi durabil depăşeşte 80%. Pentru
adulţii mai vârstnici sau pentru cei care au primit subproduse de sânge, rata de
supravieţuire pe termen lung se apropie de 80% datorită tehnicilor noi de pregătire
pentru transplant, tehnici care scad riscul de rejet de grefă şi dau rezultate supe-
rioare.
Tratamentul cu GAT dă rezultate parţiale la aproximativ 60% dintre adulţi,
iar prognosticul pe termen lung la pacienţii cu răspuns pozitiv pare a fi bun. Există
tot mai multe dovezi că o parte (25%) dintre pacienţi fără transplant, pot dezvolta
după mai mulţi ani afecţiuni hematologice clonale, cum sunt hemoglobinuria
paroxistică nocturnă sau mielodisplazia.

Neutropenia

Se vorbeşte despre neutropenie în cazul în care numărul de neutrofile


scade sub 1500/l. Totuşi, negrii şi alte grupuri populaţionale specifice pot avea în

45
mod fiziologic un număr de neutrofile de doar 1200/l. Pacientul cu neutropenie
devine vulnerabil la infecţiile determinate de germeni gram-pozitivi, gram-negativi
şi fungi.
Riscul de infecţie este proporţional cu gravitatea neutropeniei. Pacienţii cu
„neutropenie cronică benignă" nu fac infecţii timp de mai mulţi ani, în pofida unor
nivele foarte scăzute de neutrofile.
Neutropenia poate fi cauzată de diverse afecţiuni medulare sau
extramedulare (tabelul 13.12).
Toate cauzele anemiei aplastice (tabelul 13.10) şi ale pancitopeniei
(tabelul 13.11) pot produce neutropenie. Neutropenia izolată este adeseori
datorată unei reacţii idiosincrazice la un anumit medicament, iar agranulocitoza
(absenţa totală a neutrofilelor în sângele periferic) este aproape întotdeauna
datorată unei reacţii medicamentoase sau expunerii la diverse substanţe chimice.
În aceste cazuri, examinarea măduvei osoase evidenţiază virtuala absenţă a
precursorilor mieloizi, cu celelalte linii celulare normale.
Aplazia pură a leucocitelor este o afecţiune rară, în care, se formează un
autoanticorp împotriva precursorilor mielocitari.

Tabelul 13.12. Cauzele neutropeniei.


Afecţiuni medulare
Anemie aplastică
Aplazie leucocitară pură
Congenitală (rar)
Neutropenia ciclică
Medicamente: Sulfonamide, clorpromazină, procainamidă, penicilină,
cefalosporine, cimetidină, metimazol, fenitoină, clorpropamidă, agenţi
antiretrovirali
Cronică benignă
Afecţiuni periferice
Hipersplenism
Septicemie
Boli imune
Sindrom Felty
Infecţie cu HIV

O altă situaţie este reprezentată de sindromul Felty -neutropenie imună


asociată cu artrită reumatoidă nodulară seropozitivă şi splenomegalie.

46
Neutropenia cu aspect normal al măduvei osoase poate fi datorată distrugerii
imunologice periferice, afecţiunilor septice sau hipersplenismului.
Elemente de diagnostic
Neutropenia duce la apariţia stomatitei şi a infecţiilor cauzate de germeni
gram-pozitivi sau gram-negativi aerobi, ori de fungi cum ar fi candida sau
aspergillus. Cele mai frecvente infecţii sunt septicemia, celulita şi pneumonia. În
cazul neutropeniei severe, semnele obişnuite de răspuns inflamator la infecţie pot
lipsi. În orice caz, la un pacient cu neutropenie, prezenţa febrei trebuie întotdeauna
considerată ca fiind de etiologie infecţioasă.
Tratament
Se întrerup medicamentele potenţial declanşatoare. Se tratează infecţiile
cu diferite combinaţii de antibiotice cu spectru larg, dar o atenţie deosebită trebuie
acordată bacteriilor enterice gram-negative. Cefalosporinele de generaţia a treia,
cum ar fi ceftazidimul (Fortum), 2 g intravenos la 8 ore, sunt eficiente în
monoterapie.
În cazurile în care sindromul Felty duce la infecţii bacteriene repetate,
tratamentul de elecţie este splenectomia. De obicei, splenectomia are ca rezultat
vindecarea ulcerelor membrelor inferioare şi reducerea ratei infecţiilor, indiferent
dacă numărul de neutrofile creşte sau nu.
Prognosticul pacienţilor cu neutropenie depinde de cauza determinantă.
Majoritatea pacienţilor cu agranulocitoză indusă medicamentos pot fi protejaţi cu
ajutorul antibioticelor cu spectru larg şi se vor reface complet. Prin întrebuinţarea
antibioticelor din noile generaţii, prognosticul acestor pacienţi s-a ameliorat
considerabil. În cazul anumitor pacienţi cu risc redus, se poate recurge la
tratamentul ambulator cu antibiotice administrate zilnic per os sau intravenos.
Factorii de creştere mielocitari G-CSF (filgrastim) şi GM-CSF (sargramostim) sunt
utili în reducerea duratei neutropeniei secundare chimioterapiei.

Leucemia şi alte afecţiuni mieloproliferative

Afecţiunile mieloproliferative sunt datorate unor anomalii clonale dobândite


ale celulei stem hematopoietice. Deoarece celula stem dă naştere celulelor
mieloide, eritroide şi plachetelor, se vor întâlni modificări calitative şi cantitative la

47
nivelul tuturor acestor linii celulare. În unele afecţiuni (leucemie mieloidă cronică),
se întâlnesc modificări cromozomiale specifice. În altele, nu se întîlnesc nici un fel
de anomalii citogenetice caracteristice.
De obicei, afecţiunile mieloproliferative produc sindroame distincte, cu
aspecte clinice şi paraclinice bine definite (tabelele 13.13 şi 13.14).

Tabelul 13.13. Clasificarea afecţiunilor mielopoliferative.


Sindroame mieloproliferative
Policitemia vera
Mielofibroza
Trombocitoza esenţială
Leucemia mieloidă cronică
Sindrome mielodisplazice
Leucemia mieloidă acută

Se consideră că aceste afecţiuni aparţin aceluiaşi grup, deoarece boala


poate evolua dintr-o formă în alta şi datorită faptului că, în mod obişnuit, sunt
întâlnite afecţiunile hibrid. Toate afecţiunile mieloproliferative pot evolua spre
leucemie mieloidă acută.

Tabelul 13.14.Cauze de policitemie.


Policitemie falsă
Policitemie secundară Hipoxie: afecţiune cardiacă, afecţiune pulmonară,
altitudine mare
Carboxihemoglobinemie: fumat
Leziuni renale
Tumori secretoare de eritropoietină (rare)
Hemoglobine anormale (rare)
Policitemia vera

Policitemia vera

Caracteristici esenţiale
• Masă eritrocitară crescută.
• Splenomegalie.
• Saturaţia cu oxigen normală în sângele arterial.
• De obicei, leucocitoză şi trombocitoză.
Date generale

48
Policitemia vera este o afecţiune mieloproliferativă dobândită care
determină o hiperproducţie a tuturor celor trei linii celulare hematopoietice, mai
importantă în linia eritrocitară. Hematocritul este considerat crescut (la nivelul mării)
dacă valorile depăşesc 54% la bărbaţi, sau 51% la femei (tabelul 13.15).

Tabelul 13-15.Aspecte paraclinice ale afectiuniilor mieloproliferative


Număr Număr Morfologie
Hematrocit
leucocite trombocite eritrocitară
Leucemia mieloidă
↑↑ N N sau ↑ N
cronică
Mielofibroza N, ↓ sau↑ N sau ↓ ↓, N sau ↑ Anormală
Policitemia vera N sau ↑ ↑ N sau ↑ N
Trombocitoză N sau ↑ N ↑↑ N

Când hematocritul este crescut, se va măsura şi masa eritrocitară, pentru


a determina dacă este vorba de o policitemie reală sau de una relativă. Valorile
normale pentru masa eritrocitară sunt 26-34 ml/kg la bărbaţi şi 21-29 ml/kg la
femei. Policitemia relativă („falsă") apare în mod caracteristic la bărbaţi de vârstă
mijlocie, supraponderali şi hipertensivi (adesea sub tratament diuretic);
hematocritul este aproape întotdeauna mai mic de 60%; aceştia prezintă valori ale
masei eritrocitare la limita superioară a normalului şi valori ale volumului plasmatic
la limita inferioară a normalului.
Dacă masa eritrocitară este crescută, trebuie stabilită eventualitatea
creşterii primare sau secundare. Policitemia primară (policitemia vera) este o
afecțiune medulară caracterizată printr-o supraproducţie autonomă de celule
eritroide.
Producţia eritroidă este independentă de eritropoietină, iar nivelul seric al
eritropoietinei este scăzut. In vitro, precursorii celulelor eritroide cresc fără adaos
de eritropoietină, un aspect care nu se întâlneşte la indivizii normali.
Policitemia vera este o afecţiune relativ frecventă. Circa 60% dintre pacienţi
sunt bărbaţi, vârsta medie la debut fiind de 60 de ani. Boala apare rareori la adulţi
sub 40 de ani.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Majoritatea pacienţilor se prezintă cu simptome legate de creşterea
volumului sanguin şi a vâscozităţii sângelui. Acuzele cele mai frecvente sunt:

49
cefalee, ameţeală, tinitus, înceţoşarea vederii şi faligabilitate. Pruritul generalizat,
mai ales cel apărut după o baie sau un duş cald, poate fi un simptom caracteristic şi
este corelat cu eliberarea de histamină din numărul crescut de bazofile. Iniţial,
pacienţii se pot plânge şi de epistaxis. Acesta apare probabil în legătură cu
dilatarea vaselor sanguine de la nivelul mucoasei, combinată cu hemostaza
anormală datorată modificărilor calitative ale funcţiei plachetare.
Examenul fizic evidenţiază pletoră şi vene retiniene dilatate. Splina este
palpabilă în 75% din cazuri, dar imagistic aproape întotdeauna apare mărită.
Tromboza este cea mai frecventă complicaţie a policitemiei vera şi cauza
majoră de morbiditate şi deces în această afecţiune. Ea pare a fi legată de
vâscozitatea sanguină crescută şi de funcţia plachetară anormală.
Policitemia necontrolată duce la o incidenţă foarte crescută a complicaţiilor
trombotice în cadrul intervenţiilor chirurgicale, iar operaţiile neurgente trebuie
amânate până la corectarea afecţiunii. În mod paradoxal, pe lângă tromboză
apare şi sângerarea excesivă. Incidenţa ulcerului peptic şi a sângerărilor
gastrointestinale este mare. Hiperproducţia de acid uric poate duce la apariţia
gutei.
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a policitemiei vera este hematocritul care depăşeşte
valorile normale, fiind uneori mai mare de 60%. Morfologia eritrocitară este
normală. Prin definiţie, masa eritrocitară este crescută. Numărul de leucocite este
crescut până la 10.000-20.000/μl, iar numărul de trombocite creşte în mod variabil,
depăşind uneori
1.000.000/μl. Morfologia plachetară este în general normală. Formula leucocitară
este de obicei normală, dar adeseori sunt prezente bazofilia şi eozinofilia.
Măduva osoasă este hipercelulară, cu panhiperplazia elementelor
hematopoietice. La nivel medular, depozitele de fier sunt de obicei absente,
acestea fiind transferate masei eritrocitare circulante excedentare. Mai poate
apărea şi deficitul de fier prin hemoragii gastrointestinale. Sângerările pot
determina scăderea hematocritului până la limite normale sau mai mici, ducând la
confuzii de diagnostic.
Nivelele de vitamina B12 sunt spectaculos crescute datorită nivelelor mari
de transcobalamină III secretată de leucocite. Fosfataza alcalină leucocitară şi

50
acidul uric sunt crescute. În această afecţiune nu există nici un fel de anomalii
cromozomiale.
Deşi Ia debut morfologia eritrocitară este de obicei normală, microcitoza,
hipocromia şi poikilocitoza apar ca urmare a deficitului de fier consecutiv trata-
mentului prin flebotomie. Hipersplenismul progresiv poate conduce şi la apariţia
eliptocitozei.
Diagnostic diferenţial
Policitemia falsă, în care hematocritul crescut este mai degrabă consecinţa
contracţiei volumului plasmatic decât a creşterii masei eritrocitare, poate fi corelată
cu utilizarea diureticelor sau apare fără o cauză evidentă.
Dacă splenomegalia este absentă, iar creşterea hematocritului nu este
însoţită de creşteri valorice ale altor linii celulare, trebuie suspectată o cauză
secundară de policitemie. Se va măsura saturaţia cu oxigen a sângelui arterial
pentru a determina o eventuală cauză hipoxică. Trebuie semnalată prezenţa
fumatului în antecedente; la fumători se poate măsura nivelul carboxihemoglobinei
Se face o ecografie renală pentru decelarea unui chist sau a unei tumori
secretoare de eritropoietină. Antecedentele familiale pozitive impun investigaţii
pentru evidenţierea unei hemoglobine congenitale cu afinitate mare pentru oxigen.
Policitemia vera trebuie diferenţiată de alte afecţiuni mieloproliferative (tabelul
13.14).
Creşterea marcată a numărului de leucocite peste 30.000/μl este
sugestivă pentru existenţa unei leucemii mieloide cronice. Această afecţiune este
confirmată prin prezenţa cromozomului Philadelphia. Morfologia eritrocitară
anormală şi prezenţa de eritrocite nucleate în sângele periferic se întâlnesc în
mielofibroza. Mielofibroza este diagnosticată cu ajutorul biopsiei medulare, care
arată fibroza măduvei osoase. Diagnosticul de trombocitoză esenţială se
stabileşte atunci când numărul de trombocite creşte dramatic iar numărul de
eritrocite este normal.
Tratament
Tratamentul de elecţie este flebotomia. Săptămânal se îndepărtează o
unitate (aproximativ 500 ml) de sânge, până când hematocritul scade sub 45%;
hematocritul este menţinut la mai puţin de 45% prin flebotomii repetate în funcţie de
necesităţi. Deoarece flebotomiile repetate accentuează deficitul de fier, necesarul

51
de flebotomii trebuie să scadă progresiv. Este important să se evite suplimentul
medicamentos de fier deoarece acesta poate impieta obiectivul programului de
flebotomii, iar o dietă săracă în fier poate fi chiar utilă. S-a demonstrat că
menţinerea hematocritului la nivele normale scade incidenţa complicaţiilor
trombotice.
Uneori este indicat tratamentul cu mielosupresoare. Indicaţiile includ
creşterea numărului de flebotomii, trombocitoza şi pruritul rebel la tratament. Există
dovezi că reducerea numărului de trombocite la mai puţin de 700.000/μl scade
riscul de complicaţii trombotice. S-a demonstrat că agenţii alchilanţi şi radio-fosforul
(32P) cresc riscul de conversie a acestei afecţiuni în leucemie acută şi de aceea
trebuie evitaţi. În momentul de faţă, în cazul în care este indicată terapia de
mielosupresie, este folosită pe scară largă hidroxiureea, cunoscut fiind potenţialul
de inducere a leucemiei în cazul agenţilor alchilanţi. Doza uzuală este de 500-
1500 mg/zi oral, astfel ajustată încât să menţină numărul de trombocite la
<500.000/μl, dar fără a scădea numărul de neutrofile la <2000/μl. Mai poate fi
folosit busulfanul (Busilvex), în doze de 4-6 mg/zi, timp de 4-8 săptămâni, dar se va
evita mielosupresia prelungită.
Rolul agenţilor antiplachetari, cum ar fi aspirina, în prevenirea
complicaţiilor trombotice este controversat. Dozele mari de aspirină 325 mg de 3
ori pe zi plus dipiridamol 25 mg de 3 ori pe zi determină o creştere marcată a
sângerărilor gastrointestinale şi nu ar trebui folosite în mod obişnuit. Totuşi,
tratamentul antiplachetar trebuie asigurat la anumiţi pacienţi, care prezintă
tromboze recurente în pofida menţinerii controlului asupra numărului de trombocite
prin tratament mielosupresor. Administrarea unei tablete de aspirină pe zi 325 mg
poate fi un tratament adecvat.
Alopurinolul (Milurit) poate fi indicat pentru hiperuricemie. Tratamentul
antihistaminic cu difenhidramină (Calmaben) sau alţi blocanţi H1 este util pentru
ameliorarea pruritului.
Prognostic
Policitemia este o boală trenantă, cu durata medie de supravieţuire de 11-
15 ani. Tromboza arterială este cauza majoră de morbiditate şi mortalitate. În timp,
policitemia se poate transforma în mielofibroza sau în leucemie mieloidă cronică. În

52
aproximativ 5% din cazuri, afecţiunea evoluează spre leucemie mieloidă acută,
care este de obicei refractară la tratament.

Trombocitoza (trombocitemie hiperplachetoză) esenţială

Caracteristici esenţiale
• Creşterea numărului de plachete în absenţa altor cauze.
• Masă eritrocitară normală.
• Absenţa cromozomului Philadelphia.
Date generale
Trombocitoza esenţială este o afecţiune mieloproliferativă rară, de cauză
necunoscută, în care proliferarea marcată a megacariocitelor din măduva osoasă
duce la creşterea numărului de trombocite.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Vârsta medie de debut este de 50-60 de ani şi există o uşoară
preponderenţă a femeilor. În mod obişnuit, afecţiunea debutează prin tromboză.
Mai rar, primul semn este reprezentat de creşterea numărului de plachete la o
persoană asimptomatică, fără factori de risc pentru afecţiuni vasculare. Cel mai
obişnuit element de diagnostic este determinat de prezenţa trombozelor. Riscul
trombozelor creşte odată cu vârsta. Trombozele venoase pot apărea în teritorii
neobişnuite cum ar fi cel mezenteric, hepatic sau al venei porte. Unii dintre pacienţi
prezintă eritromelalgie, cauzalgii asociate cu eritem la nivelul mâinilor; acest
simptom este înlăturat în mod eficient de aspirină. Sângerarea la nivelul
mucoaselor, este mai puţin obișnuită şi este corelată cu un defect calitativ plachetar
concomitent. Splenomegalia este prezentă la cel puţin 25% dintre pacienţi.
B. Investigaţii paraclinice
Caracteristica afecţiunii o reprezintă trombocitoza, valorile ajungând până
la
2.000.000/μl. Leucocitele au valori uşor crescute, dar nu peste 30.000/μl; dintre
acestea, câteva prezintă aspecte mieloide imature. Hematocritul este normal. Pe
frotiul sângelui periferic se evidenţiază plachete mari, dar nu se observă formele

53
gigantice degranulate din mielofibroză. Morfologia eritrocitară este normală. Timpul
de sângerare este prelungit la 20% dintre pacienţi.
Măduva osoasă prezintă un număr crescut de megacariocite, dar nici un
fel de anomalii morfologice. Cromozomul Philadelphia este absent.
Diagnostic diferenţial
Trombocitoza esenţială trebuie diferenţiată de cauzele care determină
creşterea secundară a numărului de trombocile, în trombocitoza reactivă, numărul
plachetelor rareori depăşeşte 1.000.000/μl. Afecţiunile inflamatorii, cum ar fi artrita
reumatoidă şi colita ulceroasă, determină creşteri semnificative ale numărului de
trombocite, lucru care se întâmplă şi în infecţiile cronice. Trombocitoza care apare
în cadrul deficienţei de fier se observă numai atunci când anemia este
semnificativă. Numărul trombocitelor este temporar crescut şi după splenectomie.
Diferenţa dintre policitemia vera şi trombocitoza esenţială se face prin
absenţa hematocritului crescut şi a valorilor mari ale masei eritrocitare. Spre
deosebire de mielofibroză, morfologia eritrocitară este normală, iar eritrocitele
nucleate şi trombocitele gigante degranulate nu se întâlnesc. În leucemia mieloidă
cronică, cromozomul Philadelphia este cel care stabileşte diagnosticul.
Tratament
Riscul de tromboză poate fi redus prin controlul numărului de trombocite,
iar obiectivul este menţinerea sa sub valoarea de 500.000/μl. Terapia standard
constă în administrarea de hidroxiuree în doze de 0,5-2 g/zi. În unele cazuri,
aceasta nu este eficientă datorită neutropeniei care limitează doza ce se poate
administra. Anagrelidul este extrem de eficient în doze de 2-4 mg/zi, dar poate
induce cefalee, anemie uşoară şi edeme periferice, iar în doze mari, insuficienţă
cardiacă congestivă. Alfa interferonul (Roferon-A) poate controla numărul de
trombocite, dar este adeseori asociat cu simptome neplăcute stare generală proastă
şi mialgii, în cazul în care doza depăşeşte 2 milioane de unităţi de trei ori pe
săptămână.
Simptomele vasomotorii, cum ar fi eritromelalgia şi paresteziile, evoluează
bine când numărul de trombocite este menţinut sub control. În situaţia neobişnuită
a apariţiei de sângerări grave, numărul de trombocite trebuie scăzut de urgenţă cu
ajutorul plachetoferezei.
Evoluţie şi prognostic

54
Trombocitoza esenţială este o afecţiune trenantă care permite o
supravieţuire de lungă durată. Durata medie de viaţă este de peste 15 ani după
stabilirea diagnosticului. Sursa cea mai importantă a morbidităţii, trombozele,
poate fi minimalizată printr-un control eficient al numărului de trombocite. Tardiv,
pe parcursul evoluţiei afecţiunii, măduva osoasă se poate fibroza şi poate i apărea
splenomegalia masivă, uneori însoţită de un infarct splenic. Există un risc de 5%
de transformare a afecţiunii într-o leucemie acută după un interval de 20 de ani.

Mielofibroza

Caracteristici esenţiale
• Splenomegalie masivă.
• Poikilocitoză „în picătură" pe frotiul de sânge periferic.
• Tablou sanguin leucoeritroblastic; trombocite gigante anormale.
• Măduvă osoasă hipercelulară, cu fibroză reticulară sau de colagen.
Date generale
Mielofibroza (mielofibroză cu metaplazie mieloidă, metaplazie mieloidă
agnogenică) este o afecţiune mieloproliferativă caracterizată prin fibroza măduvei
osoase, splenomegalie şi tablou leucoeritroblastic al sângelui periferic, cu
poikilocitoză în picătură. Este larg răspândită teoria conform căreia fibroza apare
ca răspuns la secreţia crescută de factor de creştere plachetar derivat (FCP) şi alte
posibile citokine. Ca răspuns la fibroza măduvei osoase, apare hematopoieza
extramedulară în ficat, splină şi ganglioni limfatici. În aceste locuri pot fi reactivate
celulele mezenchimale responsabile cu hematopoieza fetală.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Mielofibroza apare la adulţi cu vârsta peste 50 de ani şi are de obicei debut
insidios. Cel mai frecvent, pacienţii se prezintă cu fatigabilitate datorată anemiei
sau cu senzaţie de plenitudine datorată splenomegaliei. Rareori, simptomele de
debut sunt hemoragiile sau durerile osoase. La examenul fizic, splenomegalia

55
masivă este aproape invariabil prezentă. La mai mult de jumătate dintre pacienţi,
ficatul este mărit.
În evoluţia ulterioară a bolii, pe măsură ce fibroza medulară avansează
apare insuficienţa medulară progresivă, anemia devine severă, necesitând
transfuzii.
Trombocitopenia progresivă duce la apariţia sângerărilor. Splina continuă
să crească, ducând la senzaţia de saţietate precoce. Pot apărea episoade
dureroase determinate de infarctizarea splenică. În cursul evoluţiei, pacientul
devine caşectic şi poate avea dureri osoase severe, în special în zona proximală a
membrelor inferioare. Hematopoieza hepatică duce la hipertensiune portală cu
ascită, varice esofagiene şi ocazional, mielită transversă datorată mielopoiezei din
spaţiul epidural.
B. Investigaţii paraclinice
Aproape invariabil, pacienţii se prezintă cu anemie. Numărul de leucocite
este variabil scăzut, normal sau crescut putând fi crescut până la 50.000/μl.
Numărul de trombocite este de asemenea variabil. Frotiul de sânge periferic are
aspect dramatic, cu poikilocitoză semnificativă şi cu numeroase forme în picătură
la nivelul liniei eritrocitare. Apar hematii nucleate, iar seria mieloidă este deviată,
cu forme imature ce includ un procent mic de promielocite sau mieloblaşti.
Morfologia plachetară poate fi bizară şi sunt prezente forme plachetare gigante,
degranulate (fragmente megaca-riocitare). Triada poikilocitoză în picătură, aspect
sanguin leucoeritroblastic şi trombocite gigante anormale este sugestivă pentru
diagnosticul de mielofibroză.
De obicei, măduva osoasă nu poate fi aspirată (puncţie albă), deşi în
perioada precoce a bolii este hipercelulară, cu o creştere marcată a
megacariocitelor. În acest stadiu, fibroza poate fi detectată numai prin colorare
argentică, care permite vizualizarea unui număr mare de fibre de reticulină. Ulterior,
biopsia arată fibroza mai severă, eventual cu înlocuirea precursorilor hematopoietici
de colagen. Nu există anomalii cromozomiale caracteristice.
Diagnostic diferenţial
Un tablou sanguin leucoeritroblastic mai poate fi întâlnit ca răspuns la
infecţii grave, inflamaţii sau procese infiltrative medulare. Lipsesc însă poikilocitoză
în picătură şi formele plachetare gigante anormale. Fibroza măduvei osoase poate

56
fi întâlnită şi în carcinomul metastatic, boala Hodgkin şi leucemia cu celule
păroase. Aceste afecţiuni sunt diagnosticate pe baza morfologiei tisulare
caracteristice.
În ceea ce priveşte alte afecţiuni mieloproliferative, diagnosticul de
leucemie mieloidă cronică se pune în momentul în care există o leucocitoză
importantă, cu aspect morfologic normal al eritrocitelor şi cromozomul Philadelphia.
Policitemia vera se caracterizează printr-o valoare mare a masei eritrocitare. Trom-
bocitoza esenţială prezintă o creştere predominantă şi consistentă a numărului de
plachete.
Tratament
Pentru această afecţiune nu există nici un tratament specific. Pacienţii
anemici sunt susţinuţi cu transfuzii. Într-o treime din cazuri, androgenii, cum sunt
oximetolonul, 200 mg/zi oral, sau testosteronul (Understor), ajută la reducerea
necesarului de transfuzii, dar sunt greu toleraţi de femei. Splenectomia nu se
efectuează de rutină; ea este indicată pentru splenomegalii care determină
episoade dureroase recurente, trombocitopenie severă sau un necesar de
transfuzii eritrocitare inacceptabil de mare. În unele cazuri, alfa interferonul (2-5
milioane unităţi subcutanat de trei ori pe săptămână) induce ameliorare subiectivă
şi obiectivă. Transplantul de măduvă osoasă alogenă a înregistrat succese la un
număr redus de indivizi sub vârsta de 60 de ani.
Evoluţie şi prognostic
Adeseori este dificil de stabilit momentul debutului mielofibrozei, dar durata
medie de supravieţuire de la momentul diagnosticului este de aproximativ 5 ani.
Mielofibroză în stadiu terminal este o boală consumptivă caracterizată prin
debilitate generalizată, insuficienţă hepatică şi hemoragii datorate trombocitopeniei.
în final, unele cazuri se pot transforma în leucemie mieloidă acută.

Leucemia mieloidă cronică

Caracteristici esenţiale
• Creşterea extrem de mare a numărului de leucocite.
• Devierea marcată la stânga a seriei mieloide, cu procent mic de
promielocite şi blaşti.

57
• Prezenţa cromozomului Philadelphia sau a genei bcr-abl.
Date generale
Leucemia mieloidă cronică este o afecţiune mieloproliferativă caracterizată
prin hiperproducţia de celule mieloide. Aceste celule îşi menţin capacitatea de
diferenţiere, iar în stadiile precoce, se conservă funcţia normală a măduvei osoase.
De obicei, boala rămâne stabilă de-a lungul mai multor ani, transformându-se apoi
într-o afecţiune cu caracter mai agresiv.
Leucemia mieloidă cronică este asociată unei anomalii cromozomiale
caracteristice, cromozomul Philadelphia, fiind prima boală care a fost asociată unei
anomalii cariotipice specifice. Se ştie în prezent despre cromozomul Philadelphia
că prezintă o translocaţie reciprocă între braţele lungi ale cromozomilor 9 şi 22. O
porţiune mare din 22q este translocată la 9q, iar o porţiune mai mică din 9q este
mutată la 22q. Porţiunea de 9q care este translocată conţine abl, o proto-oncogenă
care este omologul celular al virusului murin Ableson generator de leucemie. Gena
abl este receptată pe un situs specific pe 22q, punctul în care se produce ruptura
(bcr). Gena fuzionată bcr-abl produce o proteină nouă, care diferă de transcrierea
normală a genei abl prin faptul că posedă activitate tirozinkinazică (o acţiune
specifică a genelor de transformare). Dovada faptului că fuzionarea genelor bcr/abl
este patogenică este furnizată de modelele de şoareci transgenici la care
introducerea genei duce aproape invariabil la apariţia leucemiei.
De obicei, în momentul stabilirii diagnosticului, clona cu cromozomul
Philadelphia pozitiv domină şi poate fi singura detectată. Cu toate acestea, este
prezentă şi o clonă normală care se poate exprima fie in vivo, după anumite forme
de tratament, fie in vitro, în culturi prelungite ale măduvei osoase. Aproximativ 5%
dintre cazurile de leucemie mieloidă cronică sunt cromozom Philadelphia negative
la studiul citogenetic prin microscopie optică, deşi studiile moleculare demonstrează
fuzionarea genelor bcr/abl. Forma cunoscută anterior sub denumirea de LMC cu
cromozom Philadelphia absent este cunoscută în momentul de faţă sub
denumirea de leucemie mielomonocitară cronică (LMMC), un subtip de
mielodisplazie.
Leucemia mieloidă cronică în stadiu precoce („faza cronică") nu se
comportă ca o boală malignă. Funcţia normală a măduvei osoase este păstrată,
leucocitele sanguine se diferenţiază, şi, în ciuda unor anomalii calitative (fosfatază

58
alcalină leucocitară scăzută), neutrofilele combat infecţiile în mod normal. Cu toate
acestea, leucemia mieloidă cronică este inerent instabilă, boala progresând spre
faza accelerată şi, în final, după mai mulţi ani, spre criza blastică. Acest tip de
evoluţie a bolii este adesea asociat cu defecte cromozomiale adăugate, suprapuse
pe cromozomul Philadelphia. Leucemia mieloidă cronică în criză blastică nu se
poate deosebi din punct de vedere morfologic de leucemia acută.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Leucemia mieloidă cronică este o afecţiune a vârstei mijlocii (vârsta medie
la debut este de 42 de ani). De obicei pacienţii se prezintă cu fatigabilitate,
transpiraţii nocturne şi subfebrilitate datorate stării hipermetabolice. Aceasta este
indusă de hiperproducţia de leucocite. În alte cazuri, pacienţii acuză balonare
datorată splenomegaliei sau este descoperit accidental un număr crescut de
leucocite. Rareori, pacientul se prezintă cu un sindrom clinic legat de leucostazie,
cu înceţoşarea vederii, disfuncţie respiratorie sau priapism. În aceste cazuri,
numărul de leucocite este de obicei mai mare de 500.000/ml.
La examenul fizic, splina este mărită (adeseori splenomegalia fiind
marcată), iar sternul sensibil la palpare este semn al hiperplaziei medulare.
Accelerarea evoluţiei bolii este adesea asociată cu febră în absenţa
infecţiei, dureri osoase şi splenomegalie. În criza blastică, pacienţii pot avea
hemoragii şi infecţii datorate insuficienţei medulare.
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a leucemiei mieloide cronice este leucocitoza; în
momentul diagnosticului, media valorilor este de 150.000/ml. Frotiul sângelui peri-
feric este caracteristic. Seria mielocitară este deviată Ia stânga, fiind dominată de
formele mature şi cu celule prezente de obicei proporţional cu gradul lor de
maturare. În general, procentul de blaşti este mai mic de 5%. Pot fi prezente
bazofilia şi eozinofilia. De obicei, la debut, pacientul nu este anemic. Morfologia
eritrocitară este normală, iar hematiile nucleate sunt rareori întâlnite. Numărul de
trombocite este normal sau crescut (uneori la nivele surprinzător de mari).
Morfologia plachetară este de obicei normală, dar pot fi întâlnite şi forme anormal
de mari.

59
Măduva osoasă este hipercelulară, cu deviere marcată la stânga a
mielopoiezei. Mieloblaştii reprezintă mai puţin de 5% din celulele medulare.
Valoarea fosfatazei alcaline leucocitare este invariabil scăzută şi
reprezintă un semn al anomaliilor calitative ale neutrofilelor. Nivelul de vitamină
B12 este de obicei ridicat, datorită creşterii secreţiei de transcobalamină III, iar
nivelele de acid uric pot fi şi ele crescute. Cromozomul Philadelphia poate fi
detectat fie în sângele periferic, fie în măduva osoasă. Gena bcr-abl poate fi
detectată în sângele periferic prin tehnici moleculare.
Pe măsură ce boala progresează spre faza accelerată şi blastică, apar
anemia progresivă şi trombocitopenia, iar procentul de blaşti din sânge şi măduvă
creşte. Diagnosticul de leucemie mieloidă cronică în criză blastică (acutizată) este
stabilit atunci când blaştii reprezintă mai mult de 30% din celulele măduvei
osoase.
Diagnostic diferenţial
În stadiile precoce, leucemia mieloidă cronică trebuie diferenţiată de
leucocitoza reactivă asociată cu infecţia. În această situaţie, de obicei, numărul de
leucocite este mai mic de 50.000/μl, splenomegalia este absentă, fosfataza alcalină
leucocitară este crescută, iar cromozomul Philadelphia este absent.
Leucemia mieloidă cronică trebuie diferenţiată de alte afecţiuni
mieloproliferative (tabelul 13.14). Hematocritul nu trebuie să fie mare, morfologia
eritrocitară este normală, iar hematiile nucleate sunt rare sau absente. Diagnosticul
de certitudine se stabileşte prin evidenţierea cromozomului Philadelphia sau a bcr-
abl.
Tratament
De obicei tratamentul nu este o urgenţă, chiar dacă numărul de leucocite
este mai mare de 200.000/μl, deoarece majoritatea celulelor circulante sunt celule
mieloide mature, mai mici şi mai deformabile decât blaştii Ieucemici primitivi. În
rarele situaţii în care hiperleucocitoza extremă este simptomatică (priapism,
insuficienţă respiratorie, înceţoşarea vederii, alterări ale statusului mental), trebuie
efectuată de urgenţă leucofereza împreună cu tratament mielosupresor.
Până de curând, tratamentul standard al acestei afecţiuni a constat în
administrarea de hidroxiuree. Aceasta are avantajul de a fi ieftină, lipsită de efecte
secundare şi cu posibilitatea administrării orale. Doza uzuală este de obicei 0,5-2

60
g/zi, fiind astfel ajustată încât să se menţină un număr de leucocite, ideal de apro-
ximativ 5000/μl, dar în nici un caz sub 2000/μl. Hidroxiureea trebuie administrată
continuu, deoarece numărul de leucocite creşte în decurs de câteva zile după
întreruperea tratamentului. Răspunsul Ia hidroxiuree este de obicei satisfăcător:
numărul de leucocite scade, splina se reduce în dimensiuni, iar pacientul devine
asimptomatic. La majoritatea pacienţilor, în faza cronică a leucemiei mieloide
cronice, atât simptomele bolii cât şi cele datorate chimioterapiei dispar complet.
În mare măsură, alfa interferonul recombinat a înlocuit hidroxiureea ca
tratament de elecţie în faza cronică a LMC; el trebuie administrat tuturor
pacienţilor la care se justifică terapia cu interferon şi care nu sunt îndrumaţi direct
către transplantul medular alogen. Spre deosebire de hidroxiuree, interferonul pre-
lungeşte faza cronică a afecţiunii mărind şi durata supravieţuirii. Asocierea de
interferon cu doze mici de citarabină poate fi mai eficientă decât interferonul în
monoterapie. Totuşi, interferonul are dezavantajele administrării prin injectare
subcutanată, al preţului mare şi al efectelor secundare. Acestea includ
fatigabilitatea, mialgiile şi anorexia; ele pot scădea semnificativ calitatea vieţii. Cele
mai bune rezultate se obţin cu doze de 5x106 unităţi/m2/zi, administrat continuu timp
de 5 ani şi abia apoi redus la doze mai mici.
Mulţi dintre pacienţi nu vor putea tolera însă această doză datorită
simptomatologiei sistemice. Beneficiul supravieţuirii prin administrare de interferon
pare să fie limitat numai la pacienţii care prezintă un răspuns citogenetic la această
medicaţie, adică, apariţia clonelor Philadelphia negative. Aceasta necesită o
monitorizare de 12 (6-18) luni. Pacienţii cu un răspuns citogenetic complet (10%
dintre pacienţi) au un prognostic excelent, cu o supravieţuire de 5 ani în 90%
dintre cazuri; cei care obţin un răspuns major (< 35% Philadelphia pozitivi)
beneficiază şi ei de 5 ani de supravieţuire în aproximativ 60% dintre cazuri. Cei
care nu prezintă răspuns citogenetic nu au o evoluţie mai bună decât în cadrul
tratamentului cu hidroxiuree. De aceea, o testare prin terapie cu interferon este de
obicei justificată. Trebuie determinată doza maximă tolerată şi continuată timp de
cel puţin 9 luni, după care se va face evaluarea răspunsului citogenetic. În acest
moment se poate lua decizia continuării tratamentului cu interferon.
Singurul tratament eficient existent este transplantul de măduvă osoasă
alogenă. Acest tratament este posibil la adulţii sub 60 de ani, care au fraţi ori

61
surori HLA-compatibili. După transplantul de măduvă, aproximativ 60% dintre
adulţi au o durată mare de supravieţuire asimptomatică, părând a fi vindecaţi. Cele
mai bune rezultate (rata de reuşită 70-80%) se obţin la pacienţii la care
transplantul se efectuează în cursul primului an de la diagnosticul iniţial. Tuturor
pacienţilor tineri ar trebui să li se ofere posibilitatea unui transplant de măduvă
osoasă alogenă în faza cronică, dacă au donatori compatibili. Pentru pacienţii tineri
care nu au donatori înrudiţi, se poate încerca localizarea unor donatori HLA-
compatibili neînrudiţi, prin registrele computerizate ale donatorilor voluntari de
măduvă osoasă (Programul Naţional pentru Donatorii de Măduvă). Rezultatele
sunt inferioare celor obţinute prin transplanturile de la rude compatibile, dar oferă o
rată de vindecare de 40-60% unor pacienţi cu o boală altfel invariabil fatală. Pentru
pacienţii cu leucemie mieloidă cronică care fac recădere după transplant,
tratamentul imunologic cu limfocite T de la donatorul de măduvă poate produce
remisiuni durabile.
O formă deosebit de dificil de tratat este criza blastică a leucemiei
mieloide cronice. Deoarece în criza limfoidă blastică (prezentă la o treime din
cazuri), chimioterapia este mai puţin toxică şi mai eficientă, ea trebuie întotdeauna
identificată. Tratamentul cu daunorubicină (antracicline din care mai fac parte:
doxorubicina (Doxorubicin Teva), idarubicina (Zavedos), vincristina (Sindovin) şi
prednison (utilizat în tratamentul leucemiei limfoblastice acute) induce remisiunea
de obicei de scurtă durată în 70% din aceste cazuri.
Evoluţie şi prognostic
Media duratei de supravieţuire este de 3-4 ani. Odată ce afecţiunea
ajunge în faza accelerată sau blastică, supravieţuirea se măsoară în luni.
Aproximativ 60% dintre adulţii tineri cu transplant reuşit de măduvă osoasă
alogenă par a fi vindecaţi.

Sindroamele mielodisplazice

Caracteristici esenţiale
• Citopenii cu măduvă hematogenă hipercelulară.
• Anomalii morfologice în două sau mai multe linii celulare
hematopoietice.

62
Date generale
Sindroamele mielodisplazice sunt un grup de afecţiuni clonale dobândite
ale celulei stem hematopoietice. Ele se caracterizează prin combinaţia: citopenii,
măduvă hipercelulară şi anomalii morfologice şi citogenetice. Afecţiunile sunt de
obicei idiopatice, dar pot fi întâlnite după chimioterapie citotoxică - în special
mecloretamin-procarbazină utilizată în tratamentul bolii Hodgkin şi melfalan, folosit
în tratamentul mielomului multiplu sau al carcinomului ovarian.
Deşi există un număr normal de celule precursoare hematopoietice, apare
„hematopoieza ineficientă" care duce la diverse citopenii. În final, afecţiunea poate
evolua spre leucemie mieloidă acută, pentru descrierea acestor afecţiuni fiind
utilizat termenul de „afecţiuni preleucemice". Deşi în mielodisplazie nu se întâlnesc
nici un fel de anomalii cromozomiale specifice, există frecvent anomalii pe braţul
lung al cromozomului 5 (acesta conţine gene care codifică atât factorii de creştere,
cât şi receptorii implicaţi în mielopoieză) şi deleţii ale cromozomilor 5 şi 7.
Mielodisplazia cuprinde mai multe sindroame heterogene. Cele fără exces
de blaşti medulari sunt denumite „anemii refractare", cu sau fără sideroblaşti
inelari. Cele cu exces de blaşti sunt diagnosticate ca „anemie refractară cu exces
de blaşti" (AREB 5-19% blaşti) şi „anemie refractară cu exces de blaşti în tranziţie"
(AREB-T 20-29% blaşti). Cele cu sindrom proliferativ incluzând o monocitoză mai
mare de 1000/µl în sângele periferic sunt denumite leucemii mielomonocitare
cronice (LMMC).
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
De obicei, pacienţii au peste 60 de ani. În faza asimptomatică, mulţi sunt
diagnosticaţi prin depistarea unei hemoleucograme cu valori anormale. De obicei,
pacienţii se prezintă cu fatigabilitate, infecţii sau sângerări legate de insuficienţa
medulară. Evoluţia poate fi trenantă, iar boala se prezintă ca o stare consumptivă
cu febră, scădere ponderală şi debilitate generală. La examenul fizic, poate fi
prezentă splenomegalia, asociată cu paloare, sângerări şi diverse semne de infecţie.
B. Investigaţii paraclinice
Anemia poate fi severă şi necesită susţinere cu transfuzii. VEM este
normal sau crescut, iar pe frotiul din sânge periferic pot fi întâlnite macroovalocite.
Numărul de reticulocite este de obicei scăzut. Numărul de leucocite este normal

63
sau scăzut şi frecvent există neutropenie. Neutrofilele pot prezenta anomalii
morfologice, cum ar fi deficit numeric al granulaţiilor sau nucleu bilobat (Pelger-
Huet). Seria mieloidă poate fi deviată la stânga şi pot fi observate promielocite sau
blaşti în număr mic. Numărul de trombocite este normal sau scăzut şi pot fi
prezente trombocite hipogranulare.
În mod caracteristic, măduva osoasă este hipercelulară. Hiperplazia
eritroidă este frecventă, iar semnele de eritropoieză anormală cuprind caractere
megaloblastice, nuclei înmuguriţi sau precursori eritrocitari multinucleaţi. Coloraţia cu
albastru de Prusia poate evidenţia sideroblaşti inelari. Seria mieloidă este adesea
deviată la stânga, cu creşteri variabile ale blaştilor. Pot fi observate granule deficitare
sau anormale. O anomalie caracteristică este prezenţa de megacariocite pitice cu
nucleu unilobat.
Diagnostic diferenţial
În cazurile incerte, evaluarea citogenetică a măduvei osoase poate ajuta la
diferenţierea acestei afecţiuni clonale de alte cauze de citopenii. Pe măsură ce în
măduva osoasă numărul de blaşti creşte, mielodisplazia este diferenţiată în mod
arbitrar de leucemia mieloidă acută prin prezenţa a mai puţin de 30% blaşti.
Tratament
Pacienţii afectaţi preponderent de anemie sunt trataţi cel mai bine prin
transfuzii eritrocitare. Pacienţii cu neutropenie sau trombocitopenie severă, sau cei
cu simptomatologie sistemică marcată, pot fi trataţi cu chimioterapice în doze mici,
cu toate că rezultatele tratamentului sunt adeseori nesatisfăcătoare. Eritropoietina
(epoetin alfa), 10.000 unităţi subcutanat, de 3 ori pe săptămână, reduce la unii
pacienţi necesarul de transfuzii eritrocitare. Rata de răspuns este de 20% sau mai
puţin, dar este justificată o probă terapeutică cu eritropoietină timp de 4 săptămâni,
deoarece pentru grupul de pacienţi la care s-a obţinut răspuns ea poate fi benefică
şi avantajoasă ca raport cost-beneficiu. Combinaţia de factori de creştere mieloizi cu
doze mari de eritropoietină creşte rata răspunsului, dar costul este prohibitiv.
Factorii de creştere mieloizi, filgrastim şi sargramostim, 5 mg/kg/zi, cresc numărul
de neutrofile şi reduc incidenţa infecţiilor. Cu toate acestea, de obicei nu aduc
beneficii pentru alte linii celulare şi nu par să schimbe evoluţia bolii.

64
Pacienţii tineri (sub 60 de ani) cu donatori compatibili înrudiţi, pot fi trataţi
cu succes prin chimioterapie ablativă şi transplant de măduvă osoasă alogenă.
Rata de vindecare este de aproximativ 30-50%.
Evoluţie şi prognostic
Mielodisplazia este o boală cu deznodământ fatal. Cel mai frecvent,
pacienţii decedează prin infecţii sau hemoragii. Riscul de transformare în leucemie
mieloidă acută depinde de procentul de blaşti din măduva osoasă. Pacienţii cu
anemie refractară pot supravieţui mulţi ani, iar riscul de leucemie este redus (<
10%). Cei cu exces de blaşti sau cu LMMC, au durata de supravieţuire scurtă (de
obicei < 2 ani) şi au un risc mai mare (20-50%) de leucemie acută. Testele care
evidenţiază deleţii ale cromozomilor 5 şi 7 reprezintă un indiciu pentru un
prognostic prost.
Leucemia acută

Caracteristici esenţiale
• Simptomatologie frustra ce include fatigabililate, febră şi sângerări.
• Citopenii sau pancitopenie.
• Mai mult de 30% blaşti în măduva osoasă.
• Blaşti în sângele periferic în 90% din cazuri.
Date generale
Leucemia acută este o afecţiune malignă a celulei precursoare
hematopoietice. Celula malignă îşi pierde capacitatea de maturare şi diferenţiere.
Aceste celule proliferează necontrolat, înlocuind în final elementele medulare
normale. Majoritatea cazurilor apar fără o cauză clară. Totuşi, radiaţiile şi unele
toxice (benzen) sunt în mod sigur leucemogenice. În plus, unii agenţi
chimioterapeutici (în special procarbazina, melfalanul, alţi agenţi alchilanţi şi
etoposidul derivat de podofilotoxină pot produce leucemie. Leucemiile apărute după
expunerea la toxice sau chimioterapice evoluează adesea dintr-un sindrom
mielodisplazic prodromal şi se asociază unor anomalii ale cromozomilor 5 şi 7.
Cele mai multe trăsături clinice ale leucemiei acute se datorează înlocuirii
elementelor medulare normale cu celule maligne. Manifestările mai puţin obişnuite
includ infiltrarea unor organe (piele, tract gastrointestinal, meninge). Leucemia

65
acută este în prezent o afecţiune curabilă şi potenţial curabilă cu ajutorul unei
combinaţii chimioterapeutice.
Leucemia limfoblastică acută (LLA) reprezintă 80% din leucemiile acute la
copii. Incidenţa maximă este la grupa de vârsta 3-7 ani. Se întâlneşte şi la adulţi,
reprezentând aproximativ 20% dintre leucemiile acute ale adultului. Leucemia
mieloidă acută (LMA) sau leucemia acută nelimfocitară (LANL) este în principal o
boală a adultului, cu vârsta medie la prezentare de 50 de ani şi cu incidenţă ce
creşte paralel cu vârsta.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Cei mai mulţi pacienţi suferă de mai multe zile sau săptămâni. Sângerările
(de obicei datorate trombocitopeniei) apar la nivelul pielii şi al mucoaselor, mani-
festate ca gingivoragii, epistaxis sau metroragii. Mai rar, se pot întâlni hemoragii
multiple severe la pacienţi cu coagulare intravasculară diseminată (care apare în
leucemia acută promielocitară şi în leucemia monocitară). Infecţiile sunt datorate
neutropeniei, creşterea riscului de infecţie apărând la valori ale neutrofilelor sub
500/μl. Pacienţii cu număr de neutrofile mai mic de 100/μl, fac invariabil infecţii în
decurs de câteva zile. Agenţii patogeni cei mai frecvenţi sunt bacteriile gram-
negative (E. coli, klebsiella, pseudomonas) sau fungii (candida, aspergillus).
Manifestările cele mai frecvente sunt celulita, pneumonia şi infecţiile perirectale. La
pacienţii cu neutropenie severă, septicemia poate cauza decesul în decurs de
câteva ore, dacă nu este imediat instituit tratamentul cu antibiotice adecvate.
Pacienţii mai pot solicita consultul medical şi pentru hipertrofie gingivalâ sau
dureri osoase şi articulare. Forma de debut cea mai dramatică este cu
hiperleucocitoză, în care un număr impresionant de mare de blaşti circulanţi (de
obicei peste 200.000/μl) duce la apariţia tulburărilor circulatorii manifestate sub
formă de cefalee, confuzie şi dispnee. Aceşti pacienţi necesită leucofereză şi chi-
mioterapie de urgenţă.
La examenul fizic, pacienţii prezintă de obicei paloare, purpură, peteşii şi
diverse semne de infecţie. La pacienţii cu leucemie monocitară se pot întâlni
stomatită şi hipertrofie a gingiilor. Mărirea ficatului, splinei şi a ganglionilor limfatici
este prezentă ocazional. Poate exista sensibilitate osoasă la palpare, mai ales la
nivelul sternului, tibiei şi femurului.

66
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a leucemiei acute este combinaţia de pancitopenie
cu blaşti circulanţi. Totuşi, în până la 10% dintre cazuri, blaştii pot lipsi de pe frotiul
periferic („leucemie aleucemică").
Măduva osoasă este de obicei hipercelulară şi dominată de blaşti. Pentru
stabilirea diagnosticului de leucemie acută, blaştii trebuie să reprezinte mai mult de
30%. Pot exista şi alte anomalii de laborator. Uneori este prezentă hiperuricemia.
Dacă apare coagularea intravasculară diseminată, fibrinogenul este scăzut, timpul
de protrombină este prelungit şi sunt prezenţi produşii de degradare a fibrinei sau D-
dimerii fibrinei. Pacienţii cu leucemie limfoblastică acută (în special cu celule T) pot
avea o tumoră mediastinală vizibilă pe radiografia toracică. Pacienţii cu leucemie
meningeală vor prezenta atât blaşti în lichidul cefalorahidian, cât şi hipoglicorahie.
Această situaţie apare în aproximativ 5% dintre cazuri la momentul diagnosticului
şi este mai frecventă în tipurile monocitare de leucemie mieloidă acută.
Leucemia acută trebuie clasificată fie ca leucemie limfoblastică acută, fie
ca leucemie mieloidă acută, denumită şi leucemie ne-limfocitară acută. La pacienţii
cu leucemie mieloidă acută pot fi vizibile granule în celulele blastice. Corpul
(bastonaşul) Auer (incluzie eozinofilică aciformă intracitoplasmatică) este semnul
patognomonic de leucemie mieloidă acută. Pentru confirmarea naturii mieloide a
celulelor, pot fi utile coloraţiile histochimice de evidenţiere a enzimelor mieloide,
cum ar fi peroxidaza. Originea monocitară poate fi demonstrată prin depistarea
butiratesterazei. Atunci când nu există nici o dovadă morfologică sau histochimică a
unei origini mieloide sau monocitare, se va lua în considerare leucemia
limfoblastică acută. Diagnosticul este confirmat prin evidenţierea markerilor de
suprafaţă caracteristici celulelor limfoide primitive. Transferaza dezoxinucleotidică
terminală (TdT) este prezentă în 95% din cazurile de leucemie limfoblastică acută.
Diverşi anticorpi monoclonali au fost utilizaţi pentru definirea altor fenotipuri de
leucemie limfoblastică acută. Antigenele limfocitelor B primitive includ CD 10 şi CD
19. Diagnosticul de leucemie limfoblastică acută cu celule T este stabilit prin
evidenţierea antigenelor CD2, CD5 şi CD7.
Leucemia mieloidă acută este de obicei subdivizată, pe criterii morfologice
şi histochimice, după cum urmează: leucemie acută cu blaşti nediferenţiaţi (MO),
leucemie mieloblastică acută (Ml), leucemie mieloblastică acută cu mieloblaşti bine

67
diferenţiaţi (M2), leucemie promielocitară acută (M3), leucemie mielomonocitară
acută (M4), leucemie monoblastică acută (M5), eritroleucemia (M6) şi leucemia
megacarioblastică (M7).
Clasificarea cea mai utilă a leucemiei limfoblastice acute foloseşte criteriile
fenotipului imunologic: comun, cu origine B precoce şi din celulele T.
În leucemiile acute, studiile citogenetice sunt sursa cea mai importantă de
predicţie a prognosticului. Rezultatele citogenetice favorabile în leucemia mieloidă
acută sunt t(8;21), t(15;17) şi inv(16)(p13;q22). La aceşti pacienţi, probabilitatea
de a se realiza controlul bolii este mai mare, atât pe termen scurt, cât şi pe termen
lung. Rezultatele citogenetice favorabile în leucemia limfoblastică acută sunt stările
hiperdiploide. Rezultatele citogenetice nefavorabile sunt monosomiile 5 şi 7,
cromo-zomul Philadelphia şi anomaliile de 11q23.
Diagnostic diferenţial
Leucemia mieloidă acută trebuie diferenţiată de alte afecţiuni mielo-
proliferative, leucemia mieloidă cronică şi sindroamele mielodisplazice. Leucemia
acută se mai aseamănă cu o măduvă osoasă cu deviaţie la stânga, ca urmare a
unui proces de vindecare după o agresiune toxică anterioară. Dacă există dubii, se
va repeta analiza măduvei osoase după câteva zile, pentru a vedea dacă are loc
maturarea. Leucemia limfoblastică acută trebuie diferenţiată de alte boli
limfoproliferative, cum sunt leucemia limfocitară cronică, limfoamele şi leucemia cu
celule păroase. De asemeni, mai poate fi confundată şi cu limfocitoza atipică din
mononucleoză. Un observator experimentat poate deosebi aceste entităţi pe baza
aspectului morfologic.
Tratament
Obiectivul tratamentului la majoritatea pacienţilor tineri cu leucemie acută
este realizarea unei vindecări de durată. Prima etapă a tratamentului este
obţinerea unei remisiuni complete, definită prin sânge periferic normal cu rezoluţia
citopeniilor, măduvă osoasă normală fără exces de blaşti şi stare clinică normală.
Cu toate acestea, remisiunea completă nu este sinonimă cu vindecarea şi, invariabil,
leucemia va reapare dacă nu se administrează un tratament în continuare.
Leucemia mieloidă acută se tratează iniţial prin chimioterapie intensivă cu
daunorubicină şi citarabină. Tratamentul eficace duce la aplazia măduvei osoase,
pentru recuperarea căreia sunt necesare 2-3 săptămâni. În cursul acestei

68
perioade este necesară terapia intensivă, cuprinzând transfuzii şi tratament
antibiotic. Odată realizată remisiunea completă, există diferite scheme de
tratament, cu potenţial curativ, administrate postremisiune. Opţiunile pot fi:
chimioterapia intensivă repetată, chimio-radio-terapia în doze mari cu transplant de
măduvă osoasă alogenă şi chimioterapia în doze mari asociată cu transplant de
măduvă osoasă autologă. Recent, au fost făcute progrese în tratamentul leucemiei
promielocitare acute (M3). Adăugarea de trans-acid retinoic la chimioterapia
iniţială a îmbunătăţit atât rezultatele tratamentului iniţial, cât şi supravieţuirea pe
termen lung. Acidul retinoic interacţionează cu o singură genă de fuziune între
locusul PML de pe cromozomul 15 şi receptorul de acid retinoic de pe cromozomul
17 format în timpul translocării t(15,17) şi pare să inducă diferenţierea terminală a
celulelor maligne, determinând în felul acesta remisiunea, fără efecte citotoxice.
Leucemia limfoblastică acută se tratează iniţial prin chimioterapie
combinată - daunorubicină, vincristină, prednison şi asparaginază. Tratamentul de
inducere a remisiunii pentru leucemia limfoblastică acută este mai puţin
mielosupresor decât tratamentul pentru leucemie mieloidă acută şi nu produce
neapărat aplazie medulară. După realizarea remisiunii complete, pacienţilor li se
administrează tratament profilactic pentru prevenirea localizărilor leucemice la
nivelul sistemului nervos central sau meningeale. Ca şi în leucemia mieloidă acută,
pacienţii pot fi trataţi fie prin chimioterapie, fie cu doze chimioterapice mari plus
transplant de măduvă osoasă.
Prognostic
Aproximativ la 70-80% dintre adulţii sub 60 de ani cu leucemie mieloidă
acută se obţine o remisiune completă. Chimioterapia post-remisiune, cu doze mari,
duce la vindecarea a 30-40% dintre aceşti pacienţi, terapia cu doze mari de
citarabină fiind superioară tratamentului cu doze mai mici. Transplantul de măduvă
osoasă alogenă (la adulţii tineri care au rude HLA-compatibile) este curativ în
aproximativ 60% din cazuri. Transplantul de măduvă osoasă autologă este o nouă
formă de tratament, promiţătoare, care poate vindeca 50-70% dintre pacienţii aflaţi
la prima remisiune; acest tratament poate fi superior chimioterapiei nonablative.
Conform raportărilor, la adulţii mai vârstnici cu leucemie mieloidă acută, se
realizează remisiuni complete în 50% dintre cazuri. În cazuri selecţionate, pacienţii
mai vârstnici pot fi trataţi cu chimioterapie intensivă cu intenţie curativă.

69
Dintre adulţii cu leucemie limfoblastică acută 90% ajung la remisiune
completă. Chimioterapia post-remisie este curativă la 30-50% dintre adulţi. La
copii, leucemia limfoblastică acută răspunde mult mai bine la tratament, 95%
realizând remisiunea completă şi 60-70% dintre aceştia fiind vindecaţi prin
tratament post-remisiune, care este mult mai puţin toxic decât cel necesar pentru
adulţi.
Odată leucemia reapărută („recădere") după chimioterapia iniţială,
transplantul de măduvă osoasă (TMO) este singura opţiune curativă. TMO
alogenă poate fi efectuat la cei cu vârsta sub 60 de ani care au donatori
histocompatibili înrudiţi, fiind reuşit în 30-40% dintre cazuri. TMO autologă poate fi
curativ la 30-50% dintre cazurile care au ajuns la a doua remisiune.

Leucemia limfocitară cronică

Caracteristici esenţiale
• Limfocitoză > 5000/μl.
• Aspect „matur" al limfocitelor.
• Co-exprimarea CD 19, CD5.
Date generale
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este o afecţiune malignă clonală a
limfocitelor B (rareori a limfocitelor T). Boala este de obicei trenantă, cu acumulare
lent progresivă de limfocite mici cu durată mare de viaţă. Aceste celule sunt
incompetente imunologic şi răspund slab la stimularea antigenică.
Leucemia limfocitară cronică se manifestă clinic prin imunodepresie,
insuficienţă medulară şi infiltrarea cu limfocite a unor organe. Imunodepresia,
insuficienţa medulară şi infiltrarea organelor sunt răspunzătoare de apariţia
majorităţii manifestărilor clinice. Imunodeficienţa este legată şi de producerea
inadecvată de anticorpi de către celulele B anormale. Pe măsură ce boala
progresează, leucemia limfocitară cronică poate produce leziuni prin infiltrarea
tisulară directă.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome

70
Leucemia limfocitară cronică este o boală a vârstnicilor, 90% din cazuri
apărând după vârsta de 50 de ani cu media vârstei la prezentare de 65 de ani. La
mulţi pacienţi, limfocitoză este descoperită întâmplător. Alţii se prezintă cu
fatigabilitate şi limfadenopatii. La examenul fizic, 80% dintre pacienţi au
limfadenopatie şi jumătate au hepato sau splenomegalie.
O stadializare utilă pentru prognostic (sistematizarea Rai) a fost pusă la
punct astfel:
• stadiul 0 -numai limfocitoză;
• stadiul I -limfocitoză plus limfadenopatie;
• stadiul II -organomegalie; stadiul III -anemie;
• stadiul IV -trombocitopenie.
De obicei, leucemia limfocitară cronică are o evoluţie trenantă, dar uneori
se poate prezenta ca o boală rapid progresivă. Aceşti pacienţi au limfocite mai
mari, cu un aspect mai imatur, afecţiunea fiind numită leucemie „prolimfocitară". În
5-10% dintre cazuri, leucemia limfocitară cronică se poate complica cu anemie
hemolitică autoimună sau cu trombocitopenie autoimună. În aproximativ 5% dintre
cazuri, în timp ce boala sistemică rămâne stabilă, un ganglion limfatic izolat se
transformă într-un limfom agresiv cu celule mari (sindromul Richter).
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a leucemiei limfocitare cronice este limfocitoza
izolată. Numărul de leucocite este de obicei mai mare de 20.000/μl şi poate fi mult
mai mare. De obicei, 75-98% din celulele circulante sunt limfocite. Limfocitele sunt
mici şi au aspect matur, cu cromatină nucleară condensată, fiind imposibil de
diferenţiat morfologic de limfocitele mici normale. La debut, hematocritul şi
numărul de trombocite sunt de obicei normale. Măduva osoasă este în mod variabil
infiltrată cu limfocite mici. Celulele maligne îşi exprimă slab imunoglobulinele de
suprafaţă, iar natura monoclonală a acestor celule poate fi dovedită prin
evidenţierea unui singur tip de lanţ uşor pe suprafaţă. Imunofenotipul LLC este
deosebit prin aceea că el co-exprimă markerii de origine ai limfocilelor B, cum ar fi
CD19 împreună cu markerul limfocitului T, CD5.
Hipogamaglobulinemia este prezentă în jumătate dintre cazuri şi devine mai
frecventă pe măsură ce afecţiunea progresează. În unele situaţii, în ser este

71
prezentă o cantitate mică de paraproteină IgM. Modificările histopatologice la nivelul
ganglionilor limfatici sunt aceleaşi ca în limfomul limfocitar difuz cu celule mici.
Diagnostic diferenţial
Puţine sindroame pot fi confundate cu leucemia limfocitară cronică.
Infecţiile virale care produc limfocitoză trebuie diferenţiate prin prezenţa febrei şi a
altor aspecte clinice. Tusea convulsivă poate duce la o creştere deosebit de mare a
numărului de limfocite. Alte boli limfoproliferative, cum sunt macroglobulinemia
Waldenstrom, leucemia cu celule păroase sau limfoamele în faza leucemică, se
deosebesc pe baza morfologiei leucocitclor circulante şi a măduvei osoase.
Tratament
Majoritatea cazurilor cu leucemie limfocitară cronică trenantă în stadiu
precoce, nu necesită tratament specific. Indicaţiile tratamentului sunt fatigabilitatea
progresivă, limfadenopatia care produce disconfort ori apariţia anemiei sau a
trombocitopeniei. Aceşti pacienţi au fie boala simptomatică şi progresivă în stadiu
II, fie sunt în stadiu III/IV al bolii. Opţiunea pentru cel mai bun tratament iniţial al
LLC s-a transformat într-o controversă. Tratamentul standard fusese clorambucil
(Leukeran) 0,6-1 mg/kg oral la fiecare 3 săptămâni, timp de aproximativ 6 luni.
Acest tratament este convenabil, bine tolerat şi, de obicei eficient. S-a demonstrat
că fludarabinul (Fludara) dă rezultate mai bune, mai complete şi de durată mai
lungă. Oricum, nu apare nici o îmbunătăţire în ceea ce priveşte rata generală de
supravieţuire atunci când fludarabinul este folosit în terapia iniţială, comparativ cu
situaţia în care acesta este folosit ca medicaţie de linia a doua la pacienţii care nu
mai răspund la tratamentul cu clorambucil. Fludarabinul necesită perfuzii 5 zile pe
săptămână o dată pe lună, timp de 4-6 luni şi induce o imunodepresie care,
adeseori, este de lungă durată.
Complicaţiile, cum ar fi anemia hemolitică autoimună sau trombocitopenia
imună, pot necesita tratament cu prednison sau splenectomie.
Pacienţii tineri cu LLC agresivă pot fi candidaţi la transplantul de măduvă
osoasă alogenă, metodă care duce la vindecare.
Prognostic
Media duratei de supravieţuire este de aproximativ 6 ani, iar 25% dintre
pacienţi trăiesc mai mult de 10 ani. Pacienţii cu boală în stadiul 0 sau I au o medie
a duratei de supravieţuire de 10 ani. Este important ca aceşti pacienţi să fie

72
convinşi că pot trăi normal timp de mulţi ani. Pacienţii cu boală în stadiu III sau IV
au o medie a duratei de supravieţuire de mai puţin de 2 ani. Leucemia limfocitară
cronică se tratează paleativ. După tratamentul intensiv, pacienţii cu forme
avansate de boală prezintă ameliorări numai pentru scurt timp.

Leucemia cu celule păroase

Caracteristici esenţiale
• Pancitopenie.
• Splenomegalie, adeseori masivă.
• Celule păroase prezente pe frotiul sanguin şi biopsia medulară.
Date generale
Leucemia cu celule păroase, o formă rară de leucemie, este un neoplasm
trenant al limfocitelor B.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
În mod caracteristic, boala apare la bărbaţi de vârstă mijlocie. Media
vârstei de debut este de 55 de ani, cu o predominanţă marcată a bărbaţilor (5:1).
Cei mai mulţi pacienţi se prezintă cu fatigabilitate instalată progresiv, alţii acuză
simptome legate de splenomegalia marcată, în timp ce alţii se prezintă cu infecţii.
La examenul fizic, există aproape invariabil splenomegalie care poate fi
masivă. Hepatomegalia este prezentă la jumătate din cazuri, iar limfadenopatia
este neobişnuită.
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a leucemiei cu celule păroase este pancitopenia.
Anemia este aproape întotdeauna prezentă, iar 75% dintre pacienţi au de
asemenea trombocitopenie şi neutropenie. Majoritatea pacienţilor au o
monocitopenie marcată, care nu apare aproape în nici o altă afecţiune. De obicei,
„celulele păroase" sunt prezente în număr mic pe frotiul de sânge periferic şi au un
aspect caracteristic, cu numeroase prelungiri citoplasmatice. Mai rar, există o
„formă leucemică" a afecţiunii, în care frotiul de sânge periferic este dominat de
numeroase celule păroase. De obicei, măduva osoasă este inaspirabilă (puncţie
albă), iar diagnosticul este stabilit pe baza morfologiei caracteristice a biopsiei

73
medulare. Celulele păroase au un comportament caracteristic la coloraţiile
histochimice, cu fosfatază acidă tartrat-rezistenă (PATR). La imunofenotipare,
celulele coexprimă antigenele CD11 şi CD22. Examinarea anatomopatologică a
splinei evidenţiază infiltrarea masivă a parenchimului roşu cu celule păroase. Acest
aspect este în contradicţie cu predilecţia obişnuită a limfoamelor de a invada
parenchimul alb al splinei.
Leucemia cu celule păroase este de obicei o afecţiune trenantă, dominată
de pancitopenie şi infecţii micobacteriene recurente.
Diagnostic diferenţial
Leucemia cu celule păroase trebuie diferenţiată de alte boli
limfoproliferative, cum sunt macroglobulinemia Waldenstrom şi limfoamele
nehodgkiniene. Boala mai poate fi confundată şi cu alte cauze de pancitopenie,
cum este hipersplenismul de orice etiologie.
Tratament
Tratamentul leucemiei cu celule păroase a fost spectaculos schimbat de
punerea la punct a unor noi agenţi chimioterapeutici eficienţi. Tratamentul de
elecţie se face cu cladribin (2-clorodezoxiadenozin CdA) (Litak), 0,14 mg/kg/zi,
timp de 7 zile. Aceasta este o medicaţie relativ lipsită de toxicitate, care aduce
beneficii în 95% din cazuri şi remisiune completă în mai mult de 80%. Răspunsul
este de lungă durată, foarte puţini pacienţi suferind recăderi în primii câţiva ani. În
prezent, se recurge rar la interferon şi splenectomie.
Evoluţie şi prognostic
Perfecţionarea unor noi tehnici terapeutice eficiente pare să fi schimbat
prognosticul bolii. În trecut, durata medie de supravieţuire era de 6 ani, numai o
treime dintre pacienţi supravieţuind peste 10 ani. Deşi vor fi necesare studii de
lungă durată, se pare că, în momentul de faţă, pacienţii cu leucemie cu celule
păroase vor supravieţui mai mult de 10 ani. Având în vedere noile orientări
terapeutice, prognosticul pare a fi deschis oricăror posibilităţi.

LIMFOAMELE

Limfoamele Non-Hodgkiniene

74
Limfoanele non-hodgkiniene sunt un grup heterogen de neoplasme ale
limfocitelor. Aceste afecţiuni au debutat clinic şi evoluţie variabilă ,prezentând
forme a căror gravitate merge de la boala trenantă pâna la forme a căror gravitate
merge de la boala trenantă pâna la forma devastatoare , rapid progresivă .
Rezultatele studiilor, utilizând tehnici de biologie moleculară, au furnizat
indicii cu privire la patogenia acestor afecţiuni.
Exemplul cel mai bine studiat este limfomul Burkitt, în care a fost
identificată o anomalie citogenetică caracteristică, constând în translocarea între
braţele lungi ale cromozomilor 8 şi 14. Protooncogena c-myc este translocată din
poziţia sa normală de pe cromozomul 8 pe situsul lanţurilor grele de pe
cromozomul 14. Probabil că celulele angajate în diferenţierea limfocitelor B au o
exprimare mai amplă a acestui situs de pe lanţurile grele, şi se pare că
hiperexpresia c-myc (în noua sa poziţie anormală) este în legătură cu
transformarea malignă. În limfoamele foliculare, translocarea unei posibile
oncogene bcl-2 de pe cromozomul 8 pe situsul lanţurilor grele de pe cromozomul
14, ar putea juca un rol similar.
Clasificarea limfoamelor este controversată, fiind un subiect aflat în
permanentă reevaluare. Recent, Institutul Naţional de Oncologie a finanţat
realizarea unui program de lucru specific acestor limfoame, în conformitate cu
comportamentul lor biologic, fie el trenant ori agresiv (tabelul 13.16).

Tabelul 13.16. Clasificarea limfoamelor


Limfocitar mic
Cu evoluţie benignă Limfocitar mic, plasmocitoid
Folicular cu celule mici clivate
Foliculat cu celularitate mixtă
Folicular cu celule mari
Cu evoluţie intermediară Difuz cu celule mici clivate
Difuz cu celularitate mixtă
Difuz cu celule mari
Imunoblastic
Cu celule mici neclivate(Burkitt)
Cu evoluţie severă
Cu celule mici neclivate (non-Burkitt)
Limfoblastic
Histiocitar pur
Cutanat cu celule T (mycosis fungoides)
Altele
Leucemia-limfom cu celute T a adultului
Cu celule în manta Al zonelor periferice(MALT)
Cu celule T periferice

75
Anaplastic cu celule mari
Cu limfocite mari granulare

Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Pacienţii cu limfoame trenante se prezintă de obicei cu limfadenopatii
nedureroase, care pot fi izolate sau generalizate. Ganglionii limfatici afectaţi sunt
localizaţi în spaţiul retroperitoneal, în mezenter sau în pelvis. La momentul
diagnosticului, limfoamele trenante sunt adeseori diseminate, iar afectarea
măduvei osoase este frecventă.
Pacienţii cu limfoame de grad intermediar sau înalt se pot prezenta cu
adenopatie sau cu o simptomatologie nespecifică: febră, transpiraţii nocturne
abundente sau scădere ponderală. La examenul fizic, limfadenopatia poate fi
izolată sau pot fi depistate localizări extraganglionare (piele, tract gastrointestinal)
ale bolii. Pacienţii cu limfom Burkitt se prezintă frecvent cu dureri abdominale sau
balonare datorită localizărilor predilecte la nivelul abdomenului. Pacienţii cu HIV au
de asemenea o incidenţă crescută a limfoamelor non-hodgkiniene care pot apărea
izolat la nivelul sistemului nervos central.
Odată stabilit un diagnostic patogenic, trebuie stabilit stadiul bolii.
Examenul fizic se completează cu radiografie toracică şi CT a abdomenului şi
pelvisului. Trebuie efectuată biopsie din măduva osoasă şi - în anumite cazuri,
cum sunt cele cu morfologie de risc înalt - se va efectua puncţie lombară.
B. Investigaţii paraclinice
Sângele periferic este de obicei normal, dar unele limfoame pot fi
depistate într-o „fază leucemică". În aceste situaţii, distincţia între limfom şi
leucemie este arbitrară, deoarece celulele maligne au aceleaşi caracteristici.
Afectarea măduvei osoase se manifestă de obicei prin agregări limfoide
paratrabeculare. În unele limfoame cu evoluţie severă, meningele poate fi afectat,
iar lichidul cefalorahidian poate conţine celule maligne. În limfomul limfoblastic,
radiografia toracică poate evidenţia o tumoră mediastinală. Nivelul seric al LDH
este util în evaluarea prognosticului şi face parte din setul de investigaţii utilizate în
stadializarea riscului terapeutic.

76
Diagnosticul limfomului se face pe baza biopsiei tisulare. Aspiraţia prin ac
poate da rezultate de probabilitate dar, de obicei, este necesară o biopsie
ganglionară (sau biopsie a ţesutului extraganglionar afectat).
Tratament
Limfoamele trenante sunt de obicei incurabile şi se tratează paleativ. Dacă
pacienţii sunt asimptomatici, tratamentul iniţial nu este necesar. Totuşi, de obicei
în decurs de 1-3 ani, boala progresează şi necesită tratament. Deciziile
terapeutice depind de vârsta pacientului, de starea generală a acestuia, ca şi de
extinderea bolii. Tratamentul iniţial se bazează pe agenţi alchilanţi. Schemele
corespunzătoare cuprind clorambucil, 0,6-1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, sau
terapie combinată cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison (CVP). S-a
demonstrat că un anticorp monoclonal direcţionat împotriva antigenului de
suprafaţă al celulelor B, CD20 (ritux-imab) poate reprezenta un tratament eficient
al limfoamelor foliculare în cazul în care acestea recidivează după tratamentul
iniţial; procentul de răspuns este de 50%, iar media duratei de răspuns de 1 an. Au
apărut efecte toxice minime în cadrul acestui tip de terapie de perspectivă. Pacienţii
cu forme de boală refractară sau mai agresivă pot necesita terapie mai susţinută,
iar pentru anumiţi pacienţi tineri soluţia poate fi transplantul de măduvă osoasă
alogenă. În prezent, rolul transplantului autolog în limfoamele trenante este
controversat. Pacienţii cu boală aparent localizată pot fi trataţi iniţial prin iradiere
locală. Limfoamele cu evoluţie benignă MALT (ţesut limfoid asociat mucoasei) pot fi
legate de infecţia cu Helicobacter pylori, iar boala limitată la stomac răspunde
complet la tratament antibiotic.
Pacienţii cu limfoame intermediare sau cu evoluţie severă vor fi trataţi,
ţintindu-se vindecarea. Uneori, pentru boala localizată, se foloseşte iradierea (la
care se adaugă chimioterapie intensivă de scurtă durată); piatra unghiulară a
tratamentului este însă chimioterapia combinată. Schema terapeutică tradiţională
era ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison. Chimioterapia combinată
este indicată în cazul pacienţilor cu risc de boală scăzut sau mediu. Pacienţii cu risc
crescut de boală pot beneficia de un tratament iniţial mult mai agresiv, incluzând
transplantul de celule stem autologe. Tratamentul prin transplant cu doze mari de
celule stem autologe reprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii care prezintă
recăderi după chimioterapia iniţială.

77
Prognostic
Media duratei de supravieţuire la pacienţii cu limfoame trenante este 6-8
ani. Aceste afecţiuni devin în final refractare la chimioterapie. Acest lucru se
întâmplă de obicei în momentul evoluţiei histologice a bolii spre o formă mai
agresivă de limfom.
În prezent este folosit pe scară largă Indexul Internaţional de Prognostic
pentru încadrarea pacienţilor cu limfom cu evoluţie intermediară în grupele de risc.
Factorii corelaţi cu un prognostic nefavorabil sunt vârsta peste 60 de ani, valorile
mari ale LDH seric, stadiul avansat al afecţiunii (stadiul III sau IV) şi starea
generală alterată. Pacienţii fără nici un factor de risc sau cu un singur factor de risc
răspund complet, în procent mare (80%), la chimioterapia combinată standard, iar
majoritatea răspunsurilor (80%) au durată mare. Pacienţii cu doi factori de risc au un
procent de 70% de răspuns complet şi 70% sunt răspunsuri de durată. Pacienţii cu
boală cu risc crescut au procente de răspuns mai scăzute şi durate scurte de
supravieţuire la aplicarea schemelor standard, la aceştia impunându-se terapii
alternative.
Pentru pacienţii care suferă recăderi după chimioterapia iniţială,
prognosticul este în funcţie de sensibilitatea parţială restantă a limfomului la
chimioterapie. Dacă aceasta este prezentă, transplantul autolog oferă şanse de
50% de vindecare de lungă durată.
Tratamentul pacienţilor vârstnici cu limfom a fost mai dificil datorită
toleranţei reduse a acestora la chimioterapia agresivă. Folosirea factorilor de
creştere mieloidă pentru reducerea complicaţiilor date de neutropenie poate
ameliora rezultatele.

Boala Hodgkin

Caracteristici esenţiale
• Limfadenopatie nedureroasă.
• Pot fi prezente simptome generale.
• Diagnostic anatomo-patologic pe biopsie ganglionară.
Date generale

78
Boala Hodgkin este un grup de neoplasme caracterizate prin prezenţa
celulelor Sternberg-Reed într-un context reactiv celular adecvat. Natura celulei
maligne este controversată.
Elemente de diagnostic
Distribuţia pe vârste are un model bimodal, cu un vârf în jurul vârstei de 20
de ani şi un al doilea la vârste peste 50 de ani. Cei mai mulţi pacienţi se prezintă
cu o tumoră nedureroasâ, de obicei la nivelul gâtului. Alţii pot solicita consult
medical pentru o simptomatologie nespecifică de tipul febră, scădere ponderală,
transpiraţii nocturne abundente sau prurit generalizat. Un simptom neobişnuit al
bolii Hodgkin este durerea la nivelul unui ganglion limfatic afectat, după ingestia de
alcool.
O trăsătură clinică importantă a bolii Hodgkin este tendinţa acesteia de a
apărea în regiuni ganglionare şi de a disemina în mod ordonat, spre ariile de
contiguitate ale ganglionilor limfatici. Numai în stadiile tardive, invazia vasculară va
duce la diseminare hematogenă generalizată.
Diagnosticul este stabilit prin examinarea ţesutului ganglionar de către un
hematolog cu experienţă. Boala Hodgkin este divizată în mai multe subtipuri: cu
predominenţă limfocitară, cu scleroză ganglionară, cu celularitate mixtă şi cu
depleţie limfocitară. Din punct de vedere histopatologic, boala Hodgkin trebuie
diferenţiată de alte limfoame maligne şi, uneori, mai poate fi confundată cu
ganglionii limfatici reactivi întâlniţi în mononucleoza infecţioasă, boala ghearelor de
pisică sau reacţiile medicamentoase (de ex. la fenitoină).
Iniţial, pacienţii trebuie supuşi unei evaluări de stadializare, pentru a
determina extinderea bolii. Nomenclatura stadiilor (Ann Arbor) este următoarea:
• stadiul I: o regiune ganglionară afectată;
• stadiul II: afectarea a două regiuni ganglionare, de aceeaşi parte a
diafragmei;
• stadiul III: arii ganglionare afectate de ambele părţi ale diafragmei;
• stadiul IV: boală diseminată, cu afectarea măduvei osoase sau a
ficatului.
În plus, pacienţii sunt clasificaţi ca fiind în stadiul A dacă simptomatologia
nespecifică lipseşte şi în stadiul B dacă sunt prezente scădere ponderală
semnificativă, febră sau transpiraţii nocturne.

79
Tratament
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat porninduse de la radioterapia folosită
ca tratament iniţial numai pentru pacienţii din stadiile cu risc de boală redus IA şi
IIA. Stadializarea este de obicei clinică, iar laparotomia nu se efectuează de rutină.
Adăugarea chimioterapiei limitate în cazul anumitor pacienţi aflaţi în tratament prin
radioterapie este în studiu şi pare să dea rezultate promiţătoare.
Majoritatea pacienţilor cu boală Hodgkin (incluzându-i aici pe toţi cei cu
boală în stadiile IIIB şi IV) sunt trataţi optimal prin chimioterapie combinată, folosind
doxorubicină (adriamicină), bleomicină (Bleocin), vincristină şi dacarbazină
(ABVD). Acestea s-au dovedit a fi superioare, atât prin eficacitate, cât şi prin
toxicitatea redusă comparativ cu combinaţia mecloretamină, vincristină,
procarbazină şi prednison (MOPP). în plus, au o putere mai redusă de inducere a
sterilităţii şi a leucemiei secundare.
Prognostic
Teoretic, toţi pacienţii, atât cei cu boală localizată, cât şi cei cu boală
diseminată, trebuie trataţi cu intenţie curativă. Prognosticul pacienţilor cu boală în
stadiul IA sau IIA trataţi prin radioterapie este excelent, rata supravieţuirii la 10 ani
depăşind 80%. Pacienţii cu boală diseminată (IIIB, IV) au o rată a supravieţuirii la 5
ani într-un procent 50-60%. Rezultate mai slabe se obţin la pacienţii mai vârstnici,
la cei cu forme tumorale mari şi la cei cu depleţie limfocitară sau celularitate mixtă
la examenul histologic. Pacienţii cu recădere după tratamentul iniţial cu radio-
terapie, pot fi totuşi vindecaţi prin chimioterapie. Tratamentul de elecţie pentru
pacienţii cu recădere după chimioterapia iniţială îl reprezintă chimioterapia în doze
mari, asociată cu transplantul de celule stem autologe. Această schemă oferă
şanse de vindecare pentru 35-50% dintre pacienţii care şi-au păstrat sensibilitatea
la chimioterapice.

Mielomul multiplu

Caracteristici esenţiale
• Dureri osoase, adeseori lombare.
• Paraproteină monoclonală la electroforeza sau imunoelectroforeza
proteinelor serice sau urinare.

80
• Înlocuirea măduvei osoase cu plasmocite maligne.
Date generale
Mielomul multiplu este o boală malignă a plasmocitelor, caracterizată prin
invazie medulară, distrucţie osoasă şi formarea de paraproteine. Există dovezi că
un herpesvirus nou depistat poate fi implicat în patogeneză. Mielomul este o boală
complexă care produce semne şi simptome clinice prin diverse mecanisme.
Iniţial, invazia măduvei osoase (şi probabil supresia umorală a
mielopoiezei), produce anemie şi apoi o insuficienţă generalizată a măduvei
osoase. Distracţia osoasă produce dureri, osteoporoză, leziuni litice şi fracturi
patologice. Hipercalcemia este frecventă şi pare a fi mediată de factorul activator
osteoclastic (FAO) sau de limfokine similare. Plasmocitele maligne pot forma tumori
(plasmocitoame) care comprimă măduva spinală.
Paraproteinele secretate de plasmocitele maligne pot cauza probleme prin
ele însele. Nivelele foarte mari de paraproteine (fie IgG, fie IgA) pot induce un
sindrom de hipervâscozitate, deşi acesta este mai frecvent produs de IgM în
macroglobulinemia Waldenstrom. Lanţurile uşoare ale imunoglobulinelor pot
determina insuficienţă renală (adesea agravată de hipercalcemie). Componentele
cu lanţuri uşoare se pot depozita în ţesuturi sub formă de amiloid, agravând
insuficienţa renală şi producând o paletă largă de simptome sistemice.
Pacienţii cu mielom sunt predispuşi la infecţii repetate din numeroase
motive, printre care neutropenia şi efectele imunosupresoare ale chimioterapiei. În
plus, există o insuficienţă a producţiei de anticorpi în cadrul răspunsului la
stimularea antigenică, iar pacienţii cu mielom sunt predispuşi în special la infecţii
cu microorganisme capsulare cum sunt Streptococcus pneumoniae şi
Haemophilus influenzae.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Mielomul este o afecţiune a adultului vârstnic (media vârstei la prezentare -
60 de ani). Cele mai frecvente acuze la prezentare sunt cele legale de anemie,
dureri osoase şi infecţii. Durerile osoase sunt cel mai frecvent localizate Ia nivelul
spatelui, coastelor, calotei craniene şi sternului sau se pot prezenta ca fracturi
patologice, în special la nivelul colului femural. De asemenea, pacienţii prezintă
insuficienţă renală, compresiune pe măduva spinală sau sindrom de

81
hipervâscozitale (sângerări ale mucoaselor, vertij, greţuri, tulburări de vedere,
alterări ale statusului mental). Ocazional, diagnosticul de mielom se stabileşte pe
rezultatele iniţiale de laborator ca hipercalcemie, proteinurie, VSH crescut sau
anomalii ale electroforezei proteinelor serice. Sunt puţini pacienţii care solicită
consultul medical datorită amiloidozei.
Examenul fizic evidenţiază paloare, sensibilitate la palparea osoasă şi
tumori ale ţesuturilor moi. Pot fi prezente semne neurologice datorate neuropatiei
sau compresiunii măduvei spinale. Pacienţii cu amiloidoză pot prezenta glosită
hipertrofică, neuropatie, insuficienţă cardiacă congestivă sau hepatomegalie.
B. Investigaţii paraclinice
Anemia este aproape întotdeauna prezentă. Morfologia eritrocitară este
normală, dar formarea de rulouri (fişicuri) este frecventă şi poate avea o pondere
mare. Numărul de neutrofile şi de trombocite este de obicei normal în momentul
prezentării. Plasmocitele sunt numai rareori vizibile pe frotiul periferic (leucemie
plasmocitară).
Trăsătura caracteristică a mielomului este evidenţierea unei paraproteine
la electroforeza proteinelor serice. Majoritatea pacienţilor au un vârf monoclonal
vizibil în zona beta sau gamaglobulinelor. Imunoelectroforeza (IEF) arată că
aceasta este o proteină monoclonală. Paraproteina nu poate fi evidenţiată în ser la
aproximativ 15% dintre pacienţi. La aceştia, IEF urinară va evidenţia fie
imunoglobuline complete, fie lanţuri uşoare. Per total, aproximativ 60% dintre
pacienţii cu mielom au o paraproteină IgG, 25% o IgA, iar 15% numai lanţuri
uşoare.
Măduva osoasă este infiltrată cu plasmocite într-o proporţie variabilă, de la
5% până la 100%. Uneori plasmocitele pot fi imposibil de diferenţiat morfologic de
celulele normale, dar de cele mai multe ori au aspect anormal. Radiografiile
osoase sunt importante în stabilirea diagnosticului de mielom. Leziunile litice se
întâlnesc cel mai frecvent la nivelul scheletului axial: craniu, coloană vertebrală,
oasele lungi proximale şi coaste. În alte cazuri, nu se observă decât osteoporoză
generalizată. Scintigrama osoasă cu radionuclizi nu este utilă în decelarea
leziunilor osoase din mielom, deoarece, de obicei, nu există un component
osteoblastic.

82
Alte aspecte paraclinice pot fi hipercalcemia, insuficienţa renală, VSH
crescut; fosfataza alcalină nu este crescută, în pofida implicării osoase masive. Unii
pacienţi au acidoză renală tubulară proximală, cu fosfaturie, glicozurie şi
uricozurie. Sumarul de urină poate evidenţia proteinurie, dar testul cu tijă gradată
(care detectează în principal albumina) nu este elocvent pentru depistarea
lanţurilor uşoare. Adeseori este prezent un deficit anionic cu valoare mică în cazul
în care paraproteina este cationică (70% dintre cazuri). Uneori, paraproteina este
crioprecipi-tabilă, ducând la pozitivarea testelor pentru crioglobuline.
Diagnostic diferenţial
Când la un pacient se descoperă o paraproteină monoclonală, trebuie
făcută diferenţierea între mielom şi gamapatia monoclonală cu semnificaţie
necunoscută (GMSN). GMSN este prezentă la 1% totalul adulţilor şi la 3% dintre
adulţii peste 70 de ani. Astfel, dacă se iau în considerare toţi pacienţii cu parapro-
teine, GMSN este mult mai frecventă decât mielomul. Cel mai frecvent, pacienţii cu
GMSN au un vârf monoclonal de IgG mai mic de 2,5 g/dl, iar înălţimea vârfului
rămâne stabilă. În aproximativ 25% dintre cazuri, GMSN evoluează spre boală
malignă francă, dar această evoluţie durează mai mulţi ani.
Mielomul se diferenţiază de GMSN prin prezenţa fenomenelor de înlocuire
a măduvei osoase, de distrucţie osoasă şi progresia acestor fenomene. Deşi
înălţimea vârfului de paraproteină nu trebuie folosită izolat pentru a face
diagnosticul diferenţial între afecţiunile benigne şi cele maligne, s-a dovedit că toţi
pacienţii cu vârfuri ale IgG mai mari de 3,5 g/dl aveau mielom. Un vârf al IgA mai
mare de 2 g/dl se datorează aproape întotdeauna mielomului. Dacă există dubii în
privinţa benignităţii sau malignităţii paraproteinemiei, pacientul va fi ţinut sub
observaţie, fără tratament, având în vedere că nu există nici un avantaj în tratarea
precoce a formelor asimptomatice ale mielomului multiplu.
Mielomul trebuie diferenţiat de hipergamaglobulinemia policlonală care
apare în stările reactive. Diferenţierea se face prin evidenţierea vârfului policlonal,
spre deosebire de cel monoclonal. Mielomul mai poate fi diferenţiat şi de afecţiunile
maligne limfoproliferative, cum ar fi macroglobulinemia Waldenstrom, limfoamele şi
amiloidoza primară cu care de obicei se asociază.
Tratament

83
Tratamentul în mielom este de obicei paleativ. Pacienţii cu forme uşoare
sau cei la care diagnosticul de boală malignă este incert, vor fi ţinuţi sub
observaţie, fără tratament. Cel mai adesea, în momentul diagnosticului, pacienţii
necesită tratament datorită durerilor osoase sau altor simptome legate de boală. În
trecut, tratamentul standard era asocierea melfalan (Alkeran) plus prednison; mai
recent, a fost utilizată chimioterapia combinată cu agenţi alchilanţi. Schema
chimioterapeutică cea mai avantajoasă nu a fost încă stabilită.
Terapia iniţială optimă pentru pacienţii tineri (sub 60 de ani) cu mielom o
reprezintă transplantul de celule stem autologe. Tratamentul agresiv precoce
prelungeşte atât durata remisiei, cât şi pe cea totală de supravieţuire. Transplantul
autolog este şi el util în tratamentul recăderii, în cazul în care afecţiunea este încă
sensibilă la chimioterapie. Înălţimea vârfului de paraproteine de pe electroforeza
este utilă ca marker în monitorizarea răspunsului terapeutic. Pacienţii care nu
răspund la terapia standard pot fi susţinuţi eficient prin terapie în perfuzie cu doze
mici continui, după schema VAD (vincristină, adriamicină [doxorubicină],
dexametazonă).
O serie de măsuri auxiliare sunt importante în tratamentul mielomului.
Radioterapia localizată poate fi utilă ca paleativ pentru durerile osoase sau pentru
eradicarea unei tumori situate la locul fracturii patologice. Hipercalcemia se va
trata agresiv şi se vor evita imobilizarea prelungită şi deshidratarea. Administrarea
de bifosfonaţi (pamidronat disodic), 90 mg intravenos lunar, reduce numărul
fracturilor patologice la pacienţii cu afectarea osoasă importantă.
Prognostic
Media duratei de supravieţuire a pacienţilor cu mielom este de 3 ani.
Prognosticul este puternic influenţat de o serie de caracteristici, care duc la durate
mai scurte de supravieţuire la cei cu valori mari de paraproteine, insuficienţă renală,
hipercalcemie sau afectare osoasă extinsă. Se spune că pacienţii au o „încărcare
tumorală mică" dacă vârful de IgG este mai mic de 5 g/dl, nu există mai mult de o
leziune litică osoasă şi nici un semn de hipercalcemie sau insuficienţă renală. La
aceşti pacienţi, durata medie de supravieţuire este de 5-6 ani. Din contră, pacienţii
cu „încărcare tumorală mare" au un vârf de IgG mai mare de 7 g/dl, hematocrit mai
mic de 25%, calcemie mai mare de 12 mg/dl ori trei sau mai multe leziuni litice
osoase. La acest grup cu risc mare, durata medie de supravieţuire este de

84
aproximativ 1 an, iar transplantul autolog de celule stem efectuat precoce pare a
prelungi durata de supravieţuire.

Macroglobulinemia Waldenstrom

Caracteristici esenţiale
• Simptome nespecifice: splenomegalia este frecventă.
• Paraproteine IgM monoclonale.
• Infiltrare a măduvei hematopoetice cu limfocite plasmocitare.
• Absenţa afectării osoase litice.
Date generale
Macroglobulinemia Waldenstrom este o boală malignă a celulelor B, care
au aspectul unui hibrid între limfocite şi plasmocite. Aceste celule secretă
caracteristic o paraproteină IgM, multe dintre manifestările clinice ale bolii fiind
legate de prezenţa acestei macroglobuline.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Boala se instalează insidios la pacienţi aflaţi în decada a 6-a sau a 7-a de
viaţă. Pacienţii se prezintă de obicei cu fatigabililale datorată anemiei.
Hipervâscozitatea serică se poate manifesta în diferite moduri. Sângerările
mucoaselor şi cele gastrointestinale sunt legate de vasodilataţie şi de
disfuncţia plachelară. Alte acuze pot fi greţuri, vertij şi tulburări vizuale. Alterările
stării de conştientă variază de la uşoară letargie la stupor şi comă. Paraproteină
IgM poate produce şi simptome de aglutinare la rece sau neuropatie periferică.
La examenul fizic se decelează splenomegalie sau limfadenopatie. Venele
retiniene sunt dilatate. Poate fi prezentă purpura. Lipseşte sensibilitatea osoasă la
palpare.
B. Investigaţii paraclinice
Anemia se întâlneşte în aproape toate cazurile, iar formarea de rulouri este
obişnuită. Anemia este datorată în parte expansiunii volumului plasmatic cu 50-
100% prin prezenţa paraproteinei. Celelalte constante sanguine sunt de obicei
normale. Limfocitele plasmocitare anormale apar de obicei în număr mic pe frotiul
de sânge periferic, însă măduva osoasă este infiltrată cu limfocite plasmocitare.

85
Trăsătura caracteristică a macroglobulinemiei este prezenţa unui vârf
monoclonal de IgM pe electroforeza proteinelor serice (EFPS), în zona beta sau
gamaglobulinelor. În mod normal, vâscozitatea serului este crescută, fiind de 1,4-
1,8 ori mai mare decât vâscozitatea apei. Simptomele hipervâscozităţii apar de
obicei când vâscozitatea serului este de 4 ori mai mare decât a apei, iar
simptomele importante apar când vâscozitatea este de peste 6 ori mai mare decât
a apei. Deoarece paraproteinele sunt diferite din punct de vedere al proprietăţilor
lor fizico-chimice, nu există o corelaţie strictă între concentraţia de paraproteină şi
vâscozitatea serului.
Paraproteina IgM poate produce pozitivarea testului Coombs sau poate
avea proprietăţi de aglutinare la rece ori de crioproteinâ. Dacă se suspectează
macroglobulinemia dar EFPS arată numai hipogamaglobulinemie, trebuie repetat
testul luând măsuri speciale pentru ca sângele să fie menţinut la 37°C, deoarece
paraproteina se poate exclude prin precipitare în cazul în care este
crioprecipitabilă.
Radiografiile osoase sunt normale şi nu există semne de insuficienţă
renală.
Diagnostic diferenţial
Macroglobulinemia Waldenstrom se deosebeşte de gamapatia
monoclonală de etiologie necunoscută prin prezenţa infiltratului medular. Se
diferenţiază de leucemia limfocitară cronică şi de mielomul multiplu prin morfologia
măduvei osoase, prin evidenţierea vârfului de IgM caracteristic ca şi prin aspectul
clinic.
Tratament
Pacienţii care prezintă sindrom de hipervâscozitate marcat (stupor sau
comă) vor fi trataţi prin plasmafereză în condiţii de urgenţă. Unii pacienţi pot fi
trataţi cronic numai prin plasmafereză periodică. Alţii se tratează prin chimioterapie
intermitentă cu clorambucil sau ciclofosfamidă. Noii agenţi, cum sunt fludarabina şi
cladribinul, au dat rezultate încurajatoare.
Ca şi în cazul mielomului multiplu, transplantul de celule stem autologe
joacă un rol tot mai important în tratament şi trebuie avut în vedere la pacienţii mai
tineri cu forme mai agresive.
Prognostic

86
Macroglobulinemia Waldenstrbm este o boală trenantă, cu o medie a ratei
de supravieţuire de 3-5 ani. Cu toate acestea, unii pacienţi pot supravieţui 10 ani
sau mai mult.

Tulburările hemostazei

Tulburările hemostazei se pot datora unor deficite ale trombocitelor, fie


numerice fie funcţionale, sau unor perturbări în formarea cheagului de fibrină
(coagulare). Sângerările datorate afecţiunilor plachetare apar la nivelul mucoaselor
sau tegumentelor. Problemele obişnuite sunt epistaxisul, gingivoragiile,
menoragia, hemoragiile gastrointestinale, purpura şi peteşiile. Peteşiile se
întâlnesc aproape exclusiv în stările de trombocitopenie, nu şi în disfuncţiile
plachetare. Sângerările datorate coagulopatiei se pot prezenta sub formă de
hematoame musculare profunde sau ca sângerări tegumentare. Hemartrozele
spontane se întâlnesc numai în hemofilia severă.

Purpura trombocitopenică idiopatică (autoimună)

Caracteristici esenţiale
• Trombocitopenie izolată.
• Celelalte linii celulare hematopoietice sunt normale.
• Fără afectare sistemică.
• Splina nu este palpabilă.
• Măduvă osoasă normală, cu megacariocite normale sau crescute.
Date generale
Purpura trombocitopenică idiopatică este o afecţiune autoimună în care se
formează autoanticorpi de tip IgG ce se leagă de trombocite. Nu se ştie exact care
dintre antigenele de pe suprafaţa plachetară este implicat. Deşi anticorpul
antiplachetar poate lega complementul, trombocitele nu sunt distruse prin liză
directă. Distrugerea are loc mai degrabă în splină, unde macrofagele splenice cu
receptori Fc se leagă de trombocitele învelite în anticorpi. Deoarece splina este

87
sediul major atât al producţiei de anticorpi, cât şi al sechestrării plachetare,
splenectomia este foarte eficientă.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Purpura trombocitopenică idiopatică apare de obicei în copilărie, adeseori
precipitată de infecţii virale şi este, de obicei, autolimitantă. Spre deosebire de
această formă, de obicei forma adultă este o afecţiune cronică, fiind numai rareori
consecutivă unei infecţii virale. Este o boală a tinerilor, cu incidenţa maximă între
20 şi 50 de ani şi există o predominanţă de 2:1 a femeilor.
Pacienţii au o stare generală bună şi sunt afebrili. La prezentare, acuzele
privesc sângerările de la nivelul mucoaselor sau tegumentelor. Tipurile obişnuite de
sângerare sunt epistaxisul, sângerările bucale, menoragia, purpura şi peteşiile.
La examenul fizic, pacientul pare sănătos şi nu există semne patologice în
afara celor legate de sângerări; purpura, peteşiile şi bulele hemoragice la nivel
bucal. Prezenţa splenomegaliei va pune sub semnul îndoielii diagnosticul.
B. Investigaţii paraclinice
Trăsătura caracteristică a bolii este trombocitopenia, care poate avea valori
mai mici de 10.000/µl. Celelalte valori sanguine sunt de obicei normale, cu
excepţia unei uşoare anemii care apare ocazional şi care poate fi explicată prin
sângerări sau hemoliză asociată. Morfologia sângelui periferic este normală, cu
excepţia faptului că trombocitele sunt uşor mărite (megatrombocite). Aceste
trombocite mai mari sunt trombocite tinere, produse ca răspuns la accelerarea
distrucţiei plachetare. Aproximativ 10% dintre pacienţi au simultan o anemie
hemolitică autoimună (sindrom Evans) prezentând anemie, reticulocitoză şi
sferocitoză pe frotiul periferic. Fragmentarea hematiilor este absentă. Măduva
osoasă are aspect normal, cu un număr normal sau crescut de megacariocite.
Testele de coagulare sunt în totalitate normale. Testele disponibile în prezent
pentru cuantificarea IgG cuplate cu trombocitele pot fi utile în diagnostic. Deşi
aceste teste sunt foarte sensibile (95%), ele sunt foarte nespecifice, 50% dintre
pacienţii cu trombocitopenie de orice cauză putând avea nivele crescute de IgG pe
suprafaţa trombocitelor.
Diagnostic diferenţial

88
Trombocitopenia este produsă fie prin anomalii funcţionale ale măduvei
osoase, fie prin distrugere periferică (tabelul 13.17). Deşi cele mai multe afecţiuni
ale măduvei osoase produc şi alte anomalii în afară de trombocitopenie,
diagnostice ca cel de mielodisplazie nu pot fi excluse decât prin examinarea
măduvei hematogene.

Tabelul 13.17. Cauze de trombocitipenie


Anemie aplastică
Boli hematologice maligne
Afecţiuni ale măduvei
Mielodisplazie
osoase
Anemie megaloblastică
Alcoolism cronic
Purpura trombocitopenică
idiopatică
Afecţiuni imune Induse medicamentos
Secundară (LLC, LES )
Purpură posttransfuzională
Hipersplenism
Afecţiuni extra medulare
Purpură trombotică trombocitopenică
Sindrom hemolitic-uremic
Procese septice
Hemangioame
Infecţii virale, SIDA
Insuficienţă hepatică

Cele mai multe cauze de trombocitopenie prin distrugere periferică pot fi


excluse prin evaluarea iniţială. Afecţiuni cum sunt coagularea intravasculară
diseminată, purpura trombotică trombocitopenică, sindromul hemolitic-uremic,
hipersplenismul şi procesele septice, pot fi uşor excluse în absenţa afectării
sistemice. Astfel, pacienţii cu trombocitopenie izolată şi fără alte modificări
patologice, au aproape cu certitudine trombocitopenie imună. Pacienţii trebuie
chestionaţi cu privire la utilizarea unor medicamente, în special sulfonamidă,
chinină, tiazidă, cimetidină, săruri de aur sau heparină. În prezent, heparina este
cea mai frecventă cauză de trombocitopenie iatrogenă la pacienţii spitalizaţi.
Lupusul eritematos sistemic şi leucemia limfocitară cronică sunt cauze frecvente de
purpură trombocitopenică idiopatică secundară.
Tratament
Puţini dintre adulţii cu purpură trombocitopenică idiopatică au remisiuni
spontane, majoritatea necesitând tratament. Tratamentul iniţial se face cu

89
prednison, 1-2 mg/kg/zi. Prednisonul acţionează în principal prin scăderea afinităţii
macrofagelor splenice pentru trombocitele învelite de anticorpi. Tratamentul cu
doze mari de prednison contribuie şi la reducerea afinităţii anticorpilor pentru
suprafaţa plachetelor, iar tratamentul prelungit duce la scăderea producţiei de
anticorpi. Adeseori, sângerările diminua după o zi de la începutul tratamentului cu
prednison, chiar înainte ca numărul de trombocite să înceapă să crească. Acest
efect a fost atribuit unei creşteri a stabilităţii vasculare. Numărul de trombocite
începe să crească de obicei după o săptă-mână, iar răspunsul este obţinut,
aproape întotdeauna, în decurs de 3 săptămâni.
Aproximativ 80% dintre pacienţi răspund la tratament şi numărul de
trombocite revine de obicei la normal. Tratamentul cu doze mari trebuie continuat
până când numărul de trombocite este normal, apoi dozele se vor reduce treptat.
La cei mai mulţi dintre pacienţi, trombocitopenia reapare dacă prednisonul este
complet întrerupt, iar obiectivul tratamentului este să se stabilească o doză minimă
de prednison care să menţină un număr adecvat de trombocite. Nu este necesar ca
numărul de trombocite să fie perfect normal; riscul de sângerare este mic la
trombocite peste 50.000/µl.
Splenectomia este cel mai radical tratament pentru purpura
trombocitopenică idiopatică şi majoritatea pacienţilor adulţi ajungând final la
splenectomie. Tratamentul cu doze mari de prednison nu trebuie menţinut la
nesfârşit numai pentru a evita splenectomia. Splenectomia este indicată pacienţilor
care nu răspund la tratamentul iniţial cu prednison sau acelora care necesită doze
inacceptabil de mari pentru menţinerea unui numai adecvat de trombocite. Alţi
pacienţi nu tolerează prednisonul, sau pur şi simplu preferă alternativa
chirurgicală. Splenectomia poate fi efectuată fără riscuri, chiar şi la un număr al
trombocitelor mai mic de 10.000/µl. Aproximativ 80% dintre pacienţi răspund la
splenectomie prin remisiune completă sau parţială.
Dozele mari de imunoglobuline, administrate intravenos, 400 mg/kg/zi,
timp de 3-5 zile, sunt foarte eficace în creşterea rapidă a numărului de trombocite.
Rata de răspuns este de aproximativ 90%, iar numărul de trombocite creşte în
decurs de 1-5 zile. Cu toate acestea, tratamentul este foarte scump, iar efectul
benefic durează doar 1-2 săptămâni. Tratamentul cu imunoglobuline rămâne
rezervat numai pentru situaţiile de urgenţă hemoragică sau în cazuri speciale cum

90
ar fi pregătirea unui pacient cu trombocitopenie severă pentru intervenţie
chirurgicală.
La pacienţii care nu răspund Ia prednison şi splenectomie, se utilizează
danazol (antigonadotrofină), 600 mg/zi, cu răspuns pozitiv în aproximativ jumătate
dintre cazuri. Agenţii imunosupresori folosiţi în cazurile refractare sunt vincristina,
vinblastina (Vinblastine PCH) injectabilă, azatioprina, ciclosporina şi
ciclofosfamida. Transfuziile plachetare sunt rareori folosite în tratamentul purpurei
trombocitopenice idiopatice, deoarece trombocitele exogene nu vor supravieţui mai
mult decât trombocitele pacientului. Acestea sunt distruse în mai puţin de câteva
ore. Transfuziile plachetare vor fi rezervate cazurilor cu hemoragii potenţial fatale,
în care creşterea hemostazei, fie şi numai de scurtă durată, poate fi benefică.
Prognostic
Prognosticul de vindecare este bun. În cele mai multe cazuri, boala este
controlată iniţial cu prednison, iar splenectomia conduce la vindecare definitivă
pentru majoritatea pacienţilor. Principala problemă în fazele iniţiale este hemoragia
cerebrală. Acest risc apare la un număr de trombocite mai mic de 5000/µl. Pacienţii
cu astfel de valori prezintă de obicei semne prodromale de sângerări la nivelul
mucoaselor. Cu toate acestea, chiar şi la nivele atât de scăzute ale trombocitelor,
hemoragiile fatale sunt rare.

Purpura trombotică trombocitopenică

Caracteristici esenţiale
• Anemie hemolitică microangiopatică.
• Trombocitopenie, anomalii neurologice şi renale, febră.
• Teste de coagulare normale.
• Nivele serice de LDH crescute.
Date generale
Purpura trombotică trombocitopenică este un sindrom neobişnuit. El
cuprinde: anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie şi un nivel extrem
de mare al LDH. Febra în absenţa infecţiilor, afecţiunile neurologice şi anomaliile
renale sunt mai puţin obişnuite. Cauza este necunoscută. Recent, a fost identificat

91
în plasma acestor pacienţi un factor de aglutinare plachetară. Rolul său în
patogenia bolii rămâne controversat.
Purpura trombotică trombocitopenică se întâlneşte în principal la adulţi
tineri, cu vârsta cuprinsă între 20 şi 50 de ani, cu o uşoară predominanţă la femei.
Uneori, sindromul este precipitat de utilizarea de estrogeni sau în timpul sarcinii şi
este întâlnit tot mai frecvent în asociere cu infecţia HIV.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Pacienţii se prezintă pentru anemie, sângerări, sau tulburări neurologice.
Semnele şi simptomele neurologice sunt bizare, prin faptul că pot să apară şi să
dispară în decurs de câteva minute. Simptomele neurologice cuprind cefalee,
confuzie, afazie şi alterări ale stării de conştientă, de Ia letargie la comă. În formele
mai avansate de boală se pot întâlni hemipareza şi convulsiile.
La examenul fizic, pacientul are un aspect de suferinţă acută şi de obicei
este febril. Se pot observa: paloare, purpură, peteşii şi semne de disfuncţie
neurologică. Pacienţii pot avea dureri abdominale spontan şi la palpare, datorate
pancreatitei.
B. Investigaţii paraclinice
Anemia este aproape întotdeauna prezentă şi poate fi extrem de severă.
De obicei este prezentă reticulocitoza marcată şi rare hematii nucleate circulante.
Trăsătura caracteristică este tabloul sanguin microangiopatic, cu eritrocite
fragmentate pe frotiu (schizocite, celule în coif, forme triunghiulare). Diagnosticul
nu poate fi stabilit în absenţa unei fragmentări eritrocitare semnificative.
Trombocitopenia este invariabil prezentă şi poate fi severă. Hemoleucograma
poate prezenta creşterea neutrofilelor în bandă.
Hemoliza se manifestă prin creşterea bilirubinei indirecte şi uneori prin
hemoglobinemie şi hemoglobinurie; methemalbuminemia poate conferi plasmei o
culoare maronie. LDH este de obicei mult crescută, proporţional cu severitatea
hemolizei; testul Coombs este negativ.
Testele de coagulare (timpul de protrombină, timpul de tromboplastină,
fibrinogen) sunt normale în afara cazurilor în care distrucţiile din ţesuturile
ischemiate nu duc la apariţia CID. Ca şi la alţi pacienţi cu suferinţe acute, pot fi

92
întâlnite creşteri ale produşilor de degradare ai fibrinei. Uneori apar insuficienţa
renală şi modificarea sumarului de urină.
Anatomopatologic, se pot observa trombi în capilarele şi arterele mici, fără
semne de inflamaţie.
Diagnostic diferenţial
Valorile normale ale testelor de coagulare diferenţiază purpura trombotică
trombocitopenică de coagularea intravasculară diseminată (CID). Trebuie excluse
alte afecţiuni care produc hemoliză microangiopatică (tabelul 13.18).

Tabelul 13.18. Cauze de anemie hemolitică microangiopatică


Purpură trombotică trombocitopenică
Sindrom hemolitic-uremic
Coagulare intravasculară diseminată
Hemoliză pe proteză valvulară
Adenocarcinom metastatic
Hipertensiune malignă
Vasculită

Sindromul Evans este caracterizat de o combinaţie de trombocitopenie


autoimună cu anemie hemolitică autoimună, dar frotiul periferic evidenţiază
sferocite şi nu fragmente eritrocitare. Biopsia cutanată sau musculară nu este de
obicei necesară pentru diagnostic, dar poate fi utilă pentru diferenţierea
vasculitei.Purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic-uremic nu
sunt două entităţi patologice distincte - se poate vorbi mai degrabă de un spectru
de afecţiuni cu purpură trombotică trombocitopenică caracterizate fie prin
ponderea semnelor clinice neurologice, fie prin trombocitopenie severă sau de un
sindrom hemolitic-uremic în care ponderea o deţine insuficienţa renală.
Tratament
Purpura trombotică trombocitopenică se tratează în regim de urgenţă cu
plasmafereză de volum mare. Se îndepărtează 60 până Ia 80 ml/kg de plasmă şi
se înlocuieşte cu plasmă proaspătă congelată. Tratamentul trebuie continuat zilnic,
până la remisiunea completă. În afară de plasmafereză au mai fost utilizaţi
prednisonul şi agenţii antiplachetari (aspirină - 325 mg de 3 ori pe zi şi dipiridamol -
75 mg de 3 ori pe zi), dar rolul lor este neclar.
Pacienţii care nu răspund la plasmafereză sau cei care prezintă recăderi
rapide, necesită splenectomie. A fost utilizată cu succes combinaţia splenectomie,

93
corticosteroizi şi dextran. Splenectomia efectuată în perioada de remisiune poate
preveni recăderile ulterioare.
Prognostic
Odată cu apariţia plasmaferezei, prognosticul sumbru al purpurei
trombotice trombocitopenice a fost modificat spectaculos În prezent 80 până la
90% dintre pacienţi au o vindecare completă. Anomaliile neurologice sunt
aproape întotdeauna complet reversibile. Majoritatea răspunsurilor complete sunt
durabile, dar în 20% din cazuri boala se cronicizează şi prezintă recăderi.

Sindromul hemolitic-uremic

Caracteristici esenţiale
• Anemie hemolitică microangiopatică.
• Trombocitopenie şi insuficienţă renală.
• Nivele serice crescute de LDH.
• Teste de coagulare normale.
• Absenţa anomaliilor neurologice.
Date generale
Sindromul hemolitic-uremic este o afecţiune mai puţin obişnuită,
caracterizată prin anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie şi
insuficienţă renală datorată microangiopatiei (filtrare glomerulară scăzută,
proteinurie şi hematurie). Cauza este neclară. Boala este similară purpurei
trombotice trombocitopenice, cu excepţia faptului că sunt afectate paturi
vasculare diferite. Patogenia celor două afecţiuni este probabil similară şi poate fi
implicat un factor plasmatic de aglutinare plachetară. La copii, sindromul hemolitic-
uremic apare adeseori după o boală diareică prin infecţie cu Shigella, Salmonella,
E.coli tulpina O157:H7 sau agenţi virali. Rata mortalităţii în această formă este mică
<5%. La adulţi, acest sindrom este adeseori precipitat de utilizarea de estrogeni sau
în postpartum. Sindromul hemolitic-uremic poate fi întâlnit şi ca o complicaţie
tardivă a corticoterapiei cu doze mari, în urma transplantului cu măduvă osoasă
autologă sau celule stem autologe ori după folosirea de ciclosporine sau
tacrolimus pentru imunosupresia necesară în urma transplantelor alogene. A fost

94
identificat un tip familial (ereditar), în care membrii unei familii prezintă episoade
recurente de-a lungul mai multor ani.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Pacienţii se prezintă cu anemie, sângerări sau insuficienţă renală.
Insuficienţa renală poate fi oligurică sau nu. Spre deosebire de purpura trombotică
trombo
citopenică, nu există manifestări neurologice în afară de cele datorate stării
uremice.
B. Investigaţii paraclinice
Ca şi în purpura trombotică trombocitopenică, este prezentă anemia
hemolitică şi trombocitopenia, dar trombocitopenia este adeseori mai puţin severă,
frotiul de sânge periferic evidenţiază fragmentare eritrocitară marcată, iar
diagnosticul de sindrom hemolitic-uremic este exclus în absenţa acestui aspect.
LDH este de obicei mult crescută, proporţional cu severitatea hemolizei, iar testul
Coombs este negativ. Testele de coagulare sunt normale, cu excepţia creşterii
produşilor de degradare a fibrinei.
Biopsia renală evidenţiază trombi hialini endoleliali în arteriolele aferente şi
glomeruli. Poate fi prezentă necroza ischemică a cortexului renal, datorită
obstrucţiei prin coagulare intravasculară.
Diagnostic diferenţial
Coagularea intravasculară diseminată se exclude prin testele de coagulare
normale. Trebuie luate în considerare şi alte cauze de anemie hemolitică microan-
giopatică (tabelul 13.18). Uneori, trebuie excluse vasculita sau glomerulonefrita
acută, iar pentru stabilirea diagnosticului poate fi necesară biopsia renală, dacă
numărul de trombocite o permite.
Sindromul hemolitic-uremic este diferenţiat în mod arbitrar de purpura
trombotică trombocitopenică prin prezenţa constantă a insuficienţei renale şi prin
absenţa modificărilor neurologice.
Tratament
La copii, sindromul hemolitic-uremic este aproape întotdeauna autolimitant
şi necesită numai tratamentul conservator al insuficienţei renale acute. La adulţi
însă, în absenţa tratamentului, frecvenţa insuficienţei renale cronice şi a decesului

95
este mare. Tratamentul de elecţie (ca şi în purpura trombotică trombocitopenică)
este plasma-fereză de volum mare cu plasmă proaspătă congelată (înlocuirea a
până la 80 ml/kg), repetată zilnic până la remisiune.
Prognostic
Prognosticul sindromului hemolitic-uremic la adulţi rămâne incert. Fără un
tratament eficient, până la 40% dintre pacienţi au decedat, iar 80% au făcut
insuficienţă renală cronică. Instituirea precoce a terapiei agresive cu plasmafereză
oferă perspective încurajatoare. De regulă, se obţin supravieţuirea şi corectarea
anomaliilor hematologice, dar pentru recuperarea funcţiei renale este necesară
instituirea precoce a tratamentului.

Afecţiuni plachetare (trombocitare) calitative congenitale

Afecţiunile hemoragice caracterizate prin prelungirea timpului de


sângerare, în ciuda unui număr normal de trombocite, sunt denumite afecţiuni
plachetare calitative. Pacienţii au antecedente familiale pozitive sau antecedente
patologice personale. Afecţiunile pot fi clasificate ca (1) boală von Willebrand, o
anomalie congenitală a proteinei plasmatice necesare pentru aderarea plachetară
şi (2) afecţiuni congenitale intrinseci trombocitelor (tabelul 13.19).

Tabelul 13.19. Afecţiuni plachetare calitative.


Congenitale Trombastenie Glanzmann
Sindrom Bernard-Soulier
Boala depozitelor granulare
Dobândite Afecţiuni mieloproliferative
Uremie
Medicamente: acid acetilsalicilic (aspirină),
antiinflamatoare
Autoanticorpi
Paraproteine
Boala depozitelor glanulare dobândită
Produşi de degradare ai fibrinei
Boala von Willebrand

Atunci când se suspectează o afecţiune calitativă intrinsecă trombocitelor,


pentru stabilirea diagnosticului specific trebuie evaluate testele de agregare
plachetară.

96
1. Boala von Willebrand
Caracteristici esenţiale
• Antecedente familiale, cu model de transmitere autozomal dominant.
• Timp de sângerare prelungit fie spontan, fie după consum de aspirină.
• Nivele scăzute de antigen al factorului VIII sau de cofactor pentru
ristocetină.
• Nivele reduse de activitate a factorului VIII la unii pacienţi.
Date generale
Boala von Willebrand este cea mai frecventă tulburare congenitală a
hemostazei. Se transmite după un model autozomal dominant. Este un grup de
afecţiuni caracterizate prin deficit sau anomalii ale factorului von Willebrand (FvW),
o proteină care mediază aderarea plachetară. Aderarea este un proces distinct de
agregarea plachetară. Trombocitele aderă la subendoteliu via FvW. La rândul său,
FvW este ataşat de un receptor specific de pe trombocit, alcătuit din glicoproteina
Ib (care lipseşte în sindromul Bernard-Soulier). Trombocitele agregă prin inter-
mediul fibrinogenului, care se leagă de un receptor diferit, alcătuit din
glicoproteinele IIb şi IIIa (deficitare în trombastenia Glanzmann). Sistemul de
agregare plachetară este în totalitate normal în boala von Willebrand.
Factorul von Willebrand este sintetizat în megacariocite şi în celulele
endoteliale. El circulă în plasmă sub forma unor multimeri de dimensiuni variabile.
Numai formele multimerice mari sunt funcţionale în medierea aderării plachetare.
Factorul von Willebrand are două funcţii separate, de a lega proteina de coagulare
a factorului VIII şi de a o proteja de degradare. În hemofilia clasică, proteina de
coagulare a factorului VIII (factorul VIII:C), o proteină codificată de o genă de pe
cromozomul X, este deficitară. Oricare dintre formele multimerice ale FvW poate
lega şi proteja factorul VIII:C. Boala von Willebrand, deşi este în principal o
afectare a funcţiei plachetare, poate determina o tulburare de coagulare datorată
deficitului de factor VIII:C. Această coagulopatie este însă rareori severă.
Există mai multe subtipuri ale bolii von Willebrand. Tipul cel mai frecvent
(tipul I, 80% din totalul cazurilor) este cauzat de o scădere cantitativă a FvW. Tipul
IIa este determinat de o anomalie calitativă a proteinei, care împiedică formarea de
multimeri. sunt prezenţi numai multimerii mici, lipsind atât formele intermediare,
cât şi cele mari, care mediază aderarea plachetară. Boala von Willebrand de tip

97
IIb este consecinţa unei anomalii calitative a proteinei, care duce la un clearance
accelerat al formelor multimerice mari. Boala von Willebrand de tip III este o
afecţiune autozomal recesivă rară, în care FvW este aproape absent. Boala
pseudo-von Willebrand este o afecţiune rară, în care membrana plachetară,
anormală, are o afinitate excesivă pentru formele multimerice mari ale FvW,
ducând la eliminarea acestora din plasmă.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Boala von Willebrand este o afecţiune frecventă, atât la femei, cât şi la
bărbaţi. Majoritatea cazurilor sunt uşoare. Cele mai multe sângerări apar la nivelul
mucoaselor (epistaxis, sângerări gingivale, menoragie), dar se pot produce şi
sângerări gastrointestinale. În cele mai multe cazuri, sângerările în plagă apar
după intervenţii chirurgicale sau extracţii dentare. Boala von Willebrand este
rareori la fel de gravă ca hemofilia şi nu apar hemartrozele spontane.Tendinţa la
sângerare
este exacerbată de aspirină. În mod caracteristic, sângerările se reduc în timpul
sarcinii sau al tratamentului cu estrogeni.
B. Investigaţii paraclinice
Numărul de trombocite şi morfologia lor sunt nonnale, iar timpul de
sângerare este de obicei (nu întotdeauna) prelungit. Trebuie măsurat timpul de
sângerare ori de câte ori există o suspiciune pentru acest diagnostic. El
trebuie corelat cu aspectul clinic de tendinţă la sângerare. În cazul în care timpul
de sângerare este normal, el creşte mult prin administrarea de aspirină. La
persoanele normale, timpul de sângerare se va prelungi foarte puţin după
administrarea de aspi-
rină, dar rareori va depăşi limitele normale. În cea mai frecventă formă de boală
von Willebrand (tipul I), nivelele plasmatice de FvW sunt reduse. Acestea pot fi
măsurate prin antigenul factorului VIII, care cuantifică imunologic prezenţa FvW.
Nivelele
plasmatice ale FvW se mai pot măsura prin activitatea cofactorului pentru
ristocetină. El evidenţiază proprietăţile funcţionale ale FvW în medierea aderării
plachetare.

98
Când antigenul factorului VIII este redus, se poate observa şi o scădere a
nivelului factorului VIII de coagulare (factorul VIII:C). Când nivelele de factor VIII:C
sunt mai mici de 25%, timpul parţial de tromboplastină (TPT) este prelungit.
Testele de agregare plachetară cu agonişti standard (ADP, colagen, trombină)
sunt normale, dar agregarea plachetară ca răspuns la ristocetină este de obicei
suboptimal.
În cazurile dificile, poate fi utilă evaluarea directă a compoziţiei multimerice
a FvW.
Diagnostic diferenţial
Când pacienţii se prezintă cu un timp de sângerare prelungit, boala von
Willebrand trebuie diferenţiată de alte afecţiuni trombocitare calitative (tabelul
13.19).
Apariţia recentă a unei tendinţe la sângerare poate fi sugestivă pentru
afecţiunile plachetare calitative dobândite. Afecţiunile trombocitare congenitale
apar în contextul unor antecedente familiale pozitive sau al unor antecedente
patologice personale sub forma de episoade hemoragipare.
Tabelul 13.20. Cauze de prelungire a timpului parţial de tromboplastină.
Deficite congenitale de factori de coagulare
Factori ai activării de contact
Factor XII
FactorXI
Factor IX(bemofilia B)
Factor VIII Hemofilia A
Boala von Willebrand
Anticoagulante
Anti-VIII
Lupus
Heparină

Diagnosticul de boală von Willebrand se stabileşte prin prezenţa valorilor


anormale ale FvW şi a profilului normal al agregării trombocitare.
Dacă pacienţii se prezintă cu un TPT prelungit, măsurarea factorului VIII :C
va face diferenţierea între boala von Willebrand şi toate celelalte afecţiuni, cu
excepţia hemofiliei (tabelul 13.20). Diagnosticul de hemofilie se stabileşte atunci
când factorul VIII:C este redus, dar toate măsurătorile FvW (antigenul factorului VIII,
activitatea cofactorului pentru ristocetină) sunt normale.

99
Pacienţii cu antecedente hemoragice suspecte dar cu timp de sângerare şi
TPT normale, pun probleme de diagnostic. Uneori, timpul de sângerare după
administrarea de aspirină poate fi folosit pentru evidenţierea unei afecţiuni
hemoragipare mascate. În alte situaţii, pentru stabilirea diagnosticului trebuie
efectuate investigaţii plasmatice mai aprofundate ale FvW. În boala von Willebrand,
diagnosticul este mai dificil când apar exacerbări şi ameliorări ale evoluţiei, mai ales
în cazul femeilor cărora li se administrează estrogeni, ceea ce duce la creşterea
nivelelor de FvW.
Întotdeauna este bine să se facă diferenţierea între subtipurile bolii von
Willebrand (tabelul 13.21), deoarece tipul I răspunde de obicei la administrarea de
desmopresină, iar tipul IIb poate fi agravat de folosirea acesteia.

Tabelul 13.21. Tipuri de boală von Willebrand


Activitatea Activitatea
Timp Antigenul
cofactorului factorului
de factorului Multimer
pentru VIII de
sângerare VIII
ristocetină coagulare
1
Tipul I ↑sau N ↓sau N ↓sau N ↓sau N N
Tipul
↑ ↓sau N 0 ↓sau N Anormal
IIa
Tipul
↑ ↓sau N ↓sau N ↓sau N Anormal
IIb
Tipul III ↑ 0 0 0 ...
Boala
pseudo
von ↑ ↓sau N ↓sau N ↓sau N Anormal
Willebr
and
Hemofi
N N N ↓ N
lia A
1
Creşte la administrarea de aspirină
Tratament
Afecţiunea hemoragipară este obişnuit benignă şi, de obicei, nu se face nici
un fel de altă prescripţie în afara evitării aspirinei. Totuşi, de multe ori pacienţii
necesită pregătire pentru intervenţii chirurgicale sau stomatologice. Timpul de
sângerare este probabil cel mai bun indicator al riscului de hemoragie, tratamentul
profilactic putând lipsi dacă intervenţia este minoră şi timpul de sângerare este
normal.

100
Desmopresin acetat (Desmopresina) este util în forma uşoară de boală
von Willebrand tip I şi trebuie folosit în primă instanţă. Doza iniţială este de 0,3
μg/kg, după care, de obicei, nivelele de FvW se dublează sau se triplează în
decurs de 30-90 de minute. Desmopresin acetat pare a produce eliberarea FvW
depozitat în celulele endoteliale. Tratamentul se administrează numai o singură
dată la fiecare 24 de ore, deoarece depozitele de FvW se epuizează.
Medicamentul nu este eficace în boală von Willebrand tip IIa, în care nu există
depozite endoteliale, şi poate fi nociv în tipul IIb, producând trombocitopenie şi
agravarea hemoragiilor.
Ca tratament de elecţie al bolii von Willebrand, când este necesară
substituţia de factor, se pot folosi concentrate de factor VIII care înlocuiesc
crioprecipitatul. În prezent, unele (nu toate) dintre aceste produse conţin FvW
funcţional şi, spre deosebire de crioprecipitat, nu transmit HIV sau virusuri
hepatitice. Un produs adecvat este Humate-P (Armour). Doza este de 20-50
unităţi/kg, în funcţie de gravitatea afecţiunii.
Agentul antifibrinolitic, acid tranexamic Apariţia recentă a unei tendinţe la
sângerare poate fi sugestivă pentru afecţiunile plachetare calitative dobândite.
Afecţiunile trombocitare congenitale apar în contextul unor antecedente familiale
pozitive sau al unor antecedente patologice personale sub forma de episoade
hemoragipare (Exacyl), este util ca tratament auxiliar în timpul intervenţiilor
stomatologice. După administrarea fie a crioprecipitatului, fie a desmopresin
acetatului, pacientului i se administrează 25 mg/kg de trei ori pe zi, timp de 5-7
zile, pentru a reduce probabilitatea sângerărilor.
Prognostic
Prognosticul este excelent. În cele mai multe cazuri, afecţiunea
hemoragică este uşoară, iar în cazurile mai grave, tratamentul de substituţie este
eficace.
2. Afecţiuni intrinseci congenitale ale trombocitelor
Trombastenia Glanzmann
Este o afecţiune plachelară intrinsecă rară, autozomal recesivă, care
produce hemoragii. Trombocitele sunt incapabile de agregare datorită lipsei
receptorilor pentru fibrinogen (care conţin glicoproteinele llb şi IIa), necesari
formării punţilor dintre trombocite în timpul agregării. Din punct de vedere clinic, se

101
manifestă în principal prin sângerări la nivelul mucoaselor (epistaxis, gingivoragii,
menoragie) şi hemoragii postoperatorii. Gravitatea afecţiunii este variabilă, dar
poate îmbrăca şi forme severe.
Numărul şi morfologia plachetară sunt normale, dar timpul de sângerare
este mult prelungit. Trombocitele nu agregă ca răspuns la agoniştii tipici (ADP,
colagen, trombină), dar agregă normal ca răspuns la ristocetină, care produce
aglomerare plachetară printr-un mecanism distinct.
La nevoie, pacienţii sunt trataţi cu transfuzii plachetare. Tratamentul cu
transfuzii plachetare este limitat de tendinţa acestor pacienţi de a dezvolta multipli
aloanticorpi.
Sindromul Bernard-Soulier
Este o afecţiune autozomal recesivă rară, intrinsecă trombocitelor, care
provoacă hemoragii. Plachetele nu pot adera la subendoteliu, datorită lipsei
receptorilor pentru factorul von Willebrand (alcătuiţi din glicoproteina Ib) şi care
mediază aderarea trombocitelor. Este adesea o afecţiune hemoragică severă, cu
sângerări ale mucoaselor şi postoperatorii.
Poate fi prezentă trombocitopenia, iar pe frotiu trombocitele apar anormal
de mari. Timpul de sângerare este mult prelungit. Agregarea plachetară este
normală ca răspuns la agoniştii standard (colagen, ADP, trombină), dar
trombocitele nu se agregă ca răspuns la ristocetină. Valorile factorului von Willebrand
în plasmă sunt normale. Pacienţii sunt trataţi la nevoie cu transfuzie plachetară.
Boala depozitelor granulare
Este un grup de afecţiuni hemoragice uşoare, caracterizate printr-o
secreţie defectuoasă a conţinutului granulelor plachetare (în special ADP).
Conţinutul granular stimulează agregarea plachetară. Majoritatea pacienţilor au
afecţiuni blânde, cu tendinţă la echimoze şi sângerări postoperatorii.
Trombocitele sunt normale ca număr şi morfologie, dar timpul de sângerare
este uşor prelungit. În unele cazuri, timpul de sângerare este normal, dar se
prelungeşte marcat după administrarea de aspirină. Testele de agregare plachetară
prezintă anomalii variabile.
Majoritatea pacienţilor nu necesită tratament, dar trebuie să evite aspirina.
Transfuziile plachetare corectează în mod tranzitoriu tendinţa hemoragipară. Unii
pacienţi răspund la desmopresin acetat, 0,3 g/kg la fiecare 24 de ore.

102
Afecţiuni plachetare calitative dobândite

Unele afecţiuni dobândite conduc la funcţionarea anormală a trombocitelor


(tabelul 13.19).
Uremia
Uremia produce disfuncţii plachetare prin mecanisme necunoscute. În linii
mari, severitatea tendinţei hemoragipare este proporţională cu gradul de
insuficienţă renală. Cel mai frecvent, hemoragiile apar la nivelul mucoaselor sau al
tractului gastrointestinal, putând îmbrăca uneori forme severe. Dializa este eficace
în reducerea tendinţei la hemoragii, dar este posibil să nu o oprească definitiv.
Pacienţii răspund la desmopresin acetat, 0,3 mg/kg la 24 de ore.
Afecţiunile mieloproliferative
Toate afecţiunile mieloproliferative pot produce disfuncţii plachetare. La
nivelul trombocitelor sunt prezente unele anomalii biochimice, dar cauza tendinţei
hemoragipare este neclară. Severitatea tendinţei la hemoragii este corelată în linii
mari cu numărul de trombocite, deşi afecţiunile care produc trombocitoză reactivă
cu plachete normale nu sunt asociate cu tulburări ale funcţiei acestora. Hemoragiile
diminua când numărul de trombocite este normalizat prin terapie mielosupresoare. În
cazurile de hemoragii potenţial fatale, cu număr mare de trombocite, poate fi
necesară plachetofereza.
Alte afecţiuni
Aspirina produce o uşoară tendinţă hemoragică prin acetilarea ireversibilă
a ciclooxigenazei, o enzimă care participă la agregarea plachetară. Efectul se
menţine pe întreaga durată de viaţă a trombocitelor, şi poate fi manifest timp de 7-
10 zile, deşi efectul major durează numai 3-5 zile. Efectul nu este dependent de
doză, 65 mg de aspirină putând fi suficiente.
Prin ea însăşi, aspirina nu produce sângerări semnificative, dar poate
demasca afecţiuni hemoragipare, cum sunt formele uşoare de boală von
Willebrand sau trombocitopenia frustă. Anumite antibiotice (ticarcilină, unele
cefalosporine) produc o uşoară tendinţă hemoragipară, probabil prin învelirea
suprafeţei plachetare. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene produc un

103
efect tranzitoriu asemănător cu cel al aspirinei, care dispare după eliminarea
substanţei din organism.
Pacienţii cu autoanticorpi împotriva trombocitelor pot avea timpul de
sângerare prelungit, chiar şi în absenţa trombocitopeniei. Nivelele de IgG asociate
trombocitelor sunt mari, iar tendinţa hemoragică răspunde rapid la doze modeste
de prednison, de exemplu 20 mg/zi. Boala depozitelor granulare dobândită se re-
feră la circulaţia „trombocitelor epuizate", care au fost stimulate să-şi secrete
conţinutul granulelor, devenind astfel nefuncţionale. Secreţia granulară apare ca
reacţie la bypass-ul cardiopulmonar şi vasculita severă.

Hemofilia A

Caracteristici esenţiale
• Model de transmitere recesiv X-linkat, afectând numai bărbaţii.
• Activitate scăzută a factorului de coagulare VIII (VIII:C).
• Antigen al factorului VIII normal.
• Hemartroze spontane.
Date generale
Hemofilia A (hemofilia clasică, hemofilia prin deficit de factor VIII) este o
afecţi-une ereditară în care hemoragiile sunt datorate deficitului de factor de
coagulare VIII (VII:C). În cele mai multe cazuri, proteina de coagulare a factorului
VIII este redusă cantitativ; totuşi, într-un mic număr de cazuri, proteina coagulantă
este prezentă pe analizele imunologice, dar cu anomalii.
Hemofilia este un exemplu clasic de boală recesivă X-linkată, şi de regulă
afectează numai bărbaţii. În situaţii rare, sunt afectate clinic femeile purtătoare când
cromozomii lor X normali sunt inactivaţi masiv. Femeile mai pot fi afectate şi dacă
sunt descendentele unui tată hemofilic şi ale unei mame purtătoare.
Hemofilia este considerată severă dacă nivelele de factor VIII:C sunt mai
mici de 1%, moderată dacă nivelele sunt 1-5% şi uşoară dacă nivelele sunt mai
mari de 5%. Descendenţii din ambii părinţi hemofilici tind să aibă forme severe de
boală.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome

104
Hemofilia A este cea mai frecventă coagulopatie gravă şi, după boala von
Willebrand, din totalul afecţiunilor hemoragipare este cea mai frecventă afecţiune
congenitală. Sunt afectaţi aproximativ 1 la 10.000 de bărbaţi. Tendinţa Ia hemoragii
este legată de nivelele de factor VIII:C. Hemoragiile pot avea orice localizare. Cele
mai frecvente localizări sunt articulaţiile (genunchi, glezne, coate), muşchii şi tractul
gas-trointestinal. Hemartrozele spontane sunt atât de caracteristice hemofiliei
severe, încât sunt aproape patognomonice. Pacienţii cu hemofilie uşoară
sângerează numai ca răspuns la traumatisme majore sau intervenţii chirurgicale,
cei cu hemofilie moderată sângerează ca răspuns la traumatisme minime sau
intervenţii chirurgicale, iar cei cu hemofilie severă sângerează spontan.
În prezent, mulţi dintre hemofilici sunt HlV-seropozitivi, infecţia fiind
transmisă prin concentratul de factor VIII şi mulţi dintre aceştia prezintă deja SIDA.
Trombocitopenia imună asociată cu HIV poate agrava predispoziţia hemoragică.
B. Investigaţii paraclinice
Timpul parţial de tromboplastină (TPT) este prelungit, iar celelalte teste de
coagulare, cum sunt timpul de protrombină, timpul de sângerare şi nivelul de
fibrinogen, sunt normale. Nivelele de factor VIII:C sunt reduse, dar cele ale
factorului von Willebrand sunt normale (tabelul 13.21).
Dacă se amestecă plasma unui hemofilic cu plasmă normală, TPT devine
normal. În cazul în care TPT rămâne anormal, se apreciază că există un inhibitor
al factorului VIII.
Un număr scăzut de trombocite ridică suspiciunea de trombocitopenie
imună asociată cu HIV.
Diagnostic diferenţial
Nivelul redus de factor VIII:C diferenţiază această afecţiune de alte cauze
de prelungire a TPT (tabelul 13.20). Din punct de vedere clinic, hemofilia prin
factor VIII este imposibil de diferenţiat de hemofilia prin factor IX, diferenţierea fiind
realizată numai prin investigaţii specifice pentru fiecare factor. În cazurile cu
hemofilie uşoară, afecţiunea trebuie diferenţiată de boala von Willebrand prin
investigaţii specifice factoruluiVIII:A. În hemofilie se evidenţiază nivele normale de
antigen al factorului VIII.
O problemă importantă pentru familiile de hemofilici este identificarea
femeilor purtătoare. De obicei, femeile purtătoare pot fi identificate pe baza

105
nivelelor scăzute sau normale de factor VIII:C, cu nivele normale de antigen al
factorului VIII.
Tratament
Tratamentul standard se bazează pe perfuziile cu concentrat de factor VIII.
În prezent, acesta este tratat termic pentru reducerea posibilităţii de transmitere a
HIV. Deşi este scump, factorul VIII recombinat pare a fi sigur şi eficient; el nu
comportă nici un risc de transmitere a HIV sau a altor virusuri. Nivelul de factor VIII
pe care intenţionăm să-l obţinem depinde de gravitatea hemoragiilor. Ca răspuns
la sângerări minime, poate fi necesară creşterea nivelului de factor VIII:C numai
până la 25% după o perfuzie. În sângerări moderate (cum sunt hematoamele
musculare profunde), pentru început se va creşte nivelul la 50% şi se va menţine
la mai mult de 25% prin perfuzii repetate timp de 2-3 zile. Dacă se preconizează o
intervenţie chirurgicală majoră, se va creşte nivelul de factor VIII:C la 100% şi se va
menţine permanent la mai mult de 50% timp de 10-14 zile. Traumatismele craniene
(cu sau fără semne neurologice) vor fi tratate de urgenţă, asemănător unei
hemoragii majore.
Doza de concentrat de factor VIII se calculează pornind de la premiza că o
unitate de factor VIII este cantitatea prezentă în 1 ml de plasmă. Volumul plasmatic
este de 40 ml/kg, iar volumul de distribuţie al factorului VIII:C este de 1,5 ori
volumul plasmatic. Astfel, pentru a creşte nivelul la 100%, doza trebuie să fie 40 x
1,5 = 60 unităţi/kg, sau aproximativ 4000 de unităţi pentru o persoană de 70 kg.
Pentru creşterea nivelului la 25% sunt necesare 1000 de unităţi. Timpul de
înjumătăţire a factorului VIII:C este de aproximativ 12 ore. Astfel, în cursul
intervenţiilor chirurgicale majore, pentru realizarea unui nivel iniţial de 100% şi
menţinerea lui continuă la mai mult de 50%, o doză iniţială de 60 unităţi/kg
(aproximativ 4000 unităţi), urmată de 30 unităţi/kg (aproximativ 2000 unităţi) la
fiecare 12 ore, ar trebui să fie suficientă, în timpul intervenţiei chirurgicale, se va
verifica iniţial dacă aceste doze produc nivelele de factor VIII scontate. Dacă
nivelele de factor VIII nu cresc aşa cum s-a scontat, se va suspecta prezenţa unui
inhibitor.
Pentru hemofilicii cu forme uşoare, desmopresin acetat, 0,3 g/kg la 24 ore,
poate fi util în pregătirea pentru intervenţii chirurgicale minore. Desmopresinul
acetat produce eliberarea de factor VIII:C şi poate dubla sau tripla nivelul acestuia

106
pentru câteva ore. Pentru sângerările persistente după administrarea de
desmopresin acetat sau de concentrat de factor VIII, pacienţii pot fi trataţi cu acid
aminocaproic (Amicar), 4 g p.o. la 4 ore, timp de câteva zile.
Nu trebuie utilizată niciodată aspirina.
Prognostic
Prognosticul pacienţilor cu hemofilie s-a ameliorat prin posibilitatea
substituţiei de factor VIII. Factorul major de limitare este reprezentat de invaliditatea
determinată de hemoragiile articulare repetate. Infecţiile virale (hepatita B şi C, HIV)
apărute ca urmare a transfuziilor repetate sunt în continuă scădere. Aproximativ
15% dintre pacienţi dezvoltă inhibitori ai factorului VIII; aceşti pacienţi nu pot fi
protejaţi în mod corespunzător cu factor VIII.

Anticorpii anti-factor VIII dobândiţi

Anticorpii împotriva factorului VIII se pot dezvolta fie postpartum, fie în


absenţa oricărei afecţiuni de fond. Anticorpii anti-factor VIII mai apar şi la 15%
dintre pacienţii cu hemofilie prin factor VIII care au primii perfuzii cu concentrat
plasmatic.
În mod obişnuit, anticorpii anti-factor VIII dobândiţi produc o afecţiune
hemoragipară severă. TPT este prelungit, iar nivelul fibrinogenului, timpul de
protrombină şi numărul de trombocite nu sunt afectate. Un test efectuat prin
amestec de plasmă va evidenţia de obicei prezenţa unui inhibitor, în cazul în care
plasma normală nu reuşeşte să normalizeze TPT. Testul poate necesita însă o
incubaţie de 2-4 ore pentru evidenţierea inhibitorului. Nivelele factorului VIII de
coagulare sunt scăzute.
Anticorpii anti-factor VIII trebuie suspectaţi în orice afecţiune
hemoragipară severă dobândită asociată cu TPT prelungit. Ei se diferenţiază de
anticoagulanţii lupici prin prezenţa hemoragiilor clinice şi, ceea ce e mai important,
prin scăderea nivelului de factor VIII:C. Diagnosticul se confirmă prin testul de
amestecare, iar in vivo prin incapacitatea concentratelor de factor VIII de a creşte
nivelele de factor VIII:C Ia procentul anticipat.

107
Tratamentul de elecţie este cu ciclofosfamidă, de obicei în combinaţie cu
prednison. În acelaşi timp, poate fi necesar un tratament agresiv de substituţie a
factorului VIII. Plasmafereza pentru reducerea nivelului de inhibitor poate fi utilă.
Prognosticul acestor pacienţi este variabil, hemoragiile masive producând
de multe ori dificultăţi în timpul unor manevre terapeutice.

Hemofilia B

Caracteristici esenţiale
• Transmitere recesivă X-linkată, afectând în exclusivitate bărbaţii.
• Activitate coagulantă a factorului IX scăzută.
• Hemartroze spontane.
Date generale
Hemofilia B (boala Christmas, hemofilia prin factor IX) este o afecţiune
hemoragică ereditară datorată deficitului de factor de coagulare IX. Cel mai
adesea, factorul IX este redus cantitativ, dar într-o treime din cazuri se evidenţiază
imunologic prezenţa unei molecule cu funcţie anormală. Deficitul de factor IX este
întâlnit de şapte ori mai rar decât hemofilia prin deficit de factor VIII, dar este
identic, din punct de vedere clinic şi genetic, cu aceasta din urmă.
TPT este prelungit, iar investigaţiile specifice pentru factorul IX evidenţiază
nivele scăzute. Celelalte rezultate paraclinice sunt identice cu cele din hemofilia
prin factor VIII.
Tratament
Hemofilia prin factor IX se tratează cu concentrate de factor IX. Pentru
acest tip de hemofilie, concentratele de factor VIII sunt ineficiente; de aceea, este
important să se facă diferenţierea între cele două afecţiuni. Se aplică aceleaşi
criterii de stabilire a dozei ca şi pentru hemofilia prin factor VIII, cu excepţia faptului
că volumul de distribuţie al factorului IX este dublul volumului plasmatic, astfel
încât, pentru obţinerea unui nivel de 100% sunt necesare 80 unităţi/kg. În plus,
timpul de înjumătăţire a factorului IX este de 18 ore. Astfel, pentru a menţine stabil
un pacient pe parcursul unei intervenţii chirurgicale majore, doza va trebui să fie
iniţial de 80 unităţi/kg (aproximativ 6000 unităţi), urmată de 40 unităţi/kg (3000

108
unităţi) la fiecare 18 ore. Nivelele de factor IX vor fi măsurate pentru a fi siguri că s-
au atins nivelele scontate şi că nu este prezent un inhibitor.
Spre deosebire de concentratele de factor VIII, concentratele de factor IX
conţin şi alte proteine, inclusiv factori de coagulare activaţi, care par a contribui la
creşterea riscului de tromboză la utilizarea repetată a concentratelor de factor IX.
Datorită riscului de tromboză, este necesară mai multă grijă în luarea deciziei de a
folosi aceste concentrate. În această afecţiune, desmopresin acetatul nu este util şi
pacienţii trebuie avertizaţi să evite administrarea aspirinei.
Prognostic
Prognosticul acestor pacienţi este acelaşi cu al celor cu hemofilie prin factor
VIII.

Alte tulburari de coagulare congenitale

Deficitul de factor XI
Această afecţiune se întâlneşte predominant la evreii Ashkenazi şi este
autozomal recesivă. TPT poate fi mult prelungit, iar investigaţiile specifice pentru
factorul XI vor arăta nivele scăzute. De obicei este o afecţiune hemoragipară
uşoară, manifestată în principal prin sângerări postoperatorii. La nevoie, se
administrează terapie de substituţie a factorului IX cu plasmă proaspătă congelată.
Afibrinogenemia
În această afecţiune rară, fibrinogenul este absent şi atât timpul de
protrombină, cât şi timpul parţial de tromboplastină sunt mult prelungite. Aceşti
pacienţi pot avea o afecţiune hemoragică severă, similară cu hemofilia.
Fibrinogenul este substituit cu crioprecipitat.
Alte tulburări de coagulare
Afecţiunile hemoragice datorate deficitelor izolate de factori II, V, X, sau VII
sunt extrem de rare. Deficitele de factor XII şi de factori ai activării prin contact
produc un TPT mult prelungit, dar nu se asociază cu hemoragii.
Deficitul de factor XIII duce la hemoragii tardive după traumatisme sau intervenţii
chirurgicale. Toate testele de coagulare sunt normale. Afecţiunea este
diagnosticată prin evidenţierea cheagului de fibrină în ureea 8-molară. Factorul XIII
este substituit cu crioprecipitat sau plasmă. O cauză rară de sângerare este

109
deficitul de inhibitori normali ai activităţii fibrinolitice: 2-antiplasmină şi inhibitorul
activatorului plasminogenului.

Coagulopatia din afecţiunile hepatice

Caracteristici esenţiale
• Timpul de protrombină mai prelungit decât TPT.
• Nu răspunde la vitamina K.
Date generale
Ficatul este sediul sintezei tuturor factorilor de coagulare, cu excepţia
factorului VIII. Pe măsură ce insuficienţa hepatică se dezvoltă, primii afectaţi sunt
factorii dependenţi de vitamina K (factorii II, VII, IX, X) şi factorul V. Datorită
turnover-ului rapid (timp de înjumătăţire 6 ore), nivelele de factor VII sunt primele
care scad. Din contră, nivelul fibrinogenului se păstrează remarcabil de bine, iar
scăderea sintezei de fibrinogen nu apare decât în cazurile în care afectarea
hepatică este foarte severă.
Afecţiunile hepatice au numeroase alte efecte asupra sistemului
hemostatic. Creşterea fibrinolizei apare deoarece ficatul sintetizează 2-
antiplasmină (principalul inhibitor al fibrinolizei), care este responsabil de
clearance-ul activatorului plasminogenului. Afecţiunile tractului biliar pot duce la
malabsorbţia vitaminei K, iar splenomegalia congestivă poate produce o uşoară
trombocitopenie. Diverse afecţiuni hepatice cronice determină o transformare
posttranslaţională anormală a fibrinogenului, cu disfibrinogenemie consecutivă.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Coagulopatia din bolile hepatice poate produce hemoragii cu orice
localizare. Fibrinoliza excesivă duce la sângerări difuze la locul de puncţie venoasă.
Majoritatea
pacienţilor au afecţiuni hepatice grave, exprimate clinic.
B. Investigaţii paraclinice
Coagulopatia hepatică produce o modificare mai marcată a timpului de
protrombină (TP) decât a timpului parţial de tromboplastină (TPT). În stadiile
precoce ale bolii hepatice, este afectat numai TP. Nivelul fibrinogenului este

110
normal, iar timpul de trombină este şi el normal, în absenţa disfibrinogenemiei.
Numărul de trombocite este normal, dar poate fi redus datorită nivelului scăzut de
trombopoietină, prin hipersplenism sau prin supresie medulară în alcoolism. Frotiul
de sânge periferic poate prezenta hematii în ţintă.
Diagnostic diferenţial
Coagulopatia hepatică poate fi diferenţiată de deficitul de vitamina K
numai prin demonstrarea incapacităţii vitaminei K de a corecta valorile anormale.
Afecţiunea hepatică se diferenţiază de coagularea intravasculară diseminată prin
nivelul normal al fibrinogenului şi prin absenţa trombocitopeniei.

Tabelul 13.22. Cauze de prelungire izolată a TP


Afecţiuni hepatice
Deficit de vitamină K
Tratament cu warfarină
Deficit de factor VII

Tabelul 13.23. Cauze de prelungire a TP şi a TPT


Afecţiuni hepatice
Deficit de vitamina K
Coagulare intravasculaiă diseminată
Heparină
Warfarină
Deficite izolate de factor (rare): II, V, X, I

Boala hepatică în stadiu terminal duce aproape invariabil la apariţia unuia


dintre elementele coagulării intravasculare disemi-nate, afecţiunile devenind
suprapuse (tabelele 13.22 şi 13.23).
Tratament
Tratamentul pe termen lung al coagulopatiei de etiologie hepatică cu
substituţie de factori este de obicei ineficient. Tratamentul de elecţie se face cu
plasmă proaspătă congelată, dar supraîncărcarea volemică limitează posibilitatea
de menţinere a nivelelor factorilor hemostatici. De exemplu, pentru a menţine
nivelul factorului mai mare de 25%, iniţial trebuie crescut nivelul la 50%, cu 50% din
volumul plasmatic (20 ml/kg) şi apoi trebuie înlocuiţi 10 ml/kg la fiecare 6 ore, pentru
a menţine nivele adecvate de factor VII. Persoanele de talie medie necesită astfel o
transfuzie iniţială de 1400 ml plasmă, urmată de 700 ml la fiecare 6 ore.
Concentratele de factor IX sunt contraindicate în afecţiunile hepatice, datorită

111
tendinţei lor de a produce coagulare intravasculară diseminată. Dacă este prezentă
trombocitopenia, transfuzia plachetară poate fi de oarecare ajutor, dar refacerea
plachetară este de obicei sub aşteptări, datorită hipersplenismului.
Prognostic
Prognosticul este cel al bolii hepatice de bază.

Deficitul de vitamina K

Caracteristici esenţiale
• Apare pe fondul unor deficienţe dietetice sau administrare de antibiotice.
• Timpul de protrombină mai prelungit decât TPT.
• Corectare rapidă cu vitamina K.
Date generale
Vitamina K are rol în procesul de coagulare prin acţiunea sa de cofactor în
-carboxilarea posttranslaţională a zimogenelor II, VII, IX şi X. Zimogenele
modificate (cu resturi de acid -carboxiglutamic) sunt capabile să lege trombocitele
într-o reacţie dependentă de calciu, contribuind astfel mai eficient Ia reacţiile
complexe de activare a factorilor X şi II. În absenţa -carboxilării, aceste reacţii de
pe suprafaţa plachetară au loc mai lent, iar hemostaza este compromisă.
Vitamina K se găseşte în alimente, în principal în legumele cu frunze, şi
este sintetizată endogen de către bacteriile intestinale. Factorii care contribuie Ia
deficitul de vitamina K sunt subalimentaţia, malabsorbţia şi antibioticele cu spectru
larg, care suprimă flora colonică. Un context caracteristic pentru deficitul de
vitamina K este cel al unui pacient supus unei intervenţii chirurgicale, care nu se
alimentează şi primeşte antibiotice. Rezervele de vitamina K ale organismului sunt
mici, iar deficitul se poate instala în cel mult o săptămână.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Nu există trăsături clinice specifice, iar sângerările pot avea orice
localizare.
B. Investigaţii paraclinice
Timpul de protrombină este prelungit în mai mare măsură decât TPT, iar în
deficitele minime de vitamina K, este modificat numai TP (tabelele 13.22 şi 13.23).

112
Nivelul fibrinogenului, timpul de trombină şi numărul de trombocite nu sunt
afectate.
Diagnostic diferenţial
Deficitul de vitamina K poate fi diferenţiat de coagulopatia hepatică numai
prin evaluarea răspunsului la tratamentul cu vitamină K. Utilizarea nemonitorizată a
warfarinei induce rezultate de laborator imposibil de deosebit de cele ale deficitului
de vitamină K. În cazul deficitului de vitamină K, numărul normal de trombocite şi
nivelul normal de fibrinogen îl diferenţiază de coagularea intravasculară
diseminată.
Tratament
Deficitul de vitamina K răspunde rapid la administrarea subcutanată de
vitamină K (Fitomenadion), iar o doză unică de 15 mg va corecta complet
anomaliile de laborator în decurs de 12-24 de ore.
Prognostic
Prognosticul este excelent, deoarece deficitul de vitamina K poate fi
corectat complet prin tratament de substituţie.

Coagularea intravasculară diseminată(CID)

Caracteristici esenţiale
• Apare pe fondul unei afecţiuni grave.
• Poate fi prezentă anemia hemolitică microangiopatică.
• Hipofibrinogenemie, trombocitopenie, produşi de degradare a fibrinei şi
timp de protrombină prelungit.
Date generale
De obicei, coagularea este limitată la o regiune localizată, prin combinaţia
dintre torentul circulator şi inhibitorii circulanţi ai coagulării, în special antitrombină
III. Dacă stimulul de coagulare este prea puternic, aceste mecanisme de control
pot fi depăşite, ducând la sindromul de coagulare intravasculară diseminată. În
termeni fiziopatologici, coagularea intravasculară diseminată poate fi considerată o

113
consecinţă a apariţiei trombinei circulante (limitată în mod normal la o regiune
localizată). Trombina clivează fibrinogenul în monomeri de fibrină, stimulează
agregarea plachetară, activează factorii V şi VIII şi eliberează activatorul
plasminogenului, care generează plasmină. La rândul ei, plasmina clivează fibrina,
generând produşi de degradare ai fibrinei şi inactivează în continuare factorii V şi
VIII. Astfel, activitatea excesivă a trombinei produce hipofibrinogenemie,
trombocitopenie, depleţia factorilor de coagulare şi fibrinoliză.
Coagularea intravasculară diseminată poate fi cauzată de numeroase boli
grave, printre care procese septice (în special infecţiile cu bacterii gram negative,
dar poate apărea în orice infecţie bacteriană sau fungică), leziuni tisulare grave (în
special arsuri şi traumatisme craniene) complicaţii obstetricale (embolus amniotic,
avort septic, făt mort reţinut), neoplasme (leucemie promielocitară acută,
adenocarcinoame mucinoase) şi reacţii posttransfuzionale hemolitice majore.
Elemente de diagnostic
A. Semne şi simptome
Coagularea intravasculară diseminată duce atât la hemoragii, cât şi la
tromboze. Hemoragiile sunt mult mai frecvente decât trombozele, dar acestea din
urmă pot predomina în cazul în care coagularea este activată într-o măsură
cu mult mai mare decât fibrinoliza. Hemoragiile pot avea orice localizare, dar
sângerările spontane şi cele profuze la locul puncţiilor venoase sau al plăgilor sunt
indicii importante pentru diagnostic. Tromboza se manifestă cel mai frecvent prin
ischemie şi gangrena cu localizare digitală, dar pot interveni şi evenimente
catastrofice, cum sunt necroza corticalei renale şi infarctul hemoragic al
suprarenalelor. CID mai poate produce secundar şi anemie hemolitică
microangiopatică.
Coagularea intravasculară diseminată subacută se întâlneşte mai ales la
pacienţii cu neoplasm şi se manifestă în principal prin tromboze venoase
recurente, superficiale sau profunde (sindrom Trousseau).
B. Investigaţii paraclinice
Coagularea intravasculară diseminată produce o coagulopatie complexă,
cu asocierea caracteristică de hipofibrinogenemie, creşterea produşilor de
degradare a fibrinei, trombocitopenie şi timp de protrombină prelungit. Dintre
produşii de degradare ai fibrinei, D-dimerul este cel mai sensibil, deoarece legarea

114
sa încrucişată reprezintă forma iniţială a fibrinei într-un cheag. Toţi produşii de
degradare ai fibrinei sunt eliminaţi prin ficat, aceştia putând creşte in disfuncţiile
hepatice.
Hipofibrinogenemia este o altă caracteristică paraclinică importantă pentru
diagnostic, deoarece numai puţine afecţiuni (hipofibrinogenemia congenitală, boli
hepatice severe) duc la scăderea fibrinogenului. În cazurile în care, obişnuit, pa-
cientul prezintă un nivel de fibrinogen mult crescut, la debutul coagulării
intravasculare diseminate nivelul de fibrinogen poate fi normal. Totuşi, timpul de
înjumătăţire al acestuia fiind de aproximativ 4 zile, un nivel al fibrinogenului care
scade în mod evident confirmă diagnosticul de CID.
Alte modificări de laborator sunt prezente în mod variabil. Timpul parţial de
tromboplastină poate fi sau nu prelungit. În aproximativ un sfert dintre cazuri, este
prezentă o anemie hemolitică microangiopatică, cu eritrocite fragmentate pe frotiul
periferic. Nivelele de antitrombină III pot fi mult scăzute. Când este activată fibrinoliza,
nivelele de plasminogen şi 2-antiplasmină sunt scăzute.
Coagularea intravasculară diseminată subacută are un tablou paraclinic
mult diferit. Trombocitopenia şi creşterea D-dimerului sunt de obicei singurele
anomalii. Nivelul de fibrinogen este normal, iar TPT poate fi normal.
Diagnostic diferenţial
Bolile hepatice pot prelungi atât TP, cât şi TPT, dar nivelul de fibrinogen
este de obicei normal, iar numărul de trombocite este în mod obişnuit normal sau
uşor scăzut. Cu toate acestea, bolile hepatice severe pot fi dificil de diferenţiat de
CID.
Deficitul de vitamina K nu afectează nivelul fibrinogenului sau numărul de
trombocite şi este corectat în totalitate de substituţia vitaminei K.
Procesele septice produc trombocitopenie şi ischemie digitală, iar
coagulopatia poate fi prezentă datorită deficitului de vitamina K. Totuşi, în aceste
cazuri, nivelul de fibrinogen este normal.
Purpura trombotică trombocitopenică produce febră şi anemie hemolitică
microangiopatică. În orice caz, nivelele de fibrinogen şi celelalte teste de
coagulare sunt normale.
Tratament

115
Preocuparea principală trebuie să fie diagnosticul şi tratamentul bolii de
fond care a dat naştere coagulării intravasculare diseminate. În multe cazuri, CID
produce anomalii de laborator şi numai uşoare manifestări clinice, în astfel de
cazuri nefiind necesar tratament specific.
Când cauza de bază a CID este rapid reversibilă (ca de exemplu în
cazurile obstetricale), poate fi indicată numai terapia de substituţie. Rolul heparinei
în tratamentul coagulării intravasculare diseminate este controversat. În unele
cazuri, când nu este permis nici un deficit de coagulare (intervenţii
neurochirurgicale), tratamentul cu heparină este contraindicat. Cu toate acestea,
când coagularea intravasculară diseminată produce situaţii clinice grave, iar cauza
determinantă nu este rapid reversibilă, poate fi necesar tratamentul cu heparină.
Această conduită terapeutică este adoptată de obicei în tratamentul leucemiei
promielocitare acute.
În terapia de substituţie, transfuzia plachetară trebuie utilizată pentru a
menţine un număr de trombocite mai mare de 30 000/l, şi, dacă este posibil, chiar
mai mare de 50 000/l. Fibrinogenul este înlocuit cu crioprecipitat, cu obiectivul de
o realiza un nivel plasmatic al fibrinogenului de 150 mg/dl. O unitate de criopreci-
pitat creşte de obicei nivelul fibrinogenului cu 6-8 mg/dl, astfel încât 15 unităţi de
crioprecipitat vor creşte fibrinogenul de la 50 la 150 mg/dl. Deficitul de factori de
coagulare poate necesita substituţie cu plasmă proaspătă congelată.
Tratamentul cu heparină (Heparin) trebuie administrat în combinaţie cu
terapia de substituţie, deoarece administrarea sa în monoterapie duce la o
scădere inacceptabilă a coagulabilităţii. Tratamentul cu heparină necesită de obicei
o doză de 500-750 unităţi pe oră. Heparină nu va fi eficientă dacă nivelul de
antitrombină III este foarte scăzut. Nivelul de antitrombină III trebuie măsurat şi
trebuie folosită plasmă proaspătă congelată pentru a-l ridica la mai mult de 50%.
Când se utilizează heparină, nu este necesară prelungirea TPT. Reuşita
tratamentului este indicată de creşterea nivelului fibrinogenului. Produşii de
degradare ai fibrinei scad în decurs de 1-2 zile. Normalizarea numărului de
trombocile poate trena şi o săptămână după obţinerea controlului coagulopatiei.
În unele cazuri, când CID este complicată de fibrinoliza excesivă, chiar şi
combinaţia heparină cu terapie de substituţie poate fi inadecvată pentru controlul
sângerărilor. În astfel de cazuri, se va adăuga acid aminocaproic, 1g pe oră

116
intravenos, sau acid tranexamic, 10 mg/kg intravenos la 8 ore, pentru scăderea
ratei de fibrinoliza, creşterea nivelului de fibrinogen şi controlul sângerărilor. În CID,
acidul aminocaproic nu poate fi niciodată folosit fără heparină, deoarece există
riscul producerii de tromboze.
Prognostic
Prognosticul este cel al bolii de fond.

Stările de hipercoagulabilitate

În multe cazuri, tromboza este legată de factori locali care produc staza
fluxului sanguin sau lezarea unui vas. Exemplele cele mai cunoscute sunt
tromboza venoasă profundă a membrelor inferioare după imobilizarea de durată în
poziţie şezând şi tromboza venelor femurale şi iliace după intervenţiile chirurgicale
la nivelul şoldului. Totuşi, în alte cazuri, cauza creşterii generale a riscului de
tromboza este o afecţiune sistemică (tabelul 13.24).
Cancerul se asociază cu un risc crescut de tromboza, atât arterială, cât şi
venoasă. În unele cazuri, cauza pare a fi o coagulare intravasculară diseminată de
intensitate redusă. În cazuri excepţionale, un procoagulant malign unic stimulează
sistemul de coagulare. Afecţiunile microproliferative cum sunt policitemia vera,
trombocitoza esenţială şi hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt asociate cu o
incidenţă mare a trombozelor, produse de anomalii trombocitare calitative.
Tromboza venoasă are uneori localizări neobişnuite, cum ar fi paturile venoase
mezenteric, hepatic sau splenic. Poate apărea şi tromboza arterială, care se
manifestă sub forma ocluziei la nivelul vaselor mari (accident vascular cerebral,
infarct miocardic) sau sub forma incidentelor microvasculare cu cauzalgii la nivelul
mâinilor sau picioarelor.
Heparină este o cauză neobişnuită, dar importantă, de
hipercoagulabilitate. Heparină a fost asociată cu trombocitopenia în aproximativ
10% din cazurile tratate. Adeseori, trombocitopenia este nesemnificativă şi se
rezolvă spontan. Totuşi, în unele cazuri apare o trombocilopenie severă. Acesta
este cel mai adesea contextul în care tromboza arterială apare ca o complicaţie.
Frecvent, sunt afectate arterele mari, cum sunt artera iliacă sau chiar aorta. În

117
aceste condiţii, întreruperea heparinei este obligatorie, deoarece continuarea
tratamentului duce aproape întotdeauna la un deznodământ fatal.
Hipercoagulabililatea a fost asociată cu unele anomalii biochimice
congenitale (tabelul 13.24). De obicei, sunt prezente antecedente familiale.
Trombozele sunt aproape întotdeauna venoase şi se pot instala la nivelul venelor
abdominale mari. Deseori, trombozele apar la adultul tânăr mai degrabă decât la
copil şi sunt de multe ori precipitate de traumatisme sau sarcină. Cea mai
frecventă dintre aceste afecţiuni este reprezentată de un factor V anormal (factorul
V Leiden), care este rezistent la degradarea de către proteina C activată.
Disfibrinogenemia este diagnosticată pe baza unui timp de reptilază prelungit.

Tabelul 13.24. Cauze de hipercoagulabilitate.


Neoplasm
Afecţiuni inflamatorii: colită ulceroasă
Afecţiuni mieloproliferative
Postoperator
Dobândite
Estrogeni, sarcină
Anticoagulant lupic
Trombocitopenie indusă de heparină
Anticorpi anticardiolipină
Deficit de antitrombină III
Factor V Leiden
Deficit de proteină C
Congenitale
Deficit de proteină S
Disfibrinogenemie
Plasminogen anormal

Sindromul de necroză cutanată indusă de warfarină poate apărea la


pacienţii cu deficit nediagnosticat de proteină C. Proteina C este dependentă de
vitamina K şi are un timp de înjumătăţire mai scurt decât proteinele de coagulare.
Prin crearea unei stări de dependenţă de vitamina K, warfarină va epuiza tranzi-
toriu proteina C, înainte ca aceasta să inducă fibrinoliza. În timpul perioadei de
hipercoagulabilitate datorate depleţiei necompensate de proteină C, tromboza
vaselor tegumentare poate duce la infarctizări şi necroză. Sindromul poate fi
prevenit prin utilizarea heparinei timp de 5-7 zile, până când se instalează efectul
anticoagulant al warfarinei.
Tratament

118
În cazurile cu risc crescut de tromboza, de obicei, se recomandă
tratamente profilactice eficiente. Preoperator, heparină în minidoze (5000 unităţi la
8-12 ore) poate fi utilă în reducerea riscului de tromboza în perioada perioperatorie.
Starea de hipercoagulabilitate asociată cu cancerul, poate beneficia de tratamentul
cu heparină, 10.000 unităţi subcutanat la 12 ore. Heparina cu greutate moleculară
mică (Fraxiparine) este un agent mai convenabil, la fel de eficient şi care necesită
mai puţină supraveghere de laborator, în această situaţie, warfarină este de obicei
ineficace în prevenirea trombozelor, probabil deoarece cauza trombozelor este o
coagulare intravasculară diseminată mai puţin agresivă. La pacienţii cu o afecţiune
mieloproliferativă care au avut simptome de tromboza, terapia antiplachetară
poate fi utilă. Totuşi, această terapie nu trebuie utilizată fără discernământ,
deoarece pacienţii respectivi au şi un risc crescut de hemoragii. La pacienţii cu
eritromelalgie (roşeaţă a mâinilor şi cauzalgii), aspirina, 325 mg zilnic, este
aproape întotdeauna eficientă.
La pacienţii cu anomalii biochimice congenitale cum sunt deficitul de
antitrombină III sau cu proteinele C şi S dependente de vitamina K, trombostopul
este eficient şi ar trebui probabil administrată pe toată durata vieţii. Membrii familiei
trebuie testaţi pentru a depista prezenţa anomaliei, astfel încât riscul lor crescut de
tromboza să fie cunoscut şi să se poată acţiona în consecinţă.

Anticoagulantul lupic

Anticoagulantul lupic este o imunoglobulină IgM sau IgG care, legându-se


de fosfolipidul utilizat la analiza în vitro, creşte TPT. Ca atare, este un artefact de
laborator şi nu produce o afecţiune hemoragipară cu expresie clinică.
„Anticoagulantul lupic" se întâlneşte la 5-10% dintre pacienţii cu lupus eritematos
sistemic. Cel mai adesea, se întâlneşte în absenţa oricărei afecţiuni de fond sau la
pacienţii aliaţi sub tratament cu fenotiazină.
În absenţa unei a doua tulburări, cum ar fi trombocitopenia,
hipoprotrombinemia sau un timp de sângerare prelungit, nu există tulburări

119
hemoragipare. De fapt, anticoagulantul lupic este asociat unui risc crescut de
tromboza şi riscului de avorturi spontane repetate.
TPT este prelungit şi nu se corectează atunci când plasma pacientului
este amestecată în diluţie 1:1 cu plasmă normală. TP este normal sau uşor
prelungit. Nivelele de fibrinogen şi timpul de trombină sunt normale. Timpul Russel
cu venin de viperă (RVV) este o investigaţie mai sensibilă, concepută special pentru
a demonstra prezenţa anticoagulantului lupic. Fiind un antifosfolipid,
anticoagulantul lupic va da un rezultat fals-poziliv la testul VDRL pentru sifilis. Prin
investigaţii specifice poate fi determinat un autoanticorp înrudit, anticardiolipinic.
Anticoagulantul lupic va fi suspectat în cazurile cu un TPT mult prelungit,
fară sângerări exprimate clinic (alte cauze sunt deficitul de factor XII sau de factor
de contact). Testul de amestecare a plasmei evidenţiază prezenţa unui inhibitor
prin incapacitatea plasmei normale de a corecta TPT. Când se suspectează
prezenţa unor inhibitori dobândiţi ai factorului VIII, se poate măsura nivelul de
factor VIII:C acesta va fi normal Ia pacienţii cu anticoagulant lupic.
Nu este necesar un tratament specific. De obicei, prednisonul elimină rapid
anticoagulantul lupic şi, probabil, reduce tendinţa la avorturi spontane din acest
sindrom. Nu este clar dacă prednisonul are efect asupra tendinţei la tromboze
asociată anticoagulantului lupic. Pacienţii cu tromboze vor fi trataţi cu
anticoagulante în doze standard. Datorită prelungirii artificiale a TPT, tratamentul
cu heparină este dificil de monitorizat corect şi se va prefera administrarea de
heparină cu greutate moleculară mică. În cazul pacienţilor la care, în mod normal,
TP este prelungit, dozele de trombostop administrate pot fi şi ele inadecvate.

Transfuziile

Transfuziile eritrocitare

Transfuziile eritrocitare se administrează pentru creşterea hematocritului la


pacienţii cu anemie, sau pentru înlocuirea pierderi lor după episoade hemoragice
acute. Sunt disponibile mai multe tipuri de preparate care conţin eritrocite.
1. Sânge integral proaspăt

120
Avantajul major al acestui preparat este prezenţa simultană a eritrocitelor,
plasmei şi trombocitelor proaspete. Sângele integral proaspăt nu este niciodată
absolut necesar, de vreme ce toate componentele enumerate mai sus sunt
disponibile separat. Indicaţiile majore pentru utilizarea sângelui integral sunt
intervenţiile chirurgicale cardiace sau hemoragiile masive, pentru care sunt
necesare mai mult de zece unităţi de sânge într-un interval de 24 de ore.
2. Concentrat eritrocitar
Concentratul eritrocitar este preparatul cel mai des utilizat pentru creşterea
hematocritului. Fiecare unitate are un volum de circa 300 ml, dintre care aproxi-
mativ 200 ml sunt eritrocite. O unitate de concentrat eritrocitar creşte de obicei
hematocritul cu aproximativ 4%. Creşterea hematocritului poate fi calculată
folosind un volum estimat de eritrocite de 200 ml/unitate şi un volum total de
sânge de circa 70 ml/kg. De exemplu, un bărbat de 70 kg va avea un volum total
de sânge de 4900 ml, iar fiecare unitate de concentrat eritrocitar va creşte
hematocritul cu 200+4900 = 4%.
3. Sânge paucileucocitar
Pacienţii cu reacţii de aglutinare leucocitară importante faţă de
concentratul eritrocitar, pot necesita eliminarea leucocitelor şi a trombocitelor din
preparatul transfuzat. Leucocitele pot fi îndepărtate fie prin centrifugare, fie prin
spălare. Prepararea sângelui paucileucocitar este costisitioare şi duce la pierderi
de eritrocite.
4. Sânge congelat
Eritrocitele pot fi congelate şi păstrate până la 3 ani, dar tehnica este
greoaie şi scumpă, iar sângele congelat trebuie utilizat restrictiv. Este destinat în
principal conservării unor tipuri rare de sânge. Pacienţii cu tipuri foarte rare de
sânge pot dona unităţi pentru transfuzii autologe în caz de nevoie. Uneori,
eritrocitele congelate sunt necesare şi pentru pacienţii cu reacţii de Ieucoaglutinare
severe sau cu reacţii anafilac-tice la proteinele plasmatice, deoarece sângele
congelat elimină practic toate leucocitele şi componentele plasmatice.
5. Concentrat eritrocitar autolog
Pacienţii programaţi pentru intervenţii chirurgicale elective pot dona sânge
pentru transfuzii autologe (poate fi păstrat timp de 35 de zile).
Testarea compatibilităţii

121
Înainte de transfuzie, sângele primitorului şi cel al donatorului sunt testate
încrucişat, pentru evitarea reacţiilor hemolitice postransfuzionale. Deşi pe
suprafaţa eritrocitelor sunt prezente mai multe sisteme antigenice, înainte de orice
transfuzie se testează specific numai sistemele AB0 şi Rh. Antigenele A şi B sunt
cele mai importante, deoarece orice persoană la care lipseşte una sau amândouă
dintre aceste antigene eritrocitare, are în plasmă izoanticorpi împotriva antigenului
sau antigenelor lipsă. Aceşti anticorpi activează complementul şi pot produce liza
intravasculară rapidă a eritrocitelor incompatibile. În urgenţe, sângele de tip 0
poate fi administrat oricărui primitor, dar se va administra numai concentrat
eritrocitar, pentru a evita transfuzia de plasmă conţinând anticorpi anti-A sau anti-B
de la donator.
Cel de-al doilea antigen important care se testează de rutină este antigenul
D din sistemul Rh. Acest antigen lipseşte la aproximativ 15% din populaţie. La
pacienţii la care antigenul este absent, anticorpii anti-D nu sunt prezenţi în mod
natural, dar antigenul este foarte imunogen. Un primitor de pe ale cărui hematii
lipseşte D şi care primeşte sânge D-pozitiv, poate dezvolta anticorpi anti-D care
pot produce liza severă a eritrocitelor D-pozitive din transfuziile ulterioare.
Hemotiparea include testarea serului primitorului pentru anticorpi
neobişnuiţi, prin amestecarea serului cu eşantioane de eritrocite reprezentând
antigenele slabe mai frecvente. Testul este deosebit de important dacă lui i s-au
mai făcut anterior transfuzii.
Reacţiile hemolitice posttransfuzionale
Cele mai severe reacţii sunt cele care implică incompatibilităţi de sistem
AB0. Cele mai multe dintre aceste cazuri se datorează erorilor de scriere şi
probelor cu etichete greşite. Hemoliza este rapidă şi intravasculară, cu eliberare
de hemoglobina liberă în plasmă. Severitatea acestor reacţii depinde de cantitatea
de eritrocite administrată. Cele mai severe reacţii sunt cele întâlnite la pacienţii
chirurgicali aflaţi sub anestezie.
Reacţiile hemolitice posttransfuzionale cauzate de sisteme antigenice
minore sunt mai puţin severe. Hemoliza are loc de obicei într-un ritm mai lent şi
este extravasculară. Uneori, aceste reacţii pot apărea la 5-10 zile după transfuzie.
În astfel de cazuri, primitorul a primit sânge cu activitate imunogenică, iar în timpul
scurs de la transfuzie s-a format un nou aloanticorp. Antigenele cel mai frecvent

122
implicate în astfel de reacţii sunt Duffy, Kidd, Kell şi situsurile C şi E din sistemul
Rh.
A. Semne şi simptome
Reacţiile hemolitice posttransfuzionale majore se manifestă prin febră şi
frisoane, cefalee severă şi lombalgii. În cazurile severe, sunt prezente anxietate,
dispnee, hipotensiune şi colaps vascular. Transfuzia trebuie oprită imediat. Mai pot
apărea coagulare intravasculară diseminată sau insuficienţă renală acută prin
necroză tubulară, ori ambele.
Pacienţii aflaţi sub anestezie generală nu pot semnala aceste simptome şi
primele indicii sunt hemoragiile generalizate şi oliguria.
B. Investigaţii paraclinice şi conduită
Se va verifica identitatea primitorului şi a sângelui. Punga de transfuzie a
donatorului, împreună cu tubul pilot, se vor returna la banca de sânge, însoţite
de un nou eşantion din sângele primitorului, pentru refacerea hemotipării
eşantioanelor de sânge ale primitorului şi ale donatorului şi pentru repetarea
testelor de compatibilitate încrucişată.
Hematocritul nu va creşte cu procentul scontat în cazurile severe, testele
de coagulare evidenţiază semne de insuficienţă renală şi de coagulare
intravasculară diseminată. Hemoglobinemia conferă plasmei o culoare roz şi va
duce în final la hemoglobinurie. În cazul reacţiilor hemolitice tardive, hematocritul
scade, iar bilirubina indirectă creşte. În aceste cazuri, aloanticorpul nou format este
uşor de detectat în serul pacientului.
Tratament
Dacă se suspectează o reacţie hemolitică posttransfuzională, transfuzia
trebuie oprită imediat. Se va centrifuga un eşantion cu anticoagulant din sângele
primitorului, pentru detectarea hemoglobinei libere din plasmă. Dacă este prezentă
hemoglobinemia, pacientul va fi bine hidratat, pentru a preveni necroza tubulară
acută. Diureza forţată cu manitol poate contribui la prevenirea leziunilor renale.
Reacţiile leucoaglutininice
Cele mai multe reacţii posttransfuzionale nu sunt hemolitice, ci reprezintă
reacţii la antigenele prezente pe leucocitele pacienţilor care au fost sensibilizaţi prin
transfuzii anterioare sau prin sarcină. Cel mai adesea, pacienţii prezintă febră şi
frisoane într-un interval de 12 ore după transfuzie. În cazurile severe apar tusea şi

123
dispneea, iar radiografia toracică evidenţiază infiltrate pulmonare tranzitorii.
Deoarece nu are loc şi hemoliză, în ciuda reacţiei, hematocritul va creşte cu
procentul scontat.
Reacţiile de leucoaglutinare pot răspunde la acetaminofen(Paracetamol) şi
difenhidramină (Calmaben); corticosteroizii sunt şi ei utili. În viitor, eliminarea
leucocitelor prin filtrare înainte de depozitarea sângelui, va reduce incidenţa
acestor reacţii.
Reacţiile anafilactice
Uneori, în timpul unei transfuzii, pacienţii pot face urticarie sau
bronhospasm. Aproape întotdeauna, aceste reacţii sunt mai degrabă datorate
proteinelor plasmatice. Pacienţii cu deficit de IgA pot prezenta astfel de reacţii
datorită anticorpilor anti-lgA. Pentru evitarea unor reacţii severe viitoare, aceşti
pacienţi necesită transfuzii cu eritrocite spălate sau chiar congelate.
Sângele contaminat
Rareori, sângele poate fi contaminat cu bacterii gram negative, în aceste
situaţii, transfuzia poate duce la septicemie şi şoc endotoxinic. Dacă se
suspectează o astfel de problemă, trebuie efectuată cultură din mostra de sânge
transfuzat iar pacientul va fi tratat cu antibiotice ţintite.
Boli transmise prin transfuzii
În pofida acceptării numai a donatorilor de sânge voluntari şi a controlului
permanent al sângelui, bolile virale asociate transfuziilor rămân o problemă. Toate
produsele din sânge (eritrocite, trombocite, plasmă, crioprecipitat) pot transmite boli
virale. Toţi donatorii de sânge sunt investigaţi prin chestionare concepute pentru a
detecta donatorii cu risc mare de transmitere a bolilor, în prezent, sângele este în
totalitate controlat de rutină, cu diverse teste, cuprinzând antigenul de suprafaţă al
hepatitei B, anticorpi la antigenul core al hepatitei B, sifilis, antigen p24 şi anticorpi
la HIV, anticorpi la HCV şi anticorpi la HTLV(virusul leucemiei cu celule T al
adultului).
Odată cu creşterea sensibilităţii testelor de depistare, riscul de hepatită
posttransfuzională a scăzut constant. Riscul de hepatită B este 1:200 000 per
unitate, iar cel al HIV este 1:250 000 per unitate. Riscul de seroconversie la HTLV
este 1:70 000, iar atunci când aceasta are loc, sechelele clinice sunt rare. Riscul
infecţios major al produselor din sânge este hepatita C, cu o rată de seroconversie

124
de 1:3300 per unitate transfuzată. Cele mai multe cazuri sunt lipsite de expresie
clinică, dar există un risc pe termen lung de dezvoltare a hepatitei cronice.
Transfuziile plachetare
Transfuziile plachetare sunt indicate în cazurile de trombocitopenie
apărute ca urmare a scăderii producţiei de trombocite. În trombocitopenia imună
acestea nu sunt utile, deoarece trombocitele transfuzate nu vor trăi mai mult decât
trombocitele endogene ale pacientului. Riscul de hemoragii spontane creşte când
numărul de trombocite este sub 10.000/l, iar riscul de hemoragii potenţial fatale
creşte când numărul de trombocite este mai mic de 5.000/l. De aceea, transfuziile
plachetare sunt deseori administrate profilactic la aceste nivele scăzute.
Transfuziile plachetare se administrează şi înaintea unor manevre chirurgicale
invazive, cu scopul de a creşte numărul de trombocite la peste 50.000/l.
Cel mai adesea, trombocitele sunt extrase din unităţi de sânge donate. O
unitate de trombocite (extrase din 1 unitate de sânge) conţine de obicei 5-7x1010
trombocite, suspendate în 35 ml de plasmă. Ideal, 1 unitate de trombocite va creşte
numărul de trombocite ale primitorului cu 10.000/l, iar trombocitele transfuzate vor
supravieţui 2-3 zile. Cu toate acestea, răspunsul este deseori suboptimal, cu
creşteri minime ale numărului de plachete şi durate de supravieţuire scurte.
Aceste răspunsuri se pot datora infecţiilor, splenomegaliei sau aloimunizării.
Majoritatea aloanticorpilor care degradează trombocitele sunt îndreptaţi împotriva
antigenelor HLA. Pacienţii care necesită perioade lungi de susţinere cu transfuzii
plachetare trebuie monitorizaţi pentru a verifica eficienţa transfuziilor, astfel încât să
se poată folosi produsul cel mai potrivit. Trombocitele HLA-compatibile, obţinute fie
de la donatori voluntari, fie de la membrii familiei, pot fi benefice acestor pacienţi,
trombocitele fiind obţinute prin plachetofereză. Recent, au fost puse la punct tehnici
de testare încrucişată a compatibilităţii trombocitelor, care par să identifice donatorii
potriviţi (trombocite care nu reacţionează cu serul pacientului) fără a mai fi nevoie
de tiparea HLA. Astfel de trombocite provenite de la un singur donator, conţin
echivalentul a şase unităţi de trombocite aleatorii, sau 30-50x1010 trombocite
suspendate în 200 ml de plasmă. La modul ideal, aceste concentrate trombocitare
vor creşte numărul de trombocite al primitorului cu 60.000/l. Rapoartele
preliminare sugerează că trombocitele cu depleţie leucocitară pot fi mai puţin
imunogene şi că utilizarea lor poate întârzia apariţia aloimunizării.

125
Transfuziile granulocitare
Transfuziile granulocitare sunt rareori indicate şi au fost în mare măsură
înlocuite de utilizarea factorilor de creştere mieloizi (G-CSF şi GM-CSF) care
accelerează recuperarea neutrofilelor. Totuşi, pot fi benefice pacienţilor cu
neutropenie importantă (<100/l) care au infecţii cu germeni gram negativi sau
infecţii progresive ale ţesuturilor moi, chiar şi sub antibioterapie ţintită. În astfel de
cazuri, este evident că progresia infecţiei este datorată insuficienţei mecanismelor
de apărare ale gazdei şi trebuie administrate transfuzii granulocitare zilnice până
când numărul de neutrofile creşte peste 500/l. Astfel de granulocitele trebuie
obţinute de la donatori AB0 compatibili. Deşi compatibilitatea HLA nu este
necesară, este totuşi de preferat, deoarece pacienţii cu aloanticorpi la leucocitele
donatorului vor face reacţii severe, iar transfuzia nu va aduce nici un beneficiu.
De obicei, printre leucocitele donatorului, se află şi unele limfocite
imunocompetente capabile să producă rejetul Ia gazdele HLA-incompatibile;
acestea au şi imunitatea afectată. Iradierea unităţilor de celule cu 1500 cGy
distruge limfocitele, fără a leza granulocitele sau trombocitele.

Transfuzii de componente plasmatice

Plasma proaspătă congelată este disponibilă în unităţi de aproximativ 200


ml. Plasma proaspătă conţine nivele normale ale tuturor factorilor de coagulare
(circa 1 unitate/ml). Plasma proaspătă congelată este utilizată pentru corectarea
deficitelor de factori de coagulare şi în tratamentul purpurei trombotice
trombocitopenice. Riscul de transmitere a bolilor virale este comparabil cu cel
asociat transfuziilor eritrocitare.
Crioprecipitatul se obţine din plasmă proaspătă. O unitate are un volum de
aproximativ 20 ml şi conţine aproximativ 250 mg fibrinogen şi între 80 şi 100 de
unităţi de factor VIII şi factor Von Willebrand. Crioprecipitatul se utilizează pentru
suplimentarea fibrinogenului în cazurile cu deficienţă congenitală de fibrinogen sau
coagulare vasculară diseminată. O unitate de crioprecipitat creşte nivelul
fibrinogenului cu cca 8 mg/dl.

CUPRINS

126
13. Afecţiunile hematologice.................................................................................1
Anemiile ..................................................................................................................1
Neutropenia............................................................................................................45
Leucemiile şi alte afecţiuni mieloproliferative.........................................................47
Limfoamele............................................................................................................74
Tulburările homeostaziei........................................................................................86
Stările de hipercoagulabilitate..............................................................................116
Transfuziile...........................................................................................................120

127