Curs introductiv

Dr. Sorin Ioacara

Definitie

Diabetul zaharat este un grup heterogen de afecțiuni având la bază deficitul relativ sau absolut de
insulină, cu modificări semnificative în metabolismul glucidelor, lipidelor și proteinelor.

Clasificare

1. Diabet zaharat tip 1

2. Diabet zaharat tip 2
3. Diabet zaharat gestațional
4. Tipuri specifice de diabet datorat altor cauze (diabet secundar)

Diagnostic

Prediabetul este o tulburare a metabolismului glucidic caracterizată prin glicemii mai mari față de normal,
dar mai mici față de pragul de diagnostic al DZ.
 El este înlocuit în timpul sarcinii de noțiunea de diabet gestațional, care are aceeași semnificație.

În afara sarcinii sunt disponibile patru criterii de diagnostic al DZ – vezi tabelul 1.

Criteriile 2, 3 și 4 din tabelul 1 trebuie repetate pentru confirmarea diagnosticului.

Dacă sunt prezente simultan două criterii din ultimele trei (2+3 sau 2+4 sau 3+4), se poate pune
diagnosticul de diabet zaharat (DZ) și nu mai este nevoie de retestare.

Diagnosticul de prediabet se pune pe prezența a cel puțin un criteriu din cele de la 2 la 4, fără să fie
nevoie de retestare. Criteriul 2 denotă aici glicemie a jeun modificată, iar criteriul 3 – toleranță alterată la
glucoză, ambele fiind forme de prediabet.

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat în afara sarcinii

Criteriu Normal Prediabet Diabet

1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl a Absent Absent Prezent

2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 100 100 - 125 ≥ 126

3. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) b

< 140 140 - 199 ≥ 200

Hemoglobina glicozilată (%) < 5,7 5,7 - 6,4 ≥ 6,5

a
: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând, indiferent de timpul
scurs de la ultima masă.
b
Test de toleranță la glucoză cu 75 g glucoză anhidră în 300 ml apă

În cazul femeilor însărcinate, fără DZ diagnosticat anterior, se recomandă efectuarea unui test de toleranță
la glucoză în săptămâna 24-28 de sarcină. DZ gestațional (de sarcină) reprezintă orice glicemie măsurată
în timpul sarcinii care este mai mare față de normal, dar mai mică față de pragul de diabet clasic așa
cum e el definit în tabelul 1. Îndeplinirea criteriilor de diabet din tabelul 1 în timpul sarcinii pune diagnosticul de
diabet de tip 1, tip 2, secundar, dar NU DZ gestațional. La fel ca în cazul prediabetului (din afara
sarcinii), o singură valoare patologică este suficientă, fără să fie nevoie de retestarea ei – vezi tabelul 2.
1
Tabelul 2. Criteriile de diagnostic ale diabetului gestațional

Criteriu Normal DZ gestațional Clasic a

1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl b Absent Absent Prezent

2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 92 92 - 125 ≥ 126

3. Glicemie la o oră în TTGO (mg/dl) c < 180 ≥ 180 -

4. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) c < 153 153 - 199 ≥ 200

a
DZ tip 1, tip 2, secundar
b
: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând, indiferent de timpul de
la ultima masă
c
cu 75 g glucoză anhidră în 300 ml apă.

Principalul motiv al creșterii în timp a prevalenței DZ este creșterea în paralel a prevalenței obezității.
Incidența DZ tip 1 este de asemenea în continuă creștere. Motivul însă nu se cunoaște cu exactitate (doar
unele ipoteze).

Rolul pancreasului

1. Exocrin: tripsina, chimotripsina, carboxipeptidaza, amilaza, lipaza

2. Endocrin: insulele Langherhans (1% din pancreas)
a. celula beta: insulina, peptid C, proinsulina, amilina
b. celula alfa: glucagon, proglucagon, GLP1
c. celula PP: polipeptidul pancreatic
d. celula delta: somatostatin
e. celula epsilon: grelina
Peptidul C este secretat echimolar cu insulina și se folosește în practica medicală pentru a evalua
secreția endogenă de insulină la un pacient aflat în tratament cu insulină.

Efectul incretinic

Efectul incretinic se referă la secreția pancreatică crescută de insulină în condițiile administrării orale a
glucozei comparativ cu cea intravenoasă.
Motivul este eliberarea din tubul digestiv a unor hormoni incretinici: glucose dependent inhibitory
polipeptide (GIP) și glucagon like peptide 1 (GLP1).
Atât GLP1, cât și GIP stimulează secreția de insulină, însă numai în prezența glucozei, fiind considerați
potențiatori ai secreției și nu inițiatori ai secreției de insulină.

În absența unui nivel crescut de glucoză NU se produce secreție de insulină indiferent de nivelul disponibil
de GLP1 sau GIP.

Efectul GLP1 se folosește în practica medicală curentă sub forma unor preparate farmacologice cu rol de
agonist al receptorilor de GLP1 deoarece inhibă în mod suplimentar secreția de glucagon (hormon
hiperglicemiant; crescut din păcate de GIP), inhibă golirea gastrică (absorbția glucozei din alimente este
întârziată) și inhibă apetitul.
2
 Diabetul zaharat tip 1 si tip 2 – etiopatogeneza

I. ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

Cauza primară a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 nu se cunoaște cu exactitate în acest moment.
Indivizii care fac DZ tip 1 prezintă o serie de factori de risc genetici și de mediu.
Rata de concordanță la gemenii univitelini de 50% susține ideea existenței unor factori de risc genetici.
Totusi, majoritatea cazurilor de DZ tip 1 apar în familii unde nu există un alt membru afectat.
În plus, creșterea incidenței DZ tip 1 din ultimile decade s-a facut prin creșterea incidenței în special la
indivizii care nu aveau fond genetic de risc. Din acest motiv, factorii de mediu se consideră a avea o
influență mult mai mare asupra riscului de DZ tip 1 comparativ cu factorii genetici.

Stadiile de evolutie ale diabetului de tip 1 sunt următoarele:

1. Factori de risc ce acționează în viața fetală
2. Factori de risc ce acționează după naștere
3. Declanșarea autoimunității anti betacelulare
4. Distrugerea progresivă a celulelor beta pancreatice
5. Factori precipitanți ce duc la debutul clinic hiperglicemic.

Principalii factori de risc pentru apariția autoimunitătii în timpul vieții fetale sunt următorii:
1. Infecția cu enterovirus
2. Obezitatea la oricare din părinți înainte de concepție
3. Obezitatea mamei pe durata sarcinii
4. Greutatea >3,5 Kg la naștere
5. Naștere cezariană
6. Cantitatea de gluten din dieta mamei
7. Vârsta mai înaintată a mamei.

Riscul de apariție a autoimunitătii specifice DZ tip 1 scade dacă în perioada sarcinii mama a avut un nivel
mai mare al vitaminei D, obținut prin dieta bogată în vitamina D.
Suplimentarea cu vitamina D la femeia gravidă NU modifică riscul de DZ tip 1 la copil.
Contrar așteptărilor, unele infecții respiratorii ale mamei pot acționa ca factor de protecție pentru
apariția autoimuniății la viitorul copil, dacă acesta are un fond genetic protector (CTLA4 G).
Totuși, majoritatea infecțiilor virale din sarcină cresc riscul de DZ tip 1 la copil.

Principalii factori de risc pentru apariția autoimunității după naștere sunt următorii:
1. Infectia cu enterovirus, în special în primele 18 luni de viață
2. Infecții respiratorii, în special în primele 1-6 luni de viață
3. Creșterea rapidă în greutate în perioada de sugar
4. Expunerea timpurie la cereale sau legume rădăcinoase
5. Consum mai mare de lapte de vacă
6. Expunere la stress major.

Principalii factori de protecție pentru apariția autoimunitătii după naștere sunt următorii:
1. Alimentația la sân
2. Introducerea mai devreme a consumului de gluten (< 4 luni) și ouă (< 9 luni)
3. Alimente bogate în acizi grași omega 3
4. Consumul de probiotice
5. Vaccinarea antirotavirus.

3
Principalii factori care contribuie la progresia mai rapidă a unui individ cu autoimunitate specifică DZ tip
1 către debutul clinic sunt următorii:
1. Infecții repetate sau persistente cu rotavirus
2. Excesul ponderal
3. Instalarea pubertății sau apariția altor cauze de insulinorezistență
4. Dieta bogată în glucide
5. Reducerea diversității florei bacteriene intestinale
6. Scăderea producției intestinale de acizi grași cu lanț scurt
7. Expunerea la stress major.

La momentul debutului clinic hiperglicemic 50-80% din masa beta pancreatică este pierdută.
Debutul este de obicei abrupt, pe o durată în general foarte scurtă.

Principalii factori de risc genetic pentru diabetul de tip 1 sunt:

1) HLA clasa II: DR3-DQ2 / DR4-DQ8
2) Gene non-HLA

Doar 10% din indivizii cu gene de risc HLA dezvoltă DZ tip 1.

Riscul cel mai mare este la cei heterozigoți DR3/DR4, unde riscul este de 16 ori mai mare față de
populația generală (6X pentru DR3/DR3 sau DR4/DR4).
Spre comparație, prezența unei rude de gradul 1 cu DZ tip 1 crește riscul de 10 ori.

Principalele mecanisme incriminate în declanșarea autoimunității antibetacelulare sunt următoarele:

1. Asemănarea moleculară între unele proteine virale și antigeni beta celulari.
2. Leziuni directe ale celulelor beta pancreatice (de ex. stresul reticulului endoplasmic), urmate de
eliberarea unor cantități mari de antigeni.
3. Leziuni directe ale țesuturilor periinsulare, cu distrugerea celulelor beta ca victime colaterale, urmat de
eliberarea unor cantități mari de antigeni beta celulari.

Stadii în distrugerea celulelor beta pancreatice:

1. Infiltrare insulară cu:
a. Limfocite T CD8+ si CD4+.
b. Macrofage.
c. Celule natural kiler.
2. Insulita.
3. Distrugerea celulelor beta pancreatice de către citokinele proinflamatorii și prostaglandina E2,
eliberate de celulele infiltrate, în special limfocite T CD8+.

Rolul autoimunității umorale:

1. Anticorpii antiinsulari nu agresează celulele beta pancreatice.
2. Autoanticorpii sunt doar o modalitate de a recunoaște indivizii aflați la risc de a dezvolta diabet de tip 1.
3. Riscul progresiei la DZ tip 1 crește cu numărul de autoanticorpi detectați.
4. Autoanticorpii pot fi prezenți cu luni sau ani înainte de debutul diabetului de tip 1.

4
Principalii autoanticorpi antiinsulari sunt următorii:
1. GAD65 (glutamic acid decarboxilaza). Autoanticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic.
 Sunt cel mai frecvent utilizați,
 Utili mai ales la adulți.
2. IA-2A si IA-2B. Autoanticorpi împotriva antigenului insular 2 (tirozin fosfataze).
 Apar ceva mai tardiv și sunt utili mai ales la copii.
3. IAA. Anticorpi anti- insulină.
 Sunt primii care apar și sunt utili mai ales la copii.
 Orice expunere la insulina exogenă (inclusiv la indivizii normali), duce la apariția
anticorpilor anti-insulină.
4. ZnT8Ab. Anticorpi impotriva transportorului 8 de zinc
 Utili mai ales la adulți.
5. ICA. Anticorpi anti-insulari, ce includ teoretic toți anticorpii descriși anterior, dar în realitate apar
frecvent rezultate discordante. Sunt din ce în ce mai rar utilizați datorită lipsei de fiabilitate.

Aproximativ 10% din pacienții cu diabet zaharat tip 1 caucazieni și chiar mai mult în cazul celor asiatici sau
afro-americani nu au semne de autoimunitate și nici genotipuri HLA de risc.
Etiopatogenia acestor cazuri se presupune a fi legată de unele infecții virale.

II. ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Principalii factori de risc pentru diabetul de tip 2 sunt următorii:

1. Rude de gradul 1 cu diabet.
2. Rasa sau etnia (latino, afro-americani).
3. Vârsta.
4. Excesul ponderal.
5. Scăderea gradului de fitness (sedentarismul).
6. Istoric de diabet gestațional.
7. Greutate mică pentru vârsta gestațională la naștere (risc pentru copil).
8. Acanthosis nigricans.
9. Hipertensiune arterială.
10. Dislipidemie cu hipertrigliceridemie (>250 mg/dl) și HDL scăzut (<35 mg/dl).
11. Tulburări ale metabolismului glucidic (IGT / IFG).
12. Sindromul metabolic.
13. Sindromul de ovare polichistice.
14. Boala cardiovasculară.

Debutul este de obicei insidios, apărând în special după vârsta de 50 de ani.

Principalele defecte responsabile pentru etiopatogenia diabetului de tip 2 sunt următoarele:
1. Defecte de secreție insulinică
2. Defecte în acțiunea insulinei
3. Scăderea efectului incretinic
4. Creșterea reabsorbției renale de glucoză, cu ridicarea pragului renal la glucoză
5. Inflamația locală (insulita).

5
Defectul de secreție insulinică ar putea fi definit ca incapacitatea de a secreta insulina în cantitatea și
dinamica potrivită pentru stimulul din mediu. Apare în plus și o creștere a raportului proinsulină / insulină.

Defectul de acțiune a insulinei (insulinorezistenta) poate fi definit ca un efect insulinic nepotrivit

pentru o anumită cantitate și dinamică de secreție a insulinei.

Principalele țesuturi unde insulina își exercită rolul său metabolic sunt următoarele:
1. Ficat
2. Mușchi
3. Țesutul adipos.

Principalele trăsături ale rezistentei la acțiunea insulinei sunt următoarele:

1. În ficat:
➢ Creșterea:
• Producției hepatice de glucoză atât a jeun, cât și postprandial
• Producției de very low density lipoprotein (VLDL).
2. În mușchi:
➢ Scăderea:
• Preluării de glucoză insulino-dependent.
➢ Creșterea:
• Nivelului de acizi grași liberi (implicare importantă în etiopatogenie)
• Depunerii de acizi grași liberi sub formă de trigliceride intramiocelulare.
3. În țesutul adipos:
➢ Stimularea:
• Lipolizei.
➢ Scăderea:
• Preluării de glucoză insulino-dependent
• Secreției de adiponectină.
4. La nivel sanguin:
➢ Creșterea:
• Trigliceridelor, acizilor grași liberi, LDL mici și dense.
➢ Scăderea:
• Fibrinolizei
• HDL colesterol.
5. În sistemul nervos:
➢ Tonus simpatic crescut și relativ fix cu efecte negative asupra inimii și tensiunii arteriale.

Sindromul metabolic poate fi definit ca obezitate centrală (circumferința abdominală ≥ 94 cm la bărbații

caucazieni și ≥ 80 cm la femeile caucaziene sau IMC ≥ 30 kg/m2) și oricare 2 din următoarele criterii
suplimentare:
1. Trigliceride ≥ 150 mg/dl sau tratament.
2. HDL < 40 mg/dl la bărbați sau < 50 mg/dl la femei sau sub tratament.
3. Tensiunea arterială sistolică ≥ 130 mmHg sau diastolică ≥ 85 mmHg sau sub tratament.
4. Glicemie a jeun ≥ 100 mg/dl sau sub tratament.

6
Efectul incretinic se referă la constatarea că aceeași cantitate de glucoză determină secreția unei cantități
semnificativ mai mare de insulină atunci când este administrată „per os” comparativ cu administrarea
intravenoasă.
 Mecanismul din spatele acestui fenomen implică secreția unor hormoni gastrointestinali,
numiți incretine, cum ar fi GLP1 și GIP, ca urmare a ingestiei de glucoză.

Hormonii incretinici NU sunt inițiatori ai secreției de insulină.

Ei sunt potențiatori puternici, capabili să crescă cu până la 30% secreția de insulină.

Cel mai important hormon incretinic este GLP1, secretat de celulele L intestinale, din ileon și colon.
 După eliberarea în circulație, GLP1 este degradat rapid în câteva minute, de către o
enzimă numită dipeptidil peptidaza 4 (DPP4).

În diabetul zaharat tip 2 apare o rezistență la acțiunea incretinelor, cu scăderea efectului incretinic.

În diabetul zaharat apare o creștere a cantității de glucoză care este filtrată, cu inducția consecutivă a
capacității de reabsorbție tubulară proximală prin transportorii SGLT2 (sodium / glucose cotransporter 2).

 Pragul renal de trecere a glucozei în urină este mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2
comparativ cu indivizii normali.
 Acest lucru este consecința existenței unei reabsorbții crescute de glucoză la nivel renal.