Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Antidiabetice 1
Antidiabetice 1
Medicaţia de substituţie
Insulina
Structură, sinteză, depozitare, eliberare, metabolizare.
Insulina este secretată de celulele B pancreatice.Ea aparţine familiei peptidelor
numite “factori de creştere de tip insulinic” Molecula are Mr de aproximativ 6.000 şi constă
din 2 lanţuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) şi B (30 aminoacizi) – legate prin două
punţi disulfidice. Insulina rezultă din precursori. Din pre-proinsulină se formează iniţial
proinsulina prin ruperea unui segment peptidic ataşat la capătul lanţului B. Insulina rezultă
din proinsulină prin ruperea unui lanţ peptidic (peptida C), înterpus între lanţurile A şi B.
Pancreasul endocrin secretă circa 50 U insulină/zi. O unitate internaţională
prezintă o activitate de scădere a glicemiei la iepure, egală cu cea a 0,04167 mg /41,67
micrograme preparat standard internaţional. In celulele B preproinsulina se formează prin
sinteză directă de către ADN/ARN. Ea trece în proinsulină, un singur lanţ proteic lung.
Proinsulina este prelucrată în aparatul Golgi şi împachetată în granule, unde este
hidrolizată prin endoprotează în insulină şi un segment rezidual, peptida C, prin scoaterea
a 4 aminoacizi. Insulina şi peptida C sunt secretate ca răspuns la substanţele ce
stimulează eliberarea, în special glucoza. Granulele din celulele B pancreatice stochează
insulina în cristale care sunt formate din 6 molecule de insulină şi 2 ioni de zinc.
Secreţia de insulină
La nivel circadian are 2 componente majore:
-secreţia bazală care se desfăşoară interprandial, nocturn şi în perioadele de post.
Este de aproximativ 1 u/oră (U=unităţi internaţionale; standardul gravimetric actual este
de 28,7 U/mg insulină. Secreţia este pulsatorie;
-secreţia prandială este declanşată de ingestia mai ales a hidraţilor de carbon şi
creşte de 5-10 ori faţă de nivelul bazal.
Secreţia de insulină este reglată nu numai de glucoză, dar şi de unii hormoni cât şi
de sistemul vegetativ. Glucoza crescută în sânge pătrunde în celulele beta pancreatice
prin intermediul proteinei transportoare GLUT2. Intracelular glucoza este metabolizată de
o glucokinază cu formarea şi creşterea ATP în aceste celulele, cu blocarea canalelor de
K+ dependente de ATP. Scăderea efluxului de K+ prin aceste canale determină
depolarizarea membranei şi deschiderea canalelor de Ca 2+ voltaj dependente. Creşterea
Ca2+ i.c. determină exocitoza pulsatilă a insulinei.
Epurarea insulinei se face în ficat şi rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice
între lanţurile A şi B sub acţiunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); în faza
următoare se produce degradarea prin proteoliză.
1
Circa 60% din insulina secretată de pancreas este degradată în ficat şi 35 – 40%
se elimină prin rinichi.Totuşi, din insulina administrată ca medicament la diabetici 60% se
elimină prin rinichi şi 30 – 40% se degradează în ficat. T1/2 plasmatic este de 5 – 6
minute. La nivel renal insulina este filtrată glomerular, se reabsoarbe tubular şi apoi este
degradată în rinichi.In celulele hepatice complexul insulină-receptor se internalizează în
mici vezicule numite endozomi, unde este iniţiată degradarea.
Mecanism de acţiune
Insulina acţionează asupra unor receptori specifici membranari pe celule ţintă, în
special din ficat, muşchi, ţesut adipos. Cantitatea acestora este controlată de nivelul
hormonului. Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conţine o
subunitate la exteriorul membranei şi constituie locul de recunoaştere a insulinei şi
o subunitate care traversează membrana şi conţine o tirozinproteinkinază. Când
insulina se leagă la subunitatea este stimulată activitatea proteinkinazei în subunitatea
. Fosforilarea porţiunii a receptorului caracterizează agregarea heterodimerilor şi
stabilizarea stării active a tirozinhidroxilazei din receptor (efect autocatalitic). Au fost
identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele proteine fosforilate de
către tirozinkinaza activată din receptor se numesc substratul-1 insulin receptor (IRS-1),
care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei şi substratul-2 insulin receptor (IRS-2).
După fosforilarea tirozinei în diferite locuri critice, IRS-1 şi IRS-2 se leagă şi activează
alte kinaze cu fosforilări ulterioare. Fosforilarea altor proteine în cascadă în celule
este efect major şi reprezintă “mesajul secund” deoarece se produce o translocare
a unor proteine spre suprafaţa celulei şi ca atare glucoza este transportată în celulă. In
final complexul insulină-receptor este internalizat.
Au fost descrise influenţe asupra procesului de transcripţie şi translaţie şi creşterea
consecutivă a sintezei proteice. Răspunsul terminal al acţiunii insulinei include:
-o modificare a membranei care permite o creştere a vitezei de intrare a glucozei,
aminoacizilor şi ionilor de potasiu, magneziu şi fosfat în celulă;
-o creştere a utilizării glucozei care poate fi folosită pentru a stoca energie (sinteza
de glicogen, lipide şi proteine) sau poate fi folosită pentru ardere;
-o reglare a transcripţiei unor gene specifice (exemplu – inhibiţia transcripţiei
fosfoenolpiruvat carboxikinază prin insulină explică acţiunea sa de inhibare a
gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul său se activează transportorul pentru
glucoză GLUT-4 în muşchi şi ţesutul adipos, se acumulează K şi fosfat în celulă, ceea
ce se corelează cu transportul glucozei în unele ţesuturi şi sunt inhibate metabolismele
ce depind de adenilatciclază: lipoliza, proteoliza, glicogenoliza.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulină,
hormonul de creştere în exces creşte această afinitatea.
2
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
GLUT 1 toate ţesuturile, în 1–2 captarea bazală a glucozei;
special hematii, transportul prin bariera he-
creier mato-encefalică
GLUT 2 celulele beta- pan- 15 – 20 reglarea eliberării de insuli-
creatice, ficat, nă, alte aspecte ale homeo-
rinichi, stomac staziei glucozei
GLUT 3 creier, rinichi, placentă, 1 captare în neuroni, alte ţe-
alte ţesuturi suturi
GLUT 4 muşchi, ţesut adipos =5 captarea glucozei mediată
de insulină
GLUT 5 intestin, rinichi 1–2 absorbţia fructozei
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Transportorii de glucoză
3
-creşte sinteza proteică prin:
•creşterea transportului aminoacizilor la nivelul muşchilor,
•stimularea activităţii ribozomale,
•scade catabolismul proteic şi eliberarea de aminoacizi,
-creşte intrarea de corpi cetonici în celulă;
-creşte sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat în
activitate prin:
•creşterea transportului glucozei în celula musculară,
•activarea glicogen sintazei şi inhibarea fosforilazei;
In cazul unui bărbat de 70 kg în ţesutul muscular este stocat aproximativ 500 –
600 mg. glicogen.
-creşte intrarea K+ în fibra musculară.
Efecte generale
Stimulează creşterea şi diferenţierea celulară.
Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de
insulină.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi se
datoreşte incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu
insulină este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizează
printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns secretor insulinic inadecvat
la creşteri ale glicemiei. In această formă de diabet reglarea glicemiei se poate face de
multe ori prin dietă sau dietă plus antidiabetice orale.
Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinţele metabolice ale
deficitului de insulină:
-insuficienţa utilizării glucozei → hiperglicemie, hiperosmolaritate sanguină, datorită
caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diureză osmotică, deshidratare ce duce la
senzaţia de sete şi polidipsie, scăderea producerii de energie;
-dacă glicemia rămâne crescută mai mult timp se realizează glicozilarea
neenzimatică a unei cantităţi reduse de hemoglobină A, determină apariţia hemoglobinei
glicozilate – HbA1C ; nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru utilizat în clinică,
drept indice de control al DZ.
Hiperglicemia este însoţită paradoxal de un deficit intracelular de glucoză. Cu toate
acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcţionare. Creierul este un organ
foarte sensibil la variaţii mari ale glicemiei, metabolismul său fiind dependent de glucoză.
4
In aceste condiţii, nevoile energetice celulare sunt satisfăcute prin participarea rezervelor
proteice, lipidice şi în urma procesului de gluconeogeneză – sinteza de glucoză din
precursori nonglucidici.
-creşterea glicogenolizei → diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic şi
muşchi striaţi şi hiperglicemie;
-scăderea sintezei proteice, creşterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor
→hiperglicemie, azoturie, epuizare musculară,
-favorizarea lipolizei → hiperlipemie:
-formararea unor cantităţi crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin stimularea
catabolismului lipidic, cetoacidoză, cetonurie,
-depleţie de K+ intracelular → kaliurie,
-hiperfagie, cu senzaţia de foame şi ingestia de alimente, care apasre în urma unui
deficit de glucoză la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus.
5
Au un profil farmacodinamic, prandial şi bazal, care este mai apropiat de dinamica
secreţiei endogene de insulină.
Monomerii de insulină au tendinţa naturală de a se asocia prin legături noncovalente
şi de a forma dimeri, tetrameri şi hexameri, fenomen observat şi în granulele secretate
de celulele B pancreatice. După injectarea s.c. insulina se diluează mult în fluidele
organismului pentru a se desface în monomeri şi a se absorbi. Aceste caracteristici
agregante ale moleculelor de insulină determină o absorbţie mai lentă.
Modificări ale moleculei de insulină constituie oportunităţi pentru modificarea
caracteristicilor agregării şi ale vitezei de absorbţie a moleculei. Insulina lispro este primul
analog. La noi se importă Humalog produs de Eli Lilly&Co şi NovoRapid produs de Novo
Nordisk. Alţi analogi de insulină – glargin cu acţiune ultralungă.
6
condiţionată în aceleaşi forme farmaceutice. Nu se va amesteca sau dilua când se
administrează cu pompe de insulină. Are aceeaşi durată a stabilităţii
7
4)Insuline cu acţiune lungă “purificate”
Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente (Humulin U)
Ultralente Humulin este o insulină zinc cristalină suspensie; durata efectului 20 –
36 ore.
Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină
ca impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.
In această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralungă.
Molecula are ataşate 2 molecule de arginină la carboxilul terminal al lanţului B şi o
substituţie a asparaginei din poziţia A21 cu glicină. Se realizează o electronegativitate
relativă a moleculei fiind solubilă în soluţie, dar cu precipitare după injectarea sc.
Moleculele libere se desfac lent din depozitul cristalin de la locul de injectare cu acţiune
prelungită. Insulina glargină are începutul acţiunii după 1,1 ore, un maximum
nesemnificativ şi durată de acţiune 24 ore de ore. Se injectează doar s.c. Se
administrează s.c. o dată pe zi fie dimineaţa, fie seara.
Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi, absenţa unui
maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă de hipoglicemie
nocturnă. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi interdicţia amestecării cu
alte tipuri de insuline.
Farmacocinetică
Procesul de absorbţie a insulinei după administrarea s.c. parcurge etapele de
dizolvare în spaţiul interstiţial, disocierea până la stadiul de monomeri şi apoi de difuziune
prin peretele capilar. Absorbţia analogilor cu acţiune rapidă este accelerată prin faptul că
etapa de disociere nu mai este necesară.
Insulinele umane se absorb mai repede decât cele animale datorită unei hidrofilii
mai ridicate.
8
Absorbţia este mai rapidă în ţesutul subcutanat abdominal.
După absorbţie insulina circulă liberă sau legată de anticorpi (Ig G).
Degradarea şi excreţia insulinelor exogene se face în ficat (60 – 80%) şi 10 – 20%
în rinichi.
Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.
Calea de administrare a insulinelor
-administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în regiunea
anterioară a coapselor - insulinele bazale,
-administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în apă –
folosită în urgenţă;
-stiloul cu insulină îmbină rezervorul de insulină şi seringa într-o singură unitate de
administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulină, care se aruncă după terminarea
insulinei din rezervor şi sisteme reutilizabile, având rezervoare de insulină care le pot
înlocui pe cele deja epuizate; au sisteme audio pentru stabilirea dozei, precum şi pentru
terminarea insulinei din rezervor;
-hidrogeluri în sisteme de cedare autoreglabilă a insulinei – eliberarea insulinei este
asigurată de un sistem de transformare gel – sol care asigură eliberarea insulinei din
interiorul sistemului în mediul înconjurător, în funcţie de nivelul glicemiei, tranziţia
făcându-se prin modificări de pH, temperatura etc;
-pompe automate: sistemul de perfuzie în ansă deschisă asigură introducerea
programată a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu ajutorul unor pompe
automate portabile, de dimensiuni mici. Sistemul de perfuzie în buclă închisă realizează
perfuzia i.v. continuă cu insulină în funcţie de glicemie, doza de insulină fiind comandată
printr-un mecanism feed back negativ ( un senzor citeşte automat glicemia şi un
minicomputer stabileşte cantitatea de hormon necesară). Sistemul de administrare
intraperitoneală asigura absorbţia insulinelor exogene în circulaţia portală. Se
administrează prin pompe implantabile cu cateter flotant în spaţiul peritoneal. Există risc
de infecţii, costurile sunt ridicate.
-administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.
Indicaţii terapeutice
Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără tratament
hormonal:
9
•Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)
•Diabet zaharat de tip 2
-cînd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele
terapeutice,
-în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente
vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe),
-pre-, intra- şi postoperator când de regulă se suspendă medicaţia orală,
-insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele orale,
-când preparatele orale nu sunt tolerate,
•Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia nutriţională,
•Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică hiperosmolară).
Dozele de insulină
Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este secreţia
fiziologică de insulină.
Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori ca:
-cantitatea de glucide ingerate,
-greutatea corporală,
-regimul de activitate fizică,
-particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină),
-rezerva endogenă de insulină,
-etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).
Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru regimurile
de insulinoterapie cu 2 injecţii.
In regimurile de insulinoterapie intensivă dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg,
în funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de insulină bazală de
0,2-0,25 U/kg.
In cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulină cu acţiune
scurtă i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl după prima oră
doza se dublează.
Modificarea dozelor de insulina este un proces continu şi are drept scop menţinerea
unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.
Reacţii adverse
-reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău,
oboseală,teamă, vertij apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere, depresie,
confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune,
sudoraţie, tremor, paloare. Când glicemia scade mult bolnavul intră în comă, la copii
convulsii. Uneori la bătrâni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu
ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon
sc.0,5- 1 mg.
-fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia predomină mai
mult la femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);
-alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul preparatelor
puţin purificate , mai ales insulină bovină;
-rezistenţa la insulină se recunoaşte prin necesarul foarte mare de insulină
exogenă. Ea este mediată imunologic. Este foarte rară în cazul insulinelor umane.
10
Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2.
1.Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)
-derivaţi sulfonilureici
-derivaţi nonsulfonilureici
-GLP-1
-agonişti GLP-1 DPP-IV
2.Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai
insuluinei)
-biguanide
-agonişti PPAR ()-tiazolidindione
-agonişti B3-adrenergici.
3.Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei
-inhibitori de glucozidază
-analogi de amilină(Pramlinitide)
Sulfonamide antidiabetice
Structura cea mai favorabil[ pentru acest efect este cea de sulfoniluree.
In funcţie de structură, acţiune şi efecte principalii derivaţi de sulfoniluree utilizaţii
în diabetul de tip 2 se clasifică în:
-sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus → doză mare)
¤tolbutamid
¤clorpropamid
-sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut → doză
redusă) ¤glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat
¤gliclazid
¤glipizid, Glipizid GITS
¤gliquidona
-sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut → doză
redusă) ¤glimepirid
Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai lungă
de acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse şi
interacţiuni medicamentoase mai reduse.
Mecanism de acţiune
Acţiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice şi a secreţiei de
insulină
Acţionează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele
de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu
şi depolarizarea membranei. Depolarizarea determină deschiderea canalelor calciului
voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi
activează proteinkinaze specifice, comandând exocitoza granulelor de insulină.
Experimental s-a demonstrat că există o foarte bună corelare între blocarea canalelor
potasice ATP-dependente, afintatea compuşilor pentru locurile de fixare şi răspunsul
11
farmacologic (eliberarea de insulină). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici,
este atribuită unei desensibilizări de tip “down regulation” a receptorilor care se dezvoltă
în condiţiile expunerii continue la acţiunea sulfamidelor. Oprirea tratamentului reface
reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze şi pe alte canale ATP-dependente, cum
sunt cele din muşchiul cardiac şi musculatura striată, acţionând ca inhibitori selectivi ai
acestor canale.
In plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leagă peste 90% de proteine sunt
localizate în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele potenţează
exocitoza granulelor cu insulină prin acţiune directă pe aceste proteine.
Sinteza de insulină nu este stimulată şi chiar poate fi redusă.
In administrarea acută sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină atât în
absenţa glucozei cât şi secreţia mediată de glucoză, influenţând ambele faze.
In administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la valorile de
dinainte de iniţierea tratamentului (excepţie glipizid). Se pare că se produce o creştere a
eficienţei cu care insulina este secretată şi utilizată.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2 reduc
nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect indirect dat
de eliberarea crescută de insulină şi somatostatină, care inhibă secreţia celulelor A. S-au
găsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor de tip
A. Probabil se închid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de calciu şi
eliberarea de glucagon. Prezenţa celulelor B în insulele pancreatice intacte previne acest
răspuns pentrucă sulfamidele antidiabetice eliberează insulină în cantitate crescută care
produce inhibiţia celulelor A.
12
-creşterea sintezei şi secreţiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor
endoteliale,
-unele scad adezivitatea şi hiperagregarea plachetară,
-creşterea retenţei de apă în cazul sulfamidelor antidiabetice de generaţia I
(clorpropamid).
Farmacocinetică
Se absorb repede şi complet din tubul digestiv. Se fixează de proteinele plasmatice
în proporţie mare (în jur de 90%). Epurarea este în majoritate prin metabolizare hepatică.
Durata efectului variază cu compusul. Clorpropamida se elimină în mare parte
nemodificată prin urină. Gliquidona are o eliminare aproape exclusiv hepato-biliară.
Glimepirid se elimină 90% renal sub formă de metaboliţi.
Indicaţii
Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la persoane cu
o rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de 300 mg/dl.
Administrarea preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese. Sulfamidele
antidiabetice cu durată lungă de acţiune se administrează o singură dată pe zi (înainte
mesei de dimineaţă.
Efecte adverse
-reacţii hipoglicemice în supradozare sau în insuficienţă renală sau hepatică în
funcţie de farmacocinetica compusului, vârsta înaintată, boli intercurente, malnutriţie,
alcoolism
-creştere în greutate, cu excepţia glimepiridei,
-tulburări digestive: greţuri, disconfort abdominal - glipizid,
-cefalee, vertij, astenie,
-reacţii cutanate toxice sau alergice,
-discrazii sanguine – anemie hemolitică, agranulocitoză, pancitopenie, trombocito-
penie rar,
-rar icter colestatic de exemplu la clorpropamid,hepatită acută la gliclazid, hepatită
granulomatoasă, hepatită colestatică la gliburid
-risc de anomalii fetale în sarcină.
Contraindicaţii
-diabet zaharat de tip 1,
-sarcină, lactaţie,
-insuficienţă renală, hepatică,
-cetoacidoză,
-intervenţii chirurgicale mari,
-infarct miocardic acut,
-alergie la sulfamide
Interacţiuni medicamentoase
-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:
#anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de pe
proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea),
13
#salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice),
#alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă metabolizarea),
#probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care se
elimină renal în forma activă),
#propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice, care
semnalează hipoglicemia),
#acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice sinergice);
-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:
#barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie
enzimatică),
#diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular),
#simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice contrare),
-ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.
Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare
farmacocinetică.
Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1 g pe zi
pentru tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a doua generaţie
au potenţă mai mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100 mg pe zi.
Prima generaţie
Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru activitate,
stabilindu-se că este foarte importantă prezenţa hidrogenului de azotul vecin grupării
sulfonil. Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu substratul în locul A.
Gruparea R1 aflată întotdeauna în poziţia para a nucleului aromatic poate fi o grupare
simplă şi anume metil, clor, amino. Radicalul R2 este o grupare lipofilă (alchil sau cicloalil)
şi un heterociclul cu azot. El este perhidroazepinil în tolazamid şi glisopexid.
Tolbutamida
Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în
insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de
bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în
plus, s-au observat microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.
Clorpropamida
Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari variaţii
individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi ca
metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca hipoglicemie
prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate
produce hiponatremie, indiferent de doză, datorită secreţiei necorespunzătoare de ADH,
icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaţa.
Efect antidiuretic prin stimularea secreţiei de vasopresină şi sensibilizarea rinichiului
la acţiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet insipid. Acest efect este
nelegat de porţiunea sulfonilureică din structura chimică deoarece alte 3 sulfonilureice
(acetohexamida, tolazamida şi gliburida) au efect diuretic la om.
Tolazamida
14
Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară cu
acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după
câteva ore. Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliţi sunt activi.
Generaţia a doua
Pentru compuşii din generaţia a doua, în care apare şi o grupare carboxamidă se
consideră că există un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care participă
gruparea NH din această grupă funcţională. Gruparea R1 aflată în poziţia para a nucleului
aromatic poate fi un rest mai complex la compuşii din generaţia a doua. Ciclul –CO-NH-
CH2-CH2- poate fi szubstituit cu fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid, prolidin-onă în
glimepirid, dioxo-izochinolină în gliquidonă, izoxazol în glisopexid. Catena amido-etilenică
va duce la îmbunătăţirea activităţii, evidenţiată şi prin doze uzuale care scad până la 5
mg şi mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil în gliclazid.
Gliclazida
-reface peak-ul precoce al secreţiei de insulină,
-măreşte sensibilitatea la glucoză a celulelor B,
-acţiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe receptorii
miocardici (SUR2A)
-îmbunătăţeşte acţiunea insulinei la nivelul muşchilor şi la nivelul ficatului,
-acţiune non-metabolică vasoprotectoare:
•normalizează funcţia plachetară, fibrinoliza parietală, combate microtrombozele,
•inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin
evitarea hiperinsulinemiei,
•reduce peroxidarea lipidelor, creşte activitatea superoxiddismutazei,
•reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliţi şi 20% nemodificată.
Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.
Glipizida
Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%, eliminare
renală 80% şi 20% biliar. Datorită acţiunii scurte cu administrare fracţionată s-a produs
glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigură o eliberare prelungită
şi controlată a substanţei active la nivel intestinal, cu concentraţie plasmatică constantă
timp de 24 ore. Acest preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează
greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort
gastrointestinal şi afectare hepatică.
Glibenclamida
Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a hipoglicemiilor.
Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.
Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună
biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.
Gliburida
15
Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice
persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.
Generaţia a 3-a
Glimepirida
-acţiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferită faţă
de alte sulfonilureice(SURX),
-viteză crescută de asociere – disociere de receptori,
-produce un răspuns fiziologic al secreţiei de insulină, stimulează puţin secreţia de
glucagon,
-efecte extrapancreatice mai exprimate:
¤stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 şi deplasarea
acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică,
¤activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al glucozei
la nivelul muşchiului şi ţesutului adipos,
¤activarea substratului receptorului de insulină pe calea fosfatidilinozitol 3
kinazei,
-efecte cardiovasculare reduse datorită afinităţii de 30 ori mai scăzute faţă de
receptorii vasculari şi miocardici cu înfluenţarea redusă a canalelor de K+,
-efect antiplachetar,
-previne eliberarea de insulină post-effort, evitând hipoglicemia.
O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).
Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
MEGLITINIDE
Farmacocinetică
Repaglinida şi netaglinida sunt rapid absorbite după administrarea orală, Cmax
este atinsă la o oră; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% şi pentru nateglinid
16
este de 72%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 98%. Metabolizare
hepatică se face prin oxidare (citocrom P-450 3A4) şi conjugare, metaboliţii fiind inactivi.
T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori enzimatici
sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.
Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3
secunde şi durează 30 secunde.
Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină
nemodificată prin urină şi 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea
majoră de eliminare este cea renală
Indicaţii şi mod de administrare
-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu hiperglicemie
postprandială în exces faţă de cea a jeun.
-tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament anterior) – 1 mg
înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după 10 –
14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara meselor.
In studii controlate placebo s-a observat scăderea glicemiei postprandiale. In
tramentul cu repaglindină profilul lipidic nu s-a modificat.
Efecte adverse
-hipoglicemie rar,
-creştere în greutate,
-greaţă, diaree sau constipaţie,
-artralgii, cefalee,
-infecţii ale tractului respirator superior.
Contraindicaţii:
-diabet zaharat tip 1,
-cetoacidoză diabetică,
-hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul comercial,
-insuficienţe hepatice şi renale severe.
Precauţii
-insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la intervale
mai mari şi/sau doze mai mici
-nu se recomandă în sarcină sau alăptare
-eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.
Terapia asociată
-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară
la culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.
Interacţiuni medicamentoase
-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei,
-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al
repaglindinei prin inducţie enzimatică,
-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice
potenţează efectul hipoglicemiant prin legarea intensă de proteinele plasmatice.
GLP-1
Este un hormon intestinal ce stimulează eliberarea de insulină din celulele beta, în
timpul mesei, prin creşterea adenilatciclazei şi creşterea AMPc la acest nivel. Pe lângă
acest mecanism, suprimă eliberarea glucagonului şi prezintă efecte insulinomimetice pe
17
glucogeneza hepatică şi musculară, pe lipogeneza din ţesutul adipos. In plus, prin
întârzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul glicemiei postprandiale. Se
administrează parenteral, iar durata de acţiune este scurtă, fiind degradat în sânge sub
acţiunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce limitează utilizarea acestui compus
în tratamentul de rutină al diabetului de tip 2.
Analogi ai GLP-1, rezistenţi la degradare, se administrează parenteral, un exemplu
fiind EXENATIDA. Agonişti ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu administrare orală, şi
inhibitori ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum este NVP-DPP728.
Amilina
Amilina este o polipeptidă secretată de celulele beta- ale pancreasului odată cu
insulina. In diabet scade şi secreţia de amilină. Mecanismul său constă în creşterea
timpului de golire al stomacului şi inhibarea secreţiei de glucagon postprandială. Analogi
ai amilinei ca pramlintidul care deşi nu produce o reducere importantă a HgbA1c, reduce
greutatea corporală la ambele tipuri de pacienţi diabetici.
Antidiabetice biguanide
Metformin şi buformin
Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice glicemia
normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când nivelul
plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de acţiune
Modalitatea de acţiune nu este explicată în totalitate.
Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi limită a
pancreasului. El se exercită extrapancreatic şi constă, în principal, în promovarea
efectelor tisulare ale insulinei:
•scăderea producerii hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a
gluconeogenezei,
•stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină şi creşterea
glicolizei tisulare,
•creşterea captării glucozei în ţesutul adipos, cu creşterea oxidării sale la acest
nivel,
•creşterea utilizării splahnice a glucozei,
•scăderea absorbţiei intestinale a glucozei, cu creşterea conversiei glucozei spre
lactat în enterocite şi creşterea moderată a lactacidemiei.
•inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi,
•reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de acţiune pare a fi o fixare a extremităţii lipofile a biguanidelor
asupra lipoproteinelor membranare, în timp ce partea ionică va modifica potenţalul de
suprafaţă. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce efecte
metabolice diferite în funcţie de celule, ţesuturi, organe. La diabetici efectul final este
18
reducerea hiperglicemiei, în timp ce la sănătoşi mecanismele de contra-reglare
maschează efectele medicamentului, iar glicemia nu este modificată.
Mecanisme celulare:
-creşterea legării insulinei de receptori,
-stimularea activităţii tirozinkinazei receptorilor insulinici,
-amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4,
-creşterea activităţii glicogensintetazei.
Scăderea glicemiei apare doar în diabetul zaharat de tip 2. Metforminul acţionează
mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce şi amplitudinea creşterilor glicemice
postprandiale.
Biguanidele determină şi o scădere moderată în greutate. Efectul nu este corelat cu
scăderea glicemiei şi ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce
ingestia calorică, fie prin creşterea pierderilor de energie.
Metforminul reduce proinsulina şi moleculele proinsulin-like, care par a avea rol
aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL şi moderat al LDL-ului. Are slab
efect fibrinolitic şi antiagregant plachetar. Prin aceste acţiuni metforminul ar avea efect
protector împotriva complicaţiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2.
Farmacocinetică
Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leagă de proteinele
plasmatice. T1/2 scurt. Se elimină urinar nemodificat. Efectul de scădere a glicemiei
apare după 1 – 2 săptămâni, interval în care metforminul modifică expresia genelor
enzimelor cheie implicate în metabolismul hepatic, muscular şi adipocitar.
Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.
Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele.
Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi seară,
dozele putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.
Efecte adverse:
-tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături, diaree,
-gust metalic (disgeuzie),
-acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin care a şi
fost scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetică, insuficienţa
renală, insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii grave, consumul de băuturi
alcoolice. Se manifestă prin crampe musculare, dureri abdominale intense şi astenie
marcată, comă, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;
-hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este potenţată de
consumul abuziv de alcool;
-hepatotoxicitate la metformin.
Contraindicaţii
-insuficienţa renală,
-insuficienţa cardiacă,
-hepatopatii cronice,
-bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie,
-diabet de tip 1,
-dependenţa de alcool,
-infecţii sistemice, şoc,
19
-deficit de vitamina B12.
Interacţiuni medicamentoase
-furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului,
-nifedipina creşte absorbţia metforminului,
-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiţionează cu
secreţia tubulară a metforminului
-AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului
-risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu diuretice
şi produse iodurate de contrast.
Tiazolidindione (glitazone)
20
clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride. PPAR sunt exprimaţi în ţesutul adipos,
dar şi musculatura scheletică, ţesut osos, pancreas, sistem imunitar.
Acţiunea majoră a acestor medicamente este de diminuare a rezistenţei la insulină
prin creşterea captării glucozei şi a metabolismului în ţesutul muscular, adipos şi hepatic.
Ele restrâng gluconeogeneza hepatică şi exercită efecte adiţionale pe metabolismul
lipidic, steroidogeneza ovariană, presiunea sanguină, sistemul fibrinolitic.
Produc o remodelare a ţesutului adipos prin redistribuirea grăsimii din zona
viscerelor spre periferie.
Sunt considerate “euglicemice” pentru că normalizează glicemia. Scad nivelul
trigliceridelor şi cresc uşor nivelele HDL şi LDL colesterolului.
Troglitazona are efect antiTNF, o acţiune de oxidare a LDL şi proprietăţi
antioxidante explicate prin prezenţa restului de -tocoferol în structura sa.
Pot reduce presiunea arterială, iar pioglitazona are şi un efect antiproliferativ
asupra musculaturii netede vasculare.
Se metabolizează prin citocrom P450 şi pot produce inducţie enzimatică.
Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliţi prin urină şi
scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină
şi ¼ prin scaun.
Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală, modificarea
testelor funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la pre-menopauză.
Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.
Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi carcinogeneză.
Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.
Ketoconazolul inhibă metabolismul pioglitazonei, cu potenţarea efectului
farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scăderea nivelurilor de
etinilestradiol/noretindron.
Inhibitori de alfa-glucozidază
21
După administrarea orală acarboza se absoarbe în procent mic, concentraţia
maximă plasmatică se atinge într-o oră. Metaboliţii formaţi prin bacteriile şi enzimele
intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metaboliţi este activ. Se elimină renal.
Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat prin
urină şi parţial prin scaun.
Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi,
imediat după prima înghiţitură de aliment.
Efecte adverse
-tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul,
-creşterea transaminazelor la doze mari.
Contraindicaţii
-cetoacidoză diabetică
-afecţiuni intestinale
-ciroză hepatică, insuficienţă renală,
-sarcină şi alăptare.
Interacţiuni medicamentoase
-efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau
insulină,
-preparatele adsorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează eficacitatea.
Agonişti beta3-adrenergici
Sunt în studiu. Cresc termogeneza şi lipoliza mediate de catecolamine, cresc
utilizarea glucozei. Se speră să se obţină o reducere a glicemiei şi a adipozităţii.
Inhibitori de aldoreductază
Glucagonul
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptidă de formă
helicoidală cu 29 aminoacizi.
Este secretat în cantităţi mari în hipoglicemie, stres, în procesul de absorbţie al
factorilor alimentari. Hiperglicemia inhibă secreţia de glucagon.
22
Funcţia metabolică principală constă în creşterea glicemiei prin mărirea
glicogenolizei şi gluconeogenezei în ficat. Glicogenoliza creşte şi în miocard. Creşte
disponibilul de acizi graşi şi corpi cetonici prin stimularea lipolizei şi a cetogenezei.
Injectarea de glucagon măreşte secreţia de insulină, catecolamine, hidrocortizon,
hormoni tiroidieni, calcitonină şi hormon somatotrop.
Glucagonul stimulează miocardul - forţa contractilă şi mai puţin frecvenţa sinusală.
Glucagonul se fixează pe receptori specifici de pe suprafaţa hepatocitelor,
adipocitelor, celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea AMPc i.c.
Se utilizează în hipoglicemia insulinică, mai ales la bolnavi în comă.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimării cardiace produse prin
doze excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produsă de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi agravată
deoarece el produce stimularea secreţiei de insulină. Hipoglicemia produsă de alcool nu
este influenţată.
Se contraindică în feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfatază.
Alte hiperglicemiante
-Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-insulare.
-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-
pancreatice. Se indică deasemeni în tumori beta-insulare.
23
24