CEFEME – STRUCTURA GENERALĂ

X Y Cefeme

S H Cefalosporine
S OCH3 Cefamicine
O H Oxacefalosporine
CH2 H Carbacefeme

2-Cefeme 3-Cefeme
(inactive) (active)

Nomenclatura cefalosporinelor

Cefalosporina C

Acid Cefalosporanic Acid 7-amino-Cefalosporanic

6R, 7R
1
 Clasificarea cefalosporinelor de semisinteză

Se clasifică în 4 generaţii după următoarele criterii:

- spectrul antibacterian;
- stabilitatea faţă de beta-lactamaze;
- activitatea antibacteriană intrinsecă exprimată prin CMI (concentraţia minimă inhibitorie);

Generaţia I
S
R-CO-NH
N R'
O
COOH
DCI R R’ Denumiri Uz
comerciale
Cefalotina S -CH2OCOCH3 Cefalotina parenteral
(FR X) CH2

Cefazolina CH2- -CH2-S S CH3 Cefazolin parenteral

N N N
N
N N
Cefalexina C6H5-CH- - CH3 Cefalexin oral
Keflex
NH2 Ospexin
Cefadroxil HO-C6H4-CH- - CH3 Cefadroxil oral
Cexyl
NH2 Duracef
Cefaclor C6H5-CH- - Cl Cefaclor oral
Ceclor
NH2 Ceclodyne
Alte cefalosporine de generaţia I: cefacetril, cefapirina, cefaloridina (uz parenteral), cefradina,
cefatriazina (uz oral)
- rezistenţă crescută faţă de betalactamaze secretate de stafilococi meticilino-rezistenţi; cefalotina
este cea mai activă pe stafilococi din acest grup;
- activitate mai slabă decât penicilina G pe streptococi şi pneumococi;
- activitate pe unii bacili Gram – non-producători de cefalosporinaze;
- inactive pe Pseudomonas, slab active pe Haemophilus;
Indicaţii majore: infecţii urinare şi respiratorii cu germeni sensibili.
2
 Generaţia II
DCI R R’ Denumiri Uz
comerciale
Cefamandol C6H5-CH- N N Mandol parenteral

OH -CH2-S N
N

CH3
Cefuroxim O -CH2OCONH2 Zinnat oral
Axetine parenteral
N-OCH3 Zinacef
Cefoxitina S -CH2OCONH2 Mefoxin oral
(Cefamicina) CH2-

- OCH3
- activitate superioară cefalosporinelor din generaţia I-a pe enterobacterii;
- rezistenţă crescută faţă de cefalosporinaze;
- au spectru mai extins pe bacterii Gram – comparativ cu cefalosporinelor din generaţia I-a;
- cefoxitina este rezistentă la betalactamaze;
Indicaţii majore: otite medii, sinuzite, uretrite gonococice, infecţii pulmonare.

Generaţia III
DCI R R’ Denumiri Uz
comerciale
Cefotaxima S -CH2OCOCH3 Cefotax parenteral
(FR X) H2N
N N-OCH3
Ceftriaxona S N Rocephin parenteral
H2N H3C N OH
N N-OCH3 -CH2S
N O
Cefoperazona N N Cefobid parenteral
H
HO C -CH2-S N Medocef
N
NH
C2H5 N N C=O CH3

O O

Alte cefalosporine de generaţia III: latamoxef (cefamicină), cefotiam, ceftazidima, cefotetan (uz
parenteral)
- spectru de activitate este superior cefalosporinelor din generaţiile 1 şi 2, au proprietăţi
farmacocinetice superioare (difuziune tisulară, timp de înjumătăţire), se utilizează numai curativ,
în infecţii grave (antibiotice de rezervă)
- au activitate foarte bună pe enterobacterii, inclusiv pe cele secretoare de betalactamaze
(indicate în infecţii intraspitaliceşti multirezistente)
- rezistenţă crescută la inactivarea prin cefalosporinaze;

3
 - ceftriaxona este medicament de elecţie în meningita meningococică, infecţii gonococice,
slamoneloze, pneumonii nozocomiale;
- ceftazidima are o excelentă activitate contra Pseudomonas şi rezistentă la betalactamze;
- cefoperazona are cea mai bună concentrare biliară (peste 70%) dintre toate cefalosporinele,
poate fi administrat şi în insuficienţă renală.

Generaţia IV
DCI R R’ Denumiri Uz
comerciale
Cefpirona N Cefrom parenteral
H2N NOCH3 +
S CH2 N

Cefepima N H3C + Axepin parenteral

H2N NOCH3 N
S CH2
- au o structură “zwitterionica” care le permite penetrarea mai uşoară prin porinele din peretele
bacterian
- au spectru antibacterian ultra-larg care le conferă activitate asupra majorităţii bacteriilor
Gram +

Unele cefalosporine din generaţiile 2 şi 3 au fost transformate în esteri dublii la nivelul grupei
carboxil, în scopul obţinerii de cefalosporine de uz oral.
S
R-CO-NH
R'
O
COOR"
DCI R R’ R” Denumiri
comerciale
Cefuroxim O -CH2OCONH2 CH-OCOOCH3 Zinnat
axetil
N-OCH3 CH3
Cefpodoxim N -CH2-O-CO-CH3 CH-OCOOCH(CH3)2 Cefodox
proxetil H2N NOCH3 CH3
S

1. Biosinteza Cefalosporinei C:
4
 NH2 CH3
SH
HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-COOH + CH + CH CH3
NH2 COOH H2N COOH
acid alfa-aminoadipic L-cisteina L-valina

HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-CO-NH
SH
NH2 H3C tripeptida
NH CH3
O
oxigenaza COOH

HOOC-CH-CH2-CH2-CH2-CO-NH
SH
NH2 H3C
NH CH2OCOCH3
O
ciclizare oxidanta
COOH

HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH S

NH2 N CH2OCOCH3
O
COOH

Cefalosporina C

5
2. Semisinteza cefalosporinelor:

1. Obţinerea acidului 7-aminocefalosporanic

Procedeul Morin:
HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH S NOCl
HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH S
NH2 N CH2OCOCH3 OH N CH2OCOCH3
O
O
COOH
COOH
ciclizare H2O
N S
O
HOOC N CH2OCOCH3
O
COOH
H2N S

+ HOOC-CH-(CH2)3-COOH
N CH2OCOCH3
O
OH
COOH
acid 7-aminocefalosporanic acid 2-hidroxi-adipic

Procedeul Peter:
HOOC-CH-(CH2)3-CO-NH S HOOC-CH-(CH2)3-C=N S
NH2 N CH2OCOCH3 OH OH N CH2OCOCH3
O
O
COOH
COOH
HOOC-CH-(CH2)3-C=N S C2H5OH
POCl3
OH Cl N CH2OCOCH3
Pyr O
COOH
H2N S
HOOC-CH-(CH2)3-C=N S
hidroliza
OH OC2H5 N CH2OCOCH3
N CH2OCOCH3 O
O COOH
COOH
acid 7-aminocefalosporanic

2. Acilarea chimică a acidului 7-aminocefalosporanic

Acilarea şi modularea la C3
H2N S 1. acilare
R-CO-NH S
2. modulare la C3
N CH2OCOCH3
O N R'
O
COOH
COOH
acid 7-aminocefalosporanic

6
Obținerea acidului 7-aminodezacetoxicefalosporanic (7-ADC):

Identificare:
♦ Spectroscopie UV, IR;
♦ Metoda HPLC si spectroscopia RMN1Н;
♦ Formarea hidroxamatilor (vezi penicilinele);
♦ Oxidarea cu amestec de solutii 80% de H2SO4 si solutie 1% de HNO3 (cefalexina→coloratie galbena);
♦ Reactia cu ninhidrina (vezi penicilinele);

Impuritati: HPLC, Cromatografia de gaze.

Dozare:

♦ Metoda iodometrica (vezi penicilinele);

♦ Metoda spectrofotometrica;
♦ Metoda HPLC;
♦ Neutralizarea in mediu anhidru cu solvent protogeni:

cefalexina

♦ Metoda fotocolorimetrica.