CEFALOSPORINE

Au fost izolate pentru prima dată de Brotzu (1945), din mediile de

cultură ale ciupercii Cephalosporium acremonium.

În funcţie de constituţia lor chimică, cefalosporinele sunt:

• cu structură steroidică;
• cu structură foarte apropiată de cea a penicilinei N (sistem biciclic
format dintr-un inel tiazolidinic şi un inel β-lactamic);
• cu structură diferită de cea a penicilinelor (sistem biciclic format
dintr-un inel dihidrotiazinic şi un inel β-lactamic denumit 3-cefem).

O O O

4 N 4 N 4 N
3 5 8 3 5 8 3 5 8
6 7 2 1 6 7 2 1 6 7
2 1
S S S

3-Cefem Cefam 2-Cefem

(inactiv)
1
Cele mai cunoscute 3-cefeme: cefalosporinele, oxacefalosporinele,
cefamicinele şi carbacefemele.
COOH

O
R2 N
Y

X NH C R1
O

3-Cefeme X Y
Cefalosporine S H
Oxacefalosporine O H
(1-Oxa-1-destiocefalosporine)
Cefamicine S OCH3
Carbacefeme CH2 H
2
 Cefalosporina C

COOH
H3C C O CH2
O
O 4 N
3 5 8
2 1 6 7
S NH C (CH2)3 CH COOH
O NH2
Cefalosporina C

acid 3-acetoximetil-7-acilamino-3-cefem-4-
carboxilic.

- amida acidului 7-aminocefalosporanic (acid 7-AC) cu acidul α-

aminoadipic

3
Biosinteza cefalosporinei C Cephalosporium acremonium

NH 2
COOH O H

H 3C CH + C O + HOOC (CH 2 )3 HC COOH

CH NH 2
CH 2 CH NH 2
H 3C H S
L - v a lin a L - c is t e in a A c id α - a m in o a d ip ic

COOH
H 3C CH
CH NH C O NH 2

H 3C CH 2 CH NH C ( CH 2 )3 HC COOH
H S
O
    A m in o a d ip o il) c is t e in il- v a lin a

oxigenazã - 2 H 2;
COOH c ic liz a r e o x id a n t a

H 3C C
C N C O NH 2

H 3C ( CH
HC CH NH C 2 )3 HC COOH
H S 4
O
 COOH
H3C C
C N C O NH2

H3C HC CH NH C (CH2)3 HC COOH

HS
O
ciclizare oxidantã
- H2
COOH

H3C N C O NH2

HC NH C (CH2)3 HC COOH
S O

Desacetoxicefalosporina C

a) hidroxilare
b) acetilare
COOH
H3C C O CH2
O
O 2 N
3 1 8 NH2
4 5 6 7
S NH C (CH2) 3 CH COOH
O
Cefalosporina C
5
 Caracteristici chimice ale cefalosporinelor
-Ciclul β-lactamic este mai rezistent decât în peniciline
-Grupa carboxil determină un caracter acid mai puternic decât la
penicilină şi poate conduce la săruri sau să se lactonizeze
O
COOH O C
O O
HO CH 2 N H 2C N
- H 2O
S NH C R S NH C R
O O

- Prin hidrogenare catalitică (Pd), se obţine desacetoxicefalosporina

C, mai stabilă din punct de vedere chimic, cu absorbţie mai bună în
organism şi mai activă decât antibioticul de bază.
COOH
H3C
O
N

S NH C (CH2)3 CH COOH
O NH2
Desacetoxicefalosporina C 6
 - Sarea de Na a cefalosporinei C cu clorură de nitrozil formează o
iminolactonă; prin hidroliză formează acidul 7-AC.

Cefalosporine de semisinteză

Studiile efectuate pentru obţinerea cefalosporinelor de semisinteză

au avut drept scop:
• extinderea spectrului antibacterian (mai ales faţă de enterobacterii);
• creşterea stabilităţii faţă de β-lactamaze;
• obţinerea de derivaţi activi la administrarea pe cale orală.

Principalele etape ale obţinerii cefalosporinelor de semisinteză sunt:

• obţinerea acidului 7-aminocefalosporanic;
• acilarea chimică.

7
 Clasificarea cefalosporinelor de semisinteză
Cefalosporinele sunt clasificate în patru generaţii, conform criteriilor
următoare:
• întinderea spectrului bacterian;
• stabilitatea faţă de β-lactamaze;
•activitatea antibacteriană intrinsecă, exprimată prin CMI
(concentraţia minimă inhibitorie);

Cefalosporinele din prima generaţie (C-1G):

• o rezistenţă crescută faţă de penicilinaze;
• activitate faţă de bacilii Gram (-) enterobacteriile neproducătoare de β-
lactamaze: Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus.
• o activitate mai slabă decât a penicilinei G asupra streptococilor şi
pneumococilor.
• inactive faţă de bacilul Pseudomonas şi activitate slabă asupra
Haemophilus;
• inactive faţă de enterococi, stafilococi meticilino-rezistenţi.

8
Cefalosporinele din prima generaţie (C-1G) se clasifică, în funcţie de
structură:
• 3-acetoximetilcefalosporine (uz parenteral);
• cefalosporine cu fragmente heterociclice în poziţia 3 şi în catena
laterală (uz parenteral);
• α-aminobenzilcefalosporine (uz oral).

3-acetoximetilcefalosporine
CEFALOTINA (DCI); (FRX); Acid 3-acetoximetil-7-(2-
tienilacetamido) -3-cefem-4-carboxilic.
COOH

O
H3C C O CH2 N

O
S NH C CH2
O S
9
- prima cefalosporină de semisinteză introdusă în terapie.
- sintetizată din acid 7-aminocefalosporanic şi clorura acidului 2-
tienilacetic.

- spectru antibacterian larg, fiind activă faţă de germenii Gram (+) şi

Gram (-).
- inactivată de germenii capabili să producă β-lactamaza denumită
cefalosporinază.
Administrare: i.m. sau i.v., deoarece se absoarbe greu pe cale orală.

10
• CEFACETRILUL (DCI); Acid 3-acetoximetil-7-cianacetamido-3-
cefem-4-carboxilic.
COOH
O
H3C C O CH2 N
O
S NH C CH2 CN
O

- acilarea acidului 7-aminocefalosporanic cu clorura acidului

cianacetic

- activă în infecţiile cu stafilococ (chiar rezistent la penicilină),

streptococ, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus.

11
• CEFAPIRINA (DCI); Acid 3-acetoximetil-7-(4-piridiltioacetamido)-
3-cefem-4-carboxilic.
COOH

O
H3C C O CH2 N

O
S NH C CH2 S N
O

- semisinteză din acid 7-aminocefalosporanic şi clorura acidului γ-

piridil-tioacetic.

- spectrul antimicrobian se aseamănă cu al cefalotinei, iar eliminarea

se face rapid, pe cale renală.

12
cefalosporinele cu resturi heterociclice în poziţia 3 şi în
catena laterală

• CEFALORIDINA (DCI)
Este betaina acidului 7-(2-tienil-acetamido)-3-(1-piridilmetil)-3-cefem-
4-carboxilic.
-
COO

O
+
N CH2 N

S NH C CH2
O S

-activă faţă de germenii Gram (+) şi Gram (-) şi este indicată în

infecţiile grave cu stafilococi şi streptococi, favorizate de germeni
penicilino-rezistenţi.
-se administrează intramuscular sau intravenos.
13
α-aminobenzilcefalosporine (de uz oral)

• CEFALEXINA (DCI); Acid 7-(D-α-amino-α-fenil-acetamido)-3-metil-

3-cefem-4-carboxilic. KEFLEX, CEFALEXIN.
-
COO

H3 C O
3 45
N
8
2 16 7
S NH C CH C 6H5
+
O NH3

-se administrează pe cale orală, dozele fiind de 1-3 g/zi

-spectrul de activitate este asemănător cu spectrul
cefalotinei
14
 • CEFADROXIL (DCI); Acid 7-[D-α-amino-α-(4-hidroxifenil)-
acetamido]-3-metil-3-cefem-4-carboxilic.

COO -

O
H3C N

S NH C CH OH
+
O NH3

- grupa acil provenind din aminoacidul D-tirosină.

- este bine absorbit pe cale orală.
-durata de acţiune prelungită; eliminarea pe cale renală mai scăzută,
comparativ cu celelalte cefalosporine.
-spectrul antimicrobian şi întrebuinţările sunt aceleaşi cu cele ale
cefalexinei.
Denumiri comerciale: Oracefal, Duracef, CEXYL.

15
• CEFACLOR (DCI); Acid 7-(α-amino-α-fenil-acetamido)-3-clor-3-
cefem-4-carboxilic.
-
COO
O
Cl N
+
NH3
S NH C CH
O

-spectrul antimicrobian se aseamănă cu cel al cefalexinei.

-se foloseşte în mod deosebit la tratarea unor infecţii cauzate de
Haemophilus influenzae, mai ales cele provocate de tulpinile
rezistente la ampicilină.
Denumiri comerciale: CEFACLOR, CECLODYNE.

16
 Cefalosporine din generaţia a doua (C-2G)

- activitate superioară faţă de enterobacterii comparativ cu C-G1.

- prezintă o rezistenţă crescută faţă de cefalosporinaze.
- sunt inactive faţă de bacilul piocianic.
-comparate cu C-G1, au spectrul de activitate mai extins pe bacterii
Gram (-).

Cele mai importante cefalosporine C-2G, de uz parenteral sunt:

cefamandolul, cefoxitina şi cefuroxima.

17
• CEFAMANDOL (DCI); Acid 7-(α-hidroxi-α-fenilacetamido)-3-[(1-
metil-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-carboxilic.

COOH
N N
O
N S CH2 N
N
S NH C CH
CH3
O OH

-fragmentul derivat din acid mandelic (poz.7) determină rezistenţa

crescută faţă de β-lactamaze. Unele bacterii Gram (-) ce produc β-
lactamaze (mai ales Enterobacter), rezistente la cefazolină, sunt
sensibile la cefamandol.
- este suficient de activ şi faţă de tulpini rezistente la amoxicilină

18
 • CEFOXITINA (DCI); Acid 7-[α-(2-tienil)acetamido]-7-metoxi-3-
carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilic.
COOH

O
H2N C O CH2 N
O CH3
O S
S NH C CH2
O

-prezentând un radical metoxi în poziţia 7, cefoxitina este o cefamicină

-grupa metoxi favorizează împiedicările sterice şi din această cauză,
cefoxitina este rezistentă la acţiunea β-lactamazelor.
- este instabilă în mediu acid şi de aceea trebuie administrată
parenteral.

Denumire comercială: Mefoxin.

19
• CEFUROXIMA (DCI); acid 7-[α-(2-furil)-α-metoxiimino-acetamido]-
3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxilic.

COOH

O
H2N C O CH2 N
O
O
S NH C C

O N OCH3

-rezistenţă mare la β-lactamaze şi spectru de activitate orientat spre

germeni Gram (-)
-Denumiri comerciale: CEFUROXIME, MAXIL, ZINACEF

20
Cefalosporine din generaţia a treia (C-3G)

- spectrul de activitate este superior celui al cefalosporinelor din

primele două generaţii, iar valorile CMI sunt mai mici.

- proprietăţile farmacocinetice (difuziunea tisulară, timpul de

înjumătăţire plasmatic) sunt net superioare şi din această cauză se
folosesc, numai curativ, în infecţii grave.

- activitatea lor deosebită se manifestă faţă de enterobacterii,

inclusiv cele secretoare de β-lactamaze, având rezistenţă crescută
la cefalosporinaze.
- activitatea antistafilococică este inferioară cefalosporinelor din
primele două generaţii.
21
 • LATAMOXEF (DCI)
COONa
N N
O
N S CH2 N
O CH3
N
O NH C CH OH
CH3
O COONa

- datorită atomului de oxigen în locul atomului de sulf, prezintă

proprietăţi antibacteriene mai bune decât cele ale cefalosporinelor
propriu-zise.
- prezenţa grupei OCH3 în poziţia 7 indică o analogie cu cefamicinele.
- prin administrare parenterală este activ faţă de enterobacterii şi
bacilii Gram (+).
- faţă de Pseudomonas aeruginosa este de 4 ori mai activ decât
carbenicilina.
- nu este toxic, este stabil la metabolizare, fiind rezistent la acţiunea β-
lactamazelor.
22
• CEFOTAXIMA (DCI) Acid 7-[α-(2-amino-5-tiazolil)-α-metoxiimino]
acetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-carboxilic

COOH
O
H3C C O CH2 N
O
S NH2
S NH C C
O N OCH3
N

- activitate faţă de bacteriile Gram (+) .

Denumiri comerciale: CEFOTAXIM, CEFOTAX.

23
• CEFTAZIDIMA (DCI)
-
COO

O S NH2
+
N CH2 N

N
S NH C C CH3
O N O C COOH

CH3

- deosebit de activă faţă de Pseudomonas aeruginosa.

- mai puţin activă faţă de bacteriile Gram (+) decât cefotaxima.
Denumiri comerciale: FORTUM, KEFADIM.

24
 Cefalosporine din generaţia a patra (C-4G)

- cele mai cunoscute: cefpirona şi cefepima; au o structură amfiionică

care le permite pătrunderea cu uşurinţă prin peretele celular al
bacteriilor.
- spectrul antibacterian foarte larg al acestor cefalosporine le conferă
activitate asupra majorităţii bacteriilor Gram (+), enterobacteriilor,
Haemophilus şi Pseudomonas.

25
•CEFPIRONA (DCI);

-
COO

+ O S NH2
N CH2 N

N
S NH C C

O N OCH3

- se caracterizează prin stabilitate faţă de β-lactamaze.

- spectru larg de activitate care include Pseudomonas aeruginosa,
streptococi şi stafilococi meticilino-rezistenţi, Escherichia coli,
Salmonella, Shigella, Proteus, şi Haemophillus.
- se administrează în infecţii respiratorii, pielonefrite, septicemii,
pneumonii, infecţii urinare şi biliare.
Denumire comercială: CEFROM. 26
 •CEFEPIMA (DCI);

-
COO

+ O S NH2
N CH2 N

CH3
N
S NH C C
O N OCH3

- stabilă în prezenţa β-lactamazelor şi este deosebit de activă faţă de

stafilococii meticilino-rezistenţi, streptococi, Pseudomonas aeruginosa.
-activă faţă de majoritatea enterobacteriilor, cu CMI joase.

Denumire comercială: Axepin.

27
Relaţii structură-activitate la cefalosporine
COOR4

O
R3 N
R2

S NH C R1
O

Fragmentul acilant R1 influenţează atât spectrul antibacterian al

antibioticului, cât şi concentraţia minimă inhibitoare (CMI).
Dacă pe restul acilant se găseşte un substituent α-amino,
stabilitatea şi absorbţia moleculei cresc, iar compuşii pot fi
administraţi oral.

28
Grupa 2-aminotiazolică favorizează creşterea activităţii faţă de
germenii Gram (-).
- grupa metoxi-imino duce la o creştere a stabilităţii moleculelor faţă de
acţiunea hidrolitică a β-lactamazelor secretate de enterobacterii.
Fragmentul R2 este reprezentat de grupa metoxi, din poziţia 7 care
creşte rezistenţa faţă de β-lactamaze.

Substituentul R3, din poziţia 3 a cefalosporinelor, poate influenţa atât

activitatea antibacteriană, cât şi parametrii farmacocinetici ai
cefalosporinelor.
- grupa acetoximetil, CH3COOCH2, este întâlnită la cefalosporinele
administrate parenteral, iar prin hidroliză se transformă în grupă
hidroximetil, HOCH2, activitatea antibacteriană scade cu 25 %.
Timpul de înjumătăţire al acestor cefalosporine este scurt.

29
Grupele CH3, Cl, în locul grupei acetoximetil, determină obţinerea
de antibiotice stabile în mediu acid, care pot fi administrate oral.

Grupa carbamoiloximetil, H2N-COO-CH2, imprimă antibioticelor o

rezistenţă mai mare la acţiunea dezacetilazelor şi, în consecinţă,
activitate de lungă durată.

Grupa de tip tioeter, R-S-CH2, pentru care R este un radical

heterociclic, măreşte timpul de înjumătăţire al antibioticului.

Esterificarea grupei carboxil din poziţia 4 asigură o absorbţie

superioară intestinală şi favorizează creşterea caracterului lipofil al
moleculei.

30
 Aminozide (aminoglicozide)

- antibiotice cu structură heterozidică, formate dintr-o genină

(aminociclitol), legată de una sau două molecule de oze.

- sunt produse de microorganismele Actinomycetes (Streptomyces) şi

Micromonospora.

Heterozidele se diferenţiază prin:

• natura geninei (agliconului);
• natura ozelor;
• modul de legare genină-oze.

31
Cele mai cunoscute genine: D-streptidina şi 2-dezoxi-D-streptamina.

OH OH
HO OH HO OH

2
H2N-C-HN NH-C-NH2 H2N NH2
NH OH
NH

HO HO
OH HO OH
HO NH-C-NH2 NH2
H2N-C-HN H2N
2
OH
NH NH

D-Streptidina 2-Dezoxi-D-streptamina
(1,3-biguanidino-inozitol)

32
 Aminozide cu D-streptidina ca genină (Streptomicine)

-acţiune asupra bacilului tuberculozei.

-active asupra unor coci Gram (+) şi bacili Gram (-).

Structura stabilită prin reacţii de degradare până la compuşi

cunoscuţi şi este de tipul genină-oză-oză.

33
Streptomicinele corespund formulei generale
NH

NH-C-NH2
NH-C-NH2 NH

OH OH NH NH-C-NH2
OH
O HO NH-C-NH2
O
O OH
alfa-L OH O NH
R R
R'-H2C R'-H2C
OH O OH O
R"O HO2HC O NH-CH3
O alfa-L
CH2OH R"O
H OH
H3C N

OH
R R' R"
Streptomicina CHO H H
Dihidrostreptomicina CH2OH H H

34
 NH

NH-C-NH2

NH-C-NH2 NH

OH OH NH NH-C-NH2
OH
O HO NH-C-NH2
O
O OH
alfa-L OH O NH
R R
R'-H2C R'-H2C
OH OH O
O HO2HC
R"O O alfa-L O NH-CH3
CH2OH R"O
H OH
H3C N

OH

R R' R"
CH2OH
O
OH OH
Manozidostreptomicina CHO H
OH

Hidroxistreptomicina CHO OH H
35
• STREPTOMICINA (DCI). C21H39O12N7

NH

NH-C-NH2 6
1
OHOH Streptidina
HO 2
H2N-C-NH 5
3 4
O
NH O

L-Streptoza CH=O
H3C
OH O Streptobiozamina

HOH2C O NH-CH3
HO OH
N-metil-L-glucozamina

36
- izolată din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces griseus, de
Waksman (1944).
-poate fi produsă şi de o altă actinomicetă, Streptomyces bikinensis, cu
randamente mai bune.
-Streptomyces griseus este o ciupercă aerobă, cu temperatură optimă
de producere a antibioticului 25-28ºC.

Structura streptomicinei a fost stabilită prin hidroliză acidă sau

bazică, când rezultă cele trei componente: streptidina, L-streptoza şi
N-metil-L-glucozamina.

37
Streptomicina are acţiune bacteriostatică, atât in vitro cât şi in
vivo, asupra bacilului Koch, fiind folosită în toate formele de
tuberculoză evolutivă, asociată cu alte medicamente
tuberculostatice.

-activă faţă de numeroşi germeni Gram (-): Shigella, Brucella,

Escherichia coli, Klebsiella.
-puţin activă faţă de germenii Gram (-): Salmonella, Haemophilus,
Pseudomonas, Proteus.

- la pH 7,5 activitatea antibioticului este maximă, iar la pH ~ 5,5-6,

se reduce cu 5—10%.

În terapie, streptomicina se întrebuinţează sub formă de săruri,

singură sau în asociere, sau sub forma unor derivaţi.
Prin administrare neraţională pot apărea efecte secundare nedorite,
cele mai frecvente fiind cele neurotoxice şi alergice.
38
• SULFATUL DE STREPTOMICINĂ (DCI);

- compus microcristalin, alb sau uşor gălbui, fără miros şi cu gust

slab amar, solubil în apă şi insolubil în majoritatea solvenţilor
organici;

+
NH2

NH-C-NH2
OH
O HO NH-C-NH2
O OH + 2-
NH2 . 3 SO
CH=O 4

H3C
OH O
+
HO2HC O NH2-CH3
HO OH
2
39
- conservarea se face în flacoane ermetic închise cu dop de
cauciuc şi armătura metalică, la temperaturi mai mici de 25°.
- 1 mg de sulfat de streptomicină corespunde la 780 U. I.

• Strepancilul este un amestec de sulfat de streptomicină (80%) şi

pantotenat de streptomicină (20%), care determină manifestări de
tip alergic mai rar decât sulfatul de streptomicină.
- este condiţionat sub formă de pulbere, în flacoane cu un conţinut
echivalent la un gram de streptomicină bază.

40
• DIHIDROSTREPTOMICINA (D.C.I.)
- se obţine prin hidrogenarea catalitică a streptomicinei.
+
NH NH2

H2N-C-NH H2N-C-NH

OH HO OH
HO OH
OH
H2N-C-NH O H2N-C-NH O
O + O
NH NH2
CH2OH 2-
CH2OH . 3 SO
4

CH3 CH3
OH O OH O

+
HOH2C HOH2C O
O NHCH3 NH2CH3 2
HO HO
HO HO

Dihidrostreptomicină Sulfat de dihidrostreptomicină

41
- aceleaşi efecte toxice cu cele menţionate la streptomicină, cu
deosebirea că apar mai lent şi în consecinţă sunt şi mai
periculoase.
- atenuarea acestor efecte se face prin asocierea cu acidul
pantotenic.

CH3 OH

HOCH2 C C C N C C COOH
H H2 H2
CH3 H O

Administrare: în doze de 1-2 g pe zi (i.m.). Intravenos se

administrează în doze de 0,25-0,5 g pe zi.
- se poate folosi sub formă de colire în oftalmologie, sau de
aerosoli în otorinolaringologie.

42