ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificările care încearcă să ordoneze grupele medicamentoase implicate în terapia

procesului inflamator au la bază diferite criterii. Astfel o primă împărţire majoră a lor ar fi în
antiinflamatoare nesteroidiene şi antiinflamatoare steroidiene, cărora li se adaugă compuşi
fără acţiune directă antiinflamatoare, dar care în mod secundar influenţează procesul
inflamator, modificând evoluţia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele,
sărurile de aur, derivaţii tiolici, antimalaricele de sinteză, penicilaminele etc.

Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasifică după criteriul structural şi după

selectivitatea pe COX.
După structură AINS pot fi clasificate în următoarele grupe, cu principalii
reprezentanţi:
· derivaţi de acid salicilic, aici intrând acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.;
· derivaţi de acizi arilacetici, aici intrând diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul;
· derivaţi de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul,
sulindacul;
· derivaţi de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alături de care
se găsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;
 derivaţi de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona;
 derivaţi de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alături de alţi
reprezentanţi, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
 derivaţi de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanţii: acidul mefenamic, acidul
meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic;
 coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib
(retras), lumiracoxib (retras);
 alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.
După selectivitate AINS pot fi:

 neselective (blochează COX-1 şi COX-2): majoritatea AINS tradiţionale;

 selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumetonă, etodolac;
 specifice COX-2: coxibe

Mecanismul de acţiune al AINS

Cea mai acceptată teorie cu privire la mecanismul de acţiune al antiinflamatoarelor

nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiţie între antiinflamatorul
nesteroidian (AINS) şi acidul arahidonic. Partea aromatică, hidrofobă a acestor compuşi în
majoritate arilacizi este similară steric şi electronic cu sistemul polienic din structura acidului
arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joacă un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385.
Aspirina este cea care acetilează ireversibil serina 530. AINS inhibă neselectiv sau selectiv
ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicând
formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) şi tromboxanilor (TX), mediatori ai
procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este în general reversibilă, cu excepţia
aspirinei care o inhibă ireversibil.

Se cunosc două COX, şi anume:

· COX-1 este o enzimă constitutivă, care produce mediatori cu funcţii fiziologice,

implicaţi în menţinerea integrităţii mucoasei gastro-intestinale, menţinerea unui flux sangvin
renal corespunzător şi în reglarea activităţii plachetare;
· COX-2 este forma inductibilă a enzimei, activată în cadrul procesului inflamator sau
prin stimuli mitogeni. Sub acţiunea acestei enzime se produc mediatori implicaţi în inflamaţie,
durere şi febră. Recent s-a descoperit că această enzimă are şi o componentă constitutivă, ea
fiind implicată prin mediatorii formaţi în activităţi complexe de la nivel cerebral, genital,
renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determină apariţia efectelor antiinflamator, analgezic şi antipiretic,
iar inhibarea COX-1 este sursă de reacţii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente.
Selectivitatea aparentă COX-1/COX-2 a AINS este dependentă de sistemul de testare (enzime
izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) şi condiţii experimentale (timpul de
incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul şi ketorolacul inhibă cele două ciclooxigenaze în
egală măsură, pe când indometacinul, aspirina şi piroxicamul inhibă preferenţial COX-1.
Unele din AINS ca meloxicam şi nimesulidă prezintă o afinitate uşor crecută pentru COX-2
decât pentru COX-1, deşi toate AINS inhibă COX-2 într-o oarecare măsură, fiindcă asta
explică efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhibă rar COX-1 şi de aici riscul mai redus de reacţii adverse
digestive faţă de cele clasice. Diclofenacul inhibă COX-2 în egală măsură cu AINS moderne.
Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legată de tolerabilitatea digestivă a acestor compuşi,
dar azi compuşii COX-2 selectivi sunt analizaţi şi din perspectiva riscului cardio-vascular,
unii dintre ei fiind retraşi de pe piaţă tocmai din această cauză.
Piroxicamul, indometacinul şi sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-1,
acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv
pe COX-2 în timp ce alţi agenţi, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhibă COX-1
şi COX-2 în egală măsură. O inhibare preferenţială pentru COX-2 o dovedesc etodolacul,
nimesulida şi nabumetona. Selectivitatea faţă de una sau alta dintre cele două izoforme COX
pentru AINS este prezentată în tabelul III.
 Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.
Astfel, aspirina la dozele la care este folosită ca antiagregantă plachetară (sub 300 mg/zi),
influenţează doar secreţia plachetară de prostaglandine, neafectând procesul inflamator. Acest
luru se întâmplă doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenţie deosebită a fost acordată
căii lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate în
alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul creşte
sechestrarea acidului arahidonic în ”bălţi de lipide” membranare, proces marcat în monocite,
ce poate fi însoţit de reducerea producţiei de leucotriene şi 5-LO.
Un rol important în exercitarea mecanismului de acţiune al AINS îl are aciditatea
acestora şi pH-ul mediului inflamator. Cu cât acesta este mai acid, AINS va fi captat în spaţiul
intracelular unde pH este mai alcalin decât în lichidul extracelular, având capacitatea de a
interfera cu funcţiile celulare.
AINS inhibă migrarea leucocitelor şi macrofagelor în focarul inflamator unde acestea
pot produce distrugerea prin fagocitoză a materialului străin, dar pot antrena şi leziuni locale
care nu sunt favorabile vindecării. AINS încetinesc migrarea monocitelor şi neutrofilelor
datorită efectelor pe care le exercită asupra membranelor acestora. În plus, procesele de
migrare sunt ATP dependente şi se ştie că AINS decuplează fosforilarea oxidativă şi deci
influenţează negativ migrarea acestor celule. AINS stabilizează membrana lizozomală şi
blochează receptorii chemotactici de la suprafaţa membranei, împiedicând eliberarea
enzimelor lizozomale distructive.
Neutrofilul ajuns la locul inflamaţiei fagocitează agentul străin sau lezează ţesuturile
prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) şi nu în ultimul rând
specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2 .-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de acţiune
pentru aceşti compuşi ai oxigenului este scurtă, ei fiind preluaţi de enzime intracelulare -
SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dacă sunt în exces, oxigenul poate fi folosit de COX
pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar câteva AINS reuşesc să inhibe eliberarea
enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citată
benzidamina. Clinic s-a confirmat faptul că sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele
derivate din lichidul sinovial la pacienţii cu artrită reumatoidă produc mai puţin O2- şi au o
tendinţă mai redusă de agregare decât în mod normal.
Într-adevăr, AINS pe lângă că inhibă activitatea neutrofilelor ca răspuns la diferiţi
chemoatractanţi, inhibă şi agregarea interneutrofile indusă de chemoatractanţi şi mediată de
moleculele de adeziune de pe suprafaţa celulară. Paracetamolul însă, nu afectează agregarea
neutrofilelor. Ibuprofenul inhibă agregarea neutrofilelor şi producerea enzimelor lizozomale,
dar nu şi producerea speciilor reactive de oxigen. În ce priveşte efectul asupra metabolismului
celular, AINS decuplează fosforilarea oxidativă în mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP şi
consumul de oxigen. Studii recente au arătat că aspirina şi nu paracetamolul alterează
preluarea precursorului arahidonat şi inserţia sa în membranele culturilor de monocite şi
macrofage. Salicilaţii şi nu paracetamolul inhibă transportul anionilor printr-o varietate de
membrane celulare.
Este posibil ca o terapie prelungită cu AINS să inhibe această sinteză de proteoglicani
şi metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiţia prostaglandinsintetazei,
promovând pierderea matriţei cartilajului şi agravând leziunile degenerative. Astfel se
comportă indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, având o comportare neutră, iar
diclofenacul, un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibilităţi prin care o
substanţa antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa
a inflamaţiei şi fiecare mediator şi structura biologică implicată în procesul inflamator poate fi
un punct de atac pentru terapia antiinflamatoare.

Utilizarea în terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar că predomină unele sau altele dintre ele:
· antiinflamator;
· analgezic;
· antipiretic;
· antitrombotic, antiagregant plachetar;
· uricozuric;
· efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;
· relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate în prevenirea naşterilor
premature;
· relaxarea musculaturii intestinale, putând fi folosite pentru tratamentul diareei
nespecifice produse prin iradiere;
· închiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite în ductus arteriosus.

Este important de menţionat că nu există diferenţe semnificative de eficacitate între

AINS, diferă calea de administrare, durata efectului, reacţiile adverse şi cost.
Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic vor contribui atât la
modificările vasculare, cât şi la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocând
ciclooxigenaza în mod selectiv sau neselectiv, vor împiedica formarea mediatorilor
proinflamatori, generând un efect antiinflamator. Acest efect este şi rezultatul altor
mecanisme de acţiune aşa cum am precizat anterior. Efectul antiinflamator al AINS este
inferior antiinflamatoarelor steroidiene şi se adresează în principal modificărilor de tip
exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicaţia utilă
în tratamentul tuturor afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-
articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt constă într-
o reducere a severităţii durerii musculo-scheletice, rigidităţii şi edemului. AINS constituie
medicamente de prima linie în:
· tratamentele de scurtă durată (în perioada de acutizare) în artroze, tendinite,
tenosinovite, lumbago, dureri şi inflamaţii post-traumatice;
· tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice, în special poliartrită
reumatoidă, spondilită anchilozantă, artroze dureroase;
· tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.
Osteoartrita nu implică un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru
reducerea durerii şi ameliorarea calităţii vieţii acestor pacienţi. AINS ameliorează viteza de
deplasare, ceea ce poate creşte deteriorarea structurală osoasă, datorită unei reduceri a
strategiei adaptative care protejează articulaţiile de încărcare excesivă.
AINS s-au dovedit utile, de asemenea, în dureri post-operatorii, dureri neoplazice
(metastaze osoase), stări inflamatorii post-operatorii, din diferite afecţiuni ORL, ginecologice,
respiratorii etc.
Sunt de preferat pentru tratamentul iniţial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele
mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se
folosesc de rutina în cazuri de poliartrită reumatoidă sau artroze, ci se preferă celorlalte AINS
numai:
- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaţie, hemoragie
gastrointestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;
- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacienţi cu
vârsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS,
asociere cu medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive etc.
 Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi şi specifici de COX-2 sunt diminuate în
cazul în care aceştia sunt asociaţi cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu
antiacide gastrice nu este justificată.
Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt următoarele:
- alegerea AINS în funcţie de indicaţii;
- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;
- ritmul de administrare şi doza;
- de evitat calea injectabilă;
- protecţia gastrică preventivă, atât alimentară, cât şi medicamentoasă este utilă sau chiar
necesară în cazul utilizării de AINS clasice.

Reacţii adverse ale AINS

Riscul reacţiilor adverse este mai crescut la compuşii COX neselectivi, decât la cei
COX-2 selectivi. Mai mult, compuşi ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care
acţionează neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacţii adverse decât
cei care acţionează neselectiv şi în egală măsură pe cele două COX, cum este diclofenacul.
Incidenţa reacţiilor adverse este redusă la utilizarea lor pe termen scurt şi creşte o dată cu
creşterea duratei tratamentului şi dozei.
AINS sunt asociate cu o mare incidenţă a reacţiilor adverse care în general nu sunt
foarte grave. Reacţiile adverse ale AINS sunt de două tipuri, şi anume reacţii dependente de
inhibarea COX şi reacţii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectării
diferitelor aparate şi sisteme din organism.

Reacţii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaţie gastrică cu tulburări

dispeptice, care în tratament prelungit pot evolua la gastrite, sângerări ale mucoasei, eroziuni
superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecinţa unui mecanism iritant
direct şi scăderii formării prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reacţiile
adverse gastro-intestinale se întâlnesc la toate AINS şi sunt doză dependente. Ele sunt mai
reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective. În Statele Unite ale Americii, afecţiunile gastro-
intestinale induse de AINS sunt responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane şi de
16.500 de decese anual. În Marea Britanie, datorită utilizării AINS, au loc anual 12.000 de
internări şi peste 2.200 decese. Studii referitoare la prevalenţa ulcerelor la pacienţii cu
afecţiuni articulare cronice indică că ea este de 13% şi 11% în ceea ce priveşte ulcerul gastric,
respectiv duodenal. Există numeroase dificultăţi pentru a se preciza care dintre AINS au risc
mai crescut sau mai scăzut de reacţii adverse gastro-intestinale pentru că multe dintre aceste
substanţe se folosesc în doze diferite, în afecţiuni diferite şi la categorii de populaţie diferite.
Totuşi mai multe studii privind riscul de reacţii gastro-intestinale severe clasifică diferite
AINS, după cum urmează:
a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;
b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacin;
c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi şi specifici de COX-2
(meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).
Riscul dezvoltării ulcerului peptic, precum şi a altor complicaţii gastro-duodenale
depinde şi de durata tratamentului. Anumite studii indică că cel mai mare risc apare în prima
lună de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariţie a complicaţiilor gastro-
intestinale a fost aproape dublu la pacienţi care au folosit AINS pentru o perioadă de până la
30 de zile, faţă de persoane care au folosit AINS pentru o perioadă de 31-90 zile.

Prevenirea reacţiilor adverse ale AINS

Poate că principala măsură care ar scădea riscul de afectare gastro-intestinală a AINS

ar fi limitarea prescrierii şi utilizării nejustificate a acestora, ţinând cont că multe se pot
elibera fără reţetă.
Atunci când se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim şi doza cea
mai mică eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinală contribuie selectivitatea COX-2, dar şi
timpul de înjumătăţire, cele cu timp de înjumătăţire mai lung (oxicamii, fenilbutazona), având
toxicitate mai mare. Din aceleaşi considerente, sunt de evitat formele cu eliberare lentă.
Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală a AINS este necesară
gastroprotecţie cu condiţia ca pacientul să manifeste aderenţă la respectivul tratament. Cele
mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine şi inhibitorii pompei de
protoni (IPP). Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot
fi utilizaţi preventiv în afecţiunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce
complicaţiile gastro-intestinale superioare cu 40% faţă de placebo. Din păcate misoprostolul
nu este foarte bine tolerat din cauza reacţiilor adverse de tip diaree etc. Pentru vindecarea
ulcerelor induse de AINS şi reducerea riscului de recurenţă a aces sunt eficace toţi IPP, mai
puţin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dată pe zi, dimineaţa.
Aciditatea gastrică poate fi redusă prin administrarea de antiacide, unele din ele având
dezavantajul că se absorb şi pot produce alcaloză sistemică. S-a constatat însă că utilizarea
profilactică a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală, dar poate masca
simptomele unor complicaţii gastro-intestinale serioase.

O alternativă ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestivă a

AINS. Cu toate acestea sunt studii care arată că tratamentul cu AINS urmat de cel cu
cimetidină poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii arătând că ulcerele apar
chiar dacă se face terapie cu antihistaminice H2.
Pentru prevenirea acestor reacţii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra în
timpul sau imediat după masă. Orarul de administrare este important fiindcă se pare că există
un ciclu de variaţie a susceptibilităţii digestive. Acesta trebuie confruntat cu variaţiile
farmacocinetice ale substanţei.
Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificări chimice sau galenice
ale substanţelor AINS sau prin evitarea administrării pe cale orală şi administrare
intravenoasă, intrarectală (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o serie de
substanţe, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se găsesc sub formă de promedicamente,
unele AINS au structură neacidă, precum nabumetona, iar altele sunt condiţionate în forme
farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din situaţii nu elimină total riscul
de reacţii adverse digestive.

Reacţii adverse hepatice ale AINS

Reacţiile adverse hepatice continuă să fie una din principalele cauze de retragere a
unor medicamente de pe piaţă. În acest sens bromfenacul a fost retras de pe piaţă în 1998
datorită insuficienţei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost retrasă în
Spania şi Finlanda tot datorită hepatotoxicităţii, deşi sunt încă ţări care o mai comercializează,
printre care şi România. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a fost şi el retras de pe piaţă
datorită unor serioase afectări hepatice. Deşi rară, hepatotoxicitatea AINS este o problemă
reală prin numărul mare de pacienţi care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate
despre toxicitatea hepatică a AINS sunt heterogene. Date publicate până în 2001 arată că
AINS sunt medicamentele care produc în mod obişnuit hepatotoxicitate idiosincrazică. Un
studiu din 2004 a arătat că spitalizările datorate unor afectări hepatice serioase la persoane ce
folosesc AINS sunt între 3,1 şi 23,4 la 100.000 de pacienți. Trebuie subliniat că acest risc de
afectare hepatică creşte la pacienţii care iau concomitent alte medicamente hepatotoxice. Cel
mai mare risc de toxicitate hepatică a fost descris pentru diclofenac şi sulindac.
Tipul de afectare hepatică poate fi diferit funcţie de compus. Astfel, diclofenacul,
sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul, ketorolacul şi
aceclofenacul prezintă o afectare acută de tip hepatocelular, pe când sulindacul, ibuprofenul,
naproxenul, celecoxibul prezintă o afectare acută de tip colestatic. Diclofenacul şi
indometacinul pot produce hepatită autoimună.
Reacţiile adverse hepatice sunt rar observate şi în majoritatea cazurilor reversibile. Cel
mai comun efect hepatotoxic al AINS este o creştere tranzitorie şi asimptomatică a
trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul cedează în
timp, chiar dacă se continuă administrarea. În funcţie de nivelul transaminazelor, tratamentul
cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dacă testele hepatice depăşesc de trei ori valorile
normale. Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirină în afecţiunile virale la copii
mici este o boală rară, adesea fatală, caracterizată prin degenerescenţa grăsoasă la nivel
hepatic şi renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se preferă ca antipiretic
paracetamolul sau ibuprofenul, şi nu aspirina. Sunt disponibile astăzi pe piaţă aproximativ 40
de AINS, cel mai utilizat fiind diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic.
Aproximativ 15% dintre pacienţii care iau regulat diclofenac prezintă niveluri ridicate ale
enzimelor hepatice şi la 5% dintre ei a fost raportată o creştere de trei ori a valorilor
transaminazelor. Marea majoritate a celor care se prezintă cu afectare hepatică la diclofenac o
manifestă în primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri după un an
de tratament. Ca şi tip de reacţie hepatotoxică la diclofenac, ea poate fi hepatocelulară,
colestatică, dar şi hepatită autoimună. Această toxicitate este generată de metaboliţii reactivi
formaţi şi de răspunsul gazdei la aceste agresiuni iniţiale. Deşi toxicitatea hepatică este o
reacţie idiosincrazică, adică independentă de doză, se pare că cele mai multe cazuri sunt
asociate cu o doză zilnică de 150 mg sau mai mare, decât cu o doză mai redusă.
 CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) ŞI CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) ÎN
INFLAMAŢIE

Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare generală

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemică, membranară

care metabolizează acidul arahidonic (AA) şi îl transformă într-o serie de eicosanoide
implicate în procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazică, încorporând două
molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmată de ciclizare şi adiţionarea unei
grupări 15 hidroxiperoxid când rezultă PGG2 şi o activitate peroxidazică, reducând
hidroperoxidul din 15 când rezultă PGH2. PGH2 este transformat prin mecanisme enzimatice
în prostanoizi primari: prostglandine (PG)- PGE2, PGF2 , PGD2, prostaciclină-PGI2 şi
tromboxan (TX)-TXA2.

Figura 1. Cascada acidului arahidonic

 Acidul arahidonic poate fi metabolizat şi pe alte căi enzimatice, cum ar fi cea a 5-
lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul arahidonic
este iniţial transformat într-un intermediar care este acidul hidroperoxieicosatetraenoic
(HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de leucotriene (LT) : LTA4, LTB4, LTC4,
LTD4, LTE4 şi LTF4. COX prezintă două izoforme, COX-1 şi COX-2, ambele cu o structură
de peste 600 de aminoacizi, care în proporţie de 63% sunt identici. Genele pentru cele două
izoforme sunt situate pe cromozomi diferiţi, gena COX-2 umană fiind mai mică (8,3KB)
decât gena COX-1 umană (22 KB).
COX-1 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic al celulelor
din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splină. Ea este o enzimă constitutivă,
fiziologică care determină eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea
homeostaziei organismului. Este implicată în citoprotecţia gastrică, în menţinerea unui flux
sangvin renal corespunzător şi în funcţia plachetară.
COX-2 este o glicoproteină membranară situată în reticulul endoplasmatic, dar şi în
membrana nucleară. Ea este indusă în diferite linii celulare sub acţiunea unor stimuli
proinflamatori şi mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care îi formează este responsabilă de
inflamaţie, durere şi febră. S-a descoperit însă, că este şi o enzimă constitutivă cu diferite
roluri la nivel renal, genital, nervos etc.
Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor
 Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la începutul anilor ’90 a fost unul din cele
mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducţia acestei
izoforme, COX-2, prin câţiva stimuli asociaţi cu inflamaţia explică implicarea sa în bolile
inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela că într-un timp
relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obţinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele
caracteristici farmacologice îmbunătăţite.
În ciuda identităţii structurale, este clar că există diferenţe biochimice între cele două
izoforme în ceea ce priveşte substratul şi inhibarea selectivă. De exemplu, COX-2 va accepta
o gamă mai mare de acizi graşi ca substrat decât COX-1. În concluzie, ambele enzime
folosesc aceleaşi substrat endogen, acidul arahidonic, şi formează acelaşi produs printr-un
mecanism catalitic similar. Diferenţele majore dintre ele se repercutează asupra funcţiilor lor
fiziopatologice.

Funcţiile fiziologice şi patologice ale COX-1 şi COX-2

Biosinteza prostaglandinelor în condiţii fiziologice şi patologice este dependentă de

cele două izoforme ale COX: constitutivă şi inductibilă. Activitatea COX-1 este constitutivă,
evidenţiată în aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe când activitatea COX-2
este în mod normal absentă în aceste celule şi este indusă, putând creşte sau scădea în funcţie
de stimul. Ciclooxigenazele sunt implicate într-o serie de procese fizologice şi patologice de
la diferite niveluri care vor fi prezentate în ceea ce urmează.

Ciclooxigenaza şi stomacul

La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umană, prostaglandinele citoprotectoare

din stomac sunt sintetizate de COX-1, deşi pot fi implicate şi cantităţi mici de COX-2. Se ştie
că rolul citoprotector al PG în stomac se datorează proprietăţilor vasodilatatoare, crescând
fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determină în stomac şi intestin menţinerea
integrităţii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determină neplăceri gastrice, hemoragii şi
ulceraţii.
Ciclooxigenaza şi rinichii

PG nu influenţează circulaţia sangvină renală normală, dar producerea de PG devine

importantă în cazul rinichilor compromişi. Menţinerea funcţiei normale a rinichilor este
dependentă de PG la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, insuficientă renală.
Pacienţii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renală când sinteza PG este scăzută prin
administrarea de AINS. Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular şi
homeostaziei sodiului şi apei în rinichi. Aceste eicosanoide reglează hemodinamica
glomerulară, reabsorbţia tubulară a sodiului şi apei şi reglează secreţia de renină. Este bine
cunoscută implicarea COX-1 în păstrarea bunei funcţionări a rinichilor, iar de curând s-a
demonstrat rolul distinct şi al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2 a fost
observată în macula densa după privarea de sare.

Ciclooxigenaza şi plachetele sangvine

În plachetele sangvine singura formă detectabilă este COX-1, care formează

tromboxan A2 (TXA2) vasoconstrictor şi proagregant plachetar. Acţiunea antiagregantă
plachetară a AINS este determinată de inhibiţia COX-1 ce duce la scăderea producţiei de
TXA2.

Ciclooxigenaza în sarcină

PG1 sunt importante în inducerea contracţiilor uterine din timpul travaliului. Unele
AINS ca indometacinul pot întârzia naşterea prematură prin inhibarea producerii de PG.
Expresia COX-1 este mult mai mare decât COX-2 în inima, rinichii, plămânii şi creierul
fătului, la fel şi la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic contribuie, de
asemenea, la PG necesare menţinerii sănătăţii sarcinii. Atât COX-1, cât şi COX-2 sunt
prezente în epiteliul uterin în diferite stadii ale sarcinii şi sunt importante pentru implantarea
ovulului şi angiogeneza necesară stabilizării placentei.
Prostaglandinele provenite din COX-2 joacă un rol important în naştere, ARN al
COX-2 din lichidul amniotic şi placentă cresc mult înainte şi după începutul

1
PROSTAGLANDÍNE (‹ fr.) s. f. pl. Grup de substanțe derivate din acizi grași esențiali, prezente în majoritatea țesuturilor din organism;
se obțin și pe cale sintetică. Au rol important în diverse procese fiziologice și patologice (reglarea hormonală, agregarea trombocitelor,
funcționarea sistemului simpatic, producerea inflamațiilor, contracția musculaturii netede). Sunt utilizate în tratamentul ulcerului
gastrointestinal, pentru provocarea avorturilor sau declanșarea nașterilor etc.
travaliului. Naşterea prematură poate fi cauzată şi de o infecţie intrauterină, determinând
eliberarea unor factori endogeni care cresc producţia de PG prin up-reglare COX-2. Inhibitorii
selectivi de COX-2 pot scădea PG sintetizate în membranele fetale şi pot fi utili în întârzierea
naşterii premature, fără a avea efectele secundare ale indometacinului.

Ciclooxigenaza şi febra

PGE2 generează semnale neuronale către centrul termoreglator situat în aria preoptică
a hipotalamusului anterior, pe care-l activează. Sinteza PGE2 este stimulată de citokine ca IL-
1, care sunt eliberate prin acţiunea unor pirogene exogene. Deşi acţiunea COX-2 în SNC este
crescută după stimulare, inducţia are loc în endoteliul vaselor sangvine cerebrale, în
microglie, şi nu în neuroni. Astfel, este sigur că PGE2 implicate în răspunsul febril derivă din
COX-2-ul indus în celulele neneuronale, probabil în endoteliul vaselor sangvine ce irigă
hipotalamusul.

Ciclooxigenaza şi durerea

Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Deşi
talamusul sau alţi centrii nervoşi ai SNC asociaţi cu transmiterea durerii nu sunt bogaţi în
COX-2 indusă sau constitutivă, se pare că la nivelul măduvei spinării procesele nociceptive
sunt influenţate de COX-2. De ceva timp se ştie că în timpul durerilor inflamatorii, PG sunt
produse la nivelul terminaţiilor periferice ale neuronilor senzitivi şi ele determină durere.
Aceasta este însoţită de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 şi TNF-a) şi mai
mult ca probabil de inducţia de COX-2 în celulele inflamatorii, dacă nu în terminaţiile
nervoase însăşi.

Ciclooxigenaza şi inflamaţia

Mediatorii formaţi în cascada acidului arahidonic sub acţiunea COX şi LO au un rol

important în modificările vasculare şi celulare din procesul inflamator. Atunci când celulele
dintr-o anumită zonă sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale şi
va determina creşterea nivelului de COX-2, care la rândul său va genera eicosanoide
proinflamatoare. Dintre mediatorii formaţi sub acţiunea COX-2, PGI2, PGE1 şi PGE2, PGD2
sunt implicate în vasodilataţia de la nivelul microcirculaţiei, PGE2 şi o serie de LT sunt
implicate în creşterea permeabilităţii vasculare, PGE2 şi PGI2 în durerea şi febra ce însoţesc
procesul inflamator

Ciclooxigenaza şi cancerul

Angiogeneza2, dezvoltarea de noi vase de sânge, este un pas esenţial în creşterea

tumorilor, deoarece creşterea celulelor maligne este limitată de disponibilitatea de substanţe
nutritive.
Studiile recente arată că angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2),
enzimă implicată în sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugerează că inhibitorii
COX-2 pot fi utili în tratamentul cancerului şi pot fi folosiţi chiar şi ca agenţi preventivi.
Cercetători sunt de acord că COX-2 este importantă pentru angiogeneza tumorii. S-a pus
problema, care COX-2 este importantă: cea din tumoare sau cea a gazdei? Iar la nivelul
tumorii, care COX-2 este importantă pentru acest proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale,
stromale sau endoteliale din neovascularizaţie? O altă întrebare este dacă COX-1 joacă şi ea
vreun rol important? Multe dovezi indică faptul că inhibarea COX protejează contra
cancerului de colon. De exemplu, în studiile pe animale, inhibitorii COX au încetinit sau
prevenit cancerul de colon în diferite modele, iar în studiile epidemiologice ingerarea cronică
de inhibitori COX (AINS) a scăzut riscul de cancer la colon şi polipi. Mai mult o serie de
studii au arătat că COX-2, în special, este supraexprimată în cancerul de colon şi alte tipuri de
cancer. COX-2 este exprimată nu în celulele epiteliale ale colonului, ci mai degrabă în
celulele stromale în stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai târziu se găseşte în
celulele inflamatorii din sau lângă tumoare, în celulele endoteliale ale neovascularizaţiei şi în
celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de COX-2 este exprimată constitutiv la
un nivel scăzut în ţesuturile normale şi nu creşte în timpul transformării canceroase. Se pare
că COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al bolii, atât timp cât şoarecii trataţi cu inhibitori
COX-2 au fost protejaţi contra dezvoltării polipilor adenomatoşi, polipi care sunt precursorii
cancerului.

2
angiogeneză s.f. (med.) Dezvoltarea de noi vase de sînge în condiţii normale sau patologice.
Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

A fost pusă în evidenţă o a treia izoformă COX, COX-3 şi două proteine COX-1
derivate mai mici (PCOX-1 a şi b), proteinele COX-1 parţiale. COX-3 se formează din gena
COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales în cortexul cerebral şi inimă.
Enzima COX-3 este inhibată selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi paracetamolul,
fenacetina şi dipirona şi este potenţial inhibată de unele AINS. Astfel, inhibiţia COX-3 ar
putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste medicamente reduc durerea şi
probabil febra. COX-3 obţinută din gena COX-1 este mai sensibilă la paracetamol decât
COX-1 şi COX-2. Concentraţia la echilibru a paracetamolului după doze terapeutice este de
aproximativ 100μM, concentraţie la care numai COX-3 este apreciabil inhibată. Astfel
inhibarea COX-3 în creier şi măduvă poate fi mecanismul de acţiune al paracetamolului.
AINS realizează în SNC o concentraţie suficient de ridicată pentru a inhiba COX-3.
ANALGEZICE ANTIPIRETICE

Deşi aceste medicamente au fost incluse de unii autori în grupul AINS, la ele
predomină efectul analgezic şi antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau absent.
Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide.
Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influenţează reacţia la durere.
Mecanismul lor, deşi nu pe deplin elucidat, vizează inhibarea COX şi scăderea sintezei de
prostaglandine implicate în procesul algogen. Pe lângă aceste mecanisme periferice pot
interveni şi mecanisme centrale. Se folosesc în dureri uşoare şi medii, mai ales somatice
(cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri inflamatorii (dismenoree, dureri
reumatice, postoperator), dar sunt mai puţin eficace în dureri viscerale. Pe lângă efectul
analgezic aceşti compuşi prezintă şi efecte antipiretice utile în tratamentul febrei şi uneori
proprietăţi antiinflamatoare şi antispastice.
Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente şi anume:
· derivaţi de acid salicilic reprezentaţi de aspirină şi derivaţii ei;
· derivaţi de p-amino-fenol reprezentaţi de paracetamol;
· derivaţi de pirazolonă reprezentaţi de propifenazonă şi metamizol sodic.

Paracetamolul (sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de para-

aminofenol din clasa analidelor, cu acțiuneanalgezică și antipiretică. Acțiunea sa
antiinflamatoare este practic inexistentă, dar acest lucru nu înseamnă că nu poate fi folosit în
durerile cauzate de inflamații.

Farmacologie

Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea orală, și din acest

motiv administraraea sa pe cale parenterală este extrem de rar folosită. Pe scurt, proprietățile
sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determină efectul
analgezic (prin blocarea formării de prostaglandine E2 în sistemul nervos central și periferic)
și pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus. Sinteza
prostaglandinelor este rezultatul acțiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de
paracetamol.

Farmacocinetică

Se absoarbe rapid și aproape complet din tubul digestiv, concentrația plasmatică

maximă apărând la 40-60 de minute după ingestie. La maxim 4 ore absorbția este maximă.
Difuzează în toate țesuturile, trecând inclusiv de bariera hematoencefalică. Timpul de
înjumătățire este de 1-3 ore, dar crește până la 5 ore la nou-născuți și la pacienții cu
insuficiență hepatică sau renală. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele
plasmatice este de maxim 25% și minim 10%. La dozele toxice sau în cazul insuficienței
hepatice ajunge până la 50%.
Metabolism și eliminare

80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând glucurono- (cea mai mare
parte) și sulfoconjugați, excretați apoi în urină. 2% până la 4% se elimină sub formă
neschimbată în urină, iar o mică fracțiune ia calea citocromului P450 din mitocondriile
hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare
cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oară cu cisteină și acid mercapturic și
eliminat renal. Această oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N
acetilbenzosemichinonimină, de către PHS implică probabil formarea unui produs de oxidare
cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimină, radical liber, ambii metaboliți fiind impliacți
în toxicitatea renală.Există controverse în legătură cu identitatea acestui metabolit
intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-acetilimidoquinona. În
afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și conjugare cu cisteină și
deacetilare (rezultând para-aminofenol).După cum se observă activarea în prezența
citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la
nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele
înalte de PHS.

Indicații terapeutice
Este utilizat în mod curent pentru tratamentul simptomatic al afecțiunilor care implică
durere de intensitate slabă sau moderată:
 cefalee
 nevralgii dentare
 dureri chirurgicale
 artralgii nereumatismale
 entorse, fracturi, luxații
 dismenoree

Eficiența maximă a paracetamolului se obține în cazul durerilor slabe de origine non-

viscerală.

 Ca antipiretic în hipertermiile de natură infecțioasă. Efectul antipiretic este proporțional

cu temperatura: paracetamolul este complet ineficient în scăderea temperaturii normale
Căi de administrare

Per os (oral)

 Rectal
 intravenos, pentru durerea postoperatorie

Efecte adverse

 Manifestări alergice urticariene

 Agranulocitoză sau granulocitopenie
 Anemie
 Trombocitopenie
 După doze toxice sau utilizare cronică: hepatotoxicitate cu necroză hepatică generalizată
și ireversibilă
 Poate apărea dependența psihică de paracetamol, dar dezvoltarea toleranței și a
dependenței fizice nu a fost semnalată.

Interacțiuni

 Alcoolul și barbituricele pot potența hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari

 Modifică rezultatul dozării acidului uric în ser
 Modifică rezultatul dozării glucozei în ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)
 Poate scadea tranzitoriu transaminazele, timpul de protrombină și bilirubina.
 Efectul său hepatotoxic este potențat de cofeină.

Contraindicații

 Hipersensibilitate la paracetamol
 Se impune prudență în cazul insuficienței hepatice sau renale și în hepatite
 Alcoolism

Toxicitate

În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- și glucurono-conjugare se

saturează și astfel se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului P450
(oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, despre
care se crede că este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate
deveni destul de repede insuficient în intoxicațiile masive, și astfel N-acetilimidoquinona
liberă difuzează în citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacționeze ireversibil cu
glicoproteinele membranare. Sunt afectate și endomembranele, rezultând practic eliberarea
așa-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanisml de toxicitate al
paracetamolului, dar și al altor compuși care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation.
Se ajunge la citoliză, cu necroză hepatică generalizată și implicit insuficiență hepatică.
Majoritatea datelor experimentale indică faptul că depleția de glutation la care apare citoliza
este de circa 70%. Semnele unei intoxicații apar la doze foarte variate, începând cu 5-8 g. În
cazul indivizilor tarați sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.

Intoxicația

Relaţia dintre riscul de toxicitate hepatică manifestă, timp şi concentraţia plasmatică a

paracetamolului. Se observă că pragul de alertă este o concentraţie de 150 de µg/ml la 4 ore,
şi certitudinea afectării ireversibile a ficatului apare în cazul unei concentraţii de 200 µg/ml la
4 ore.

După 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care
constau în:

 Greață
 Vărsături
 Anorexie
 Dureri abdominale

În intoxicațiile cu doze mult mai mari, acestea sunt înlocuite sau însoțite de:

 Agitație, delir
 Stupoare, obnubilare sau comă
 Hipotermie moderată
 Dispnee
 Hipotensiune arterială și tahicardie mergând până la șoc
Tratamentul intoxicației

Antidotul pentru intoxicația cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie

administrată cât de repede posibil, în paralel cu diferite măsuri de tratament simptomatic, și cu
monitorizarea funcțiilor vitale.

Este important de menționat faptul că o intoxicație cu paracetamol are o perioadă de

evoluție critică de până la 72 de ore, în care pot să apară sau nu primele semne ale citolizei,
manifestate bochimic prin creșterea marcată a transaminazelor și clinic prin semnele unei
insuficiențe hepatice fulminante.

Paracetamolul este foarte toxic pentru câini, pisici și alte mamifere. Pentru aceste
animale, doze foarte mici pot da intoxicații grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este
evitat de terapia veterinară.

Produse farmaceutice

Paracetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr,
sirop), Prefalgan (flac. injectabile i.v.) Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor
(Napodoren) sau cu tramadol (Zaldiar).

METAMIZOLUL

Metamizolul a fost lansat pe piaţa farmaceutică pentru prima dată cu 80 ani în urmă
(a.1921) în Germania de firma Hoechst. In 1922 a fost deja descrisă agranulocitoza - o boală
fatală, care debuta ca o infecţie foarte activă, însoţită de dispariţia granulocitelor din sange.
Numai după cateva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociată cu reacţii
adverse fatale și, în primul rând, agranulocitoza. In 1986 in baza unor studii extensive a fost
confirmată existenţa unor reacţii cauzale intre metamizol i agranulocitoză. ș Prin mai multe
cercetări experimentale și clinice s-a demonstrate existenţa unui mecanism imun în apariţia
acestui dramatic efect advers la utilizarea metamizolului.
 Deoarece metamizolul și preparatele ce conţin metamizol nu corespund criteriului
“inofensive cu siguranţă”, reacţiile autorităţilor din diverse ţări referitor la utilizarea acestor
produse au fost variabile – de la retragerea de pe piaţa farmaceutică a produselor respective
pană la autorizarea realizărilor acestor preparate de oordonanţă medicală.
Așa in SUA, printr-o hotărare a FDA, metamizolul a fost retras complet de pe piaţă
din 1977, in Marea Britanie – cu 35 ani in urmă, in Arabia Saudită- din 1980. Asociaţia
Medicală Americană a atenţionat pericolele potenţiale ale utilizării acestor preparate incă in
1973. Datorită riscului mare de agranulocitoză (1:3000), retragerea metamizolului in Suedia
s-a făcut din 1973, insă in urma unei contraofensive a producătorilor cu prezentarea unor date
optimiste, statul suedez cedează și reintroduce metamizolul pe piaţă in 1995.
Apariţia insă relativ rapidă a unor noi cazuri de agranulocitoză ca rezultat al utilizării
metamizolului timp de 6-7 zile oral sau parenteral intr-un interval de 3-4 luni, a dus la
scoaterea metamizolului de pe piaţa suedeză in 1999. Danemarca a interzis utilizarea
sistemică a metamizolului incă din 1979 datorită pericolului de agranulocitoză. Israelul, din
1995 a aprobat utilizarea parenterală a metamizolului sodic numai in spitale. Belgia a
reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai după prescripţie medicală și a impus
păstrarea preparatului la secţiunea otrăvuri, cu obligaţia aplicării pe flacon a etichetei “cap de
mort”. De asemenea, s-a interzis prescrierea produsului mai mult de cinci ori intr-o perioadă
de șase luni. Germania, prin hotărari emise in 1987, a restricţionat utilizarea preparatelor ce
conţin metamizol, retrăgand de pe piaţă combinaţiile ce includ această substanţă. Spania, in
1989 a retras de asemenea combinaţiile de metamizol cu excepţia celor spasmolitice, păstrand
metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii și febrei care nu
răspunde la alte analgezice-antipiretice. In Olanda, producătorii au luat in 1990 hotărarea
comună de a retrage de pe piaţă a produselor ce conţineau metamizol in diverse combinaţii.
Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudită, Kuweit etc.
Distribuţia răspandită a produselor metamizolice şi semnalarea de cazuri de
agranulocitoză in aproape toate zonele geografice unde au fost utilizate, au necesitat
evidenţierea clară a relaţiei metamizol – agranulocitoză, prin efectuarea unui studio
farmacoepidemioligic intitulat “Internaţional Agranulocytosis andAplastic Anemia Study
(IAAAS)“, solicitat de mai multe firme, inclusiv şi firma Hoechst, cea care a lansat
metamizolul pentru prima oară in terapie. Studiul, cunoscut sub denumirea de “Boston Study,
s-a desfăşurat pe o perioadă de 6 ani (1980-1986), pe teritoriul a 7 ţări şi a publicat concluzii
optimiste (un caz de agranulocitoză la 1mln de oameni pe săptămană), obţinute la utilizarea
metamizolului la 22,2 mln. oameni, care, aşa după cum s-a menţionat mai sus, au dus la
repunerea metamizolului pe unele pieţi. Dar apariţia la scurt timp in Suedia a unor noi cazuri
de agranulocitoză cu o frecvenţă de 1 la 2000, a determinat din nou eliminarea metamizolului
de pe piaţă Riscul de apariţie a reacţiilor adverse la utilizarea unică a metamizolului este
destul de mic, dar la administrarea relativ mai frecventă a preparatului – acesta semnificativ
creşte. Expresivitatea acţiunii toxice a metamizolului depinde de asemenea şi de factorii
genetici, care determină dereglările farmacocineticii şi apariţia metaboliţilor toxici. Posibil,
din aceste considerente, la diferiţi pacienţi reacţiile adverse la utilizarea metamizolului
evoluează nu numai prin stări aplastice, dar şi prin dereglările funcţiilor ficatului, rinichilor şi
plămanilor. Nefritele, hepatitele, alveolitele interstiţiale pot fi nu mai puţin periculoase pentru
piaţa şi sănătatea pacienţilor, decat agranulocitoza. Una din lucrările dedicate medicamentelor
problematice, elaborate de “Health Action International”, instituţie ce colaborează cu OMS,
include un capitol consacrat metamizolului care finalizează cu următoarele recomandări: “A
sosit timpul cand dipiron (metamizol) şi alţi derivaţi ai şirului pirazolonic trebuie să fie
excluşi de pe piaţa farmaceutică mondială.
In volumul “Pain Drug Handbook”, editat de Sota Omaigui in 1999, metamizolul nici
nu mai este pomenit, iar tratatul de farmacologie şi terapeutică Goodman & Gilman (1996)
cuprinde următoarea afirmaţie referitor la pirazolone: “Aceste medicamente au fost utilizate
clinic mulţi ani, deși nu mai sunt medicamente de prima linie; fenilbutazona rămane cea mai
importantă din punct de terapeutic, in timp ce antipirina, dipirona și aminopirina nu se mai
utilizează”. Metamizolul in majoritatea ţărilor pe parcursul catorva decenii prezintă practic un
medicament “naţional”, fabricarea căruia a fost realizată de mai multe fabrici farmaceutice.
Sectorul farmaceutic “ambulator” din Moldova in anii 1998-2001 este prezentat cu un enorm
număr de analgezice neopioide mono- şi multicomponente indigene şi de import. Spre
deosebire de alte ţări metamizolul (analgin, dipiron) şi medicamentele ce conţin metamizol
pană in prezent răman cele mai pe larg utilizate şi sunt eliberate către consumatori fără reţete
in toate instituţiile farmaceutice (farmacii, filiale, puncte, etc).
Metamizolul prezintă astăzi in Moldova un analgezic neopioid de bază, destul de activ
utilizat in diverse forme medicamentoase: el este procurat de 79% din consumatori şi este
folosit in stările algice de diversă localizare, despre ce mărturisesc datele anchetării
(interogării) medicilor (v. mai jos). In sindromul algic pronunţat acestui preparat i-au dat
preferinţă majoritatea participanţilor la anchetare (24%). Atitudinea OMS faţă de metamizol,
ca un preparat dăunator pentru sănătate, utilizarea căruia in practica medicală necesită o
limitare maximă, creează pentru Moldova o situaţie dificilă, deoarece etica medicală şi
experienţa mondială cer suspendarea utilizării metamizolului in clinică, dar informaţia despre
efectele toxice ale metamizolului in ţară sunt cazuistice. Numărul cazurilor inregistrate de
intoxicare acută la supradozare puţin diferă de acestea la utilizarea sau acidului acetilsalicilic.
Ultimele după cat se pare, mărturisesc nu de inofensivitatea metamizolului in Moldova, dar
despre neeficacitatea activităţii serviciilor regionale care supraveghează efectele nedorite
(vezi rezultatele anchetării). E de menţionat că şi scoaterea din circulaţie a unui astfel de
preparat cum este metamizolul, prezintă un proces destul de indelungat, insoţit de mai multe
dificultăţi tehnice şi economice.
Considerăm, că unul dintre pericolele utilizării acestei substanţe este generat de
uşurinţa cu care orice individ poate procura analgina (metamizolul), deoarece ea poate fi
eliberată fără nici un fel de prescripţie medicală. Autotratamentul nu poate fi controlat,
existand persoane care utilizează comprimate sau soluţia din fiole de cateva ori pe săptămană.
In acest fel nu există nici un control asupra consumului de analgină in diverse medii, riscul
agranulocitozei neputand fi evitat. Aşa dar se profilează necesitatea renunţării la utilizarea
metamizolului in unităţile spitaliceşti, unde medicii au datoria să prescrie produse
farmaceutice cu risc mult mai scăzut de efecte adverse (vezi rezultatele anchetării).
Datele experimentale şi clinice permit de a confirma, ca in loc de metamizol pot fi
folosite preparatele cu un nivel inofensiv mult mai avansat, precum şi economic mult mai
accesibile, cum sunt ibuprofen, ketorolac şi paracetamol. Acestea sunt efective pentru
inlăturarea de scurtă durată a sindromului algic. In faţa unei astfel de stări de lucruri şi avand
in vedere numeroasele studii care fac referiri la potenţialul toxic al metamizolului, credem că
ar fi de preferat ca utilizarea acestuia să nu mai fie lăsată la voia intamplării şi să se procedeze
de urgenţă la luarea unor măsuri cum ar fi:
- iniţierea studiilor farmacoepidemiologice serioase care să urmărească incidenţa
efectelor adverse ale metamizolului şi in Moldova;
- prescrierea să se facă numai pe ordonanţă medicală şi numai in situaţia in care nu
există alternativă terapeutică;
- avizarea medicilor că in situaţia in care se impune utilizarea metamizolului, produsul
să nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru modelul “belgian”);
- intreprinderea măsurilor de limitare a utilizării metamizolului şi preparatelor ce
conţin metamizol in practica medicală;
- suspendarea treptată a inregistrării formelor mono- şi multicomponente a
metamizolului autohton şi de import; neutilizarea preparatelor mixte ce conţin metamizol in
doze mari (0,5 şi 1g) intr-un comprimat.
 In 2009 românii au cumpărat analgezice de aproape 37 de milioane de euro. O
substanţă pe care acestea o conţin este interzisă in alte ţări. Cea mai bine vindută pastilă
din Rominia este Algocalminul: 190 de milioane de pilule au fost cumpărate la liber din
farmacii şi alte 29 de milioane pe bază de reţetă, scrie Gîndul. În topul analgezicelor urmează
Nurofenul - 108 milioane pastile şi Paracetamol -56 de milioane de pastile. In plus, Ion Fulga,
profesor doctor la catedra de Farmacologie din cadrul UMF "Carol Davila", spune că o
substanţă conţinută de unele din aceste medicamente - metamizol - provoacă o boală gravă,
care duce la distrugerea maduvei osoase.
Aproape jumătate (46%) dintre romini acuză dureri de cap, migrene sau cefalee cel
puţin o dată pe lună. Dintre aceştia, mai mult de jumatate se pling de astfel de simptome
săptămţnal, arată un studiu al companiei de cercetare GFK. Pe de altă parte, 4 din 10 romini
nu au experimentat aproape niciodată astfel de stări. Potrivit studiului, 83% dintre cei care au
dureri de cap cel puţin o dată pe an folosesc automedicaţia cand au astfel de episoade, 9%
apelează la medicul de familie sau la farmacist, iar 8% nu folosesc nici un fel de remediu.
Persoanele peste 50 de ani consultă medicul sau farmacistul mult mai frecvent in astfel de
situaţii. Pe de altă parte, ponderea celor care aşteaptă ca durerea să treacă de la sine este mai
mare in randul persoanele sub 30 de ani.
Dintre cei care urmează un tratament cind au dureri de cap, 90% aleg de obicei
tratamentul medicamentos, restul de 10% folosind produse naturiste/ homeopate.
Algocalminul este panaceul la care recurg cei mai mulţi pentru a diminua şi alina durerile de
cap (63%), fiind de departe preferat de către toate segmentele de populaţie. Urmatoarele cele
mai folosite medicamente la apariţia acestor simptome sunt paracetamolul (36%) şi
antinevralgicul (32%). Nurofenul (22%) şi aspirina (21%) completează topul celor mai
folosite cinci medicamente in remediul durerilor de cap. Odata cu inaintarea in virstă, creşte şi
preferinţa pentru medicamente cum ar fi antinevralgicul sau aspirina, in timp ce in rindul
tinerilor sub 30 de ani, Nurofenul şi-a ciştigat o mare popularitate, fiind al doilea cel mai
folosit medicament după algocalmin. Odată cu inaintarea in virstă, atit ponderea celor care
acuză lunar astfel de dureri, dar şi frecvenţa crizelor cresc. O persoană tinără, de pină in 30 de
ani, se plinge de dureri de cap in medie de 1.4 ori pe lună, in timp ce in randul persoanelor de
peste 50 de ani durerile de cap se instalează mult mai frecvent, in medie de 2.5 ori pe lună.

Metamizol sodic
Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alte analgezice şi antipiretice, pirazolone.

Indicaţii terapeutice: dureri acute severe postlezionale sau postoperatorii; dureri de cauză
tumorală; alte dureri severe acute sau cronice, atunci când alte mijloace terapeutice nu sunt
indicate. Combaterea febrei, atunci când aceasta este refractară la alt tratament.

Contraindicaţii: hipersensibilitate la metamizol sau la oricare dintre excipienţii produsului,

hipersensibilitate la derivaţii de pirazol, intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene
(AINS), afecţiuni ale măduvei hematopoietice, antecedente de agranulocitoză, deficit de
glucozo-6-fosfatdehidrogenază, porfirie hepatică acută. Deasemenea metamizolul este
contraindicat în timpul alăptării.

Precauţii
Metamizolul poate determina apariţia de fenomene alergice de tip anafilactic, de
exemplu agranulocitoză sau şoc.
Deoarece agranulocitoza apare în mod neaşteptat şi este independentă de doză şi de durata
tratamentului, în cazul apariţiei febrei şi/sau anginei şi/sau ulceraţiilor bucale se impun
întreruperea imediată a tratamentului şi efectuarea urgentă a hemogramei. Continuarea
administrării creşte riscul de deces. În cazul tratamentului de lungă durată, hemograma trebuie
monitorizată periodic.
Interacţiuni
Nu se recomandă asocierea metamizolului cu alte medicamente cunoscute ca
mielotoxice. Derivaţii de pirazolonă pot interacţiona cu captopril, litiu, metotrexat şi
triamteren. Metamizolul poate să modifice eficacitatea antihipertensivelor şi diureticelor (cu
excepţia furosemidului).
Deoarece metamizolul poate să scadă concentraţia plasmatică a ciclosporinei, aceasta trebuie
monitorizată în cazul utilizării concomitente a celor două medicamente.

Atenţionări speciale

Pentru următoarele afecţiuni riscul de şoc anafilactic este mai mare:

-astm bronşic alergic, rinită alergică;
-urticarie;
-intoleranţă la alcool etilic (după ingestia unor cantităţi mici apar: strănut, lăcrimare,
hiperemie pronunţată facială; intoleranţa la alcool etilic poate evidenţia existenţa unui astm la
AINS);
-pacienţi cu intoleranţă la coloranţi (de exemplu tartrazină) şi la conservanţi (de exemplu
benzoat).
Înaintea începerii tratamentului, este necesară o anamneză atentă privind eventualele
afecţiuni alergice, precum şi antecedentele de alergie la derivaţii de pirazolonă sau la
salicilaţi.
În cazul pacienţilor cu risc crescut de şoc anafilactic, medicamentul se va administra
numai dacă este absolut necesar, după evaluarea atentă a raportului risc potenţial / beneficiu
terapeutic şi sub monitorizare medicală strictă.
Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Dacă medicul dumneavoastră v-a
atenţionat ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a
lua acest medicament.

Sarcina şi alăptarea
Studiile preclinice efectuate la animale cu doze mari de metamizol au evidenţiat efecte
teratogene. La făt există riscul afectării hematologice. Administrarea metamizolului în
preajma naşterii poate provoca închiderea prematură a canalului arterial. Ca urmare a datelor
prezentate, administrarea metamizolului trebuie evitată în primul şi în ultimul trimestru de
sarcină; în trimestrul al doilea se poate utiliza numai după analiza raportului dintre beneficiul
mamei şi riscul la care este expus fătul.
Metaboliţii medicamentului sunt eliminaţi în laptele matern; datorită riscului mielotoxic, în
următoarele 48 ore după administrare se întrerupe alăptarea.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Administrat în dozele recomandate, metamizolul nu are efecte asupra capacităţii de a

conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Adulţi şi copii peste 15 ani

Doza recomandată este de 500-1000 mg metamizol sodic (1-2 comprimate Alindor)
administrat oral de 1 - 3 ori pe zi. Doza pe 24 ore nu trebuie să depăşească 5 g metamizol
sodic (aproximativ 70 mg metamizol sodic/kg).
Se va alege doza minimă cu care se pot controla durerea sau febra. Comprimatele se vor
înghiţi întregi, cu o cantitate suficientă de lichid (21-1 pahar cu apă).
Durata administrării se stabileşte în funcţie de natura şi gravitatea afecţiunii.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la cei cu insuficienţă renală
eliminarea metamizolului este întârziată, la aceşti pacienţi nu trebuie administrate doze mari.
În cazul unei administrări de scurtă durată nu este nevoie să se reducă doza. În ceea ce
priveşte administrarea de lungă durată, nu există suficientă experienţă.

Vârstnici
La pacienţii vârstnici sau cu stare generală alterată trebuie luat în considerare faptul că
atât funcţia renală cât şi cea hepatică pot fi afectate. Este necesară administrarea dozelor
minime eficace.
Copii sub 15 ani
La copiii sub 15 ani nu se administrează metamizol sodic sub formă de comprimate (se
recomandă forme farmaceutice şi concentraţii adecvate vârstei).

Reacţii adverse

Reacţii anafilactice şi anafilactoide

Metamizolul poate provoca rareori reacţii anafilactice sau anafilactoide, cu evoluţie

severă. Acestea pot să apară imediat după administrarea orală, dar şi la câteva ore după
administrare (în general, ele apar în prima oră după administrare). Reacţiile anafilactice se
manifestă prin dispnee acută, chiar apnee, prin bronhospasm şi edem laringian, hipotensiune
arterială mergând până la colaps, urticarie etc. Evoluţia poate fi rapid letală dacă nu se
administrează tratamentul adecvat în timp util: se injectează imediat adrenalină, de preferinţă
intravenos lent (0,1-0,25 mg adrenalină, diluată în 10 ml soluţie perfuzabilă compatibilă) în 5-
15 min; de asemenea, se introduce intravenos, injectabil lent sau în perfuzie, hemisuccinat de
hidrocortizon 250-500 mg.
Reacţiile anafilactoide constau în apnee (prin spasm bronşic şi edem laringian) şi/sau colaps.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

La pacienţii cu astm la AINS, a fost observată apariţia crizelor de astm bronşic.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Pot să apară urticarie, erupţii maculo-papuloase şi cazuri izolate de sindrom Lyell sau
de sindrom Stevens-Johnson.

Tulburări cardiace
Apariţia reacţiilor hipotensive este corelată cu doza.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rar pot să apară leucopenie şi foarte rar agranulocitoză sau trombocitopenie.
Principalele manifestări în caz de agranulocitoză sunt febra, angina ulcero-necrotică şi
hemoragiile. Hemograma arată dispariţia aproape totală a polimorfonuclearelor, iar în măduvă
se constată blocarea maturării la nivelul promielocitelor. Apariţia acestor manifestări impune
întreruperea imediată a tratamentului cu metamizol sodic.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rar, pot să apară insuficienţă renală acută sau nefrită interstiţială, însoţită uneori
de un sindrom nefrotic, cu proteinurie.

Supradozaj
În caz de supradozaj acut au fost semnalate: greaţă, dureri abdominale, afectarea
funcţiei renale şi – rar – simptome la nivelul SNC (vertij, somnolenţă, comă, convulsii),
scăderea tensiunii arteriale până la şoc şi tulburări de ritm (tahicardie).
După administrarea de doze foarte mari, eliminarea unui metabolit netoxic (acid rubazonic)
poate determina colorarea în roşu a urinei.
Dacă administrarea de metamizol este recentă se pot încerca măsurile uzuale de
scădere a absorbţiei (lavaj gastric, respectiv administrare de cărbune activat). Metabolitul
principal (4-N-metilaminoantipirina) poate fi îndepărtat prin hemodializă, hemofiltrare,
hemoperfuzie sau filtrare plasmatică.
Atât tratamentul intoxicaţiei, cât şi prevenirea complicaţiilor necesită internarea într-o unitate
de terapie intensivă.
Denumiri comerciale:
Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen (combinat cu Clorhidrat de pitofenonă
și Bromometilat de fenpipramida), Queralin (combinat cu caferină și drotaverina hidroclorică)
Metamizolul poate provoca apariţia unei boli grave, agranulocitoză, ce presupune
scăderea masivă a globulelor albe din sânge, care duce la scăderea imunitătăţii organismului.
De asemenea, înaintea începerii tratamentului este necesară o anamneză atentă privind
eventualele afecţiuni alergice, precum şi antecedentele de alergie la derivaţii de pirazol sau la
salicilaţi. Deoarece agranulocitoza apare în mod neaşteptat şi este independentă de doză şi de
durata tratamentului, în cazul apariţiei febrei, anginei, ulceraţiilor bucale, se impune
întreruperea imediată a tratamentului şi efectuarea urgentă a hemogramei, continuarea
administrării crescând riscul de deces. Potrivit unei rezoluţii a Consiliului Europei, înainte de
începerea utilizării medicamentelor care conţin metamizol este necesar consultul, iar în timpul
tratamentului pacientul trebuie să fie supravegheat de către medic, care, în cazul observării
semnelor de agranulocitoză, va decide întreruperea administrării.
 Având în vedere consecinţele pe care aceste medicamente le pot provoca, ANM a
decis modificarea statutului pentru eliberare al medicamentelor care conţin metamizol,
de la "medicament care nu se eliberează pe bază de prescripţie medicală (OTC)" la
"medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală care se reţine în farmacie".

Decizia ANM referitoare la schimbarea statutului pentru eliberarea medicamentelor

care conţin metamizol se va aplica tuturor medicamentelor care conţin această substanţă.

,,Algocalminul se va putea cumpăra, de la 1 februarie doar pe bază de reţetă, ca şi

toate medicamentele care conţin metamizol - Algoremin, Fabocalm, Metamizol Solacium,
Algiotop, Algoblock, Algozone, Alindor, Metamizol Farmacon, Quarelin, Novocalmin,
Sintocalmin, Centralgin. Specialiștii avertizaseră încă de acum câțiva ani despre pericolele
pe care le presupune consumul neavizat de algocalmin. De Ce News vă prezintă toate aceste
informații legate de riscurile, uneori letale, ale metamizolului.
Potrivit reprezentanţilor Agenţiei Naţionale a Medicamentului, dispoziţia de eliberare a unor
calmante doar pe bază de reţetă se va realiza treptat, între februarie şi iulie 2011, astfel încât
din luna august, medicamentele care conţin metamizol nu se vor mai putea procura decât pe
bază de prescripţie medicală. Companiile farmaceutice producătoare ale medicamentelor cu
metamizol au fost înştiinţate de ANM să-şi depună documentaţia pentru modificarea
autorizaţiei (APP).
Deşi, după cum susține ANM, în România nu s-au semnalat cazuri de reacţii adverse
grave la metamizol, de tipul agranulocitozei, decizia luată de Consiliul Ştiinţific al agenţiei
este numai de prevenţie şi de micşorare a unui consum exagerat al acestui medicament, care
în 2009 se afla pe primul loc în vânzări, iar în 2010 pe locul al doilea. În Rezoluţia
Consiliului Europei, aflată în vigoare, se precizează că metamizolul se eliberează pe bază de
prescripţie medicală (pentru eventuale reacţii adverse, pentru verificarea eficacităţii
tratamentului).

Otravă la liber în casele oamenilor (Gardianul, aprilie 2009)

Interzis in marea majoritate a tarilor si drastic restrictionat in restul statelor,
algocalminul continua sa se vånda la liber in farmaciile romånesti. Desi specialistii au tras
nenumarate semnale de alarma asupra pericolului administrarii medicamentului, Ministerul
Sanatatii refuza sa ia masuri in acest sens. Medicii spun ca metamizolul poate provoca o
boala fatala, numita agranulocitoza, care distruge celulele din maduva osoasa, precursoarele
celulelor sanguine care asigura apararea organismului
Reprezentantii Asociatiei Romåne pentru Studiul Durerii sustin ca 60 la suta din
medicamentele folosite in controlul durerii in tara noastra contin metamizol. Potrivit unor
studii recente realizate in patru spitale universitare din Romånia, peste 95 la suta dintre
pacienti primesc metamizol intravenos impotriva durerilor postoperatorii. Organizatia a
solicitat autoritatilor sa introduca noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea
metamizolului, avertizånd asupra pericolului reactiilor adverse extrem de grave ale acestuia
In SUA, metamizolul a fost retras complet de pe piata din 1977, in Marea Britanie, din 1965,
iar in Arabia Saudita, din 1980. In Suedia, Danemarca, Olanda, Grecia, Irlanda, Pakistan,
Ghana, Kuweit, Nepal, Bangladesh, Georgia si Lituania, medicamentul este strict interzis. In
Israel, utilizarea acestui medicament a fost restrictionata, administrarea lui fiind posibila
numai in spitale. Belgia a reglementat, in 1987, folosirea metamizolului doar cu prescriptie
medicala si a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri
Pentru români, medicamentul preferat si cât se poate de uzual impotriva durerii este banalul
algocalmin. Atât medicii, cât si pacientii recomanda si folosesc cu incredere acest tratament,
fara insa a cunoaste cu exactitate cât de periculos este medicamentul. Practic, algocalminul
este atât de daunator, incât a fost interzis sau drastic restrictionat in foarte multe tari din
lume. Mai mult, in Belgia, medicamentul este trecut la categoria otravuri. Numai la noi, in
pofida avertizarilor, algocalminul continua sa fie accesibil oricui.

Metamizolul, substanță interzisă până și în Bangladesh

Substanta controversata pe care algocalminul o contine, metamizolul, poate provoca o

boala fatala, numita agranulocitoza. Aceasta debuteaza cu o infectie foarte activa si
presupune distrugerea celulelor din maduva osoasa, precursoarele celulelor sanguine care
asigura apararea organismului. „Metamizolul este prezent in aproximativ 60 la suta din
medicamentele folosite in controlul durerii la noi in tara“, a declarat dr. Elena Copaciu,
presedintele Asociatiei Romane pentru Studiul Durerii si medic sef la Clinica ATI a Spitalului
Universitar Bucuresti. Aceasta a adaugat ca „un studiu multicentric recent, referitor la
calitatea medicamentatiei postoperatorii, arata ca circa 95 la suta din bolnavi primesc
metamizol intravenos pentru controlul durerii postoperatorii. Studiul a fost realizat in patru
spitale universitare din Romania“.
Doctorii cer interzicere sau restricționare

Asociatia Romana pentru Studiul Durerii trage un semnal de alarma si sustine ca se

impun noi reglementari legate de prescrierea si eliberarea de metamizol. „Factorii de decizie
trebuie stabileasca cu exactitate daca mai este nevoie sa mentinem pe piata farmaceutica
combinatiile care contin metamizol. Se impune corecta informare a pacientilor in legatura cu
riscurile unei automedicatii incorecte, dar si cresterea gradului de informare a medicilor
prescriptori in legatura cu reactiile adverse induse de acest medicament“, a explicat dr.
Elena Copaciu, care a adaugat ca riscul estimat de agranulocitoza este de 1 la 20.000 de
administrari. Pe langa aceasta boala, metamizolul mai poate da si alte reactii adverse de tip
alergic, la fel de grave, care pot duce la moartea pacientului, chiar si cu terapie intensiva
prompt aplicata. Pe langa socul anafilactic, mai pot aparea si reactii alergice moderate, de
tip bronhospasm, crize de astm bronsic, dereglari ale functiilor ficatului, rinichilor si
plamanilor, dar si hipotensiune arteriala si reactii de tip greata sau voma. La noi nu exista
date despre reactiile adverse ale metamizolului, pentru ca acestea nu se monitorizeaza, dar
specialistii spun ca e imposibil ca dintr-o sala de conferinta sa nu se gaseasca medici care sa
povesteasca despre complicatii alergice grave, care i-au facut sa fie mai atenti la prescrierea
de metamizol. Unul dintre pericolele utilizarii acestei substante este generat de usurinta cu
care orice individ o poate procura. Ea poate fi eliberata fara nici un fel de prescriptie
medicala. Nu exista nici un control asupra consumului, riscul agranulocitozei neputând fi
evitat.

În Belgia, eticheta algocalminului are un cap de mort

Metamizolul a fost lansat pe piata farmaceutica pentru prima data in 1921, în

Germania, de firma Hoechst. În 1922 a fost deja descrisa agranulocitoza, dar numai dupa
câteva decenii de utilizare, metamizolul a fost asociat cu reactii adverse fatale si, în primul
rând, cu agranulocitoza. In SUA, printr-o hotarâre a FDA, metamizolul a fost retras complet
de pe piata din 1977, în Marea Britanie din 1965, iar în Arabia Saudita din 1980. Asociatia
Medicala Americana a atentionat pericolele potentiale ale utilizarii acestor preparate înca în
1973. Datorita riscului mare de agranulocitoza, retragerea metamizolului în Suedia s-a facut
din 1973, însa în urma unei contraofensive a producatorilor cu prezentarea unor date
optimiste, statul suedez cedeaza si reintroduce metamizolul pe piata în 1995. Aparitia însa a
unor noi cazuri de agranulocitoza ca rezultat al utilizarii metamizolului timp de 6-7 zile oral
sau parenteral într-un interval de 3-4 luni a dus la scoaterea metamizolului de pe piata
suedeza în 1999. Danemarca a interzis utilizarea sistemica a metamizolului înca din 1979.
Israelul a restrictionat in 1995 utilizarea parenterala a metamizolului sodic numai în spitale.
Belgia a reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai dupa prescriptie medicala si
a impus pastrarea preparatului la sectiunea otravuri, cu obligatia aplicarii pe flacon a
etichetei „cap de mort“. Germania, prin hotarâri emise în 1987, a restrictionat utilizarea
preparatelor ce contin metamizol, retragând de pe piata combinatiile ce includ aceasta
substanta. Spania în 1989 a retras de asemenea combinatiile de metamizol cu exceptia celor
spasmolitice, pastrând metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice,
postoperatorii si febrei care nu raspunde la alte analgeziceantipiretice. În Olanda,
producatorii au luat în 1990 hotarârea de a retrage de pe piata produsele ce contineau
metamizol în diverse combinatii. Metamizolul a mai fost retras si din Grecia, Irlanda,
Pakistan, Ghana, Arabia Saudita si Kuweit. Cazurile cele mai recente sunt Nepal,
Bangladesh, Georgia si Lituania.

Ați citit cu atenție prospectul acestui medicament?

Compania producatoare avertizeaza prin prospect asupra reactiilor adverse

importante, chiar daca formularea este un pic vaga si se foloseste un limbaj medical
specializat: „Atentie! Acest medicament poate provoca fenomene alergice de tip anafilactic,
mergând pâna la agranulocitoza sau soc. Deoarece agranulocitoza apare în mod neasteptat
si este independenta de doza si de durata tratamentului, în cazul aparitiei febrei, anginei
si/sau ulceratiilor bucale sunt obligatorii întreruperea imediata a tratamentului si efectuarea
urgenta a hemogramei. Continuarea administrarii creste riscul de deces. În cazul
tratamentului de lunga durata trebuie controlata periodic hemograma. Riscul de soc
anafilactic este mai mare la pacientii cu astm bronsic alergic, rinita alergica si urticarie.
Înaintea începerii tratamentului este necesara o anamneza atenta privind eventualele
afectiuni alergice, precum si antecedentele de alergie la derivatii de pirazol sau la salicilati.
În cazul pacientilor cu risc crescut de soc anafilactic, produsul se va administra numai daca
este absolut necesar, dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic si
sub stricta supraveghere medicala. Medicamentul poate provoca hipotensiune arteriala,
uneori severa (mai ales în caz de injectare intravenoasa prea rapida), hipotonie, hipovolemie,
deshidratare, instabilitate hemodinamica, soc hemodinamic, hiperpirexie“.3

3http://www.dcnews.ro/agocalminul-numai-cu-reteta-afla-aici-cum-poate-provoca-moartea-medicamentul-preferat-al-

romanilor_35719.html#sthash.oC7hZABN.dpuf