Ward 2014.en

Translated from English to Romanian - www.onlinedoctranslator.
com
Acces public HHS

Manuscris de autor
Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.
Manuscris al autorului
Publicat în forma finală editată ca:

Lancet Neurol. 2014 octombrie; 13 (10): 1045-1060. doi: 10.1016 / S1474-4422 (14) 70117-6.
Rolul fierului în îmbătrânirea creierului și tulburările neurodegenerative
Roberta J Ward *, Fabio A Zucca *, Jeff H Duyn, Robert R Crichton, și Luigi Zecca
Center for Neuroinflammation and Neurodegeneration, Department of Medicine, Hammersmith Hospital
Campus, Imperial College London, London, UK (Prof. Dr. RJ Ward); Faculte de Science, Université Catholique
de Louvain, Louvain – la – Neuve, Belgia (Prof. RJ Ward, Prof. RR Crichton PhD) Institutul de Tehnologii
Biomedice, Consiliul Național de Cercetare din Italia, Segrate, Milano, Italia (FA Zucca PhD, L Zecca MD ); și
secțiunea RMN avansată, Laboratorul de imagistică funcțională și moleculară, Institutul Național de
Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA
(dr. JH Duyn)
Abstract
În SNC, fierul din mai multe proteine este implicat în multe procese importante, cum ar
fi transportul oxigenului, fosforilarea oxidativă, producția de mielină și sinteza și
metabolismul neurotransmițătorilor. Homoeostazia anormală a fierului poate induce
leziuni celulare prin producerea radicalilor hidroxilici, care pot provoca oxidarea și
modificarea lipidelor, proteinelor, carbohidraților și ADN-ului. În timpul îmbătrânirii,
diferite complexe de fier se acumulează în regiunile creierului asociate cu tulburări
motorii și cognitive. În diferite boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și
boala Parkinson, modificările homoeostaziei de fier duc la alterarea distribuției și
acumulării celulare a fierului. RMN poate identifica adesea aceste modificări, oferind
astfel un potențial biomarker diagnostic al bolilor neurodegenerative.
Introducere
Fierul este implicat în multe procese biologice fundamentale din creier, inclusiv transportul oxigenului,
sinteza ADN-ului, respirația mitocondrială, sinteza mielinei și sinteza și metabolismul
neurotransmițătorilor.1 Homoeostazia fierului este necesară pentru a menține funcția fiziologică normală
a creierului, în timp ce reglarea greșită a homoeostaziei fierului poate provoca neurotoxicitate prin
diferite mecanisme. Mecanismele homoostatice asigură condițiile pentru funcționarea optimă a celulei
prin menținerea unui echilibru al concentrațiilor disponibile de fier între compartimentele celulare și
moleculele tampon și prevenirea efectelor toxice cauzate de concentrațiile excesive de fier liber.2,3 Când
concentrațiile de fier depășesc
luigi.zecca@itb.cnr.it.
* Primii autori comuni
Consultați online pentru anexă
Colaboratori
Toți autorii au contribuit în mod egal la toate părțile recenziei. Toți autorii au revizuit manuscrisul și au aprobat versiunea finală.
Declarația de interese
Nu declarăm interese concurente.
Ward și colab. Pagina 2
capacitatea de sechestrare a fierului celular a proteinelor de stocare sau a altor molecule, concentrația de
fier din bazinul de fier labil (panou) poate crește, ceea ce ar putea fi dăunător și poate duce la deteriorarea
oxidativă și moartea celulară.4
În timpul îmbătrânirii sănătoase, acumularea selectivă de fier are loc în mai multe regiuni ale creierului
și tipuri de celule, fierul fiind legat în principal în feritină și neuromelanină (panou).5,6 Cu toate acestea,
acumularea de fier în anumite regiuni ale creierului, mai mare decât cea raportată la îmbătrânirea
sănătoasă, apare în multe boli neurodegenerative și este adesea asociată cu stresul oxidativ și leziunile
celulare. Nu este clar dacă acumularea de fier observată în bolile neurodegenerative este un eveniment
primar sau un efect secundar. Îmbătrânirea este factorul de risc major pentru neurodegenerare.
Acumularea de fier legată de vârstă ar putea fi un factor important care contribuie la procesele
neurodegenerative.
Dezvoltarea strategiilor de diagnostic și terapeutice implică utilizarea de modele animale specifice

bolii și abordări imagistice neinvazive, cum ar fi RMN și imagistica cu ultrasunete (sonografie). În

această revizuire, discutăm distribuția celulară și moleculară a fierului în creierele sănătoase pe
măsură ce îmbătrânesc, rezumând factori care ar putea fi responsabili de creșterea fierului
dependentă de vârstă în diferite zone ale creierului uman; dereglarea homeostaziei fierului în
bolile neurodegenerative prevalente, inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza
multiplă; acumularea de fier în tulburări mai puțin frecvente, cum ar fi ataxia Friedreich,
aceruloplasminaemia și neuroferritinopatia (ambele denumite categoric neurodegenerare cu
acumulare de fier din creier), boala Huntington și sindromul picioarelor neliniștite; utilizarea
chelatorilor de fier ca terapie potențială pentru bolile și tulburările menționate anterior; și, în cele
din urmă, discutați progresele în cartografierea distribuțiilor de fier din creier cu RMN de câmp
înalt.
Reglarea fierului celular

Captarea periferică a fierului
Fierul eliberat ca fier feros din celule specifice (adică, macrofage, hepatocite) prin feroportină, este
oxidat de ceruloplasmină feroxidază și se leagă de apo-transferină (panou) circulantă; în
enterocite, hephaestin, un analog al ceruloplasminului, ar putea avea acest rol.7
Captarea periferică a fierului celular implică în principal endocitoza complexului transferic diferit
- receptor 1 transferrin (TFR1; panou); fierul este apoi transportat din endozomi în citoplasma
celulară prin intermediul transportorului divalent de ioni metalici 1 (DMT1; panou). Fierul intră în
bazinul intracelular de fier labil, dintre care unele vor fi încorporate în proteinele care conțin fier
(pentru metabolismul energetic în mitocondrii) sau stocate în feritină, ca formă solubilă,
netoxică, biodisponibilă; în plus, fierul poate fi depozitat în lizozomi în feritină și haemosiderină.
1,2,8
Ferroportina transportă fierul feros din unele celule (de exemplu, hepatocite, enterocite, macrofage)
pentru a se lega apo-transferină circulantă după oxidare de ceruloplasmină sau alte feroxidaze înrudite,
cum ar fi hephaestin. Hpcidina (panoul) circulant reglează homoeostaza sistemică a fierului prin
interacțiunea cu feroportina atunci când fierul este abundent, ceea ce duce la internalizarea și
degradarea feroportinei, blocând astfel exportul de fier din celule.3 La fel de

concentrațiile de fier în circulație scad, sinteza hepcidinei scade și se reia exportul de

fier prin feroportină.1,9,10
În multe țesuturi de mamifere (de exemplu, hepatocite și macrofage), homoeostaza celulară a

fierului este reglată la nivelul traducerii ARNm a proteinelor implicate în metabolismul fierului,
cum ar fi TFR1, DMT1, feritină și feroportină.11 Doi senzori de fier citosolic, proteinele de reglare
a fierului (IRP) IRP1 și IRP2 (panou; apendice), reglează metabolismul fierului post-transcripțional.
12
Asimilarea fierului din creier
Figura 1 rezumă înțelegerea actuală a homoeostaziei de fier din creier. Fierul traversează celulele
endoteliale vasculare ale barierei hematoencefalice, legate în principal de transferină prin
sistemul transferină – TFR1; TFR1 este extrem de exprimat pe partea luminală a celulelor
endoteliale.20 Fierul eliberat în bazinul de fier citoplasmatic se crede că va fi apoi exportat la
membrana abluminală pe căi necunoscute, care ar putea implica feroportină sau alți transportori.
Fierul eliberat în compartimentul extracelular ar putea fi apoi preluat de alte celule, cum ar fi
astrocitele și neuronii, fie ca complexe cu greutate moleculară mică (de exemplu, citrat, ATP,
ascorbat) sau după legarea la transferină prin căile transferină-TFR din neuroni.16 Fierul se mișcă
continuu între neuroni, microglie și astrocite, dar modul în care aceste celule dobândesc și
eliberează fier nu este pe deplin înțeles.21
Transferrina este sintetizată în creier de plexul coroid și de oligodendrocite, dar este secretată
doar în plexul coroid.16 Se crede că neuronii își dobândesc cea mai mare parte a fierului prin
intermediul sistemului transferrin-TFR și este probabil că pot exporta fierul prin feroportină,
deoarece mulți neuroni coexprimă TFR și feroportina.22 Fierul trebuie transportat în josul axonilor
neuronilor către sinapse, deși mecanismele sunt necunoscute.23 IRP-urile și regulatorii cu
elemente sensibile la fier (IRE) sunt prezente în creier, deși rolul lor în homoeostaza fierului din
creier este neclar. Studiile knock-out ale genelor pe șoareci au arătat că IRP2 este deosebit de
important în homoeostaza celulară a fierului.24
Deoarece procesele perivascular-end-picior ale astrocitelor acoperă membrana abluminală a

barierei hematoencefalice25 și formează conexiuni directe cu neuronii, se crede că astrocitele
joacă un rol cheie în reglarea absorbției fierului din creier.18 Astrocitele nu exprimă TFR, dar pot
prelua fierul la bariera hematoencefalică prin DMT1, care este exprimat la procesele de la capăt-
picior asociate cu bariera hematoencefalică.26 Feroportina și ceruloplasmina ancorată cu glicofosf
hatidilinozitol (feroxidaza care oxidează fierul feros) constituie calea principală de eflux în astrocite.
27 O absență a ceruloplasminului poate duce la acumularea de fier în creier și neurodegenerare.17
Cantități mari de fier, necesare pentru mielinizarea axonului, sunt prezente în oligodendrocite.28,29
Oligodendrocitele pot extrage fierul din vasele de sânge adiacente30 sau preluați-o din feritina
interstițială prin receptorul feritinei.16 Se știe puțin despre metabolismul fierului în microglie,
dar, în cursul activării microgliene, se crede că absorbția fierului crește, iar exportul de fier este
reglementat în jos.31,32 Fierul se găsește mai ales sub formă de feritină și transferină în
oligodendrocite,28,33 întrucât, în astrocite și microglie, forma de fier rămâne nedefinită.29

În timpul neuroinflamării, celulele gliale sunt activate, ceea ce perturba homoeostazia fierului.34,35
Studiile in vitro arată că stimularea pe termen scurt (prin utilizarea factorului de necroză tumorală α,
interleukina 6 sau lipopolizaharidă) timp de până la 18 ore crește acumularea de fier în neuroni și
microglia (testată prin spectroscopie de absorbție atomică), dar nu și în astrocite. Această
acumulare este asociată cu modificări ale celor două transportoare de fier, DMT1 și feroportin;
neuronii hipocampici stimulați au prezentat creșteri substanțiale ale DMT1 și concentrații scăzute
de feroportină, în timp ce microglia a prezentat concentrații crescute de proteine DMT1, dar nu s-
au modificat feroportina. Nu s-a detectat nicio modificare a conținutului de fier în astrocite, deși
DMT1 a crescut după stimul și numai lipopolizaharida a indus o scădere mică a concentrațiilor de
feroportină.36 Aceste rezultate sugerează că modificările concentrațiilor de feroportină nu
modifică neapărat efluxul de fier din celule. Mai mult, concentrațiile de hepcidină au crescut rapid
în astrocite și microglie după activarea cu stimulii inflamatori, deși hepcidina a fost nedetectabilă
în neuroni. După 6 ore, hepcidina secretată a provocat o scădere a feroportinei în astrocite,
microglia și neuroni și o creștere a DMT1 în microglia. Pentru a rezuma, stimulii inflamatori și
hepcidina au indus acumularea de fier numai în neuroni și microglie.36
Modificări de fier în îmbătrânirea creierului
Creșterea concentrațiilor de fier total cu îmbătrânirea poate fi cauzată de mai mulți factori care
includ permeabilitatea crescută a barierei hematoencefalice, inflamația, redistribuirea fierului în
creier și modificările homoeostaziei fierului.37,38 Procesele de îmbătrânire ar putea compromite
sistemul homoeostatic de fier,39 ducând la un exces de fier care nu este eficient chelat de
proteinele de stocare sau de alte molecule. Acumularea de fier în neuroni ar putea induce leziuni
prin apoptoză. Acumularea de fier glial poate induce, de asemenea, o stare inflamatorie printr-o
eliberare crescută de citokine pro-inflamatorii40 și rezultă într-un ciclu autopropulsiv de
neuroinflamare și neurodegenerare.41
Concentrațiile totale de fier cresc cu vârsta în substanța neagră, putamen, globus pallidus, nucleul
caudat și cortexuri6,42-44 dar de ce această creștere este selectivă pentru unele zone ale creierului
este neclar. Distribuția regională a fierului total într-un creier adult sănătos este eterogenă; cele
mai mari concentrații de fier au fost detectate în ganglionii bazali (putamen, globus pallidus și
nucleul caudat), în timp ce concentrațiile scăzute au fost detectate în substanța cenușie corticală,
substanța albă, creierul mediu și cerebelul, iar cele mai mici concentrații de fier au fost în pons,
locus coeruleus și medulla.6,43,45–47 Eterogenitatea regională a fierului cerebral și modificarea
acestuia odată cu vârsta au fost confirmate in vivo de RMN.48-51 Alte modificări care apar odată cu
vârsta includ distribuția fierului între diferitele sale forme moleculare (feritină, neuromelanină,
transferină, haemosiderină și altele) și distribuția între neuroni și celulele gliale, toate acestea fiind
doar parțial înțelese.28
S-au făcut studii detaliate la om asupra efectelor îmbătrânirii asupra acumulării de fier,
neuromelanină și feritină în substanța neagră și locus coeruleus.5,6 Aceste studii oferă o
bază importantă pentru a investiga rolul fierului în mecanismele neurodegenerative ale
bolii Parkinson, care implică în principal substanță neagră și locus coeruleus. La indivizii
sănătoși, concentrația totală de fier în locus coeruleus rămâne stabilă pe tot parcursul vieții
și este mai mică decât în substanța nigra, în care există o

creșterea concentrației totale de fier cu vârsta.6,52 În substanța neagră, concentrațiile de feritină cu lanț
greu și feritină cu lanț ușor cresc cu vârsta, în timp ce acestea sunt constante în locus coeruleus; prin
urmare, fierul ar putea contribui la neurodegenerare în substanța neagră mai mult decât în locus
coeruleus.5,6 Neuromelanina este prezentă în neuroni ca complexe de neuromelaniniron în care
conținutul de fier variază în funcție de neuronii din fiecare zonă a creierului.6,53 Concentrația
complexului neuromelanină-fier, care este forma dominantă a fierului în neuronii catecolaminergici,
crește odată cu înaintarea în vârstă în substanța neagră și locus coeruleus.6 Histochimia fierului în
substanța neagră în vârstă sănătoasă a arătat numeroase depozite de fier feric reactiv în celulele gliale
și neuronii liberi de neuromelanină prin colorarea Perls. În neuronii care conțin neuromelanină,
depunerile reactive de fier feric nu au fost observate prin colorarea lui Perls, deoarece fierul este
sechestrat de neuromelanină într-un complex stabil, așa cum se arată prin rezonanța paramagnetică a
electronilor și spectroscopia Mössbauer.5,6,21 Cantitatea de complexe neuromelanină-fier crește odată
cu vârsta în neuronii cortexului premotor, putamen și cerebel, arătând astfel o mobilizare crescută a
fierului în acești neuroni în timpul îmbătrânirii. Cu toate acestea, cantitatea de fier intraneuronal legată
de neuromelanină variază în neuronii din diferite regiuni ale creierului.53
Există o stare pro-inflamatorie crescută în creierul persoanelor în vârstă. Numărul de celule gliale crește
în creierul normal care îmbătrânește și există o imunoreactivitate crescută a markerilor astrocitari și
microgliali. În același timp, permeabilitatea barierei hematoencefalice crește odată cu îmbătrânirea.
Astfel de modificări legate de îmbătrânire pot duce la creșteri ale fierului din creier specifice regiunii.
37,38,54
În microglia și astrocitele cortexului, cerebelului, hipocampului, ganglionilor bazali și amigdalei,

depunerile de fier detectate histochimic și concentrațiile de feritină cresc în general cu vârsta.
Oligodendrocitele conțin cea mai mare cantitate de fier, depozitat în principal sub formă de
feritină și transferină, iar concentrația rămâne constantă pe măsură ce oamenii îmbătrânesc.28

La creierul în vârstă există o subpopulație de celule microglia feritin-pozitive și majoritatea
acestor celule au o morfologie aberantă de tip distrofic. Fierul fagocitat de subpopulațiile de
celule microglia feritin-pozitive devine probabil o sursă de specii toxice care provoacă
degenerescența celulară. Microglia distrofică și feritin-pozitivă ar putea contribui la patogeneza
tulburărilor neurodegenerative din cauza funcției microgliene modificate.55
Deși hem oxigenaza 1 (HO-1) este considerată citoprotectoare, reglarea crescută a acestei enzime
în glia poate contribui la neurodegenerare: pe măsură ce creierul îmbătrânește, acțiunea
prelungită a HO-1 în astrocite este probabil implicată în sechestrarea fierului, stres oxidativ
intracelular și insuficiență mitocondrială.56
Mecanisme neurodegenerative care implică fierul

Acumularea de fier în celulele creierului trebuie să fie strict reglementată pentru a preveni
efectele toxice. Excesul de fier poate induce stres oxidativ generând specii reactive de oxigen
(ROS), în special radicalul hidroxil.31,57 ROS poate afecta ADN-ul și ADNmt,58 afectează expresia
ADN-ului prin mecanisme epigenetice,59 și oxidează proteinele. Peroxidarea acizilor grași
polinesaturați în lipidele de membrană60 de către ROS poate genera aldehide foarte reactive, cum
ar fi 4hidroxinonale, care modifică ireversibil proteinele prin carbonilare.61,62 ROS poate induce
eliberarea de fier din proteinele mitocondriale din grupul fier-sulf din lanțul respirator

și alte proteine de stocare a fierului, care vor duce la producerea suplimentară de ROS prin
reacția Fenton (panou). Întreruperea homoeostaziei de fier poate interfera cu funcțiile
mitocondriale și, prin urmare, poate accelera progresia mecanismelor neurodegenerative.

63,64 Astfel de creșteri ale fierului pot induce procese neurodegenerative prin mecanisme
diferite de reacția lui Fenton. Catecolaminele, cum ar fi dopamina, pot fi oxidate la chinone
foarte reactive sau toxice prin reducerea fierului feric sau enzimatic.65-67 S-a demonstrat că
fierul feric participă la conversia 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinei (o neurotoxină
cunoscută pentru a induce simptome asemănătoare bolii Parkinson) în metabolitul toxic
1metil-4-fenilpiridiniu .68 În plus, se crede că mecanismele neurodegenerative care duc la
moartea celulară cauzate de ionul 1-metil-4-fenilpiridiniu implică fier și modificări ale
metabolismului fierului.69
Agregarea proteinelor implicate în tulburările neurodegenerative (de exemplu, α sinucleină70 și proteina

tau hiper-fosforilată) s-a demonstrat in vitro că sunt declanșate de concentrații crescute de fier feric.71
Corpurile de incluziune care conțin proteine deteriorate sau agregate ar putea provoca stresul
reticulului endoplasmatic, care este o caracteristică comună a mai multor boli neurodegenerative.72
Neurodegenerarea care rezultă din toxicitatea fierului poate duce la apoptoză73 și feroptoza, o formă specifică
fierului de moarte non-apoptotică a celulelor.74
Fierul în tulburările neurodegenerative
Boala Alzheimer
Homoeostazia defectă a metalelor active redox fier și cupru contribuie probabil la
neuropatologia bolii Alzheimer. Concentrații mari de zinc, cupru și fier sunt prezente în
plăcile amiloide insolubile și încurcăturile neurofibrilare caracteristice bolii Alzheimer.

Acumularea focală de zinc, cupru și fier ar putea priva alte țesuturi cerebrale de aceste
metale esențiale, ducând la o funcție neuronală aberantă.75 Homoeostaza anormală a
ionilor de zinc, cupru și fier a fost implicată în procesul de plecare greșită asociat cu
producția de amiloid β (Aβ), de la proteina precursoare amiloidă (APP), tau hiperfosforilat
(găsit în plăci și încurcături) și contribuind la stresul oxidativ neuronal.76 Acumularea Tau în
încurcăturile neurofibrilare este asociată cu inducerea HO-1, un puternic antioxidant, care
are un rol important în metabolizarea hemului eliberat din mitocondriile deteriorate. Deși
bilirubina generată în acest proces este un antioxidant,77 se eliberează și fier, care ar putea
participa la reacția lui Fenton de a produce radicali hidroxil.
Majoritatea APP este clivată de calea neamiloidogenă: α secretaza urmată de γ

secretaza, pentru a elibera fragmentul N-terminal p3, lăsând domeniul intracelular APP
în membrană. Alternativ, APP poate fi mai întâi scindat deβ secretaza și apoi γ secretaza
pentru a produce Aβ (calea neurodegenerativă, amiloidogenă).78 Stimularea α
calea secretazei atenuează Aβ formarea și acumularea acestei peptide în creier. Activarea
proteolitică a formelor inactive aleα secretaza și β secretaza este modulată de furină.79
Cantitățile excesive de fier total vor scădea activitatea furinei deoarece transcrierea furinei
este modulată de concentrațiile celulare de fier, ducând la scăderea proteinelor furinei

concentrații care favorizează astfel β secretază și îmbunătățește calea amiloidogenă.

Prin contrast, deficitul de fier va crește activitatea furinei, sporind astfelα
secretază și stimularea căii neamiloidogene.78,80
Fierul ar putea modula procesarea APP prin interacțiunea IRP-urilor cu un IRE supus în regiunea
5'-netradusă a ARNm-ului său, situat imediat în amonte de un domeniu al cutiei acute care
răspunde la interleukina-1.81 Prin urmare, traducerea APP ar putea fi reglată în sus în condiții de
exces de fier, crescând cantitatea de APP disponibilă pentru a intra pe calea amiloidgenică, care
este favorizată de scăderea activității furinei.78 În schimb, creșterea producției de interleukină-1
crește legarea IRP la regiunea netradusă a APP 5', scăzând astfel producția de APP.81 Legarea IRP
la IRE ar putea interfera cu traducerea și translocarea APP pe membrana reticulului
endoplasmatic; interferența ar putea fi substanțială deoareceα activitatea secretazei are nevoie
de APP legat de membrană.81
APP a fost sugerat să aibă activitate feroxidază,82 dar acest lucru nu a fost confirmat de studii
invitro cu o peptidă care conține motivul REXXE care leagă fierul și proteina de lungime
completă.83,84 Deficitul de tau proteic asociat microtubulilor (MAPT) induce acumularea
intracelulară de fier, care determină degenerarea neuronilor dopaminergici, ducând la
parkinsonism cu demență la șoareci.85 Deficiența de Tau afectează exportul de fier feroportin
prin reținerea APP în reticulul endoplasmatic, astfel încât acesta să nu mai poată fi traficat pe
suprafața neuronală, unde își poate cupla activitatea feroxidazei cu feroportina.
Concentrațiile crescute de fier însoțesc Aβ agregarea în zonele afectate inițial de boala Alzheimer
și oferă o oportunitate pentru un diagnostic bazat pe RMN. Scanările RMN ale creierului uman
postmortem și un model de șoarece al bolii Alzheimer arată scăderi în
hipocampal T2 * RMN, care este sensibil la proprietățile magnetice ale fierului86,87 sau
varianța sa spațială, atribuită parțial fierului în Aβ plăci.88-90 Deși rezoluția RMN nu este
suficient pentru detectarea plăcilor individuale, T2 * anomaliile care rezultă din agregatele de
plăci ar putea fi detectate cu RMN. Când se distinge clar de potențialii confundători
provenind din fierul hem, modificări ale T hipocampic2 * -RMN ponderat ar putea fi un însoțitor
valoros pentru schimbările morfologice în dezvoltarea unui biomarker pentru începutul anului
stadii ale bolii Alzheimer.91
Creșterile de fier în creierul animalelor produc defecte cognitive pronunțate.92 Depozite de fier în
șoareci presenilin / APP șoareci transgenici modele ale bolii Alzheimer93 colocalizează cu Aβ
plăci,94,95 și creșterea numărului total de fier al creierului coincide cu formarea timpurie a plăcii.96
Supraexprimarea HO-1 la șoareci duce la încărcarea fierului și agregarea tau în creier, care
sunt caracteristice bolii Alzheimer.97 HO-1 este reglat în hipocamp și cortexul temporal al
pacienților cu boală Alzheimer sau cu insuficiență cognitivă ușoară, ceea ce implică în
continuare această enzimă degradantă hem în patogeneza bolii Alzheimer.98,99
boala Parkinson
Mai multe studii au arătat creșterea concentrației totale de fier în substanța neagră a pacienților cu
boala Parkinson. Studii neuropatologice care au folosit metode spectroscopice precise pentru a măsura
concentrațiile totale de fier în regiuni specifice ale creierului, cum ar fi

substantia nigra pars compacta și reticulata au arătat că concentrațiile de fier din aceste regiuni
cresc odată cu severitatea bolii.100–103 Metodele de imagistică, cum ar fi RMN și sonografia
transcraniană, nu au fost în măsură să dovedească relația dintre concentrația totală de fier și

severitatea bolii din cauza absenței unei cuantificări exacte a conținutului de fier în diferite zone
ale creierului.104.105 Motivul acumulării totale de fier în substanța neagră a pacienților cu boala
Parkinson nu este clar, dar s-au sugerat diverși factori: permeabilitate crescută sau disfuncție a
barierei hematoencefalice;106.107 starea pro-inflamatorie crescută;37 creșterea receptorilor
lactoferinei în neuroni și microvase;108
expresia crescută a DMT1 în neuronii dopaminergici;109 transportul fierului modificat prin

transferină – TFR tip 2;63 și mutații în gene relevante pentru transportul și legarea fierului.
110.111
La pacienții cu boala Parkinson, metodele histochimice semicantitative au arătat că

depozitele de fier erau prezente în neuroni și glia substanței negre, putamen și globus
pallidus, cu o creștere a celulelor microglia încărcate cu feritină în substanța neagră.112
Fierul feric poate, in vitro, cataliza conversia α-sinucleina din α-helix la β-

conformația foii care este prezentă în corpurile Lewy.113.114 Fierul redox activ se acumulează în
corpurile Lewy în substanța neagră a persoanelor cu boala Parkinson.115 Creșteri ale fierului și
scăderea feritinei în substanța neagră101.116–119 sunt indicative ale încărcării ridicate cu feritină a
fierului.120 Producția redusă de feritină ar putea fi cauzată de activitatea IRP1 susținută, observată
în creierele post-mortem ale bolii Parkinson, care ar reduce sinteza feritinei.121 Investigațiile au
arătat o creștere a fierului activ redox asociat cu neuromelanina la neuronii substantia nigra a
pacienților cu boala Parkinson, probabil ca urmare a scăderii sintezei feritinei. Creșterea fierului
activ redox este mai mare la pacienții cu cea mai severă pierdere neuronală și este absentă în
neuronii fără neuromelanină.122–124
Concentrațiile mari de fier detectate în substanța neagră a indivizilor cu boala Parkinson ar

putea depăși capacitatea de tamponare a fierului a complexelor, cum ar fi neuromelanina și
feritina, și ar putea induce neurotoxicitatea.124 Microglioză intensă în jurul neuromelaninei
extraneuronale (eliberată de neuronii pe moarte) a fost identificată în substanța neagră a
pacienților cu boala Parkinson.125.126 Studiile in-vitro și in-vivo au confirmat capacitatea
neuromelaninei de a activa microglia și de a induce moartea neuronilor dopaminergici.127.128
Creșterea conținutului total de fier, detectată prin RMN, a fost raportată la nucleele roșii ale
pacienților cu boală Parkinson și diskinezie.129 În cortexul temporal și globul palid al
pacienților cu boala Parkinson, s-a detectat o scădere a concentrației totale de fier prin
spectrometrie de masă cuplată inductiv.101.117.130
Un factor care contribuie la acumularea crescută de fier în boala Parkinson ar putea fi

creșterea activității DMT1 sau scăderea activității de feroxidază a ceruloplasminului, ambele

crescând fierul intracelular total, după cum sa raportat într-un model animal al bolii
Parkinson.109 și la pacienți.131–134 Disfuncția ceruloplasminului ar putea fi asociată cu boala
Parkinson.135.136 Activitatea redusă a feroxidazei ceruloplasminului a fost observată în LCR la
pacienții cu boala Parkinson, împreună cu concentrații crescute de cupru în LCR, comparativ
cu martorii,131 o afecțiune care ar putea contribui la mobilizarea crescută a fierului reactiv și
a stresului oxidativ raportat în boala Parkinson. Mai multe

La câțiva pacienți cu boala Parkinson s-au raportat variații greșite ale genei care
codifică ceruloplasmina, care ar putea afecta mobilizarea fierului reactiv.137
În ciuda creșterilor menționate mai sus ale conținutului total și reactiv de fier în zonele cerebrale
ale pacienților cu boala Parkinson, concentrațiile crescute de fier seric total sunt asociate cauzal
cu un risc scăzut de a dezvolta boala Parkinson, arătând astfel un efect potențial protector al
fierului periferic.138.139 Studiile au arătat că concentrațiile reduse de fier sistemic sunt asociate
cu un risc crescut de boală Parkinson.140–142 Acest risc crescut se datorează probabil necesității
de aprovizionare adecvată cu fier pentru sinteza neurotransmițătorilor, cum ar fi dopamina,
deoarece fierul este un cofactor al tirozinei hidroxilazei (enzima cheie a sintezei dopaminei). Mai
mult, concentrațiile scăzute de fier pot reduce depunerile neuronale de feritină, generând o
afecțiune în neuronii substantia nigra a pacienților cu boala Parkinson.117.119
Acumularea caracteristică de fier în substanța neagră a indivizilor cu boala Parkinson poate fi

detectată in vivo cu RMN143 (figura 2). În general, măsurile RMN s-au dovedit a fi corelate cu
dizabilitatea și, prin urmare, ar putea fi utilizate pentru a monitoriza progresia bolii.104.144.145
Mai mult, studiul modificărilor morfologice și ale concentrației de fier la nivelul creierului central
și cerebelului ar putea ajuta la distingerea bolii Parkinson de alte tulburări cu simptome similare,
cum ar fi atrofia sistemului multiplu și paralizia supranucleară progresivă.146,147
Rapoartele preliminare afirmă că identificarea neuromelaninei (mai degrabă decât a fierului) prin RMN ar
putea fi fezabilă la pacienții cu boala Parkinson.148.149 Pierderea neuromelaninei în locus coeruleus și
substantia nigra, împreună cu pierderea asociată a capacității de sechestru a fierului, ar putea fi un semn
caracteristic al bolii Parkinson.150.151
Sonografia transcraniană ar putea fi o tehnică utilă în diagnosticarea bolii Parkinson, a ataxiei

Friedreich, a bolii Huntington și a sindromului picioarelor neliniștite și ar putea fi utilă pentru a
face diferența dintre boala Parkinson idiopatică și sindroamele parkinsoniene atipice.152 O zonă
cu ecogenitate crescută (de exemplu, tendința de a genera ecou cu ultrasunete) în substanța
neagră poate fi vizualizată la aproximativ 90% dintre pacienții cu boala Parkinson.105 Investigația
cu ultrasunete a creierului post-mortem de la indivizi sănătoși a arătat o corelație pozitivă între
zona ecogenică a substanței negre și concentrația de fier și feritină cu lanț greu și ușor și o
corelație negativă între ecogenitate și conținutul de neuromelanină din substanța nigra. În boala
Parkinson, se observă pierderea neuromelaninei și o creștere a concentrației de fier în substanța
neagră. O asociere pozitivă între concentrațiile de fier și feritină și o asociere negativă a
conținutului de neuromelanină cu zona de ecogenitate a substanței negre ar putea, prin urmare,
să ofere o bază pentru diagnostic și studii terapeutice de urmărire la pacienții cu boala Parkinson.
153 Cu toate acestea, ecogenitatea este afectată de alți factori, cum ar fi rezoluția spațială redusă,
câmpul vizual restrâns (de exemplu, acoperirea creierului) și echogenitatea nespecifică generată
de condițiile inflamatorii.
Cantități crescute de fier au fost testate în creierul modelului animal al Parkinson-ului,

atât al 6-hidroxidopaminei, cât și al 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinei.

boală,109.154 în concordanță cu expresia crescută a unei izoforme DMT1 (+ IRE)

raportată în substanța neagră a pacienților cu boala Parkinson. S-a observat
supraexpresia DMT1 și a acumulării de fier în mezencefalul modelelor animale 1-

metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridină ale bolii Parkinson.109 Mai mult, în modelul
6hidroxidopamină al bolii Parkinson, degenerarea neuronilor dopaminergici
nigrostriatali este asociată cu o acumulare crescută de fier.155
Scleroză multiplă
Concentrațiile crescute de fier apar în regiuni specifice ale creierului în scleroza multiplă, cel mai
proeminent în structurile de substanță gri profundă, adesea cu prezentare bilaterală. În substanța
albă, depozitele de fier sunt de obicei localizate în locurile de inflamație care sunt asociate cu
vasele de sânge. Concentrațiile de fier cresc în multe structuri de materie cenușie profundă pe
măsură ce scleroza multiplă progresează.156.157 Originile acumulării de fier sunt inexplicabile, dar
ar putea fi legate de procesele inflamatorii care modifică permeabilitatea barierei
hematoencefalice, permițând astfel macrofagele bogate în fier în creier, și de perturbarea

homoeostaziei ionilor axonali și a expresiei aberante a receptorilor de glutamat, a canalelor de
sodiu. , și canalele de calciu cu tensiune, ducând la acumularea și degenerarea axială de calciu.158
Mediul inflamator asociat cu scleroza multiplă include activarea microgliei și eliberarea ulterioară
de citokine proinflamatorii și ROS, inducând stres oxidativ.40
Un astfel de mediu inflamator ar putea provoca descompunerea excesivă a oligodendrocitelor

asociate cu demielinizarea, eliberând fier feros suplimentar redox activ în creier și sporind în
continuare stresul oxidativ.158 Microglia și macrofagele preiau fierul feros eliberat (care este
oxidat în fier feric în canalele feritinei cu lanț greu și stocat în feritina lanțului ușor) și reglează în
sus concentrația de feritină, care poate fi văzută la marginile leziunilor cronice ale substanței albe
și ar putea fi detectabil in vivo cu RMN.159–161 HO-1 este supraexprimat în astroglia măduvei
spinării în scleroza multiplă, ceea ce ar putea duce la inducerea unei depuneri crescute de fier
mitocondrial în plăcile de scleroză multiplă umană. Studiile in vitro ale culturilor astrogliale de
șobolan au arătat că citokinele proinflamatorii (de exemplu, interleukina 1β și factor de necroză
tumorală α) creșterea expresiei HO-1 după 6 zile de incubație. Creșterea expresiei HO-1 a
promovat sechestrarea fierului non-transferinic în compartimentul astroglial mitocondrial, așa
cum a fost testat de55Încorporarea Fe. Incubația cu interferonβ a revenit la inducția HO-1
dependentă de citokine și la încorporarea ulterioară a fierului în mitocondrii.162
Ataxia lui Friedreich
Mai multe tulburări neurodegenerative sunt rezultatul mutațiilor proteinelor care afectează în
mod direct metabolismul fierului. Ataxia Friedreich este cea mai frecventă dintre ataxiile ereditare,
cu o prevalență de un caz la 50 000 de persoane din populația albă. În ataxia lui Friedreich există o
expresie redusă a proteinei mitocondriale frataxină cauzată de expansiunea repetărilor de
nucleotide instabile într-o regiune necodificatoare aFXN. Severitatea este dependentă de numărul
de repetări de nucleotide.163 Cea mai frecventă mutație în FXN este o repetare trinucleotidică GAA
extinsă în intronul 1, care apare la aproximativ 96% dintre pacienții cu ataxie Friedreich. Cele mai
mari concentrații de frataxină sunt în inimă, măduva spinării și ganglionii rădăcinii dorsale.57 Rolul
esențial al frataxinei în metabolismul fierului mitocondrial este doar parțial înțeles, dar frataxina
reglează probabil manipularea fierului în mitocondrii și

împiedică fierul să genereze stres oxidativ. Frataxinul ar putea acționa ca un chaperon de fier
pentru biosinteza grupelor de fier-sulf și hem.57
Consecințele majore ale deficiențelor de frataxină includ afectarea biosintezei mitocondriale a

proteinelor care conțin grupuri de fier-sulf (de exemplu, aconitază), deficiența transportatorilor
de electroni ai lanțului respirator pe complexele I-III, supraîncărcarea de fier în mitocondrii,
stresul oxidativ și acumularea de radicali liberi la modificări ale metabolismului celular al
fierului.164.165 Studiile histologice și RMN sugerează că în creierele umane cea mai mare
acumulare de fier are loc în nucleele dentate ale cerebelului.166.167
Aceruloplasminemia și neuroferritonopatia
Clasa de boli cunoscută sub numele de neurodegenerare cu acumulare de fier din creier cuprinde
o gamă largă de boli neurologice adulte și pediatrice distincte genetic.168–170
Aceruloplasminaemia și neuroferritinopatia sunt cauzate de mutații care vizează proteinele direct
implicate în metabolismul fierului. În alte boli genetice rare ale acestui grup, cum ar fi
neurodegenerarea asociată cu pantotenat kinază, neurodegenerarea asociată cu fosfolipaza A2G6
și boala Kufor-Rakeb, mutațiile perturbă proteinele cu funcții celulare diferite de metabolismul
fierului, iar mecanismele care duc la supraîncărcarea fierului la nivelul creierului sunt nedefinite.
169–173 Neurodegenerarea asociată cu pantotenat kinază se caracterizează printr-un exces de fier
în special în globul pallidus, ducând la un model tipic de RMN numit ochiul tigrului și, într-o
măsură mai mică, și mai târziu în boală, în substanța neagră.174,175 Neurodegenerarea asociată cu
pantotenat kinază rezultă din mutații din
PANK2, care codifică enzima mitocondrială pantotenat kinază care este implicată în
biosinteza coenzimei A și este importantă în multe căi metabolice (de exemplu, sinteza
lipidelor, ciclul acidului citric).176 Neurodegenerarea asociată cu fosfolipaza A2G6 se
caracterizează prin mutații în PLA2G6, care codifică o fosfolipază A2 de grup VI independent
de calciu, care este importantă pentru metabolismul fosfolipidelor de membrană

homoeostatică.177 Acumularea tipică de fier în neurodegenerarea asociată cu fosfolipaza
A2G6 apare adesea în globul palid și poate afecta substanța neagră.178 Neurodegenerarea
asociată hidroxilazei acizilor grași duce la acumularea de fier în globul palid, substanța
neagră fiind posibil mai puțin afectată.172 Neurodegenerarea asociată hidroxilazei acizilor
grași este cauzată de mutații în FA2H, care codifică acidul gras-2-hidroxilaza, enzima care
catalizează hidroxilarea acizilor grași liberi în calea biosintezei sfingolipidelor.179
Boala Kufor-Rakeb este asociată cu mutații ATP13A2, care codifică o ATPază lizozomală de tip
5 de tip P,180 al cărui rol fiziologic rămâne de elucidat. Modelele de fier RMN în boala Kufor-
Rakeb sunt controversate, depunerea de fier în nucleul putamen și caudat în unele cazuri,181
sau fără depuneri de fier perceptibile la alte persoane.182 β-
neurodegenerarea asociată cu proteina elice este o tulburare legată de X asociată cu o
mutație în WDR45, care codifică o proteină implicată în autofagie. Imagistica cerebrală

arată acumularea de fier în substanța neagră și globul palid al pacienților cuβ-
neurodegenerare asociată proteinei elice.183
Absența ceruloplasminului funcțional multicopper oxidază în aceruloplasminaemia afectează

efluxul celular de fier și duce la acumularea de fier în majoritatea țesuturilor parenchimatoase,
inclusiv în creier și în special în ganglionii bazali. În aceste zone supraîncărcate de fier ale

creier, s-a înregistrat o creștere de până la zece ori a neuronilor și a microgliei, dar poate avea loc o
depunere pe scară largă a fierului cerebral.170.175 Acumularea excesivă de fier rezultă din
incapacitatea astrocitelor de a-și mobiliza fierul pentru a fi folosit de neuroni.184
Neuroferritinopatia, o afecțiune rară cu debut la adulți care prezintă o serie de tulburări ale mișcării
extrapiramidale, este cauzată de mutații ale lanțului ușor-feritină185 (proteina principală de stocare a
fierului) rezultând în pierderea funcției și acumularea de fier în globul palid, putamen și nucleele dentate
ale cerebelului.186 Modelele de șoarece de neuroferritinopatie prezintă supraîncărcare de fier,
neurodegenerare și deteriorarea ADN-ului.187.188
Neurodegenerarea cu acumulare de fier din creier este asociată cu excesul de acumulare de fier în
nucleele de materie cenușie profundă.169 Studiile RMN ale neuroferritinopatiei au sugerat că cea mai
mare acumulare de fier se află în ganglionii bazali și nucleii dentate, dar pot fi afectați și talamusul și
nucleele roșii.185.189.190 În cazurile de neuroferritinopatie severă, putamenul și globul pallidus ar putea
avea pete focale cu concentrații scăzute de fier (de exemplu, apreciate din creșterea
T2 *); acest lucru este atribuit creșterii conținutului de apă din țesuturi și acumulării chistice din procesele
inflamatorii. Prin contrast, o implicare mai generală a nucleelor de materie cenușie profundă
(și substanța cenușie în general) în ceea ce privește acumularea de fier se

observă în aceruloplasminemia, dar fără dovezi ale proceselor chistice.191
Boala Huntington
Boala Huntington este o tulburare neurodegenerativă caracterizată prin deteriorarea progresivă
motorie, cognitivă și psihiatrică. Este cea mai frecventă dintre bolile poliglutaminei, afectând
aproximativ una din 10 000 de persoane din întreaga lume. Boala Huntington este cauzată de
repetarea trinucleotidelor CAG în exonul 1 dinHTT, gena care codifică huntina. Persoanele cu boala
Huntington au între 36 și 121 de repetări ale trinucleotidelor CAG, comparativ cu între șase și 34 în
gena de tip sălbatic.192 Expansiunea dominantă a poliglutaminei în capătul N-terminal al proteinei

huntin inițiază evenimente care duc la pierderea neuronală în principal în striat și în cortexul
cerebral. În celulele stem embrionare, huntinul este reglementat de fier și implicat și în reglarea
homoeostaziei fierului.193
Modificări ale metabolismului fierului cerebral cu acumulare crescută de fier au fost

identificate prin RMN în striata pacienților cu boala Huntington194 și în special ganglionii
bazali (nucleu caudat, putamen și globus pallidus).195,196
Sindromul picioarelor nelinistite
Sindromul picioarelor neliniștite se caracterizează prin funcția redusă a fierului. Investigațiile de

autopsie și RMN arată concentrații scăzute de fier în substanța neagră a pacienților cu sindrom de
picior neliniștit care sunt asociate cu severitatea bolii.197,198 Reglarea greșită a fierului este implicată
în patologia sindromului picioarelor neliniștite, astfel încât concentrațiile de TFR, IRP1, DMT1,
feroportină și feritină cu lanț greu sunt scăzute în neuronii dopaminergici ai substanței negre.198–200
Condițiile cu deficit de fier înrăutățesc simptomatologia, în timp ce terapia de substituție a fierului
îmbunătățește simptomele.198.201

Dezvoltări în RMN pentru detectarea fierului cerebral

Dezvoltarea RMN cu câmp ridicat (7 T și peste) are o mare relevanță pentru studiul creierului
fier. RMN cu câmp ridicat amplifică efectul paramagnetic al fierului asupra T2 * relaxare, ducând la
îmbunătățirea sensibilității, rezoluției,202 și o rezoluție mai bună a factorilor de confuzie. Pentru
de exemplu, efectul confuz al conținutului de apă din țesut observat pe T2 * este minor la intensitatea
câmpului ridicat. În plus, studiile la intensitatea câmpului ridicat arată că efectul confuz al
mielină pe T2 * poate fi contabilizat prin includerea informațiilor despre frecvență, care sunt în mod normal
aruncat.51.203.204 Mielina și fierul scad T2 *, dar au un efect opus asupra frecvenței datorită
proprietăților diamagnetice ale mielinei (spre deosebire de paramagneticul fierului
proprietăți).204 Această utilizare a frecvenței pentru a cuantifica mai bine dezvoltarea fierului se va traduce
probabil prin studii clinice la concentrații mai mici de câmp RMN.
RMN cu câmp ridicat are un mare potențial pentru studiul variațiilor subtile ale fierului la rezoluție
spațială redusă, chiar și în afara regiunilor nucleelor de materie cenușie profundă cu concentrații
mari de fier. De exemplu, într-un studiu al creierului sănătos au fost prezentate variații
substanțiale ale concentrației de fier în diferitele straturi corticale (figura 3). Investigațiile in vivo și
post-mortem sugerează acumularea focală de fier în substanța albă în scleroza multiplă160.161.206
și acumularea focală de fier în cortex în scleroza laterală amiotrofică207 co-localizați cu microglia
(apendice).160.207 Combinate cu alți parametri tisulari biochimici și structurali derivați din RMN,
astfel de măsurători ne-ar putea ajuta să înțelegem procesele fiziopatologice complexe care stau
la baza tulburărilor neurologice. De exemplu, sensibilitatea RMN la conținutul și integritatea
mielinei tisulare208.209 ar putea ajuta la stabilirea relației temporale dintre acumularea de fier și
procesul demielinizant în scleroza multiplă.
Chelarea fierului ca terapie potențială

Prezentare generală
Utilizarea terapeutică potențială a chelatorilor de fier pentru a îndepărta excesul de fier din regiuni
specifice ale creierului afectate de boli neurodegenerative a primit multă atenție. Pentru a fi eficient, un
chelator de fier trebuie să fie capabil să pătrundă atât în membranele celulare, cât și în bariera
hematoencefalică, să vizeze regiunea acumulării de fier fără a epuiza fierul legat de transferină din
plasmă și să poată îndepărta fierul chelatabil din locul acumulării. sau să o transfere la alte proteine
biologice, cum ar fi transferina circulantă.210 Deoarece majoritatea pacienților cu boli neurodegenerative
vor avea homoeostazie sistemică normală din fier, trebuie utilizate doze mici de chelator pentru a
minimiza efectele secundare. Mai mult, nu se știe dacă chelatorii de fier pot elimina fierul din fierul
conjugat care conține proteine și molecule, cum ar fi neuromelanina; chelatorii în uz clinic au fost
dezvoltați pentru a îndepărta fierul din feritină și haemosiderină în țesuturile supraîncărcate cu fier, cum
ar fi ficatul și splina, și într-o măsură mai mică inima. RMN este o tehnică promițătoare pentru a evalua
eficacitatea unui tratament, deși acuratețea cantitativă a RMN poate fi dependentă de tipul și distribuția
moleculară (de exemplu, dimensiunea clusterului și starea de oxidare) a fierului.211

boala Parkinson
Eficacitatea chelării cu fier în tratamentul bolii Parkinson a fost studiată la un model animal.
Chelarea fierului genetic (cu expresie transgenică a feritinei) sau farmacologică (prin
clioquinol) a dus la reducerea șoarecilor care protejează fierul reactiv de efectele toxice
derivate de la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină.212
Un pacient cu parkinsonism moderat, care avea o serie de simptome, inclusiv

disartrie și distonie orofacială, a acumulat fier în globi pallidi interni, nuclei dentate,
substantia nigra și nucleele roșii văzute cu T2 * -RMN ponderat. Deferipronă 30 mg / kg pe zi a fost
administrată pe cale orală timp de 32 de luni. După 6 luni, multe dintre simptome s-au îmbunătățit și
după 1 an s-a înregistrat o îmbunătățire în Scala Unificată de Evaluare a Bolii Parkinson
Scor. T2 * -RMN ponderat a arătat o scădere rapidă a acumulării de fier în nucleele bilaterale
dentate, cu o reducere mai ușoară și mai târzie a substanței negre, dar nu semnificativă
modificări ale nucleilor roșii.213 Din constatările inițiale ale efectului benefic al deferipronă,
două studii clinice au investigat siguranța și eficacitatea deferipronă la dublu-orb

studii controlate cu placebo.214–216 T2 * -au fost analizate RMN ponderate, scoruri motorizate la scara
de evaluare a bolii Parkinson unificate și feritină (proteina de stocare a fierului) în sânge.
Datele preliminare ale unuia dintre aceste studii au sugerat deferipronă, 30 mg / kg pe zi, semne motorii
ușor îmbunătățite după 6 luni de tratament, scăderea progresiei handicapului motor (modificarea medie
a scorului motor al scării de evaluare a bolii Parkinson unificate = -2) și
conținutul de fier substantia nigra a scăzut substanțial pe T2 * -RMN ponderat după 1 an. Trei
din cei 40 de pacienți din primul studiu au dezvoltat neutropenie sau agranulocitoză, care
au fost rezolvate rapid cu încetarea deferipronei.214.215 În al doilea studiu clinic cu
deferipronă, pacienții cu boala Parkinson au primit 20 mg / kg pe zi sau 30 mg / kg pe zi
timp de 6 luni; ambele doze au fost bine tolerate, au existat efecte toxice minime și
scăderile fierului în regiuni specifice ale creierului au fost detectate de T2 * -RMN ponderat.216
Boala Alzheimer
Crapper McLachlan și colegii217 a arătat o reducere substanțială a ratei de deteriorare a abilităților
zilnice de viață la 48 de pacienți cu boală Alzheimer cărora li s-a administrat deferrioxamină (125 mg
intramuscular de două ori pe zi, de cinci ori pe săptămână timp de 24 de luni) în comparație cu pacienții
cu boală Alzheimer cărora li s-a administrat placebo. În ciuda acestor rezultate pozitive, nu au fost
raportate alte studii clinice de deferrioxamină.
În prezent, doar o singură familie de agenți de legare a metalelor, PBT2 (5,7-dicloro-2 -

[(dimetilamino) metil] -8-hidroxichinolină), este testată în studiile clinice pentru tratamentul bolii
Alzheimer și a bolii Huntington. PBT2 leagă excesele de cupru și zinc și, eventual, de fier din creier,
diminuând astfel cantitatea de formare a plăcii amiloide și mutând acești ioni metalici în
compartimentele celulare și neuronale epuizate.218 Într-un studiu clinic cu 78 de pacienți cu boala

Alzheimer, 29 de pacienți au primit PBT2 250 mg / zi, 20 de pacienți au primit o doză mai mică de
PBT2 (50 mg / zi), iar restul de 29 de pacienți li s-a administrat placebo. Pacienții cărora li s-au
administrat 250 mg / zi au prezentat o reducere substanțială a LCR a Aβ
s-a observat o anumită îmbunătățire cognitivă (funcția executivă).219

Ataxia lui Friedreich

Boddaert și colegii210 au fost primii care au investigat eficacitatea deferipronei la pacienții cu

ataxie a lui Friedreich. Tratamentul cu 20 mg / kg pe zi sau 30 mg / kg pe zi deferipronă timp de 6
luni la nouă pacienți cu ataxie Friedreich cu vârsta cuprinsă între 14 și 23 de ani a redus conținutul
de fier din nucleele dentate. Această reducere a fost asociată cu îmbunătățiri neurologice în
dexteritatea manipulativă, fluența vorbirii și o reducere a neuropatiei și a mersului de ataxie, în
special la cei mai tineri pacienți. O reducere a conținutului de fier a fost observată după 2 luni de
tratament și efectul a fost proporțional cu concentrația de fier acumulat inițial. Boddaert și colegii
210 a sugerat că forma de fier chelat era un bazin de fier labil, fierul fiind posibil legat de enzime,
cum ar fi hidroxilazele, și de feritină. Nici una dintre celelalte regiuni ale creierului investigate (de
exemplu, nucleii palidici, talamusul și regiunea substanței albe cerebeloase) nu au prezentat
modificări substanțiale ale acumulării de fier ca
detectat de T2 * -RMN ponderat pe tot parcursul terapiei de chelare. Velasco-Sanchez și
colegii220 s-a administrat deferipronă (20 mg / kg pe zi) și idebenona antioxidantă

pentru 11 luni până la 20 de pacienți cu ataxie Friedreich cu vârsta cuprinsă între 8 și 25 de ani. Valorile RMN
în nucleele dentate ale participanților au arătat o reducere semnificativă a fierului, care a fost asociată cu
recuperarea semnificativă a funcțiilor cinetice, deși scorurile de mers și de postură s-au înrăutățit.
Aceruloplasminemia și neuroferritonopatia
S-a raportat că perfuzia subcutanată de deferoxamină este eficientă la pacienții cu aceruloplasminemie.
221 După 10 luni de tratament cu deferoxamină la un pacient în vârstă de 63 de ani cu
aceruloplasminemie, Miyajima și colegii săi222 au prezentat scăderi ale fierului cerebral prin RMN, care au
fost asociate cu o ușoară îmbunătățire a simptomelor neurologice. Chelatorul oral deferasirox a fost
eficient la un bărbat în vârstă de 59 de ani pentru tratarea coreoatozei din stânga și a mersului instabil.
223 Comparații ale tratamentelor cu deferipronă și deferoxamină la o femeie

cu aceruloplasminemie, care a prezentat hipointensitate RMN marcată, a redus T2 * Semnalul
RMN în nucleele dentate și roșii, talamus, pulvinar, neostriat și putamen, a arătat
că deferoxamina (20 mg / kg pe zi timp de 5 zile pe săptămână timp de 8 luni prin injectare subcutanată
în bolus) a evocat o creștere a excreției urinare de fier, o scădere a concentrațiilor serice de feritină și
scăderi ale fierului din hemoglobină și fierului din ser.224 În schimb, deferipronă 75 mg / kg pe zi timp de
6 luni nu a avut niciun efect; nu s-au observat modificări ale RMN în regiunile creierului după terapia de
chelare.224
Sa raportat că terapia de chelare oferă îmbunătățiri, în special cu deferipronă, și în special

pentru alte neurodegenerări cu boli de acumulare a fierului cerebral, dar nu s-a observat
nicio îmbunătățire la doi pacienți cu neuroferritinopatie.185
Concluzii și direcții viitoare

Nu se cunoaște modul în care diferitele regiuni ale creierului mențin concentrațiile de fier în
circumstanțe normale și modificările care apar odată cu îmbătrânirea și după o insultă
inflamatorie. În bolile periferice de încărcare a fierului, cum ar fi talasemiile și hemocromatoza, nu
au fost raportate dovezi ale unei incidențe crescute a neurodegenerării și nici a concentrațiilor
crescute de fier cerebral, în ciuda depunerii masive de fier în țesuturile parenchimatoase. Noi

prin urmare, sugerăm că creierul reprezintă un compartiment corporal privilegiat, care în circumstanțe normale nu răspunde variațiilor
periferice ale stării fierului. Bolile neurodegenerative ar putea fi cauzate de modificări ale fierului din creier din compartimentele în care fierul
este în repaus în alte părți ale creierului unde fierul este neurotoxic. Viitoarea provocare este de a stabili mecanismele implicate în modificările
fierului cerebral pe bază de boală. Ne așteptăm ca RMN să aibă un rol important, posibil într-o manieră cantitativă sau semicantitativă. Dacă
modelele de fier ale creierului sunt caracteristice bolii sau stadiului bolii, acest lucru ar putea avea un efect mare asupra diagnosticului. Deși
măsurile totale de fier ar putea fi dominate de forme biologice inerte sechestrate în feritină, neuromelanină și alte molecule, acestea ar putea fi
predictive pentru speciile de fier bioactiv și, ca atare, au relevanță pentru studiul bolii. Dezvoltările RMN cu câmp ridicat ar putea avansa
capacitatea de a cartografia distribuțiile fierului în mod cantitativ, sporind cunoștințele despre patogeneza tulburărilor neurologice. Din păcate,
este dificil să relaționăm concentrațiile de fier din țesuturi cu cele din anumite tipuri de celule, pentru care ne bazăm în prezent pe informații
rare din studiile făcute cu mulți ani în urmă. În ciuda creșterii rezoluției imaginilor RMN de distribuție a fierului, RMN nu poate măsura
concentrațiile de molecule de fier specifice în anumite celule. pentru care ne bazăm în prezent pe informații rare din studii efectuate cu mulți
ani în urmă. În ciuda creșterii rezoluției imaginilor RMN de distribuție a fierului, RMN nu poate măsura concentrațiile de molecule de fier
specifice în anumite celule. pentru care ne bazăm în prezent pe informații rare din studii efectuate cu mulți ani în urmă. În ciuda creșterii
rezoluției imaginilor RMN de distribuție a fierului, RMN nu poate măsura concentrațiile de molecule de fier specifice în anumite celule.
Procesele legate de acumularea de fier și inflamația indusă de fier în anumite regiuni și celule ale
creierului legate de vârstă și bolile sunt slab înțelese. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe
cartografierea precisă a fierului în creierele sănătoase, la diferite vârste și în tulburările
neurodegenerative, pentru a începe să interpreteze variațiile regionale ale fierului din creier. Deoarece o
mare parte din cunoștințele noastre actuale despre homoeostaza fierului se bazează pe studii asupra
rozătoarelor tinere sănătoase (ale căror căi de fier prezintă unele diferențe importante față de creierul
uman în vârstă), informații valoroase ar putea fi culese din experimente pe celule stem pluripotente
induse de om, primate și în ex- țesuturi cerebrale umane vivo.
Material suplimentar
Consultați versiunea Web pe PubMed Central pentru materiale suplimentare.
Mulțumiri
FAZ și LZ au fost susținute de Ministerul Educației, Universității și Cercetării din Italia - Programul Național de Cercetare
(PNR) - Proiectul emblematic CNR „InterOmics” (PB · P05), de PNR — Programul CNR pentru îmbătrânire 2012–14 și de
MIUR — Medical Proiectul Cercetare în Italia (RBNE08ZZN7). Mulțumim Francesca A Cupaioli pentru asistența sa în
cercetarea bibliografică.
Panou: Glosar de termeni

Ceruloplasmin
O feroxidază multicopter care oxidează fierul feros (Fe2+) în forma ferică (Fe3+).
Ceruloplasminul poate exista ca formă solubilă în plasmă și alte fluide sau ca formă legată de
membrană (forma ancorată de glicofosfatidilinozitol a ceruloplasminului, care este extrem de
exprimată la capătul piciorului astrocitelor din SNC la mamifere).
Transportor de ioni metalici divalent 1 (DMT1)

Principalul transportator transmembranar de fier feros și alți cationi metalici divalenți în celule
(de exemplu, enterocite). DMT1 are un rol important în efluxul de fier feros de la endosomi în
timpul ciclului transferinei.
Ferritin
Principala proteină de stocare a fierului în care fierul este depozitat sub formă solubilă, nereactivă sau
biodisponibilă. La mamifere, feritina este un heteropolimer compus din două tipuri de subunități, lanțul
greu al feritinei și lanțul ușor al feritinei; raportul dintre lanțul greu și cel ușor este specific țesutului.
Lanțul greu prezintă activitate feroxidază și transformă fierul feros în fier feric înainte de a fi depozitat în
interiorul miezului de fier, în timp ce lanțurile ușoare nu au activitate feroxidază, dar joacă un rol
important în nucleația miezului de fier din interiorul proteinei.
Reacția lui Fenton

Fier fieros (Fe2+) reacționează cu peroxidul de hidrogen producând radicali hidroxil, o specie
de oxigen foarte reactivă (ROS).
Ferroportin
Principalul exportator de fier din unele celule. Fierul este exportat sub formă de fier feros, prin
urmare este necesară activitatea catalitică a feroxidazei. Feroxidaza asociată oxidează fierul feros
exportat în fierul feric și această funcție este îndeplinită în principal de hephaestin în intestin sau
de ceruloplasmină.
Hepcidin
O peptidă mică secretată în principal de ficat și, eventual, de alte tipuri de celule, cum ar fi celulele
gliale; secreția depinde de încărcarea fierului și de starea inflamatorie și controlează cantitatea de
fier translocată de feroportină din celule. Când hepcidina se leagă de feroportină, aceasta induce
internalizarea urmată de degradarea complexului din lizozomi.
Hephaestin
Un analog ceruloplasminic legat de membrană care participă la exportul de fier din enterocite.
Hephaestin acționează ca o feroxidază multicopper, oxidând fierul feros exportat din enterocite
prin feroportină în fierul feric care poate fi apoi legat rapid de transferina circulantă sau de alte
proteine purtătoare de fier.
Proteine de reglare a fierului (IRP) și elemente de reglare sau reglare a fierului (IRE)
IRP1 și IRP2 sunt proteine citoplasmatice care se leagă în mod specific de IRE-uri în ARNm atunci când
fierul este în concentrații scăzute. IRP-urile nu se leagă de IRE la concentrații mari de fier. IRE-urile sunt
structuri caracteristice stem și bucle ale unor ARNm, cu o structură secundară definită la regiunile lor
netraduse (UTR). Când IRP-urile sunt legate de IRE-uri la 5'-UTR a traducerii ARNm-ului este împiedicată,
în timp ce atunci când IRP-urile nu sunt legate, traducerea poate continua; în schimb, atunci când IRP-
urile sunt legate de 3'-UTR stabilizează ARNm permițând traducerea, în timp ce când IRP-urile nu sunt
legate se produce degradarea nuclează a ARNm.
Neuromelanină
O moleculă polimerică complexă prezentă în SNC uman, care se află în organite înconjurate de
o membrană dublă. Pigmentul neuromelanin este capabil să acumuleze diferite metale, în
principal fier. Neuromelanina pare a fi cel mai eficient sistem de eliminare

fier, care are ca rezultat o imobilizare pe termen lung a fierului în interiorul neuronilor. Neuronii
pigmentați ai substanței negre și locus coeruleus au cele mai ridicate niveluri de neuromelanină din
creier.
Transferrin
O proteină de mare afinitate care leagă fierul (apo-transferrina sau transferină fără fier) care
leagă doi atomi de fier feric, holo-transferrina sau transferină diferrică și este prezentă în plasmă,
transportă fierul în ser, sistemul limfatic și CSF și furnizează fier celulelor prin ciclul transferinei.
Receptorul transferinei (TFR)

TFR1, exprimat pe membrana majorității celulelor, este receptorul principal pentru transferină și
leagă selectiv transferina diferrică pentru a o interioriza prin endocitoză mediată de receptor
(ciclul transferinei). TFR2, a cărui funcție nu este bine înțeleasă, dar este distinctă de TFR1, este
un senzor de fier în reglarea expresiei hepcidinei.
Bazin de fier Labile

Fier chelabil și activ redox în complexe cu stabilitate redusă.
Referințe
1. Crichton, RR. Biochimia anorganică a metabolismului fierului de la mecanismele moleculare la
consecințele clinice. Chichester: John Wiley & Sons; 2009. p. 461
2. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Două la tango: reglarea metabolismului fierului la
mamifere. Celula. 2010; 142: 24–38. [PubMed: 20603012]
3. Wang J, Pantopoulos K. Reglarea metabolismului celular al fierului. Biochem J. 2011; 434: 365–81.
[PubMed: 21348856]
4. Rezerva de fier Kruszewski M. Labile: principalul determinant al răspunsului celular la stresul oxidativ. Mutat
Res. 2003; 531: 81–92. [PubMed: 14637247]
5. Zecca L, Gallorini M, Schunemann V și colab. Conținutul de fier, neuromelanină și feritină în substanța neagră
a subiecților normali la diferite vârste: consecințe pentru depozitarea fierului și procesele neurodegenerative.
J Neurochem. 2001; 76: 1766–73. [PubMed: 11259494]
6. Zecca L, Stroppolo A, Gatti A și colab. Rolul moleculelor de fier și cupru în vulnerabilitatea neuronală
a locus coeruleus și substantia nigra în timpul îmbătrânirii. Proc Natl Acad Sci SUA. 2004; 101: 9843–
48. [PubMed: 15210960]
7. Andrews NC, Schmidt PJ. Homeostazia de fier. Annu Rev Physiol. 2007; 69: 69–85. [PubMed:
17014365]
8. Mills E, Dong XP, Wang F, Xu H. Mecanisme de transport al fierului cerebral: perspectivă asupra
neurodegenerării și tulburărilor SNC. Viitorul Med Chem. 2010; 2: 51–64. [PubMed: 20161623]
9. Andrews NC. Forjarea unui câmp: epoca de aur a biologiei fierului. Sânge. 2008; 112: 219-30. [PubMed:
18606887]
10. Garrick MD, Garrick LM. Transport celular de fier. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790: 309–25.
[PubMed: 19344751]
11. Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Homeostazia sistemică a fierului și rețeaua de reglementare a elementului
care răspunde la fier / proteinei de reglare a fierului (IRE / IRP). Annu Rev Nutr. 2008; 28: 197–213. [PubMed:
18489257]
12. Wallander ML, Leibold EA, Eisenstein RS. Controlul molecular al homeostaziei fierului vertebrat de
proteinele de reglare a fierului. Biochim Biophys Acta. 2006; 1763: 668-89. [PubMed: 16872694]
13. Moos T, Morgan EH. Funcția de transferină și receptor de transferină în sistemele de barieră cerebrală.
Cell Mol Neurobiol. 2000; 20: 77–95. [PubMed: 10690503]
14. Moos T, Rosengren Nielsen T, Skjørringe T, Morgan EH. Traficul de fier în interiorul creierului. J
Neurochem. 2007; 103: 1730–40. [PubMed: 17953660]

15. Ke Y, Qian ZM. Metabolismul creierului: neurobiologie și neurochimie. Prog Neurobiol. 2007; 83:
149–73. [PubMed: 17870230]
16. Leitner DF, Connor JR. Roluri funcționale ale transferinei în creier. Biochim Biophys Acta. 2012;
1820: 393–402. [PubMed: 22138408]
17. Jeong SY, David S. Ceruloplasmina ancorată cu glicozilfosfatidilinozitol este necesară pentru efluxul de
fier din celulele din sistemul nervos central. J Biol Chem. 2003; 278: 27144-48. [PubMed: 12743117]
18. Dringen R, Episcop GM, Koeppe M, Dang TN, Robinson SR. Rolul esențial al astrocitelor în
metabolismul fierului din creier. Neurochem Res. 2007; 32: 1884–90. [PubMed: 17551833]
19. Huang E, Ong WY, Go ML, Connor JR. Reglarea în sus a proteinelor de reglare a fierului și a izoformelor
transportoare-1 de metal divalent în hipocampul șobolanului după leziunile neuronale induse de kainat. Exp
Brain Res. 2006; 170: 376-86. [PubMed: 16328268]
20. Jefferies WA, Brandon MR, Hunt SV, Williams AF, Gatter KC, Mason DY. Receptorul transferinei pe
endoteliul capilarelor cerebrale. Natură. 1984; 312: 162–63. [PubMed: 6095085]
21. Zucca, FA., Cupaioli, FA., Zecca, L. Rolul fierului în neurodegenerare. În: Milardi, D., Rizzarelli,
E., editori. Neurodegenerare: metalostază și proteostază. Editura RSC; 2011.
p. 174-211.
22. Boserup MW, Lichota J, Haile D, Moos T. Distribuția heterogenă a neuronilor care conțin
feroportină în creierul șoarecelui. Biometale. 2011; 24: 357-75. [PubMed: 21213119]
23. Moos T, Bernth N, Courtois Y, Morgan EH. Asimilarea fierului în dezvoltare și transportul axonal în
retina șobolanului. Mol Cell Neurosci. 2011; 46: 607-13. [PubMed: 21211566]
24. Cooperman SS, Meyron-Holtz EG, Olivierre-Wilson H, Ghosh MC, McConnell JP, Rouault TA. Anemie
microcitică, protoporfirie eritropoietică și neurodegenerare la șoareci cu deleție țintită a proteinei
de reglare a fierului 2. Sânge. 2005; 106: 1084–91. [PubMed: 15831703]
25. Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Interacțiuni astrocite-endoteliale la bariera hematoencefalică.
Nat Rev Neurosci. 2006; 7: 41–53. [PubMed: 16371949]
26. Xu J, Ling EA. Studii ale ultrastructurii și permeabilității barierei hematoencefalice în corpul calos în
curs de dezvoltare în creierul postnatal de șobolan folosind trasori densi de electroni. J Anat. 1994;
184: 227–37. [PubMed: 8014116]
27. Wu LJ, Leenders AG, Cooperman S și colab. Exprimarea feroportinei transportoare de fier în veziculele
sinaptice și bariera hematoencefalică. Brain Res. 2004; 1001: 108-17. [PubMed: 14972659]
28. Connor JR, Menzies SL, St Martin SM, Mufson EJ. Distribuția celulară a transferinei, feritinei și fierului
în creierul uman normal și în vârstă. J Neurosci Res. 1990; 27: 595–611. [PubMed: 2079720]
29. Badaracco ME, Siri MV, Pasquini JM. Oligodendrogenesis: rolul fierului. Biofactori. 2010; 36: 98–
102. [PubMed: 20336710]
30. Connor JR, Menzies SL. Relația fierului cu oligodendrocitele și mielinizarea. Glia. 1996; 17:
83–93. [PubMed: 8776576]
31. Crichton, RR., Ward, RJ. Neurodegenerare pe bază de metale: de la mecanisme moleculare
la strategii terapeutice. Chichester: J Wiley și Fiul; 2006.
32. Rathore KI, Redensek A, David S. Homeostazia fierului în astrocite și microglia este reglementată
diferențial de TNF-α și TGF-β1. Glia. 2012; 60: 738-50. [PubMed: 22298416]
33. Connor JR, Menzies SL. Managementul celular al fierului în creier. J Neurol Sci. 1995; 134 (supl.): 33-44.
34. Lee P, Peng H, Gelbart T, Beutler E. Transcripția indusă de IL-6- și lipopolizaharidă a hepcidinei în
HFE-, receptorul transferinei 2- și beta 2-hepatocite cu deficit de microglobulină. Proc Natl Acad
Sci SUA. 2004; 101: 9263-65. [PubMed: 15192150]

35. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V și colab. IL-6 mediază hipoferemia inflamatorie prin inducerea
sintezei hormonului de reglare a fierului hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113: 1271–76. [PubMed:
15124018]
36. Urrutia P, Aguirre P, Esparza A și colab. Inflamația modifică expresia DMT1, FPN1 și hepcidin și
provoacă acumularea de fier în celulele sistemului nervos central. J Neurochem. 2013; 126: 541–
49. [PubMed: 23506423]

37. Conde JR, Streit WJ. Microglia în creierul îmbătrânit. J Neuropathol Exp Neurol. 2006; 65: 199–203.
[PubMed: 16651881]
38. Farrall AJ, Wardlaw JM. Bariera hematoencefalică: îmbătrânire și boli microvasculare - revizuire sistematică și
meta-analiză. Îmbătrânirea neurobiolului. 2009; 30: 337–52. [PubMed: 17869382]
39. Killilea DW, Wong SL, Cahaya HS, Atamna H, Ames BN. Acumularea de fier în timpul
senescenței celulare. Ann NY Acad Sci. 2004; 1019: 365–67. [PubMed: 15247045]
40. Williams R, Buchheit CL, Berman NE, LeVine SM. Implicații patogene ale acumulării de fier în
scleroza multiplă. J Neurochem. 2012; 120: 7-25. [PubMed: 22004421]
41. Xu J, Jia Z, Knutson MD, Leeuwenburgh C. Starea de fier afectată în cercetarea privind îmbătrânirea. Int J Mol Sci.
2012; 13: 2368-86. [PubMed: 22408459]
42. Hallgren B, Sourander P. Efectul vârstei asupra fierului non-haemin din creierul uman. J
Neurochem. 1958; 3: 41–51. [PubMed: 13611557]
43. Ramos P, Santos A, Pinto NR, Mendes R, Magalhães T, Almeida A. Nivelurile de fier în creierul uman: un
studiu post-mortem al diferențelor de regiune anatomică și al modificărilor legate de vârstă. J Trace
ElemMed Biol. 2014; 28: 13-17. [PubMed: 24075790]
44. Hebbrecht G, Maenhaut W, De Reuck J. Oligoelemente cerebrale și îmbătrânire. Nucl InstrumMethods
Phys Res B. 1999; 150: 208-13.

45. Zecca L, Shima T, Stroppolo A și colab. Interacțiunea neuromelaninei și fierului în substanța neagră și în alte
zone ale creierului uman. Neuroștiințe. 1996; 73: 407-15. [PubMed: 8783258]
46. Zecca L, Tampellini D, Rizzio E, Giaveri G, Gallorini M. Determinarea fierului și a altor metale de
către INAA în cortex, cerebel și putamen din creierul uman și în neuromelaninele lor. J Radioanal
Nucl Chem. 2001; 248: 129–31.
47. Casa E, Esiri M, Forster G, Ince PG, Exley C. Aluminiul, fierul și cuprul din țesuturile creierului uman
donate studiului funcției cognitive și al îmbătrânirii Consiliului de cercetare medicală. Metalomică.
2012; 4: 56–65. [PubMed: 22045115]
48. Bartzokis G, Tishler TA, Lu PH și colab. Feritul feritin cerebral poate influența riscurile de neurodegenerare legate
de vârstă și sex. Îmbătrânirea neurobiolului. 2007; 28: 414–23. [PubMed: 16563566]
49. Aquino D, Bizzi A, Grisoli M, și colab. Depunerea de fier legată de vârstă în ganglionii bazali: analiză
cantitativă la subiecți sănătoși. Radiologie. 2009; 252: 165-72. [PubMed: 19561255]
50. Bartzokis G, Lu PH, Tingus K și colab. Genele de gen și fier pot modifica asocierile dintre fierul creierului
și memoria în timpul îmbătrânirii sănătoase. Neuropsihofarmacologie. 2011; 36: 1375–84. [PubMed:

21389980]
51. Bilgic B, Pfefferbaum A, Rohlfing T, Sullivan EV, Adalsteinsson E. Estimări RM ale concentrației de fier din creier în
îmbătrânirea normală utilizând cartografierea cantitativă a susceptibilității. Neuroimagine. 2012; 59: 2625–35.
[PubMed: 21925274]
52. Zucca FA, Bellei C, Giannelli S și colab. Neuromelanina și fierul în locusul coeruleus uman și substanța neagră în
timpul îmbătrânirii: consecințe pentru vulnerabilitatea neuronală. J Transmisie neuronală. 2006; 113: 757-67.
[PubMed: 16755380]
53. Zecca L, Bellei C, Costi P, și colab. Noi pigmenți melanici din creierul uman care se acumulează în timpul
îmbătrânirii și blochează metalele toxice pentru mediu. Proc Natl Acad Sci SUA. 2008; 105: 17567–72. [PubMed:
18988735]
54. Bloc ML, Zecca L, Hong JS. Neurotoxicitate mediată de microglia: descoperirea mecanismelor
moleculare. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 57–69. [PubMed: 17180163]
55. Lopes KO, Sparks DL, Streit WJ. Distrofia microglială la vârstnici și creierul bolii Alzheimer este
asociată cu imunoreactivitatea feritinei. Glia. 2008; 56: 1048–60. [PubMed: 18442088]
56. Schipper HM, Song W, Zukor H, Hascalovici JR, Zeligman D. Heme oxigenază-1 și
neurodegenerare: extinderea frontierelor angajamentului. J Neurochem. 2009; 110: 469-85.
[PubMed: 19457088]
57. Crichton, RR., Ward, RJ. Neurodegenerare pe bază de metale: de la mecanisme moleculare
la strategii terapeutice. 2. Chichester: J Wiley & Sons; 2014.
58. Melis JP, van Steeg H, Luijten M. Deteriorarea ADN-ului oxidativ și repararea exciziei de nucleotide. Semnal
redox antioxidant. 2013; 18: 2409-19. [PubMed: 23216312]

59. Kwok JB. Rolul epigeneticii în boala Alzheimer și Parkinson. Epigenomica. 2010; 2: 671–
82. [PubMed: 22122050]
60. Catalá A. Peroxidarea lipidică a fosfolipidelor de membrană generează hidroxi-alcalini și

fosfolipide oxidate active în condiții fiziologice și / sau patologice. Lip Phys Chem. 2009; 157:
1-11. [PubMed: 18977338]
61. Dalle-Donne I, Giustarini D, Colombo R, Rossi R, Milzani A. Carbonilarea proteinelor în bolile
umane. Tendințe Mol Med. 2003; 9: 169–76. [PubMed: 12727143]
62. Perluigi M, Coccia R, Butterfield DA. 4-Hidroxi-2-nonenal, un produs reactiv al peroxidării
lipidelor și al bolilor neurodegenerative: o combinație toxică iluminată de studii de
proteomică redox. Semnal redox antioxidant. 2012; 17: 1590–609. [PubMed: 22114878]
63. Mastroberardino PG, Hoffman EK, Horowitz MP și colab. Un nou sistem de transport al fierului
mitocondrial mediat de transferină / TfR2 este perturbat în boala Parkinson. Neurobiol Dis. 2009; 34:
417–31. [PubMed: 19250966]
64. Deputat Horowitz, Greenamyre JT. Metabolismul fierului mitocondrial și rolul său în neurodegenerare. J
Alzheimers Dis. 2010; 20 (supl. 2): S551–68. [PubMed: 20463401]
65. Schipper HM, Kotake Y, Janzen EG. Oxidarea catecolului de către astrocitele peroxidaz-pozitive în cultura
primară: un studiu de rezonanță a spinului de electroni. J Neurosci. 1991; 11: 2170–76. [PubMed: 1712380]
66. Sulzer D, Zecca L. Sinteza intraneuronală de dopamină-chinonă: o revizuire. Neurotox Res. 2000; 1:
181-95. [PubMed: 12835101]
67. Paris I, Martinez-Alvarado P, Cárdenas S și colab. Toxicitatea fierului dependent de dopamină în celulele derivate din
hipotalamusul de șobolan. Chem Res Toxicol. 2005; 18: 415-19. [PubMed: 15777081]
68. Di Monte DA, Schipper HM, Hetts S, Langston JW. Bioactivarea mediată de fier a 1-
metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinei (MPTP) în culturi gliale. Glia. 1995; 15: 203-06.
[PubMed: 8567072]
69. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA, Finkelstein DI. Metalobiologia neurotoxicității 1-metil-4-
fenil-1,2,3,6tetrahidropiridinei. Metalomică. 2013; 5: 91–109. [PubMed: 23322189]
70. Li WJ, Jiang H, Song N, Xie JX. Agregarea alfa-sinucleinei dependentă de doză și de timp indusă de
fierul feric în celulele SK-N-SH. Taur Neurosci. 2010; 26: 205–10. [PubMed: 20502498]
71. Yamamoto A, Shin RW, Hasegawa K și colab. Fierul (III) induce agregarea tau hiperfosforilat și
reducerea acestuia la fier (II) inversează agregarea: implicații în formarea de încurcături

neurofibrilare ale bolii Alzheimer. J Neurochem. 2002; 82: 1137–47. [PubMed: 12358761]
72. Liu Y, Connor JR. Fierul și stresul ER în boala neurodegenerativă. Biometale. 2012; 25: 837–45.
[PubMed: 22526559]
73. Ott M, Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovsky B. Mitocondriile, stresul oxidativ și moartea celulară.
Apoptoza. 2007; 12: 913–22. [PubMed: 17453160]
74. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR și colab. Ferroptoza: o formă dependentă de fier a morții
celulelor nonapoptotice. Celula. 2012; 149: 1060-72. [PubMed: 22632970]
75. Roberts BR, Ryan TM, Bush AI, Masters CL, Duce JA. Rolul metalobiologiei și amiloiduluiβ
peptide în boala Alzheimer. J Neurochem. 2012; 120 (supl. 1): 149-66. [PubMed: 22121980]
76. Sayre LM, Perry G, Harris PL, Liu Y, Schubert KA, Smith MA. Cataliza oxidativă in situ prin
încurcături neurofibrilare și plăci senile în boala Alzheimer: un rol central pentru metalele de
tranziție legate. J Neurochem. 2000; 74: 270–79. [PubMed: 10617129]
77. Perry G, Nunomura A, Hirai K, și colab. Este deteriorarea oxidativă mecanismul patogen
fundamental al Alzheimerului și al altor boli neurodegenerative? Radic liber Biol Med. 2002; 33:
1475–79. [PubMed: 12446204]
78. Altamura S, Muckenthaler MU. Toxicitatea fierului în bolile îmbătrânite: boala Alzheimer, boala
Parkinson și ateroscleroza. J Alzheimers Dis. 2009; 16: 879-95. [PubMed: 19387120]
79. Guillemot J, Canuel M, Essalmani R, Prat A, Seidah NG. Implicația convertazelor proproteinice în homeostazia
fierului: proprotein convertaza 7 elimină receptorul 1 al transferinei umane și furina activează hepcidina.
Hepatologie. 2013; 57: 2514–24. [PubMed: 23390091]
80. Silvestri L, Camaschella C. Un potențial rol patogenetic al fierului în boala Alzheimer. J Cell Mol
Med. 2008; 12: 1548–50. [PubMed: 18466351]

81. Rogers JT, Randall JD, Cahill CM și colab. Un element care răspunde la fier de tip II în regiunea 5'-
netradusă a transcriptului proteinei precursoare amiloid Alzheimer. J Biol Chem. 2002; 277: 45518–
28. [PubMed: 12198135]

82. Duce JA, Tsatsanis A, Cater MA, și colab. Activitatea feroxidazei de fier-export deβ-proteina precursoare
amiloidă este inhibată de zinc în boala Alzheimer. Celula. 2010; 142: 857-67. [PubMed: 20817278]
83. Ebrahimi KH, Hagedoorn PL, Hagen WR. O peptidă sintetică cu motiv putativ de legare a fierului a
proteinei precursoare amiloid (APP) nu oxidează catalitic fierul. Plus unu. 2012; 7: e40287. [PubMed:
22916096]
84. Honarmand Ebrahimi K, Dienemann C, Hoefgen S, Than ME, Hagedoorn PL, Hagen WR. Proteina
precursor amiloid (APP) nu are un situs de feroxidază în domeniul său E2. Plus unu. 2013; 8:
e72177. [PubMed: 23977245]
85. Lei P, Ayton S, Finkelstein DI, și colab. Deficitul de Tau induce parkinsonismul cu demență prin
afectarea exportului de fier mediat de APP. Nat Med. 2012; 18: 291-95. [PubMed: 22286308]
86. Schenck JF. Imagistica prin rezonanță magnetică a fierului cerebral. J Neurol Sci. 2003; 207: 99–102. [PubMed:
12614939]
87. Haacke EM, Cheng NY, House MJ și colab. Imaginea depozitelor de fier în creier folosind imagistica prin
rezonanță magnetică. Imagistica cu rezonanță magnetică. 2005; 23: 1–25. [PubMed: 15733784]
88. Jack CR Jr, Wengenack TM, Reyes DA și colab. Microimagistica prin rezonanță magnetică in vivo a
plăcilor amiloide individuale la șoarecii transgenici Alzheimer. J Neurosci. 2005; 25: 10041–48.
[PubMed: 16251453]
89. Nabuurs RJ, Hegeman I, Natté R și colab. RMN cu câmp ridicat de felii histologice unice
folosind un microcobin cuplat inductiv, auto-rezonant: aplicare pe probe ex vivo ale
pacienților cu boala Alzheimer. RMN Biomed. 2011; 24: 351–57. [PubMed: 20960578]
90. Antharam V, Collingwood JF, Bullivant JP și colab. Microscopie cu rezonanță magnetică pe câmp
ridicat a hipocampului uman în boala Alzheimer: imagistică cantitativă și corelație cu fierul.
Neuroimagine. 2012; 59: 1249–60. [PubMed: 21867761]
91. Holland D, Brewer JB, Hagler DJ, Fennema-Notestine C, Dale AM. și Inițiativa de Neuroimagerie a
Bolii Alzheimer. Schimbarea neuroanatomică subregională ca biomarker pentru boala Alzheimer.
Proc Natl Acad Sci SUA. 2009; 106: 20954–59. [PubMed: 19996185]
92. Schröder N, Figueiredo LS, de Lima MN. Rolul acumulării de fier din creier în disfuncția cognitivă:
dovezi din modele pe animale și studii la om. J Alzheimers Dis. 2013; 34: 797–
812. [PubMed: 23271321]

93. Holcomb L, Gordon MN, McGowan E și colab. Fenotip de tip Alzheimer accelerat la șoareci transgenici care
transportă atât proteine precursoare amiloide mutante, cât și transgene presenilin 1. Nat Med. 1998; 4:
97–100. [PubMed: 9427614]
94. Smith MA, Hirai K, Hsiao K și colab. Depunerea beta-amiloidă la șoarecii transgenici Alzheimer
este asociată cu stresul oxidativ. J Neurochem. 1998; 70: 2212–15. [PubMed: 9572310]
95. Falangola MF, Lee SP, Nixon RA, Duff K, Helpern JA. Co-localizarea histologică a fierului în plăcile
Abeta ale șoarecilor transgenici PS / APP. Neurochem Res. 2005; 30: 201-05. [PubMed:
15895823]
96. Leskovjan AC, Kretlow A, Lanzirotti A, Barrea R, Vogt S, Miller LM. Creșterea fierului cerebral coincide cu
formarea timpurie a plăcii într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Neuroimagine. 2011; 55: 32–38.
[PubMed: 21126592]
97. Hui Y, Wang D, Li W și colab. Supraexprimarea pe termen lung a hemoxigenazei 1 promovează agregarea tau
în creierul șoarecilor prin inducerea fosforilării tau. J Alzheimers Dis. 2011; 26: 299–313. [PubMed: 21613741]
98. Schipper HM, Cissé S, Stopa EG. Exprimarea hemoxigenazei-1 în creierul senescent
și bolnav de Alzheimer. Ann Neurol. 1995; 37: 758-68. [PubMed: 7778849]
99. Schipper HM, Bennett DA, Liberman A și colab. Expresia glial hemogen oxigenază-1 în boala Alzheimer și
afectarea cognitivă ușoară. Îmbătrânirea neurobiolului. 2006; 27: 252–61. [PubMed: 16399210]
100. Dexter DT, Wells FR, Agid F și colab. Creșterea conținutului de fier nigral în creierul parkinsonian post-
mortem. Lancet. 1987; 330: 1219–20.

101. Dexter DT, Wells FR, Lees AJ și colab. Creșterea conținutului de fier nigral și modificări ale altor ioni
metalici care apar în creier în boala Parkinson. J Neurochem. 1989; 52: 1830–36. [PubMed: 2723638]
102. Riederer P, Sofic E, Rausch WD și colab. Metale de tranziție, feritină, glutation și acid ascorbic în
creierul parkinsonian. J Neurochem. 1989; 52: 515-20. [PubMed: 2911028]
103. Hirsch EC, Brandel JP, Galle P, Javoy-Agid F, Agid Y. Fierul și aluminiul cresc în substanța
neagră a pacienților cu boala Parkinson: o microanaliză cu raze X. J Neurochem. 1991;
56: 446–51. [PubMed: 1988548]
104. Péran P, Cherubini A, Assogna F și colab. Markeri prin rezonanță magnetică a semnăturii
nigrostriatale a bolii Parkinson. Creier. 2010; 133: 3423–33. [PubMed: 20736190]
105. Gröger A, Berg D. Neuroimagistica structurală relevă o perturbare a metabolismului fierului în
boala Parkinson? Implicații din studiile RMN și TCS. J Transmisie neuronală. 2012; 119: 1523–
28. [PubMed: 22875636]
106. Faucheux BA, Bonnet AM, Agid Y, Hirsch EC. Vasele de sânge se modifică în mezencefalul
pacienților cu boala Parkinson. Lancet. 1999; 353: 981-82.
107. Kortekaas R, Leenders KL, van Oostrom JC și colab. Disfuncție a barierei hematoencefalice la nivelul
creierului central parkinsonian in vivo. Ann Neurol. 2005; 57: 176–79. [PubMed: 15668963]
108. Faucheux BA, Nillesse N, Damier P și colab. Expresia receptorilor lactoferinei este crescută în
mezencefalul pacienților cu boala Parkinson. Proc Natl Acad Sci SUA. 1995; 92: 9603-07. [PubMed:
7568181]
109. Salazar J, Mena N, Hunot S și colab. Transportorul de metal divalent 1 (DMT1) contribuie la
neurodegenerare la modelele animale ale bolii Parkinson. Proc Natl Acad Sci SUA. 2008; 105:
18578–83. [PubMed: 19011085]
110. Borie C, Gasparini F, Verpillat P și colab. și grupul francez de studiu genetic al bolii Parkinson.
Studiu de asociere între polimorfismele genelor legate de fier și boala Parkinson. J Neurol. 2002;
249: 801-04. [PubMed: 12140659]
111. Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I și colab. Asocierea mutațiilor comune HFE cu boala
Parkinson, boala Alzheimer și afectarea cognitivă ușoară într-o cohortă portugheză. BMC
Neurol. 2006; 6:24. [PubMed: 16824219]
112. Jellinger K, Paulus W, Grundke-Iqbal I, Riederer P, YoudimMB. Fierul cerebral și feritina în
bolile Parkinson și Alzheimer. J Neural Transm Park Dis Sement Sect. 1990; 2: 327–40.
[PubMed: 2078310]
113. el-Agnaf OM, Irvine GB. Agregarea și neurotoxicitatea alfa-sinucleinei și a peptidelor conexe.
Biochem Soc Trans. 2002; 30: 559-65. [PubMed: 12196137]
114. Uversky VN, Li J, Fink AL. Transformări structurale, agregare și fibrilație ale alfa-sinucleinei umane
declanșate de metal. Un posibil NK molecular între boala Parkinson și expunerea la metale grele. J
Biol Chem. 2001; 276: 44284–96. [PubMed: 11553618]
115. Castellani RJ, Siedlak SL, Perry G, Smith MA. Sechestrarea fierului de către corpurile Lewy
în boala Parkinson. Acta Neuropathol. 2000; 100: 111-14. [PubMed: 10963356]
116. Dexter DT, Carayon A, Vidailhet M, și colab. Scăderea nivelului de feritină în creier în boala
Parkinson. J Neurochem. 1990; 55: 16–20. [PubMed: 2355217]
117. Dexter DT, Carayon A, Javoy-Agid F și colab. Modificări ale nivelului de fier, feritină și alte urme
de metale în boala Parkinson și alte boli neurodegenerative care afectează ganglionii bazali.
Creier. 1991; 114: 1953–75. [PubMed: 1832073]
118. Mann VM, Cooper JM, Daniel SE și colab. Complex I, fier și feritină în substanța neagră a bolii
Parkinson. Ann Neurol. 1994; 36: 876–81. [PubMed: 7998774]

119. Connor JR, Snyder BS, Arosio P, Loeffler DA, LeWitt P. O analiză cantitativă a izoferritinelor în
anumite regiuni ale creierului îmbătrânit, parkinsonian și al bolii Alzheimer. J Neurochem. 1995;
65: 717–24. [PubMed: 7616228]
120. Griffiths PD, Dobson BR, Jones GR, Clarke DT. Fier în ganglionii bazali în boala Parkinson. Un studiu
in vitro utilizând o structură fină de absorbție cu raze X extinsă și microscopie crio-electronică.
Creier. 1999; 122: 667–73. [PubMed: 10219780]

121. Faucheux BA, Martin ME, Beaumont C și colab. Lipsa reglării crescute a feritinei este asociată cu o
activitate de legare susținută a legării proteinei-1 de fier în substanța neagră a pacienților cu boala
Parkinson. J Neurochem. 2002; 83: 320–30. [PubMed: 12423242]

122. Jellinger K, Kienzl E, Rumpelmair G și colab. Complex fier-melanină în substanța neagră a creierului
parkinsonian: o microanaliză cu raze X. J Neurochem. 1992; 59: 1168–71. [PubMed: 1494904]
123. Bun PF, Olanow CW, Perl DP. Neuronii care conțin neuromelanină din substanța neagră
acumulează fier și aluminiu în boala Parkinson: un studiu LAMMA. Brain Res. 1992; 593:
343-46. [PubMed: 1450944]
124. Faucheux BA, Martin ME, Beaumont C, Hauw JJ, Agid Y, Hirsch EC. Fierul activ redox asociat
neuromelaninei este crescut în substanța neagră a pacienților cu boala Parkinson. J Neurochem.
2003; 86: 1142–48. [PubMed: 12911622]
125. McGeer PL, Itagaki S, Boyes BE, McGeer EG. Microglia reactivă este pozitivă pentru HLA-DR în
substanța neagră a creierului bolii Parkinson și Alzheimer. Neurologie. 1988; 38: 1285–
91. [PubMed: 3399080]
126. Langston JW, Forno LS, Tetrud J, Reeves AG, Kaplan JA, Karluk D. Dovezi ale degenerării active a
celulelor nervoase în substanța neagră a oamenilor ani după expunerea la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6

tetrahidropiridină . Ann Neurol. 1999; 46: 598-605. [PubMed: 10514096]
127. Zecca L, Wilms H, Geick S și colab. Neuromelanina umană induce neuroinflamarea și
neurodegenerarea la substanța neagră a șobolanului: implicații pentru boala Parkinson.
Acta Neuropathol. 2008; 116: 47–55. [PubMed: 18343932]
128. Zhang W, Phillips K, Wielgus AR și colab. Neuromelanina activează microglia și induce
degenerarea neuronilor dopaminergici: implicații pentru progresia bolii Parkinson. Neurotox
Res. 2011; 19: 63-72. [PubMed: 19957214]
129. Lewis MM, Du G, Kidacki M și colab. Fierul mai ridicat din nucleul roșu marchează diskinezia Parkinson. Îmbătrânirea
neurobiolului. 2013; 34: 1497–503. [PubMed: 23177595]
130. Yu X, Du T, Song N și colab. Scăderea nivelului de fier în cortexul temporal în creierul uman post-
mortem cu boala Parkinson. Neurologie. 2013; 80: 492-95. [PubMed: 23303856]
131. Boll MC, Sotelo J, Otero E, Alcaraz-Zubeldia M, Rios C. Activitate redusă a feroxidazei în lichidul
cefalorahidian de la pacienții cu boala Parkinson. Neurosci Lett. 1999; 265: 155–58. [PubMed:
10327154]
132. Boll MC, Alcaraz-Zubeldia M, Montes S, Rios C. Activități de cupru liber, feroxidază și SOD1,
peroxidare lipidică și conținut de NO (x) în LCR. Un profil diferit de marker în patru boli
neurodegenerative. Neurochem Res. 2008; 33: 1717–23. [PubMed: 18307039]
133. Martínez-Hernández R, Montes S, Higuera-Calleja J, și colab. Activitatea feroxidazei cu ceruloplasmină
plasmatică se corelează cu zona sonografică nigrală la pacienții cu boala Parkinson: un studiu pilot.
Neurochem Res. 2011; 36: 2111–15. [PubMed: 21706376]
134. Olivieri S, Conti A, Iannaccone S, și colab. Oxidarea ceruloplasminelor, o caracteristică a LCR a bolii
Parkinson, inhibă activitatea feroxidazei și promovează retenția celulară a fierului. J Neurosci. 2011; 31:
18568–77. [PubMed: 22171055]
135. Patel BN, Dunn RJ, Jeong SY, Zhu Q, Julien JP, David S. Ceruloplasmin reglează nivelurile de fier în
SNC și previne rănirea radicalilor liberi. J Neurosci. 2002; 22: 6578-86. [PubMed: 12151537]
136. Ayton S, Lei P, Duce JA și colab. Disfuncția ceruloplasminului și potențialul terapeutic pentru boala
Parkinson. Ann Neurol. 2013; 73: 554–59. [PubMed: 23424051]
137. Hochstrasser H, Bauer P, Walter U și colab. Variații ale genei ceruloplasminelor și hiperecogenitate a
substanței negre în boala Parkinson. Neurologie. 2004; 63: 1912–17. [PubMed: 15557511]
138. Pichler I, Del Greco MF, Gögele M, și colab. și consorțiul PD GWAS și consorțiul internațional
pentru genomica bolii Parkinson și consorțiul Wellcome Trust Case Control Consortium 2 și
consorțiul Genetica fierului. Nivelurile de fier seric și riscul bolii Parkinson: un studiu
mendelian de randomizare. PLoS Med. 2013; 10: e1001462. [PubMed: 23750121]
139. Miyake Y, Tanaka K, Fukushima W, și colab. și Fukuoka Kinki Parkinson's Disease Study Group.
Aportul alimentar de metale și riscul bolii Parkinson: un studiu caz-control în Japonia. J Neurol Sci.
2011; 306: 98–102. [PubMed: 21497832]

140. Logroscino G, Chen H, Wing A, Ascherio A. Donări de sânge, depozite de fier și risc de boală
Parkinson. Tulburare de mișcare. 2006; 21: 835–38. [PubMed: 16453313]
141. Savica R, Grossardt BR, Carlin JM și colab. Anemie sau niveluri scăzute ale hemoglobinei care precedă
boala Parkinson: un studiu caz-control. Neurologie. 2009; 73: 1381–87. [PubMed: 19858460]
142. Levenson CW, Cutler RG, Ladenheim B, Cadet JL, Hare J, Mattson MP. Rolul restricției dietetice a
fierului într-un model de șoarece al bolii Parkinson. Exp Neurol. 2004; 190: 506-14. [PubMed:
15530889]
143. Cho ZH, Oh SH, Kim JM și colab. Vizualizarea directă a bolii Parkinson prin imagistica in vivo a creierului uman
folosind imagistica prin rezonanță magnetică 7.0T. Tulburare de mișcare. 2011; 26: 713–18. [PubMed: 21506148]
144. Gorell JM, Ordidge RJ, Brown GG, Deniau JC, Buderer NM, Helpern JA. Creșterea contrastului IRM
legat de fier în substanța neagră în boala Parkinson. Neurologie. 1995; 45: 1138–43. [PubMed:
7783878]
145. Martin WR, Wieler M, Gee M. Conținutul de fier în creierul mijlociu în boala Parkinson timpurie: un
potențial biomarker al stării bolii. Neurologie. 2008; 70: 1411–17. [PubMed: 18172063]
146. Savoiardo M. Diagnosticul diferențial al bolii Parkinson și al tulburărilor parkinsoniene atipice prin
imagistica prin rezonanță magnetică. Neurol Sci. 2003; 24 (supl. 1): S35–37. [PubMed: 12774211]
147. Boelmans K, Holst B, Hackius M și colab. Amprente digitale de depunere a creierului în boala Parkinson și paralizie
supranucleară progresivă. Tulburare de mișcare. 2012; 27: 421-27. [PubMed: 22290788]
148. Nakane T, Nihashi T, Kawai H, Naganawa S. Vizualizarea neuromelaninei în substanța neagră și locus
ceruleus la 1 · 5T utilizând o secvență de ecou cu gradient 3D cu contrast de transfer de magnetizare.
Magn Reson Med Sci. 2008; 7: 205–10. [PubMed: 19110515]
149. Sasaki M, Shibata E, Kudo K, Tohyama K. RMN sensibil la neuromelanină. Bazele, tehnica și
aplicațiile clinice. Clin Neuroradiol. 2008; 18: 147-53.
150. Sasaki M, Shibata E, Tohyama K și colab. Imagistica prin rezonanță magnetică a neuromelaninei locus
ceruleus și substantia nigra în boala Parkinson. Neuroreport. 2006; 17: 1215–18. [PubMed: 16837857]
151. Ohtsuka C, Sasaki M, Konno K și colab. Modificări ale substanței negre și locus coeruleus la pacienții cu
boală Parkinson în stadiu incipient care utilizează imagistica MR sensibilă la neuromelanină. Neurosci
Lett. 2013; 541: 93–98. [PubMed: 23428505]
152. Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K, Mess WH, Weber WE. Sonografie transcraniană pentru
discriminarea bolii Parkinson idiopatice din sindroamele parkinsoniene atipice. Int Rev
Neurobiol. 2010; 90: 121–46. [PubMed: 20692498]
153. Zecca L, Berg D, Arzberger T și colab. Detectarea in vivo a fierului și a neuromelaninei prin sonografie
transcraniană: o nouă abordare pentru detectarea precoce a deteriorării substanței negre. Tulburare de
mișcare. 2005; 20: 1278–85. [PubMed: 15986424]
154. Song N, Wang J, Jiang H, Xie J. Ferroportin 1 dar nu hephaestin contribuie la acumularea de fier într-
un model celular al bolii Parkinson. Radic liber Biol Med. 2010; 48: 332–41. [PubMed: 19913091]
155. Oestreicher E, Sengstock GJ, Riederer P, Olanow CW, Dunn AJ, Arendash GW. Degenerarea
neuronilor dopaminergici nigrostriatali crește fierul în substanța neagră: un studiu
histochimic și neurochimic. Brain Res. 1994; 660: 8-18. [PubMed: 7828004]
156. Neema M, Arora A, Healy BC și colab. Implicarea substanței cenușii profunde în scanările RMN
cerebrale este asociată cu progresia clinică în scleroza multiplă. J Neuroimagistica. 2009; 19: 3–8.
[PubMed: 19192042]
157. Ropele S, de Graaf W, Khalil M, și colab. Evaluarea RMN a depunerii de fier în scleroza multiplă. J
Magn Reson Imaging. 2011; 34: 13–21. [PubMed: 21698703]
158. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Scleroza multiplă progresivă: patologie și
patogenie. Nat Rev Neurol. 2012; 8: 647–56. [PubMed: 23007702]
159. Hammond KE, Metcalf M, Carvajal L și colab. Imagistica prin rezonanță magnetică in vivo cantitativă a
sclerozei multiple la 7 Tesla cu sensibilitate la fier. Ann Neurol. 2008; 64: 707-13. [PubMed: 19107998]
160. Bagnato F, Hametner S, Yao B și colab. Urmărirea fierului în scleroza multiplă: un studiu imagistic
combinat și histopatologic la 7 Tesla. Creier. 2011; 134: 3602-15. [PubMed: 22171355]

161. Yao B, Bagnato F, Matsuura E și colab. Leziuni cronice de scleroză multiplă: caracterizare cu imagistica
MR cu rezistență ridicată la câmp. Radiologie. 2012; 262: 206-15. [PubMed: 22084205]
162. Mehindate K, Sahlas DJ, Frankel D și colab. Citokinele proinflamatorii promovează expresia glial hemogen
oxigenază-1 și depunerea de fier mitocondrial: implicații pentru scleroza multiplă. J Neurochem. 2001; 77:
1386–95. [PubMed: 11389189]
163. Campuzano V, Montermini L, Moltò MD și colab. Ataxia lui Friedreich: boală autozomală recesivă cauzată
de o expansiune repetată a tripletului GAA intronic. Ştiinţă. 1996; 271: 1423–27. [PubMed: 8596916]
164. Pandolfo M. Friedreich ataxia: noi căi. J Child Neurol. 2012; 27: 1204-11. [PubMed:
22752488]
165. Ye H, Rouault TA. Asamblarea grupului fier-sulf uman, homeostazia celulară a fierului și boala.
Biochimie. 2010; 49: 4945–56. [PubMed: 20481466]
166. Waldvogel D, van Gelderen P, Hallett M. Creșterea fierului în nucleul dentat al pacienților cu
ataxie a lui Friedrich. Ann Neurol. 1999; 46: 123–25. [PubMed: 10401790]
167. Koeppen AH. Ataxia lui Friedreich: patologie, patogenie și genetică moleculară. J Neurol Sci. 2011;
303: 1-12. [PubMed: 21315377]
168. Keogh MJ, Chinnery PF. Concepte și controverse actuale în neurodegenerare cu acumulare de fier
din creier. Semin Pediatr Neurol. 2012; 19: 51–56. [PubMed: 22704257]
169. Schipper HM. Neurodegenerare cu acumulare de fier cerebral – sindroame clinice și
neuroimagistică. Biochim Biophys Acta. 2012; 1822: 350–60. [PubMed: 21782937]
170. Rouault TA. Metabolismul fierului în SNC: implicații pentru bolile neurodegenerative. Nat Rev
Neurosci. 2013; 14: 551–64. [PubMed: 23820773]
171. Dusek P, Schneider SA. Neurodegenerare cu acumulare de fier din creier. Curr Opin Neurol.
2012; 25: 499-506. [PubMed: 22691760]
172. Gregory A, Hayflick SJ. Genetica neurodegenerării cu acumulare de fier din creier. Curr
Neurol Neurosci Rep. 2011; 11: 254-61. [PubMed: 21286947]
173. Schneider SA, Dusek P, Hardy J, Westenberger A, Jankovic J, Bhatia KP. Genetica și
fiziopatologia neurodegenerării cu acumulare de fier cerebral (NBIA). Curr
Neuropharmacol. 2013; 11: 59–79. [PubMed: 23814539]
174. Kruer MC, Hiken M, Gregory A și colab. Noi descoperiri histopatologice în neurodegenerarea
asociată cu pantotenat kinază confirmată molecular. Creier. 2011; 134: 947–58. [PubMed:
21459825]
175. Kruer MC, Boddaert N, Schneider SA și colab. Caracteristicile neuroimagistice ale neurodegenerării cu
acumularea de fier din creier. AJNR Am J Neuroradiol. 2012; 33: 407-14. [PubMed: 21920862]
176. Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. O nouă genă pantotenat
kinază (PANK2) este defectă în sindromul Hallervorden-Spatz. Nat Genet. 2001; 28: 345–49.
[PubMed: 11479594]
177. Morgan NV, Westaway SK, Morton JE și colab. PLA2G6, care codifică o fosfolipază A2, este mutant în
tulburările neurodegenerative cu fier ridicat al creierului. Nat Genet. 2006; 38: 752–54. [PubMed:
16783378]
178. Kurian MA, Morgan NV, MacPherson L, și colab. Spectrul fenotipic al neurodegenerării
asociat cu mutații ale genei PLA2G6 (PLAN). Neurologie. 2008; 70: 1623–29. [PubMed:
18443314]
179. Kruer MC, Paisán-Ruiz C, Boddaert N, și colab. FA2H defect duce la o nouă formă de
neurodegenerare cu acumulare de fier cerebral (NBIA). Ann Neurol. 2010; 68: 611-18.
[PubMed: 20853438]
180. Ramirez A, Heimbach A, Gründemann J, și colab. Parkinsonismul ereditar cu demență este cauzat
de mutații în ATP13A2, care codifică o ATPază de tip 5 lizozomală de tip P. Nat Genet. 2006; 38:
1184–91. [PubMed: 16964263]
181. Schneider SA, Paisan-Ruiz C, Quinn NP, și colab. Mutațiile ATP13A2 (PARK9) provoacă
neurodegenerare cu acumulare de fier din creier. Tulburare de mișcare. 2010; 25: 979–84.
[PubMed: 20310007]
182. Chien HF, Bonifati V, Barbosa ER. Neurodegenerare legată de ATP13A2 (PARK9) fără dovezi ale
acumulării de fier din creier. Tulburare de mișcare. 2011; 26: 1364–65. [PubMed: 21469196]

183. Hayflick SJ, Kruer MC, Gregory A și colab. β-Neurodegenerare asociată cu proteina elice: o nouă
tulburare dominantă legată de X, cu acumulare de fier din creier. Creier. 2013; 136: 1708-17. [PubMed:
23687123]
184. Madsen E, Gitlin JD. Tulburări de cupru și fier ale creierului. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 317–
37. [PubMed: 17367269]
185. Chinnery PF, Crompton DE, Birchall D și colab. Caracteristici clinice și istoricul natural al
neuroferritinopatiei cauzate de mutația FTL1 460InsA. Creier. 2007; 130: 110-19. [PubMed:
17142829]
186. Keogh MJ, Jonas P, Coulthard A, Chinnery PF, Burn J. Neuroferritinopathy: o nouă eroare înnăscută a
metabolismului fierului. Neurogenetică. 2012; 13: 93–96. [PubMed: 22278127]
187. Vidal R, Miravalle L, Gao X și colab. Exprimarea unei forme mutante a genei lanțului ușor de feritină
induce neurodegenerarea și supraîncărcarea fierului la șoarecii transgenici. J Neurosci. 2008; 28: 60–
67. [PubMed: 18171923]
188. Deng X, Vidal R, Englander EW. Acumularea de leziuni ADN oxidative în mitocondriile cerebrale în
modelul de feritinopatie ereditară la șoarece. Neurosci Lett. 2010; 479: 44–48. [PubMed: 20478358]
189. Ohta E, Takiyama Y. Rezultatele RMN în neuroferritinopatie. Neurol Res Int. 2012; 2012: 197438.
[PubMed: 21808735]
190. McNeill A, Gorman G, Khan A, Horvath R, Blamire AM, Chinnery PF. Acumularea progresivă a
fierului cerebral în neuroferritinopatie măsurată prin rata de relaxare talamică T2 *. AJNR Am J
Neuroradiol. 2012; 33: 1810–13. [PubMed: 22499840]
191. Fasano A, Colosimo C, Miyajima H, Tonali PA, Re TJ, Bentivoglio AR. Aceruloplasminemia: o mutație nouă
într-o familie cu variabilitate fenotipică marcată. Tulburare de mișcare. 2008; 23: 751–55. [PubMed:
18200628]
192. Walker FO. Boala Huntington. Lancet. 2007; 369: 218-28. [PubMed: 17240289]
193. Hilditch-Maguire P, Trettel F, Passani LA, Auerbach A, Persichetti F, MacDonald ME. Huntingtin:
o proteină reglată de fier, esențială pentru organite nucleare și perinucleare normale. HumMol
Genet. 2000; 9: 2789–97. [PubMed: 11092755]
194. Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA și colab. Defalcarea mielinei și modificările fierului în boala
Huntington: patogenie și implicații de tratament. Neurochem Res. 2007; 32: 1655–64. [PubMed:
17484051]
195. Bartzokis G, Cummings J, Perlman S, Hance DB, Mintz J. Creșterea nivelului de fier al ganglionilor bazali în
boala Huntington. Arch Neurol. 1999; 56: 569-74. [PubMed: 10328252]
196. Jurgens CK, Jasinschi R, Ekin A și colab. RMN T2 Hipointensități în ganglionii bazali ai bolii
premanifest Huntington. PLoS Curr. 2010; 8: RRN1173.
197. Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. Măsurarea RMN a fierului cerebral la pacienții cu
sindromul picioarelor neliniștite. Neurologie. 2001; 56: 263-65. [PubMed: 11160969]
198. Allen RP, Earley CJ. Rolul fierului în sindromul picioarelor neliniștite. Tulburare de mișcare. 2007; 22 (supl
18): S440-48. [PubMed: 17566122]
199. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL și colab. Examenul neuropatologic sugerează căderea fierului în
creșterea sindromului picioarelor neliniștite. Neurologie. 2003; 61: 304-09. [PubMed: 12913188]
200. Connor JR, Wang XS, Patton SM și colab. Scăderea expresiei receptorului transferinei de către celulele
neuromelaninei în sindromul picioarelor neliniștite. Neurologie. 2004; 62: 1563–67. [PubMed: 15136682]
201. Ondo WG. Fier dextran intravenos pentru sindromul refractar sever al picioarelor neliniștite. Sleep
Med. 2010; 11: 494–96. [PubMed: 20371212]

202. Duyn JH. Viitorul RMN și fMRI de câmp ultra-înalt pentru studiul creierului uman. Neuroimagine.
2012; 62: 1241–48. [PubMed: 22063093]
203. Langkammer C, Schweser F, Krebs N și colab. Cartografierea cantitativă a susceptibilității (QSM) ca mijloc de
măsurare a fierului din creier? Un studiu de validare post mortem. Neuroimagine. 2012; 62: 1593–99. [PubMed:
22634862]
204. Imaginea de susceptibilitate a MR Duyn J. J Magn Reson. 2013; 229: 198–207. [PubMed: 23273840]

205. Fukunaga M, Li TQ, van Gelderen P și colab. Variația specifică stratului conținutului de fier în cortexul
cerebral ca sursă de contrast RMN. Proc Natl Acad Sci SUA. 2010; 107: 3834–39. [PubMed: 20133720]
206. Bian W, Harter K, Hammond-Rosenbluth KE și colab. Un studiu serial de imagistică în fază de rezonanță
magnetică 7T in vivo a leziunilor de substanță albă în scleroza multiplă. Mult Scler. 2013; 19: 69–75.
[PubMed: 22641301]
207. Kwan JY, Jeong SY, Van Gelderen P, și colab. Acumularea de fier în straturile corticale profunde reprezintă
anomalii ale semnalului RMN în SLA: corelarea RMN-ului de 7 tesla și a patologiei. Plus unu. 2012; 7:
e35241. [PubMed: 22529995]
208. Yablonskiy DA, Luo J, Sukstanskii AL, Iyer A, Cross AH. Mecanismele biofizice ale contrastului
frecvenței semnalului RMN în scleroza multiplă. Proc Natl Acad Sci SUA. 2012; 109: 14212–17.
[PubMed: 22891307]
209. Sati P, van Gelderen P, Silva AC și colab. Relaxare T2 * specifică microcompartimentului în creier.
Neuroimagine. 2013; 77: 268-78. [PubMed: 23528924]
210. Boddaert N, Le Quan Sang KH, Rötig A, și colab. Chelarea fierului selectivă în ataxia Friedreich:
implicații biologice și clinice. Sânge. 2007; 110: 401-08. [PubMed: 17379741]
211. Hocq A, Brouette N, Saussez S, Luhmer M, Gillis P, Gossuin Y. Relaxometrie cu câmp variabil a țesuturilor
umane care conțin fier: un studiu preliminar. Contrast Media Mol Imaging. 2009; 4: 157–
64. [PubMed: 19572379]
212. Kaur D, Yantiri F, Rajagopalan S, și colab. Chelarea fierului genetică sau farmacologică previne
neurotoxicitatea indusă de MPTP in vivo: o terapie nouă pentru boala Parkinson. Neuron. 2003; 37:
899–909. [PubMed: 12670420]
213. Kwiatkowski A, Ryckewaert G, Jissendi Tchofo P, și colab. Îmbunătățirea pe termen lung sub
deferipronă într-un caz de neurodegenerare cu acumulare de fier cerebral. Tulburare legată de
Parkinsonism. 2012; 18: 110–12. [PubMed: 21821461]
214. Devos D, Moreau C, Kluza V și colab. Strategia de modificare a bolii bazată pe chelarea fierului în
boala Parkinson: un studiu translațional. Neurologie. 2012; 78 (supl.) P02.240.
215. Moreau C, Devedjian JC, Kluza J și colab. Direcționarea fierului chelatabil al creierului ca strategie
terapeutică pentru boala Parkinson. Studii translaționale și clinice. Sunt J Hematol. 2013; 88: e36. (abstr).
216. Dexter D, Ward R, Crichton R, Kallo V, Srai SK. Homeostazia fierului cerebral modificat în boala Parkinson
și potențialul terapiei de chelare a fierului. Sunt J Hematol. 2013; 88: e163. (abstr).
217. Crapper McLachlan DR, Kruck TP, Kalow W, și colab. Desferrioxamina intramusculară la pacienții
cu boala Alzheimer. Lancet. 1991; 337: 1304-08. [PubMed: 1674295]
218. Crouch PJ, Savva MS, Hung LW și colab. PBT2 terapeutic Alzheimer promovează amiloidulβ
degradarea și fosforilarea GSK3 printr-o activitate de chaperonă metalică. J Neurochem. 2011; 119:
220–30. [PubMed: 21797865]
219. Lannfelt L, Blennow K, Zetterberg H și colab. în numele grupului de studiu PBT2-201-EURO. Siguranța,
eficacitatea și rezultatele biomarkerului PBT2 în direcționarea A.β ca terapie modificatoare pentru
boala Alzheimer: un studiu de fază IIa, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Neurol.
2008; 7: 779-86. [PubMed: 18672400]
220. Velasco-Sánchez D, Aracil A, Montero R și colab. Terapia combinată cu idebenonă și deferipronă la
pacienții cu ataxie a lui Friedreich. Cerebelul. 2011; 10: 1–8. [PubMed: 20865357]
221. Loréal O, Turlin B, Pigeon C și colab. Aceruloplasminemia: noi perspective clinice, fiziopatologice
și terapeutice. J Hepatol. 2002; 36: 851–56. [PubMed: 12044538]
222. Miyajima H, Takahashi Y, Kamata T, Shimizu H, Sakai N, Gitlin JD. Utilizarea desferrioxaminei în
tratamentul aceruloplasminemiei. Ann Neurol. 1997; 41: 404-07. [PubMed: 9066364]

223. Suzuki Y, Yoshida K, Aburakawa Y și colab. Eficacitatea tratamentului oral cu chelator de fier cu
deferasirox la un pacient cu aceruloplasminemie cu o nouă mutație a genei ceruloplasminei. Intern
Med. 2013; 52: 1527–30. [PubMed: 23812204]
224. Mariani R, Arosio C, Pelucchi S și colab. Terapia de chelare a fierului în aceruloplasminemie: studiul unui
pacient cu o mutație romană nouă. Intestin. 2004; 53: 756–58. [PubMed: 15082597]

Strategia de căutare și criteriile de selecție

Am căutat în PubMed articole publicate de la 1 ianuarie 1958 până la 31 august 2013, în limba
engleză, cu termenii „fier în creșterea îmbătrânirii”, „fier neurotoxicitate”, „fier în bolile
neurodegenerative” separat și fiecare în combinație cu toate patologiile incluse în această recenzie
(boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza multiplă, ataxia Friedreich, aceruloplasminaemia,
neuroferritonopatia, boala Huntington și sindromul picioarelor neliniștite), „imagistica prin rezonanță
magnetică a fierului din creier”, „modele animale de neurotoxicitate a fierului” și „fier terapie de
chelare ”. De asemenea, am identificat lucrări prin căutări în fișierele personale ale autorilor.

Figura 1. Metabolismul fierului cerebral
Fierul pătrunde în celulele endoteliale ale barierei hematoencefalice ca un complex cu greutate

moleculară mică, sau prin intermediul endocitozei transferinei receptorului transferin-1 a transferinei,
sau independent ca fier ne-legat de transferină.13-16 Receptorii transferinei acoperă lumenul creierului și
leagă transferina diferită circulantă care facilitează absorbția fierului în celulele endoteliale vasculare ale
creierului prin endocitoză mediată de receptor. Nu este clar dacă există o cale independentă de DMT1 –
feroportină pentru a elibera fierul feric sau transferul diferic prin exocitoza endozomilor de reciclare
(calea de export veziculară, partea stângă în celulele endoteliale vasculare ale creierului). Transferrina
este sintetizată de plexul coroid sau oligodentrocite astfel încât orice fier feric eliberat din

latura abluminală a celulelor endoteliale poate forma complexe cu transferină sau, alternativ, molecule
cu greutate moleculară mică (de exemplu, ascorbat, citrat sau ATP) pentru a forma fier legat de non-
transferină. Citratul și ATP pot fi eliberate din astrocite. De asemenea, nu se cunoaște dacă există o cale
dependentă de DMT1 –feroportină (exportul non-vezicular, partea dreaptă a celulelor endoteliale
vasculare cerebrale) pentru a elibera fierul feros, care ar fi rapid transformat în fier feric prin
ceruloplasmină în membranele abluminale. The
forma ancorată de glicozilfosfatidilinozitol de ceruloplasmină este puternic exprimată de astrocite
în SNC la mamifere și este asociată fizic cu feroportina.17 Astrocitele sunt poziționate ideal pentru a
prelua fierul din circulație și a-l distribui către alte celule din SNC. Astrocitele au mecanismele de
influx și eflux de fier necesare pentru transportul celulă la celulă al fierului. DMT1 este exprimat de
astrocite și probabil mediază influxul de fier în aceste celule gliale.17 Fierul poate fi stocat ca
feritină în astrocite și exportat printr-un mecanism care implică feroportină și ceruloplasmină.18
Oligodentrocitele ar putea prelua fierul prin receptorul feritinei Tim-2 sau fierul legat de non-
transferină prin DMT1 sau alte mecanisme de import de fier non-vezicular. Neuronii și microglia
pot influența fierul prin absorbția mediată de receptorul transferrin-transferrin și efluxul de fier
prin feroportină. IRP (1 și 2), DMT1 și −IRE DMT1 (formă non-IRE a proteinei DMT1) sunt exprimate
în cea mai mare parte prin astrocite. Creșterea exprimării proteinelor de reglare a fierului poate
duce la o expresie crescută a formei + IRE a DMT1.19 Rolul hepcidinei în orchestrarea reglării ieșirii
din celule prin feroportină în diferite celule ale creierului rămâne neclar. Axonii neuronici sunt
înfășurați cu teaca de mielină, care este fabricată din oligodendrocite într-un mod dependent de
fier. Microglia formează o asociere cu neuronii prin CD200 / CD200R pentru a menține starea de
repaus. Microglia ar putea prelua fierul prin receptorul transferinei și elibera fierul prin
feroportină. Liniile punctate reprezintă reglarea necunoscută a fierului. Săgețile solide arată
mișcare de fier. Reprodus și adaptat de la Mills și colegi,8 cu permisiunea Future Science. BBB =
bariera hematoencefalică. TFR = receptorul transferinei. Tf = transferină. Fe2 + =fier feros. Fe3 + =fier
feric. BVEC = celule endoteliale vasculare cerebrale. Cp = ceruloplasmină. Fpn = feroportin. DMT1 =
transportor de ioni metalici divalent 1. Ft = feritină. IRP = proteină de reglare a fierului. IRE =
element de reglementare sau de reacție la fier. Hepc = hepcidin. N = nucleu. MS = teacă de
mielină. ? = cale sau mecanism necunoscut. CD200 = glicoproteină membranară OX-2. CD200R =
receptor CD200.

Figura 2. RMN de fier în boala Parkinson

T2 * -RMN ponderat al creierului mediu la un pacient cu debut precoce al bolii Parkinson. Substanțe
nigra și nucleul roșu, în mod natural bogat în fier, par mai întunecate din cauza T redus2 *. În
boala Parkinson, acumulări suplimentare de fier144.145 și modificări morfologice143 sunt
seen in substantia nigra; ambele sunt asociate cu handicap. Reprodus de la Cho și
colegi143 cu permisiunea lui John Wiley & Sons.

Figura 3. Detectarea RMN a variației spațiale la scară mică a conținutului de fier în țesutul cerebral sănătos
(A) Variații laminare prezentate în pata de mielină albastră rapidă luxol. Modelele laminare par specifice
zonelor funcționale V1 și V2. (B) Modele laminare prezentate în Perls '3,3'-diaminobenzidina
pata de fier. (C) R2 * (= 1 / T2 *) obținut din 7T post mortem RMN. Linia punctată indică sulcus de
calcarină. Săgețile solide, săgețile deschise și vârfurile săgeții arată zone cu fier crescut în
straturi centrale și profunde și substanță albă subcorticală. Reprodus de la Fukunaga
și colegi205 cu permisiunea Proceedings of the National Academy of Sciences.

Ward 2014.en

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ward 2014.en

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Translated from English to Romanian - www.onlinedoctranslator.

Acces public HHS

Publicat în forma finală editată ca:

Rolul fierului în îmbătrânirea creierului și tulburările neurodegenerative

Consultați online pentru anexă

oxidativă și moartea celulară.4

Dezvoltarea strategiilor de diagnostic și terapeutice implică utilizarea de modele animale specifice

bolii și abordări imagistice neinvazive, cum ar fi RMN și imagistica cu ultrasunete (sonografie). În

Reglarea fierului celular

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

concentrațiile de fier în circulație scad, sinteza hepcidinei scade și se reia exportul de

În multe țesuturi de mamifere (de exemplu, hepatocite și macrofage), homoeostaza celulară a

Asimilarea fierului din creier

Deoarece procesele perivascular-end-picior ale astrocitelor acoperă membrana abluminală a

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

hepcidina au indus acumularea de fier numai în neuroni și microglie.36

Modificări de fier în îmbătrânirea creierului

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

de neuromelanină variază în neuronii din diferite regiuni ale creierului.53

În microglia și astrocitele cortexului, cerebelului, hipocampului, ganglionilor bazali și amigdalei,

feritină și transferină, iar concentrația rămâne constantă pe măsură ce oamenii îmbătrânesc.28

Mecanisme neurodegenerative care implică fierul

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

mitocondriale și, prin urmare, poate accelera progresia mecanismelor neurodegenerative.

Agregarea proteinelor implicate în tulburările neurodegenerative (de exemplu, α sinucleină70 și proteina

Fierul în tulburările neurodegenerative

plăcile amiloide insolubile și încurcăturile neurofibrilare caracteristice bolii Alzheimer.

Majoritatea APP este clivată de calea neamiloidogenă: α secretaza urmată de γ

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

concentrații care favorizează astfel β secretază și îmbunătățește calea amiloidogenă.

secretază și stimularea căii neamiloidogene.78,80

continuare această enzimă degradantă hem în patogeneza bolii Alzheimer.98,99

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

transcraniană, nu au fost în măsură să dovedească relația dintre concentrația totală de fier și

expresia crescută a DMT1 în neuronii dopaminergici;109 transportul fierului modificat prin

La pacienții cu boala Parkinson, metodele histochimice semicantitative au arătat că

pallidus, cu o creștere a celulelor microglia încărcate cu feritină în substanța neagră.112

Fierul feric poate, in vitro, cataliza conversia α-sinucleina din α-helix la β-

Concentrațiile mari de fier detectate în substanța neagră a indivizilor cu boala Parkinson ar

Un factor care contribuie la acumularea crescută de fier în boala Parkinson ar putea fi

creșterea activității DMT1 sau scăderea activității de feroxidază a ceruloplasminului, ambele

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

Acumularea caracteristică de fier în substanța neagră a indivizilor cu boala Parkinson poate fi

Sonografia transcraniană ar putea fi o tehnică utilă în diagnosticarea bolii Parkinson, a ataxiei

Cantități crescute de fier au fost testate în creierul modelului animal al Parkinson-ului,

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

boală,109.154 în concordanță cu expresia crescută a unei izoforme DMT1 (+ IRE)

supraexpresia DMT1 și a acumulării de fier în mezencefalul modelelor animale 1-

hematoencefalice, permițând astfel macrofagele bogate în fier în creier, și de perturbarea

Un astfel de mediu inflamator ar putea provoca descompunerea excesivă a oligodendrocitelor

Ataxia lui Friedreich

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

Consecințele majore ale deficiențelor de frataxină includ afectarea biosintezei mitocondriale a

de calciu, care este importantă pentru metabolismul fosfolipidelor de membrană

mutație în WDR45, care codifică o proteină implicată în autofagie. Imagistica cerebrală

Absența ceruloplasminului funcțional multicopper oxidază în aceruloplasminaemia afectează

Lancet Neurol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 06 noiembrie.

incapacitatea astrocitelor de a-și mobiliza fierul pentru a fi folosit de neuroni.184

(și substanța cenușie în general) în ceea ce privește acumularea de fier se

gena de tip sălbatic.192 Expansiunea dominantă a poliglutaminei în capătul N-terminal al proteinei

Modificări ale metabolismului fierului cerebral cu acumulare crescută de fier au fost

Sindromul picioarelor nelinistite

Sindromul picioarelor neliniștite se caracterizează prin funcția redusă a fierului. Investigațiile de