Antianginoasele

Trat. anginei pectorale & altor forme de BCI,

înlătură / previn ischemia miocadica (durerea anginoasa)
BCI = consecinţa unui dezechilibru între
-- oferta / aportul / disponibilul de O2 (prin arterele coronare)
-- cererea / necesarul de O2 (activitatea miocardului)
Aportul scăzut de oxigen
-- obstrucţiei coronariene (ateroscleroza, Angina vasospastică = variantă = Prinzmetal)
Necesarul crescut de oxigen
-- stimularea simpato-adrenergică (efort, solicitare psiho-emoţională)

În patogenia BCI
-- disfuncţia endotelială coronariană
=> sc. sintezei şi eliberării de Oxid Nitric (un EDRF = endothelium-derived relaxing factor)
Oxidul nitric (NO) = sint. # endoteliu + plachete, neutrofile, macrofage, β pancreatice, neuroni
-- BCI severa - pe leziunile ateromatoase, apar fenomene de tromboza => obsructia marcată / completă

Medicaţia antianginoasă reface echilibrul “ofertă/cerere”,

-- creşterea ofertei (cr. aportul de oxigen al inimii
ameliorarea perfuziei coronariene:
> vasodilataţia coronarelor mari (nitraţii organici),
> inlatura spasmul coronarian (blocante Ca, nitraţi organici)
> scad frecv - alungesc diastola cu o mai buna irigare (β blocantele, blocantele Ca)
-- diminuarea cererii (sc. consumul de oxigen al inimii;
ameliorarea metabolismului & condiţiilor de lucru ale miocardului
> scăderea frecvenţei şi forţei de contracţie (blocante β, unii blocanti Ca ).
> reducerea presarcinii=venodilataţie) / postsarcinii=arteriodilataţie (nitraţii organici, blocante Ca)

Med antianginoase = 4 grupe farmacodinamice (prin 1+ din mecanismele prezentate):

-- nitraţi (nitriţi) organici,
-- blocante beta-adrenergice,
-- blocante ale canalelor de calciu,
-- alte antianginoase.

Nitraţii organici
Nitraţii sau nitriţii = esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos
FD: -- Eficacitatea se datorează
-- # venodilataţiei sistemice
-- dilataţia coronarelor mari (epicardice) = efect favorabil pe termen lung,
-- înlătură / previn spasmul coronarian (fav in angina vasospastică).
-- Arteriodilataţia -- la doze terapeutice mari

1
 Structura chimică a nitroglicerinei

FD: -- Niv tisular (celular)

Nitraţii se fixează pe grupări tiolice --> nitrozo-tioli --> eliberează NO
ameliorarea disfuncţiei endoteliale.
(+) GC, cr. GMPc, fosforilari --> sc. Ca intracelular => vasodialtaţie + sc. agregării plachetare
producera de PG & PC + hiperpolarizarea membranară. => vasodilatatie

Cei mai importanţi donori de NO

-- subst. din grupa nitrovasodilatatoare (nitraţii organici, nitroprusiatul de sodiu, molsidomina)

Fenomenul de toleranţă la nitraţi.

=> scăderea eliberării de NO (toleranta apare şi dispare foarte repede)
(numărul de grupări tiol tisulare este finit / cresterea producerii de radicali liberi)
-- trat. cantităţi mari, intervale scurte, perioadă îndelungată
-- doar nitraţii cu durată lungă de acţiune , caracter încrucişat pentru toata grupa
(*molsidominei, eliberarea de NO nu depinde de grupările tisulare tiolice)
Schema de administrare intermitentă (”schemă asimetrică”)
evitarea dozelor mari, două doze pe zi, intervale inegale (ex. prânz şi seară),

FC: -- foarte liposolubili

-- se absorb foarte bine, indiferent de locul administrării (sublingual, oral, transdermic),
-- Bd fct. compus şi de calea de administrare.
-- Dozele mici -
cale orală -- ineficace (metabolizare la PPH)
sublingual, intravenos, transdermic -- efect de durată rel scurtă (mb cand ajung în circulaţia hepatică)
SL - cateva minute, perfuzie IV - durata menţinerii perfuziei, transdermice - durata menţinerii plasture
-- Doze mari
cale orala -- tratament de fond, persistenţa mai lungă (4-6 ore),

FT (datorate îndeosebi vasodilataţie)

-- cefaleea (cm frecventa & suparatoare) - intensitate variabilă, caracter pulsatil / aspect migrenoid,
db. nu mai apare după 1-2 săptămâni de tratament
Uneori, dispare la scăderea dozei de nitrat (ef antianginos mentinandu-se)
-- Scăderea TA importantă (# nitroglicerina).
-- înroşirea tegumentelor # ext. cefalice - relativ rare & tranzitorii.
-- tahicardie, palpitaţii - relativ rare & tranzitorii.
-- Toleranţa la nitraţi poate fi considerată reacţie adversă.

2
Principalii compuşi:
nitroglicerina, isosorbid dinitratul, isosorbid mononitratul, pentaeritritil tetranitratul.

Nitroglicerina
-- liposolubilitate mare, se absoarbe rapid de la locul administrării.
1. Admin sublinguală --> direct în circulaţia sistemică (evitând PPH)
efect rapid (2-5 min), durata scurtă, admin la nevoie => nu induce toleranta
cp 0,5 mg (termen limitat, NTG volatila) / spray sau soluţie alcoolică 1%.
Ind: > tratamentul crizei anginoase (angina stabilă de efort, angina vasospastică)
> profilaxia crizei anginoase (înaintea efortului care declanşează criza)
> test de diagnostic al anginei pectorale.
2. Cale orală
în doze mici (pt. admin SL) - ineficientă, se metabolizează complet la PPH
în doze mari (de 5-10 x SL, nu se administreaza SL!!)
efect relativ lung (4-6-8 ore) - preparate retard (min 2,5 mg/doză).
Ind: > tratamentul de fond al anginei pectorale, scăzând frecvenţa şi intensitatea crizelor
3. Aplicarea de plasturi retard (nitroderm TTS 5) / unguent
pe piele subţire, glabra (faţa int braţelor, torace, abdomen),
C% sanguină relativ constantă, o perioadă lungă
Se tine aplicat 12h, se dezlipeste 12h (pt a nu dezvolta toleranta),
pd in care e necesara dureri anginoase / intoleranta la efort!
Ind: > tratamentul de fond al anginei pectorale, nec. asocierea cu β blocante / blocante de Ca
4. perfuzie IV
Ind: > BCI severa (angor instabil; angină vasospastică NRT, unele IMA),
> IC cronica NRT, edemul pulmonar acut
FT: -- riscul de hipotensiune, nec. monitorizarea tensiunii arteriale.
-- Vasodilataţia generalizată, # in teritoriul carotidian,
=> cefalee (caracter pulsatil), înroşirea + cr temperaturii (feţei, gâtului, urechilor)
ameţeli, hipotensiune ortostatică, sincopă / colaps (admin SL cu pacientul în decubit dorsal).

Izosorbid dinitratul (isodinit retard, isoket, diniter)

FC: - La nivelul ficatului se transformă în izosorbid mononitrat (metabolitul activ)
IND: -- tratamentul de fond al anginei pectorale (acţiune prelungită, admin schemă asimetrică)
scăderea frecvenţei & duratei crizelor de angină, consumului de NTG SL

Izosorbid mononitratul (olicard, mono mack, mononitron),

-- metabolitul activ al izosorbid dinitratului,
-- proprietăţi asemănătoare, Bd mai mare, efect mai stabil.
IND: -- tratamentul de fond (după schemă asimetrică / preparat retard 1 doză zilnică)

Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector)

IND: -- tratamentul de fond al anginei pectorale (admin oral)
eficacitate moderată, ceea ce îi limitează utilizarea.

3
Molsidomina
FD: -- asemănătoare nitraţilor, dar nu da toleranţă încrucişată cu nitraţii.
-- dilatarea coronarelor mari, înlătură spasmul coronarian.
-- Acţionează prin eliberare de NO, stimularea guanilat-cicalzei cu creşterea GMPc şi vasodilataţie
consecutivă.
-- mec. nu depinde însă de grupările tiol.
IND: -- angina pectorală de efort stabilă / instabilă, asociata cu IC (admin oral)
-- în urgenţe şi IMA (admin IV)

Blocantele β adrenergice

În condiţii de efort / emoţii --> se descarcă catecolamine --> stimulează cordul

acc. dezechilibrul cerere/ofertă -- in contextul unui slab aport de O2, creste necesarul de O2 al inimii!
FD: În prezenţa β1 blocantelor, cordul nu mai e atât de mult stimulat
-- creşte toleranţa la efort, scade frecvenţa crizelor anginoase
-- scade frecvenţa cardiacă, debitul cardiac -> sc. consumul de O2
-- alungirea diastolei det. ameliorarea perfuziei coronariene -> cr. aportul de O2
IND: -- antianginoase, antiaritmice, antihipertensive, tratamentul IC cronice.
-- toate tipurile de angină pectorală (*anginei vasospastice, neavand efect coronarodialtator)
-- in angina stabila de efort, medicaţia de primă alegere
-- infarct miocardic acut, cât mai precoce posibil, reduc mortalitatea şi riscul reinfarctizării.
# β1 blocante (metoprolol, atenolol, bisoprolol (concor), betaxolol (lokren)),
mp. bbloc neselective (propranolol)
Dozele - ajustate fct. de frecvenţa cardiacă; se recomandă mentinerea 60 bpm.
FT: -- bradicardie excesivă, BAV, agravarea IC.
Pentru propranolol,
-- pos. alterararea profilului lipidic (cr. TG si colesterol total + sc. HDL ),
-- agraveaza astmul si ischemia periferica
β blocantelor liposolubile (propranolol, mp metoprolol)
-- pos. senzaţie de oboseală, agr. depresia
CI: -- bradicardie sinusală, boală de NSA, bloc atrioventricular
-- astmatici, boli vasculare periferice (beta-blocantele neselective)
-- cu medicaţie antidiabetică - riscul de hipoglicemie (ii maschează unele manifestări) -> prudenta
-- Întreruperea bruscă - poate creşte frecvenţa şi intensitatea crizelor anginoase,
(pos. dat. creşterii sensibilităţii cordului la catecolamine, consecutiv β blocării)
Atenololul,
β1 blocant, hidrosolubil, efect durabil, oral 25-100 mg x1/zi
Metoprololul
β1 blocant cu sel medie, săruri (tartrat şi succinat). oral 25-100 mg x 2 /zi; succinat, act prel x 1/zi
Bisoprolol (concor)
β1 blocant, 5-10 max 20 mg x 1/zi;
Propranololul
betablocant neselectiv, mai rar utilizat. 40 - 320 mg / zi (fr. in 2-4 prize)

4
Blocantele canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu
FD: -- vasodilataţiei coronariene (creste aportul de O2)
-- vasodilatatia sistemica sc. postsarcina / scade contractilitatea si frecventa (scade consumul de O2)
-- angina vasospastică - înlătură spasmul coronarian.
-- efecte similare nitraţilor organici = vasodil coro & sist
-- efecte similare β blocantelor = act # pe cord
(fenilalachilaminele şi benzotiazepinele = alternativă la bolnavii cu CI β blocante)

Structură chimică şi specificitate de acţiune diferită.

-- Dihidropiridinele (nifedipina, amlodipină, felodipină, nicardipină.
act. # vasodilataţie coronariană şi arteriolară.
-- Fenilalchilaminele (verapamilul (as. papaverinei), galopamilul)
act. # pe miocardul contractil, deprimă NSA & NAV + acţiune vasodialtatoare
-- Benzotiazepinele (diltiazem)
act. # pe miocardul contractil, deprimă NSA & NAV + acţiune vasodialtatoare (> / vera)

FD: -- act. pe canalele de calciu

canale de tip L voltaj-dependente (din fmc lucru, fmn vasc)
prag de activare scăzut (- 40 mV), stare de inactivare prelungită (”long lasting”)
canalele de tip T voltaj-dependente (din fmc nodale) -- putin sensibile
stare de inactivare transitorie (”transient”),
canalele de tip N (din neuroni)
Canalele de tip L
4 subunităţi – α1, α2/δ (2 segmente legate disulfidic), β şi γ.
Subunitatea α1, funcţie receptoare, situsuri diferite pt. diversele grupe ale blocantelor de Ca
--> blocarea acestora --> scade Ca intracelular
--> sc. contractilitatea, excitabilitatea, conductibilitatea, frecvenţa, consumul de O2 al inimii
--> sc. tonusului vascular (vasodilataţie).
* fmn vasculare - există şi canale de calciu receptor-dependente, neinfluenţate de blocantele de Ca.
-- unele au si alte acţiuni.
verapamilul şi diltiazemul -- acţiune modestă de blocare a canalelor de Na +,
diltiazemul -- inhibă schimbul Na+-Ca2+ la nivel mitocondrial (avantajos în ischemia miocardică)

IND: -- toate formele de angină pectorală, incl. angină stabilă severa şi angina instabilă)
-- angina vasospastica (de prima alegere, pt tratamentul de fond), înlătură spasmul coronarian.
-- se pot asocia cu alte antianginoase,
(!) fenilalchilamine + β blocante - risc de potenţare ef deprimant miocardic.
-- antiaritmic (fenilalchilamine şi benzotiazepine).
-- antihipertensiv
-- trat bolilor vasculospastice periferice (ex. sdr Raynaud).
-- limitează proc. de formare a placilor ateromatoase!

FT: -- db. puţin periculoase, dar impun prudenţă

-- Deprimarea marcată a cordului (# fenilalchilaminele, mai rar benzotiazepinele):

5
 bradicardie severă, apar./agr. BAV, sc. contractilităţiii cu decomp IC.
-- Vasodilataţia sistemică (# dihidropiridinelor):
cefalee, senzaţie de căldură, hipotensiune, tahicardie reflexă (db. uşoară),
creşterea fluxului capilar + depăşirea cap. drenaj venos => transudare (edeme gambiere) # nifedipinei.

Nifedipina
IND: -- rar ca antianginos, preparate retard (nifedipin retard, adalat CR 30 = 20 mg x 2 / 30 mg x 1)
preparatele obişnuite sunt dezavantajoase
FT: -- pos. tahicardie reflexă => agravarea ischemiei la pac cu angină instabilă / IMA (CI!)
-- frecvent edeme periferice, nu decompensare cardiaca, ci a arteriodialtaţie eficienta!.
-- pos. hipertrofie gingivală (dupa administrare indelungata)

Amlodipina (norvasc)
-- dihidropiridină de generaţie nouă,
FD: -- se leagă lent de canalele de calciu.
-- timp de înjumătăţire lung, efect de lungă durată,
-- nu modifică semnificativ frecvenţa cardiacă,
IND: -- ca antianginos, 5-10 mg o dată pe zi.
FT: -- în general bine suportată.

Verapamilul (isoptin)
-- fenilalchilamine, pp reprezentant
FD: -- dep miocardică marcată + actiune vasodilatatoare.
(deprimarea NSA, scăderea conducerii NAV, reducerea contractilităţii # în condiţii de IC)
RET: -- ca antianginos, 180-480 mg / zi (fr în 3 prize).
CI: -- insuficienţă cardiacă, tulburări de conducere severe, FiA în contextul WPW (fav aritmiile V)
-- hipotensiune marcata,
-- vârstnici / insuficienţă hepatică / insuficienţă renală -- scăderea dozelor.
-- Asocierea cu β-blocante trebuie evitată (prudenta)

Diltiazemul (dilzem, diacordin)

FD: -- prop intermediare între verapamil şi nifedipină.
-- efectul deprimant miocardic < / vera
IND: -- ca antianginos, 90-180 mg / zi (fr în 3 prize)

În angina vasospastică -- de primă alegere verapamilul, diltiazemul, amlodipina.

In angina de efort -- de preferat verapamilul, diltiazemul (efect similar cu β blocantele)

Alte antianginoase
Nicorandilul (angedil),
-- azotatului nicotinamidei,
FD: -- activator al canalelor de potasiu
-- acţiune vasodialtatoare de tip nitrat => scădera presarcinii şi postsarcinii
IND: -- tratamentul de fond al anginei pectorale.

6
Trimetazidina (preductal),
-- relativ nou,
FD: -- nu are efecte hemodinamice
-- se afirmă că ameliorează metabolismul celulelor miocardice # ischemizate
> împiedicarea depleţiei ATP (in fmc ischemizate)
> inhibarea oxidării AG,
> scăderea cantităţii de acid lactic (sc. acidozei intracelulare)
> scade producerea de radicali liberi
-- Se poate asocia cu alte antianginose # β blocante.

Ranolazina
-- agent metabolic recent apărut,
FD: -- blocării curentului lent de sodiu + scăderii schimburilor ionice Na+/Ca2+ (niv fmc)
=> scăderea contractilităţii miocardice

Ivabradina (corlentor)
-- scade frecvenţa cardiacă
-- inhibarea directă a canalelor ionice funny (If), la nivelul NSA.
IND: -- alternativă la β blocante (eficacitate comparabilă)

Tratamentul BCI este complex,

antianginoase + antiagregante plachetare, statine, inhibitori de enzimă de conversie
pt. scăderea riscului CV, creşterea supravieţuirii.