Biodisponibilitatea. Clasificare.

Factori care influenteaza disponibilitatea

In functie de metoda prin care este determinata, este de trei tipuri si anume:
biodisponibilitatea absoluta, relativa si optima.
Biodisponibilitatea absoluta este reprezentata de cantitatea de substanta
medicamentoasa care este absorbita si distribuita de la locul administrarii in
teritoriul afectat.
Pentru determinarea biodisponibilitatii absolute a unei forme farmaceutice cu
o alta administrare decat cea intravasculara se ia ca si cale de referinta calea
intravasculara. Calea de referinta absoluta este calea intraarteriala cale in care
este eliminat atat primul pasaj intestinal, hepatic cat si pulmonar. Aceasta cale
fiind dificil de abordat se utilizeaza ca si cale de referinta absoluta, calea
intravenoasa.
Biodisponibilitatea se determina pe un anumit numar de indivizi care
corespund d.p.d.v fiziologic pentru testari.
Cand la administrarea per os (oral) biodisponibilitatea absoluta este mai mica
de 75%, datorita unei absorbtii incomplete sau datorita unor biotransformari,
in cazul primului pasaj se impun masurile:
-alegerea altei cai de administrare, ex in cazul nitroglicerinei care se
administreaza sublingual;
- administrarea per os a unei doze mai mari pentru atingerea concentratiei
sangvine a medicamentului in domeniul terapeutic, ex. oxacilina, nifedipina, etc
Biodisponibilitatea relativa reprezinta raportul dintre cantitatea absorbita din
preparatul testat si cantitatea absorbita din preparatul standard, inmultit cu
100.
Biodisponibilitatea optima.
Pentru determinarea biodisponibilitatii optime se evalueaza doua forme
farmaceutice, dintre care una este de referinta cu biodisponibilitatea maxima.
Scopul determinarii este gasirea formei cu biodisponibilitate optima pentru o
anumita cale.
Biodisponibilitatea relativa optima a diferitelor forme farmaceutice
administrate per os este urmatoarea in ordine descrescatoare:
Solutie apoasa-----emulsie U/A----------solutie uleioasa--------emulsie
A/U---------suspensie apoasa--------suspensie uleioasa----------pudra------------
granule------------comprimate,capsule--------------forme cu eliberare
prelungita-----------forme cu eliberare controlata.
Factorii care influenteaza biodisponibilitatea sunt:
-Factori dependenti de medicament;
-Factori dependenti de organism;
-Factori dependenti de alte conditii.
Factorii dependenti de medicament sunt:
-dependenti de substanta medicamentoasa (solubilitate, gradul de dispersie),
ca ex solubilitatea in ordine descrescatoare a diferitelor saruri de penicilina
comparativ cu penicilina sunt urmatoarele:
Penicilina sodica------penicilina potasica-----penicilina calcica (Peniciclina
G)-----------penicilina---------procain penicilina (Efitard)--------------benzatin
penicilina
(Moldamin).
-dependenti de forma farmaceutica
Factorii dependenti de organism sunt:
-Factori generali (factori valabili pentru fiecare cale de administrare);
-Factori specifici (pentru o anumita cale de administrare, stare fizico-
patologica).
Biodisponibilitatea medicamentelor este dependenta de numarul si de tipul
membranelor biologice traversate. Exista doua tipuri de cai de traversare a
membranelor:
-cai naturale (epiteliul mucoasei respective, endoteliul capilar);
-cai artificiale- biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate
parenteral este superioara formelor administrate natural cu doua exceptii calea
sublinguala si alveolara.
Suprafata membranei influenteaza biodisponibilitatea substantelor
medicamentoase. Exista membrane biologice cu suprafete foarte mari prin care
absorbtia se realizeaza in procent ridicat:
-mucoasa intestinului subtire, 100 m.p;
-mucoasa epiteliului alveolar, 100 mp.
Timpul de control
Exista locuri de administrat in care timpul de contact cu mucoasa prin care are
loc absorbitia este mare, ca de ex:
-calea perorala la nivelul intestinului
-calea intramusculara;
-calea subcutanata, etc.
Factorii care reduc timpul de contact:
-la nivelul caii sublinguale, secretiile salivare;
-la nivelul mucoasei oculare, secretiile lacrimale;
-la nivelul caii nazale, secretia nazala.
Vascularizatia teritoriului respectiv
Exista mucoase bine vascularizate, unde absorbtia este ridicata ca de ex.
mucoasa intestinala (vase sangvine, vase limfatice), mucoasa nazala, mucoasa
sublinguala.
Efectul primului pasaj intestinal, hepatic, pulmonar
Acest efect se manifesta prin metabolizarea substantei medicamentoase
inainte de transferul acesteia in circulatia sangvina avand ca rezultat scaderea
biodisponibilitatii. Este ocolit total primul pasaj la cele trei niveluri amintite
anterior, numai de catre medicamentele administrate intraarterial sau
intracardiac.
La administrarea medicamentelor pe alte cai este prezent in mod diferit primul
pasaj si anume:
-primul pasaj pulmonar este intalnit la medicamentele administrate i.v,
sublingual, intrarectal, intraosos, intraseros;
-primul pasaj intestinal, hepatic si pulmonar este prezent la administrarea
medicamentelor pe cale orala.
Modul de administrare, este un factor care poate influenta biodisponibilitatea
in functie de posologie:
-administrarea prin perfuzie;
-administrarea de preparate retard;
-administrarea sistemelor terapeutice;
-utilizarea terapiei la tinta.
Factorii fiziologici care influenteaza biodisponibilitatea: sarcina, alaptarea,
administrarea la copii, batrani.
a) Factorii care produc modificari ale functiei aparatului digestiv cu
repercusiuni asupra biodisponibilitatii:
-variatii ale pH-ului gastrointestinal, ex la nou-nascut, pH-ul este cuprins
intre 6-8, alimentele cu exceptia celor acide cresc pH-ul, hipo sau
hiperaciditatea organismului, administrarea de antiacide care cresc pH-ul
gastric;
Cresterea pH-ului gastric influenteaza biodisponibilitatea prin variatii ale
absorbtiei:
-scade absorbtia gastrica a medicamentelor acide;
-poate avea loc dizolvarea preparatelor enterosolubile.
b)variatii ale debitului sangvin local la nivelul tractului digestiv: ex. in
primele luni de viata, tensiunea arteriala a nou-nascutului este mai mare
decat la adult, fapt care are consecinte asupra debitului sangvin local si
asupra biodisponibilitatii;
c)diferitele stari patologice: insuficienta cardiaca, HTA,Hta;
d)alimentatia poate influenta debitul sangvin local in functie de cantitate si
compozitie;
d)pozitia corpului culcat creste debitul sangvin local deci si
biodisponibilitatea s.m;
e)variatiile de golire a stomacului:
-scaderea vitezei de golire (administrarea de medicamente antipropulsive,
in ulcerul gastric, infarct)
-cresterea vitezei de golire a stomacului in ulcerul duodenal (administrarea
de medicamente propulsive, ex. metoclopramid).
f)variatii ale motilitatii intestinale: ex. varsta, starea patologica, asocierea
medicamentelor cu alimente;
-scaderea motilitatii intestinale la batrani, bolnavi cei cu insuficienta
cardiaca;
-cresterea motilitatii intestinale (administrarea de laxative, propulsive)
g)variatii ale primului pasaj hepatic: clearence-ul hepatic, debitul sangvin
hepatic. Clearenceul hepatic poate varia in functie de anumiti factori:stari
patologice, interactiuni medicamentoase. Starile patologice care
influenteaza clearenceul hepatic(degradarea si eliminarea medicamentelor,
ritmul lor de eliminare) sunt: ciroza, hepatita produc scaderea clearenceului
hepatic crescand fractiunea de medicament plasmatic; insuficienta cardiaca
scade debitul sangvin hepatic conducand la scaderea clearenceul hepatic ex
propanol; hipertiroidia-creste metabolismul bazal deci creste si degradarea
s.m; hipotiroidia scade metabolismul bazal deci scade degradarea s.m.
Interactiunile medicamentoase pot influenta clearenceul hepatic:
-medicamentele inductoare enzimatic (fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina, rifampicina)cresc clearenceul hepatic al medicamentelor cu
care interactioneaza;
-medicamentele inhibitoare enzimatic (fenilbutazona, contraceptivele
orale, anticoagulantele cumarinice, cloramfenicolul) scad clerenceul hepatic
si primul pasaj hepatic
Debitul sangvinhepatic poate fi modificat prin administrarea de
vasodilatatoare si vasoconstrictoare.
h)bioritmul la om este maxim la ora 8; sunt variatii ale biodisponibilitatii s.m
in functie de bioritm, viteza de golire a stomacului creste cu peste 50%la ora
8, comparativ cu ora 20.
 Factorii patologici care influenteaza biodisponibilitatea la administrarea
perorala
Diferitele imbolnaviri ale aparatului digestiv pot influenta procesele
farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitatii:
-hipoclorhidria modifica absorbtia in detrimentul substantelor acide;
-hiperclorhidria modifica absorbtia in detrimentul substantelor bazice;
-atrofia mucoasei intestinale duce la malabsorbtie intestinala, diverticulii fiind
cavitati in care se pot acumula resturi din continutul intestinal si se pot dezvolta
diferiti germeni patogeni;
-diareea scade biodisponibilitatea.
Factori dependenti de alte conditii
a)Factori dependenti de asocierea medicament-medicament
-Interactiuni directe
-cresterea pH-ului gastric de catre antiacide sau de catre antiulceroase (antiH2-
cimetidina); factori favorizanti pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile
sau a unor s.a
-administrarea de adsorbanti (caolinul, carbunele)pot absorbi substantele
medicamentoase;
-interactiuni cu ionii bivalenti (Ca, Mg) formeaza complecsi neabsorbabili cu
anumite substante medicamentoase ex tetraciclina
-interactiuni indirecte
-apar cand se asociaza medicamentele care actioneaza asupra unor functii ale
aparatului digestiv si cardiovascular, avand repercusiuni asupra clearence-ul
hepatic, vitezei de golire a stomacului, fluxului sangvin hepatic, ex interactiuni
indirecte
-este scazuta viteza de absorbtie intestinala de catre medicamentele care scad
viteza de golire a stomacului (ex antispastice, morfinomimetice)
-este marita absorbtia intestinala de catre medicamentele care cresc viteza de
golire a stomacului (ex. metoclopramid-propulsiv)
-biodisponibilitatea este crescuta, rezultand efecte adverse datorite
supradozarii, cand se administreaza medicamentele care scad fluxul sangvin
hepatic (propanol, lidocaina) scazand clearenceul hepatic al medicamentelor cu
coeficient de extractie hepatic ridicat (ex. morfina, propanol, nifedipina)
-biodisponibilitatea este crescuta de catre medicamentele care inhiba enzimele
microzomiale (cimetidina, cloramfenicol) scazand clearenceul hepatic;
-biodisponibilitatea unor medicamente, ca warfarina, este scazuta de catre
medicamentele inductoare enzimatic (fenobarbital, fenitoina, rifampicina)
rezultand concentratia in domeniul subterapeutic.
Factorii dependenti de interactiunea medicament-alimente
Prezenta medicamentelor in tractul digestiv influenteaza negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin mecanisme:
-interactiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;
-prin reducerea contactului substantelor medicamentoase cu suprafata
mucoaselor. Datorita acestui fapt se recomanda ca medicamentele sa fie
administrate la intervalele intre mese si anume incepand cu doua ore dupa
mancare si pana la o ora inaintea mesei urmatoare.
Fac exceptie de la aceasta regula, urmatoarele medicamentele:
-medicamentele iritante pentru mucoasa care se administreaza dupa mancare
(saruri de Fe, K, indometacin);
-medicamente cu indicatii speciale (ex. anorexigenele care se administreaza cu
30 min inaintea mesei);
-medicamentele antiacide care se administreaza la 30-60 min dupa mancare;
Interactiunile dintre medicamente si alimente pot fi directe, indirecte, ex.
directe complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina
rezultand compusi neabsorbabili, modificarea pHului prin administrarea
concomitenta a medicamentelor cu bauturile acidulate.
Indirecte ex modificarea functiilor motorii si secretorii ale aparatului digestiv;
Ex bauturile alcoolice stimuleaza enzimele conducand la cresterea
biotransformarii unor medicamente (hipoglicemiantele orale, anticoagulantele
cumarinice)