TULBURĂRILE AFECTIVE

ŞI COGNITIVE ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

– STUDIU COMPLEX DE EVALUARE ŞI
TRATAMENT

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC,
Prof. Univ. Dr. Cristian Dinu Popescu

DOCTORAND,
Dr. Lăcrămioara Pavăl

IAŞI
- 2017 –
 CUPRINS
Cuprins...........................................................................................................................i
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
Capitolul I- Scleroza multiplă- date generale……………………………………...1
I.1. Definiție…………………………………………………………………….1
I.2. Epidemiologie………………………………………………………………1
I.3. Fiziopatologie…………………………………………………….................1
I.4. Manifestări clinice………………………………………………………….2
I.5. Scala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale)………………….3
I.6. Diagnosticul sclerozei multiple……………………………………………. 3
I.7. Forme clinice de boală……………………………………………………... 4
I.7.1. Forma recurent-remisivă…………………………………………………..4
I.7.2. Forma primar-progresivă………………………………………………….4
I.7.3. Forma secundar progresivă………………………………………………..4
I.7.4. Forma progresivă cu recurențe……………………………………………5
I.8. Tratamentul sclerozei multiple……………………………………………...5
I.8.1. Tratamentul puseelor……………………………………………………...5
I.8.2. Terapia modificatoare a evoluției bolii……………………………………5

Capitolul II - Complexitatea tulburărilor psihice în scleroza multiplă…………...7

II.1. Depresia…………………………………………………………………7
II.2. Anxietatea………………………………………………………………7
II.3. Tulburarea maniacală…………………………………………………...7
II.4. Tulburările cognitive……………………………………………………8
II.5. Tulburarea bipolară……………………………………………………..9
II.6. Tulburările psihotice și schizofrenia…………………………………..11
II.7. Tulburările de personalitate……………………………………………11
II.8. Efectele psihiatrice ale tratamentului imunomodulator……………….13
II.9. Impactul tulburărilor psihice asupra sclerozei multiple……………….14
Capitolul III. Depresia în scleroza multiplă……………………………………….16

1
 III.1. Date epidemiologice.............................................................................16
III.2. Fiziopatologie.......................................................................................16
III.3. Manifestări clinice................................................................................17
III.4. Suicidul în scleroza multiplă…………………………………………18
III.5. Criteriile DSM V pentru episodul depresiv major................................18
III.6. Tratament……………………………………………………………. 19
III.6.1 Tratamentul farmacologic...................................................................19
III.6.2. Tratamentul non-farmacologic..........................................................20
Capitolul IV. Anxietatea în scleroza multiplă…………………………………….21
IV.1. Date generale și epidemiologice…………………………………….21
IV.2. Etiologia anxietății…………………………………………………..21
IV.3. Manifestări clinice…………………………………………………..22
IV.4. Tipuri de tulburări de anxietate în scleroza multiplă………………..22
IV.5. Tulburarea de anxietate generalizată...................................................22
IV.5.1. Simptome specifice...........................................................................23
IV.5.2. Criteriile DSM V pentru tulburarea de anxietate generalizată..........23
IV.5.3. Fiziopatologie……………………………………………………...24
IV.5.4. Tratament…………………………………………………………..24
IV.6. Tulburarea de panică............................................................................26
IV.6.1. Criteriile DSM V pentru tulburarea de panică..................................26
IV.6.2. Fiziopatologie……………………………………………………...26
IV.6.3. Tratament…………………………………………………………..27
IV.7. Tulburarea obsesiv-compulsivă...........................................................29
IV.7.1. Criteriile DSM V pentru tulburarea obsesiv-compulsivă.................29
IV.7.2. Fiziopatologie……………………………………………………...30
IV.7.3. Tratament…………………………………………………………..30
Capitolul V. Tulburările cognitive în scleroza multiplă………………………….34
V.1. Date generale și epidemiologice………………………………………34
V.2. Etiologie……………………………………………………………….34

2
 V.3. Criteriile DSM V de diagnostic pentru demenţă………………………35
V.4. Evaluarea neuropsihologică …………………………………………...36
V.5. Tratament………………………………………………………………37
V.5.1. Terapia modificatoare de boală……………………………………...37
V.5.2. Tratamentul farmacologic specific demenței………………………..38

CONTRIBUȚII PERSONALE
Capitolul VI - Motivația și obiectivele studiului personal………………………..43
VI.1. Introducere………………………………………………………..............43
VI. 2. Scopul lucrării…………………………………………………………….44
VI. 3. Obiectivele lucrării………………………………………………………..44
Capitolul VII - Material și metode…………………………………………………45
VII.1. Material…………………………………………………………………..45
VII.2. Metode de lucru…………………………………………………………..45
VII.2.1. Testele psihologice……………………………………………………..45
VII.2.1.1. Scala Hamilton pentru depresie………………………………………45
VII.2.2.2. Scala MADRS pentru depresie………………………………………47
VII.2.2.3 Scala Hamilton pentru anxietate………………………………………48
VII.2.2.4. Scala MMSE pentru demență………………………………………...49
VII.2.2. Medicația psihiatrică utilizată în studiu………………………………...50
VII.2.2.1. Antidepresive………………………………………………………...50
VII.2.2.2. Anxiolitice……………………………………………………………50
VII.3. Criterii de selecție ale pacienților………………………………………...50
VII.4. Structura și caracteristicile lotului de studiu……………………………..51
VII.5. Metode statistice…………………………………………………………52
VII.6. Respectarea normelor de bioetică şi deontologie a cercetării……………52

Capitolul VIII - Rezultate………………………………………………..................53

VIII.1. Caracteristici epidemiologice ………………………………………….53
VIII.2. Distribuţia pe grupe de vârstă…………………………………………..53
VIII.3. Distribuţia în funcție de mediul de viață……………………………….54

3
 VIII.4. Distribuţia în funcţie de statusul socio-familial………………………..56
VIII.5. Patologii asociate……………………………………………………….57
VIII.6. Nivelul pregătirii intelectuale…………………………………………..59
VIII.7. Integrarea profesională…………………………………………………60
VIII.8. Tratamentul imunomodulator…………………………………………..62
VIII.9. Formele clinice ale sclerozei multiple …………………………………62
VIII.10. Scala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale)…………….63
VIII.11. Durata evoluției sclerozei multiple……………………………………64
VIII.12. Evaluarea depresiei prin scala HAM-D.................................................64
VIII.13. Evaluarea depresiei prin scala MADRS……………………………....66
VIII.14. Evaluarea anxietății prin scala HAM-A.................................................68
VIII.15. Evaluarea tulburărilor cognitive prin scala MMSE...............................69
VIII.16. Durata tratamentului antidepresiv……………………………………..70
VIII.17. Evaluarea în funcție de medicația antidepresivă utilizată……………..70
VIII.18. Pusee în perioada tratamentului antidepresiv…………………………73
VIII.19. Influenţa terapiei imunomodulatoare asupra depresiei………………..74
VIII.20. Corelaţii între prezența afecţiunii psihice şi gradul de dizabilitate al
pacienţilor…………………………………………………………………………….75
VIII.21. Corelarea tratamentului imunomodulator cu mediul de viață………...78
VIII.22. Corelarea gradului de dizabilitate cu integrarea profesională ………..79
VIII.23. Distribuția pacienților în funcție de anumite simptome psihice
(insomnia, simptome psihotice, ideație suicidară, atacuri de panică,
psihosomatizare)……………………………………………………………………...81
VIII.24. Influența tratamentului antidepresiv asupra evoluției sclerozei multiple
(pusee, EDSS)………………………………………………………………………..85
VIII.25. Corelația terapiei antidepresive cu datele demografice……………….88
VIII.26. Corelația terapiei antidepresive cu tratamentul imunomodulator…….94
VIII.27. Corelația terapiei imunomodulatoare cu gradul de dizabilitate……....95
VIII.28. Distribuția subiecților în funcție de asocierea medicamentelor
anxiolitice………………………………………………………………………….....96
VIII.29. Corelarea asocierii de anxiolitice cu mediul de viață…………………97

4
 VIII.30. Corelarea asocierii de anxiolitice cu vârsta…………………………..98
VIII.31. Corelarea asocierii de anxiolitice cu tratamentul imunomodulator…..99
VIII.32. Corelarea duratei terapiei antidepresive și obținerea remisiei……….100
VIII.33. Demența în scleroza multiplă – caz particular……………………….102

Capitolul IX - Discuții…………………………………………………………….106
Capitolul X - Concluzii..…………………………………………..........................121
Capitolul XI - Perspective deschise de cercetarea doctorală ….……………….122

Bibliografie…………………………………………………………………………123
Anexă. Lista lucrărilor publicate…………………………………………………143

Teza de doctorat este ilustrată prin 55 de tabele şi 47 de figuri. Rezumatul redă

selectiv iconografia si bibliografia din text, respectând numerotarea şi cuprinsul tezei
in extenso. Referințele bibliografice prezente sunt identice cu cele existente în cadrul
tezei de doctorat.

5
 Introducere
Scleroza multiplă este o afecțiune neurologică multifațetată, cu atât de multe
manifestări la nivelul întregului organism, încât a fost numită boala cu o mie de fețe. Partea
dramatică a bolii este afectarea tinerilor, adulților de vârstă activă, împiedicându-i să-și mai
desfășoare activitățile profesionale, afectându-le viața familială, aducând astfel multe
întrebări și temeri.
Pe acest fond de vulnerabilitate, amplificat de modificările structurale cerebrale, în
scleroza multiplă se pot instala de la început dezechilibre emoționale, alimentate de cele
neuro-bio-chimice. Acestea se manifestă prin depresie, anxietate, atacuri de panică, tulburări
ale somnului, iar, în unele cazuri apar tulburări delirante sau psihotice din spectrul
schizofreniei. La aproape jumătate din pacienții cu scleroză multiplă, apar, în stadii timpurii
ale bolii, disfuncții cognitive. Toate aceste probleme din sfera psihică necesită atenție și
îngrijire medicală corespunzătoare.
Scleroza multiplă poate deveni o afecțiune invalidantă iar suprapunerea tulburărilor
afective sau cognitive accentuează faptul că acest cumul de simptome și afecțiuni cu origine
cerebrală comună scad în mod cert calitatea vieții și capacitatea de autoconducție și
autoîngrijire. De aceea tulburările psihice din scleroza multiplă sunt o problemă de sănătate
publică și este necesar să constituie o preocupare continuă a specialiștilor implicați în
îngrijirea sănătății acestor pacienți.
Complicațiile afecțiunilor psihice sunt grave și pot pune în pericol viața sau
integritatea bolnavilor. Acestea sunt abuzul de substanțe psihoactive, stadiile severe ale
demenței, tentativele de suicid și suicidul în sine. Costurile de îngrijire directe și indirecte ale
afecțiunilor psihice din scleroza multiplă, asociate cu costurile de terapie a bolii de bază se
ridică la cifre care solicită cu sume importante bugetele alocate sănătății din țările cu
incidență crescută a acestei tulburări neurologice.
Lucrarea aceasta vine să aducă o clarificare asupra câtorva aspecte controversate din
asocierea cauzală a sclerozei multiple cu afecțiunile psihice. Așa cum am arătat în partea
generală a acestei lucrări, datele OMS arată că depresia va deveni în anii care urmează cauza
principală de morbiditate și invaliditate la nivel mondial, depășind ca incidență și frecvența
bolilor cardio-vasculare. Scleroza multiplă, fiind afecțiunea neurologică care afectează
primordial adultul tânăr, este și ea o cauză de potențială invaliditate. Suprapunerea acestor
patologii la această categorie de vârstă scoate adesea aceste persoane din câmpul muncii și
aduce cu sine o perspectivă nefavorabilă asupra vieții ca ansamblu.
Depresia, anxietatea și tulburările cognitive în scleroza multiplă au preocupat, în
ultimii ani, mai multe ramuri ale medicinei în încercarea de a stabili date coerente și concrete
cu care specialiștii direct implicați în îngrijire să poată lucra pentru remisia simptomelor și
reducerea impactului negativ asupra calității vieții. Neurologia, psihologia, psihiatria,
oftalmologia, neuroimagistica cerebrală și alte ramuri ale medicinei tradiționale au dezvoltat
teste, tehnici și metode de cuantificare și au studiat multiple terapii medicamentoase cu
tendință curativă sau de modificare a evoluției bolii.
Testarea neuropsihologică a depresiei, anxietății și disfuncțiilor cognitive se aplică în
aproape toată patologia medicală, deoarece orice boală cronică sau invalidantă se poate
asocia sau poate determina în cursul afecțiunii una sau mai multe tulburări în sfera afectivă
sau a cogniției. Așadar, ele pot fi recunoscute și cuantificate în maladii de la cele mai
cunoscute precum hipertesiunea arterială, diabetul, poliartrita reumatoidă, afecțiuni ale
aparatului locomotor și care implică dureri cronice, boli degenerative și întreaga patologie
oncologică, până la bolile rare sau orfane.
Cu atât este mai ușor de înțeles apariția patologiei psihiatrice în bolile neurologice,
având ca suport organic același sistem: creierul și sistemul nervos central și periferic.
Accidentul vascular cerebral, boala Parkinson, epilepsia asociază prevalențe crescute ale

6
depresiei, anxietății și tulburărilor funcțiilor cognitive. Scleroza multiplă nu este o excepție,
ci se încadrează pe aceeași linie de date epidemiologice cu cifre mult mai mari decât în
populația generală a tulburărilor psihice.
Testarea neuropsihologică a acestor tulburări oferă o imagine mai clară și
cuantificabilă a tulburărilor afective și cognitive în scleroza multiplă, iar tratamentele
medicamentoase vin în scopul ameliorării simptomelor, obținerea și menținerea remisiei pe
un interval cât mai mare de timp, scopul final fiind cel curativ.
În avanpremiera acestei lucrări de doctorat și cu scopul de a porni de la date specifice
și de actualitate, am realizat un studiu pilot în care am evidențiat frecvența ridicată a
depresiei, anxietății și disfuncțiilor cognitive în scleroza multiplă și necesitatea unor terapii
adecvate și adaptate acestor patologii. Studiul a fost efectuat pe durata a 12 luni și a inclus un
număr de 65 de pacienți și s-a desfășurat la Clinica de Neurologie a Spitalului de Recuparare,
Iași.
Datele și concluziile studiului le-am prezentat sub forma unei lucrări științifice
intitulate “Diversitatea tulburărilor afective şi cognitive în scleroza multiplă”, în cadrul celei
de a V-a Conferinţe naţionale de scleroză multiplă cu participare internaţională, Iaşi, 18-20
noiembrie 2010.

Obiectivele lucrării
- evaluarea distribuției cazuistice în funcție de sex, vârstă, mediu de proveniență în vederea
descoperirii de anumite particularități legate de acești parametri în cazul depresiei, anxietăţii
şi demenţei în scleroza multiplă
- determinarea severității depresiei, anxietății și a tulburărilor cognitive prin teste
neuropsihologice specifice
- relaţia dintre depresie, anxietate şi demenţă şi scleroza multiplă
- evaluarea unor simptome specifice sindromului depresiv (ideaţie suicidară, atacuri de
panică, psihosomatizare, insomnie)
- relaţia dintre terapia cu medicație specifică antidepresivă, anxiolitică și antidemențială şi
evoluţia sclerozei multiple
- studierea și realizarea unor corelații între tratamentul antidepresiv şi anxiolitic şi terapia
sclerozei multiple
- compararea şi stablirea unor corelaţii între terapia antidepresivă şi anxiolitică şi datele
demografice și clinice
- evaluarea particularităţilor evoluţiei tratamentului psihiatric specific

Material şi metode
Lotul de studiu a fost alcătuit din 17 pacienţi cu scleroză multiplă, internaţi în Clinica
de Neurologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi şi cabinetul de psihiatrie din Policlinica
adiacentă spitalului, în perioada mai 2013 - iulie 2016.
Parametrii incluși în dosarele pacienților din lotul de studiu au fost următorii:
- Caracteristici epidemiologice: vârstă, sex, mediu de proveniență, mediu de viață
- Nivelul pregătirii intelectuale și integrarea în câmpul muncii
- Patologii asociate: hipertensiune arterială, alte afecțiuni cardiace și vasculare, patologie
gastro-intestinală, afecțiuni degenerative osteo-articulare, metabolice, algice, epilepsie
- Tratamentul imunomodulator
- Valorile EDSS
- Formele clinice ale sclerozei multiple
- Durata evoluției sclerozei multiple
- În cadrul studiului meu am utilizat:
- două scale de evaluare a depresiei: Scala Hamilton pentru depresie

7
 (HAM-D) și Scala de depresie Montgomery-Asberg (MADRS)
- o scală pentru evaluarea anxietății: Scala Hamilton pentru anxietate
(HAM-A)
- și una pentru evaluarea disfuncțiilor cognitive: Mini-Mental State
Examination (MMSE)
- Preparatele farmaceutice pe care le-am folosit în studiu sunt:
- antidepresive: tianeptina, duloxetina, escitalopram, trazodona,
mirtazapina, agomelatina
- anxiolitice: lorazepam, alprazolam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam
- antidemențiale: donepezil, memantina
S-au determinat forma clinică a sclerozei multiple, gradul de dizabilitate al
pacienților, tipul tratamentului imunomodulator, durata evoluției sclerozei multiple, numărul
de pusee. S-a evaluat severitatea tulburărilor psihice prin aplicarea testelor neuropsihologice
pentru depresie, anxietate și disfuncții cognitive. S-a administrat medicația antidepresivă,
anxiolitică și antidemențială.
Testele de evaluare neuropsihologică confirmă depresia în scleroza multiplă, asociată
cu tulburări din spectrul anxietății, și afectarea cognitivă în scleroza multiplă. Testele
neuropsihologice utilizate sunt folosite în majoritatea studiilor care cercetează tulburările
afective și cognitive.
Tratamentul administrat a permis urmărirea specifică a tulburărilor psihice în terapie
în raport cu scleroza multiplă.
Pentru realizarea acestui studiu am utilizat Scala Hamilton pentru depresie, Scala
MADRS pentru depresie, Scala Hamilton pentru anxietate, Scala MMSE pentru demență,
medicație psihiatrică antidepresivă, anxiolitică și antidemențială.

Rezultate şi discuţii
În ceea ce privește datele epidemiologice despre scleroza multiplă, lotul de studiu
respectă caracteristicile demografice cunoscute.
Astfel, în lotul studiat sunt mai multe femei decât bărbați, cu un raport femei:bărbați
de 4:1, fiind cunoscut că boala este de 2-3 ori mai frecventă la femei decât la bărbați
(Băjenaru et al, 2011).
De asemeni, din punct de vedere al parametrului vârstă, pe cazuistica studiată, vârsta
de debut a bolii, între 20-40 de ani, corespunde unui procent de 47,1%, adică aproape
jumătate din subiecți, concordant cu datele din literatura de specialitate. Femeile din lotul
studiat sunt ușor mai tinere decât bărbații tocmai deoarece scleroza multiplă este mai
frecventă la femei (Băjenaru et al, 2011).

S tructura lotului pe grupe de

51 - 60 vârstă
ani 20 - 30
29,4% ani
11,8%

31 - 40
ani
35,3%

41 - 50
ani
Fig. 8.2. 23,5%
Structura lotului pe grupe de vârstă

8
 Mai mult de 60% dintre pacienții cu scleroză multiplă și depresie prezintă patologii
asociate. În lotul de studiu se observă că afecțiunile cardio-vasculare și patologia algică sunt
cele mai frecvent întâlnite. Afecțiunile metabolice, osteo-articulare, gastro-intestinale și
epilepsie se asociază și ele pacienților cu scleroză multiplă și depresie, dar în procente mult
mai mici.
Afecțiunile cardio-vasculare sunt corelate semnificativ statistic cu vârsta (p = 0.037),
acestea fiind prezente doar la pacienții de peste 40 de ani, aspect concordant cu datele din
literatura de specialitate privind vârsta de debut a bolilor cardio-vasculare și asocierea
acestora cu afecțiuni psihice precum depresia și anxietatea. Dat fiind că toți pacienții din
studiu au fost diagnosticați cu sindrom depresiv, această asociere confirmă prezența depresiei
în cadrul bolilor cronice.

Fig. 8.7. Corelația între vârstă și patologia asociată

Din punct de vedere al nivelului pregătirii intelectuale, cei mai mulți subiecți, mai mult
de o treime, au absolvit școala profesională. Persoanele cu studii superioare și liceu sunt mai
puține, dar în proporții relativ egale, iar subiecții cu un nivel de pregătire redus (1-8 clase)
sunt cei mai puțini.
Cei mai mulți pacienți din lotul de studiu sunt pensionați medical sau beneficiază de
indemnizație de handicap, ei reprezentând peste 70% din total. Cei mai puțini sunt salariații și
studenții.
Aceste date arată că scleroza multiplă și depresia afectează negativ capacitatea
bolnavilor de a face față solicitărilor la locul de muncă sau celor intelectuale pentru a-și
completa nivelul de studii.

Fig. 8.8. Structura lotului în funcție de integrarea profesională

9
 Procentul pacienților care primesc tratament imunomodulator este ușor mai crescut
față de cel al pacienților care nu beneficiază de terapie modificatoare a evoluției sclerozei
multiple, aceștia fiind mai mult de 50%.
Cei mai mulți pacienți din lotul de studiu prezintă forma clinică recurent-remisivă de
scleroză multiplă, fapt concordant cu datele din literatura de specialitate care confirmă că
această formă clinică de boală este cea mai frecventă.

Fig. 8.11. Structura lotului în funcție de forma clinică a sclerozei multiple

Mai mult de 70% din subiecții din studiu prezintă o evoluție a bolii cu o durată între
1 și 10 ani, restul pacienților având o evoluție a bolii de peste 10 sau chiar 15 ani. Aceste
procente pot fi explicate prin creșterea în ultimii ani a adresabilității pacienților la serviciile
medicale de specialitate, stabilirea unor criterii mai clare și mai ușor de utilizat pentru
diagnostic (criteriile McDonald) și de evoluția metodelor de investigare imagistică cerebrală
(IRM), inclusiv creșterea accesibilității la aceste metode de investigare.

Fig. 8.13. Structura lotului în funcție de numărul de ani de evoluție a sclerozei multiple

Conform evaluării prin scala Hamilton pentru depresie (HAM-D), gravitatea depresiei
a fost identificată ca fiind severă la toți subiecții din lotul de studiu. Scorul obținut de aceste
persoane a fost mai mare de 26 puncte.
Vârsta pare să influențeze semnificativ statistic punctajul pe scala HAM-D, astfel încât
valorile mai apropiate de limita cu depresia moderată se regăsesc în cadrul vârstelor tinere,

10
iar punctajele mari sunt asociate persoanelor de peste 30 de ani. O posibilă explicație a
acestor date poate fi faptul că persoanele tinere găsesc resurse interioare și metode de
adaptare față de diagnostic și boala neurologică, reducând astfel severitatea simptomelor
depresive.

Fig. 8.15. Corelația între vârstă și scorul HAM-D

Anxietatea moderată și severă este întâlnită la aproape 50% dintre subiecții din studiu.
Totalul persoanelor cu orice formă de anxietate este de aproximativ 70%. Aceste date sunt
concordante cu cele din literatura de specialitate care au raportat date similare despre
prevalența anxietății la persoanele cu scleroză multiplă (Chwastiak, Ehde, 2007, Korostil,
Feinstein, 2007).

Fig. 8.18. Structura lotului în funcție de scorul HAM-A

Aproape 60% dintre pacienți prezintă tulburări cognitive de tip ușor și mediu, cu un
scor MMSE cuprins între 19 și 29 de puncte, iar 90% dintre aceștia au disfuncție cognitivă
ușoară. Aceste date sunt concordante cu cele din literatura privind epidemiologia afectării
cognitive în scleroza multiplă care arată cifre de 45% - 60% pentru bolnavii de scleroză
multiplă cu probleme cognitive (Guimarães, José Sá, 2012).
Un procent asemănător de pacienți au menținut tratamentul pe perioade scurte, de 1-2
luni, dar și pentru intervale de timp de peste 2 ani. Aceste date arată că există o pondere

11
relativ egală între persoanele care decid să urmeze tratamentul până la obținerea remisiei și
cele care renunță la medicația antidepresivă la scurt timp după ameliorarea simptomelor.

Fig. 8.20. Structura lotului în funcție de durata tratamentului antidepresiv

La inițierea terapiei anidepresive, Duloxetina și Tianeptina au fost cele mai utilizate

medicamente, la un procent de peste 70 din pacienți. După acestea urmează Trazodona, iar
apoi Mirtazapina, Escitalopramul și Agomelatina, acestea din urmă având procente egale.
Pe durata studiului s-a remarcat o dinamică a administrării tratamentului antidepresiv,
în sensul modificării schemelor terapeutice la o parte din pacienți. Duloxetina rămâne pe
primul loc ca alegere terapeutică, dar cu o creștere a persoanelor la care a fost utilizată.
Tianeptina este cea de-a doua alegere ca terapie a depresiei în scleroza multiplă, fiind
utilizată la același număr de pacienți ca și la începutul studiului. Escitalopramul trece înaintea
trazodonei ca frecvență de utilizare și devine al treilea medicament ales în terapie. În cazul
mirtazapinei procentul folosirii sale rămâne același. Agomelatina nu se mai regăsește ca
opțiune terapeutică la finalul studiului. Noutatea la finalul studiului o reprezintă necesitatea
asocierilor medicamentoase la trei pacienți pentru obținerea remisiei.
Aceste date ale studiului prezintă diferențe față de literatura de specialitate.

Fig. 8.21. Dinamica tratamentului antidepresiv în timpul studiului

12
► Escitalopramul – SSRI- sunt cea mai utilizată clasă de antidepresive pentru terapia
depresiei în scleroza multiplă (Pérez et al, 2015, Bayas et al, 2016); siguranța și eficacitatea
în depresia majoră;
– in studiul meu este pe locul al treilea ca utilizare
► Duloxetina – studiata in principal pentru efectul antalgic in scleroza multipla (Brown,
Slee, 2013, Bayas et al, 2016)
– prima alegere terapeutică: profil multireceptorial, efectelor pozitive pe
simptomele depresiei și cele ale sclerozei multiple și care, deseori se suprapun peste cele
depresive, precum fatigabilitatea și acuzele algice. Frecvența de utilizare în studiu a crescut
de la început până la final tocmai datorită eficienței sale în obținerea remisiei și siguranței în
administrare.
► Tianeptina – a doua alegere în terapie; ponderea administrării a rămas constantă până la
sfârșitul studiului;
– se folosește cu succes în terapie din anii 1960 (Racagni, 2008). Totuși, datele
din literatura privind folosirea tianeptinei în depresia din scleroza multiplă sunt sărace
(Spedding, Gressens, 2008).
► Trazodona, mirtazapina și agomelatina - Primul studiu opțiuni terapeutice eficiente in
studiu; datele din literatură oferă foarte puține informații
► Asocierile de antidepresive – ameliorare/remisie
– primul studiu; din literatura de specialitate lipsesc informațiile

Din punct de vedere al puseelor în timpul tratamentului antidepresiv, procentul

pacienților fără pusee a fost mai mare de 80%. Tratamentul antidepresiv nu se corelează cu
un număr crescut de pusee, ba chiar pare a avea un rol protector, deoarece doar 11,8% din
pacienți au prezentat pusee.
Procentul pacienților cu depresie care primesc terapie imunomodulatoare bazată pe
Interferon este majoritar, de 70%. Riscul de depresie la persoanele care primesc glatiramer
acetat este redus. Aceste date sunt concordante cu cele din literatură, care arată riscul mai
mare de afecțiuni psihice la persoanele care beneficiază de tratamnent pe bază de interferon
beta (Feinstein et al, 2002, Chwastiak, Ehde, 2007, Hersh, Fox, 2014).

Fig. 8.23. Structura lotului în funcție de preparatul farmaceutic

imunomodulator administrat

Aproximativ 40% din pacienții studiați cu status cognitiv normal au scoruri mai mici
pe EDSS, de la 1 la 4. Subiecții cu disfuncție cognitivă ușoară sau medie au dizabilitate de la
absentă la foarte gravă.

13
 Fig. 8.21. Corelația între anxietate și gradul de dizabilitate

Valorile mai ridicate ale scorului EDSS sunt asociate cu agravarea gradului de
anxietate, deși cazuistica nu este suficientă pentru a obține validarea statistică. Modalitățile de
adaptare la condițiile create de boala neurologică scad progresiv și crește gradul de anxietate
și de dezvoltare a diferitelor tulburări din spectrul anxietății (Sandford et al, 2000, Chwastiak,
Ehde, 2007, Goleman, 2008).

Fig. 8.28. Structura lotului în funcție de simptomele psihice asociate

- insomnia - prezentă la aproximativ jumătate dintre pacienții

< 20% dintre pacienți - simptome de tipul halucinațiilor și ideilor delirante
~12% din totalul subiecților prezintă ideație suicidară; cifră mai mică decât datele din
literatură, de 22% (Feinstein, 1997, Kanner, 2005)
- atacurile de panică - prezente la aproximativ 35% din pacienți; Prevalența tulburării de
panică în scleroza multiplă 10% (Korostil, 2007)

14
 Fig. 8.29. Corelația între intervale de vârstă și simptomele psihice asociate

- o corelație semnificativă statistic între vârstă și atacurile de panică, care sunt prezente doar
la pacienții de peste 40 de ani (Chi-pătrat = 8.461, p = 0.037) ; simptomele psihotice,
insomnia și psihosomatizarea nu sunt influențate de vârsta pacienților.
- durata evoluției sclerozei multiple influențează semnificativ statistic insomnia, atacurile de
panică și psihosomatizarea
- Insomnia se instalează la peste 75% din pacientii cu evoluție a sclerozei multiple mai mare
de 5 ani
- riscul de apariție a atacurilor de panică este mai mare odată cu creșterea numărului de ani de
evoluție a sclerozei multiple (Chi-pătrat = 8.461, p = 0.037)
- psihosomatizarea (Chi-pătrat = 11.266, p = 0.010) - mult mai prezentă în primii ani după
debut (1-5 ani), iar apoi după o durată mai lungă a bolii, de peste 15 ani.

Influența tratamentului antidepresiv asupra sclerozei multiple

- grad de dizabilitate mai redus, EDSS < 3, cele mai frecvent utilizate medicamente sunt
duloxetina și tianeptina. La pacienții cu un grad mai mare de dizabilitate cele mai frecvent
utilizate = duloxetina, urmată de escitalopram. Duloxetina = utilizata indiferent de gradul de
dizabilitate.
- pusee - la dizabilitate redusă, EDSS <3, fără corelație semnificativă statistic între pusee și
EDSS
- pusee la tratament antidepresiv cu tianeptină și, respectiv, trazodonă, fara corelatie statistica.
- absenta pusee - toate medicamentele utilizate în studiu

Duloxetina este preparatul farmacologic cel mai utilizat în ambele medii de proveniență
socială a subiecților, dar mai mult în mediul urban, la jumătate din acești pacienți. Al doilea
ca administrare pentru persoanele care provin atât din mediul rural cât și din cel urban este
tianeptina, dar în procent dublu pentru pacienții din zonele rurale. Trazodona a fost mai
frecvent utilizată pentru mediul rural. Escitalopramul și agomelatina au fost utilizate exclusiv
pentru terapia persoanelor cu domiciliul în orașe, iar mirtazapina a fost administrată doar
persoanelor din mediul rural. Deși aceste diferențe sunt evidente, nu s-a obiectivat o
semnificație statistică.

15
 Fig. 8.33. Corelația între tratamentul antidepresiv și mediul de viață

Pacienții care au primit terapie pe bază de interferon (Avonex, Rebif, Betaferon),

cunoscut pentru potențialul său de a developa simptomatologie depresivă, au primit ca
terapie antidepresivă toată gama de medicamente utilizate în studiu, mai puțin agomelatina.
Persoanele tratate pentru scleroză multiplă cu Copaxone au primit pentru terapia
depresiei duloxetina și agomelatina.

Fig. 8.39. Corelația între tratamentul antidepresiv și tratamentul imunomodulator

Lorazepamul și Alprazolamul = cele mai utilizate anxiolitice ca asociere la tratamentul

antidepresiv, lorazepamul = pe primul loc cu un procent de 35,3%. Următoarele ca frecvență
de administrare sunt Bromazepamul, Nitrazepamul și Clonazepamul, în procentaj
asemănător. Se remarcă un procent de 23,5% de asocieri de câte două anxiolitice.

16
 Fig. 8.41. Distribuția subiecților în funcție de asocierea medicamentelor anxiolitice

- mai mulți pacienți din mediul urban au avut nevoie de asocierea de anxiolitice terapiei
antidepresive decât cei din mediul rural
- cei mai tineri pacienți au necesitat toți asocierea de anxiolitice la tratamentul antidepresiv
- la pacienții cu terapie modificatoare a evoluției bolii neurologice a fost necesară asocierea
de anxiolitice într-un procent mai mare decât la la cei fără tratament

Tratamentul antidepresiv și remisia

Pe cazuistica studiată, se remarcă următoarele:
- 11 pacienți – remisie completă a simptomelor depresive (HAM-D < 7p)
- 4 pacienți – depresie ușoară (HAM-D = 8 - 17p)
- 2 pacienți – depresie moderată (HAM-D = 18- 25p)

Fig. 8.46. Structura lotului în funcție de obținerea remisiei

- depresia moderată - vârsta între 31 și 40 de ani.

- Jumătate dintre persoanele cu depresie ușoară sunt fie tineri, între 31-40 de ani, fie mai
vârstnici, peste 50 de ani.

17
- Remisia completă a fost obținută de subiecți din toate categoriile de vârstă, cel mai mult de
persoanele între 41 și 50 de ani, cu un procent de 36,4%.

100.0%
80.0%
60.0%
40.0%
36.4%
20.0%
18.2%
100.0% 27.3%
0.0%
remisie completa
50.0% 50.0%

depr. usoara

depr. moderata

20-30 Fig. 8.45. Corelația

31-40 41-50 51-60vârstei cu remisia
ani ani ani ani
- tratament antidepresiv mai mult de 2 ani = remisie completă
- depresie moderată - cea mai scurtă durată de tratament al depresiei, 1-2 luni
- depresia ușoară – persoanele cu tratament sub 24 luni
- durata tratamentului antidepresiv influențează cert obținerea și menținerea remisiei
complete

Fig. 8.47. Corelația duratei terapiei antidepresive cu remisia

Limitarea studiului o reprezintă dimensiunea redusă a lotului de studiu și, de aceea,

între anumiți parametri nu s-a putut stabili o corelație semnificativă statistic, deși diferențe
numerice și procentuale au fost obiectivate. Cu toate acestea, datele obținute în studiu oferă
informații valoroase atât pentru medicul clinician cât și pentru cercetarea medicală.

18
 Concluzii

 cele mai frecvente afecțiuni psihice în scleroza multiplă sunt depresia, anxietatea și
tulburările cognitive/demența
 o proporție mai ridicată a pacienţilor cu scleroză multiplă și depresie provin din
mediul urban
 depresia în scleroza multiplă s-a regăsit în proporţie mai mare la pacienţii cu vârste
de peste 30 de ani din mediul rural
 lipsa suportului socio-familial este un factor de risc pentru depresie și pentru
anxietate în scleroza multiplă
 afecțiunile cardio-vasculare sunt prezente doar la persoanele cu depresie în scleroza
multipla de peste 40 de ani
 depresia în scleroza multiplă reduce abilităţile intelectuale şi profesionale
 depresia este mai frecventă la pacienţii cu scleroză multiplă la debut
 terapia imunomodulatoare pe baza de interferon poate reprezenta un factor de risc
pentru developarea simptomelor depresive
 depresia se intalneşte mai frecvent la persoanele cu scleroză multiplă cu scor de
invaliditate mai mic
 severitatea depresiei este mai accentuată la pacienţii cu scleroză multiplă de peste 30
de ani
 vârsta de peste 40 de ani este un factor de risc pentru apariţia atacurilor de panică
 evolutia sclerozei multiple de peste 5 ani creste frecventa insomniei
 cel mai utilizat tratament pentru depresie în scleroza multiplă este reprezentat de
duloxetină (inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei), tianeptină (modulator al
eliberării de serotonină) și escitalopram (inhibitor selectiv al recaptării serotoninei).
 eficiente pentru remisia simptomelor depresive sunt şi trazodona, mirtazapina,
tianeptina și agomelatina
 durata tratamentului antidepresiv mai mare de un an este optimă pentru remisia
completă a simptomelor depresiei
 asocierile de antidepresive din doua clase diferite au aratat o eficienţă mai mare
pentru obţinerea remisiei decât menţinerea terapiei cu un singur medicament
 lorazepamul si alprazolamul sunt cel mai utilizate anxiolitice în tratamentul anxietătii
asociate cu depresia în scleroza multiplă
 tratamentul antidepresiv poate fi un factor de protecție faţă de pusee
 terapia cu memantină și-a dovedit eficacitatea în ameliorarea statusului cognitiv și
încetinirea deteriorării
 opțiunile terapeutice pentru depresie, anxietatea asociată acesteia și tulburările
cognitive din scleroza multiplă sunt mult mai variate și o gamă mult mai largă de
medicamente antidepresive, anxiolitice și antidemențiale pot fi utilizate în practica medicală

Bibliografie selectivă
Amato MP, Langdon D, Montalban X et al. Treatment of cognitive impairment in multiple
sclerosis: position paper. J. Neurol. 2013; 260:1452-1468
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
5th edition (DSM-V), Washington DC. American Psychiatric Publishing; 2013
Andreassen OA, Harbo HF, Wang Y et al. Genetic pleiotropy between multiple sclerosis and
schizophrenia but not bipolar disorder: differential involvement of immune-related gene loci.
Molecular Psychiatry 2015: 20: 207–214
Azevedo CJ, Kornak J, Chu P et al. In vivo evidence of glutamate toxicity in multiple
sclerosis. Ann. Neurol. 2014;76:269-278

19
Bartzokis G. Acetylcholinesterase inhibitors may improve myelin integrity. Biol Psychiatry
2007; 62: 294-301
Băjenaru O et al. Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie. Editia a 2-a, revizuita si
adaugita. Bucureşti. Editura Medicala Almatea, 2011: 218 – 238
Băjenaru O. Popescu B. Tudose C. Ghid de diagnostic si tratament in demente. Societatea de
Neurologie din România şi din Societatea Alzheimer, 2007
Byatt N, Rothschild AJ, Riskind P, et al. Relationships Between Multiple Sclerosis and
Depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011; 23:198 –200
Bystritsky A, Khalsa SS, Cameron ME, Schiffman J. Current Diagnosis and Treatment of
Anxiety Disorders. P T. 2013; 38(1): 30-38, 41-44, 57
Cao H, Peyrodie L, Agnani O et al. Evaluation of an Expanded Disability Status Scale
(EDSS) modeling strategy in multiple sclerosis. Med Biol Eng Comput. 2015; 53(11):1141-
51
Chiriţă V, Papari A, Chiriţă R. Tratat de psihiatrie, Constanţa. Editura Andrei Şaguna, 2009
Dutta R, Trapp BD. Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis: insights from
pathology. Curr Opin Neurol. 2014; 27(3):271-278
Gautier S, Ballard C. Management of Dementia. Second Edition. Lundbeck Institute. New
York. Informa Healthcare USA Inc, 2009
Guimarães J., José Sá M. Cognitive Dysfunction in Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2012;
3:74
Jones SM, Amtmann D. The relationship of age, function, and psychological distress in
multiple sclerosis. Psychol Health Med. 2015;20(6):629-34
Kanner AM. Depression in Neurological Disorders. Lundbeck Institute Cambridge Medical
Communication Ltd, 2005
Kim S, Foley FW, Picone MA et al. Depression Levels and Interferon Treatment in People
with Multiple Sclerosis. Int J MS Care. 2012; 14(1): 10–16
Kister I, Bacon TE, Chamot E, et al. Natural History of Multiple Sclerosis Symptoms.
International Journal of MS Care. 2013;15(3):146-158
Kutcher S, Chehlil S. Suicide Risk Management. A Manual for Health Professionals.
Lunbeck Institute. Blackwell Publishing, 2009
Lam RW, Michalak EE, SwinsonRP. Asssessment Scales in Depression and Anxiety. London.
Informa Healthcare, 2004
Li Y, Hai S, Zhou Y, Dong BR. Cholinesterase inhibitors for rarer dementias associated with
neurological conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (3): CD009444
Lovera J, Kovner B. Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep.
2012; 12(5): 618–627
Marrie RA, Reingold S, Cohen J et al. The incidence and prevalence of psychiatric disorders
in multiple sclerosis: A systematic review. Multiple Sclerosis 2015; 21(3): 305-317
Moylan S, Staples J, Ward SA et al. The efficacy and safety of alprazolam versus other
benzodiazepines in the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2011;
31(5):647-52
MS Forum. Cognition in multiple sclerosis. Budapest, March 2008
Nutt D, Ballenger J. Anxiety Disorders: Generalized Anxiety Disorder, Obssesive-
Compulsive Disorder and Post-Traumatic Stress Disorder. Lundbeck Institute. Oxford.
Blackwell Publishing, 2005
Patti F, Leone C, D’Amico E.Treatment options of cognitive impairment in multiple
sclerosis. Neurol Sci, 2010; 31(Soupl 2): S265-S 269
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010
Revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology. 2011;69(2):292-302
Popescu B, Băjenaru O. Elemente esenţiale de neurologie clinică. Bucureşti. Editura

20
Medicală Almatea, 2009: 200
Prelipceanu D. et al. Psihiatrie clinică. Bucureşti. Editura Medicală, 2011
Pérez LP, González RS, Lázaro EB. Treatment of mood disorders in multiple sclerosis. Curr
Treat Options Neurol. 2015;17(1):323
Šabanagić-Hajrić S, Suljić E, Sulejmanpašić-Arslanagić G. Depression during multiple
sclerosis relapse: relation to disability and relapse severity. Med Glas (Zenica). 2016;
13(1):44-9
Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan &Sadock. Terapie Medicamentoasă în Psihiatrie. Bucureşti.
Editura Medicală Calisto, 2002
Saint Paul SP, Creveuil C, Heinzlef O et al. Efficacy and safety profile of memantine in
patients with cognitive impairment in multiple sclerosis: A randomized, placebo-controlled
study. Journal of the Neurological Sciences 2016: 69 – 76
Shaygannejad V, Janghorbani M, Ashtari F et al. Effects of rivastigmine on memory and
cognition in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 2008;35(4):476-81
Solaro C, Bergamaschi R, Rezzani C et al. Duloxetine is effective in treating depression in
multiple sclerosis patients: an open-label multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2013;
36(4): 114-116
Stahl SM. Stahlʼs Essential Psychopharmacology. Fourth Edition, Cambridge University
Press, 2013
Sühs KW, Fairless R, Williams SK et al. N-methyl-D-aspartate receptor blockade is
neuroprotective in experimental autoimmune optic neuritis. J Neuropathol Exp Neurol. 2014;
73(6):507-518
Tan-Kristanto S, Kiropoulos LA. Resilience, self-efficacy, coping styles and depressive and
anxiety symptoms in those newly diagnosed with multiple sclerosis. Psychol Health Med.
2015; 20(6):635-645
Taylor D, Paton C, Kerwin R. Ghid de terapeutica psihiatrica, Bucureşti. Editura Medicală,
2007
Torkildsen Ø, Myhr KM, Bø L. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis - a
review of approved medications. Eur J Neurol. 2016;23 (Suppl 1):18-27
Vattakatuchery J.J., Rickards H.R , Cavanna A.E. Pathogenic Mechanisms of Depression in
Multiple Sclerosis. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2011; 23 (3): 261-
276
Victor M, Ropper AH. Adams and Victor's Principles of Neurology. 9-th edition, McGraw-
Hill Professional, 2009
Wasserman D. Suicide: An unnecessary death. Second Edition. Oxford University Press.
2016
Yatham LN, Malhi GS. Bipolar disorder. Lundbeck Institute. Oxford. Oxford University
Press, 2011
Zimmerman M, Martinez JH, Young D et al. Severity classification on the Hamilton
depression rating scale. Journal of Affective Disorders 2013; 150 (2): 384-388

ANEXĂ. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE

 Pavăl L., Pavăl D., Popescu C.D., Procognitive effects of immunomodulatory,

anticholinergic and glutamatergic medication in multiple sclerosis, Revista de Chimie, 2016;
67 (9): 1891-1893 (ISSN 0034-7752, Impact Factor – 0.81)
 Pavăl L., Popescu C.D., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis –
a case report, Indian Journal of Research, 2016; 5 (7): 70-71 (ISSN 2250-1991, Index
Copernicus IC Value: 77,65; Impact Factor – 5,215)

21
 Pavăl L., Achiţei G., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis,
Romanian Journal of Psychiatry, 2015; 17 (2): 145 (ISSN: 1454-7848, CNCSIS B+)
 Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Management of Depression in Multiple Sclerosis,
Romanian Journal of Psychiatry, 2013; 15 (1): 126 (ISSN: 1454-7848, CNCSIS B+)

Comunicări la manifestări ştiinţifice:

 Pavăl L., Achiţei G., Cognitive Impairment and Dementia in Multiple Sclerosis.
Congresul Asociaţiei Mondiale de Psihiatrie, cu tema “Primary Care Mental Health:
Innovation and Transdisciplinarity”, Bucureşti, 24-27 iunie, 2015
 Pavăl L., Popescu C.D., Depresia în scleroza multiplă. A VII-a Conferinţă Naţională
de scleroză multiplă cu participare internatională cu tema Optimizarea terapiilor actuale ale
sclerozei multiple, Iaşi, 14-15 neiembrie 2013
 Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Management of Depression in Multiple Sclerosis.
Congresul „Inovaţie şi excelenţă” al Asociaţiei Mondiale de Psihiatrie, cu tema cu tema
“Ingrijirea medicală primară, sănătatea mentală şi integrarea sănătăţii publice: rolul catalitic
al informaţiei şi tehnologiei comunicaţiei”, Bucureşti, 10-13 aprilie, 2013
 Pavăl L., Tescu Grigorovici C., Particularităţi clinice şi management terapeutic în
depresia post-stroke, Conferinţa Natională de Psihiatrie cu participare internaţională
“Evidenţe şi valori în psihiatria contemporană”, Iaşi, 4-7 octombrie, 2012

22
23