Sunteți pe pagina 1din 177

INTRODUCERE

Anatomia patologic sau morfopatologia este ramura stiintelor medicale care studiaz modificrile structurale produse n organismul uman de diferite boli. Aceste modificri, numite leziuni, sunt de obicei vizibile cu ochiul liber, cnd se numesc leziuni macroscopice. Ele intereseaz forma, dimensiunile, culoarea, consistenta diferitelor organe sau tesuturi. Informatii mai exacte se obtin ns prin utilizarea aparatelor optice mritoare, a microscoapelor, care pun n evident modificri ale structurii normale a diferitelor tesuturi si organe, dar si ale celulelor sau organitelor celulare (leziuni microscopice). Toate aceste studii permit recunoasterea ntr-un stadiu ct mai timpuriu a bolii care le-a produs, conditie esential ca aceast boal s fie tratat corect si vindecat. Din aceast cauz, anatomia patologic reprezint componenta de baz a stiintei despre boli, a patologiei, termen cu care o si denumesc colegii de limb englez. Partea sa principal, care denumeste, descrie si clasific bolile poart numele de nosologie sau nosografie. Anatomia patologic se preocup ns si de cauzele sau etiologia bolilor, ca si de mecanismul de producere sau patogeneza lor, asa cum rezult acestea din aspectul leziunilor. Observatii foarte importante asupra patogenezei rezult din urmrirea la microscop a modului de constituire a diferitelor leziuni, a histogenezei sau citogenezei lor. In acest sens, n timpul exercitrii profesiunii sale, medicul indiferent de specialitate, n cabinet, n salon, n sala de operatie ncearc s deduc natura bolii de care sufer pacientul, s stabileasc diagnosticul, din recunoasterea modificrilor structurale care stau la baza diferitelor tulburri functionale sau simptome care caracterizeaz o boal. Exactitatea diagnosticului, care exprim gradul de pregtire profesional a medicului este deci n mare msur conditionat de cunostintele sale de anatomie patologic. Anatomia patologic este ns si o specialitate medical: de multe ori, cnd examenul clinic si diferitele probe de laborator nu reusesc s stabileasc un diagnostic de certitudine, utilizarea metodelor de studiu ale acestei specialitti realizeaz acest obiectiv. Astzi, si probabil nc mult timp, n numeroase boli, n special n cazul tumorilor, cea mai sigur metod de diagnostic rmne cea antomo-patologic, examenul microscopic al tesuturilor bolnave. Scurt istoric al anatomiei patologice Studii de anatomie patologic, observatii asupra modificrilor structurale produse de boal n organism, s-au fcut odat cu aparitia profesiunii de medic. Cnd, n societtile primitive, anumite persoane au nceput s se preocupe de posibilitatea tratrii si vindecrii bolilor si si-au fcut chiar o profesiune din aceast activitate, acesti medici primitivi consemnau din cnd n cnd sub form de reprezentri plastice, apoi n scris, leziunile observate. Intruct medicina era practicat cu precdere de preoti, intelectualii timpului, de cele mai multe ori boala era considerat urmarea pedepsei divine sau a actiunii malefice a demonilor. Ea era tratat prin rugciune sau exorcisme dar si prin remedii materiale a cror eficient fusese demonstrat de o 1

practic ndelungat. De exemplu, referindu-se la spiritul ru care produce boala, papirusurile egiptene l numesc frate al sngerrii, prieten al puroiului, printe al umflturilor aductoare de moarte, fcnd prin aceasta o clasificare primitiv dar realist a bolilor. Cultura greceasc din secolul al V-lea nainte de Christos, printre alte performante intelectuale, a generat si o medicin cu aspecte stiintifice care considera boala un fenomen natural, rezultat al actiunii unor factori nocivi din mediul extern, care tulbur echilibrul principalelor umori ale organismului (sngele, flegma, bila galben si bila neagr).Aceast conceptie umoral si integralist despre boal este expus in special n scrierile atribuite lui Hippokrate din Kos, care contin si numeroase descrieri de leziuni, inclusiv tumorale ( carcinoame, schirusuri ). n secolele urmtoare, s-au acumulat noi observatii, n special n noul centru cultural al lumii, Alexandria, unde, de exemplu, Herophil a mbogtit cunostintele de anatomie si anatomie patologic prin numeroase disectii pe cadavre, uneori chiar prin vivisectii. Noile cunostinte s-au transmis mai ales prin intermediul medicilor greci care au practicat n primele secole ale erei noastre la Roma, care devenise ntre timp capitala lumii civilizate. Sub influenta acestora, eruditul roman Cornelius Celsus, care a trit n primul secol al erei noastre, a consemnat cunostintele medicale ale timpului n cele 8 crti ale tratatului su despre medicin (De re medicina). El trateaz si importante probleme de antomie patologic, n special o descriere rmas clasic si valabil pn astzi a inflamatiei acute. Un secol mai trziu, Claudius Galenus, medicul mpratului filosof Marcus Aurelius, n numeroasele sale lucrri, cum ar fi cele referitoare la localizarea bolilor sau cele despre tumori, trateaz si multe probleme de anatomie patologic, formulnd o clasificare deosebit de sugestiv a acestor boli. Scrierile sale au exercitat o coplesitoare influent asupra medicilor din secolele urmtoare, mai ales din perioada de relativ stagnare stiintific si cultural a evului mediu. Totusi, si n aceast perioad, progresul medicinii a continuat mai lent, n primul rnd pe seama observatiilor si scrierilor medicilor arabi si persani dar si ale unor medici europeni. Stagnarea mentionat, n medicin a fost n mare parte urmarea faptului c n aceast perioad nu se executau dect rar necropsii. Strlucita revolutie stiintific si cultural reprezentat de renastere n secolele al XIV-lea si al XV-lea a inclus disparatele cunostinte de anatomie patologic ntr-o stiint nchegat. Interesul pentru studiul corpului omenesc manifestat nu numai de medici ci si de marii artisti ai timpului (Leonardo da Vinci, Michelangelo) a impus executarea din ce n ce mai frecvent a necropsiilor, a disectiilor. n urma acestui fapt, Vesalius a putut s scrie n 1543 primul tratat stiintific de anatomie normal (De humani corporis fabrica). In urmtorii ani ncep s circule colectii de protocoale de necropsie, un fel de tratate primitive si incomplete de anatomie patologic; cel mai celebru a fost Sepulchretum anatomicum (1679) al medicului elvetian Theophile Bonet Primul tratat adevrat de anatomie patologic care descriind bolile ncearc s le sistematizeze si s le clasifice pe baza confruntrii dintre simptomatologia clinic si leziunile ntlnite la necropsie a fost scris de Giovanni Battista Morgagni din Padova n anul 1761 (De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis). n continuare anatomia patologic ncepe s se dezvolte rapid si se poate spune c precede cu un pas dezvoltarea celorlate specialitti medicale pe care o si determin. Meritul principal n acest sens i revine, la nceputul secoului al XIX-lea, asa numitei scoli anatomoclinice de la Paris. Sub uriasul impuls nnoitor, social dar si stiintific, al revolutiei din 1789, mediciii francezi se situeaz n fruntea medicilor timpului. Confruntnd mereu simptomele clinice cu modificrile observate la necropsie, ei introduc metode noi si perfectionate de studiu. Astfel, Xavier Bichat, n tratatul su de anatomie general si descriptiv a consemnat importanta studiilor microscopice n recunoasterea diferitelor boli si a creat notiunea de patologie tisular. Utiliznd intensiv confruntarea antomo-clinc Laennec a recunoscut, a descris si a denumit o serie de boli frecvente cum sunt: tuberculoza, infarctul sau ciroza. Recunoasterea importantei anatomiei patologice a determinat nfiintarea primelor catedre de antomie patologic la faculttile de medicin, mai nti la Strasbourg (Johann Martin Lobstein ), apoi, in 1836, la Paris ( Jean Cueveilher). 2

Performantele n acest domeniu ale medicilor francezi au fost preluate cu deosebit rigurozitate si perfectionate de medicii din alte tri, n special de medicii germani. La Viena spre mijlocul secolului s-a constituit o alt celebr scoal medical. n cadrul ei, Karl Rokitansky n Manualul su de anatomie patologic (1846) pe baza observatiilor efectuate n decursul a peste 10 000 de necropsii executate dup o tehnic care a fost putin modificat de atunci a descris numeroase boli, ncercnd s le explice cauzele si mecanismul de producere, ca si repercusiunile asupra ntregului organism. Ceva mai trziu, la Berlin apare celebrul tratat ''Patologia celular '' (1858) a lui Rudolf Virchow, a crui idee general este c la baza oricrei boli se gsesc leziuni ale unor grupuri de celule, care trebuie identificate, eventual cu metode microscopice perfectionate. Aceast conceptie valabil si astzi, pe lng identificarea si descrierea a numeroase boli si fenomene patologice, i confer autorului calitatea de cel mai mare antomopatolog al tuturor timpurilor. Printr-o fericit coincident, Rokitansky si Virchow au fost maestrii ntemeietorului antomiei patologice, dar si al medicinei stiintifice romnesti, Victor Babes, despre a crui pregtire profesional amndoi s-au exprimat foarte elogios. Merit amintit faptul, c, desi era elevul renumitei scoli medicale germane, Victor Babes a simtit o irezistibil atractie pentru stiinta francez unde s-a perfectionat ulterior, n special n preajma lui Pasteur si a elevilor si, care descoperiser n microbi cauza a numeroase boli. n secolul nostru, modernizarea anatomiei patologice s-a tradus prin utilizarea pe scar din ce in ce mai larg a metodelor experimentale pentru ntelegerea fenomenelor patologice. n special Ludwig Aschoff din Freiburg, nconjurat de colaboratori din lumea ntreag, dar si alti specialisti, au ntreprins lucrri experimentale pe ct de ingenioase, pe att de elegante, care au condus la importante descoperiri n ce priveste patogeneza unor boli, cu valoroase implicatii practice. Astfel, Alexis Carrel a introdus tehnica culturilor de tesuturi, dup cum experientele pe animale ale lui Gerhard Domagk asupra septicemiilor cu diversi coci au permis descoperirea actiunii terapeutice a sulfamidelor. n a doua jumtate a secolului nostru, n diferite domenii ale medicinii s-au realizat progrese importante in colaborare cu anatomo-patologi sau cu alti specialisti cu solid pregtire de anatomie patologic, mai ales n probleme de genetic si imunologie. Astfel de progrese n ntelegerea substratului celular al reactiilor imune i-au permis lui Francis Burnet s conceap teoria supravegherii imunologice care subliniaz rolul deosebit al imunittii n conditionarea fenomenelor patologice. Metodele experimentale ale anatomiei patologice sunt foarte utilizate astzi n studiile arteriosclerozei, ca si n cele referitoare la producerea, diagnosticul timpuriu si tratamentului tumorilor maligne, ct si n numeroase alte probleme de patologie. n aceast directie si-au adus o important contributie si valorosi antomo patologi romni, n special Titu Vasiliu, Rubin Popa, Augustin Muresan, Victor V. Papilian sau Ioan Morar. Metodele de studiu ale anatomiei patologice Metodele principale de studiu ale anatomiei patologice sunt necropsia sau examenului sistematic al corpului celor decedati de diferite boli, studiul pieselor operatoare ndeprtate n scop terapeutic si al biopsiilor recoltate n scop diagnostic de la bolnav si metodele experimentale. n toate aceste situatii se utilizeaz examenul macroscopic, cu ochiul liber, dar mai ales examenul microscopic, cu ajutorul diferitelor sisteme de aparate mritoare numite microscoape. 1. Necropsia sau autopsia anatomo-patologic este studiul sistematic al modificrilor produse de boal n organismul celor decedati n scopul confirmrii sau elucidrii diagnosticului. Const dintr-un examen atent al cadavrului care confirm decesul din prezenta semnelor mortii reale urmat de deschiderea cavittilor corpului si extragerea diferitelor organe care sunt sectionate dup o tehnic permitnd cele mai extinse observatii. Necropsia este metoda clasic a anatomiei patologice care a permis conturarea si precizarea ei ca stiint si a stabilit bazele concrete ale stiintei despre boli, a patologiei, ca si ale unei practici medicale stiintifice. 3

Aceast metod istoric si pstreaz ns si azi ntreaga actualitate:prin necropsie medicul anatomo-patolog confirm diagnosticul stabilit anterior de clinician sau l elucideaz atunci cnd din diferite motive acesta n-a putut fi stabilit n cursul vietii. Din aceast cauz, participarea clinicianului la necropsie este deosebit de important, contribuind la perfectionarea nsusirii propriei sale specialitti. n acelasi timp, posibilitatea consultrii clinicianului n timpul efecturii necropsiei dirijeaz atentia anatomo-patologului asupra aspectelor principale si esentiale ale cazului respectiv. Prin posibilitatea de examen amnuntit al tuturor organelor, anatomo-patologul recunoaste cu mai mult precizie natura boliii care a produs moartea, diferitele ei complicatii, existenta unor procese patologice independente de boala principal dar putnd-o favoriza, precum si mecanismul mortii sau tanatogeneza. Aceste concluzii sunt formulate ca un diagnostic anatomo -patologic . El este rezultatul unei analize amnuntite a modificrilor ntlnite n organismul celui decedat urmat de o operatie de sintez care subliniaz cauza principal a decesului si mecanismul su. De cele mai multe ori diagnosticul anatomo-patologic confirm diagnosticul clinic n esenta lui, este concordant cu acesta, dar l completeaz prin elucidarea unor aspecte secundare. Mai rar, ntre diagnosticul clinic si cel anatomo-patologic poate s existe o neconcordant relativ sau absolut. Exist si cazuri cnd, datorit timpului prea scurt avut la dispozitie pentru a examina bolnavul sau lipsei unor simptome clinice caracteristice, diagnosticul clinic s nu poat fi stabilit nainte de deces. n aceste cazuri i revine medicului anatomopatolog sarcina stabilirii unui diagnostic exact al bolii respective n cursul necropsiei. Cnd uneori acest lucru nu este posibil la masa de autopsie, diagnosticul se stabileste prin examenul microscopic al organelor si tesuturilor. Din aceast cauz, studiul modificrilor microscopice produse de boal n tesuturi, histologia patologic sau histopatologia, constituie partea modern a anatomiei patologice. Cu ajutorul tehnicilor histopatologice conventionale, la ndemna unui laborator de anatomie patologic pentru exaninri curente, se stabileste un diagnostic exact n majoritatea cazurilor, uneori recurgndu-se la metode mai fine si mai precise cum sunt cele histochimice, care coloreaz n mod specific unele substante prezente n celule si tesuturi n anumite boli. 2. Studiul pieselor operatoare si al biopsiilor constituie obiectul celei mai moderne ramuri ale anatomiei patologice, anatomia patologic chirurgical. Este corect ca orice pies ndeprtat n scop terapeutic n sala de operatie s fie examinat n laboratorul de anatomie patologic pentru confirmarea diagnosticului clinic sau stabilirea unui diagnostic cnd acesta nu este ferm. n astfel de cazuri, examenul microscopic al pieselor respective poate pune n evident nu rar existenta unei boli care nu producea nc simptome clinice si deci nu era suspectat. Mai important este biopsia, recoltarea unui fragment de tesut sau organ n scopul stabilirii unui diagnostic prin examen microscopic. Biopsia este una dintre cele mai exacte metode de diagnostic si, intr-o serie de mprejurri, n special n cazul tumorilor, este si astzi singura metod incontestabil de diagnostic. n diferite ocazii, n clinic se poate efectua biopsie intraoperatoare, numit nc rapid sau extemporanee, care se execut n cursul unei inteventii chirurgicale n timp de 5-10 minute, pe materialul recoltat cu ocazia acestei interventii. Are scopul s precizeze natura unei leziuni, presupus canceroas, indicnd metoda chirurgical de electie. Intruct preparatele se execut la microtomul de congelatie, ele nu au finetea celor obtinute prin includerea n parafin, de unde necesitate confirmrii examenului intraoperator pe preparate definitive la parafin. Informatii valoroase se obtin n ultimul timp prin realizarea unei biopsii endoscopice, fragmente tisulare recoltate din diferite conducte sau cavitti naturale cu ajutorul endoscopului. n acelasi sens, se utilizeaz punctia biopsie, recoltarea unui fragment tisular de mici dimensiuni prin aspiratie din diferite organe cu ajutorul unor sisteme speciale de ace. Materialul redus obtinut nu permite examenul microscopic comod si diagnosticul precis ca n cazul biopsiei chirurgicale. Executat ns de specialisti bine antrenati, dup un studiu clinic si paraclinic atent al leziunilor si examinat de un anatomo-patolog specializat n problem, performanta punctiei 4

biopsie se apropie de multe ori de cea a biopsiei chirurgicale. Are si avantajul c, fiind usor suportat de bolnav, poate fi repetat, permitnd controlul evolutiei leziunii, a eficacittii tratamentului. Metoda se utilizeaz n special pentru explorarea leziunilor limfonodulare, hepatice, splenice, renale, prostatice. n ultimul timp a luat o deosebit amploare o form particular de examen microscopic, examenul citologic, care n numeroase mprejurri permite stabilirea diagnosticului prin studiul microscopic al celulelor continute de umori sau secretii patologice provenite din diverse organe (citologie exfoliativ) sau a materialului aspirat prin punctii din diverse tesuturi sau organe (citologie aspirativ). Materialele se ntind pe lame sub form de frotiuri si se coloreaz cu diferite metode. Metoda are marele avantaj c este usor de executat de medic, fr inconveniente deosebite pentru pacient. Are deficienta c este mai putin precis dect examenul histopatologic, din aceast cauz diagnosticul citologic de malignitate trebuie confirmat printr-un examen histopatologic. Cu aceast rezerv, examenul citologic a adus n ultimul timp servicii exceptionale n recunoasterea timpurie a unor forme de cancer cu mare rspndire, n special a cancerului de col uterin. n ultimul timp, att n stabilirea unor diagnosticuri de mare precizie, ct si n cursul studiilor urmrind elucidarea unor aspecte necunoscute ale diferitelor procese patologice, s-au obtinut succese deosebite prin utilizarea unor metode microscopice de mare subtilitate. Metodele histochimice mentionate anterior au fost perfectionate pe la mijlocul secolului nostru, prin utilizarea histoenzimologiei, care urmreste punerea n evident a activittii unor enzime, de obicei prin colorarea substantei care ia nastere din aceast activitate asupra unui substrat. Este o metod delicat, care necesit precautii deosebite pentru a evita alterarea structurilor respective. Fixarea obisnuit fiind n mod curent nlocuit cu fixarea prin frig, criofixarea, obtinut de obicei prin imersia pieselor n azot lichid. Utilizarea unor metode de histoenzimologie cantitativ, aprecierea cantitativ a cantittii de enzime pe o anumit cantitate de tesut, cu ajutorul unor histofotometre cuplate cu ordinatoare, cum este sistemul Trident, sugerat de Raymond Wegmann, unul din protagonistii histoenzimochimiei si realizat de colaboratorul su Masa-oki Yamada, permite observatii de mare performant. Alteori, anumite substante pot fi puse n evident prin examinarea sectiunilor n lumin polarizat, cnd strlucesc prin birefringenta lor sau, dup colorare cu anumite substante fluorescente, cnd sunt examinate n lumin ultraviolet. Historadiografia sau citoradiografia sunt tehnici care utilizeaz izotopii radioactivi pentru punerea n evident pe sectiuni a unor structuri sau proprietti functionale ale tesuturilor si celulelor. Astfel poate fi urmrit deplasarea n organism a unor celule sau substante ( antigen, anticorpi) marcate cu substante radioactive, dup cum particulele radioactive se acumuleaz n anumite organe (iodul radioactiv n tiroid) sau celule (timidina n celulele pe cale de diviziune) n raport cu starea functional a organelor sau celulelor respective. Substantele radioactive impresioneaz pelicula fotosensibil cu care este obdus sectiunea histologic, aprnd sub form de puncte negre care pot fi apreciate cantitativ. Microscopia electronic a permis de asemenea importante progrese n elucidarea unor boli si n precizarea unor diagnosticuri. Pe lng tehnicile obisnuite, informatii suplimentare pot fi obtinute prin combinarea acestui examen cu tehnici enzimologice sau utilizarea izotopilor, ca si prin realizarea microscopiei electronice n relief (procedeul scanning). Cea mai subtil metod a examenului microscopic n anatomia patologic, ca si n alte specialitti este, la ora actual, imunomicroscopia, n special utilizarea anticorpilor monoclonali. nc de mai mult timp au fost obtinute rezultate deosebite prin utilizarea unor metode de imunofluorescent sau imunoenzimologie: s-a demonstrat existenta unor structuri n anumite celule sau tesuturi prin tratarea sectiunilor cu anticorpi legati cu substante fluorescente, (care strluceau n lumin ultraviolet cnd erau fixate de structura investigat) sau enzime ( care se activau n aceast situatie, producnd o reactie colorat ). Prin astfel de procedee s-a demonstrat natura autoimun a unor boli, a antigenelor de transplantare sau tumorale, prezenta unor virusuri sau a unor enzime. Metoda a obtinut o specificitate perfect n urma preparrii de ctre Kohler si 5

Milstein n 1975 a anticorpilor monoclonali, anticorpi care reactioneaz strict specific cu anumite structuri. Cu aceast metod pot fi puse n evident pe suprafat sau n interiorul celulelor cele mai diverse structuri, receptori, antigene, anticorpi, virusuri, enzime, permitnd importante descoperiri dar si aplicatii clinice de mare precizie si subtilitate, n special n diagnosticul diferitelor boli. 3. Metodele experimentale n secolul nostru se recurge curent la utilizarea unor metode experimentale, att pentru stabilirea unui diagnostic, ct si pentru descoperirea cauzelor si mecanismelor de producere a unor boli. De multi ani se utilizeaz pe scar larg experienta pe animale de laborator. Nu rar, agenti patogeni infectiosi a cror existent nu poate fi demonstrat prin metode obisnuite, pot fi izolati prin inoculare de produse patologice la animale, unde reproduc leziunile caracteristice bolii respective. De exemplu, mbolnvirea de tuberculoz a cobailor inoculati cu urina unor bolnavi suspecti de aceast boal confirm existenta acestei boli. Reproducerea pe animale a anumitor boli permite de asemenea studiul concret al mecanismului lor de producere dar si ncercarea unor solutii terapeutice. Tot prin inoculare la animal se poate verifica nocivitatea unor substante, inclusiv capacitatea lor de a produce tumori maligne. Foarte utilizat este si metoda culturilor de tesuturi care const n trasplantarea n recipiente continnd lichide nutritive a unor celule sau tesuturi care continu s triasc si s se nmulteasc. Prin aceast metod pot fi studiate propriettile unor tesuturi, inclusiv a tesuturilor canceroase, ca si sensibilitatea lor la diferite medicamente sau hormoni. Aceast metod a permis, de exemplu, cultivarea virusului poliomielitei si prepararea unor vaccinuri eficiente, dup cum de curnd, izolarea virusului imunodeficientei umane si ncercrile de preparare de vaccinuri sau substante antagoniste. Medicina actual utilizeaz pe scar larg metodele anatomo-patologice, att n clinc, ct si n cercetare. Clasificarea proceselor patologice Din punct de vedere anatomo-patologic boala apare ca un fenomen caracterizat prin tulburri functionale nsotite de cele mai multe ori de modificri structurale mai usoare sau mai grave,uneori mortale. n acest sens se utilizeaz termenul de boal pentru un complex cvaracteristic de simptome clinice si antomo-patologice crora li se cunoaste cauza si mecanismul de producere. Pentru un complex de simptome care se poate ntlni n diferite boli sau a crui cauz si mecanism de producere nu se cunoaste se utilizeaz termenul de sindrom. Diferitele tulburri functionale si modificri structurale care stau la baza bolilor constituie fenomene sau procese patologice. Bolile pot s fie urmarea unor defecte functionale sau structurale cu caracter ereditar care se manifest imediat dup nastere sau mai trziu, uneori fiind incompatibile cu viata. De cele mai multe ori bolile sunt ns urmarea actiunii asupra organismului a unor factori din mediul extern capabili s produc leziuni, numiti factori patogeni si avnd o natur diferit. Factorii mecanici se prezint sub form de corpuri dure sau contondente (agenti vulneranti) care lovesc sau de care se lovesc diferitele prti ale organismului. Se produc traumatisme sub form de contuzii (zdrobiri) sau plgi si fracturi (ntreruperi ale continuittii tesuturilor). Factorii fizici actioneaz ca temperaturi excesive (expunerea la cldur excesiv produce arsuri sau combustie, expunerea prelungit la frig produce degerturi sau congelatii), dar si variatiile de presiune si diferitele forme de iradiatii, mai ales razele X si razele ultraviolete. Factorii chimici sunt diferitele substante chimice, care sunt nocive n functie de concentratia lor si locul de actiune. n special acizii si bazele tari produc leziuni numite respectiv corozive sau caustice, dar si srurile metalelor grele sau diferite substante alimentare, medicamentoase sau industriale pot produce variate simptome patologice n cadrul unor boli numite otrviri sau intoxicatii. Trebuie subliniat si actiunea unor substante chimice n special cu structur policiclic, care actionnd repetat asupra organismului produce tumori maligne. n sfrsit exist o mare varietate de factori biologici, fiinte vii, cum sunt microbii care produc boli 6

numite infectii sau parazitii care produc infestatii. n functie de natura lor, microbii, virusuri, rickettsii, bacterii sau ciuperci produc viroze, rickettsioze, infectii bacteriene sau micoze. n functie de cauze si mecanisme de producere asemntoare care produc leziuni si simptome asemntoare, bolile sau procesele patologice pot fi clasificate n mai multe categorii. n tulburri de circulatie, leziunile sunt urmarea unor variatii cantitative sau calitative, locale sau generale, ale circulatiei sanguine, limfatice sau interstitiale. Tulburrile de metabolism se manifest sub form de distrofii n care n diferite tesuturi se produc modificri importante ale compozitiei chimice, uneori aprnd structuri chimice anormale. Cnd aceste tulburri sunt foarte grave se produce moartea sau necroza unor celule sau tesuturi n organismul viu. n anumite conditii se poate ntlni si scderea n volum (atrofia) sau dimpotriv cresterea n volum (hipertrofia) unor tesuturi sau organe. Inflamatiile sunt procesele patologice rezultate n urma reactiei organismului fat de actiunea a numerosi si diferiti factori patogeni capabili s produc leziuni. Tumorile sunt umflturi aprute n urma unei proliferri celulare exagerate si fr tendint de oprire producnd importante tulburri si nu rar moartea organismului. n sfrsit, malformatiile sunt abateri importante de la dimensiunile, forma, numrul si structura normal a diferitelor organe si tesuturi, prezente de obicei la nastere (malformatii congenitale) dar putnd aprea si n cursul vietii. Caracterele generale ale acestor procese, respectiv cauzele, mecanismul lor de producere, modalitatea de constituire si natura leziunilor, complicatiile caracteristice, constituie obiectul de studiu al morfopatologiei generale. Formele particulare pe care le mbrac aceste procese patologice la nivelul diferitelor organe, aparate si sisteme sunt studiate de morfopatologia special.

TULBURRI

DE CIRCULATIE

Tulburrile de circulatie sunt procese patologice datorate unor modificri cantitative sau calitative n circulatia sngelui, a limfei sau a lichidului interstitial. Ele sunt de multe ori urmarea unor leziuni ale aparatului cardio-vascular a crui integritate morfo-functional asigur conditii normale de circulatie a umorilor respective. Nu rar ns ele pot fi rezultatul unor deficiente functionale sau structurale ale altor organe. ntruct sngele asigur prin intermediul lichidului interstitial, respiratia, nutritia si epuratia diferitelor tesuturi, n functie de necesittile acestora, se ntelege c variatiile cantitative si mai ales calitative prelungite ale acestor umori pot fi urmate de leziuni din ce n ce mai grave. Aceast strict dependent a celulelor si tesuturilor de propriettile lichidului interstitial, care constituie mediul intern al organismului, este urmarea dependentei primelor fiinte vii, aprute n apa mrilor si oceanelor, de compozitia acestei ape care le furniza oxigenul si substantele nutritive. Cnd primele animale multicelulare au prsit mediul acvatic spre a tri n atmosfer, ele au fost obligate s-si mentin mediul extern acvatic n care erau adaptate s triasc sub forma mediului intern. Se ntelege deci ct este de esential mentinerea constant a propriettilor acestui mediu pentru sntatea si supravietuirea organismului: aceasta explic importanta tulburrilor de circulatie. I. TULBURRILE DE CIRCULATIE SANGUIN Dup cum s-a mentionat, tulburrile circulatiei sanguine se datoresc n primul rnd unor leziuni ale inimii sau vaselor, dar si leziunii altor organe sau aparate care repercuteaz asupra aparatului cardiovascular mpiedicndu-i functia normal. Efecte patologice pot produce si unele modificri calitative ale sngelui sau tulburri n conditionarea neuro-hormonal a circulatiei sanguine. Frecvent, modificri cu durat limitat a circulatiei sanguine normale reprezint de fapt reactii de adaptare la situatii limit ntre fiziologic si patologic. Cresterea cantittii de snge din tesuturi si organe se numeste hiperemie, diferentiindu-se o hiperemie arterial sau congestie de hiperemia venoas sau staz, n functie de natura sngelui acumulat. n opozitie, scderea cantittii de snge poart numele de anemie, rezervndu-se termenul de ischemie pentru anemia limitat la portiuni de tesuturi sau organe. Coagularea sngelui n vase n timpul vietii constituie tromboza, dup cum obliterarea unui vas de ctre o structur aprut anormal n circulatie poart numele de embolie. Necroza unei portiuni de tesut n urma suprimrii subite si prelungite a circulatiei arteriale realizeaz infarctul. n sfrsit, hemoragia este iesirea sngelui n afara vaselor. 1. Hiperemia arterial: Hiperemia arterial sau congestia, cresterea cantittii de snge din artere si capilare, se numeste si hiperemia activ ntruct intensificarea circulatiei n structurile vasculare respective este urmarea unor impulsuri neuro-endocrine vasodilatatoare, ducnd la cresterea vitezei de circulatie a sngelui. n orice organism uman ntlnim n mod constant hiperemii fiziologice care caracterizeaz perioade de activitate crescut ale diferitelor organe: hiperemia mucoasei gastrointestinale n timpul digestiei, hiperemia musculaturii striate n timpul eforturilor. Aceast 8

hiperemie se poate prelungi, cum se ntmpl n tractul genital feminin si glandele mamare n tot timpul sarcinii, n ultimele organe fenomenul persistnd si n timpul alptrii. Frecvent se ntlnesc si hiperemii adaptative care ajut organismul s se adapteze la situatii mai putin obisnuite si, cel putin n perioada initial, nu pot fi considerate patologice. De ex., expunerea prelungit la raze solare sau stationarea si activitatea mai ndelungat ntr-un mediu supranclzit determin o hiperemie cutanat, care favoriznd transpiratia asigur termoreglarea organismului si evit aparitia de leziuni cutanate. Prelungirea acestor situatii poate duce ns la depsirea capacittii adaptative a hiperemiei. Poate apare o nrosire persistent (eritem), o form usoar de arsur, n cazul razelor solare, sau pierderea tranzitorie a cunostintei (lipotimie) si chiar stare de soc (soc caloric) n urma ischemiei cerebrale si a deshidratrii produse de transpiratii exagerate. n acelasi sens se poate aminti si hiperemia care se produce n arteriolele si capilarele din jurul unui tesut privat brusc de irigatie sanguin, ca o reactie de compensare a deficitului circulator. Cnd se prelungesc, aceste forme de hiperemie se pot complica cu hemoragii, cptnd un caracter evident patologic. Frecvent ntlnit si cu caracter indiscutabil patologic este hiperemia inflamatoare, care caracterizeaz orice inflamatie acut, care intereseaz att de des organismele umane. Ea este urmarea actiunii directe, vasodilatatoare, a unor factori patogeni (substante chimice, toxine microbiene), dar si a substantelor flogogene, care stimuleaz reactia inflamatoare, eliberndu-se la nivelul tesuturilor alterate de factorii patogeni. n unele boli infectioase (febr tifoid, tifos exantematic, rujeol, rubeol, scarlatin) pe tegumente si pe mucoase apar multiple zone circumscrise de hiperemie din al cror caracter si topografie poate fi recunoscut boala respectiv. Astfel de boli caracterizate prin eruptii cutanate (exantem) sau mucoase (enantem) se numesc boli eruptive. Astfel de congestii asociate cu un edem exprimat apar n bolile imunoalergice, boli n care organismul este sensibil si reactioneaz n acest mod la contactul cu diferite substante alimentare, medicamentoase sau industriale. Pe tegumente pot apare numeroase pete albicioase, sidefii nconjurate de o zon ngust de congestie, foarte pruriginoase constituind urticaria (hiperemie imunoalergic). Exist si situatii cnd congestia este urmarea actiunii unor hormoni vasotropi (hiperemii endocrine). De exemplu, de serotonin produs n exces de tumorile carcinoide provoac o congestie subit, de obicei trectoare, a fetei si cefei. Cnd congestia fetei este urmarea unei labilitti a sistemului neurovegetativ si se produce sub impulsul unei emotii se poate vorbi de hiperemie neurovegetativ. n unele boli exist o tendint de generalizare a hiperemiei. n afar de bolile febrile, n special infectioase, acest fenomen se observ la persoanele cu hipertensiune arterial, ale cror organe apar congestionate (pletor sanguin ). Aspectul congestionat al fetei acestor bolnavi, aspectul pletoric, atrage atentia asupra riscului hemoragiei cerebrale. Mai rar, acest aspect pletoric (oameni rosii) este realizat de poliglobulie, o boal n care se produc cantitti anormale de eritrocite. Tesuturile sau organele congestionate apar de culoare rosie vie, mrite n volum, mai calde. Traiectele vasculare devin uneori aparente si se percep pulsatii. Presiunea digital duce pentru un moment la disparitia eritemului, vasele dilatate golindu-se de snge, dup care acesta revine rapid. Cnd congestia s-a complicat cu hemoragie, roseata nu mai dispare la presiune. Desenul vascular rosu-viu indicnd congestia este n special evident la nivelul mucoaselor, seroaselor si al piei mater. La cadavru, aspectul caracteristic al congestiei este modificat de culoarea rosie-nchis a sngelul a crui oxigenare a fost suprimat si de tendinta sa de acumulare, n conformitate cu legile gravittii, n portiunile declive ale organismului, ducnd la aparitia petelor cadaverice. La microscop, arteriolele si capilarele apar dilatate si pline cu hematii. Prezenta hematiilor n afara vaselor, indic complicarea congestiei cu hemoragie. n hiperemiile inflamatoare este caracteristic prezenta n vasele dilatate dar si n jurul lor a unui numr important de leucocite a cror acumulare a fost stimulat de reactia inflamatoare si favorizat de hiperemie. 9

Durata si evolutia hiperemiei arteriale depind de cauza care a produs-o. Hiperemiile adaptative dispar curnd dup ce a ncetat actiunea factorilor la care organismul a reactionat prin acest mecanism. n cursul reactiilor inflamatoare, hiperemia se complic, nu rar, cu edem si hemoragie 2. Hiperemia venoas Hiperemia venoas sau pasiv const n cresterea cantittii de snge din vene si capilare. ntruct acest fenomen apare n urma unei ncetiniri a circulatiei se mai numeste si staz sau congestie pasiv. Intereseaz anumite organe, avnd un aspect local sau regional sau poate lua un aspect generalizat. Staza local se ntlneste frecvent la extremittile inferioare ale persoanelor n vrst, n special de sex feminin, care sufer de varice sau tromboze ale venelor, care mpiedic rentoarcerea n conditii normale a sngelui venos. Mai rar, fenomenul apare si la cei cu hipotonia musculaturii acestor extremitti, uneori generat de leziuni nervoase (staz neuroparalitic). Extremitatea respectiv ncepnd cu portiunile inferioare, ia o culoare albstruie (cianoz), se umfl progresiv si este mai rece. Aceste simptome diminu mult n decubit. Persistenta stazei duce la aparitia de tulburri trofice ale tesuturilor, o complicatie neplcut fiind ulcerul, aprut de obicei n legtur cu varicele (ulcer varicos) ce se poate ntlni la acesti bolnavi pe fata antero-intern a gambei. Fenomene asemntoare se pot ntlni n orice organ cnd circulatia venoas este interesat de leziuni varicoase sau de inflamatii ale venelor respective, complicate cu tromboze (tromboflebite), dar si cnd venele sunt comprimate de organe nvecinate mrite n volum pe seama unui proces patologic (inflamatii, tumori). Un aspect particular l mbrac staza la nivelul plmnilor, cnd apare n legtur cu insuficienta inimii stngi sau cu defecte congenitale ale inimii permitnd comunicarea ntre circulatia arterial si cea venoas, aprnd plmnii de staz sau plmnii cardiaci. ntr-o faz timpurie plmnii apar mriti n volum, de consistent crescut, de culoare mai rosie violacee, cianotic, n special la baze (induratie rosie). Pe suprafata de sectiune se scurge o cantitate abundent de snge negricios. La microscop, capilarele din peretii alveolari, dar si celelalte structuri vasculare apar dilatate si pline cu snge, proeminnd n cavittile alveolare si prezentnd uneori dilatri anevrismale. n alveole se pot ntlni celule alveolare descuamate si eritrocite, ntr-o cantitate redus de plasm. Dac staza persist plmnii capt o nuant brun iar consistenta lor creste (induratie brun). Examenul microscopic explic cum aceste modificri sunt urmarea ptrunderii n alveole, prin permeabilitatea crescut a peretilor vasculari hipoxici dar si prin ruperea lor, a unor cantitti importante, de plasm si eritrocite. Intervine sistemul de salubritate al organismului sub forma histiocitelor sau macrofagelor care fagociteaz eritrocitele, ncrcndu-si citoplasma cu hemosiderin, un pigment brun negricios rezultat din metabolizarea hemoglobinei. Astfel de macrofage ncrcate cu hemosiderin se numesc celule cardiace, ntruct sunt semnul unei insuficiente a inimii stngi. Ele pot fi puse n evident n frotiurile executate din sputa acestor bolnavi. n acelasi timp, depunndu-se mpreun cu pigmentul fagocitat n peretii alveolelor, determin un proces de fibroz si culoarea brun caracteristic plmnilor n cazuri de staz prelungit. n diferitele forme de ciroz hepatic, nmultirea tesutului conjunctiv din ficat jeneaz traversarea ficatului de ctre sngele colectat de vena port si staza se manifest pe ntreg teritoriul drenat de aceast ven cptnd un caracter regional. Organele respective, stomac, portiunea proximal a intestinului, pancreasul, splina, devin mai suculente, iau o nuant cianotic si desenul venos se accentueaz. n formele prelungite splina creste mult n dimensiuni si n cavitatea abdominal se acumuleaz plasm extravazat sau transudat din venele destinse de staz. Este foarte caracteristic dilatarea, de multe ori varicoas, a unor structuri venoase care realizeaz anastomoze ntre sistemul venos tributar venei porte si celei cave inferioare, 10

constituind o circulatie colateral. Ea apare sub forma unor varice ale venelor esofagiene inferioare, a cror ruptur poate fi fatal pentru bolnavii respectivi sau a venelor hemoroidale, constituind hemoroizii. Dilatarea venelor ombilicale, periombilicale si epigastrice pe fata anterioar a abdomenului, n jurul ombilicului constituie semnul caracteristic al capului de meduz. mpreun, modificrile mentionate constituie sindromul de hipertensiune portal, ntlnit, pe lng ciroze, si n tromboflebite ale venei porte sau compresiuni asupra acestei vene. La bolnavii cu insuficienta inimii drepte apare staz generalizat, interesnd cu predilectie ficatul, splina, rinichii, extremittile inferioare. Staza hepatic duce la cresterea n dimensiuni a organului care devine mai suculent, ia o nuant violacee; pe suprafata de sectiune se scurge abundent snge negricios si se observ mici puncte violacee, venele centrolobulare dilatate. Dac staza se mentine, ficatul capt un aspect inomogen, prin aparitia unei alternante de zone glbui si brune violacee, semnnd cu miezul nucii muscate de unde si numele de ficat muscat. La microscop se observ c acest aspect este urmarea faptului c portiunea central a lobului are un aspect hemoragic, necrotic, prin ruperea venelor centrolobulare destinse si distrofia si necroza celulelor hepatice nconjurtoare. n jur, hepatocitele din portiunea mijlocie a lobulului sunt interesate de distrofie gras, explicnd aparitia coloratiei glbui (zona lui Noel). si mai pstreaz aspectul normal numai celulele periferice ale lobului. Aceast diferentiere a lobulului hepatic n trei zone constituie un aspect n cocard, caracteristic. ntruct tesut hepatic de aspect normal persist numai n jurul spatiilor porte, acestea aprnd la un examen microscopic superficial ca fiind centrul lobulilor, se vorbeste de ficat intervertit. n formele prelungite de staz hepatic, nlocuirea progresiv a tesutului hepatic necrotic cu tesut conjunctiv duce la constituirea unei fibroze sau ciroze a organului, care spre a fi deosebit de alte tipuri de ciroz, se numeste ciroz cardiac. Staza splenic duce la cresterea n volum a organului pn la 500-700 grame. Culoarea devine violacee, consistenta creste progresiv, pe sectiune se scurge o mare cantitate de snge negricios. Microscopic, capilarele sinusoide sunt dilatate si pline cu snge, n cordoane se depune hemosiderin si apare un proces de fibroz progresiv, concomitent cu atrofia pulpei albe ducnd la realizarea unei splenomegalii fibrocongestive. Staza renal se traduce printr-o relativ crestere n volum si greutate a rinichilor, pn la 200 grame, care devin suculenti si au o nuant cianotic, se decapsuleaz mai usor datorit turgescentei parenchimului. Pe sectiune, glomerulii apar ca puncte violacee, piramidele medulare de asemenea de culoare violacee. Microscopic, capilarele glomerulare sunt dilatate si pline cu snge, observndu-se eritrocite n spatiul capsular al glomerulilor si n tubii renali. Epiteliul tubular este intumescent, vacuolar, n urma hipoxiei. Hematiile si albumina extravazate pot fi puse n evident n urin. Extremittile inferioare iau o culoare cianotic si se umfl progresiv ct timp bolnavul si mentine pozitia vertical. n toate organele, staza se complic cu hemoragii, edem sau chiar tromboze vasculare, care accentueaz tulburrile circulatoare putnd duce la necroze si ulceratii. Staza care se produce n portiunile declive ale corpului persoanelor care zac n urma unei imobilizri prelungite se numeste hipostaz. Ea se modific n functie de schimbarea pozitiei si cnd este prelungit, poate determina de asemenea tulburri trofice, cu necroze si ulceratii numite decubite, fiind urmarea rmnerii prelungite a corpului ntr-o pozitie orizontal sau de decubit. Hipostaza favorizeaz de asemenea infectia microbian, n special la nivelul plmnilor, determinnd aparitia de pneumonii hipostatice sau de decubit. Acumularea sngelul n venele si capilarele din portiunile declive ale corpului, ducnd la aparitia lividittilor sau petelor cadaverice de culoare violacee, cianotic se numeste hipostaz cadaveric.

11

3. Anemia si ischemia Anemia este scderea cantittii de snge din organism n urma pierderii sale prin hemoragie sau formrii sale insuficiente de ctre mduva hematogen. Diferitele organe sau tesuturi, n special pielea si mucoasele, prezint un aspect palid, foarte caracteristic la necropsia persoanelor care au decedat n astfel de conditii. Fat de aceast form de anemie, interesnd ntregul organism, se poate ntlni si scderea cantittii de snge din anumite organe sau tesuturi, numit anemie local sau ischemie. Anemia si ischemia reprezint tulburri de circulatie diametral opuse diferitelor forme de hiperemie. n mod curent se ntlnesc ischemii functionale, cum este cea cerebral, producnd diminuarea activittii intelectuale si chiar somnolent, dup un prnz abundent, n urma hiperemiei tractului digestiv. Alte ori este adaptativ, la limita patologicului, cum este ischemia cerebral putnd duce la lipotimie, pe seama hiperemiei cutanate ce se produce la persoanele expuse unui mediu cu temperatur ridicat. Adevratele ischemii patologice sunt urmarea strmtrii lumenului arterial prin procese patologice ale peretelui sau prin compresiunea acestui perete. Ischemia prin strmtarea lumenului arterial este urmarea unor procese patologice distrofice (arterioscleroz, n special ateromatoz) sau inflamatoare (sifilis, diferite arterite) complicate nu rar cu tromboz. Ea se ntlneste si n cazul unor stenoze sau strmtri congenitale ale lumenului arterial, cum este n cazul coarctatiei de aort, n care cele dou treimi inferioare ale corpului sunt ischemice. Ischemia poate fi determinat si de reducerea lumenului arterial prin compresiunea exercitat de un organ nvecinat hipertrofiat n urma unui proces inflamator sau tumoral. Aplicarea prelungit a unor pansamente compresive poate de asemenea produce ischemii urmate de consecinte grave. Aceleasi consecinte grave, mergnd pn la aparitia de necroze si ulceratii se pot ntlni si la bolnavii cronici obligati s stea mult timp n pat, n urma compresiunii tesuturilor ntre diferitele prti ale scheletului si planul patului. Exist si ischemii prin vasoconstrictie sub actiunea unor factori chimici vasotropi sau a unor impulsuri nervoase patologice. Asa se ntmpl dup administrare n doze exagerate a unor substante vasoconstrictoare (adrenalin, ergotin) utilizate ca hemostatice sau prin intoxicatia accidental cu astfel de substante. i n aceste cazuri pot apare necroze, n special ale extremittii degetelor. Acelasi efect l are actiunea prelungit a frigului. n boala lui Raynaud, ntlnit la persoane tinere mai ales de sex feminin, o hipertonie simpatic determin o vasoconstrictie prelungit a arteriolelor extremittilor cu aparitia de necroze simetrice ale degetelor. Cnd aceast simptomatologie este produs de alte cauze, cum sunt arterioscleroza sau arterita obliterant se vorbeste de sindromul Raynaud. Consecintele ischemiei depind de importanta obstructiei vasculare, de viteza cu care se instaleaz si de timpul ct ea persist. Astfel, cnd strmtarea lumenului se produce lent si progresiv, cum se ntmpl n cazul leziunilor ateromatoase, n lipsa unei circulatii colaterale bine dezvoltate, portiunea afectatat devine palid, mai rece, pulsul scade n intensitate, dup care apar leziuni distrofice si necroz cu ulceratii. Asa se ntmpl n special cu extremittile inferioare ale persoanelor n vrst. n alte organe, creier, miocard, rinichi, ischemia cronic arteriosclerotic determin scleroza si atrofia acestor organe cu insuficienta lor functional. Suprimarea brusc si prelungit a circulatiei arteriale printr-o tromboz obliterativ sau compresiune produce n scurt timp necroza tesuturilor respective, cu constituirea unui infarct, cu consecinte deosebit de grave cnd apare n miocard sau creier . 4. Tromboza

12

Tromboza este coagularea sngelui n interiorul vaselor sanguine n timpul vietii. Ea se deosebeste att de coagularea sngelui n urma iesirii sale din vase, ct si de coagularea sngelui dup deces. Corpul solid rezultat n urma trombozei, format ca si coagulul, dintr-o retea de fibrin care include ns ntr-o dispozitie particular elementele figurate ale sngelui, se numeste tromb. Formarea trombului este urmarea unor conditii patologice care declanseaz mecanisme de hemostaz care intervin cnd, prin lezarea vaselor, exist pericolul unei hemoragii. Tromboza este favorizat de trei conditii principale: a. alterri ale peretilor vasculari, n special ale endoteliului, b. scderea vitezei de circulatie a sngelui si c. modificarea propriettilor sngelui n sensul unei tendinte crescute de coagulare (diatez trombotic). 1. Alterarea peretilor vasculari poate fi urmarea leziunilor produse n special la nivelul endoteliului de diferiti factori mecanici sau fizici, cum sunt sectionarea sau ruperea accidental a vaselor sau ligaturile chirurgicale. Mai des sunt ns urmarea unor procese distrofice (arterioscleroz) sau inflamatoare (endocardite, arterite, flebite). Distrugerea endoteliului permite contactul dintre tesutul conjunctiv si snge, cu aglutinarea trombocitelor si declansarea procesului de coagulare. 2. Scderea vitezei de circulatie a sngelui se ntlneste n portiunile dilatate patologic ale unor artere (anevrisme), dar mai ales n venele dilatate varicos. Ea favorizeaz formarea trombilor printr-un triplu mecanism: masa axial format de elementele figurate ale sngelui, care n mod normal este separat de peretele vasului printr-un strat de plasm, se lrgeste si trombocitele pot veni n contact cu mici leziuni endoteliale care altfel nu sunt sesizate; ncetinirea circulatiei inhib procesul de inactivare intrahepatic a unui eventual exces de factori coagulanti, hipoxia consecutiv ar provoca aparitia n snge de factori trombogeni. Formarea trombilor este favorizat si de curentii retrograzi sau de vrtejurile care iau nastere la nivelul ramificatiilor vasculare a valvelor endocardice sau venoase sau a dilatrilor anevrismale unde trombii apar cu predilectie. 3. Modificarea propriettilor sngelui poate duce la o stare de hipercoagulabilitate cu tendint la tromboz, determinat de factori multipli, adesea asociati: cresterea numrului si adezivittii trombocitelor (hipertrombocitemii), cresterea cantittii de fibrinogen (hiperfibrinogenemie), cresterea cantittii de protrombin (hiperprotrombinemie) sau a altor factori de coagulare (convertin, globulin antihemofilic). Scderea activittii fibrinolitice a sngelui nc poate fi responsabil de diateza trombotic. De multe ori, dou sau toate trei conditiile favorizante mentionate pot fi asociate n producerea trombozei. Aspectul si structura trombilor depinde de locul si modul lor de formare. n forma lor caracteristic, trombii prezint un aspect pestrit sau striat, fiind formati dintr-un cap, un corp si o coad. Capul, de culoare alb, este format din trombocite si fibrin si mpreun cu o parte a corpului ader de peretele vasului, la nivelul leziunii care a indus coagularea. Corpul, de form cilindric const dintr-o alternant de zone albicioase si brune-nchise, n functie de nglobarea n reteaua de fibrin a unor straturi de leucocite sau hematii (striatiile sau liniile lui Zahn). Coada este de obicei de culoare rosie-nchis-brun, putnd fi partial neaderent si fiind constituit predominant din eritrocite. Cnd trombii sunt mici, cum se ntmpl n capilare, dar si pe suprafata valvelor endocardice, pot s fie de culoare alb, trombi albi, fiind formati predominant din trombocite si fibrin. Dimpotriv, n vene, unde coagularea este indus mai ales de fenomenele de staz, au o culoare predominant rosie nchis-brun, (trombi rosii), dar si aici, cnd se caut cu atentie se poate pune n evident capul alb cu care trombul ader de peretele vesului. Dup felul cum trombul oblitereaz complet sau numai partial lumenul vascular, se numeste tromb obliterant sau tromb parietal. Pe masa de necropsie, trombii trebuie diferentiati de chiagurile postmortale. De cele mai multe ori consistenta ferm, caracterul mai uscat si mai friabil, prezenta striatiilor si mai ales aderenta de peretele vasului permite cu usurint diagnosticul diferential. Problema este mai dificil n cazul unor trombi rosii, de origine venoas, desprinsi de la locul de origine si opriti n 13

alt parte, n special pe bifurcatia arterei pulmonare sau n ramurile ei. i n aceste cazuri este de obicei evident caracterul mai ferm, mai consistent al trombului, existenta unor zone inomogene si lipsa de coincident dintre calibrul trombului si dimensiunile vasului n care s-a oprit. n ultim instant, examenul microscopic asigur diagnosticul punnd n evident procesul de transformare al retelei de fibrin n tesut conjunctiv, asa numita organizare a trombului. Spre deosebire de tromb, chiagurile agonale sau postmortale au o culoare rosie nchis, datorit strii de hipoxie care precede decesul (cheaguri anoxice), sunt mai mari, elastice, umede, reproduc forma si calibrul vasului, de al cror pereti nu ader. n ventriculi sau artera pulmonar, desprinderea chiagurilor se face uneori cu dificultate, sngele coagulat ptrunznd prin stlpii miocardului sau n ramificatiile arterei; consistenta moale si aspectul omogen asigur un diagnostic exact si n aceste cazuri. Cnd coagularea postmortal se produce mai lent, n cavittile inimii si n trunchiurile arteriale mari, sedimentarea eritrocitelor duce la formarea de chiaguri inomogene, consistnd dintr-o portiune glbuie, translucid, slninoas (coaguli lardacei sau slninosi) formati din fibrin si leucocite si o portiune rosie negricioas, n care reteaua de fibrin cuprinde eritrocitele sedimentate. Trombii se formeaz n cavittile inimii, n artere, n vene si n capilare. n cavittile inimii, pe suprafata valvelor cardiace, n special mitrale si aortice, lezate de reumatism sau diferite infectii, dar si de ateromatoz, apar mici trombi albi, cu aspect de mici mrgele sau excrescente neregulate, numiti respectiv veruci sau vegetatii. Astfel de leziuni apar si la bolnavii cu lupus sau la cei cu boli maligne (cancer, leucemie), n legtur cu o coagulabilitate crescut a sngelui. Trombi, de data aceasta striati, caracteristici, se ntlnesc n cavittile dilatate ale inimii supraiacente unei leziuni valvulare stenozante (stenoz sau boal mitral, stenoz aortic) sau n ventriculul stng atunci cnd necroza miocardului intereseaz si endocardul. n ventriculul drept al bolnavilor cu defect septal congenital, tsnirea sngelui n timpul sistolei lezeaz endocardul si poate determina fenomene de tromboz (leziune de jet). Trombozele arteriale apar cu predilectie la nivelul aortei sau a unor ramuri interesate mai frecvent de arterioscleroz (iliace,coronare,cerebrale, renale, mezenterice, extremitti). Dilatrile circumscrise, anevrismele, ntlnite mai ales n aort, favorizeaz producerea fenomenului. Diferite boli ale arterelor, lupusul eritematos, poliarterita nodoas, trombarterita obliterant, nc produc n mod caracteristic tromboz n urma leziunilor peretelui arterial. Tromboze, n special arteriolare, se ntlnesc si n unele boli infectioase (tifos exantematic, febr tifoid, grip); n meningite supurate sau tuberculoase prezenta trombozelor accentueaz gravitatea evolutiei. n sfrsit, tromboze arteriale se ntlnesc si la cei care au suferit de accidente sau interventii chirurgicale. Viteza de circulatie mai lent a sngelui n vene explic frecventa deosebit a trombozelor venoase. Le ntlnim n special la persoane n vrst, mai des de sex feminin, purttoare a unor varice ale membrelor inferioare. Varicele si trombozele sunt favorizate de statul prelungit n picioare, viata sedentar ducnd la scderea tonusului muscular, sarcinile multiple, insuficienta cardiac si staza consecutiv; exist si o evident predispozitie familial. Trombozele se complic nu rar cu fenomene inflamatoare (tromboflebite). Tromboze ale venelor bazinului (uterine, periprostatice) se ntlnesc si la persoane al cror tratament postoperator a fost neglijat n sensul unei imobilizri exagerate n primele zile dup interventia chirurgical. Ele pot fi originea unor embolii mortale, cu ocazia mobilizrii acestor bolnavi. Aceleasi complicatii se produc si la cei care zac timp ndelungat din cauza unor boli grave, cu evolutie de multe ori fatal, cum este mai ales cancerul. n forme viscerale de cancer, mai ales pancreatic, pot apare periodic si tromboflebite ale venelor superficiale (tromboflebita migratoare sau semnul lui Trousseau ). O form particular de tromboz, mult studiat n ultimul timp este tromboza microvascular multipl, numit n clinic coagulare intravascular diseminat. Ea survine ntr-o serie de stri de soc capabile s induc un proces de coagulare n vasele mici (arteriole, capilare, venule). Astfel, fenomenul apare n sarcini sau nasteri patologice (dezlipire prematur de placent, retinere de ft mort, avorturi septice, ptrunderea n snge de lichid amniotic, reactii 14

imune mam contra ft), dup traumatisme mari, interventii chirurgicale prelungite, arsuri extinse, n infectii grave (n special cu microbi gram negativi, meningococi, ciuperci), la bolnavi cu tumori maligne si leucemii, dup transfuzii incompatibile. Formarea de numerosi trombi n capilare si vasele mici determin tulburri ischemice, uneori grave, mortale, asociate cu hemoliz ducnd la o form grav de anemie hemolitic numit microangiopatic. Consecutiv pot s apar hemoragii grave, consecint a consumrii trombocitelor si fibrinogenului dar si activrii n exces a factorilor fibrinolitici si anticoagulanti (hemoragie prin consum sau fibrinoliz excesiv). Evolutia trombilor difer n functie de conditii. Cnd factorii care au indus tromboza, persist n actiunea lor, trombul creste n dimensiuni, anterograd (n directia circulatiei sanguine) sau retrograd (n sens invers) prin adugarea de noi straturi de fibrin, ducnd la agravarea urmrilor, n special prin obliterarea vasului (propagarea trombului). n cazul unui tromb mic, dup o prealabil retractie sub actiunea unei proteine cu efect contractil, trombastenina, el poate suferi un proces de ramolire. Supus actiunii enzimelor fibrinolitice din plasm, ca si a celor secretate de leucocitele care l invadeaz pn n profunzime, trombul sufer un proces de nmuiere si topire. Rezult un material granular asemmtor puroiului, care este splat de snge putnd produce uneori complicatii embolice. Ramolirea trombului este grav cnd este urmarea unor infectii microbiene, producnd ramolirea lui septic: materialul rezultat poate duce la diseminarea infectiei n organism. De cele mai multe ori organismul reactioneaz prin organizarea trombului, transformarea lui n tesut conjunctiv. Trombul este invadat de capilare plecate din peretele vascular (vase de neoformatie), leucocite si fibroblaste, care n cteva zile l leag ferm de peretele vascular (de unde si necesitatea repausului n primele zile dup aparitia trombului, pn se face fixarea lui). Masa de fibrin se transform ntr-un tesut conjunctiv tnr, bogat n vase si celule, moale, de culoare rosie, numit tesut de granulatie. Dup ctva timp acesta se transform n tesut conjunctiv adult, mai srac n celule si vase dar bogat n fibre, rezistent si retractat, apoi n tesut conjunctiv fibros; din cnd n cnd n acest tesut rezultat din organizarea trombului se poate depune calciu, aprnd corpuri dure, numite, n functie de situatie, arterioliti sau fleboliti. Un fenomen interesant este traversarea complet a unui tromb obliterativ de vase, prin care sngele si reia circulatia ca printr-o strecurtoare (permeabilizarea trombului cu recanalizarea vasului). Evolutia de temut a trombului este mobilizarea lui, desprinderea de pe peretele vasului si antrenarea n circulatie sub form de embol, care de obicei produce la anumit distant o obstructie vascular (embolie) urmat de multe ori de consecinte grave. Uneori, trombii desprinsi de pe peretele cavittilor cardiace nu pot traversa, din cauza dimensiunilor lor, orificiile cardiace si rmn un anumit timp n cavittile n care s-au format ca trombi liberi sau trombi n zurglu. Exist ns permanent riscul angajrii lor n orificiul respectiv cu obstructia acestuia si producerea decesului prin insuficient cardiac acut, din care cauz ei trebuie ndeprtati chirurgical cnd sunt recunoscuti. Mai rar, trombi liberi pot fi ntlniti si la nivelul unor varicozitti venoase. n concluzie, tromboza apare ca o expresie frecvent ntlnit n practic a tulburrilor de circulatie, care trebuie recunoscut la timp si tratat corect. Consecintele sale pot s fie grave, nu rar fatale. 5. Embolia Embolia este obstructia unui vas de ctre o structur anormal aprut sau ptruns n circulatie, numit embol. n functie de natura lor, embolii pot s fie solizi, lichizi sau gazosi. Dup orginea lor, pot s fie endogeni (trombi, celule sau fragmente de tesuturi, picturi de grsime, diferite umori) sau exogeni (aer, grsime fluid, microbi si paraziti, diferiti corpi strini solizi). n marea majoritate a cazurilor, embolul se deplaseaz n sensul circulatiei sanguine (embolie direct). Astfel, embolii plecati din vene traverseaz inima dreapt si se opresc pe 15

bifurcatia arterei pulmonare sau n ramurile sale, cu exceptia unor emboli foarte mici cum sunt microbii sau celulele tumorale, care pot traversa nu rar capilarele pulmonare si s ptrund n circulatia mare. Embolii plecati din inima stng, ca si de la nivelul unor artere, se deplaseaz n sensul circulatiei, ajungnd n diverse organe. Mai rar, cnd n cursul deplasrii embolului se produce o crestere brusc a presiunii intratoracice sau intraabdominale (efort fizic, tuse ) embolul se poate deplasa n sensul contrar circulatiei (embolie retrograd). De exemplu, un embol plecat din venele membrului inferior si ajuns n vena cav inferioar se poate angaja n vena renal sau n venele suprahepatice. Cnd persist comunicri ntre cavittile drepte si stngi ale inimii, un embol plecat din sistemul venos poate ajunge n circulatia mare si invers (embolie paradoxal). n majoritatea cazurilor embolul este de natur trombotic, aceste embolii producnd cele mai frecvente cazuri de complicatii grave sau mortale. Embolii trombotici pleac de obicei din venele profunde ale gambei, din celelalte zone ale extremittilor inferioare, din venele bazinului, strbat inima dreapt si se opresc de obicei clare pe bifurcatia arterei pulmonare (emboli clreti). n aceste cazuri produc de obicei moartea prin insuficient acut a inimii si fenomene de asfixie. Supravietuiesc uneori acestui accident persoanele tinere, cu inim sntoas. Aceste embolii pulmonare sunt responsabile de moartea subit a bolnavilor cu tromboflebit sau a celor accidentati sau operati. Embolii mai mici, care oblitereaz ramuri mai mici ale arterei pulmonare, produc de obicei infarcte hemoragice la persoane n vrst, la care exist un anumit grad de staz pulmonar. La tineri, n ciuda faptului c se produc hemoragii alveolare, ce se traduc prin hemoptizie, lipsa stazei si circulatia bronsic accesorie mpiedic constituirea infarctelor. Urmri grave chiar fatale pot fi ns rezultatul unor embolii mici dar numeroase (embolii pulmonare n ploaie). Embolii plecati din cavittile drepte ale inimii sunt rari. Sunt mai frecvente ns emboliile avnd ca origine mobilizarea unor trombi din inima stng, fr s realizeze frecventa emboliilor trombotice de origine venoase. Originea lor poate fi si de la nivelul dilatatiilor anevrismale ale aortei mai rar din alte structuri arteriale. Embolii din circulatia mare se opresc la nivelul creierului, al extremittilor inferioare, n splin si n rinichi. O anumit predilectie pentru creier pare s fie urmarea faptului c ei sunt antrenati n mijlocul axului sanguin de elemente figurate din aort, evitnd ramificatiile si ajungnd direct n carotida intern si n arterele cerebrale, acesta fiind cel mai scurt si cel mai direct drum din inim spre tesuturi. Anastomozele realizate de poligonul lui Willis previn de cele mai multe necroza, cnd embolul s-a oprit n aceste structuri. Aceast eventualitate nu se mai ntmpl cnd embolii ajung n arterele cerebrale sau cerebeloase si embolia poate s produc moartea. Emboliile arterelor extremittilor, n special ale extremittilor inferioare duc la aparitia de gangrene. La necropsie pot fi ntlnite cicatricile rezulate din embolii multiple renale sau splenice. Embolii gazosi sunt formati din bule de gaz (aer, azot) formate sau ptrunse n snge. Aerul poate ptrunde n ramurile venoase mari deschise accidental sau n cursul unor operatii pe gt sau torace. Acelasi accident poate surveni n cursul insuflrii de aer n anumite cavitti n scop diagnostic (pneumografii) sau terapeutic (pneumotorace), cnd, din eroare, aerul este introdus ntr-un vas sanguin. Desi experientele pe animale arat c este nevoie de ptrunderea n circulatie a cel putin 100 cm3 de aer spre a produce o embolie gazoas (cantitti mai mici se dizolv n plasm), introducerea aerului cu ocazia unor injectii intravenoase trebuie riguros evitat. n industrie, sub numele de boal de cheson sau ru de decompresiune se desemneaz simptomele aprute n urma unei embolii gazoase la muncitorii care lucreaz la presiuni mari (scafandri, chesoane de poduri) si revin prea rapid la presiune normal. La presiune ridicat se dizolv n snge cantitti mari de aer, inclusiv azot, mai putin solubil n snge dar cu afinitate pentru tesutul adipos (riscul de embolie gazoas este mai mare la obezi). n urma decompresiunii rapide, componentele aerului se elibereaz sub form de mici bule care n cazul oxigenului si bioxidului de carbon se redizolv cu usurint. Solubilitatea mai redus a azotului permite 16

fuzionarea bulelor din acest gaz n mase suficient de voluminoase pentru a obstrua diferite artere, inclusiv cele cerebrale sau chiar artera pulmonar sau cavittile inimii drepte. Se produce insuficient cardio-respiratoare sau tulburri neurologice (convulsii, com) urmate de multe ori de moarte subit. n formele mai usoare, focarele ischemice din articulatii si muschi produc dureri violente n aceste organe cu senzatia de sufocare, care oblig persoana respectiv s se ndoaie. Simptomele dispar prin readucerea accidentatului la presiune ridicat, dup care decompresiunea se face treptat. Accidente similare pot surveni n urma scderii bruste a presiunii n avioane de mare nltime sau nave cosmice n urma defectrii sistemelor de asigurare a presiunii. Recunoasterea emboliei gazoase la necropsie necesit precautii speciale: deschiderea cavittilor cardiace si a arterei pulmonare sub ap pentru a pune n evident bulele de gaz caracteristice nainte de sectionarea altor vase sau de deschiderea cavittii craniene. Existenta unei embolii gazoase este indicat si de aspectul spumos al sngelui. Embolii grsosi se ntlnesc dup traumatisme mari (contuzii, plgi zdrobite, striviri). Leziunile tesutului adipos, concomitente unor rupturi vasculare, permit intrarea picturilor de grsimi n circulatie si producerea de embolii, mai ales pulmonare dar si n circulatia mare. Prin acelasi mecanism se produc embolii grsoase n cazul unor fracturi osoase. Embolii grsoase n capilarele pulmonare s-au ntlnit si la necropsia persoanelor obeze decedate n urma unor distrofii grase hepatice, a unei eclampsii, a unei come diabetice, uremice sau alcoolice, fr o simptomatologie caracteristic nainte de deces. Fenomenul pare s fie urmarea unei instabilitti a chilomicronilor, picturile fine sub forma crora circul grsimile n snge, care fuzioneaz producnd picturi mai mari; acelasi aspect se poate ntlni si la persoanele care au decedat dup un prnz abundent. Urmrile emboliei grsoase sunt putin grave, n general. Embolii mici si putin numerosi pot s nu produc simptome si s fie pusi n evident numai prin examen microscopic sub form de picturi de grsime n interiorul vaselor mici ( coloratiile specifice pentru grsimi faciliteaz gsirea lor). Embolii mai mari sau mai voluminosi pot produce pneumonii sau infarcte. n creier pot determina leziuni cerebrale cu semne de iritatie, stupoare, com, rareori chiar moartea; n rinichi pot apare glomerulonefrite n focar. Emboliile grsoase cutanate pot produce petesii mai ales pe suprafata toracelui. Embolii celulari si tisulari reprezint o variant probabil frecvent, dar care rar d tulburri grave. Cu ocazia traumatismelor interesnd diferite organe, agregate celulare sau fragmente tisulare pot ptrunde n circulatie sub form de emboli, (mduv hematogen n fracturi, tesut hepatic n rupturi ale ficatului) fr s produc tulburri importante. O embolie celular lipsit de manifestri clinice dar producnd cele mai grave urmri este cea cu celule sau fragmente de tumoare malign, care duce ulterior la constituirea metastazelor tumorale, la nsmntarea leziunii primare n alte teritorii ale organismului. Urmri grave poate avea si embolia de lichid amniotic, care cnd este masiv (mici astfel de embolii se produc probabil cu ocazia oricrei nasteri) poate determina instalarea unei tromboze microvasculare multiple cu stare de soc si moarte. Se ntlneste mai des la femei multipare, mai n vrst, dar este favorizat si de travaliu prelungit, administrarea de ocitocice si de un ft mare. n vasele pulmonare se ntlnesc embolii caracteristice continnd celule epiteliale, fire de pr, picturi de grsime, mucus si meconiu, uneori fragmente de vilozitti coriale. Contractiile uterine favorizeaz ptrunderea acestui material n sinusurile venoase uterine; obliterri multiple ale vaselor pulmonare pot produce insuficient cardio-respiratoare acut si moarte. Tromboza ar fi favorizat de existenta n lichidul amniotic a unor substante asemntoare tromboplastinei. Embolii microbieni si parazitari prezint de asemenea gravitate prin urmrile nsmntrii lor n diverse tesuturi, producnd de data aceasta metastaze infectioase sau septice. Embolii microbieni se ntlnesc n diferite complicatii septice, n special de tip flegmonos, difuz, complicate cu ptrunderea si nmultirea microbilor n snge, cu o septicemie. Embolii apar sub 17

form de mici coaguli care vehiculeaz fragmente de microbi. Se pot ntlni si emboli micotici. La nivelul emboliilor se constituie noi focare septice secundare sau metastatice. Embolii parazitari sunt formati, de exemplu, din vezicule hidatice, care din ficat se nsmnteaz n plmni, apoi n orice alt organ. i formele larvare ale altor paraziti, trichinella, filaria, anchilostoma, utilizeaz calea sanguin spre a se nsmnta n diferite prti ale organismului. Foarte rar se ntlnesc emboli solizi formati din fragmente de schije, gloante, ace de sering, ptrunse accidental n circulatie. Urmrile emboliei variaz de la formele grave, de multe ori mortale, ca n emboliile trombotice (embolia pulmonar este a treia cauz de moarte subit, dup moartea subit cardiac si accidentele vasculare cerebrale) sau n unele embolii gazoase si simptome mai atenuate sau lipsa simptomelor n alte forme de embolii. Existenta emboliei trebuie avut n vedere n cazul deceselor subite, mai ales cnd exist conditiile care ar putea determina acest accident. Realitatea ei trebuie confirmat printr-o necropsie atent. 6. Infarctul Infarctul este necroza unei portiuni de tesut sau organ n urma suprimrii subite si prelungite a circulatiei arteriale. n raport cu importanta functional a zonei necrozate, aceast tulburare de circulatie este nsotit de simptome mai mult sau mai putin grave, ducnd nu rareori la moarte. Infarctul miocardic sau cerebral constituie, de exemplu, o cauz frecvent de deces a persoanelor n vrst. n ce priveste cauzele infarctului, suprimarea circulatiei arteriale este de cele mai multe ori urmarea obliterrii arterei care irig zona respectiv printr-un tromb sau embol. La nivelul arterelor mai mici, o plac ateromatoas sau materialul eliberat prin ulceratia ei poate produce aceleasi urmri. De obicei obliterarea partial a lumenului prin aceast leziune este completat de un proces de tromboz; hemoragia n placa ateromatoas ducnd la o brusc si important crestere a ei n volum, poate produce infarctul si n lipsa trombozei. Diferite procese inflamatoare ale arterelor, arterite, de natur imunologic (lupus eritematos, poliarterit nodoas) sau infectioas pot produce de asemenea tromboze obliterative. Infarctul poate fi si urmarea compresiunii pn la obliterare a arterelor de ctre procese inflamatoare, cicatriciale sau tumorale din vecintate. Acelasi efect se ntlneste n cazul ncarcerrii anselor intestinale sau a altor organe la nivelul unor hernii, ca si n cazul torsiunii pediculului vascular, n cazul ovarului sau testiculului. n cazul n care artera nu apare complet obstruat, s-a presupus de unii specialisti existenta unui spasm prelungit, ipotez care nu este unanim acceptat, sau producerea unui dezechilibru acut ntre necesittile crescute ale tesutului respectiv n oxigen si cantitatea insuficient de snge furnizat de artera lezat. Aceast ultim modalitate se discut n special n cazurile unor infarcte de miocard aprute n teritoriul unei artere coronare partial permeabile. Aspectul infarctului depinde de tipul de circulatie, dar si de structura mai compact sau mai lax a organului interesat. n general, n diferite organe, se poate ntlni tipul de circulatie arterial bogat n anastomoze, ca la nivelul intestinului unde infarctele sunt mai rare sau tipul srac n anastomoze ca rinichiul, care este n mod deosebit susceptibil la producerea de necroze prin tulburri de circulatie. Miocardul prezint un aspect intermediar, cu o retea de anastomoze mai dezvoltat dar totusi insuficient s suplineasc obliterarea brusc a unor ramuri mai importante ale arterelor coronare; acest lucru nu se ntmpl dect cnd ngustarea lumenului se produce lent si ramura colateral are timp s se dilate nainte de o obstructie total. n ce priveste creierul, existenta anastomozelor care formeaz poligonul lui Willis realizeaz un sistem care previne tulburrile de circulatie cu conditia ca obstacolul s nu apar la nivelul ramurilor emergente din acest sistem unde nu mai exist anastomoze. n sfrsit, ficatul si plmnul, organe prevzute cu o dubl circulatie (artera hepatic-vena port, arterele bronsice-artera pulmonar) sunt putin susceptibile la aparitia de infarcte. Infarctele apar exceptional n ficat iar n plmn nu apar dect cnd exist fenomene de staz sau conditii care favorizeaz tulburri de oxigenare (anemii, intoxicatii). 18

n sensul celor discutate, n organele cu circulatie mai srac n anastomoze, cum sunt rinichiul, miocardul, splina dar si creierul (cnd obliterarea se produce distal de poligonul lui Willis) zona de necroz apare palid, lipsit de snge, de unde si numele de infarct anemic sau alb. Curnd dup suprimarea circulatiei si producerea necrozei, zona respectiv capt o nuant usor hemoragic, ntruct necroza concomitent a vaselor permite inundarea cu snge a tesuturilor respective. Aceast culoare dispare ns curnd, n urma hemolizei eritrocitelor, asa c teritoriul necrotic apare palid, albicios. El iese n evident prin delimitarea de tesuturile din jur printr-o band subtire, rosie, un lizereu reprezentnd reactia congestiv hemoragic a organismului, n ncercarea de a trimite snge n tesuturile ischemice. n rinichi si n splin, infarctul prezint pe sectiune o form triunghiuluar caracteristic, cu baza la periferia organului si vrful spre hil, la nivelul locului unde s-a produs suprimarea circulatiei. n cazul unor organe cu circulatie colateral mai dezvoltat si structur mai lax, cum sunt plmnul si intestinul, mai ales cnd exist fenomene de staz, infiltratia hemoragic a zonei necrozate este foarte exprimat, colateralele abundente permitnd fluxul unei cantitti abundente de snge care se revars n tesuturile afectate. Acestea capt o coloratie rosienegricioas si un aspect hemoragic, justificnd denumirea de infarct rosu sau hemoragic. La nivelul plmnului, pe sectiune apare acelasi aspect triunghiular cu baza la periferie si vrful spre hil. n intestin, un fragment hemoragic, rosu-negricios, este net delimitat de restul tractului. Ultimul tip de infarct seamn cu asa numita infarctizare hemoragic, care este staza exprimat complicat de obicei cu infiltratie hemoragic a unor portiuni de organe, n urma obliterrii unor ramuri venoase. Fenomenul se ntlneste de asemenea n plmni si intestin, dar si n splin, rinichi sau n organele ncarcerate sau torsionate. In ultima conditie, suprimarea circulatiei venoase precede suprimarea afluxului de snge arterial, datorit peretilor mai subtiri, usor compresibili ai acestor vase. Zona infarctizat este mai putin net delimitat, aspectul hemoragic este mai putin exprimat.Diagnosticul diferential in clinic este foarte important, avnd n vedere posibilitatea de recuperare a unui organ infarctizat recent. n ficat se ntlnesc rar infarcte datorate obstructiei ramurilor arterei hepatice-n procese arteriosclerotice, arteritice sau de emboli. Mai des se ntlnesc zone de infarctizare prin obstructie n urma unor procese de tromboz a ramurilor intrahepatice ale venei porte, rezultnd infarctizri care au fost denumite, desi de obicei nu exist necroz, infarcte rosii atrofice Zahn. n ambele tipuri de infarcte, n primele ore, leziunea este putin evident cu ochiul liber, existnd eventual o modificare de culoare si o consistent mai ferm. Dup 24 de ore, delimitarea de tesuturile din jur devine mai aparent, datorit culorii palide, albicioase-cenusii sau dimpotriv rosie-negricioas, si a consistentei crescute. n continuare, n cursul primei sptmni, leziunea ncepe s se nmoaie si s capete o culoare glbuie. Dup dou sptmni consistenta ncepe s creasc progresiv, zona de infarct ncepe s apar retractil pe msur ce tesutul necrotic este nlocuit cu tesut conjunctiv fibros. Microscopic, tehnicile obisnuite nu pun n evident modificri n primele 6-12 ore, cu exceptia unei eventuale infiltratii hemoragice. Metodele histoenzimologice demonstreaz ns alterarea activittii unor enzime (oxidaze, dehidrogenaze) din primele 2-3 ore. Dup 12 ore celulele ncep s se umfle, citoplasma devine acidofil si structurile continute ncep s se estompeze, dup care si nucleii si pierd structura si dispar; celulele necrotice lipsite de nucleu apar ca niste umbre celulare (aspect Hiroshima) ntr-un edem interstitial, uneori infiltrat hemoragic. Din zona de congestie care circumscrie infarctul ncep s ptrund n teritoriul necrotic leucocite, la nceput granulocite, apoi macrofage, care supun tesuturile necrotice unui proces de digestie enzimatic. Pe msur ce ele sunt resorbite, sunt nlocuite cu tesut de granulatie, tesut moale, de culoare rosie, bogat n vase mici si celule. Acesta se transform progresiv, n timp de dou sptmni, n tesut conjunctiv adult, bogat n fibre colagene, mai rezistent, apoi n tesut fibros cicatricial.

19

Deci, modalitatea curent de evolutie a infarctului este organizarea zonei necrozate n tesut conjunctiv cicatricial, n care se pot depune sruri de calciu. n unele infarcte extinse, zona de necroz nu poate fi resorbit si este ncapsulat ntr-un nvelis de tesut conjunctiv. n creier, datorit continutului mai mare n ap al organului, zona de necroz se mbib cu ap, umflndu-se si nmuindu-se (ramolisment cerebral) dup care se topeste lsnd n urm o cavitate plin cu lichid. Trebuie prevenit suprainfectia infarctului cu microbi, asa cum se ntmpl n cazul infarctului pulmonar, pe calea bronhiilor, sau a celui intestinal datorit septicittii continutului intestinal. Rezult leziuni inflamatoare grave de tip supurat (abcese) sau gangrenos. Gravitatea simptomelor depinde de organul interesat si de extensiunea leziunii. Infarctele miocardice si cerebrale constituie o cauz frecvent de deces, caracteristic persoanelor n vrst, cnd sunt de mari dimensiuni si mai ales cnd intereseaz zone de important vital din aceste organe (sistemul excitoconductor al inimii, centrii importanti din creier). n primele zile, moartea poate surveni si n urma ruperii peretelui ventricular la nivelul zonei de necroz cu revrsarea sngelui n cavitatea pericardic (hemopericard), cu compresia inimii (tamponament cardiac). n celelalte organe, infarctul produce mai rar deznodmnt fatal, cu conditia s nu apar complicatii infectioase: gangrena intestinal cu peritonit, abcese sau gangrene pulmonare, mai rar abcese renale sau splenice. nlocuirea parenchimului functional necrozat cu tesut cicatricial duce ns totdeauna la scderea capacittii functionale a organelor respective, cu predilectie la inim (insuficient cardiac) sau creier (tulburri ale intelectului). 7. Hemoragia Hemoragia este iesirea sngelui n afara vaselor. Cu exceptia hemoragiilor limitate produse cu ocazia ruperii lunare a foliculilor ovarieni si a fluxului menstrual, care sunt fenomene fiziologice, hemoragiile sunt totdeauna fenomene patologie. Hemoragiile sunt urmarea unor leziuni ale peretelui vascular. Astfel, se produc hemoragii prin ruperea peretilor vasculari sub actiunea unor traumatisme, mai ales a unor obiecte tioase, care produc solutii de continuitate (plgi) sau zdrobiri (contuzii) ale tesuturilor. Hemoragiile pot fi si urmarea erodrii peretelui vascular de ctre un proces patologic, distrofic, inflamator sau tumoral. Astfel de hemoragii se ntlnesc la cei cu ulcer gastro-duodenal, ateroscleroz, febr tifoid, tuberculoz, diferite tumori maligne. Hemoragia poate fi si urmarea iesirii sngelui prin peretii vasculari structurali intacti printr-un proces amintind diapedeza leucocitelor, de unde denumirea de hemoragie prin diapedez. Sub actiunea a diferiti factori vasotropi caracteristici reactiilor inflamatoare, n special imunoalergice, a toxinelor chimice sau microbiene, dar si n urma modificrilor biochimice produse de hipoxie sau carente vitaminice, creste permeabilitatea peretelui vaselor mici, capilare, arteriole, venule si sngele iese n spatiile perivasculare. Acest tip de hemoragie se ntlneste n multe boli infectioase (grip, febr tifoid, tifos exantematic si alte rickettsioze, antrax, pest, scarlatin), n intoxicatii (fosfor, arsen, ciuperci, venin de sarpe), hipovitaminoze C si K, asfixii, diferite boli alergice, ca si n diatezele hemoragice, boli cauzate de insuficienta unor factori ai coagulrii sanguine. Hemoragiile prin diapedez sunt hemoragii mici, punctiforme, care se deosebesc de hiperemie prin faptul c nu dispar la presiune sau pe suprafata de sectiune a organelor, la splare sau radere cu cutitul. n functie de natura vasului lezat, exist hemoragii arteriale n care sngele are o culoare rosie-vie si tsneste, hemoragii venoase n care sngele de culoare rosie nchis se scurge lent dar abundent si hemoragii capilare n care sngele musteste pe o suprafat extins. Dup cantitatea de snge extravazat hemoragiile sunt grave, punnd n pericol viata sau usoare, fr producerea de simptome patologice, ntre cele dou extreme ntlnindu-se cele mai variate grade. 20

n hemoragiile externe sngele se scurge n afara organismului. n hemoragiile interne sngele rmne n organism, infiltrnd unele tesuturi (hemoragii interstitiale) sau se acumuleaz n anumite cavitti (hemoragii cavitare) de unde ulterior poate fi eliminat pe calea unor conducte naturale. Hemoragiile intestitiale de la nivelul pielii, mucoaselor, seroaselor sau meningelui, ca si din masa unor organe compacte, apar ca pete rosii-albstrui de dimensiuni diferite si poart, n functie de aceste dimensiuni, denumiri diferite. Hemoragiile mici, punctiforme se numesc petesii, n totalitatea lor constituind purpura. Dac sunt mai mari se numesc echimoze, sufuziuni sau sugilatii; vntile liniare produse de bt sau bici se numesc vibice. Cnd infiltratia cu snge a tesuturilor produce o umfltur se numeste hematom. n afar de hematoamele cutanate, se pot ntlni hematoame si n diferite alte organe (hematom orbitar, auricular, retroperitoneal, placentar, testicular). Colectia de snge coagulat dintre craniu si dura mater se numeste hematom epidural, ntre dura si arahnoid, hematom subdural, la nivelul meningelui moale, hematom subarahnoidian. Colectia hemoragic subperiostal, la nivelul oaselor craniene, aprnd de obicei dup nasteri dificile, se numeste cefalhematom extern sau intern n functie de fata interesat. Infiltratia serosanguinolent producnd tumefierea circumscris a tesuturilor moi care nvelesc craniul poart numele de bos serosanguinolent. Hemoragiile mai extinse la nivelul diferitelor organe, producnd distrugeri uneori importante ale parenchimului se numesc si apoplexii. Termenul se utilizeaz n special pentru hemoragiile cerebrale caracteristice persoanelor n vrst suferind de arterioscleroz si hipertensiune arterial. Ruperea arterelor cerebrale, n special a cerebralei mijlocii produce revrsarea sngelui n emisferele cerebrale, mai des n lobul temporal, cu distrugeri importante de substant nervoas si, deseori, cu revrsarea sngelui n ventriculii laterali si chiar n ventriculul mijlociu, constituind o cauz frecvent de moarte. Moartea poate fi produs si de hemoragiile difuze bilaterale ale glandelor suprarenale ntlnite de obicei la copii cu septicemii meningococice (sindrom Watterhouse-Friederiksen) sau la nou-nscuti n urma unor nasteri prelungite producnd hipoxie. Necroza hemoragic a hipofizei, mai frecvent ntlnit n socul cauzat de o nastere patologic, dar si n alte forme de soc (sindromul Sheehan) este cauza instalrii unor insuficiente hipofizare consecutive, uneori grave. Complicatii grave ale nasterii pot fi produse si de hemoragiile masive placentare. Apoplexia pancreatic reprezint de asemenea o grav urgent medico-chirurgical. Dup localizarea lor, hemoragiile cavitare se numesc hemotorace, n cavittile pleurale, hemopericard, n cavitatea pericardic, hemoperitoneu, n cavitatea peritoneal, hemartroz, ntro articulatie. Hematocelul indic hemoragia ntr-o cavitate mic, de obicei cavitatea vaginal a testiculului. Acumularea sngelui n cavittile diferitelor organe se numeste, n functie de localizare, hematosalpinge (n trompa uterin), hematometrie (n cavitatea uterin), hematocolpos (n vagin). Eliminarea pe cale natural a sngelui acumulat n diferite cavitti poart denumiri specifice, n functie de cavitate si calea de eliminare: epistaxis (hemoragii n cavitatea nazal), stomatoragii si gingivoragii (hemoragii n cavitatea bucal sau la nivelul gingiilor), hemoptizii (hemoragii bronho-pulmonare eliminate prin sput). n hemoragiile gastrice, gastroragii, sngele se elimin fie sub form de vrsturi (hematemez), fie prin materiile fecale pe care le coloreaz n negru (melen); ultima alternativ poate fi si urmarea unor hemoragii intestinale proximale (enteroragii). Eliminarea sngelui extravazat la nivelul rinichiului (nefroragii) sau a cilor urinare prin urin constituie hematuria, ce poate fi macroscopic, cnd urina seamn cu apa n care s-a splat carne, sau microscopic. Hemoragiile uterine ntre dou cicluri menstruale se numesc metroragii, n timp ce prelungirea sau exagerarea cantittii fluxului menstrual se numeste menoragie. Efectele hemoragiei depind de cantitatea de snge pierdut si de organul interesat. Hemoragiile abundente pot produce moartea n cteva minute datorit ischemiei cerebrale sau s determine o tulburare grav de circulatie, socul hemoragic, care de asemenea poate duce la moarte dac nu este tratat convenabil. La acelasi deznodmnt pot duce ns si hemoragii mai putin abundente dar 21

prelungite (n diferite organe interne). S-a mentionat gravitatea apoplexiilor cerebrale sau suprarenaliene. Hemoragiile mici si repetate pot determina instalarea unor forme grave de anemie, cum se ntmpl cu bolnavii de tuberculoz pulmonar, ulcer gastroduodenal, metropatie hemoragic si n special, astzi, la cei cu diatez hemoragipar sau tumori maligne. Moartea poate fi produs uneori si prin mici hemoragii care infiltreaz si distrug zone de important vital ale organismului. Asa se ntmpl uneori n cazul hemoragiilor mici si multiple, prin diapedez, care intereseaz creierul, inclusiv trunchiul cerebral, n boli toxiinfectioase, n special n grip, dar si n unele intoxicatii sau stri hipoxice. n ce priveste evolutia hemoragiilor, sngele extravazat se coaguleaz n cteva minute n tesuturi sau cavitti. Cnd este n cantitate mic, sngele este resorbit prin actiunea macrofagelor. Acest proces poate fi urmrit la nivelul unei echimoze cutanate, a crei culoare albstruie diminu n intensitate n zilele urmtoare apoi virnd n verzui si glbui dispare complet. Depozite mai mari de snge coagulat sunt supuse unui proces de organizare, cu transformarea lor n tesut conjunctiv firbros si fibrohialin, uneori ncrustat cu calciu. Depozite mari pot fi nconjurate de o capsul conjunctiv n interiorul creia sngele coagulat se transform ntr-un material necrotic, granular, de culoare rosie-brun sau se resoarbe, fiind nlocuit de un lichid serosanguinolent si producnd aspectul de pseudochist hemoragic. Lichefierea cheagului si aparitia de cavitti umplute cu lichid se ntlneste, de exemplu, n emisferele cerebrale. Exist si situatii cnd hematomul se infectez si se transform ntr-un abces. II. TULBURRILE CIRCULATIEI LIMFATICE Circulatia limfatic asigur, prin intermediul capilarelor si vaselor limfatice rentoarcerea n circulatia sanguin a unei prti din lichidul interstitial sub form de limf, ca si absorbtia lipidelor prin mucoasa intestinal, putnd prezenta o serie de tulburri. Ele sunt determinate de multe ori de tulburri ale circulatiei sanguine, dar si de leziuni ale nodulilor limfatici, structuri interpuse din loc n loc, ca niste filtre, pe traiectul vaselor limfatice. Exist si factori care produc tulburri prin actiunea direct asupra vaselor limfatice. 1.Staza limfatic const n cresterea cantittii de limf din vase n urma unui obstacol care produce nchiderea partial sau total a acestora, prin compresiunea sau obliterarea lor de ctre procese inflamatoare, neoplazice sau cicatriciale. Nu rar acest lucru se ntmpl la nivelul nodulilor limfatici, care pot fi ndeprtati chirurgical, ntrerupndu-se continuitatea cilor limfatice cum se ntmpl de multe ori n chirurgia oncologic sau sunt obliterati de metastaze tumorale, de procese de fibroz consecutive unor inflamatii, radioterapii sau de paraziti (filarii). Interesarea vaselor limfatice mici nu este de obicei urmat de staz datorit abundentei anastomozelor. Staza determin la nceput dilatarea vaselor limfatice sau limfangiectazie, dup care ncepe s creasc cantitatea de lichid intestitial din regiunea respectiv, staza complicndu-se cu forma particular de edem numit limfatic. Organele respective, de obicei extremittile, se mresc n volum, sunt palide, de consistent pstoas, retinnd ctva timp urma presiunii digitale. n cancerul mamar operat prin mastectomie cu ndeprtarea concomitent a nodulilor limfatici axilari, urmat de multe ori de iradiere, poate apare staza si edemul exprimat al extremittii respective (sindromul de brat gros). Fibroza nodulilor limfatici inghinali n urma unor procese inflamatore, n special n urma limfogranulomului venerian sau, n trile tropicale, n urma obstructiei de ctre filarii, produce staza si edemul limfatic exprimat al extremittilor inferioare si al organelor genitale externe. Cnd staza se prelungeste, se produce hiperplazia reactiv a tesutului conjunctiv, ele devin dure si ajung la dimensiuni monstruoase, justificnd denumirea de elefantiaz. Pe suprafata lor apar ulceratii care se infecteaz. La femeile cu brat gros poate apare o tumoare malign a vaselor limfatice, limfangiosarcomul Stewart-Treves. 22

n unele cazuri, staza si edemul limfatic pot s fie urmarea unor defecte structurale ale vaselor limfatice. n limfedemul precoce, tulburarea apare n adolescent, n special la persoane de sex feminin, interesnd extremittile inferioare si progresnd lent spre trunchi. n limfedemul congenitat, boala apare imediat dup nastere. Exist si un limfedem congenital cu caracter familial, numit boala lui Milroy, care intereseaz de asemenea extremittile inferioare, mai rar peretele abdominal anterior sau regiunea orbitar. i n aceste cazuri staza si edemul limfatic produc fibroz si elefantiaz, complicate cu ulceratii si suprainfectii. 2. Limforagia este scurgerea limfei n afara vaselor limfatice rupte din diferite cauze, cum sunt traumatismele, procesele inflamatoare ulcerative sau procesele neoplazice. Tulburarea intereseaz n special canalul toracic n traumatisme ale coloanei vertebrale sau limfadenite mediastinale tuberculoase; tumorile primitive sau metastatice ale nodulilor limfatici mediastinali pot de asemenea eroda canalul toracic. n aceste cazuri, limfa se poate acumula n cavittile pleurale, sub forma unui lichid lactescent, fenomen numit chilotorace. Mai rar pot fi ntlnite revrsri de limf n cavitatea peritoneal, asa numita ascit chiloas. 3. Tromboza limfatic se produce n cazul unor procese inflamatoare sau tumorale care coaguleaz limfa, obstrund partial sau complet vasele limfatice. Trombii limfatici au o culoare albicioas fiind formati dintr-o retea de fibrin care contine leucocite. 4. Emboliile limfatice constau n ptrunderea n circulatia limfatic a unor structuri anormale. De cele mai multe ori ptrund microbi, vasele limfatice reprezentnd o cale preferential de rspndire a infectiei n organism. Se rspndesc de asemenea forme larvare de paraziti (echinococ, tenii, trichinela, filarii) sub forma embolilor parazitari limfatici. Mai grav este faptul c aceeasi cale este utilizat pentru rspndirea n organism a embolilor de celule tumorale, n special n cazul carcinoamelor, tumori maligne ale tesuturilor epiteliale. Acestia se opresc de obicei pentru un anumit timp n nodulii limfatici regionali, fenomen deosebit de important n practic; ndeprtarea chirurgical a organului cu tumoare concomitent cu a nodulilor limfatici respectivi, poate s ndeprteze complet cancerul din organism si s produc vindecarea definitiv. Obstructia limfaticelor prin astfel de emboli poate determina deplasarea n sens invers a unor noi emboli, explicnd metastazele paradoxale, aprute uneori n sens contrar circulatiei limfatice n unele tumori .Prin limf sunt transportate si unele pulberi inerte cum sunt particulele de crbune sau bioxid de siliciu, n cadrul antracozei sau silicozei. III. TULBURRILE CIRCULATIEI LICHIDULUI INTERTITIAL Lichidul interstitial formeaz mediul intern al tuturor celulelor din organism reprezentnd cam 16% din greutatea corpului si avnd un volum mediu de 11 litri. El este n contact, prin intermediul membranelor celulare cu lichidul intracelular a crui cantitate si compozitie depinde n larg msur de cele ale lichidului interstitial, precum si prin intermediul peretilor capilarelor, cu plasma sanguin, de volumul si compozitia creia depinde n larg msur cantitatea si calitatea sa. ntruct orice substant care intr sau iese dintr-o celul trece prin lichidul interstitial, rezult c mentinerea constant a propriettilor sale normale este esential mentinerii structurii normale si capacittii functionale ale celulelor organismului. Din aceast cauz, n organism s-a diferentiat un mecanism complet neurohormonal de reglare a volumului si compozitiei chimice a plasmei sanguine n functie de cantittile de ap sau alte substante ingerate sau pierdute de organism, ceea ce mpiedic variatii importante, cu urmri patologice, n compozitia lichidului interstitial. De exemplu, n cazul piederii unei cantitti mari de ap, vscozitatea crescut a sngelui determin o secretie crescut de hormon antidiuretic hipofizar, ca si o secretie crescut de aldosteron, hormon care favorizeaz retinerea sodiului si a apei. La aceasta se adaug excitarea centrului setei din hipotalamus care producnd senzatie de sete stimuleaz ingerarea de ap. Cnd cantitatea de plasm creste, cum se produce n special n insuficienta cardiac sau renal, cel putin un timp organismul se adapteaz la aceast situatie printr-o vasodilatatie periferic cu 23

mrirea capacittii arborelui circulator. Prin acest mecanism se limiteaz variatiile presiunii hidrostatice si coloid-osmotice din snge, care la nivelul peretelui capilarelor regleaz schimburile de ap si sruri ntre plasm si lichidul interstitial. Acesta se modific mai putin n urma variatiilor continue ale plasmei sanguine, asigurnd celulelor organismului un mediu optim. Trebuie subliniat si importanta endoteliilor vasculare, care n conditii fiziologice se comport ca membrane semipermeabile, permitnd trecerea apei si a cristaloizilor, nu si a coloizilor, din plasm n lichidul interstitial si invers. n conditii patologice ns, cresterea permeabilittii endoteliului permite trecerea unor coloizi, n special a substantelor proteice, ducnd la cresterea presiunii osmotice din interstitiu. Cnd capacitatea organismului de a mentine constanta volumului si concentratia plasmei sanguine este depsit, variatiile acesteia repercuteaz asupra lichidului interstitial a crui cantitate poate creste, aprnd edemul, sau scdea, cu instalarea unei stri de deshidratare. 1.Edemul Edemul este cresterea cantittii de lichid interstitial nsotit uneori de revrsarea lui n cavittile seroase ale corpului. n functie de mprejurri, edemul poate fi local, regional sau generalizat. Edemul generalizat al tesutului celular subcutanat se numeste anasarc; cnd este asociat cu revrsri de lichid n cavitti se vorbeste de hidropizie. n functie de cavitatea interesat, revrsrile sau epansamentele sunt denumite hidrotorace n cavittile pleurale, hidropericard, hidroperitoneu sau ascit hidremic, hidrartroz n cavittile articulare, hidrocel n cavittile mici, mai frecvent n cavitatea vaginal a testiculului. Cresterea cantittii de lichid n ventriculii cerebrali, cu dilatarea lor se numeste hidrocefalie. Spre deosebire de revrsrile care se produc n diferite cavitti n cursul unor reactii inflamatoare si care se numesc exudate, revrsrile ntlnite n celelalte forme de edem se numesc transudate. Caracterul neinflamator al transudatelor este caracterizat de continutul redus, sub 2%, n substante proteice, greutatea specific sub 1012 si absenta aproape complet a celulelor inflamatoare. Aceste calitti determin reactia negativ a transudatului, spre deosebire de exudat, n contact cu reactivul Rivalta (solutie diluat de acid acetic). Tesuturile sau organele edematiate apar intumescente, mrite n volum, de consistent pstoas, presiunea digital lsnd o urm care persist ctva timp. Diferitele depresiuni sau ridicturi de la suprafat au tendinta s dispar, suprafata devenid neted. n functie de mecanismul de producere, culoarea este palid, albstruie sau rosiatic, temperatura fiind mai sczut sau dimpotriv, mai ridicat, dect a restului organismului. Microscopic, cresterea cantittii de lichid interstitial nu este aparent pn cnd presiunea negativ care exist n spatiile intercelulare nu devine pozitiv. Atunci celulele ncep s apar dislocate de un lichid usor colorat n roz, care disociaz si fibrele conjunctive si produce intumescenta lor. O serie de aspecte microscopice caracteristice apar n diferitele forme de edem, n functie de patogeneza lor. Edemul albastru sau cianotic apare n legtur cu boli ale inimii (edem cardiac) sau ale venelor (edem venos). Edemul cardiac se datoreste stazei, ncetinirii circulatiei sngelui si cresterii presiunii sale hidrostatice n vene, n urma insuficientei inimii. Concomitent, reducerea filtrrii glomerulare duce la retinerea de ap si sruri cu cresterea volumului sanguin (hipervolemie) si scderea presiunii sale osmotice. Urmarea este trecerea unei cantitti crescute de ap n spatiile intercelulare, cu cresterea cantittii lichidului interstitial si aparitia edemului. Acest tip de edem este dependent de gravitatie. Ct timp bolnavul este n postur vertical, edemul intereseaz cu predilectie extremittile inferioare, devenind evident n spatiile retromaleolare care tind s dispar si pe fata dorsal a piciorului, dup care ncepe s intereseze progresiv gambele. Portiunile edematiate prezint o culoare albstruie, cianotic si o temperatur mai sczut. Trecerea n pozitie orizontal duce la diminuarea edemului extremittilor inferioare, cu edematierea compensatorie a portiunilor pe care zace bolnavul. Concomitent, n acest edem caracteristic insuficientei inimii drepte sau insuficientei cardiace globale, se observ staz n diferite organe, n special n ficat, splin, rinichi si creier si n formele grave, se pot ntlni revrsri pleurale, peritoneale sau chiar pericardice. 24

n insuficienta acut a inimii se produce edemul pulmonar, o form particular de edem. Structura lax si circulatia sanguin bogat a plmnului fac acest organ foarte susceptibil acestui accident. Edemul intereseaz cu precdere portiunile inferioare ale plmnilor, dar n formele grave ambii plmni pot fi interesati n totalitate sau aproape n totalitate. Ei apar mriti n volum, purtnd pe suprafata lor impresia grilajului costal, au o culare roz cenusie, mai nchis n portiunile dorso-bazale. n mod caracteristic, pe suprafata de sectiune se scurge o cantitate abundent de lichid spumos, de culoare roz. Microscopic, peretii alveolari apar usor ngrosati pe seama stazei din capilare si ramurile arteriolare pulmonare si a edemului interstitial. ntruct delicatele structuri alveolare nu pot retine dect o mic parte din lichidul interstitial n exces acesta inund spatiile alveolare sub forma unui material roz, omogen sau usor granular, continnd bule de aer si rare elemente celulare (celule alveolare descuamate, eritrocite si leucocite). Edemul pulmonar poate apare ca o complicatie acut pe fondul unei staze pulmonare cronice, dar si pe un plmn anterior normal n cazul instalrii subite a unei insuficiente acute a inimii stngi (infarct miocardic, leziuni miocardice traumatice). Poate apare si n legtur cu forme grave de pneumonie, n stri de soc sau ca urmare a inhalrii de gaze toxice. O form particular de edem pulmonar se poate instala n urma extragerii prea rapide a unei colectii seroase pleurale: decompresiunea brusc a tesutului pulmonar mult timp comprimat poate fi urmat de constituire unui edem (edem de substitutie sau ex vacuo). Edemul venos este regional sau local si este urmarea stazei produse n procese patologice interesnd traiectele venoase respective (varice, tromboze, flebite) sau compresiunii unor vene de procese inflamatoare sau tumorale nvecinate. Se ntlneste de obicei la extremittile inferiore ale persoanelor cu varice, mai frecvent persoane n vrst de sex feminin. Asemeni edemului cardiac, este un edem albastru, rece, gravitational. Cnd dureaz mai mult timp apar tulburri trofice, mai ales sub form de ulceratii n partea antero-intern a gambei numite si ulcere varicoase. Edemul palid este de multe ori expresia unor leziuni renale, constiutind edemul renal. El apare n urma unor leziuni ale membranei glomerulare, prin care se pierd proteine, cu diminuarea presiunii osmotice a sngelui. El apare cnd proteinele plasmatice scad sub 4%. Edemul intereseaz ntreg organismul dar este mai exprimat n regiunile bogate n tesut lax, cum sunt tesuturile periorbitale si organele genitale externe. Este putin dependent de gravitatie. Edemul carential este de asemenea urmarea scderii concentratiei plasmatice. Se ntlneste n boli cronice grave (tuberculoz, supuratii cronice, tumori maligne) n avitaminoze si stri de inanitie de unde si diferitele nume de edem casectic, marantic, de foame. O form particular de edem carential exprimnd o stare grav de denutritie este asa numitul kwashiorkor ntlnit n trile subdezvoltate, n special n Africa tropical, datorit unei carente grave, uneori absolute n proteine. Denumirea, n una din limbile africane, nseamn "boala produs de fratele mai mic " subliniind faptul c apare n urma suprimrii alptrii, dup nasterea unui nou copil. Edemul intereseaz cu predilectie extremittile, dar de multe ori este generalizat si exprimat, nsotit de hepatomegalie, anemie, alternant de zone pigmentate si depigmentate ale pielii si prului. Edemul limfatic, mentionat anterior, ca urmare a stazei mecanice si ducnd uneori la elefantiaz cu grave tulburri trofice, este de asemenea un edem palid, mai evident conditionat de gravitate. Edemul rosu este caracteristic reactiilor inflamtoare si imunoalergice. Edemul inflamator mbrac un caracter local sau regional, n functie de extensia procesului inflamator. Tesuturile infamatoare sunt umflate , calde, de culoare rosie-vie, dureroase spontan sau la palpare. Este urmarea actiunii unor substante vasotrope, eliberate din tesuturile alterate, dar si de unii agenti patogeni, care permit un aflux important de plasm n regiunea inflamat, de multe ori cu un efect incontestabil benefic (aport de anticorpi, constituirea unor bariere de fibrin). Edemul imunoalergic este urmarea unor reactii imune de tip anafilactic sau complex. Intensitatea extravazrii plasmatice i poate conferi nu rar un caracter palid. Intereseaz cu predilectie pleoapa, fata, minile, organele genitale, dar poate mbrca si un caracter generalizat. 25

Ultima eventualitate poate apare n cursul unor reactii anafilactice, exprimnd starea de sensibilitate a organismului fat de anumite substante si se instaleaz rapid n urma contactului cu aceste substante. Poate fi nsotit de un edem al glotei, putnd duce la asfixie prin obstructia complet a orificiului laringian de ctre mucoasa edematiat. Se ntlneste n mod caracteristic la copiii ntepati de insecte, dar si la cei care au inhalat gaze iritante sau sufer de procese inflamatoare grave ale cilor respiratoare superioare. O reactie imun complex poate produce urticaria, cnd pe lng edem cu tendint de generalizare, pe tegumente apar numeroase plci mici, pruriginoase, de culoare alb sidefie, nconjurate de o areol congestiv, rosie-vie. Cnd contactul cu substanta sensibilizant produce edemul predilect al fetei si pleoapelor, se vorbestre de edem Quincke. Existenta si natura edemului trebuie cu precizie stabilit prin anamnez si examen atent al bolnavului, avnd n vedere necesitatea stabilirii tratamentului n functie de natura cauzei care a dus la aparitia diferitelor forme ale acestei tulburri de circulatie. 2.Deshidratarea Deshidratarea este pierderea unor cantitti exagerate de lichide ducnd la scderea volumului sanguin (hipovolemie) si implicit la diminuarea cantittii de lichid interstitial. Ultimul efect poate tulbura functia diferitelor tesuturi si organe, ducnd nu rar la aparitia de leziuni. Deshidratarea se produce n urma ingerrii unei cantitti insuficiente de lichid sau atunci cnd organismul pierde cantitti exagerate de lichid. Ingerarea insuficient de lichide la cei care se gsesc n imposibilitate de a se aproviziona cu ap, dar si la persoanele n stare comatoas (crora lichidul necesar trebuie administrat sub form de perfuzii), la unii bolnavi cu stenoz piloric avansat la care lichidele nu ajung n cantitate suficient n intestin, sau n unele forme de boli psihice, cnd bolnavii refuz s ingereze lichide. Pierderea exagerat de lichide prin transpiratie si expiratie se ntlneste la cei ce lucreaz la temperaturi ridicate si, n lipsa unor msuri adecvate de precautie, poate duce, la o stare grav, asemntoare socului si numit soc caloric. n clinic se ntlnesc stri grave de deshidratare n unele boli infectioase, mai ales cu simptomatologie digestiv si mai frecvente la copii (enterocolite), n care lichidele se pierd n special prin vrsturi si diaree dar si prin transpiratii profuze. O form grav de deshidratare, care este de multe ori mortal dac nu se intervine la timp prin rehidratarea organismului, este caracteristic holerei, boal caracteristic trilor tropicale dar care mai apare uneori sub form de mici focare si n trile din zona temperat, inclusiv n Romnia. Ptrunsi n intestin prin ap sau alimente infectate, vibrionii holerici produc o enterotoxin, care permeabiliznd peretele vaselor din mucoasa intestinal, determin o pierdere enorm de lichid sub form de diaree apoas cu continut de mici flocoane de mucus (scaune cu aspect de zeam de orez). Bolnavul netratat prezint o stare grav de soc, o adinamie, hipotermie, piele si mucoase uscate, voce stins, tahicardie, anurie, stare comatoas ducnd la moarte. Este ns suficient s se rehidrateze bolnavul prin perfuzie corespunztor cantittii de lichid pierdut, pentru ca el s se restabileasc n cteva zile; administrarea de antibiotice grbeste desigur vindecarea (nu exist leziuni evidente ale mucoasei intestinale). n unele cazuri, deshidratarea poate fi urmarea unor tulburri endocrine, de exemplu a poliuriei masive a bolnavilor cu diabet insipid, dar si a celor cu diabet zaharat sau boala lui Addison. De asemenea n cazurile rare de vipom, tumoare plecat din insulele Langerhans ale pancreasului, secretia exagerat de peptid intestinal vasoactiv caracteristic acestei substante, cu actiune permeabilizant, determin aparitia de diarei apoase asemntoare celor din holer (holer pancreatic). n cazul deshidratrilor grave ducnd la stare de soc, dup remedierea prin rehidratare a acestei tulburri de circulatie, combaterea corect a cauzei care a determinat-o trebuie s duc la prevenirea repetrii sale. IV. OCUL

26

ocul este o tulburare complex si grav de circulatie caracterizat prin diminuarea progresiv a cantittii de snge care circul n tesuturi si organe. Leziunile distrofice succesive, din ce n ce mai extinse si mai grave n organe esentiale vietii (creier, inim, rinichi) pot duce nu rar la deces. Apare n multiplele mprejurri n care este alterat capacitatea aparatului cardio-vascular de a asigura o irigatie normal a tesuturilor. Se produce un dezechilibru ntre capacitatea arborelui vascular si cantitatea insuficient de snge pe care o contine. Asa ceva se ntmpl n urma unor pierderi masive de snge sau plasm, n vasodilatatii generalizate de diferite cauze, dar si cnd scade brusc forta de contractie a inimii. n acest sens, socul apare dup traumatisme sau hemoragii grave, inclusiv dup interventii chirurgicale prelungite (soc traumatic, hemoragic sau chirurgical), n care se pierd cantitti importante de snge. El apare ns si n cazul unor arsuri extinse sau n diferite boli nsotite de deshidratare masiv, inclusiv dup expunere prelungit la temperaturi ridicate (soc caloric), cu pierderi importante de plasm. Acelasi dezechilibru ntre capacitatea aparatului circulator si sngele pe care l contine se poate produce si n infectii grave, n special cu germeni gram negativi, bacili coli, bacili Friedlander, bacili piocianici (soc infectios), ale cror endotoxine produc o vasodilatatie generalizat (soc endotoxic). Irigatia insuficient a tesuturilor poate fi ns si urmarea aparitiei subite a unor leziuni care afecteaz grav capacitatea functional a inimii (infarct extins al miocardului, ruptura inimii cu tamponad cardiac, embolie pulmonar, obstructii ale orificiilor valvulare sau rupturi ale valvelor si muschilor papilari, aritmii grave); n aceste cazuri se vorbeste de soc cardiogen. ocul mai este numit si insuficient circulatoare periferic subliniindu-se faptul c de obicei, cu exceptia formelor cardiogene, inima nu este afectat n primele faze ale instalrii sale, responsabilitatea tulburrilor tinnd de vasele periferice. Denumirea de colaps indic prbusirea tensiunii arteriale ca fiind simptomul caracteristic. ntr-adevr, n strile de soc se ntlneste hipotensiune, tahicardie, respiratie rapid si superficial, paloarea tegumentelor cu cianoza extremittilor, oligurie mergnd pn la anurie, tulburri senzoriale de cele mai multe ori cunostiinta este pstrat, bolnavul fiind lucid si ngrijorat de starea grav n care se gseste; exist ns si forme asociate cu obnubilatii sau pierderea cunostiintei. n socul endotoxic se poate ntlni ns o evident congestie cutanat. De cele mai multe ori, starea de soc apare la ctva timp, la cteva ore, dup exercitarea asupra organismului a actiunii brutale care a determinat-o .Exist considerabile diferente ntre felul cum se instaleaz tulburrile caracteristice n functie de conditii. n general, ns, organismul reactioneaz la scderea volumului sanguin, produs de hemoragie sau deshidratare printr-o vasoconstrictie generalizat, realizat printr-un complex mecanism neuroendocrin. Aceast reactie tinde s mentin presiunea sngelui la un nivel care s permit functionarea convenabil a organelor vitale, n special a creierului si inimii: vasoconstrictia este mai putin pronuntat la nivelul arterelor cerebrale sau coronare. Ea intereseaz n special vasele cutanate si subcutanate, dar si cele renale, de unde paloarea si oliguria ntlnit n aceast prim faza, compensat, a socului. Aplicarea unor metode eficiente de combatere a insuficientei circulatoare, duce de obicei curnd la rezolvarea situatiei critice descrise. Cnd nu s-a instituit o terapie potrivit sau aceasta n-a fost suficient datorit gravittii leziunilor care au produs socul, vasoconstrictia prelungit caracteristic primei faze, ncepe s produc leziuni n organele vitale, n special n rinichi, ceea ce se traduce prin anurie, dar si n creier, miocard sau plmni. Dup cteva ore se poate instala, faza a doua, grav, decompensat a socului. Ea este caracterizat printr-o vasodilatatie cu tendint de generalizare, interesnd vasele mici, capilare, arteriole, venule, care absorb sngele ca un burete nct se poate spune c bolnavul sngereaz n propriile sale tesuturi. Tensiunea arterial se prbuseste complet. Cauzele acestui fenomen sunt multiple si insuficient elucidate. Se pare c vasoconstrictia prelungit produce o acidoz care diminu sensibilitatea peretilor vasculari la actiunea stimulilor vasoconstrictori. Diferite substante vasotrope asemntoare histaminei, enzime lizosomale, bradichinine, diferiti produsi care iau nastere n tesuturile lezate, ca si toxinele microbiene n 27

socul endotoxic, contribuie la dilatarea si cresterea permeabilittii vaselor mici, caracteristice acestei faze. Staza prelungit si hipoxia concomitent determin leziuni distrofice n cele mai multe organe. Extensiunea leziunilor miocardice duce pn la urm la scoaterea din functie a inimii si la moartea bolnavului. n unele forme de soc, tulburrile circulatoare sunt agravate de aparitia fenomenului de tromboz microvascular multipl ducnd ulterior la hemoragii grave. n ce priveste modificrile anatomo-patologice, vasoconstrictia si staza consecutiv produc leziuni n toate organele, mai evidente la nivelul rinichilor, inimii, creierului, plmnilor, tractului digestiv si ficatului. Cea mai evident leziune pe masa de necropsie n organismul unei persoane decedate n conditii de soc este rinichiul de soc: organul apare usor mrit n volum, mai suculent si foarte palid. Pe sectiune, corticala palid si ngrosat contrasteaz cu piramidele medulare de culoare rosie violacee. Microscopic, tubii renali din cortical sunt interesati de pronuntate leziuni distrofice mergnd pn la necroz (necroz tubular acut, nefroz necrotic). Modificrile sunt foarte evidente n special n socul traumatic asociat cu contuzii extinse (sindrom de strivire); ele intereseaz chiar si portiunile distale ale nefronului, mai putin lezate n alte forme de soc, de unde denumirea de nefroz a nefronului distal, caracteristic acestei conditii. n inim, n lipsa unor leziuni care s justifice socul cardiogen, se ntlnesc curent hemoragii si focare de necroz subepicardice si subendocardice. Mai caracteristice sunt formele de distrofie sau necroz care intereseaz fibrele miocardice sub form de benzi ntunecate transversale de grosime variabil, benzi de contractie, lipsite de structur, care nu trebuie confundate cu delicatele striatii transversale. Confluenta unor astfel de leziuni poate realiza si aspectul de microinfarcte. n creier apare aspectul encefalopatiei ischemice mai mult sau mai putin exprimat n functie de intensitatea ischemiei si de durata supravieturii n aceast stare. ntr-un creier mai suculent, la microscop, neuronii, n special cei din hipocamp si cei din cerebel, mai putin cei corticali, apar intumescenti, uneori retractati, existnd focare evidente de necroz. n formele grave, zone multiple de astfel de necroz ntrerup periodic continuitatea scoartei cerebrale (necroz lamelar), fiind responsabile de fenomenele de decorticalizare, uneori ireversibile. Cnd acestora li se adaug leziuni grave ale nucleilor bazali cu tulburri vegetative, se vorbeste de decerebrare. Plmnul de soc apare mrit n volum, mai greu, umed, de culoare mai nchis, de consistent crescut mai ales n portiunile declive. Microscopic se constat modificri difuze ale peretilor alveolari sub form de staz si edem: peretii alveolari apar ngrosati, celulele alveolare de multe ori dislocate de pe suprafata lor. n formele grave, proteinele plasmatice se precipit sub form de membrane hialine. Se ntlnesc frecvent microtrombi la nivelul capilarelor. La nivelul tractului digestiv hemoragiile si necrozele insulare ale mucoasei genereaz gastroenteropatia hemoragic din soc. Dilatarea capilarelor si venulelor mucoasei, nsotit de hemoragii prin diapedez pot duce la constituirea unor zone extinse de necroz hemoragic a mucoasei stomacului si intestinului subtire. Pot apare multiple ulceratii superficiale complicate cu reactii inflamatoare. Integritatea celorlalte structuri ale intestinului diferentiaz aceste modificri de cele ntlnite n infarct. Glandele suprarenale prezint de asemenea un aspect particular caracteristic strilor de stress, cu disparitia aspectului vacuolar al celulelor corticale care iau un aspect compact; prezenta unor focare circumscrise de necroz realizeaz uneori un aspect pseudotubular. Ficatul, n ciuda unor leziuni distrofice mergnd pn la degenerescenta gras a unor grupuri circumscrise de celule, este mai putin sensibil la hipoxia din soc datorit dublei sale circulatii si de obicei aceste leziuni sunt reversibile. Fat de aceast form de soc, numit secundar sau tardiv, ntruct apare la un anumit interval dup exercitarea unei agresiuni asupra organismului, se numeste soc primar, imediat sau neurogen starea asemntoare care apare imediat dup excitatie puternic cum sunt loviturile, mai ales traumatismele craniene, punctiile rahidiene si ale cavittilor seroase, mai rar si cele venoase, perforatiile organelor abdominale si 28

chiar excitatiile psihice puternice. n astfel de cazuri, printr-un mecanism nervos reflex se produce dilatarea paralitic a peretelui capilarelor, mai ales la nivelul organelor abdominale; ischemia cerebral consecutiv poate duce la pierderea cunostiintei. Accidentul apare mai degrab ca o disfunctie neurovascular trectoare, ca o form mai grav de lipotimie sau lesin. La unele

persoane mai labile poate apare o adevrat sincop cardiorespiratoare (oprirea activittii inimii si a respiratiei) cu caracter trector. De obicei, cel socat si revine spontan sau n urma administrrii de substante vasotrope, inclusiv adrenalin intracardiac. Foarte rar sincopa poate fi definitiv, persoana respectiv decednd. In aceste cazuri se vorbeste si de moarte prin inhibitie. Examenul necroptic nu pune n evident dect o staz exprimat n capilarele si venulele viscerelor. n unele cazuri, n special la copii, se poate ntlni o hipertrofie a timusului si nodulilor limfatici (status timicolimfatic) care este exprsia unei insuficiente functionale, mai rar structurale a glandelor suprarenale: deficienta n glicocorticoizi este responsabil de hiperplazia sistemului limfoid, n timp ce secretia insuficient sau tardiv de catecolamine explic ntrzierea, uneori fatal, n restabilirea capacittii normale a arborelui vascular si a tensiunii arteriale. O form particular este socul anafilactic care se produce la scurt timp dup contactul cu o substant la care organismul este sensibilizat, n urma vasodilatatiei generalizate indus de secretia de substante histaminice sub actiunea unor anticorpi anafilactizanti (imunoglobuline E). n concluzie, socul reprezint o tulburare important de circulatie care trebuie recunoscut n primele faze, nainte ca oxigenarea insuficient a tesuturilor s produc leziuni grave ale diferitelor organe. Reversibilitatea leziunilor structurale produse n soc impune clinicianului conceptia c nici un soc nu trebuie considerat ireversibil dect dac bolnavul a decedat.

29

TULBURRI

DE

METABOLISM

Tulburrile de metabolism sunt boli cauzate de alteratii generale sau locale ale proceselor metabolice. n unele conditii numite distrofii , tulburrile metabolice produc modificri ale compozitiei chimice normale ale unor celule, tesuturi sau organe, caracterizate prin acumularea n cantitti anormale sau excesive a unor componente celulare normale sau a unor substante care n mod normal nu se ntlnesc n tesuturile respective sau chiar n organism. Cnd aceste leziuni sunt consecinta depunerii unor substante aflate n exces n organism n urma unei tulburri de metabolism, ele poart numele de infiltratii. Cnd distrofia este urmarea leziunilor produse de actiunea unor factori patogeni asupra celulelor respective, ea se numeste degenerescent. Sunt si mprejurri n care actiunea factorilor patogeni produce moartea sau necroza unor celule sau tesuturi ntr-un organism viu. n sfrsit, se ntlnesc si situatii n care tulburrile de metabolism produc scderea n volum a unor tesuturi si organe sau atrofia lor, fr s induc ns importante modificri ale compozitiei chimice. Alteori, se ntlneste cresterea n volum a unor tesuturi pe seama cresterii volumului celular, cum se ntmpl n hipertrofie, sau pe seama nmultirii celulelor ca n cazul hiperplaziei. I. DISTROFIILE n numeroase mprejurri, diferiti factori patogeni, de obicei exogeni, uneori endogeni, tulbur cursul normal al reactiilor matabolice de la nivelul unor tesuturi sau organe sau din ntregul organism. n general, exist o capacitate de adaptare si rezistent a tesuturilor, celulelor sau structurilor celulare la actiunea unor astfel de factori dar aceast capacitate este limitat. Cnd ea este depsit, apar leziuni la nceput functionale, biochimice, apoi structurale mai mult sau mai putin grave, de multe ori reversibile, alteori ns producnd moartea celulelor. Factorii patogeni mentionati produc tulburri ale respiratiei celulare aerobe, cu alterarea reactiilor de fosforilare oxidativ si a sintezei adenozintrifosfatului urmate de exagerarea glicolizei anaerobe si producerea de cantitti excesive de acid lactic. Scderea pH-ului poate fi urmat att de tulburri ale sintezei de proteine structurale ct si de leziuni ale membranelor celulare, modificri ale echilibrului hidromineral care duc la tulburri progresive ale functiei celulare. Dac ating o anumit gravitate si persist un anumit timp, aceste modificri functionale duc la aparitia de leziuni structurale. Exist de cele mai multe ori un paralelism destul de strns ntre intensitatea tulburrilor biochimice si gravitatea leziunilor structurale. De asemenea, importanta leziunilor produse de un anumit agent patogen depinde de natura agentului respectiv si de intensitatea si durata actiunii sale, ca si de susceptibilitatea unor tesuturi la aceast actiune si de capacitatea lor de rezistent si adaptare. Unele tesuturi sunt mai sensibile dect altele dup cum n functie de anumite predispozitii nnscute sau dobndite, unii indivizi sunt mai rezistenti dect altii. Factori productori de leziuni celulare. Factorii patogeni capabili s produc leziuni celulare sunt numerosi si de natur diferit. Agentii fizici produc de multe ori leziuni celulare mergnd pn la necroz. Traumatismele mecanice duc la un astfel de efect printr-o actiune direct de zdrobire a tesutului 30

sau prin producerea unor tulburri vasculare, cum se ntmpl n zdruncinarea violent a creierului (comotie cerebral). Temperaturile extreme sunt de asemenea nocive. n functie de excesivitatea ei si de timpul de actiune, temperatura sczut produce leziuni celulare la nceput printr-un fenomen de vasoconstrictie, apoi prin vasodilatatie paralitic cu edem; n conditii extreme leziunile celulare pot fi urmarea direct a nghetrii apei intracelulare sau a coagulrii proteinelor. Cresterea progresiv a temperaturii produce leziuni din ce n ce mai grave datorate diminurii capacittii functionale sau blocrii activittii diferitelor enzime, uneori n urma denaturrii lor structurale prin coagulare; de multe ori ns temperatura ridicat produce necroze tisulare extinse. Uneori hipoxia celular este urmarea presiunii sczute sau ridicate (prin fenomene de embolie gazoas). Radiatiile ionizante, cum sunt razele X sau cele rezultate din activitatea radioizotopilor sau din reactiile de fisiune nuclear produc leziuni celulare, uneori foarte grave, prin ionizarea direct a unor compusi celulari sau a apei intracelulare cu aparitia de radicali care reactioneaz cu structurile celulare inclusiv cu acizii nucleici. n sfrsit, curentul electric poate produce diferite leziuni determinate de temperatura ridicat rezultat prin strbaterea organismului sau de excitarea exagerat a unor tesuturi, n special a tesutului nervos. Substantele chimice reprezint o alt categorie important de agenti capabili s induc leziuni celulare. n principiu, n functie de cantitate sau concentratie, orice substant chimic ar putea realiza acest efect. Substantele chimice care actionez n doze mici sau minime se numesc toxine sau otrvuri, ele prezentnd predilectie pentru diferite tesuturi. n cantitate mai mare chiar substante aparent lipsite de orice toxicitate ca glucoza sau clorura de sodiu pot produce leziuni. Agentii biologici productori de leziuni celulare variaz de la virusuri la paraziti multicelulari (viermi, insecte). n general, organismele unicelulare (virusuri, bacterii, ciuperci, protozoare) produc leziuni mai frecvente si mai grave. Virusurile si rickettsiile sunt paraziti intracelulari care modific metabolismul celular n sensul propriilor necesitti biologice, ducnd de multe ori la moartea celulelor cu eliberarea de noi particule virale (infectie productiv). n unele cazuri, acizii nucleici virali se integreaz n genomul celulelor infectate producnd trasformarea lor canceroas. Parazitii extracelulari, n special bacteriile produc leziuni celulare prin mai multe mecanisme. n unele cazuri, ca n infectiile cu bacili difterici sau tetanici, microbii secret substante toxice solubile, numite exotoxine, care produc leziuni celulare prin proprietatea lor de a inhiba procesele oxidative si sinteza proteic. n cazul infectiilor cu alti microbi, n special cu bacili gram-negativi, leziunile sunt produse de substante toxice de natur fosfolipidic sau glicoproteic reprezentnd structuri ale corpului microbian care se elibereaz prin moartea acestora si numite endotoxine. n alte cazuri, ca n tuberculoz si micoze, ca si n infestatii cu protozoare si viermi, leziunile diferitelor celule si tesuturi sunt urmarea unei stri de sensibilitate cstigat sau de alergie fat de structurile sau produsii microbilor sau parazitilor respectivi. Agentii biologici prezint o deosebit predilectie de a se localiza si a produce leziuni n anumite tesuturi. Intensitatea si extensiunea leziunilor celulare produse de agentii mentionati este conditionat n mare parte de anumite proprietti genetice ale organismului, de capacitatea sa de reactie imun, ca si de starea de nutritie si vrsta individului. Unele leziuni celulare sunt conditionate sau sunt urmarea direct a unor defecte genetice, n special a lipsei congenitale a unor enzime. O scdere a capacittii de reactie imun, uneori congenital, cum se ntlneste n bolile numite imunodeficiente primare, este responsabil de frecventa ridicat a infectiilor microbiene si de gravitatea leziunilor. Alteori, imunitatea dereglat caracteristic bolilor autoimune produce leziuni ale propriilor tesuturi si organe. Lipsa unor substante alimentare, n special a proteinelor si vitaminelor explic susceptibilitatea la infectii sau la actiunea altor factori patogeni, dup cum ingerarea unor cantitti exagerate din alte substante (lipide, glucide) predispune la aparitia de leziuni n diferite organe. Vrsta are de asemenea o incontestabil important, capacitatea de adaptare mai redus a copiilor mici si a persoanelor n vrst explicnd frecventa mai mare a mbolnvirilor si gravitatea leziunilor la acesti indivizi. 31

Mecanismul de actiune al tuturor acestor factori patogeni dup cum s-a vzut, este foarte complex si variabil, dar n general se produce o tulburare a activittii enzimatice a celulelor fie prin denaturarea direct a unor enzime, fie prin modificarea substratului sau a pH-ului. n unele cazuri acest mecanism este bine cunoscut, n alte cazuri este mai putin clar, dar se pare c de multe ori leziunile celulare sunt urmarea unei oxigenri insuficiente a tesuturilor sau a unei hipoxii. Astfel, leziuni distrofice sau chiar necroze ale diferitelor tesuturi pot s fie urmarea ischemiei determinate de leziuni arteriale, n special de natur arteriosclerotic, complicat cu tromboz. Leziuni similare se ntlnesc ns si cnd sngele prezint diminuarea capacittii sale de a fixa si transporta oxigenul la nivelul tesuturilor. Acest fenomen rezult din scderea numrului eritrocitelor sau a continutului lor n hemoglobin, ca n anemii, dar si n cazul existentei unor conditii improprii de fixare a oxigenului la nivelul tesutului pulmonar ca n fibrozele pulmonare extinse sau n staza pulmonar. Alteori capacitatea sngelui de a transporta oxigenul este blocat de combinarea stabil a hemoglobinei cu diferite substante, n special cu monoxidul de carbon. Hipoxia poate fi si urmarea blocrii respiratiei celulare de ctre diferite substante toxice. De exemplu, efectul toxic al cianurii de potasiu se datoreste propriettii acestei substante de a bloca citocromoxidaza. Alti factori patogeni actioneaz probabil asupra altor structuri si functii celulare. n general ns, hipoxia produce o alterare a proceselor de respiratie celular aerob, de fosforilare oxidativ, ceea ce duce la o scdere sau oprire a formrii adenozintrifosfatului. Pierderea acestei surse de energie pe care unele celule reusesc, cel putin un timp s o suplineasc prin procese de glicoliz anaerob, duce la tulburri functionale ale altor sisteme enzimatice. Apar leziuni ale membranei celulare a crei permeabilitate creste si modificri ale echilibrului hidromineral intracelular. Cnd se produce o epuizare a surselor de energie celular, cu permeabilitatea crescut a membranelor, ionii de sodiu ptrund mai usor n celule si nu mai pot fi eliminati, crescnd presiunea osmotic intracelular. n urma acestui fapt celulele lezate devin intumescente. Concomitent, ionii de calciu eliberati din legturile lor cu membrana celular ptrund n citoplasm si difuzeaz n mitocondrii inhibnd si mai mult procesele oxidative de la acest nivel. Procesele de glicoliz anaerob epuizeaz rezervele celulare de glicogen si produc acumularea de acid lactic exagernd si mai mult leziunile de membran si alternd n continuare functia diferitelor sisteme enzimatice. Leziunile de la nivelul membranei reticulului endoplasmatic permit disocierea ribosomilor de pe suprafata acestor structuri, sinteza proteinelor fiind profund alterat. Pn la urm, scderea pH-ului si modificrile ionice ale mediului intracelular duc la leziuni ale membranei lisosomale cu eliberarea de hidrolaze activate care produc printr-un proces de autoliz digestia si disparitia celulelor profund alterate. n ciuda faptului c lisosomii sunt considerati dispozitive de sinucidere celular si c ruptura lor reprezint lovitura de gratie pentru celula lezat, acest fenomen nu coincide ntotdeauna cu ireversibilitatea leziunilor si evolutia inexorabil spre moarte celular. ns, n clinic, punerea n evident n serul sanguin a unor cantitti importante de astfel de enzime lisosomale, n special transaminaze, constituie un indiciu pretios pentru diagnosticul unor boli caracterizate prin leziuni tisulare grave, cum ar fi infarctul de miocard sau hepatita. ntr-o serie de mprejurri, distrofia nu este urmarea leziunilor celulare produse de diferiti agenti patogeni ci a depunerii n celule a unor substante care apar n exces n organism, n urma unor tulburri generale de metabolism, mprejurri pentru care se utilizeaz termenul de infiltratie sau distrofie simpl, nedegenerativ. n mod conventional, indiferent dac sunt degenerative sau nedegenerative, distrofiile pot fi clasificatee dup natura substantei interesate n proteice, lipidice, glucidice si minerale. De cele mai multe ori aceste distrofii interesez celulele, n special citoplasma celular si constituientii si (distrofii celulare) dar exist si distrofii care intereseaz elementele interstitiale, fibre si substant fundamental (distrofii interstitiale). A. DISTROFIILE PROTEICE 32

Distrofiile proteice apar n mprejurri foarte variate si prezint mari deosebiri n ce priveste reversibilitatea si deci gravitatea lor. De cele mai multe ori ele sunt expresia unor leziuni celulare trectoare produse de factori care induc modificri structurale de mic important, mai ales n ce priveste starea de agregatie si ncrcare cu ap a citoplasmei. Din aceast cauz ele se numesc distrofii proteice simple sau hidroproteice (distrofia granular, vacuolar, clar). Alteori, n tesuturi si organe se depun substante mai complexe reprezentnd structuri proteice mai complicate sau combinatii ale proteinelor cu substante neproteice (prostetice). n functie de natura acestor substante, distrofiile produse prin acumularea heteroproteinelor se numesc distrofii nucleoproteice, glicoproteice sau pigmentare (majoritatea pigmentilor fiind cromoproteine, combinatii ale proteinelor cu diverse substante colorate). n unele conditii, distrofiile proteice intereseaz cu predilectie organele parenchimatoase (distrofii parenchimatoase), alteori ele intereseaz tesutul conjunctiv interstitial, cum se ntmpl n distrofiile hialine, amiloide, fibrinoide sau mucoide (distrofii interstitiale). 1. Distrofii proteice simple a. Distrofia granular Distrofia granular este cea mai simpl si n acelasi timp una din cele mai frecvente forme de distrofie proteic. De cele mai multe ori ea este reversibil. Se numeste si distrofie parenchimatoas ntruct intereseaz cu predilectie organele parenchimatoase, n special miocardul, ficatul, rinichiul, dar si muschii scheletici. Aceste organe apar usor mrite n volum, mai suculente, de culoare mai palid, cu nuant cenusie, cu luciu disprut si aspect de carne fiart. Pe suprafata de sectiune se regseste acelasi aspect, parenchimul aflndu-se ntr-o stare de tensiune sub capsul si proeminnd la marginea sectiunii. Transluciditatea tesutului este diminuat si exist o tendint de stergere a structurii macroscopice a organului. Microscopic, se observ o mrire a dimensiunilor celulare n urma cresterii cantittii de lichid intracelular ca o consecint a tulburrii respiratiei aerobe si a modificrii permeabilittii membranelor. Rezult o acumulare intracelular de sodiu cu cresterea presiunii osmotice si atragerea apei din spatiile interstitiale. n urma acestui fapt celulele devin intumescente. La nceput este foarte dificil s se pun n evident aceast modificare care intereseaz n mod difuz celulele dintr-un organ. Mrirea n volum a celulelor devine evident doar prin compresiunea exercitat asupra structurilor vasculare din jur, cum sunt capilarele sinusoide ale ficatului sau reteaua capilar din corticala rinichiului. Curnd ns, n celulele intumescente se pun n evident mici granulatii rotunde, opace, care diminu claritatea citoplasmei justificnd denumirea de intumescent tulbure. Granulatiile reprezint proteine acumulate n urma tulburrilor functionale celulare; ele dispar sub actiunea unei solutii diluate de acid acetic. Nucleul este de cele mai multe ori mascat de aceste granulatii dar nu prezint leziuni, ceea ce subliniaz reversibilitatea modificrii. Aparitia unor modificri nucleare, n special a unor fenomene de picnoz sau carioliz, demonstreaz tendinta de evolutie spre agravare a leziunilor. n diferite organe, intensitatea modificrilor apare mai exprimat la nivelul structurilor parenchimatoase mai active cum sunt tubii contorti n rinichi sau cordoanele de celule hepatice, epiteliul tubilor colectori sau al canalelor biliare fiind mai putin interesat. Distrofia granular este produs de cauze foarte variate, care toate duc la tulburri ale metabolismului hidroproteic. Se ntlneste n toate strile febrile, o expresie clinic a fenomenului fiind albuminuria. Apare de asemenea n boli infectiose, intoxicatii, arsuri, tulburri de circulatie, boli cronice grave, stri de inanitie, suprasolicitare functional (distrofia granular a rinichiului rmas dup nefrectomie unilateral). Experimental poate fi obtinut prin administrarea unui regim alimentar continnd proteine n exces. 33

Distrofia granular este o leziune benign, complet reversibil, care dispare fr urm cnd actiunea factorului care a determinat aparitia ei nceteaz. Cnd actiunea acestui factor persist sau se intensific, leziunea poate evolua spre forme mai grave cum este distrofia gras sau chiar spre necroz. Aceast evolutie se poate preveni prin tratamentul corect al cauzelor capabile s produc si s ntretin distrofia granular, ct si prin menajarea organelor n mod evident interesate de ea. b. Distrofia vacuolar Distrofia vacuolar sau hidropic se caracterizeaz prin aparitia n citoplasma celulelor, mai rar n nucleu, a unor vacuole clare, leziunea reprezint o accentuare a tulburrilor de metabolism celular ntlnite n distrofia granular: apa continund s se acumuleze duce la aparitia de vacuole care reprezint segmente de retea endoplasmatic sau mitocondrii dilatate. La nceput, in citoplasm apar picturi mici, clare, care, cu timpul conflueaz producnd picturi mai mari. n unele celule citoplasma este ocupat de vacuole de dimensiuni moderate dar numeroase, avnd un aspect spumos; alte celule contin n citoplasma lor doar cteva vacuole mari. Exist si aspectul celulei transformate ntr-o singur vacuol clar n care pluteste nucleul. Astfel de forme foarte exprimate de distrofie vacuolar constituie intumescenta clar. Atta timp ct nucleul nu prezint modificri leziunea este reversibil; cnd si nucleul devine intumescent si cromatina se topeste moartea celulei este iminent. ntruct vacuole asemntoare se ntlnesc si n cazul acumulrii intracitoplasmatice de grsimi, glicogen sau alte substante, aceast eventualitate trebuie exclus prin executarea de reactii histochimice. Distrofia vacuolar intereseaz n special organe parenchimatoase (miocard, ficat, rinichi), sistemul nervos central, muschii scheletici, dar se poate ntlni n orice tesut. Este caracteristic pentru multe tesuturi tumorale maligne, precednd necroza. Ea subliniaz existenta unor leziuni celulare de gravitate mijlocie, de cele mai multe ori reversibile si, cu exceptia unor rare cazuri de distrofie vacuolar renal, nu altereaz n mod semnificativ functia organelor respective. Aceste organe apar usor mrite n volum, turgescente, mai palide, foarte asemntoare cu cele interesate de distrofia granular, care nu se poate deosebi de cea vacuolar la un simplu examen macroscopic. Distrofia hidropic apare n conditii similare celei granulare: boli febrile, n special boli infectioase, intoxicatii, arsuri, tulburri de circulatie, carente alimentare si vitaminice, boli cronice grave. Substantele toxice, n special cloroformul si tetraclorura de carbon, produc n doze minime distrofia vacuolar a unor insule de celule hepatice. De asemenea, primele leziuni ale unui tesut, n special ale tesutului hepatic, induse de substante care ulterior vor determina aparitia cancerului, se prezint sub form de intumescent clar. n aceste conditii, n special sub actiunea tetraclorurii de carbon, se poate urmri n celulele hepatice sau n epiteliul tubilor renali aparitia intumescentei clare sub forma unei umflri progresive a unor segmente de retea endoplasmatic, urmat ntr-un stadiu mai avansat de intumescenta mitocondriilor. O distrofie vacuolar caracteristic intereseaz tubii contorti renali, n special portiunea lor proximal n boala numit din aceast cauz nefroz vacuolar sau osmotic: celulele apar intumescente datorit prezentei unor vacuole de diferite dimensiuni,de multe ori mari, care mping nucleul la periferie. Leziunea este urmarea pierderii unei cantitti de potasiu din citoplasma celulelor tubulare cu acumularea de sodiu si cresterea presiunii osmotice intracelulare care duce la absorbtia de lichid n spatiul intercelular. Ca si n cazul distrofiei granulare cnd actiunea factorilor care au indus-o nceteaz, distrofia vacuolar poate dispare. Cnd actiunea acestor factori se prelungeste, tulburrile hidroproteice care o caracterizeaz pot duce la necroze celulare sau forme mai grave de distrofii. c. Distrofia hialin

34

Distrofia hialin const n depunerea n tesutul conjunctiv, ca si n anumite celule, a unei substante de natur proteic cu aspect omogen, sticlos, numit hialin care se coloreaz n roz cu eozin. ntruct compozitia chimic variaz n functie de mprejurri se presupune c este vorba de substante proteice cu structur diferit dar cu un aspect structural identic, care se depun n conditii n general legate de o crestere a permeabilittii vasculare, dar si n diferite tulburri de metabolism. Hialinul ar proveni de cele mai multe ori din proteine plasmatice extravazate si precipitate n peretii vasculari si n tesutul conjunctiv nconjurtor. Prezenta hialinului n anumite celule confer distrofiei un caracter mixt, celular, pe lng cel interstitial. Cea mai frecvent si important expresie a acestei distrofii este depunerea hialinului n peretii arterelor mici, arteriolelor si capilarelor n cursul arteriosclerozei. Leziunea reprezint manifestarea caracteristic a bolii la nivelul acestor structuri (arterioloscleroza, hialinoz arteriolar). Prezent, dar discret la majoritatea persoanelor trecute de 50 de ani, leziunea este mai exprimat la cei suferind de hipertensiune arterial sau diabet. Procesul ncepe printr-o ngrosare a membranei bazale endoteliale pe seama multiplicrii fibrelor conjunctive care intereseaz ntreaga grosime a peretelui vascular; ntr-un stadiu ulterior, n acest tesut fibros se precipit proteinele plasmatice sub forma de hialin, peretele vascular si pierde structura, devine rigid, lumenul se ngusteaz progresiv. Fenomenul este grav la nivelul capilarelor, n special n capilarele glomerulare renale; la hipertensivi, glomerulii se tranform progresiv n blocuri nefunctionale de hialin, putnd duce la insuficient renal. Aceeasi evolutie poate fi ntlnit si n cursul diabetului. n formele timpurii ale acestei ultime boli hialinizarea glomerulilor apare sub forma caracteristic a glomerulosclerozei nodulare (leziunea Kimmelstil-Wilson). Hialinul se depune la nceput sub form de mici corpusculi sferici sau ovoizi n spatiul mezangial dintre endoteliu si epiteliu, asa c, cel putin un timp, numai portiuni nodulare din ansele glomerulare sunt interesate de procesul de hialinoz. Cu timpul ns ntreg glomerulul va fi interesat de procesul degenerativ. Hialinul se depune si n peretele altor structuri arteriale, la persoane n vrst, mai ales n organele n evident involutie, cum sunt arterele uterine, ovariene sau mamare, la femei dup menopauz, sau arterele organelor genitale masculine. Acelasi fenomen este foarte frecvent observat n arterele splenice, coinciznd cu o evident atrofie a organului. Concomitent, substanta se depune si pe membranele bazale ale structurilor glandulare din organele respective, acini mamari, tubi seminiferi, provocnd atrofia lor. i alte structuri ale btrnilor sunt interesate de distrofia hialin: endocardul, mai ales portiunea sa valvular, devine opac, albicios; plci albicioase apar sub epicard sau pe capsula splinei, uneori nvelind-o complet. Granulatiile Pachioni, hialinizate, devin rigide si aderente de calot. n interstitiul pulmonar, ca si n substanta cerebral, n special la alcoolici, se ntlnesc nu rar corpusculi sferici cu aspect de hialin. Depozite asemntoare hialinului se ntlnesc si n tesuturile necrotice (infarcte pulmonare sau miocardice) sau cicatriciale (diferite fibroze cicatriciale, trombi organizati, corpi albicans ovarieni). Acelasi fenomen se observ n tumorile bogate n tesut conjunctiv (fibroame, leiomiofibroame). Un aspect caracteristic l realizeaz unele forme de meningioame, tumori ale meningelui, n care se ntlnesc numerosi corpusculi hialini, rotunzi, cu structur caracteristic, rezultati din degenerescenta celulelor tumorale. n anumite conditii, structuri cu caracter hialin se pot ntlni si intracelular, uneori fiind caracteristice anumitor stri patologice. Astfel, n procese inflamatoare cronice caracterizate printr-o important hiperplazie de plasmocite, unele din aceste celule sufer o distrofie hialin care le transform n corpusculi rotunzi sau ovoizi de hialin, n care uneori se mai poate recunoaste la periferie un nucleu atrofic (corpusculi Russel). Hialinul provine din denaturarea imunoglobulinelor secretate de aceste celule. n leziuni renale, n special n cele produse de intoxicatia cu sublimat, n celulele tubilor contorti se ntlnesc picturi de hialin rezultate n urma reabsorbtiei partiale a proteinelor sanguine scpate n urin prin glomerulul lezat. n ficatul alcoolicilor, n fazele timpurii ale cirozei pe care o produce toxicul respectiv, se ntlnesc de 35

asemenea corpusculi hialini (corpusculi Mallory). De asemenea, n boala Cushing, celulele bazofile ale hipofizei sufer un proces de hialinizare, modificarea hialin Crooke. n sfrsit, n boli infectioase grave, n special cu caracter toxic., cum este febra tifoid dar si n forme toxice de pneumonie sau grip, portiuni importante din muschii drepti abdominali dar si din diafragm sau intercostali, devin palide, lipsite de structur, hialine, cu aspect de cear de albine. Leziunea a fost numit degenerescent hialin sau ceroas Zenker. La microscop se observ c este vorba de fapt de un proces de necroz cu disparitia structurii si nucleilor tesutului muscular. De fapt si n alte mprejurri necroza unor tesuturi poate duce la aspecte asemntoare celor ntlnite n distrofia hialin.

d. Distrofia amiloid Amiloidul este o substant de natur proteic, cu aspect omogen, hialin, care nu se ntlneste dect n conditii patologice. Este o distrofie strict interstitial, substanta depunndu-se n tesutul conjunctiv din peretii vaselor si din interstitiul diferitelor organe determinnd atrofia lor. Pe preparatele microscopice uzuale seamn cu hialinul, colorndu-se n roz cu eozin. Prezint ns proprietti tinctoriale caracteristice care permit identificarea lui exact. Numele i vine tocmai de la faptul c se coloreaz n brun cu iodura de potasiu, tratarea consecutiv cu acid sulfuric virnd culoarea n violet, amintind reactivitatea amidonului. Acest fenomen l-a determinat pe Virchow s-l considere o substant asemntoare amidonului (amylon) si s-l numeasc amiloid. Se mai coloreaz metacromatic, n rosu, cu coloranti de anilin, ca violetulul de gentian sau violetul de metil si ortocromatic, n rosu, cu rosu de Congo, pentru care prezint o mare afinitate; preparatele respective examinate n lumin polarizat prezint birefringent. Cea mai senisibil metod pentru punerea n evident la microscop a unor cantitti mici de amiloid este colorarea cu tioflavin si examinarea n lumin ultraviolet, cnd substanta devine fluorescent. La microscopul electronic prezint structur fibrilar, fibrele fiind constituite din perechi de filamente subtiri, rsucite. n ce priveste natura amiloidului si cauzele aparitiei sale, observatiile clinice si experimentale au demonstrat c el este rezultatul depunerii n tesuturi a unor anticorpi sau a unor imunoglobuline anormale, produse n exces. Bolnavii cu amiloidoz prezint de obicei un titru ridicat de imunoglobuline, animalele utilizate pentru obtinerea serurilor antitoxice se mbolnvesc de amiloidoz, amiloidoza este foarte exprimat la bolnavii cu mielom, tumoare malign constituit din plasmocite, n care se secret cantitti uriase de imunoglobuline patologice. n cursul unor procese inflamatoare prelungite, ca si a unor dereglri, de obicei de natur tumoral a imunocitelor, celule secretoare de anticorpi, acestea produc imunoglobuline anormale, sub forma unor structuri proteice filamentoase asemntoare lanturilor usoare de anticorpi. Amiloidul ar fi deci produsul de secretie al unor imunocite bolnave, incapabile s produc anticorpi normali. Studiile biochimice au demonstrat de fapt c cea mai mare parte a amiloidului este constituit din lanturi usoare de imunoglobulin (AL=amyloid light chain), la care se adaug o cantitate redus de amiloid asociat (AA), protein neimunoglobulinic de natur neelucidat si de substant P de natur glicoproteic. n functie de conditiile de aparitie, amiloidoza se clasific n forme generalizate, primare si secundare, la care se adaug forme ereditare si localizate. Formele primare, cu tendint de interesare a multiple organe, se ntlnesc, ntr-un numr mai redus dar foarte caracteristic de cazuri, n legtur cu boli neoplazice sau preneoplazice ale sistemului limfoid, n special n mielomul sau plasmocitomul multiplu, dar si n macroglobulinemia Waldenstrom, boala cu lanturi grele de imunoglobuline si n unele forme de limfom nodular. Pentru toate aceste boli este caracteristic faptul c exist tendint s se secrete, de ctre limfocitele sau plasmocitele patologice, un singur tip de imunoglobulin (gamopatii 36

monoclonale). n mielom sau n boala Waldenstrom, aceste imunoglobuline patologice sunt formate numai din lanturi usoare, putndu-se elimina prin urin sub forma albuminuriei BenceJones. Natura imunoglobulinelor patologice care se depun sub form de amiloid n cazul bolilor cu lanturi grele este definit tocmai de numele acestor boli. Cea mai mare parte a bolnavilor cu amiloidoz primar nu prezint ns o form evident de mielom sau alt boal a limfocitelor secretoare de imunoglobuline. Totusi, la cei mai multi dintre ei se poate pune n evident tendinta spre constituirea unei gamopatii monoclonale si chiar prezenta de imunoglobuline formate numai din lanturi usoare. Este vorba de oameni n vrst, cu tulburri importante ale functiei imune, la care exist posibilitatea transformrii acestor tulburri n mielom, limfom sau alte boli asemntoare. n unele din aceste cazuri, depozitele de amiloid se coloreaz mai slab cu coloranti specifici justificnd denumirea de amiloid atipic. Dup Burnet, fenomenul ar fi urmarea unui proces lent de autoagresiune, caracteristic imunittii uzate a acestor persoane. Formele secundare sau reactive de asemenea cu tendint de generalizare, apar n legtur cu procese inflamatoare prelungite. nainte de era antibioticelor se ntlneau mult mai des dect astzi la cei cu tuberculoz, osteomielit, bronsiectazii, supuratii pulmonare, sifilis. Azi se ntlnesc, mult mai rar, n boli caracterizate prin tulburri imunologice, n special n reumatism cronic, lupus eritematos sau alte boli ale tesutului conjunctiv, ca si n cancer, mai ales n carcinomul cu celule renale si n limfomul Hodgkin. Se observ si la narcomanii suferind de supuratii cutanate cronice n urma utilizrii de seringi nesterile, ca si la persoane supuse ndelungat dializei renale. Amiloidoza eredo-familial este rar si se ntlneste n anumite regiuni geografice, fiind legat de defecte genetice. Este caracteristic febra mediteraneean familial, expresie a unui defect autosomal recesiv, evolund cu febr si inflamatii ale cavittilor seroase articulare. n alte cazuri predispozitia pentru boal se transmite autosomal dominant si depunerea amiloidului intereseaz cu predilectie anumite organe, sistemul nervos, rinichiul, inima. n unele familii se ntlneste transmiterea ereditar a unei forme rare de tumoare tiroidian, carcinomul medular, caracterizat prin depunere interstitial de amiloid. n amiloidoza localizat, depozitele de amiloid intereseaz un singur organ sau tesut sub form de noduli vizibili cu ochiul liber sau infiltratii microscopice. Primul aspect, pseudotumoral, se ntlneste n special n limb, laringe, plmn, tiroid, vezic urinar, ochi. La persoane n vrst se ntlneste si n miocard, creier sau vezicule seminale. Nu rar, depozitele de amiloid sunt nconjurate de infiltrate de limfocite si plasmocite care ar putea fi responsabile de geneza lor. In creier, amiloidul se observ constant n boala numit dement presenil Alzheimer, caracterizat print-o atrofie timpurie a organului, asociat cu importante tulburri functionale. Se pune n evident depunerea amiloidului n peretele vaselor mici din scoart si meninge (angiopatie amiloid), ca si prezenta de corpusculi de amiloid nconjurati de neurofibrile degenerate (plci neuritice) att n scoart ct si n nucleii bazali. n afar de carcinomul medular al tiroidei, amiloidul se ntlneste si n alte tumori neuroendocrine (APUD) plecate din insulele lui Langerhans, n feocromocitoame, n carcinoame nediferentiate ale stomacului. El se depune si n insulele Langerhans la diabetici. Exist argumente n sensul c acest amiloid provine din produsul de secretie al tumorilor respective, mai ales n cazul carcinomului medular de tiroid. Depunerea unor mici cantitti de amiloid n diferite organe nu este evident macroscopic dect dac se execut reactiile caracteristice la nivelul suprafetei de sectiune. Cnd amiloidul se gseste n cantitate mai mare, organul respectiv se mreste n volum, devine mai dens si capt o culoare palid, cenusie si un aspect slninos. Microscopic amiloidul apare intercelular, de multe ori la nivelul membranelor bazale si n peretii vaselor, sub form de mici picturi de material hialin care reactioneaz cu diferitii coloranti specifici. Cantittile mici de amiloid, pe msur ce se acumuleaz se transform n blocuri mai mari care disloc si distrug celulele tesutului respectiv, putnd duce la scoaterea din functiune a organului respectiv. 37

Amiloidoza renal este de obicei cea mai grav manifestare a bolii. Rinichiul, uneori de culoare si dimensiuni normale, de obicei ns mrit n volum, mai palid, cenusiu, prezint o consistent sczut. Pe suprafat pot exista denivelri datorate depozitelor de amiloid precum si santuri rezultate din atrofia tesutului renal n urma leziunilor vasculare. Microscopic, leziunile sunt evidente mai ales la nivelul glomerulului, ncepnd prin depunerea amiloidului n spatiul mezangial, cu ngrosarea membranei bazale si strmtarea lumenului capilarelor glomerulare pn la obliterarea si transformarea progresiv a glomerulilor n blocuri de amiloid. ntr-un anumit stadiu al bolii, glomerulii sunt n mod inegal interesati dar leziunile progreseaz ducnd la distrugerea tuturor acestor structuri cu scoaterea rinichiului din functiune (de cele mai multe ori bolnavii cu amiloidoz mor prin insuficient renal, consecint a acestei nefroze amiloidice). Concomitent, amiloidul se depune pe fata extern a membranei bazale a tubilor renali, apoi si pe cea intern, producnd atrofia epiteliului si aparitia de cilindri hialini n lumenul tubular. n artere si arteriole depunerea amiloidului produce omogenizarea si ngrosarea peretilor, asemntoare modificrilor din hialinoz, ducnd la strmtarea sau obliterarea lumenului. Ischemia consecutiv este responsabil de atrofia tubular si fibroza interstitial. Amiloidoza splinei produce cresterea n volum a organului. Uneori amiloidul se depune preferential la nivelul foliculilor aprnd ca granulatii cenusii si realiznd aspectul numit de Virchow, splin n boabe de sago (depozitele de amiloid seamn cu boabele palmierului sago). Alteori depunerea substantei se face difuz de-a lungul membranelor bazale ale capilarelor sinusoide, aprnd mase albiciose, cu contur neregulat de hart geografic, cu aspect slninos (splin lardacee). Ficatul mai rar interesat, poate ajunge la dimensiuni de cteva kilograme, are o consistent mrit si o culoare cenusie, slninoas. Amiloidul ncepe s se depun n spatiile Disse si de-a lungul capilarelor sinusoide, ducnd la atrofia progresiv a celulelor hepatice si nlocuirea lor cu substanta patologic. n formele primare de amiloidoz se ntlnesc n special leziuni cardiace, n special la persoane de vrst naintat (amiloidoz cardiac senil). Inima apare mrit, de consistent mai ferm, cu prezenta de noduli cenusii subendocardici. Amiloidul se depune la nceput sub endocard, de unde se extinde n tesutul interstitial al miocardului, producnd atrofia fibrelor; exist si concomitente leziuni vasculare. Depozite abundente de amiloid se mai ntlnesc n suprarenal, tiroid, tractul digestiv. n limb leziunea simuleaz o tumoare (tumoarea amiloid a limbii). ntruct si sistemul nervos este interesat n unele cazuri sub form de plci amiloidice caracteristice senilittii si leziuni ale nervilor periferici, nseam c tulburarea de metabolism care duce la aparitia amiloidului nu crut nici un organ. n concluzie, diagnosticul de amiloidoz este stabilit de cele mai multe ori de medicul anatomo-patolog pe masa de autopsie, pe baza examenului macroscopic completat de cele mai multe ori cu examinri histochimice. n unele cazuri, distrofia amiloid n-a avut o important deosebit n producerea mortii, alteori amiloidoza renal sau miocardic a reprezentat cauza mortii prin insuficient renal sau cardiac. Din acest motiv, nefroza amiloidic trebuie presupus de clinician ca o cauz a simptomelor renale (albuminurie, azotemie) la un bolnav cu reumatism cronic, tuberculoz pulmonar sau osteomielit. Punctia-biopsie renal poate elucida diagnosticul, impunnd un tratament mai energic al bolii primare, ntruct n ultimii ani s-au obtinut rezultate n stabilizarea sau regresiunea leziunilor. n unele cazuri de amiloidoz generalizat, diagnosticul a putut fi stabilit si prin biopsie rectal unde s-a pus n evident depunerea substantei n peretii arteriolelor din submucoas. 2. Distrofii ale proteinelor complexe a. Distrofii nucleoproteice

38

Tulburarea metabolismului nucleoproteinelor poate duce, n anumite conditii, la mbolnvirea organismului ca urmare a depunerii n diferite tesuturi a produsilor ultimi de degradare a acizilor nucleici, acidul uric si srurile sale, uratii. Manifestarea principal a acestei tulburri este guta sau podagra. Guta se caracterizeaz prin cresterea cantittii de acid uric n snge si depunerea sa sub form de urati n special n articulatii. Se produc inflamatii acute repetate, nsotite de crize dureroase ce pot duce la leziuni degenerative cronice, cu anchiloz. n functie de natura tulburrilor care produc hiperuricemia, guta se clasific n forme primitive sau secundare. n majoritatea cazurilor este vorba de gut primar, cu caracter familial si mai frecvent la brbati, n care diferite defecte metabolice imprecis cunoscute sunt responsabile pentru o sintez crescut de acid uric, pentru o excretie sczut sau pentru ambele tulburri. n alte cazuri, anumite enzime sunt partial sau total deficiente (hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferaza). Desi defectele metabolice mentionate au un caracter ereditar, boala se manifest rar n copilrie iar la femei apare numai dup menopauz. Exist si forme n care hiperuricemia si simptomele de gut reprezint doar simptome secundare n cadrul altor boli ereditare (sindromul Lesch-Nyhan n care leziunile articulare sunt asociate cu simptome nervoase). Cazurile mai rare de gut secundar sunt de obicei urmarea unei sinteze si degradri exagerate de acizi nucleici, asa cum se ntmpl n poliglobulii, leucemii sau limfoame, dar si n diferite forme de cancer n care n organism se formeaz si se distrug celule n mod excesiv. Insuficienta functiei renale ntlnit n nefrite cronice sau rinichi polichistic poate duce de asemenea la hiperuricemie si gut, ca si tulburrile matabolice produse de diabet, hipotiroidism sau hiperparatiroidism. Ele sunt favorizate de regimul carnat exagerat, sedentarism, consumul de alcool sau medicamentele diuretice. Din aceast cauz guta era mult mai frecvent n secolul trecut. Acidul uric n exces n snge se depune de preferint la nivelul articulatiilor, dar si n alte tesuturi putin vascularizate si bogate n mucopolizaharide acide. Sunt interesate n special articulatiile mici ale degetelor, mai ales halucele (se presupune c temperatura mai sczut la acest nivel favorizeaz depunerea uratilor n tesuturile articulare si periarticulare); pot fi interesate si glezna, clciul sau genunchiul. Depunerea acidului uric sub form de urati determin reactie inflamatoare acut a membranei sinoviale, cu congestie si exudat bogat n leucocite continnd cristale de urati. Articulatia este tumefiat, rosie si foarte dureroas. Dac depunerile se repet, dup un anumit interval, pe suprafata cartilajelor articulare, ca si a membranei sinoviale, depozitele de urati ncep s apar ca niste granulatii albe strlucitoare tofi, constituite din cristale vizibile la microscop dac tesuturile au fost fixate n alcool. n jurul acestor cristale se produce o reactie inflamatoare cu leucocite, macrofage, celule gigante multinucleate si fibroblasi, apoi un tesut de granulatie care evolueaz spre fibroz. Tofii prezint tendint la fuziune si crestere n volum. Fibroza progresiv a articulatiei ca si erodarea cartilajelor articulare si a tesutului osos subiacent duce la diminuarea sau suprimarea mobilittii articulatiilor interesate, la procese de anchiloz. Pe lng sinoviale, cartilaje si capsule articulare, tofii pot fi ntlniti mai rar si n alte tesuturi: cartilajele urechii sau nasului, laringe, limb, valve endocardice, aort, sclerotica ocular, piele. Excretia crescut de urati duce si la depunerea lor n rinichi, de obicei la nivelul piramidelor, cu producerea de nefroz uric, care poate genera scleroza renal. Pe cile urinare se ntlnesc nu rar calculi de urati. Uneori depozite masive de urati pot fi vzute sub form de pulbere strlucitoare galben-aurie la vrful piramidelor renale la nou nscutii decedati n urma unei distrugeri masive de globule rosii (criz hemolitic) sau la cei cu tumori maligne, mai ales dup tratamente agresive cu citostatice. Modificarea poart numele de infarct uric; denumirea este imprecis ntruct, cel putin la nceput, nu exist necroz tisular, desi cu timpul tesutul renal poate fi afectat de depunerea repetat a uratilor. La persoanele cu hiperuricemie, acidul uric n exces n snge se poate depune la nivelul unor tesuturi necrotice, inclusiv a unor infarcte, realiznd acelasi aspect, n aceste cazuri se vorbeste de incrustatie uric. 39

b.Distrofii glicoproteice Distrofiile glicoproteice intereseaz structurile cu compozitie glicoproteic sau mucoproteic. Aceste substante sunt combinatii ale proteinelor cu glucidele, n special cu polimerii numiti mucopolizaharide. Glicoproteinele intr mai ales n constitutia tesutului conjunctiv si a diferitelor sale variante (tesut osos, tesut cartilaginos), ca si componente ale substantei fundamentale, ct si a structurilor fibrilare. Consistenta substantei fundamentale este n mare parte conditionat de gradul de polimerizare a mucopolizaharidelor componente, cu ct acesta este mai nalt, cu att consistenta este mai ferm. Invers, depolimerizarea mucopolizaharidelor duce la fluidificarea substantei fundamentale, precum si la modificri n structura fibrelor. Glicoproteinele intr ns si n constitutia unor produsi de secretie ai epiteliilor glandulare, cum sunt mucusul secretat de mucoasele respiratorii, digestive sau genitale si coloidul produs n foliculii tiroidieni. Glicoproteinele se ntlnesc sub form de cheratin si la nivelul epiteliului pavimentos care formeaz epidermul, conferindu-i rezistenta necesar. Tulburrile metabolismului glicoproteic se traduc fie prin distrofii ale tesutului conjunctiv, inclusiv a fibrelor sale, care si pierd structura obisnuit lund aspectul unor depozite de fibrin (distrofie fibrinoid) sau de mucus (distrofie mucoid). Fat de aceste distrofii interstitiale, glicoproteinele se pot acumula sub form de mucus (distrofie mucoas), coloid (distrofie coloid) sau cheratin (distrofie cheratinic) la nivelul structurilor epiteliale mentionate. Distrofia fibrinoid Este deosebit de interesant n special prin aspectele de patologie general pe care le exprim n legtur, de obicei, cu complexe tulburri de imunitate. Apare de cele mai multe ori sub form de focare multiple n tesutul conjunctiv, cu predilectie n peretii vaselor si n capsulele articulare. Microscopic se traduce prin umflarea fibrelor conjunctive care si pierd structura si se transform ntr-un material amorf, uneori cu structur granular, asemntor fibrinei, de unde numele de intumescent sau necroz fibrinoid. Materialul respectiv, fibrinoidul, se coloreaz n roz cu eozin si, caracteristic, n rosu cu metoda PAS (acid periodic Schiff) a lui Mac Manus, intensitatea reactiei fiind conditionat de importanta procesului de depolimerizare a mucopolizaharidelor componente. Studii microscopice utiliznd n special metode de imunofluorescent au pus n evident n focarele de distrofie fibrinoid att fibrin ct si imunoglobuline si complement. n acelesi timp, n jurul lor se ntlneste o acumulare de celule de tip inflamator, polinucleare, limfocite, plasmocite sau macrofage. Aceste observatii sugereaz c modificrile mentionate sunt urmarea unei reactii imune rezultate din ntlnirea unor antigene cu anticorpii (imunoglobuline) si complementul, care induce o reactie inflamatoare. Se produce un aflux de leucocite si cresterea permeabilittii vasculare, cu extravazarea de plasm si fibrinogen. Secretia de enzime proteolitice de ctre leucocitele activate determin depolimerizarea mucopolizaharidelor din colagenul care formeaz fibrele si substanta fundamental a tesutului conjunctiv. De cele mai multe ori la baza aparitiei unor focare multiple de distrofie fibrinoid stau reactii imune de tip particular (complexe imune, reactii autoimune). Sugestia este confirmat si de posibilitatea reproducerii unor astfel de leziuni prin sensibilizarea animalelor de experient la diferite antigene. Dup o prealabil nmultire a plasmocitelor din splin si nodulii limfatici, celule secretoare de imunoglobuline, apar focare multiple de necroz fibrinoid, n special n miocard. Necroza fibrinoid se ntlneste si n cursul fenomenelor Schwartzmann sau Arthus, expresie a unor reactii imune, si chiar n boala serului. n jurul focarelor se constituie un tesut de granulatie care resoarbe materialul necrotic si se transform apoi n tesut conjunctiv fibros, cicatricial. Astfel de leziuni extinse si repetate pot duce cu timpul la nlocuirea unor portiuni importante din structura unor organe cu tesut conjunctiv sau la fibroz, diminund sau chiar abolind capacitatea lor functional. Deosebit de 40

grave sunt leziunile din peretele vascular, producnd tromboze si hemoragii cu toate consecintele lor. n 1941, Klemperer a individualizat n cadrul proceselor patologice n care se ntlneste necroz fibrinoid, un numr de 6 boli n care n tesutul conjunctiv-vascular se produc multiple astfel de focare. El le-a numit boli de colagen vrnd s sublinieze faptul c leziunea caracteristic este depolimerizarea substantei colagene, component esential a tesutului conjunctiv. Diferite prin etiopatogenez, de natur imun sau probabil imun prin localizarea leziunilor si gravitatea evolutiei, toate aceste boli au ca trstur comun aparitia de multiple focare de necroz fibrinoid, asociate cu reactii granulomatoase care duc la fibroz cicatricial. Aceste boli sunt reumatismul acut, reumatismul cronic, lupusul eritematos, poliarterita nodoas, dermatomiozita, sclerodermia. Ulterior li s-a adugat si boala mixt a tesutului conjunctiv, n care la acelasi bolnav se combin simptome caracteristice lupusului, dermatomiozitei, sclerodermiei si reumatismului cronic. Importanta cunoasterii exacte a acestor boli este o conditie esential aplicrii unui tratament corect, urmrind ntreruperea reactiei imune responsabil de aparitia leziunilor sau cel putin moderarea ei. O metod pretioas n confirmarea diagnosticului clinic si de laborator este executarea unei biopsii musculo-cutanate, cuprinznd piele, hipoderm si tesut muscular striat. De cele mai multe ori, n materialul respectiv se ntlnesc modificri microscopice caracteristice sau sugestive pentru una din boli, n functie de existenta necrozei fibrinoide, de caracterul reactiei granulomatoase si de structurile interesate. n ultimul timp, specialistii prefer s numeasc aceste boli, boli ale tesutului conjunctiv ntruct sub numele de boli de colagen au fost desemnate procese patologice datorate unor defecte structurale nnscute ale colagenului. Astfel, sindromul Ehlers-Danlos include cel putin 8 boli prezentnd acest caracter. Defectul mentionat se traduce n special printr-o hiperelasticitate a pielii asociat cu capsule articulare foarte laxe permitnd cele mai neobisnuite miscri, dar si frecvente luxatii. Dup 40 de ani, pielea, care n copilrie si adolescent nu prezint modificri particulare cu exceptia extensibilittii exagerate, devine zbrcit si foarte fragil, rupndu-se cu usurint; cele mai mici traumatisme produc ulceratii extinse. Mai grav este faptul c se pot produce hernii diafragmatice, ca si rupturi spontane ale intestinelor sau arterelor, inclusiv anevrism disecant al arterei aorte. Focare de distrofie fibrinoid se ntlnesc si n boli n care patogeneza imun n-a putut fi demonstrat n mod convingtor. Astfel, n formele maligne de hipertensiune arterial, boal care apare cu predilectie la persoane tinere, rezistent la tratament, cu evolutie rapid spre un sfrsit letal, apar focare multiple de distrofie fibrinoid n peretii arterelor mici si arteriolelor, asociate cu hemoragie si tromboz si ducnd la fibroz obliterativ. Un aspect asemntor mbrac si zona de necroz caracteristic unui ulcer cronic gastric sau duodenal, sau se ntlneste n vilozittile coriale ale placentei, spre sfrsitul sarcinii. Unii specialisti consider c prezenta acestor leziuni ar sugera existenta unei componente imune si n patogeneza acestor boli. Distrofia mucoid Distrofia mucoid este cealalt form de distrofie glicoproteic interstitial, caracteristic tesutului conjunctiv. Const n transformarea diferitelor varietti de tesut conjunctiv n tesut mucos sau asemntor celui mucos, sub actiunea unor factori patogeni. Acest tesut, abundent la embrion, nu-l mai regsesti la nastere dect sub forma gelatinei lui Warthon din cordonul ombilical si nu apare n organismul adult dect n conditii patologice. Se coloreaz metacromatic n roz sau rosu cu albastru de toluidin sau tiamin si nu reactioneaz cu mucicarminul, subliniind diferenta structural de mucusul secretat de celulele epiteliale. n formele grave de denutritie, focare de distrofie mucoid pot fi ntlnite n mduva hematogen a oaselor, dar si n tesutul adipos sau cartilaginos. n hipotiroidism, distrofia mucoid generalizat a tesutului celular subcutanat confer bolii numele de mixedem sau edem mucos. 41

Rar pot s apar tumori constituite din tesut mucos, tumori benigne, mixoame, sau maligne, mixosarcoame. Mai des se ntlnesc zone de distrofie mucoid sau mixoid n diferite alte tumori benigne, fibroame, condroame sau maligne, fibrosarcoame, condrosarcoame, osteosarcoame, tumori maligne embrionare. Tesutul mucoid este caracteristic celei mai frecvente tumori a glandelor salivare, adenomul pleomorf. Distrofia mucoas Mucusul sau mucina este o substant vscoas produs de diferitele tipuri de celule sau glande ale mucoaselor digestive, respiratoare sau genitale. Const dintr-un complex de proteine si mucopolizaharide cu greutate molecular mare. Se coloreaz metacromatic n rosu, asemntor mucoidului, cu albastru de toluidin sau tionin, dar spre deosebire de acesta se coloreaz specific n rosu cu mucicarmin. n functie de natura neutr sau acid a mucopolizaharidelor pe care le contine se coloreaz si cu PAS sau albastru alcian . Distrofia mucoas sau mucinoas const n acumularea mucusului n mucoasele care l secret sau n cavittile pe care acestea le delimiteaz. Astfel, n procese inflamatoare cronice, aceste mucoase apar ngrosate si acoperite cu o cantitate crescut de mucus, care este, de exemplu, eliminat prin expectoratie n bronsitele cronice. Examenul microscopic evidentiaz n acest proces nmultirea celulelor sau glandelor productoare de mucus. n gastritele cronice, n mucoasa respectiv pot apare celule caliciforme caracteristice n mod normal intestinului, constituind metaplazia intestinal a acestei mucoase; cancerul gastric ar aprea mai frecvent n gastritele cronice asociate cu aceast modificare. Pe un col uterin inflamat, glandele se pot obstrua, dilatndu-se chistic si dnd nastere oulor Naboth, surs de eroziuni care ntretin procesul inflamator. Obstructia apendicelui n procese inflamatoare cronice poate duce la dilatarea chistic a acestui organ si acumularea mucusului secretat n exces, constituind mucocelul apendicular. n boala numit fibroz chistic sau mucoviscidoz, caracterul vscos al secretiei mucoase, datorit unor defecte enzimatice ereditare, duce la acumularea mucusului n lumenele glandulare respective care se dilat chistic producnd atrofia mucoaselor sau organelor respective pe seama fibrozei asociate. Leziunile intereseaz glandele salivare, mucoasa respiratoare si digestiv, ficatul si pancreasul. n special chisturile bronsice se complic cu infectii si supuratii de multe ori grave. Mucusul se poate acumula si n unele tumori benigne si maligne. Unele din cele mai frecvente tumori ale ovarului sunt adenoamele chistice mucinoase, constituite din cavitti chistice dilatate pline cu mucus. Ele se pot maligniza, transformndu-se n carcinoame. i alte tumori maligne plecate din mucoasa digestiv sau respiratoare, dar si din organele genitale sau gland mamar, pot suferi o distrofie mucoas, primind o consistent moale, gelatinoas si un aspect translucid. Intereseaz n special carcinoamele gastrice, colice, bronsice sau mamare. Microscopic se caracterizeaz prin acumulare de mucus n celulele tumorale care apar umflate, rotunde, cu nucleul mpins la periferie, avnd un aspect caracteristic de inel cu pecete, citoplasma este nlocuit n cea mai mare parte sau comple cu mucus care apare ca o retea care reactioneaz caracteristic cu colorantii mentionati. Mucusul se poate acumula n mari cantitti si extracelular. n general, distrofia mucoas nu modereaz malignitatea tumorilor respective, cu o exceptie: formele mucinoase extracelulare de carcinom mamar prezint de obicei o evolutie mai lent dect carcinoamele mamare obisnuite. Distrofia coloid Distrofia coloid const n acumularea de coloid n glanda tiroid ducnd la cresterea n volum a organului. Coloidul este o substant vscoas, gelatinoas; microscopic, pe preparate colorate cu hematoxilin-eozin, apare ca un material omogen, transparent, de culoare roz, care umple foliculii tiroidieni. Are o compozitie glicoproteic si contine hormoni tiroidieni sub forma 42

inactiv de tiroglobulin; n functie de necesittile organismului, acest substant este resorbit de epiteliul tiroidian si transformat, prin reactii enzimatice, n tiroxin activ, care este eliberat n snge. Aceast activitate este controlat de hormonul stimulator al tiroidei, secretat de hipofiza anterioar, n prezenta unei cantitti convenabile de iod provenit din ap si alimente. O cantitate insuficient de iod blocheaz aceste reactii si coloidul ncepe s se acumuleze n foliculii tiroidieni, producnd cresterea n volum a glandei, fenomen numit gus. Spre deosebire de gusile de alt natur, inflamatoare sau tumoral, acest tip de gus se numeste distrofic sau coloid. Se ntlneste n form endemic n anumite regiuni, mai ales n vi adnci dintre munti, unde apa si solul nu contin cantitti suficiente de iod. Se previne si se trateaz prin administrare de sare iodat. n alte regiuni, aparitia gusei este urmarea prezentei n anumite alimente (varz, conopid, sfecl, manioc) a unor substante care se interfereaz cu metabolismul iodului (factori gusogeni). Forme sporadice de gus pot fi observate la adolescenti si femei tinere n legtur cu o relativ insuficient a aportului de iod determinat de necesittile metabolice crescute din pubertate sau sarcin. Exist si cel putin patru defecte metabolice ereditare ducnd la aparitia gusei, printre care cel mai caracteristic este sindromul Pendred n care distrofia tiroidian este asociat cu surditate. Gusa coloid prezint dou aspecte principale n functie de stadiul evolutiv. n primul stadiu de gus difuz, tiroida creste moderat si simetric n volum pn la 500 grame, pe seama nmultirii foliculilor, apoi a dilatrilor, de multe ori chistice, n urma umplerii cu coloid. Epiteliul apare turtit. Macroscopic, pe suprafata de sectiune apare un aspect gelatinos. Dac tulburarea persist si este neglijat, tiroida poate ajunge la greutti de peste 2 kilograme si capt un caracter nodular, simulnd uneori o tumoare malign. La sectiune, aspectul gelatinos este ntrerupt de travee albicioase de tesut conjunctiv, nu rar continnd depozite calcare si de striatii sanguinolente. Ruperea foliculilor chistici, cu producere de hemoragii si procese consecutive de fibroz, sunt responsabile de acest aspect nodular n fazele avansate ale bolii. n faza timpurie, difuz, pot apare rar semne de hipofunctie, care este mai frecvent n faza nodular putnd duce la mixedem. Exist si posibilitatea unei hiperfunctii a tiroidei distrofice (gus basedowificat). Distrofia cheratinic Distrofia cheratinic sau cheratoza const n cresterea cantittii de cheratin n anumite portiuni din epiderm, ca si aparitia substantei n unele mucoase pavimentoase sau n zone de mataplazie pavimentoas a mucoaselor glandulare. ngrosarea stratului cornos al pielii se numeste hipercheratoz. Cnd procesul de cheratinizare decurge anormal, n sensul c nu exist o concordant ntre ncrcarea celulelor cu cheratin si gradul de picnoz al nucleilor sau lipseste stratul granulos, se vorbeste de paracheratoz. Cnd cheratinizarea se produce n plin strat mucos sub form de grupuri de celule cheratinizate, unele n form de bulb de ceap sectionat (perle epiteliale sau globi epidermici) tulburarea poart numele de discheratoz. Cheratoza este urmarea actiunii asupra pielii sau a mucoaselor a unor factori iritanti, de natur mecanic sau inflamatoare. Astfel, hipercheratoza circumscris cutanat, urmare a iritatiilor mecanice repetate, constituie clavusul sau bttura. O relativ ngrosare a stratului de cheratin poate apare pe pielea descoperit, n special la fat, la persoanele expuse timp ndelungat soarelui si intemperiilor (piele de agricultor sau de marinar). Diferitele procese infectioase cutanate pot produce zone circumscrise, de multe ori caracteristice, de cheratoz. Astfel, unele rozeole sifilitice, leziunile cutanate ntlnite n sifilisul secundar, pot prezenta ngrosarea stratului cornos care le confer aspect de cochilie de scoic (sifilide ostracee). De asemenea, n micoze cutanate sau superficiale (tricofitie, microsporie) modificrile cheratozice sunt caracteristice agentilor patologici respectivi. Psoriaza, boal cu patogenez neelucidat, se caracterizeaz prin aparitia pe piele a multiple plci cheratozice, de dimensiuni si forme diferite, foarte pruriginoase, n care alungirea papilelor epidermice este 43

nsotit de hipercheratoz si paracheratoz. n ichtioz, boal ereditar din fericire rar, o hipercheratoz cu tendint de generalizare produce crpturile epidermului si realizarea unui aspect caracteristic de solzi de peste. La nivelul mucoaselor, zonele circumscrise de cheratinizare apar ca plci de culoare albicioas, usor ridicate, numite leucoplazii. Se ntlnesc n special la nivelul mucoasei bucale (la cei cu igien neglijat, dinti cariati sau proteze defectuoase), bronsice (la fumtori) sau a colului uterin si nu exceptional preced aparitia unui cancer. De fapt, producerea unor cantitti excesive de cheratin este caracteristic unor tumori epiteliale benigne si maligne. Dintre cele benigne numite papiloame sau veruci, unele apar la copii sau tineri si sunt urmarea unei infectii cu virusuri din grupa papiloma. Asa sunt verucile vulgare, mici excrescente rugoase, albicioase, dure, aprute n special pe degete sau condiloamele acuminate, excrescente multiple, ascutite, conopidiforme, dure, pe organele genitale externe sau perineu la cei cu igien neglijat. Dup 40 de ani apar proeminente de culoare brun, de consistent mai moale, n care n stratul bazal si parabazal hiperplaziat se observ perle cheratozice. Se numesc papiloame bazocelulare sau veruci senile si cnd apar n numr mare si n scurt timp, pot s semnaleze existenta unui cancer visceral, n special gastrointestinal (semnul lui Leser- Trelat). Toate aceste leziuni nu prezint tendint de transformare malign. n schimb, la persoanele n vrst, pot apare, de obicei pe pielea fetei, papiloame hipercheratozice senile prezentnd o anumit tendint de transformare malign. Cnd papilomul hipercheratozic este unic si voluminos, cu aspect de corn, se numeste corn cutanat. Cheratinizarea este frecvent ntlnit n carcinoamele epidermoide sau spinocelulare plecate din piele dar si de pe mucoase sau din diferite organe, sub forma perlelor cheratozice. Cnd fenomenul este exprimat indic o crestere mai lent a tumorii, un prognostic mai favorabil. Uneori cheratinizarea este att de exprimat nct tumoarea se opreste n evolutie si se poate chiar vindeca (carcinom epidermoid autovindecabil sau cheratoacantom). Cnd ntr-un carcinom glandular se ntlnesc zone de celule pavimentoase interesate de fenomene de cheratinizare se vorbeste de adenoacantom. c. Distrofii pigmentare Pigmentii sunt substante colorate de cele mai multe ori de natur proteic (cromoproteine) rezultate din combinarea unei structuri cromatice cu o grupare proteic. Unii dintre ei au un rol esential n fiziologia organismelor vii, cum sunt clorofila pentru plante si hemoglobina pentru animale. Din aceast cauz prezenta lor n cantitti insuficiente poate s duc la mbolnvirea organismului, dup cum acumularea lor n cantitti exagerate poate reprezenta cauza sau expresia unor boli. Cei mai multi pigmenti din organismul uman sunt sintetizati de ctre acesta, de unde numele de pigmenti endogeni. Cei mai importanti sunt hemoglobina si derivatii si constituind categoria pigmentilor hemoglobinici; exist ns si importanti pigmenti nehemoglobinici. n organism pot ptrunde din exterior substante colorate de natur organic sau anorganic, pigmenti exogeni, a cror acumulare poate produce de asemenea leziuni. Structura proteic a majorittii pigmentilor justific ncadrarea distrofiilor pigmentare n cadrul distrofiilor proteice. Patologia pigmentilor hemoglobinici Hemoglobina, pigment rosu cu structur tetrapirolic si continut de fier este responsabil de transportul oxigenului de la plmni la tesuturi sub form de oxihemoglobin. Se poate acumula n organism sub forma diferitilor si derivati, unii continnd n continuare fier, cum sunt hemosiderina si hemomelanina, altii lipsiti de fier ca bilirubina si derivatii si sau porfirinele. Hemosiderina si alti pigmenti ferici Hemosiderina este un pigment feric care apare la microscop ca granule de culoare brunnegricioas predominant intracelulare care nu se decoloreaz cu ap oxigenat si se coloreaz n 44

albastru cu reactivul Perls (ferocianur de potasiu si acid clorhidric). Provine din agregarea feritinei, structur micelar format din fier si proteine, n urma degradrii hemoglobinei. Acumularea hemosiderinei n organism, hemosideroza, este cea mai important expresie a tulburrii metabolismului fierului. Exist forme locale de hemosideroz aprute n legtur cu hemoragii n diferite tesuturi si organe, dup cum exist forme generalizate, urmare a unei hemolize exagerate dar si a altor mprejurri. Hemosideroza localizat se ntlneste la nivelul focarelor hemoragice, unde hemoglobina din eritrocitele extravazate si hemolizate este ncorporat n macrofage. Hemosiderina coloreaz un timp n brun focarele hemoragice, ca si tesutul conjunctiv provenind din cicatrizarea infarctelor. Acelasi fenomen se ntlneste n organele cu staz cronic complicat cu hemoragie: induratia brun a plmnilor cu staz cronic, ca si depozitele centrolobulare de hemosiderin n staza cronic hepatic. Hemosideroza generalizat se ntlneste n diferite forme de anemie hemolitic, fiind mai exprimat n formele grave de anemie mediteraneean. Hemosiderina se depune n macrofage, n special n splin si n celulele Kupffer din ficat. Cu timpul splina poate creste n dimensiuni pe seama hiperplaziei macrofagelor. n forme exprimate si n urma nmultirii concomitente a tesutului conjunctiv apar noduli fibrosi pigmentati numiti noduli siderotici Gamna-Gandi. Mai rar, n astfel de conditii, se produce depunerea pigmentului si n celulele parenchimatoase (ficat sau alte organe), producnd distrofie si fibroz. Depuneri de hemosiderin n diverse organe, de asemenea predominant n splin si ficat, se ntlnesc si la persoane tratate ndelung cu preparate de fier sau care au primit transfuzii repetate. Consumul exagerat de alcool care favorizeaz absorbtia intestinal a fierului nc poate fi asociat cu fenomene de hemosideroz. Acest fenomen este caracteristic unor triburi africane bantu care si prepar alimentele, inclusiv buturile alcoolice, n vase de fier. Fat de aceste forme de hemosideroz secundar, mai rar se ntlneste o form de hemosideroz generalizat primar, numit si hemocromatoz. Se datoreste unui defect nnscut de metabolism n care depunerea hemosiderinei depseste capacitatea macrofagelor, interesnd parenchimul unor organe, n special n ficat, pancreas, miocard. Nu se cunoaste exact defectul functional n urma cruia se absorb cantitti exagerate de fier prin mucoasa digestiv; se pare c este deranjat procesul de excretie fiziologic, n urma cruia surplusul de fier absorbit de epiteliul intestinal se elimin prin descuamarea celulelor respective. Boala prezint o evident predilectie pentru brbati, urmare a consumului crescut de alcool, dar si a unei actiuni protectoare a menstruatiei la femei. Depunerea masiv de fier, uneori pn la 80 de grame (normal 5 grame), face ca uneori s fie impresionat detectorul de metale. n ficat, sunt interesate celulele Kupffer care se nmultesc; dup saturarea capacittii lor de fixare, hemosiderina se depune si n celulele hepatice. Acestea se necrozeaz si progresiv sunt nlocuite cu tesut conjunctiv, constituindu-se un proces de ciroz. Ficatul scade n volum, devine dur, cu suprafata si marginile neregulate, datorit nodulilor formati de tesutul hepatic strangulat de zone de fibroz. El are o culoare brun nchis, datorit depunerii hemosiderinei, dar si a altor pigmenti (hemofuscina, lipofuscina), de unde si denumirea de ciroz pigmentar. Se caracterizeaz printr-o evident tendint de transformare canceroas (pn la 20% din cazuri). La microscop este foarte caracteristic nmultirea tesutului conjunctiv din spatiile porte care comprim si dezorganizeaz lobulii hepatici; coloratia Perls permite punerea n evident a unor cantitti abundente de hemosiderin n celulele Kupffer, n celulele hepatice, ca si n tesutul conjunctiv. Diagnosticul se stabileste prin executarea acestei coloratii pe preparate provenite din tesut hepatic extras prin punctie. Depunerea hemosiderinei n tesutul interstitial si parenchimul glandular al pancreasului duce la pigmentarea si fibroza acestui organ, asociat cu aparitia diabetului. Coexistenta acestui simptom cu coloratia brun a tegumentelor a determinat denumirea de diabet bronzat. Alte glande, ca suprarenalele, tiroida, testiculii, glandele salivare ca si rinichii, tractul intestinal, muschii scheletici, apar colorate n brun si interesate de multe ori de grade variabile de fibroz. Depunerea masiv de hemosiderin n miocard poate determina insuficient cardiac. 45

Alt pigment cu continut de fier este hemomelanina sau hemozoina. Are o culoare negricioas, fiind decolorat partial de apa oxigenat si reactionnd mai slab cu coloratia Perls. Provine din descompunerea hemoglobinei ingerate de parazitul malariei ptruns n eritrocite. Se ntlneste n macrofagele din splin, mduva hematogen si nodulii limfatici, ca si n celulele Kupffer, sub forma unor granulatii brune-negricioase. n cantitate mare poate si el conferi o culoare nchis acestor organe. Prezenta sa n eritrocitele din vasele cerebrale d o nuant nchis scoartei cerebrale, n formele grave, pernicioase, nu rar fatale de malarie. Fenomenul este urmarea adeziunii eritrocitelor infestate de celulele endoteliale ale vaselor cerebrale. n jur se produc hemoragii si mici focare inflamatoare (granuloame malarice Durk). Eradicat n tara noastr, malaria continu s bntuie n multe tri din Africa, Asia si America de Sud: n ultimii ani numrul bolnavilor se apreciaz la 10 milioane, nregistrndu-se 1-1,5 milioane de decese anual. n focarele hemoragice, pe lng hemosiderina pozitiv la reactie Perls se ntlnesc granule brune-glbui de hematin, derivat de hemoglobin, n care fierul nu reactioneaz cu metoda mentionat, fiind mascat de legturile sale cu substante organice. Bilirubina si derivatii si Bilirubina este un derivat al hemoglobinei avnd aceeasi structur tetrapirolic dar fiind lipsit de fier. Cea mai mare parte a bilirubinei (85%) provine din hemoglobina eritrocitelor uzate care la nivelul macrofagelor din splin, dar si din ficat si mduva oaselor este scindat ntrun pigment hemic si globin. Prin ndeprtarea sub actiunea unor enzime, a fierului din nucleul porfirinic al hemului rezult bilirubina, de culoare galben-aurie si biliverdina, compus oxidat de culoare verde. Restul bilirubinei, asa numita bilirubin de scurt circuit este sintetizat direct de mduva hematogen n cursul formrii hemoglobinei sau n ficat n cursul formrii altor hemoproteine (citocrom, catalaz, peroxidaze). Indiferent de origine, bilirubina este legat de o structur proteic si ajunge pe cale sanguin n ficat. n aceast form complex, bilirubina nu poate fi excretat n urin fiind insolubil n ap si nu reactioneaz direct cu reactivul van den Bergh, de unde si denumirea de bilirubin indirect (hemobilirubin). n ficat, la nivelul membranelor celulare, bilirubina se separ de componenta proteic si ptrunde n celulele hepatice unde, n reteaua endoplasmatic, o molecul de bilirubin este conjugat cu dou molecule de acid glicuronic transformndu-se n bilirubin conjugat sau biglicuronic. Aceast reactie se produce sub actiunea glicuroniltransferazei. Prin aceasta, bilirubina devine solubil n ap, putnd fi secretat de celula hepatic n bil (colebilirubina) si reactioneaz direct cu reactivul van den Bergh (bilirubin direct). Ajuns n intestin, sub actiunea microbilor, bilirubina este eliberat din combinatia diglicuronic si redus n urobilinogen si stercobilinogen, care n cea mai mare parte se elimin prin materiile fecale sub forma oxidat de stercobilin. O parte din urobilinogen se absoarbe prin circulatia portal ajungnd n ficat (ciclul enterohepatic) de unde este din nou excretat n bil, cu exceptia unor mici cantitti eliminate prin urin sub form de urobilin. n organismul sntos bilirubina nu se elimin prin urin. Cnd desfsurarea normal a acestor fenomene este tulburat si concentratia normal a bilirubinei sanguine (0,1-1 mg%) este depsit, n snge aprnd uneori si bilirubin direct, pigmentul se elimin prin urin. Cnd bilirubina depseste 2-3 mg%, tesuturile organismului, n special pielea si scleroticele se coloreaz n galben, aprnd icterul. Predilectia bilirubinei pentru sclerotice tine de afinitatea sa pentru fibrele elastice abundente la nivelul tunicii externe a globului ocular. n functie de cantitatea de bilirubin, culoarea glbuie a tegumentelor poate s vireze spre verzui (icter viridans) sau s ia o nuant negricioas (icter melas). Icterul este urmarea unei hemolize crescute (icter hemolitic sau prehepatic), a unor leziuni ale celulelor hepatice (icter hepatic sau hepatocelular) sau a unei 46

obliterri a cilor biliare care mpiedic curgerea bilei n duoden (icter mecanic sau posthepatic). Fiecare form prezint anumite caracteristici. Icterul hemolitic se ntlneste n diferitele forme de anemii hemolitice, n care rezistenta globular sczut sau prezenta unor anticorpi exagereaz procesul de hemoliz. Se ntlneste si n cazul unor hemoragii masive, n special pulmonare sau digestive sau n infarcte. Culoarea glbuie a tegumentelor nu este deosebit de pronuntat si nu exist de obicei semne de suferint din partea sistemului nervos sau a altor organe. La copii, n special la nou-nscuti, cantitti masive de bilirubin pot depsi bariera hematoencefalic si produce leziuni ale neuronilor, n special n nucleii cenusii dela baza creierului (icter nuclear). ntruct bilirubina sanguin este crescut numai pe seama formei indirecte, insolubile, pigmentul nu se elimin prin urin (icter acoluric). Excesul de bilirubin eliminndu-se prin bil, fecalele sunt hipercolorate continnd o cantitate crescut de stercobilin. Din acelasi motiv creste cantitatea de urobilin n urin. Icterul hepatocelular apare n procesele infectioase si toxice care intereseaz parenchimul hepatic, n special n hepatitele acute produse de virusuri, mai rar de alti microbi, n intoxicatii cu substante hepatotrope, sub actiunea unor medicamente si n unele forme de ciroze hepatice sau inflamatii ale cilor biliare intrahepatice (angiocolite). Celulele hepatice lezate sunt incapabile att s preia bilirubina si s o conjuge, ct si s o excrete, dup conjugare. Din aceast cauz, n snge sunt crescute ambele forme de bilirubin. Bilirubina direct eliminndu-se prin urin, aceasta apare de culoare nchis (icter coluric), n timp ce fecalele apar decolorate. n functie de intensitatea leziunilor hepatice, apar semne de suferint din partea altor organe, n special a sistemului nervos si a rinichilor. Leziunile parenchimului hepatic se traduc prin aparitia n ser a unor enzime caracteristice, transaminazele glutamic-oxalacetic si glutamic-piruvic, indicnd procese de necroz parenchimatoas, ca si a fosfatazei alcaline indicnd un proces inflamator interstitial. Icterul mecanic este urmarea obstrurii cilor biliare extrahepatice de ctre calculi pe canalul hepatic sau coledoc,sau prin cancere ale acestor canale, ale ampulei lui Vater si n special ale capului pancreasului. Procese inflamatorii pot produce obstructia prin secretii sau fibroz. Compresiunile externe prin procese inflamatorii sau tumorale (abcese subhepatice, pancreatite, adenopatii) nc pot fi responsabile de producerea icterului mecanic. La nou-nscuti se pot ntlni malformatii ale cilor biliare (agenezii, atrezii). S-a incriminat si spasmul prelungit al sfincterului lui Oddi. Bila neputndu-se elimina, stagneaz n ficat (colestaz), disloc celulele hepatice si se revars n snge unde apare crescut bilirubina direct,care se elimin prin urin (icter coluric). n schimb materiile fecale sunt complet decolorate, lipsite de stercobilin. n formele prelungite, icterul se accentueaz progresiv, apar semne de suferint a altor organe. Ficatul ncepe s sufere si el din cauza stazei biliare, crescnd bilirubina indirect si transaminazele, simptomele clinice si de laborator apropiindu-se de cele ale icterului hepatocelular. n cazuri rare, hiperbilirubinemia si icterul pot fi expresia unui defect ereditar al metabolismului bilirubinei. Aceste boli trebuie diferentiate de formele obisnuite de icter. Astfel, se ntlneste sindromul Gilbert (2-6 % din populatie), caracterizat prin episoade de icter, usoare si trectoare (persoana este mai mult icteric dect bolnav) aprute dup pubertate. n snge se observ o crestere usoar a bilirubinei indirecte. Episoadele icterice sunt declansate de stri de oboseal, lips de alimentatie, ncordare nervoas, alcool, anumite medicamente si infectii intercurente. Se presupune o inertie congenital a celulelor hepatice n captarea bilirubinei sanguine, desi recent s-au pus n evident si unele tulburri n metabolismul glicuroniltransferazei. Microscopic nu se observ modificri, cu exceptia unor depuneri de lipofuscin, dar electronooptic la unele persoane cu acest sindrom apare o hipertrofie a reticulului endoplasmatic. Sindromul Crigler- Najjar se datoreste unei deficiente a glicuroniltransferazei. n cazul lipsei totale a enzimei apare o crestere important a bilirubinei indirecte putnd duce la icter nuclear si la deces n primul an de viat. Exist si forme n care enzima este numai partial deficient, n care icterul, desi apare imediat dup nastere este mai discret si permite 47

supravietuiri pn peste 50 de ani. n unele forme congenitale, alimentarea artificial sau de ctre alte persoane a copilului poate duce la disparitia icterului, demonstrnd c enzima exist dar este inactivat de ctre un factor prezent n laptele matern (sindrom Lucey-Driscoll). n alte cazuri exist un defect ereditar n capacitatea celulelor hepatice de a excreta bilirubina conjugat. Aceasta se acumuleaz n snge, ca si cea neconjugat, producnd episoade icterice de obicei din tinerete, nainte de 20 de ani (sindrom Rotor). Cnd exist tulburri si n excretia altor substante, n ficat se acumuleaz pigmenti n genul lipofuscinei si melaninei, conferindu-i o culoare nchis, sindromul se numeste Dubin-Johnson; apare ntre 15-25 de ani, caracterizat prin icter si tulburri dispeptice. Culoarea glbuie produs de icter, evident n special la nivelul scleroticelor si tegumentelor, este aparent si la nivelul seroaselor, ficatului si, rinichiului, mai putin la nivelul sistemului nervos central si al muschilor. Microscopic, pigmentii biliari pot fi vzuti n celule sub form de pulbere brun-verzuie care reactioneaz caracteristic histochimic, n celulele hepatice si celulele Kupffer, ca si n epiteliul tubilor renali. Bilirubina poate s apar si sub form de conglomerate mai mari, de culoare brun-nchis, prezente n lumenul canalelor biliare si constituind trombii biliari. La nivelul piramidelor renale depunerea bilirubinei produce asanumitele infarcte biliare. n sfrsit, la nivelul focarelor hemoragice mai vechi, se ntlneste alturi de hemosiderin si hematin, un pigment brun-glbui aprnd uneori sub form de cristale rombice si reactionnd pozitiv cu solutia van den Bergh. Este vorba de hematoidin, derivat hemoglobinic lipsit de fier si foarte asemntor ca structur bilirubinei. Apare sub form de precipitate numai cnd hemoragia este masiv si resorbtia se face cu dificultate. Porfirinele Porfirinele sunt substante colorate cu structur tetrapirolic care n combinatie cu diferite metale dau nastere unor pigmenti cu rol biologic important si larg rspndire n regnul vegetal (clorofila) sau animal (hemoglobina, citocromii). Porfirinele pot fi puse n evident cu usurint n urma faptului c, chiar n mici cantitti, prezint o intens fluorescent rosie n lumin ultraviolet. Fiecare porfirin se poate ntlni sub form de diferiti izomeri. n organismul uman se gseste porfobilinogen, precursor necolorat si derivatii si, protoporfirina, coproporfirina si uroporfirina. Protoporfirina este substanta care prin combinare cu fierul produce nucleul hemic al hemoglobinei. Coproporfirina (tipul I si III) se elimin n mod normal prin bil si materii fecale, putnd apare si n urin (coproporfirinurie) n intoxicatia cu plumb, poliomielit, boli hepatice, anemie hemolitic, limfom Hodgkin. Uroporfirina (de asemenea tipul I si III) se elimin n mici cantitti prin urin, n intoxicatia cu plumb, aceast eliminare fiind crescut. Fat de aceste tulburri secundare ale metabolismului porfirinelor (porfirii secundare), exist si cteva boli care sunt expresia unor tulburri primare ereditare ale metabolismului acestor substante (porfirii primare). Porfiria eritropoietic congenital, cea mai rar dar si cea mai grav form, este urmarea unei anomalii genetice n ce priveste conversiunea porfobilinogenului n porfirine de tip I si III la nivelul mduvei hematogene. Pe lng porfirine de tip III utilizate la sinteza hemoglobinei, se formeaz cantitti mari de porfirine de tip I care nu pot fi transformate n pigmenti biliari si se elimin prin urin si fecale, depunndu-se n acelasi timp n tesuturi, n special n mduva oaselor, dinti sau piele. Boala apare de la nastere sau din copilrie si se caracterizeaz prin leziuni datorate fotosensibilittii tesuturilor n care s-a depus porfirina, cu eliberare de histamin. Pe fat si mini apar bule care se ulcereaz si dau nastere la cicatrici vicioase mergnd pn la amputarea degetelor. Dintii pot avea o culoare purpurie sau prezint o fluorescent rosie n lumin ultraviolet, ca si falangele sau precursorii nucleati ai eritrocitelor din mduva oaselor. Excretia mare de porfirine confer urinii o culoare rosie sau purpurie. Boala progreseaz lent ducnd la 48

moarte prin infectii intercurente sau anemie hemolitic. La necropsie se poate ntlni o culoare roscat a oaselor si hiperplazia mduvei hematogene. Porfiria intermitent acut, cea mai frecvent form de porfirie, este expresia unui defect ereditar de metabolism n urma cruia porfobilinogenul se formeaz n exces n ficat sau nu poate fi transformat n porfirin, acumulndu-se n acest organ si eliminndu-se prin urin. Boala se manifest din tinerete sau la vrsta mijlocie sub form de crize acute, uneori foarte violente, caracterizate prin dureri abdominale simulnd colica renal. Exist si simptome nervoase (delir, convulsii, paralizii, psihoze) si hipertensiune arterial. Urina contine mari cantitti de porfobilinogen; dup un numit timp, n urma oxidrii, acesta se transform n porfirine si urina devine rosie. La microscop se constat leziuni ale nervilor periferici ca si zone de demielinizare n creier si mduv. n ficat se pun n evident mari cantitti de porfobilinogen si n msur mai redus substanta se regseste n rinichi. Spre deosebire de alte porfirii, nu exist sensibilitate cutanat la lumin. Porfiria cutanat tardiv se ntlneste la brbati n vrst (peste 50-60 ani) sub form de leziuni cutanate de fotosensibilitate, putin grave si mai putin mutilante, asociate cu ciroz hepatic si uneori cu diabet. Porfirinele se produc n exces n ficat, eliminndu-se prin fecale; urina de obicei nu este rosie. Nu exist interesarea mduvei hematogene sau simptome nervoase. Pe lng aceste trei forme principale, mai exist si o porfirie mixt n care fotosensibilitatea coexist cu simptomele abdominale si neurologice si o protoporfirie eritropoietic caracterizat prin fotosensibilitate si fluorescent rosie a eritrocitelor datorit unui continut de 10-30 de ori mai mare de protoporfirin. n concluzie, porfiriile sunt boli rare, de cele mai multe ori cu substrat genetic, caracterizate prin tulburarea metabolismului porfirinelor. Diagosticul este sugerat de fotosensibilitatea cutanat, culoarea rosie a urinii si uneori a dintilor si este asigurat de fluorescenta rosie n lumin ultraviolet a unor tesuturi (dinti, oase, mduv hematogen, eritrocite). Boala poate fi declansat sau exacerbat de afectiuni hepatice sau de anumite medicamente. Pigmenti nehemoglobinici Melanina Melanina este un pigment brun negricios provenit din oxidarea tirozinei sub actiunea tirozinazei cu formare de dihidroxifenilalanin care prin polimerizare si legare cu o protein se transform n granule de pigment vizibile la microscop. Se gseste n special n stratul bazal al epidermului, fiind mai abundent la rasele colorate, dar si n unele mucoase, n ochi, meningele moale, creier si uneori n ovare si glandele suprarenale. Pigmentul este produs de melanocite, celule provenind din creasta neural si fiind prevzute cu prelungiri dendritice. Melanocitele sunt intercalate printre celulele stratului bazal al epidermului. Prin prelungiri, pigmentul format este transmis celulelor epiteliale si firelor de pr. O parte din melanin este preluat si de melanofore, macrofage dermice, a cror aglomerare duce la aparitia efelidelor sau pistruilor, pete pigmentare cutanate care se nmultesc sub actiunea melanogen a razelor solare. n organismul uman sinteza melaninei este controlat de glandele suprarenale si hipofiz. ntruct existenta hormonului stimulant al melanogenezei secretat de lobul intermediar al hipofizei la animale n-a putut fi demonstrat la om, se presupune c aceast functie este ndeplinit de ACTH, ntruct hipersecretia acestui hormon produce hiperpigmentatia. Formarea melaninei este stimulat si de hormonii estrogeni. Prezenta ionilor de cupru este indispensabil formrii melaninei; compusii sulfurati combinndu-se cu acesti ioni inhib formarea pigmentului, ca si acidul ascorbic care inhib actiunea tiroxinazei. Rolul principal al melaninei const n aprarea organismului mpotiva actiunii razelor solare, capabile s produc arsuri cutanate si, prin actiunea prelungit, cancere ale pielii. Att 49

arsurile ct si cancerele cutanate sunt cu att mai frecvente cu ct pielea este mai depigmentat si sunt exceptionale la persoanele de culoare. La microscop, melanina apare sub form de granule brune negricioase foarte asemntoare hemosiderinei. Diferentierea, de multe ori important pentru stabilirea diagnosticului, se face prin metode histochimice. Melanina se decoloreaz cu ap oxigenat sau permanganat de potasiu. Sub actiunea dihidroxifenilalaninei (DOPA), precursorii melaninei din melanocite se transform n melanin colornd n brun aceste celule. n organismul uman apar frecvent distrofii melanice, cnd pigmentul devine mai abundent, mai rar exist ns si situatii cnd cantitatea de melanin este mai sczut. Distrofiile prin exces de melanin de multe ori nu au semnificatie patologic, alte ori atrag atentia asupra existentei altor boli si , n sfrsit, pot s fie expresia unor boli grave ale celulelor melanice. n prima categorie se ncadreaz bronzarea partial sau total a tegumentelor celor ce se expun prelungit razelor solare, care reprezint o reactie de adaptare fat de excesul de raze ultravilolete si, dac este efectuat cu prudent, are chiar un rol stimulant. Melanocitele din stratul bazal al epidermului se nmultesc si pigmentul format n cantitate mai mare este depozitat sub epiderm, n celulele melanofore, histiocite purttoare de melanin. De asemenea, pistruile sau efelidele, mici pete brune pe fat dar si pe corpul unor persoane aprnd sau devenind mai numeroase n urma expunerii la soare, mai ales a persoanelor blonde sau roscate, n-au semnificatie patologic: reprezint aglomerri circumscrise de celule melanice n stratul bazal. Cnd aceste pete sunt mai extinse poart numele de lentigo simplu. Fr semnificatie patologic este si intensificarea coloratiei areolelor mamare sau a organelor genitale externe, ca si pigmentarea brun a liniei albe abdominale si uneori a fetei, fenomene care apar cu intensitate variabil la femei gravide (masc gravidic sau cloasm uterin) expresie a secretiei crescute de hormoni ovarieni n aceast perioad. Dimpotriv, pe tegumente pot apare dungi sau pete brune (melanodermie) n legtur cu cicatrici consecutive unor plgi, arsuri,leziuni primare sau secundare sifilitice. Ele pot fi si urmarea excoriatiilor produse de grataj la persoane parazitate (pediculoz). Foarte rar, ns, melanodermia indic existenta unei grave boli ereditare, urticaria pigmentar, n care prezenta constitutional n piele a unui numr exagerat de mastocite determin, n legtur cu cele mai mici traumatisme, o eruptie urticariform deosebit de pruriginoas. Aceste persoane trebuie supravegheate, ele fiind susceptibile de aparitia unei leucemii cu mastocite, chiar a unor tumori (mastocitoame). Prezenta la nastere sau aparitia n primul an a unei pete brune n regiunea sacrat poate indica uneori existenta trisomiei 21 sau a idiotiei mongoloide, de unde si numele de pat mongoloid. n unele forme de polipoz intestinal multipl cu caracter familial, defectul genetic este asociat cu prezenta de pete melanice pe buze, mucoasa bucal, degete, palme, plante, constituind sindromul Peutz-Jeghers. Cnd petele melanice nsotesc leziuni si tulburri de dezvoltare sexual, este vorba de sindromul Albright. n unele situatii, excesul de melanin atrage atentia asupra posibilei existente a unei tumori maligne. Astfel prezenta de multiple excrescente mici si pigmentate pe fata flexoric a membrelor dar si pe corpul unor copii si adolescenti, acantoza neagr, poate fi asociat cu tulburri endocrine. Fat de acest tip benign al bolii, cnd ea apare la persoane n vrst, poate atrage atentia asupra existentei unui cancer visceral, de obicei gastric (form malign). n acelasi sens, xeroderma pigmentat, o boal ereditar care apare din copilrie sub form de numeoroase pete brune asemntoare efelidelor, dar cu aspect rugos datorit ngrosrii stratului cornos, atrage atentia asupra unei susceptibilitti crescute pentru tumori maligne cutanate, carcinoame si melanoame. Cauza ar fi defecte genetice n metabolismul acizilor nucleici, a endonucleazelor, n urma crora razele ultraviolete produc usor mutatii cu caracter malign. n sfrsit, simptomul caracteristic al bolii bronzate a lui Addison, insuficienta global a glandelor suprarenale, este tocmai pigmentatia melanic exprimat a pielii si mucoaselor. n aceste situatii, cnd modificri cutanate atrag atentia asupra mbolnvirii organelor interne, se vorbeste de boli viscerocutanate. 50

Cea mai important categorie de distrofii melanice este ns cea n care mbolnvirea melanocitelor poate duce la aparitia unor tumori maligne, cu evolutie deosebit de grav, numite melanoame. Aparitia lor este legat de multe ori de prezenta pe piele si unele mucoase (cavitatea bucal, canalul anal) a unor mici pete brune negricioase, plane sau usor elevate, numite nevi. Ei sunt prezenti, n numr variabil, n medie 25, la toti oamenii, cu exceptia celor de ras neagr. Sunt prezenti de la nastere dar pot apare si mai trziu. Sunt expresia unei aglomerri dermice de celule melanice sau nevice, continnd cantitti variabile de melanin. Cnd celulele nevice se gsesc n profunzimea dermului cum se ntmpl n majoritatea cazurilor, nevul se numeste dermic, cnd ele sunt dispuse la limita sau jonctiunea dintre derm si epiderm, el se numeste jonctional. Cnd ambele dispozitii sunt prezente, se vorbeste de nev compus. Exist si unele forme particulare de nevi. Dispunerea melanocitelor n profunzimea dermului le modific culoarea si realizeaz aspectul de nev albastru. La copii si tineri se ntlneste un nev format din celule fuziforme, putin pigmentate si celule gigante, multinucleate, cu comportare constant benign, nevul juvenil al lui Spitz. Cnd pata pigmentat a nevului este nconjurat de o zon decolorat de piele se numeste nev aureolat Sutton. Importanta nevilor const n faptul c uneori pot da nastere tumorilor maligne mentionate. Transformarea lor malign este favorizat de iritatia mecanic repetat (traumatisme, mbrcminte) si de expunerea exagerat la soare; dup unii specialisti si infiltratia local cu anestezic sau utilizarea bisturiului rece ar favoriza malignizarea. Acest fenomen este presupus cnd pigmentatia unui nev devine mai intens, leziunea creste n dimensiuni si si schimb forma, se ulcereaz, cnd n jur apare o zon de congestie, mici pete pigmentare si prurit. S-a observat tendinta mrit a unor nevi de transformare malign. De exemplu, nevii dermici nu se malignizeaz niciodat, n timp ce fenomenul se observ n legtur cu nevii jonctionali sau compusi, dar mai ales n cazul nevilor pigmentari giganti, a nevilor displazici si a lentigoului senil. Nevul pigmentar gigant, un nev cu suprafat extins, intens colorat si acoperit de pr, se malignizeaz ntr-o treime a cazurilor. Nevii displazici apar sub form de leziuni pigmentare multiple, prezentnd microscopic unele atipii si reactii inflamatoare, n anumite familii n care incidenta melanoamelor este mai frecvent. Cea mai exprimat tendint de transformare malign o prezint ns asa numitul lentigo senil, care apare sub form de pete brune negricioase cu diametrul de ctiva centimetri, n special pe pielea fetei persoanelor n vrst. Microscopic este caracteristic acumularea de celule melanice n stratul profund al epidermului cu tendinta de a-l infiltra n toat grosimea sa. Este numit si melanoz precanceroas Dubreuilh sau efelid malign. Melanomul malign se ntlneste mai des pe pielea capului, gtului si extremittilor inferioare dar si pe plant sau sub unghii; cnd apare exceptional, la persoanele de ras neagr, intereseaz cu exlusivitate planta. Este mai frecvent n zone de leucodermie sau vitiligo, ca si la cei cu xerodermie pigmentar. n afar de piele, se observ si n cavitatea bucal, canalul anal, mucoasa vaginal, ochi, meninge, medulosuprarenal; rar prezint si o origine gastrointestinal, hepatic, bronsic. Formele tipice se recunosc cu usurint la microscop prin prezenta de celule cu continut de melanin, prezentnd mitoze numeroase si infiltrnd tesuturile nconjurtoare; melanina se coloreaz caracteristic n verde-albstrui cu metoda Lillie, cu fier feric. Forma celulelor variaz de la caz la caz sau chiar n aceeasi leziune, acestea fiind cubice, poligonale, fuziforme, putnd exista zone extinse sau tumori n ntregime sau aproape n ntregime lipsite de pigment, acrome. Este caracteristic marea variabilitate microscopic a tumorii care poate simula un sarcom polimorf sau un limfom. Cnd anatomopatologul are dificultti n stabilirea naturii unei tumori maligne trebuie s se gndeasc totdeauna la eventualitatea unui melanom. n leziunile de curnd transformate malign, acest aspect reiese din lipsa de delimitare net a cuiburilor de celule melanice de tesuturile nconjurtoare, cum este invazia epidermului, din variatiile de dimensiuni celulare, mitozele numeroase, nu rar atipice, din reactia limfocitar din jur. Melanomul malign metastazeaz de timpuriu si extins. Prinde la nceput nodulii limfatici 51

regionali, dar curnd apar metastaze n majoritatea organelor, inclusiv n oase, miocard sau splin, dar mai ales n plmni, ficat si creier. De multe ori diagnosticul se stabileste prin biopsia unei metastaze, n timp ce tumoarea primitiv este mic, greu de detectat sau chiar a involuat spontan. Melanomul, n ciuda exprimatei sale malignitti, este una din tumorile n care se observ uneori vindecri spontane. Se pot ntlni si distrofii melanice prin cantitate mai redus de pigment. Asa se ntmpl pe suprafete circumscrise de piele la nivelul unor cicatrici unde melanina lipseste din epidermul regenerat care are o culoare alb-roz (leucodermie). Cnd astfel de pete complet depigmentate de cele mai variate forme si dimensiuni apar pe pielea unor persaone de la nastere sau n cursul vietii, n lipsa unor cauze evidente, se vorbeste de vitiligo. n formele dobndite se presupune distrugerea melanocitelor n anumite zone printr-o reactie autoimun. n albinism, boal genetic cu transmisiune recesiv, persoana este complet lipsit de melanin n urma unui defect enzimatic, n special a lipsei tirozinazei. Bolnavii prezint tulburri de vedere si sunt predispusi la aparitia de cancere cutanate sub actiunea razelor solare.

Alti pigmenti nehemoglobinici Ocronoza este o boal n care cartilajele si capsulele articulare dar si conjunctivele se coloreaz n brun negricios datorit depunerii unui pigment, acidul homogentisinic. Datorit deficientei unei enzime, acesta se formeaz n exces n organism eliminndu-se prin urin dar depunndu-se si n tesuturi; piramidele renale apar colorate n negru, ca si urina (alcaptonurie). Depunerea n cartilajele articulare poate duce cu timpul la artroz. n melanoza colic, caracterizat prin coloratia brun negricioas a mucoasei colonului, n macrofagele din corion se constat un pigment asemntor melaninei ns deosebit histochimic. Probabil este vorba de proteine denaturate combinate cu substante medicamentoase ntruct se ntlneste la cei cu procese inflamatorii cronice ale intestinului tratate ndelungat cu diferite medicamente n special cu crbune. Lipofuscina sau pigmentul de uzur se prezint sub forma unor granule brune glbui cu structur lipoproteic, reactionnd histochimic cu colorantii grsimilor. Provine din activitatea metabolic a celulelor, n special din degradarea diferitelor structuri membranoase cu continut lipidic. Se ntlneste si n mod normal n unele celule cum sunt neuronii sau celulele interstitiale din testiculi. Pigmentul apare ns n cantitate mai mare la o vrst naintat sau n boli cronice degenerative. Acumularea pigmentului n miocardul sau ficatul persoanelor n vrst este responsabil de culoarea brun ntlnit n involutia senil a acestor organe (distrofie sau atrofie brun). La persoanele mai tinere, se ntlneste n ficat n ciroz, n neuronii corticali n diverse forme de dement, n musculatura neted a tubului digestiv, n sindroame de malabsorbtie. n unele cazuri de ciroz, n celulele hepatice apare un pigment foarte asemntor, prezentnd n plus fluorescent, numit ceroid; el reprezint acumularea unor rezidii lipidice nedigerabile. Prezenta lipofuscinei n anumite celule este deci un indicator al uzurii lor functionale justificnd numele de pigment de uzur. Pigmentii exogeni n anumite situatii n organism pot ptrunde substante pigmentare provenite din mediul extern unele dintre ele producnd leziuni. Pe cale respiratorie, prin inhalatie, ptrund diferite pulberi care se depun n plmni, genernd fenomene de fibroz mai mult sau mai putin extinse ale tesutui pulmonar n boli numite pneumoconioze. Cea mai frecvent este antracoza, depunerea de pulbere de crbune ntlnit n special la cei ce lucreaz in mine de crbuni dar si la cei ce triesc n atmosfera marilor orase industriale sau la fumtori. n functie de intensitatea expunerii, modificrile 52

pulmonare variaz de la un discret desen pulmonar subpleural de culoare neagr pn la coloratia difuz a ambilor plmni. Pulberea de crbune este putin fibrogen; extensiunea fibrozei depinde de continutul n bioxid de siliciu a pulberii de crbune. Bioxidul de siliciu (pulberea de cuart) are puternic actiune fibrozant determinnd la mineri sau alti muncitori care lucreaz insuficient protejati n atmosfer de praf de cuart pneumoconioze grave numite silicoze. Pe cale digestiv prin ingestie, utilizarea prelungit a unor sruri de argint duce la argirie, depunerea argintului sub form de granule insolubile de albuminat n tesutul interstitial din diferite organe, n special din piele (se depune subepitelial, n jurul glandelor anexe) sau rinichi (n glomeruli si n jurul tubilor). Pielea, conjunctivele precum si organele interne primesc o culoare cenusie ireversibil. Intoxicatia cu plumb sau saturnismul duce la depunerea metalului sub form de proteinat n diferite organe producnd leziuni caracterizate prin anemie hipocrom cu eritrocite continnd granulatii bazofile, constipatie, colici digestive, tulburri nervoase ncepnd cu paralizii periferice si mergnd pn la delir si convulsii. n mucoasa bucal, plumbul depus la nivelul gingiilor se transform n sulfur de plumb neagr sub actiunea bacteriilor si produce aparitia la limita dintre gingie si dinti a unei linii albstrui negricioase, lizereul saturnin, caracteristic bolii. La copii, paraliziile pot simula o poliomielit. O coloratie glbuie a tegumentelor fetei si palmelor poate apare dup ingerare unor cantitti mari de caroten din morcovi sau dovleci n special la diabetici; se depun pigmenti vegetali numiti lipocromi. Pe cale cutanat unii pigmenti sunt introdusi accidental (explozii) sau intentionat n organism producnd tatuaj. Granulele de crbune sau alt colorant sunt retinute de macrofagele subepidermice, ajungnd uneori ns pn n ganglionii regionali. B. DISTROFIILE LIPIDICE Distrofiile lipidice sunt urmarea unor tulburri ale metabolismului unor substante grase din organism ducnd fie la acumularea lor n cantitti exagerate n anumite tesuturi sau organe, fie la diminuarea lor pn la disparitie, uneori din ntreg organismul. n special n prima eventualitate pot apare complicatii patologice grave, uneori fatale. Tulburrile mentionate intereseaz cu predilectie metabolismul grsimilor simple, sau pe cel al grsimilor complexe, cu continut n fosfor si azot. De mule ori, ambele categorii de substante grase sunt interesate, predominnd acumularea unora sau altora dintre ele. 1. Distrofiile lipidice simple Grsimile simple sau neutre numite n conformitate cu structura lor trigliceride, sunt esteri ai glicerolului cu acizii grasi. Constituie 95% din substantele grase ale tesutului adipos. Provin din alimente, fiind absorbite pe calea vaselor limfatice chilifere n urma unui dublu proces de scindare si reesterificare. Sub form de mici particule numite chilomicroni ajung pe cale sanguin n diferite tesuturi n special n ficat care are un rol esential n metabolismul lipidic. n tesutul adipos, lipidele se depun sub form de grsime de rezerv, de unde sunt mobilizate n functie de necesittile organismului. Combinate cu proteine, fosfolipide,colesterol si esteri de colesterol, ca beta-lipoproteine, form solubil sub care circul n snge, ele sunt preluate si metabolizate de diferite tesuturi. n anumite mprejurri, dup o hidroliz prealabil, acizii grasi sunt utilizati la nivelul musculaturii scheletice ca surs de energie. Desfsurarea normal a acestui complicat proces metabolic este conditionat de o serie de factori, n special de alimentatie si de unii hormoni: insulina favorizeaz depunerea trigliceridelor n tesutul adipos, n timp ce hormonii suprarenali (catecolaminele si corticosteroizii), ca si hormonul somatotrop hipofizar si tiroxina, stimuleaz mobilizarea acizilor grasi din depozite. Depunerea lipidelor neutre n diferite tesuturi, inclusiv n ficat, depinde de concentratia lor n snge. 53

Tulburri aprute la nivelul oricrei etape pot duce la acumulri excesive de grsimi n diferite tesuturi si organe, la distrofii grase, numite si steatoze. Ca si n cazul altor distrofii, n functie de mecanismul lor de producere, cele lipidice sunt infiltrative sau degenerative. Infiltratia gras sau steatoza simpl apare n legtur cu o crestere a cantittii de substante grase din snge. Acest fenomen este legat n primul rnd de un regim alimentar copios si un efort fizic redus. n urma acestui fapt, substantele grase n exces n snge ncep s se depun n tesuturi, n primul rnd n tesutul celular subcutanat si persoana respectiv se ngras. Cnd acest proces devine excesiv si capt aspect patologice se vorbeste de obezitate (este depsit cu cel putin 20% greutatea normal) si apar manifestri patologice. Pe lng factorii mentionati si un factor constitutional (oamenii sunt predispusi spre ngrsare n functie de tipul mostenit de metabolism), intervin si alti factori, n special de natur endocrin. Intervin n primul rnd glandele sexuale a cror capacitate diminu cu vrsta. ntruct acest fenomen apare mai timpuriu la femei, ngrsarea si obezitatea apar mai curnd, dup 40 de ani, si mai frecvent la femei, la care depunerea excesiv de grsime are un caracter electiv: sni, abdomen, coapse si fese (depunerea excesiv la fese se numeste steatopigie). La brbati ngrsarea excesiv apare mai trziu si mai rar si intereseaz cu predilectie abdomenul. Hipotiroidismul, ca si tulburri n functia hipofizei sau suprarenalei au de asemenea un rol favorizant. Cnd aceste tulburri apar n copilrie sau tinerete, obezitatea apare n aceast perioad (sindromul adiposo-genital hipofizar Babinski-Frolich, eunucoidismul). Importanta obezittii const n faptul c ntr-o faz mai avansat, grsimea ncepe s se depun n jurul organelor interne, n epiploon, spatiul retroperitoneal, rinichi, pancreas, miocard. n formele grave, grsimea ncepe s se depun n parenchimul unor organe, ca miocardul sau ficatul. Din aceast cauz, media de viat a acestor persoane este sensibil mai sczut. Ele se mbolnvesc mai des si mai devreme de hipertensiune, diabet, arteriosleroz, litiaz biliar si mor mai timpuriu de infarct miocardic, hemoragie cerebral sau insuficient cardiac. La aceste persoane apar mai des, n tesutul celular subcutanat dar si n grosimea muschilor, tumori constituite din tesut adipos, lipoame. Cnd sunt multiple se vorbeste de lipomatoz. Uneori lipomatoza are un caracter ereditar, o form particular fiind lipomatoza dureroas Dercum, n care lipoamele intereseaz mai ales rdcina membrelor si sunt sensibile. Infiltratia apare deci ca o form de distrofie gras cu evolutie cronic, conditionat de factori igieno-dietetici si endocrini si de multe ori reversibil cnd se aplic din timp un tratament corespunztor. Prin contrast, degenerescenta gras sau steatoza degenerativ apare ca rezultatul actiunii nocive a unor factori patogeni asupra metabolismului lipidic, pe care l altereaz, producnd acumularea acestor substante n anumite organe. Cnd aceast acumulare este important, cum se ntmpl nu rar n miocard sau ficat, aceste organe pot deveni insuficiente si degenerarea lor gras s devin fatal. Astfel de conditii se realizeaz, de exemplu, n stri de hipoxie celular, cum se ntmpl n forme grave de anemii, n scleroz pulmonar sau insuficient cardiac, n care se resimt n special miocardul sau ficatul. Printr-un mecanism asemntor, unele boli debilitante grave (tuberculoza, cancerul, SIDA), pot produce acelasi efect. Acelasi efect este produs de actiunea direct a unor factori toxici sau infectiosi asupra acelorasi organe. Astfel unele substante ca: arsenul, fosforul, tetraclorura de carbon, cloroformul, dar si unele infectii grave cu virusururi hepatotrope, pot produce degenerescenta gras extins a ficatului si insuficient hepatic. O degenerescent gras grav ducnd la ciroz este efectul utilizrii cronice exagerate a alcoolului. Degenerescenta gras grav a ficatului se ntlneste si la unii copii n urma infectiei gripale tratate cu aspirin sau preparate similare; o deficient enzimatic mpiedic metabolizarea normal a acestor preparate care se acumuleaz si produc degenerescenta gras hepatic asociat cu encefalopatie, uneori fatal (sindromul Reye). Alte ori factori infectiosi intereseaz cu predilectie miocardul. Asa se ntmpla mai demult n unele cazuri de difterie sau febr tifoid, cnd bolnavii decedau, n urma insuficientei acute a miocardului prin distrofie gras produs de toxinele acestor microbi. Acelasi fenomen se mai observ ns si astzi, n special la copii si btrni, n forme grave de pneumonie sau grip. 54

n ce priveste aspectul organelor degenerate gras, acestea sunt mrite n dimensiuni, de culoare mai deschis, cu nuant glbuie, de consistent mai moale; sectionarea lor produce ungerea cutitului cu grsime. Fat de aceste forme grave de degenerescent difuz, fenomenul poate fi uneori limitat. Astfel s-a vzut c hipoxia caracteristic stazei cronice din ficat produce zone circumscrise, glbui, de distrofie gras, care confer organului aspectul muscat. De asemenea, n miocard, n forme grave de anemii, apar striatii glbui de degenerescent gras a fibrelor, constituind inima tigrat. Microscopic, n ficat, distrofia gras se manifest prin aparitia de mici picturi de grsime n jurul nucleului (lipozomi) care cresc n dimensiuni conferind celulelor aspect vacuolar. Pn la urm se formeaz o vacuol unic, care mpinge nucleul la periferie si celulele hepatice degenerate gras ajung s semene cu celulele adipoase. Ruperea membranelor duce la fenomene frecvente de necroz cu formarea de lacuri de grsime extracelular si scoaterea progresiv din functie a ficatului. Mai putin evident n miocard, distrofia gras de multe ori cauz a insuficientei organului, apare sub form de mici picturi n interiorul fibrelor, care se pun n evident mai bine prin coloratiile caracteristice cu rosu de safranin, rosu uleios, Sudan portocaliu sau negru, acid osmic sau albastru de Nil. Aceste metode se aplic pe sectiuni la microtomul de congelatie din piese fixate n formol. n unele conditii se poate constata o diminuare pn la disparitie a lipidelor din organism (carente alimentare, tuberculoz, cancer, SIDA, alte boli cronice grave, insuficient hipofizar sau suprarenal). Tesutul adipos sufer o distrofie mucoid sau gelatinoas, cptnd o culare cenusie. Foarte rar, n anumite familii, la persoane tinere, mai des de sex feminin, poate apare o tulburarea grav a metabolismului lipidic n urma creia grsimea din jumtatea superioar a corpului dispare si se depune n jumtatea inferioar la nivelul coapselor si feselor (lipodistrofie progresiv Barraquer-Simmons). 2. Distrofia lipidelor complexe Lipidele complexe constituie un grup heterogen de substante grase care cuprinde colesterolul si esterii si, fosfolipidele cu continut de fosfor si uneori de azot (lecitine, cefaline, sfingomieline) si alte lipide complexe (glicolipide). Aceste substante se combin adesea cu proteinele formnd structuri complexe care intr n compozitia membranelor celulare sau au rol important n transportul trigliceridelor aflate n suspensie n plasma sanguin. n mai multe mprejurri si aceste substante se pot depune n anumite tesuturi si organe producnd mbolnviri. Colesterolul este un constituent normal al celulelor si al plasmei sanguine. Cresterea sa n snge datorit unui regim alimentar abundent, ca si n unele boli asociate cu tulburri de metabolism (hipotiroidism, diabet, icter mecanic) favorizeaz depunerea sa n tesuturi, de obicei mpreun cu alte substante lipidice. Cea mai important tulburare n acest sens se ntlneste n cazul arteriosclerozei, cnd astfel de substante inclusiv colesterolul se depune sub forma unor plci numite ateroame care determin o reactie fibroas la nivelul intimei vaselor mari, (aort si ramurile ei principale). Acest proces de ateromatoz si ateroscleroz duce la strmtarea lumenului arterial cu tendint la tromboz si alte tulburri grave de circulatie, inclusiv infarct. Depozite de colesterol de ntlnesc de asemenea la nivelul mucoasei vezicii biliare conferind acestei mucoase aspectul unei fragi (vezicul frag sau colesteroloz vezicular). De asemenea, de multe ori calculii biliari sunt formati partial sau n ntregime din colesterol. La nivelul tegumentelor, colesterolul se poate depune sub forma unor mici plci gbui n unghiul intern al pleoapelor persoanelor n vrst sau la cei suferind de ficat (xantelasma). Pot apare si noduli cutanati de culoare galben, xantoame, formati din histiocite cu citoplasm spumoas ncrcat cu substante grase si din celule gigante multinucleate cu nuclei periferici dispusi n coron (celulele Touton); se ntlnesc n special la diabetici si hepatici. La persoane n vrst, astfel de xantoame, la fat sau urechi, se pot ulcera si simula prin aspectul microscopic o tumoare malign, fapt contrazis de comportarea benign a leziunii (fibroxantoame atipice). Nu 55

trebuie uitat ns c exist si adevrate tumori maligne formate din celule xantomatoase, xantofibrosarcoame. Depunerea de colesterol si combinatii ale sale mai poate fi ntlnit si la nivelul unor focare vechi de hemoragie sau necroz, substanta devenind aparent n urma dezagregrii celulare sub form de cristale aciculare sau lamele foarte evidente la examenul n lumina polarizat. Se mai ntlneste n chisturile delimitate de epiteliile pavimentoase hipercheratozice n piele sau oasele craniului dnd nastere unor noduli glbui, de consistent moale, sfrmicioas, numiti colesteatoame. n hiperlipidemiile enzimatice cu caracter familial (deficienta n alfa-lipoproteine, hiperchilomicronemie, hiperbetalipoproteinemie) se constat aceeasi depunere de colesterol si esteri n diferite organe, inclusiv sub form de colesteatoame. n boala numit histiocitoza X n organism se produce o hiperplazie de histiocite de cauz necunoscut, histiocitele hiperplaziate ncrcndu-se ulterior cu lipide, n special cu esteri de colesterol, fr s existe tulburri evidente ale metabolismului lipidic care s explice aceast depunere. n unele cazuri ntlnite la copii mici si cunoscute sub numele de boala Letterer-Siwe, hiperplazia histiocitar este rapid ducnd la hepatosplenomegalie, hipertrofie ganglionar si aparitia de leziuni cutanate, pe lng febr, anemie si leucopenie. n organele afectate, incluznd si mduva hematogen, se observ microscopic o proliferare de celule cu aspect de macrofage, pe lng plasmocite si rare polinucleare eozinofile sau celule gigante. Boala duce de obicei n scurt timp la moarte, asa c macrofagele nu ajung s se ncarce cu colesterol de unde si numele de histiocitoz nelipidic ce se mai d acestei forme de histiocitoz X. Alt form, boala Hand-Schuller-Christian are o evolutie mai lent si survine la orice vrst, desi este mai frecvent la copii la care evolueaz mai grav. Proliferarea de histiocite ncrcate cu lipide este nsotit de aparitia a numeroase celule gigante, polinucleare eozinofile, limfocite si plasmocite si duce la constituirea unor zone de scleroz. Leziunile intereseaz n special oasele, ficatul, splina, ganglionii, plmnii si pielea. Leziunile osoase interesnd si organele nvecinate determin triada clinic caracteristic constnd din clarifieri la nivelul calotei craniene, exoftalmie si diabet insipid. Exist si forme care evolueaz cronic cu simptomatologie putin exprimat si n care diagnosticul este stabilit numai prin examenul microscopic, uneori electronooptic. A treia form, granulomul eozinofil, apare ca o tumoare osoas bine delimitat, de obicei solitar, la tineri sau adulti. La microscop, proliferarea de histiocite si celule gigante ncrcate cu lipide este nsotit de numeroase eozinofile care confer un aspect caracteristic leziunii. Nu exist modificri n alte organe si evolutia este favorabil (nu recidiveaz dup ndeprtarea chirurgical corect). Desi diferite prin simptomatologie clinic si evolutie, caracterul similar al leziunilor microscopice ca si posibilitatea transformrii unei forme de boal n alta sugereaz c ele reprezint forme diferite ale aceleiasi entitti patologice, histiocitoza X. n toate cazurile prezenta colesterolului este verificat prin reactii histochimice, n special prin reactia Schultze. n ultimul timp histiocitoza X este denumit si histiocitoza cu celule Langerhans n urma faptului c n histiocitele hiperplaziate se pun n evident, la microscopul electronic, corpusculi n form de bastonase sau rachete de tenis, asemntori corpusculilor Birbeck din celulele Langerhans, celule cu caracter histiocitar din epiderm. Distrofia lipidelor complexe este de obicei urmarea unor defecte ereditare ale metabolismului lipidic constnd n lipsa unor enzime si depunerea n tesuturi, n special n histiocite, a substantelor acumulate. Aceste boli poart numele de histiocitoze acumulative, tezaurismoze sau dislipoidoze. Sunt boli rare dar cu simptomatologie caracteristic. n boala lui Gaucher se produce o hipertrofie enorm a splinei si ficatului pe seama depunerii n macrofagele din aceste organe a cherazinei, substant din grupa glicocerebrozidelor. Macrofagele ncrcate iau forma caracteristic de celule Gaucher, celule mari, rotunde, cu 1-2 nuclei excentrici si citoplasm clar cu aspect lamelar sau vacuolar, expresie a unor lizozomi destinsi enorm prin ncrcarea cu glicocerebrozide. Leziunile pot interesa si mduva hematogen, ganglionii abdominali si mediastinali, pielea si conjunctiva, la nivelul creia pot apare depozite brune-glbui numite pinguecule. Desi ereditar, boala se manifest numai la 56

maturitate si are o evolutie cronic prelungit, moartea survenind de obicei n urma insuficientei medulare. La stabilirea diagnosticului contribuie pe lng punerea n evident a celulelor Gaucher, demonstrarea absentei n leucocite a betaglicuronidazei, enzim responsabil de metabolizarea normal a glicocerebrozidelor. Exist si o form care apare n copilrie avnd o evolutie fatal, glicocerebrozidele depunndu-se si n neuroni (boala Krabbe). Boala Niemann- Pick este o afectiune foarte rar care apare n primul an de viat ducnd curnd la moarte. Se datoreste unui defect enzimatic complex, n special lipsei sfingomielinazei, n urma crui fapt n histiocite si celulele nervoase se acumuleaz sfingomielina dar si alte grsimi, n special colesterol. Se caracterizeaz prin hepatosplenomegalie, hipertrofie ganglionar, leziuni cerebrale cu deficient mintal. n organele interesate apar macrofage hipertrofiate asemntoare celulelor Gaucher dar avnd n general o citoplasm vacuolar continnd material PAS si Sudan pozitiv. Exist si forme mai benigne n care nu ntlnim leziuni nervoase sau acestea se instaleaz mai trziu. Boala Tay-Sachs (idiotia familial amaurotic) este cea mai cunoscut form dintr-un grup de cinci boli caracterizate prin deficiente complexe ale enzimelor lizozomale, n special a hexozaminidazelor, ducnd la acumularea de gangliozide si alte glicolipide, ca si glicoproteine si mucopolizaharide, n celulele nervoase din creier producnd leziuni distrofice ce merg pn la necroz. Aceste leziuni determin din primul an de viat pierderea progresiv a fortei de contractie muscular, incoordonare motorie, surditate si orbire. La sugari se ntlneste rar o boal cu evolutie fatal n primele 6 luni, caracterizat prin depunere de colesterol n urma deficientei unei lipaze acide. Aceste boli aprute n urma defectelor enzimatice ale metabolismului lipidic, ca si unele boli asemntoare interesnd glucidele complexe, sunt incluse n categoria bolilor prin acumulare lizozomal subliniind acumularea substantelor n exces n organitele respective. C. DISTROFIILE GLUCIDICE Distrofiile glucidice se manifest prin variatii ale cantittii de glucide din diversele tesuturi si organe, n special ale glucozei si polimerilor si, glicogenul si mucopolizaharidele. Glicogenul este un polimer hidrosolubil constituit exclusiv din glucoz, care se gseste n ficat si n muschi, dar n cantitti mici si n alte tesuturi. Cea mai mare parte a glicogenului, n special n ficat si n muschi, se prezint sub o form labil care este cu usurint descompus n glucoz n functie de necesittile energetice ale organismului. Depolimerizarea glicogenului se produce mai ales sub actiunea fosforilazelor. Exist si o form stabil de glicogen prezent n mici cantitti n unele tesuturi (neuroni, tesutul excitoconductor al inimii) si care creste n cursul tulburrilor de metabolism. Solubilitatea glicogenului n ap impune necesitatea fixrii rapide a tesuturilor n alcool si apoi colorarea lor cu metode histochimice speciale: glicogenul se coloreaz n brun roscat cu iod, n carmin cu carminul lui Best si n rosu cu PAS, ultima coloratie disprnd ns sub actiunea amilazei. La microscopul electronic apare ntr-o form caracteristic de particule mai mari dect ribozomii dispuse n grmezi sub form de rozet. Cu aceste metode glicogenul poate fi pus n evident n celulele hepatice, muschi, piele, glande paratiroide ale indivizilor normali, cu conditia ca recoltarea tesuturilor s se fac imediat dup deces sau n cursul vietii si s se efectueze o fixare prompt. Uneori, n diferite tesuturi sau organe se acumuleaz glicogenul, ca urmare a cresterii cantittii de glucoz din snge (glicogenoz infiltrativ). Asa se ntmpl n diabetul zaharat, cnd hiperglicemia ridicat si persistent duce la infiltratia cu glicogen a unor organe. Cea mai caracteristic modificare se ntlneste n rinichii diabeticilor cu hiperglicemie si glicozurie mare, mai ales n formele grave, fatale, constituind nefroza glicogenic Armani-Ebstein. Cantitatea mare de glicogen din epiteliul tubilor renali, cu predilectie din tubii contorti proximali si ansele lui Henle, produc clarificarea citoplasmei cu persistenta nucleilor care sunt mpinsi ntr-o pozitie bazal. Glicogenul provine din glucoza reabsorbit din urin si este caracteristic formelor grave de diabet sub rezerva confirmrii prin reactii histochimice. Cantitti crescute apar si n celulele 57

hepatice, unde se ntlneste si intranuclear, producnd intumescenta si clarificarea acestor structuri. In bolile numite glicogenoze, deficienta ereditar a unor enzime din ciclul metabolic al glicogenului duce la depunerea acestei substante n diverse tesuturi si organe. In functie de enzima deficient se ntlnesc aproximativ opt forme de astfel de boli, primele dou fiind mai frecvente. In glicogenoza I sau hepatosplenic von Gierke, prin deficienta glucozo-6-fosfatazei, depunerea masiv de glicogen n ficat si rinichi poate fi fatal, nc din copilrie. Glicogenoza II muscular Pompe se traduce prin depunerea substantei n miocard si muschii scheletici, n lipsa alfa-glucozidazei. Glicogenoza III Forbes-Cori const n depuneri de glicogen n miocard si muschi dar si n ficat. In glicogenoza IV Andersen n ficat se depune glicogen cu structur granular. Lipsa miofosforilazei determin depunerea glicogenului n muschi, n glicogenoza V Mc Ardle. In ultimele trei forme, depunerile se fac respectiv n ficat (VI. Hers), muschii scheletici (VII. Tarni) si n ficat si leucocite (VIII.). Cresterea cantittii de glicogen n anumite celule poate fi si expresia actiunii patogene a diversi factori. Astfel, n diferite procese inflamatoare, anemii sau leucemii, n leucocitele neutrofile pot apare granulatii iodofile prevestind necroza celulelor respective. Tulburrile metabolice caracteristice malignittii nc pot duce la depuneri masive de glicogen n unele tumori maligne cu celule clare, n special n carcinomul renal (glicogenoze degenerative). Dimpotriv, scderea pn la disparitie a glicogenului n organele n care el se ntlneste n mod normal apare n hipo- si avitaminoze, n inanitie, n boli cronice grave, n stri comatoase. Glicogenul hepatic este disprut n boala genetic caracterizat prin lipsa glicogensintetazei. El scade si dispare n tesutul hepatic pe cale de transformare carcinomatoas. Intruct acelasi fenomen se ntlneste si n epiteliul displazic al colului uterin, loc predilect de aparitie a cancerului, i s-a atribuit o important utilizare practic: badijonarea colului uterin cu iodur de potasiu poate evidentia zonele lezate de culoare alb, n contrast cu restul mucoasei colorat n brun, indicnd medicului ginecolog locul de recoltare a biopsiei (proba Schiller). Cnd enzima deficitar intereseaz metabolismul mucopolizaharidelor apar boli datorit depunerii excesive n tesuturi a acestor substante, numite mucopolisaharidoze. In functie de enzima deficient exist vreo sase astfel de afectiuni. Deosebit gravitate prezint boala Hurler: depunerea excesiv de mucopolizaharide n tesutul conjunctiv si oase, dar si n ficat, splin, rinichi si creier produce deformri importante ale scheletului, cu nanism, extremitti scurte, facies de maimut, abdomen balonat, retardare mintal; boala apare n prima copilrie ducnd de obicei la deces nainte de zece ani. Asemnarea bolnavului cu monstrii catedralelor gotice (gargouilles) i-a atribuit numele de gargoilism. Celelalte forme nu prezint deformri scheletice, nici retardare mintal. Mai frecvent ntlnit este boala Hunter. La acesti bolnavi leucocitele contin granulatii metacromatice PAS-pozitive, corpusculi Reilly. D. DISTROFIILE MINERALE Sunt boli aprute n urma unor tulburri ale metabolismului substantelor minerale. Din punct de vedere practic, exist dou aspecte importante, distrofiile calcare si calculii. 1. Distrofiile calcare Metabolismul calciului, mineral cu atributii importante n fiziologia organismului, se desfsoar n primul rnd sub influenta hormonului paratiroidian care creste nivelul calciului n snge prin mobilizarea sa din depozitele osoase si intensificarea absorbtiei intestinale, a calcitoninei tiroidiene care inhib mobilizarea mineralului si a vitaminei D care prin actiunea sa regulatoare asupra calciului si fosforului favorizeaz mineralizarea normal a oaselor. Metabolismul calciului decurge n strns corelatie cu al fosforului si al potasiului. 58

Punerea n evident a calciului pe sectiuni microscopice se face cu relativ usurint datorit faptului c srurile sale prezint afinitate pentru hematoxilin cu care formeaz o combinatie care apare ca un material hialin sau fin granular de culoare violet nchis, ca un semn al depunerii mineralului n tesuturi. Pot s apar si mase mai voluminoase de calciu colorate identic si solubile n acizi. Prin metoda Kossa cu nitrat de argint se coloreaz n negru. Cea mai specific metod este cea cu alizarin care coloreaz srurile de calciu n rosu cu conditia s nu fie depozite foarte vechi. Distrofiile calcare constau n cresterea sau scderea calciului n diferite tesuturi, n primul rnd n oase. n special scderea acestei substante n oase, dar si n alte tesuturi sau n umorile organismului duce de obicei la aparitia de boli deosebit de grave. Depunerea calciului n anumite tesuturi (calcinoza sau calcificarea) se produce n dou conditii. n cazul unei concentratii excesive a substantei n snge aceasta se poate precipita n tesuturi cu structur normal (infiltratie calcar sau calcificare metastatic). Alte ori, calciul, n concentratie normal n snge, este precipitat n urma reactivittii pe care o are pentru anumite tesuturi modificate patologic (degenerescenta calcar sau calcificare distrofic). Metastazarea calcar se observ n dou mprejurri: 1.Absorbtia crescut de calciu prin tubul digestiv poate apare la copii tratati cu doze excesive de vitamina D. Hipercalcemia consecutiv duce la eliminarea crescut de calciu prin urin cu formare de calculi renali, uneori chiar cu aparitia de leziuni renale. 2.Mobilizarea excesiv a calciului din oase se ntlneste n multiple situatii. Apare la bolnavi imobilizati mult timp n urma unor fracturi dar si n urma unor boli cronice. Este tulburarea care poate fi cu greu prevenit la cosmonauti, supusi la perioade ndelungate de imponderabilitate. Apare si n cazul unor tumori primitive sau metastatice ale oaselor, n special n cazul mielomului multiplu, dar si la bolnavii de sarcoidoz cu interesare osoas. nsoteste si tulburrile hormonale cum sunt: hipertiroidismul sau boala Addison. Cea mai grav form apare ns n hiperparatiroidism, cnd mobilizarea excesiv a calciului din oase duce pe lng calculii urinari si nefroz calcar, la depunerea mineralului n peretii arterelor, bronhii, tubul digestiv si chiar n miocard. Calcificare distrofic apare sub form de depozite amorfe de sruri calcare n diferite tesuturi modificate de actiunea unor factori patogeni. La nceput depunerea este microscopic, ulterior ea devine evident cu ochiul liber, tesuturile respective cptnd o consistent dur si o culoare albicioas. Intereseaz focarele de necroz sau zonele de fibroz. (1) n tesutul necrotic se observ n leziunile cazeoase tuberculoase, n zonele de infarct sau de necroz grsoas sau citosteatonecroz din tesutul adipos sau pancreas. Chisturile parazitare (toxoplasmoz, trichinoz, echinococoz) de asemenea se impregneaz cu calciu, mai ales dup moartea parazitilor (depozitele calcare reprezint monumentele funerare ale acestora). Zonele de necroz tubular renal produse de sublimat se impregneaz caracteristic cu calciu. (2) Tesutul fibrohialin este de asemenea un mediu care precipit calciu care apare sub form de depozite n diferite cicatrice, dar si n trombii organizati (fleboliti). Calciu se depune si n organele fibrozate ale persoanelor n vrst, cum sunt valvele endocardice, tendoanele, capsulele articulare, dura mater. Este interesant depunerea calciului n unele tumori, cum sunt fibroamele si fibroleiomioamele, dar mai ales unele meningioame unde calciul apare n mod caracteristic sub form de corpuscului numiti corpusculi psamomatosi. Astfel de corpusculi se ntlnesc si n unele tumori nervoase (neuroblastoame, oligodendrocitoame) precum si n unele forme de carcinoame tiroidiene sau ovariene (psamoame sau tumori cu nisip). Cea mai important depunere calcar este ns cea care se produce n tesutul fibros care nlocuieste progresiv musculoasa arterelor de calibru mijlociu (umeral, radial, femural, tibial, temporal), la persoane n vrst, n urma uzurii functionale, favorizat de hipertensiune sau fumat. Este numit scleroza calcificant a mediei (Monckeberg) si reprezint manifestarea arteriosclerozei la nivelul arterelor respective. Foarte rar fenomenul poate fi ntlnit la copii interesnd cu predilectie arterele coronare. Depuneri calcare se ntlnesc frecvent si n ateroame. 59

De asemenea foarte rar, depuneri nodulare de calciu pot fi ntlnite n piele sau tesutul celular subcutanat, mai ales la nivelul degetelor, urmat de ulcerare si eliminarea materialului dur (calcinoz circumscris). Exceptional, depunerea este multipl, interesnd si muschii sau tendoanele (calcinoz generalizat). Nu se cunosc cauzele acestor fenomene, presupunndu-se producerea unor leziuni tisulare care acidificnd mediul, favorizeaz depunerea srurilor de calciu. Spre deosebire de formele mentionate de calcificare patologic, exist si fenomene de osificare patologic n care n tesuturile moi apare tesut osos care poate contine n lamelele sale tesut hematogen. Se ntlneste n cele mai diverse organe (muschi, rinichi, ochi, valve endocardice, miocard, aort, plmni), fiind urmarea calcificrii leziunilor cicatriciale produse de diferiti agenti patogeni. Miozita osificant progresiv este o boal rar cu caracter familial, cu debut n copilrie, n care n diversi muschi scheletici apar focare multiple de fibroz si apoi osificare. Boala poate duce la imobilizarea corpului prin rigiditate muscular si chiar la deces prin insuficienta muschilor respiratori. n osteopetroz (boala Albers- Schonberg) o osificare exagerat produce hipertrofia scheletului cu compresiunea grav a sitemului nervos central si a nervilor emergenti si distrugerea mduvei hematogene. n formele grave decesul se produce n primii ani de viat prin infectii intercurente. Boala se datoreste unei insuficiente ereditare a osteoclastilor de a controla dezvoltarea scheletului si a putut fi vindecat prin transplante de mduv hematogen histocompatibil. Distrofii prin cantitate insuficient de calciu se ntlnesc cu predilectie la copii si btrni, dar uneori si n plin perioad de viat activ. Rahitismul, boal caracteristic copiilor datorit deficientei alimentare n vitamin D , duce la mineralizarea insuficient si tulburri de crestere a oaselor. Survine ntre 6 luni si 2 ani dar si mai trziu si este favorizat de imaturitate, de expunerea insuficient la raze solare (de unde si incidenta mai mare n trile nordice si numele de boal englezeasc) si de alimentatia prelungit la sn. Mineralizarea insuficient a oaselor duce la cresterea excesiv a tesutului osteoid cu aparitia de deformri caracteristice. La craniu, osificarea fontanelelor este ntrziat, oasele craniului apar moi (craniotabes), frontalul apare bombat, dintii erup cu ntrziere si prezint anomalii de form. Toracele este turtit cu sternul proeminent (torace n caren), articulatiile condrocostale apar umflate sub forma unor mrgele (mtnii costale), coloana vertebral prezint accentuarea curburilor naturale ducnd la cifoz, scolioz sau lordoz. Deformrile bazinului pot produce ulterior inconveniente obstetricale la femei. Leziunile oaselor membrelor sunt n special evidente la picioare care apar deformate n X sau O. Mineralizarea insuficient a oaselor este vizibil microscopic la nivelul cartilajelor de conjugare a oaselor lungi care apar lrgite prin dezvoltarea n exces a tesutului osteoid, lipsind partial sau complet linia de calcificare. La toate acestea se adaug anemie, miastenie, rar tetanie. Rahitismul poate apare si a adulti sub forma osteomalaciei, n special la gravide, la meridionalii trind mai mult timp n tri nordice, la indivizii subalimentati sau suferind de boli de malabsorbtie sau rezectie gastric, la cosmonauti. Boala se caracterizeaz prin scderea generalizat a densittii tesutului osos (osteoporoz), nsotit de diminuarea durittii oaselor. Pot apare deformri ale scheletului, n special la nivelul bazinului, coloanei vertebrale si a colului femural si o incident crescut a fracturilor. Microscopic se constat o lrgire a canalelor medulare, subtierea compactei corticale si rarefierea portiunii spongioase a oaselor printr-un proces de topire sau halisterez. Simptome asemntoare rahitismului si osteomalaciei pot apare si n osteodistrofia renal, numit si rahitism renal, ntruct nu rspunde la tratamentul cu vitamina D. Se ntlneste la bolnavi cu leziuni renale ducnd la insuficienta functional a organului si eliminare crescut de fosfati, n special n glomerulonefrita cronic. Rareori, simptomele se datoresc unui defect congenital al tubilor renali care nu reabsorb fosfatii (osteodistrofie renal tubular). n sindromul Fanconi, deficienta tubular congenital se extinde si la glucoz, acizi aminati si potasiu. 60

Osteoporoza este reducerea progresiv a cantittii de tesut osos si a ncrcrii sale cu calciu ducnd la atrofia si fragilitatea oaselor. Este un fenomen general care se instaleaz mai timpuriu la unele femei, dup 45-50 de ani (osteoporoz de menopauz), mai trziu , dup 60-70 de ani la restul populatiei (osteoporoz senil). Este mai exprimat la unele persoane n functie de factori constitutionali. Poate apare si mai devreme, fr o cauz aparent (osteoporoz idiopatic). Rar, poate apare la adolescenti si copii (osteoporoz juvenil). Predispune la fracturi n conditii cnd un schelet normal rezist traumatismului. Osteoporoza este responsabil si de turtirea corpurilor vertebrale la btrni, cu compresiunea nervilor rahidieni. Osteodistrofia fibrochistic generalizat Recklinghausen este urmarea hiperfunctiei glandelor paratiroide. Mobilizarea calciului din oase duce la aparitia de numeroase cavitti n substanta osoas, care sunt umplute cu tesut conjunctiv. Oasele devin fragile si se fractureaz la cel mai mic traumatism sau chiar spontan. n mod obisnuit boala este urmarea unei hiperplazii sau tumori a tesutului paratiroidian ( hiperparatiroidism primar). Cnd apare n urma hiperfunctiei paratiroidiene stimulat de pierderea exagerat de calciu prin rinichii bolnavi este numit hiperparatiroidism secundar. Cnd aceast situatie determin aparitia unei tumori paratiroidiene i se atribuie numele de hiperparatiroidism tertiar. Spre deosebire de toate tulburrile mentionate, datorite hipercalcemiei, n insuficienta glandelor paratiroidiene hipocalcemia si hiperfosfatemia aprute n urma ndeprtrii sau lezrii acestor structuri n cursul unor interventii chirurgicale, dar si n urma unui tratament cu iod radioactiv sau din alte cauze (posibile procese autoimune) apar tulburri neuromusculare, parestezii, crampe si contractii tetanice (tetanie paratireopriv); n cazuri grave se produce moartea prin spam laringian. O boal cu simptomatologie identic dar care nu reactioneaz la tratamentul cu hormoni paratiroidieni, ntruct tesuturile sunt lipsite de receptori, se numeste pseudohipoparatiroidism. 2. Calculii Calculii sunt formatiuni solide, de multe ori de duritate pietroas, care pot apare n cavittile sau conductele din organism producnd boli numite litiaze. Aparitia calculilor este determinat de anumite conditii. Se ntlnesc n cazul unor tulburri de metabolism interesnd diferite substante minerale, n special calciul, dar si substante organice, n urma crui fapt acestea se elimin n exces n anumite umori producndu-se precipitarea lor. O reducere a cantittii umorii respective, ca si modificri de pH au o actiune favorizant sau chiar determinant. Formarea calculilor este produs si de ncetinirea curgerii unor lichide n anumite canale, datorit unor compresiuni intrinseci sau extrinseci ducnd la concentratia acestor lichide (calculi de staz). Aparitia calculilor poate fi determinat si de concentrarea srurilor la nivelul unor exudate inflamatoare n cazul proceselor inflamatoare (dopuri de mucus, celule descuamate, fibrin, leucocite). Propriettile calculilor depind de compozitia lor, care de asemenea variaz n functie de locul de aparitie. Ei pot s fie unici (calculi solitari) sau multipli, de dimensiuni variind de la granule fine (nisip) pn la cele ale unui ou de gin. Cnd sunt mici au de obicei o form rotund, cu o suprafat neted sau granular; crescnd au tendinta s reproduc forma cavittii. Consistenta lor poate s fie dur, pietroas, alteori moale, pretndu-se la tierea cu cutitul. Pe sectiune apar omogeni sau constituiti din substante diferite dispuse concentric (calculi micsti). Calculii multipli se erodeaz la nivelul zonelor de contact producnd suprafete netede (calculi fatetati). Precipitarea unor substante sub form de cristale le poate conferi un caracter radiar. Culoarea variaz n functie de natura calculilor. Cea mai frecvent aparitie a calculilor se ntlneste la nivelul cilor urinare si biliare. Mai rar pot fi ntlniti si n alte organe. Calculii biliari apar n vezicula biliar dar si pe cile biliare. Sunt formati din colesterol, pigmenti biliari, sruri de calciu sau combinatii ale acestor substante. Calculii de colesterol sunt mari, rotunzi, de culoare glbuie, de consistent mai moale, prezentnd pe sectiune un aspect 61

radiar. Apar n special la persoane cu tulburri ale metabolismului colesterolului. Calculii pigmentari sunt formati din bilirubin si sruri de calciu, sunt mai mici, multipli, omogeni sau stratificati, rotunzi sau fatetati, de culoare brun nchis, verzuie. Apar n cazuri de hemoliz crescut sau staz biliar. Formeaz de multe ori nisipul biliar ntlnit pe traiectul cilor biliare. Calculii calcarosi sunt mari si duri, de culoare alb cenusie si se ntlnesc mai rar n form pur. Frecvent se ntlnesc calculii micsti formati din colesterol, pigmenti si sruri de calciu. Au de obicei un nucleu de culoare nchis, pigmentar, n jurul cruia cristalele de colesterol se depun radiar. Exist ns si calculi de colesterol ncrustati la suprafat cu pigment si sruri calcare. Calculii urinari se ntlnesc la nivelul cilor urinare. De cele mai mule ori sunt formati din acid uric sau urati de sodiu si amoniu, au o culoare brun roscat si o structur stratificat. Apar n tulburri ale metabolismului nucleoproteic si n cazul unor regimuri carnate excesive. Calculii de oxalat de calciu sunt foarte duri, de culoare cenusie si prezint pe suprafat granulatii mari rotunde care le confer un aspect de mur. Mai rar se ntlnesc calculi de fosfat de calciu cu aspect de cret, ca si mici calculi de cistin sau xantin. Se pot ntlni si calculi micsti sau complecsi dup cum si nisip urinar. Reproducerea formei cavittilor n care au aprut, n special a bazinetului si calicelor confer unor calculi urinari forma de coral. Rar calculii se ntlnesc pe canalele excretoare ale glandelor salivare (sialoliti) sau ale pancreasului, rezultnd din precipitarea srurilor de calciu n jurul unor flocoane de mucus. Materiile fecale condensate si impregnate cu sruri calcare dau nastere enterolitilor sau coprolitilor care se formeaz n intestin, n special la nivelul diverticulilor. n bronhii pot apare bronhioliti. Concretiuni solide se pot ntlni si n criptele amigdaliene si pe coletul dintilor (tartrul dentar). Calcificarea trombilor duce la aparitia de arterioliti sau fleboliti. Calculii, n special cei biliari si urinari, pot produce importante complicatii. Leziunile cauzate la nivelul canalelor si cavittilor determin contractia spastic foarte dureroas a musculaturii cu o simptomatologie caracteristic (colic biliar sau renal). Ulterior leziunile se complic prin infectii putnd duce la interesarea ficatului si rinichiului. n special n vezica biliar, o inflamatie flegmonoas sau gangrenoas produs de calculi poate determina perforatia organului cu peritonint. n rinichi nefrita interstitial favorizat de frecventa calculilor poate duce la scleroz renal. Obstruarea canalului coledoc duce la acumularea bilei n vezic (hidrocolecist) cu suprainfectie si transformarea cavittii dilatate ntr-o pung de puroi (piocolecist). Obstruarea canalului hepatic sau coledoc duce la stagnarea bilei n ficat cu aparitia icterului, care n forme prelungite poate determina o form particular de ciroz, numit biliar. La bolnavii cu litiaz biliar se constat incidenta semnificativ crescut a cancerului veziculei si cilor biliare. Stagnarea urinei n calice si bazinet determin atrofia parenchimului renal (hidronefroz); infectia pungii cu urin duce la aparitia pionefrozei. Dilatarea ureterului supraiacent unui calcul obliterativ se numeste hidroureter. Celelalte localizri ale calculilor produc mai putine complicatii. Coprolitii pot produce uneori perforatii urmate de paritonite. Obstructia cilor salivare sau pancreatice pot determina fibroza chistic partial a organelor respective. II. NECROZA Necroza este moartea unei portiuni de tesut sau organ ntr-un organism viu. Spre deosebire de moartea integral a organismului, cnd toate tesuturile acestuia se descompun, n necroz este caracteristic reactia organismului viu mpotriva componentelor sale moarte. Necroza se deosebeste si de moartea fiziologic a celulelor uzate functional, cum sunt eritrocitele, leucocitele sau celulele epiteliale, care se produc ntr-un ritm ordonat, permitnd nlocuirea lor cu celule tinere, prin faptul c apare n conditii patologice, fiind de multe ori stadiul final al unor modificri distrofice. Totalitatea modificrilor suferite de celule din momentul mortii lor pn cnd aceast moarte devine aparent, n special prin disparitia nucleilor, se numeste necrobioz. 62

Necroza propriu zis este produs de factori directi si indirecti. Factorii directi, ca si factorii patogeni n general, sunt de natur mecanic (lovituri puternice producnd rupturi sau zdrobiri ale tesuturilor), fizici (cldura si frigul excesiv, diferite radiatii), chimici (acizi si baze puternice, sruri, elemente si compusi chimici toxici), biologici (toxine microbiene si parazitare, toxine de insecte si serpi). Factorii indirecti sunt tulburrile neurotrofice ale circulatiei, ca si diferite tulburri de circulatie propriu zise. n tulburrile neurotrofice, necroza este urmarea unor leziuni ale sistemului nervos central sau ale nervilor periferici n urma crora apar tulburri functionale ale vaselor nutritive. n tulburrile circulatoare, leziunile peretelui vascular ducnd la tromboz sau compresiunile exterioare sunt responsabile de suprimarea circulatiei pe un anumit teritoriu si aparitia necrozei. n ultimul timp se utilizeaz termenul de apoptoz pentru a defini o form particular de moarte celular caracterizat prin diminuarea progresiv a dimensiunilor celulare asociat cu picnoza si uneori fragmentarea nucleului. Fenomenul se ntlneste n special n structurile care dispar partial sau total n cursul dezvoltrii fetale (arcuri branhiale, pronefros etc), dar si n celulele uzate functional din snge si organele hematopoietice, ca si din straturile superficiale ale pielii sau mucoaselor, inclusiv din endometru: aceste celule sunt nlocuite pe msur ce se distrug fiind de fapt vorba de o moarte celular programat. S-a putut demonstra c acest fenomen este declansat de actiunea unor gene responsabile de cresterea si diferentierea celular normal. Este interesant faptul c acelasi tip de moarte celular programat genetic a putut fi pus n evident n celulele lezate de limfocite n cursul reactiilor autoimune sau antitransplant, ca si sub actiunea unor virusuri sau substante toxice. Se ntlneste constant si n cazul tumorilor maligne. Aspecte morfologice ale procesului de necroz Studiile microscopice, n special cele de histochimie-histoenzimologie, ca si de microscopie electronic au artat c n ultim instant necroza este rezultatul actiunii autolitice progresive a enzimelor din celulele lezate mortal. De cele mai mult ori celulele au murit nc nainte de a exista o indicatie microscopic n acest sens. n cazul necrozei celulelor hepatice sub actiunea diferitelor substante toxice sau a ischemiei, fenomenul devine aparent la microscopul obisnuit abia la 6-8 ore dup ce celulele au murit. Acelasi lucru se constat si n cazul necrozei miocardului: leziunea devine evident microscopic pe preparate colorate conventional abia dup 6-12 ore, n timp ce macroscopic numai dup 12 ore de la moartea tesutului, existenta necrozei este sugerat de o usoar paloare a zonei respective. Metodele histoenzimochimice pot pune n evident modificri citoplasmatice din primele 2 ore (disparitia glicogenului, diminuarea pn la disparitie a activittii oxidazelor si dehidrogenazelor, intensificarea activittii enzimelor hidrolitice lizozomale). n legtur cu ultimul aspect, activarea si eliberarea enzimelor lizozomale, n special a fosfatazelor este n primul rnd responsabil de distrugerea celulelor moarte care apare n urma unui proces de autoliz, justificnd denumirea de structuri de sinucidere care s-a dat lizozomilor. n acelasi timp eliberarea enzimelor lizozomale din celulele n necrobioz determin un aflux de leucocite polinucleare care prin enzimele lor contribuie la dezintegrarea celulelor moarte de data aceast printr-un proces de heteroliz. La nivelul citoplasmei, care este prima interesat de modificri evidente, procesul de necrobioz prezint aspecte variate n functie de continutul n ap. Celulele bogate n ap prezint o intumescent vacuolar datorit umflrii mitocondriilor, reticulului endoplasmatic si aparatului Golgi, mergnd pn la dezintegrarea lor, urmat de dezintegrarea membranei celulare (membranoliz), celula topindu-se ea nssi (citoliz) si persistnd numai granulatii necrotice (detritus). Ruperea membranei se traduce prin ptrunderea enzimelor n snge (enzimemie), fenomen utilizat n practic pentru depistarea existentei unor focare de necroz n organism. n tesuturile cu un continut mai redus n ap, citoplasma poate suferi o micsorare progresiv, cu dezintegrarea granular a diferitelor structuri si transformarea celulei n detritus granular sau amorf, uscat. 63

Semnul sigur al mortii celulare sunt ns leziunile nucleare. Primele modificri, aparente la microscopul electronic, constau ntr-o agregare a eucromatinei (portiunea amorf mai clar a cromatinei) sub form de zone voluminoase aderente de membrana nuclear si de nucleoli, fr ca aceasta s nsemne deja moartea celulei. n continuare, n unele celule, nucleul se zbrceste si se micsoreaz progresiv, transformndu-se ntr-un corpuscul unic, dens, hipercrom, fenomen numit cariopicnoz. Alteori, nucleul se umfl, si pierde colorabilitatea si dispare printr-un proces de carioliz, de asemenea sub actiunea unor enzime lizozomale (nucleaze, catalaze). Unii nuclei picnotici se fragmenteaz n bucti (cariorexis). n ce priveste apoptoza, se consider caracteristic micsorarea n volum, contractarea progresiv a celulelor, condensarea cromatinei asociat uneori cu fragmentarea nucleului; celulele respective sunt consecutiv fagocitate de celulele nconjurtoare, macrofage dar si celule parenchimatoase, fr s existe de obicei evidente fenomene inflamatoare. Macroscopic, tesutul necrotic poate suferi, de asemenea, diverse modificri n functie de mprejurri, ceea ce face ca procesul de necroz s se prezinte sub diferite aspecte. Necroza umed (de lichefiere sau colicvatie) se ntlneste n tesuturile bogate n ap, n special n tesutul nervos. Este urmarea procesului de digestie enzimatic autolitic si heterolitic a tesutului necrotic, ducnd la lichefierea lui. n creier este consecinta necrozei substantei cerebrale n urma obliterrii unei ramuri arteriale si duce la nmuierea zonei necrozate (ramolisment cerebral) urmat de lichefierea ei si transformarea ntr-o cavitate plin cu lichid. Cnd sunt mai multe astfel de cavitti, ca n formele avansate de arterioscleroz, se vorbeste de porencefalie. Aceeasi necroz umed intereseaz tumorile maligne, ca si fetii morti si retinuti n uter, lichefierea lor progresiv prin mbibare cu lichid amniotic numindu-se maceratie. Se mai ntlneste si n infarctele altor organe, mai ales dac sunt suprainfectate si n unele leziuni tuberculoase. Necroza uscat sau de coagulare se ntlneste n organele cu structur compact (miocard, rinichi, muschi scheletici) interesate de tulburri de circulatie (infarct), procese inflamatoare cronice (tuberculoz), toxiinfectii sau intoxicatii cu substante corozive sau caustice. Tesutul necrozat apare de culoare cenusie, uscat, sfrmicios, cu structur asemntoare proteinelor coagulate prin cldur sau fixare n formol. Microscopic, structura tesutului este complet sau partial disprut. ntruct se ntlneste n special la nivelul zonelor de infarct, se pare c suprimarea brusc a circulatiei mpiedic declansarea proceselor hidrolitice enzimatice. Cu timpul, si acest tesut necrotic se poate lichefia sau este fragmentat si resorbit de leucocite. n tuberculoz se produce o form particular de necroz uscat n care sub actiunea toxinelor celulele inflamatoare care formeaz infiltrate granulomatoase se necrozeaz si se transform ntr-un material albicios, uscat, sfrmicios, cu aspect de brnz, numit caseum, de unde numele de necroz cazeoas. La microscop se observ necroz total a tesutului inflamat, inclusiv a fibrelor, cu aparitia unui material omogen sau granular eozinofil nconjurat de o reactie granulomatoas cu aspect caracteristic. O necroz asemntoare ntlnit la nivelul leziunilor sifilitice este mai putin sfrmicioas, mai elastic, datorit persistentei fibrelor elastice, ea confer acestor leziuni consistenta gumei (gome sifilitice). S-a mentionat n legtur cu hialinul, c n unele organe, n special n musculatura striat, necroza poate s determine modificri asemntoare hialinului (necroz ceroas Zenker), ntlnit la nivelul muschilor abdominali n febr tifoid. Distrofia fibrinoid aprut n bolile de colagen sau n alte conditii este considerat o necroz fibrinoid. n desemnarea necrozei care intereseaz plcile Peyer hipertrofiate n cursul febrei tifoide conferindu-le aspectul unor cruste (secretii uscate de pe suprafata pielii) se utilizeaz denumirea de necroz crustoas; materialul necrotic se elimin ducnd la constituirea de ulceratii intestinale caracteristice bolii. Necroza gras (steatonecroza) intereseaz tesutul adipos si este determinat de traumatisme sau de actiunea unor enzime. Traumatismele produc distrugerea celulelor adipoase din tesutul celular subcutanat cu aparitia de picturi extracelulare de grsime n jurul crora se produce o reactie inflamatoare cu celule gigante multinucleate (lipofage) constituind granulomul 64

lipofagic sau lipogranulomul. Acesta evolueaz cu timpul spre fibroz. Se ntlneste si la nivelul glandei mamare unde retractia tegumentelor produs de cicatrizarea leziunii poate s simuleze un carcinom. Aparitia lipogranulomului n lipsa unui traumatism evident sugereaz si alte mecanisme de producere, n special ruperea unui chist cu continut lactescent. Necroza gras enzimatic se ntlneste n leziuni pancreatice care permit activarea intrapancreatic a lipazei. n tesutul adipos din jurul pancreasului, ca si pe suprafata peritoneului si epiploonului se ntlnesc focare de necroz gras sub forma de pete albicioase, opace, consistente, bine conturate, cu aspect de picturi de lumnare constnd din grsimi saponificate n jurul crora se produce o reactie inflamatoare. Necroza gangrenoas sau gangrena este o necroz al crei aspect si evolutie sunt conditionate de contactul cu mediul extern. n functie de mprejurri se prezint sub mai multe aspecte. Gangrena uscat sau mumifierea se caracterizeaz prin uscarea progresiv a tesuturilor necrotice expuse la aer. Se ntlneste mai ales la nivelul extremittilor n special a celor inferioare (degete sau laba piciorului), ca urmare a unor tulburri circulatorii (leziuni ale peretelui arterial cu tendint obliterativ n arterioscleroz, diabet, trombangeit obliterant) sau neurotrofice (boala lui Raynaud). Expuse actiunii aerului, tesuturile necrotice se usuc progresiv lund consistent de pergament sau carton si o culoare negricioas-verzuie, datorit modificrilor suferite de hemoglobin (gangren neagr), cu aspect de mumie. La limita cu tesuturile normale exist o zon de delimitare constnd dintr-un tesut de granulatie. Cu timpul, portiuni de tesut necrotic se pot elimina sub forma de sfacele sau, dac sunt formate din tesut osos, de sechestre. n leziunile vasculare produse de sifilis necroza poate lua forma particular de ulcer perforant pornit de la nivelul plantei si interesnd laba piciorului n toat grosimea sa. Gangrena umed este necroza complicat cu infectia microbian care prin producerea exudatului confer leziunii un aspect umed. Se ntlneste att la nivelul extremittilor ct si n unele organe interne care vin n contact cu microbii (plmn, intestin). Datorit suprainfectiei, tesuturile necrozate se tumefiaz, iau o nuant verzuie-rosiatic si, pe lng eliminarea de sfacele, las s se scurg un lichid murdar, cu miros fetid. Modificarea se datoreste nmultirii pe suprafata extremittilor necrozate, la nivelul unui infarct pulmonar sau intestinal a microbilor, de multe ori saprofiti, dar si patogeni, printre care anaerobii cu actiune proteolitic responsabili de mirosul fetid caracteristic. Progresul procesului inflamator face s dispar linia care delimiteaz necroza de tesutul normal. Uneori gangrena umed a organelor interne este greu de diferentiat de inflamatia putrid sau gangrenoas care poate complica, prin suprainfectie cu germeni anaerobi, evolutia unui abces pulmonar sau a altor procese inflamatoare pulmonare. Noma este o form de gangren umed care se ntlneste la copii debilitati n cursul unor boli infectioase, pe mucoasa obrajilor. Se prezint ca o ulceratie care evolueaz rapid ducnd la distrugerea peretelui obrazului, determinnd o comunicare, uneori larg, cu exteriorul. O form de gangren umed de gravitate deosebit este gangrena gazoas, de fapt o inflamatie gangrenoas a prtilor moi sau a unor organe interne n urma ptrunderii de germeni anaerobi din sol sau tubul digestiv. Reprezint prin excelent o complicatie a plgilor accidentale, n special de rzboi, caracterizate prin ptrunderea pmntului n tesuturi. Extremitatea interesat apare extrem de edematiat, la palpare percepndu-se crepitatii produse de prezenta gazelor emanate n urma intenselor procese de fermentatie si putrefactie ale infectiei anaerobe.Tegumentele devin livide, apoi verzui-negricioase, se ulcereaz, la acest nivel eliminndu-se sfaceluri cenusiu-murdare si o redus secretie brun-verzuie urt mirositoare. Gangrena gazoas a cavittii uterine poate duce la necroza rapid a miometrului, complicat cu peritonit. Este de cele mai multe ori urmarea unor interventii necorespunztoare la nivelul cavittii uterine. Necroza de decubit sau escara este forma particular de gangren uscat sau umed care apare la bolnavii cronici obligati s zac mult timp pe anumite prti ale organismului. Compresiunea prtilor moi ntre schelet si asternut produce tulburri de circulatie si aparitia de zone de necroz uscat care se elimin progresiv. Apar ulceratii care de obicei se infecteaz si 65

supureaz, mrindu-se progresiv si ajungnd la planul osos. Se ntlnesc n special la nivelul omoplatilor, sacrului, trohanterelor si clcielor. Evolutia necrozei. Din cele discutate reiese c tesutul necrotic poate s sufere o evolutie diferit. Cea mai favorabil alternativ este organizarea zonei de necroz si transformarea ei n tesut conjunctiv. Acest proces urmeaz unei autolize si heterolize a necrozei, cu resorbtia ei de ctre leucocite si nlocuirea cu tesut de granulatie. Acesta cu timpul se transform n tesut conjunctiv fibros dnd nastere unei cicatrice retractile. Capacitatea functional a organului respectiv este diminuat. Modalitatea descris se ntlneste n special la nivelul unor zone de necroz cu extensiune limitat, care nu vin n contact cu exteriorul sau cu cavitti septice. Este caracteristic evolutiei infarctelor, n special a infarctului miocardic. Necrozele mai extinse sunt de obicei ncapsulate n urma transformrii tesutului de granulatie de la periferia leziunii n tesut conjunctiv fibros. Astfel delimitat, zona de necroz, n functie de conditiile locale, se resoarbe dnd nastere unei cavitti pline cu lichid (cum se ntmpl n creier), sau se impregneaz cu sruri calcare si se calicific, cum se ntmpl n alte organe. O evolutie particular se ntlneste la nivelul tesuturilor dure (osos, cartilaginos) unde demarcarea dintre tesutul necrotic si cel reactiv este att de exprimat nct primul se separ sub form de fragment independent numit sechestru, care tinde s fie eliminat. De obicei eliminarea se face pe calea unui traiect patologic numit fistul care produce o comunicare ntre zona de necroz si exterior sau unele cavitti din organism. Alteori se pot elimina sub forma de sfacele si sechestre portiuni din extremittile necrozate, n special degete, producnd mutilri. Eliminarea tesutului necrotic se poate face si n urma lichefierii sale prin procese litice si scurgerea la suprafata corpului printr-un traiect fistulos. Aceast evolutie se ntlneste mai ales n necrozele cazeoase din infectia tuberculoas de la nivelul oaselor, n special a vertebrelor sau de la nivelul ganglionilor. Colectia de material lichid sau granulos albicios rezultat din topirea necrozei cazeoase se numeste abces rece. n sfrsit, s-a vzut c suprainfectia necrozei duce la aparitia gangrenei umede sau a gangrenei gazoase, reprezentnd cea mai grav form de evolutie. III. ATROFIA Atrofia este scderea n volum a unor organe sau a ntregului organism n urma diminurii dimensiunilor si numrului celulelor, ct si a altor elemente structurale fr s existe, spre deosebire de distrofii, modificri importante ale compozitiei chimice. Ca si distrofiile, atrofiile sunt urmarea unor tulburri de metabolism produse de factori variati, dar se ntlnesc si atrofii fiziologice, dup cum unele atrofii se situeaz la limita dintre fiziologic si patologic. Atrofiile fiziologice se mai numesc involutii. Ele sunt programate de legile dezvoltrii organismului ducnd la scderea n volum pn la disparitie a unor organe sau tesuturi al cror rol diminueaz sau nceteaz ntr-o anumit perioad a vietii. Astfel, n cursul vietii intrauterine involueaz si dispar unele structuri cu rol temporar sau constituind vestigii filogenetice, cum sunt pronefrosul, canalul cranio-faringian, canalul tireoglos, arcurile branhiale, coarda dorsal. Dup nastere se oblitereaz si se atrofiaz vasele ombilicale si canalul arterial. n adolescent ncepe o involutie important a timusului, dup 50 de ani si a celorlalte organe limfoide. Aceeasi involutie o prezint si organele genitale si glandele mamare la femeie, dup instalarea menopauzei, n ritm mai lent, si o involutie a organelor genitale ale brbatului. Dup 50 de ani se produce ns o involutie lent, dar progresiv si ireversibil a ntregului organism care constituie involutia senil ducnd la mbtrnirea organismului sau senescenta lui, al crei desnodmnt inevitabil este ncetarea existentei. Toate tesuturile si organele se atrofiaz progresiv, pielea se subtiaz si si pierde elasticitatea, tesutul celular subcutanat si muscular apare diminuat, compacta oaselor se subtiaz n timp ce spongioasa se rarefiaz (osteoporoz); este foarte evident atrofia creierului, inimii, ficatului, rinichilor. 66

Aceast involutie are un caracter universal, interesnd toti indivizii speciei umane, n functie de conditionarea genetic a duratei vietii. Exist ns importante diferente n ce priveste timpul de aparitie si extensiunea fenomenelor. Aceste diferente apar ca urmarea unor factori familiali, dar si a istoriei patologice, a bolilor de care a suferit o persoan. n producerea involutiei senile un rol determinant l are arterioscleroza, n special ateromatoza, boal care se manifest la toate persoanele trecute de 50 de ani, dar prezint o evolutie mai mult sau mai putin grav n functie de factorii familiali si personali mentionati. S-a emis si ipoteza c atrofia progresiv a parenchimului diferitelor organe asociat cu un proces de scleroz, de nmultire a tesutului conjunctiv, ar fi expresia unui proces lent de autoagresiune, aprut n urma dereglrii imunittii uzate functional a persoanelor n vrst. n ce priveste atrofia patologic, dup cum ea se face preponderent pe seama scderii numrului sau a dimensiunilor organelor parenchimatoase, ea este considerat numeric sau dimensional. Cnd de fapt nu este nsotit de modificri importante chimice, se vorbeste de distrofii simple sau pure. De multe ori ns scderea n dimensiuni se asociaz cu depunerea unor substante: este caracteristic atrofia brun a organelor btrnilor, cu depunere de lipofuscin. Alteori n organul cu parenchimul diminuat creste cantitatea de tesut conjunctiv sau adipos sau poate apare tesut mucoid (atrofii fibroase, grsoase sau mucoide). Uneori nmultirea stromei conjunctive sau adipoase a organului atrofiat poate duce la cresterea lui n dimensiuni constituind pseudohipertrofia. Este caracteristic pseudohipertrofia grsoas a pancreasului la persoanele obeze, nsotit de instalarea unui diabet. n organele cavitare, atrofia peretelui duce de obicei la relaxarea lui cu cresterea n volum a cavittii respective (atrofie excentric). Cnd ns un concomitent proces de fibroz produce retractia peretelui organului atrofiat apare atrofia concentric. Suprafata organului atrofiat poate s rmn neted (atrofie neted) sau s capete un aspect granular (atrofie granular), n urma nmultirii circumscrise a tesutului conjunctiv. Un organ atrofiat apare n general diminuat n volum, cu suprafata zbrcit si vasele superficiale prezentnd un traiect sinuos. Atrofia patologic poate si ea mbrca un caracter general sau s intereseze anumite organe sau tesuturi. Atrofia generalizat se ntlneste n strile de subalimentatie grav sau inanitie putnd duce la disparitia complet a tesutului adipos cu atrofia musculaturii scheletice si a organelor interne. Un aspect asemntor se ntlneste n strile de casexie sau marasm caracteristice fazelor terminale ale unor boli incurabile, cancer, SIDA, unele boli endocrine (casexia hipofizar Simmonds, boala Addison). n marasmul sugarului slbirea si atrofia general sunt urmarea carentei alimentare n special n proteine dar si a tulburrilor digestive. n ce priveste atrofiile locale sau regionale, ele sunt de mai multe feluri. Atrofia de inactivitate se datoreste diminurii sau suprimrii functiei unor organe n diferite mprejurri. Imobilizarea prelungit a unei extremitti n cazul fracturilor produce atrofia musculaturii respective ca si osteoporoz. Obstruarea canalelor excretoare a unor glande (pancreas, glande salivare) duce la atrofia lor, dup cum si obstruarea cilor urinare produce atrofie renal. Atrofia neurotrofic se ntlneste n cazuri de leziuni nervoase, cu distrugerea neuronilor motori, se observ n special n muschii scheletici ca urmare a poliomielitei sau dup alte leziuni nervoase inflamatoare, tumorale sau traumatice. Atrofia endocrin este urmarea functiei insuficiente a unor glande endocrine care stimuleaz alte glande sau organe. Atrofia ischemic este rezultatul aportului sczut de snge n unele organe, consecinta leziunilor arteriale distrofice (arterioscleroz) sau inflamatoare. Ischemia prelungit este de asemenea cauza atrofiei prin compresiune, cnd un organ sau tesut este comprimat de o formatiune patologic din vecintate (chisturi, tumori, anevrisme). n conditii particulare atrofia grav a unui organ, cu o important diminuare a celulelor parenchimatoase este urmarea actiunii radiatiilor ionizante sau a unor substante toxice. Asa se ntmpl cu tesuturile hematopoietice si limfoide, ca si cu glandele sexuale. ntr-o serie de mprejurri, disparitia progresiv a parenchimului unui organ si nlocuirea lui cu tesut fibros (atrofie fibroas) este urmarea unui proces inflamator cronic, inclusiv de natur autoimun 67

(tiroidita Hashimoto, gastrita atrofic, scleroza glandelor salivare si lacrimale n sindromul Sjogren). Atrofia trebuie diferentiat de aplazie si hipoplazie. Aplazia sau agenezia este lipsa complet de dezvoltare a unor organe sau tesuturi: lipsa congenital a unui rinichi, a unui testicul. Hipoplazia sau hipogenezia este dezvoltarea insuficient a unui organ n timpul vietii intrauterine sau n copilrie. De multe ori este vorba de o insuficient endocrin. Astfel insuficienta hipofizar poate produce nanism cu hipoplazie genital, dup cum insuficienta tiroidian n copilrie determin nanism cu cretinism. Spre deosebire de hipoplazie, care este o malformatie prin lips de dezvoltare si se caracterizeaz prin capsule netede si vase rectilinii, atrofia apare ca o regresiune a unui organ normal. IV. HIPERTROFIA. HIPERPLAZIA Hipertrofia, n contrast cu atrofia, este cresterea n volum si greutate a unui organ sau tesut pe seama cresterii volumului celulelor componente cu conservarea structurii histologice normale. n aceast situatie, cnd cresterea n volum a organului se face numai pe seama cresterii n volum a elementelor celulare componente, fr o nmultire a acestora, se vorbeste de hipertrofie pur. Se ntlneste la nivelul musculaturii scheletice, miocardice sau netede. De multe ori ns, cresterea n volum a unui organ este urmarea unei hipertrofii a celulelor componente asociat cu nmultirea lor (hiperplazie). Ca si atrofia, hipertrofia poate s apar n conditii fiziologice sau patologice. Hipertrofia fiziologic se ntlneste frecvent la nivelul musculaturii scheletice n urma unor exercitii fizice sau eforturi repetate; n aceste conditii apare si o hipertrofie a miocardului care rmne n limite fiziologice (inim de sportiv). Sarcina se nsoteste de hipertrofia miometrului, care involueaz dup nastere, dup cum pot s involueze si muschii hipertofiati dac activitatea lor diminu. n aceste conditii, fibrele musculare pot deveni de 10 ori mai lungi si de 5 ori mai groase dect cele normale, dar structura organului rmne pstrat. Hipertrofiile patologice apar n mai multe conditii. Hipertrofia prin cauze mecanice se ntlneste de exemplu la nivelul miocardului, a tubului digestiv sau a cilor urinare fiind urmarea existentei unui obstacol. La nivelul miocardului este determinat de stenoze sau insuficiente ale aparatului valvular al orificiilor inimii, a unor defecte cardiace congenitale (comunicri anormale,stenoze) sau a hipertensiunii arteriale. Hipertrofia miocardului este la nceput segmentar, interesnd numai o parte a inimii, apoi poate deveni global. De exemplu n stenoz sau insufient aortic, ca si n hipertensiune arterial cantitatea crecut de snge din ventriculi, ca si presiunea crescut din vase determin hipertrofia ventriculului stng. n leziuni ale orificiului mitral, n special n stenoz, ca si, mai rar, n leziuni ale orificiilor inimii drepte, se produce hipertrofia ventriculului drept. Ct timp aceste hipertrofii sunt eficiente, reusind s asigure o circulatie normal a sngelui, ngrosarea peretelui ventricular duce la diminuarea cavittii ventriculare (hipertrofie concentric). Cnd capacitatea de hipertrofie a miocardului este depsit, inima trebuie s se dilate pentru a face fat cantittii crescute de snge (hipertrofie excentric). Primul aspect corespunde unor leziuni cardiace compensate de capacitatea de hipertrofie a miocardului, circulatia decurgnd normal, al doilea aspect exprim depsirea capacittii de acomodare a miocardului, fiind semnul decompensrii sau insuficientei cardiace. Cu timpul hipertrofia si dilatarea inimii stngi duc la hipertrofia si apoi dilatarea inimii drepte, deci la dilatarea global a cordului, aspect cunoscut sub numele de cord bovin. n mod analog, se ntlnesc hipertrofii ale musculaturii gastrice n cazul unor leziuni stenozante ale pilorului, n special n ulcer, dup cum hipertrofii segmentare ale musculaturii intestinului se ntlnesc proximal de orice leziune stenozant. Aceeasi situatie se observ pe cile urinare; este caracteristic hipertrofia musculaturii vezicale, evident prin mucoas, n cazuri de stenoz uretral. Hipertrofiile compensatorii sau vicariante ncearc s suplineasc scoaterea din functie a unui tesut identic. Din aceast categorie fac parte hipertrofia rinichiului rmas dup nefrectomie 68

sau a tesutului pulmonar dup lobectomii. n general, ndeprtarea unui organ pereche duce la hipertrofia celui rmas. Hipertrofiile endocrine sunt urmarea unei secretii exagerate de hormoni. Pot avea un caracter local (hipertrofia glandelor mamare la brbat, hipertrofia clitorisului la femeie) sau generalizat (gigantismul sau acromegalia). Hipertrofia trebuie deosebit de pseudohipertrofiile mentionate anterior. Acest lucru se poate face n special prin examen microscopic care diferentiaz de asemenea o hipertrofie simpl de o hipertrofie asociat cu hiperplazie. Hiperplazia const n nmultirea celulelor sub actiunea unor stimuli persistenti. De obicei prezint o modalitate de adaptare a organismului la anumite conditii si se caracterizeaz prin sistarea acestei nmultiri cnd stimulul nceteaz, spre deosebire de neoplazie. Exist ns posibilitatea ca o hiperplazie prelungit s se transforme n neoplazie. ntr-o serie de mprejurri hiperplazia poate fi ns urmarea actiunii unor stimuli patologici. S-a mentionat c hiperplazia poate nsoti de multe ori hipertrofia. Hiperplazia reprezint de asemenea principalul mecanism de regenerare a unor tesuturi uzate functional (piele, mucoase, tesut hematopoietic), ca si de reparare a unor distrugeri tisulare (cicatrizarea plgilor, vindecarea fracturilor). n toate aceste conditii, hiperplazia reprezint o modalitate de adaptare a organismului la situatiile respective si este indispensabil restabilirii snttii. Cele mai importante hiperplazii sunt cele aprute n cursul proceselor inflamatoare sau a reactiilor imune, constnd din nmultirea celulelor capabile s neutralizeze factorii patogeni sau produsele lor. n unele tulburri hormonale, hiperplazia unor tesuturi poate mbrca un caracter patologic, existnd si tendinta mentionat de transformare n neoplazie. Acest fenomen este evident n special n tulburrile de secretie ale hormonilor ovarieni care se pot nsoti de hiperplazia glandular chistic a endometrului sau de hiperplazia chistic a glandelor mamare (mastoza chistic). Ambele leziuni prezint un anumit potential de transformare n cancer. Aceast posibilitate atrage atentia asupra necesittii supravegherii evolutiei proceselor hiperplazice.

69

INFLAMATIA I. CARACTERELE GENERALE ALE PROCESELOR INFLAMATOARE Inflamatia este reactia organismului fat de actiunea unor factori patogeni numiti factori inflamatori sau flogogeni, capabili s produc diferite leziuni tisulare. Ea implic declansarea unor mecanisme complexe de natur nervoas, vascular sau imun, cu participarea unor factori celulari sau umorali. Aceste reactii decurg cu maxim intensitate la nivelul locului de actiune al agentului patogen, dar intereseaz totodeauna ntr-o anumit msur ntregul organism. Reactia inflamatoare caut att s distrug factorul patogen ct si s-i neutralizeze sau s-i limiteze actiunea, ncercnd apoi s repare leziunile tisulare rezultate. n ce priveste acest aspect, distrugerea sau neutralizarea agentului patogen duce la vindecarea organismului; imposibilitatea realizrii acestui lucru determin prelungirea bolii si uneori moartea organismului. Fenomenele inflamatoare sunt strns legate de procesele de reparatie care de multe ori ncep nc n plin proces inflamator dar se desvrsesc numai dup ce factorul patogen a fost neutralizat si urmrile actiunii sale ndeprtate. Corelatia dintre cele dou procese reiese din faptul c, cu ct reactia inflamatoare este mai eficient, distrugnd sau neutraliznd complet agentul patogen, cu att procesele de reparatie consecutive vor fi mai reduse. Cele mai numeroase boli ntlnite n practica medical sunt de natur inflamatoare. Pn acum cteva decenii, n special pn la introducerea tratamentului cu antibiotice, aceste boli erau responsabile de cel mai ridicat numr de decese. Aceast situatie, depsit n trile cu asistent medical bine pus la punct cum este si tara noastr, persist nc n trile subdezvoltate. Dup cum se va vedea, procesele inflamatoare continu s fie responsabile de un indice important de mortalitate cnd intereseaz persoane cu rezistent sczut cum sunt copiii mici si btrnii, ca si indivizii cu imunitate deprimat. Reactiile inflamatoare, ca si procesele de reparatie consecutive, au rolul s asigure supravietuirea organismului fat de actiunea nociv a mediului extern. De cele mai multe ori o desfsurare si o coordonare potrivit a diferitilor factori participanti la reactia inflamatoare duc la un deznodmnt favorabil, cu conditia ca actiunea factorului inflamator s nu fie prea brutal. 70

n aceste cazuri se vorbeste de o reactie de tip normal sau normoergic. Deficienta unor factori care conditioneaz reactia organismului n cursul inflamatiei face ca aceast reactie s fie mai redus, hipoergic sau s lipseasc complet. Lipsa de reactie a organismului la actiunea unui anumit factor inflamator se numeste anergie. Hipoergia si anergia presupun deficiente n capaciatea de reactie imun a organismului. Exist si indivizi la care un prim contact al organismului cu o anumit structur antigenic le modific reactivitatea fat de structura respectiv. Aceast reactie modificat poart numele de alergie sau hipersensibilitate si de obicei decurge n mod exagerat (reactie hiperegic). Cnd la baza reactiei alergice se gsesc anticorpi solubili prezenti n snge reactia de hipersensibilitate apare la scurt timp dup contactul organismului cu structura antigenic (reactie de hipersensibilitate imediat sau de tip anafilactic). Cnd reactia alergic se bazeaz pe proliferarea de celule cu rol n imunitate, n special limfocite, ea apare dup 24-48 de ore de la contact si se numeste reactie de hipersensibilitate ntrziat. Dac n organisme anergice, lipsa de reactie a organismului poate fi responsabil de moartea sa n urma actiunii unor factori care la majoritatea indivizilor nu produc leziuni importante, deosebite inconveniente pot decurge si n urma unor reactii hiperergice. Astfel, depunerea pe membrana bazal a glomerulilor renali a unor complexe de antigen-anticorp-complement poate produce o intens reactie inflamatoare cu aparitia unui proces de nefrit acut putnd duce la moarte prin insuficient renal. Este datoria medicului practician ca, bazat pe cunostinte clare asupra mecanismelor procesului inflamator, s recunoasc caracterele acestui proces, intervenind, n functie de situatie, pentru stimularea sau moderarea reactiei cu mijloacele terapeutice care i stau la dispozitie, pe lng combaterea agentului inflamator propriu-zis. 1. Factorii inflamatori Orice factor capabil s produc leziuni tisulare, mergnd de la diferite forme de distrofie pn la necroz este un factor inflamator. Spre deosebire, factorii care n contact cu organismul nu produc leziuni, nu au acest caracter. Unii factori inerti pot deveni patogeni si genera o reactie inflamatoare dac actioneaz la un anumit nivel n organism sau dac actiunea lor se prelungeste. Ca si factorii patogeni n general, factorii inflamatori sunt de natur diferit si numrul lor este foarte mare. Dac n majoritatea lor factorii inflamatori sunt de natur exogen, provenind din mediul extern, exist si factori de natur endogen (acumularea unor metaboliti n anumite conditii patologice). Factorii mecanici actioneaz sub forma loviturilor sau a traumatismelor care produc leziuni tisulare caracterizate prin ntreruperea continuittii, zdrobirea sau ruperea unor tesuturi. n aceste cazuri reactia inflamatoare, uneori foarte exprimat are rolul de a ndeprta tesuturile distruse nlocuindu-le printr-un proces de reparatie. Sub rezerva c aceste leziuni nu se complic cu infectii microbiene, rolul principal revine n aceste cazuri proceselor de reparatie care ncep nc n primele faze ale inflamatiei. Factorii fizici intervin sub forma unor variatii excesive sau prelungite ale temperaturii. Cldura excesiv, sub form uscat dar mai ales umed, produce leziuni grave de multe ori mergnd pn la necroz numite arsuri sau combustii, dup cum expunerea prelungit la frig duce la aparitia de congelatii caracterizate de asemenea prin procese importante de necroz. Uneori, leziuni asemntoare combustiilor sunt produse de transformarea energiei electrice n energie termic. Important deosebit au cptat n ultimul timp leziunile produse de diferite surse de radiatii ionizante, datorit utilizrii acestora pe cale larg n industrie sau medicin, fr a mai vorbi de funeste aplicatii militare. Iradierea produce necroze celulare extinse urmate de reactii inflamatoare. Razele luminoase, n special prin continutul n raze 71

infrarosii si ultraviolete, pot produce de asemenea leziuni urmate de reactii inflamatoare. Factorii chimici capabili s produc inflamatii sunt foarte numerosi. Dintre ei trebuie retinuti n primul rnd acizii puternici (sulfuric, azotic,clorhidric) caracterizati printr-o actiune coroziv asupra tesuturilor, bazele puternice (hidroxidul de sodiu sau potasiu) dotate cu actiune caustic, precum si diferite sruri fat de care unele tesuturi sau organe prezint o sensibilitate deosebit sau tropism. Nu trebuie uitat c reactii inflamatoare pot fi declansate si de leziunile aprute n urma acumulrii unor produse de metabolism. Bolile n care pe prim plan se gsesc leziunile distrofice si necrotice produse de actiunea unor substante chimice se numesc intoxicatii. Factorii biologici sunt responsabili de producerea celui mai mare numr de procese inflamatoare. Cnd acestea apar n urma ptrunderii n organism a microbilor, bolile respective se numesc infectii. n functie de agentul patogen microbian, se ntlnesc infectii virale sau viroze produse de virusurile filtrabile, infectii rickettsiene produse de rickettsii, infectii bacteriene cauzate de bacterii si infectii micotice sau micoze determinate de ciuperci. n ultimele decenii, tratamentul cu antibiotice, eficient n cazul bacteriilor, mai putin eficient n cazul virusurilor si al ciupercilor, a modificat caracterul infectiilor microbiene n sensul c fat de bolile produse de bacterii care dominau patologia acum 40 de ani devin din ce n ce mai numeroase infectiile cu virusuri si, ntr-o msur mai redus, cu ciuperci. Aceasta se datoreste faptului c n urma distrugerii florei bacteriene saprofite din organism, care constituia o barier n calea nmultirii virusurilor si ciupercilor, aceste organisme se pot dezvolta cu usurint producnd diferite leziuni. Observatia subliniaz importanta deciziei instituirii tratamentului cu antibiotice care nu trebuie luat dect cnd este absolut necesar. Bolile produse de ptrunderea n organism a parazitilor unicelulari sau pluricelulari se numesc infestatii. 2. Leziunile elementare ale procesului inflamator ntruct inflamatia este cel mai frecvent proces patologic, cauzele, mecanismele si diferitele ei aspecte au fost mult studiate. Se poate spune c istoria acestor studii se confund cu istoria morfopatologiei. Astfel, cele patru semne cardinale ale inflamatiei (de fapt ale inflamatiei acute) au fost stabilite nc din primul secol al erei noastre de ctre Celsus. Ele sunt: roseata (rubor), umfltura (tumor), cldura (calor) si durerea (dolor), la care un secol mai trziu Galenus a adugat tulburarea functional a organului lezat (functio laesa). Adevrata esent a procesului inflamator a fost ns surprins abia la sfrsitul secolului XVIII de ctre Hunter care considera inflamatia ca o reactie nespecific a organismului fat de diferiti factori nocivi capabili s produc leziuni, reactie util si salutar organismului. Fenomenele structurale care stau la baza procesului fundamental au putut fi lmurite numai n secolul XIX mai ales n urma utilizrii pe scar larg a examenului microscopic. Virchow a subliniat importanta proliferrii celulare n inflamatie, considernd-o ca elemetul fundamental. Elevul su Cohnheim, prin experiente extrem de ingenioase pentru acea vreme, n care 72

studia desfsurarea procesului inflamator pe mezenterul de broasc la microscop, a demonstrat rolul esential al modificrilor vasculare care duc la aparitia exudatului. Consecutiv, Mecinikov a descoperit importanta fenomenului de fagocitoz, nglobarea microbilor de ctre leucocitele sanguine, ca si de ctre macrofage, celule din tesutul conjunctiv care se mobilizeaz si se multiplic n cursul inflamatiei. Aceste celule sunt responsabile de rezistenta organismului contra infectiei microbiene, numit de Pasteur imunitate. Mai trziu, la nceputul secolului nostru, Aschoff a descris sub numele de tesut sau sistem reticulo-endotelial sau reticulohistiocitar complexul de celule dotate cu activitate macrofagic capabile s retin structurile strine ptrunse n organism, inclusiv microbii. n continuare, Pavlov si elevii si n special Speranski si Visnevski, au demonstrat rolul sistemului nervos n desfsurarea reactiei inflamatoare iar Selye a studiat reactia inflamatoare ca o form de stress capabil s determine printr-un circuit neuroendocrin un sindrom sau un mecanism general de adaptare. n ultimul sfert de veac, progrese teoretice importante urmate de aplicatii practice nu mai putin importante, au fost obtinute prin descoperirea mecanismelor principale ale reactiilor imune, care constituie o bun parte din reactiile inflamatoare. S-a vzut c ptrunderea n organism a unor structuri moleculare diferite de acesta determin o reactie complex, reactia imun, care tinde s neutralizeze, s distrug si s elimine aceste structuri cu proprietti antigenice. Reactia imun se caracterizeaz prin specificitatea sa, capacitatea de a reactiona contra unui anumit antigen si prin caracterul su anamnestic: la un nou contact cu acelasi antigen ea decurgnd mai repede, mai amplu si deci mai eficient. Reactia imun este rezultatul actiunii macrofagelor si limfocitelor rspndite n ntreg organismul dar continute n special n organele limfatice (timus, splin, ganglioni limfatici, strucuturi limfatice digestive cum sunt amigdalele, plcile Peyer, apendicele). Aceste celule constituie, dup Burnet, un sistem de supraveghere imunologic care semnaleaz prompt prezenta oricrei structuri strine organismului, declansnd reactia imun. Aceste structuri sunt reprezentate n primul rnd prin microbi si paraziti, dar si prin transplante histoincompatibile, tumori maligne sau organe proprii modificate de diferite procese patologice. Din aceast cauz n unele cazuri reactia inflamatoare este expresia atacului imun al organismului contra propriilor sale tesuturi sau organe constituind cauza unor boli autoimune sau de autoagresiune. Leziunile elementare ale procesului inflamator indiferent de natura agentului patogen si de mecanismul su de actiune constau dintr-o alteratie tisular reprezentnd urmarea actiunii nocive a agentului patogen, dintr-o reactie vascular ducnd la constituirea unui exudat pe seama plasmei si celulelor sanguine iesite din vase si dintr-o proliferare celular, expresie a proceselor imune si reparatoare. Natura, intensitatea, durata, modul de actiune al diversilor factori patogeni, nivelul la care actioneaz, conditioneaz intensitatea si extensiunea acestor trei leziuni elementare, determinnd aspecte variate ale procesului inflamator, att n ce priveste caracterul modificrilor ct si evolutia lor n timp. a. Alteratia tisular const dintr-un complex de modificri mergnd de la distrofii mai mult sau mai putin grave pn la necroz. Factorii inflamatori 73

cu patogenitate mai redus produc leziuni distrofice cu caracter reversibil cum sunt diferitele forme de distrofie granular sau vacuolar. Factorii brutali sau cei ce actioneaz prelungit produc forme mai grave de distrofie, cum este distrofia gras sau determin zone mai mult sau mai putin extinse de necroz. n orice caz, pentru ca reactia inflamatoare s fie declansat este necesar ca n contact cu organismul un anumit factor s determine o alteratie tisular care induce reactii tinznd la neutralizarea actiunii nocive si la repararea leziunilor produse. Fr alteratie tisular nu exist reactie inflamatoare. n aparitia inflamatiei joac rol important o serie de substante care iau nastere la nivelul tesuturilor alterate. Datorit tendintei organismului de a elimina tesuturile necrotice, o expresie caracteristic a alteratiei este producerea la suprafata unor organe a ulceratiilor sau a unor pierderi de substant indicnd aceast eliminare. b. Reactia vascular este un complex de modificri vasculare morfofunctionale ducnd la constituirea n focarul inflamator a unui exudat format din plasm si celulele sanguine iesite din vase. Reactia vascular, ca si exudatul consecutiv, sunt responsabile n mare parte de caracterele macroscopice si microscopice ale procesului inflamator. Ea este determinat att de factorii neuroendocrini ct si de actiunea unor substante care iau nastere la nivelul zonei de alteratie tisular. Intensitatea reactiei vasculare, conditionnd cantitatea si caracterul exudatului, depinde de natura si modul de actiune a agentului patogen. n general, reactia inflamatoare const dintr-o hiperemie cu caractere particulare, urmat de modificri ale permeabilittii peretelui vascular si iesirea plasmei n afara vaselor ducnd la edem, ca si iesirea celulelor sanguine, n special a leucocitelor, prin diapedez. Imediat dup producerea insultei responsabile de aparitia leziunii alterative, apare o vasoconstrictie interesnd arteriolele si capilarele zonei respective, cauzat probabil de factori nervosi si endocrini (adrenalin). Aceast reactie este trectoare, tinnd cteva secunde sau minute; n cazul unor factori care actioneaz lent, cum ar fi razele solare, ea poate lipsi. Vasoconstrictia trectoare este curnd urmar de o hiperemie caracterizat n primul rnd prin dilatarea arteriolelor si capilarelor, inclusiv prin deschiderea unor capilare pn atunci nchise, ca si printr-o dilatare a venelor mici din regiune. n acest stadiu circulatia sngelui n regiunea inflamat este accelerat. Curnd ns, datorit unor modificri de permeabilitate, permitnd iesirea plasmei n afara vaselor, se produce o crestere a concentratiei celulelor sanguine: masa celular care forma un curent axial separat de peretii vaselor printr-un strat de plasm se lrgeste progresiv venind n contact cu acesti pereti, n timp ce spatiul de plasm se micsoreaz si dispare. n urma acestui fapt se produce un fenomen de nnmolire a eritrocitelor care se aglutineaz sub form de grmezi sau fisicuri. Aceast situatie face dificil circulatia sngelui a crui vitez scade instalndu-se, dup o perioad de prestaz, o staz capilar si venoas care favorizeaz iesirea leucocitelor n afara vaselor si este responsabil de cresterea permeabilittii peretelui vascular. Modificarea permeabilittii peretelui capilarelor si venulelor este urmat de iesirea plasmei n tesuturile perivasculare si aparitia edemului, care este principalul responsabil al umflturii caracteristice reactiei inflamatoare. La nceput, lichidul extravazat este srac n proteine (sub 1 74

gram %) fiind asemntor transudatului ntlnit n staz. Curnd permeabilitatea capilar crescnd, cantitatea de proteine creste si ea (pn la 6 grame %), lichidul de edem cptnd propriettile unui exudat caracteristic reactiei inflamatoare. Examenul electronooptic nu a confirmat prerile mai vechi dup care celulele endoteliale ar fi prevzute cu pori, unii de dimensiuni reduse, permitnd un proces de ultrafiltrare a apei si electrolitilor n functie de variatiile presiunii electrostatice si osmotice, altii de dimensiuni mai mari care n conditii speciale cum ar fi inflamatia ar permite trecerea moleculelor proteice. Cu exceptia celulelor endoteliale din capilarele glomerulului renal sau din splin, care sunt separate de intervale libere, celulele endoteliale obisnuite sunt separate de spatii nguste umplute cu mucopolizaharide acide secretate de aceste celule si permeabile pentru ap si electroliti. Aceste spatii devin permeabile si pentru proteine n conditiile cresterii presiunii hidrostatice si mai ales sub actiunea unor mediatori chimici apruti n cursul reactiei inflamatoare. Modificrile de permeabilitate apar de obicei n dou faze, una imediat si una tardiv. Reactia de permeabilitate imediat poate avea o form trectoare cum se ntlneste n cazul actiunii unor agenti cu nocivitate redus (raze solare, cldur); n aceste cazuri se observ o permeabilitate crescut n special la nivelul venulelor, mai putin la nivelul capilarelor, care apare imediat dup actiunea agentului inflamator producnd o usoar roseat si edem care dispar dup 15-30 de minute, mai rar persistnd o or. Aceast reactie caracteristic si unor stri anafilactice usoare este produs de histamin sau de substante asemntoare (se poate combate prin antihistaminice), de serotonin sau de alti mediatori. Printre acestia trebuie mentionate kininele, polipeptide plasmatice cu actiune vasodilatatoare, a cror actiune se exercit n special asupra arteriolelor (bradikinina si calidina, ca si precursorul lor calicreina); ele sunt activate probabil de histamin si de factorul Hageman. Actioneaz de asemenea n aceast faz un factor de permeabilitate de natur globulinic, precum si mai multe fractiuni provenite din scindarea componentelor III siV ale complementului. n ultimul timp, n producerea reactiei vasculare, s-a acordat important unor derivati ai acidului arahidonic care apar n focarul inflamator, numiti prostaglandine si leucotrine. Aceste substante se izoleaz constant din exudate si, ntruct sinteza lor este inhibat de medicamentele antiinflamatoare (aspirin, indometacin), au rol n producerea febrei si durerii. Dintre ele, prostaglandina E si prostaciclina produc vasodilatatie si permeabilitate vascular crescut, contribuind ns indirect si la intensificarea afluxului leucocitar n focarul inflamator. Diferitele forme de leucotrine contribuie la cresterea permeabilittii vasculare si la atragerea leucocitelor. Forma persistent de permeabilitate crescut apare imediat dup actiunea unor factori mai energici care produc necroz. Ea intereseaz capilarele, arteriolele si venulele si se datoreste probabil leziunilor endoteliale. De fapt se ntlnesc frecvent aspecte de necroz endotelial la nivelul vaselor mici asociat cu fenomene de tromboz si hemoragie. Lichidul extravazat este bogat n leucocite si proteine. La om, de cele mai multe ori aparitia edemului este urmarea unei astfel de reactii de permeabilitate imediat persistent. 75

Se ntlneste ns si situatia cnd dup o perioad trectoare de permeabilitate crescut, urmeaz o perioad de 2-10 ore de permeabilitate redus a peretelui vascular, dup care se instaleaz reactia de permeabilitate tardiv care tine de obicei 24-48 de ore. Aceast reactie intereseaz att venele ct si capilarele si pare s fie de asemenea urmarea leziunilor endoteliale. Se presupune ns si interventia unor factori cum sunt factorul limfoganglionar de permeabilitate produs de tesutul ganglionilor limfatici, factorul cu reactie lent si pirogenul endogen secretati de granulocitele neutrofile si lizolecitina. Toate aceste modificri de permeabilitate ducnd la aparitia edemului inflamator sunt concomitente cu iesirea celulelor sanguine, n special a leucocitelor n afara vaselor prin fenomenul de diapedez. Importanta componentei plasmatice a exudatului const n continutul su n factori de rezistent nespecific fat de agentii patogeni, n special microbieni, cum sunt opsoninele, properdina, bacteriolizinele, complementul. Fibrinogenul care se depune sub form de fibrin la nivelul focarului inflamator are rol n formarea unui baraj mecanic mpotriva diseminrii infectiei. Diapedeza sau iesirea n afara vaselor a celulelor sanguine reprezint al treilea fenomen important n constituirea exudatului inflamator. Ea se face n special pe seama granulocitelor neutrofile si a monocitelor, dar si alte celule iau parte n msur mai redus la aceast reactie. Pe msura instalrii stazei capilare si venoase, leucocitele sau granulocitele neutrofile, celule bogate n enzime lizozomale capabile s neutralizeze cei mai multi agenti patogeni microbieni, au tendinta s se dispun la periferia masei celulare din vase, la nivelul suprafetei endoteliului (marginatie) si s adere (aderent) de suprafata acestuia. Pelicula superficial glicoproteic de la suprafata endoteliului sau glicocalixul prezint alteratii n urma modificrilor inflamatoare. n acest stadiu pe endoteliul capilarelor si venelor mici leucocitele se dispun sub forma unui tapet. Consecutiv, prin intermediul expansiunilor citoplasmatice numite pseudopode, granulocitele strbat peretele vascular si membrana bazal la nivelul spatiilor dintre celulele endoteliale migrnd n spatiul perivascular. Ele sunt atrase de tesuturile lezate printr-un proces de chemotaxie de care sunt responsabile unele complexe de complement, ca si unii microbi, n special stafilococii, streptococii, pneumococii, bacilii coli sau protei, adic tocmai agentii celor mai obisnuite infectii microbiene. Agregarea leucocitelor la nivelul focarului inflamator devine cel mai caracteristic aspect microscopic al inflamatiei acute ducnd la constituirea infiltratului inflamator. Acesta reprezint aglomeratia de celule care n mod normal nu se gseste la un anumit nivel. Concomitent cu granulocitele neutrofile, n exudat apar si rare granulocite eozinofile si bazofile. n reactii inflamatoare cu caractere alergic, eozinofilele apar n numr mare. Scurt timp dup emigrarea granulocitelor, n exudatul inflamator apar monocitele care au strbtut n mod analog peretele vascular, ns cu miscri mai lente dect granulocitele. Asa se explic c n primele 12 ore de la nceputul inflamatiei, exudatul este predominat de granulocite. Consecutiv monocitele ncep s devin mai numeroase si predomin dup 24 de ore. 76

Ambele categorii de celule se angajeaz n actiunea de fagocitoz, adic n nglobarea si distrugerea microbilor. Granulocitele fagociteaz n special microbi dar si complexe de antigene-anticorpi si alte particule. Ele ader de suprafata microbilor, emit pseudopode care i nglobeaz ntr-o vacuol care apoi va fuziona cu lizozomii producnd un fagosom, la nivelul cruia materialul fagocitat este supus digestiei enzimatice cu ajutorul diferitelor fosfataze, proteaze, nucleaze etc. n acelasi timp granulocitele produc o serie de substante cu actiune antimicrobian (lizozim, fagocitin). Fagocitarea microbilor de ctre granulocite este favorizat de prezenta opsoninelor, ca si de ridicarea temperaturii corpului. n majoritatea cazurilor, microbii sunt distrusi de actiunea fagocitelor neutrofile. Exist ns si situatii cnd ei sunt suficient de virulenti spre a produce moartea acestor celule, pe cnd altii, cum sunt bacilii tuberculosi, triesc nestingheriti n interiorul fagocitelor, care i transport n organism si i protejeaz de actiunea antibioticelor. Granulocitele eozinofile sunt dotate si ele cu capacitate fagocitar producnd n general aceleasi substante, cu exceptia lizozimului si fagocitinei. Numrul lor mare n reactii inflamatoare cu caracter alergic pare urmarea capacittii lor de a produce enzime care neutralizeaz histamina si prin aceasta controleaz intensitatea reactiei respective. Granulocitele bazofile, ca si mastocitele tisulare, se caracterizeaz prin prezenta de granulatii citoplasmatice continnd heparin, histamin si enzime proteolitice cu rol n desfsurarea reactiei inflamatoare. Eliberarea acestor substante duce la degranularea acestor celule. Desi interventia granulocitelor n prima faz a reactiei inflamatoare nu duce ntotdeauna la vindecarea organismului, importanta acestei interventii este subliniat de lipsa de rezistent a persoanelor cu deficiente ale leucocitelor circulante, cum sunt cei cu agranulocitoz, neutropenie ciclic, leucemie, insuficient medular consecutiv radioterapiei sau chimioterapiei. Aceste persoane sunt foarte susceptibile la diferite infectii microbiene si de cele mai multe ori mor prin complicatii septice. Actiunea granulocitelor, fenomen lipsit de specificitate, este urmat la scurt timp de cea a monocitelor. Aceste celule reprezint compartimentul sanguin al unui grup celular mai mare, macrofagele sau fagocitele mononucleare, prezente la nivelul endoteliului si a stromei reticulare din organele limfoide, a endoteliului capilarelor sinusoide ale ficatului (celule Kupffer), precum si n tesutul conjunctiv (histiocite). Ele si au originea n mduva hematogen a oaselor si s-a considerat mult timp c formeaz sistemul reticulo-histiocitar, sistem format din celule cu activitate fagocitar, capabile s retin colorantii vitali. Monocitele sunt capabile s fagociteze, pe lng bacterii, o serie de structuri care scap actiunii granulocitelor cum sunt celulele distruse, inclusiv granulocite si hematii, ca si ciupercile, particule strine inerte etc. Prin aceasta, macrofagele devin principalul element n curtirea focarului inflamator de microbi si celule distruse. La actiunea monocitelor (macrofage de origine sanguin) se asociaz curnd macrofagele tisulare sau histiocitele, celule din tesutul conjunctiv care se mobilizeaz si se multiplic la nivelul focarului inflamator n cadrul celui de al treilea proces caracteristic inflamatiei, proliferarea. Desi actiunea macrofagelor este lipsit de specificitate, ea are mare important n declansarea reactiilor imune 77

specifice care se constituie pe msur ce procesul inflamator trece n cronicitate. n acest sens, interventia macrofagelor subliniaz momentul n care reactia inflamatoare lipsit de caracter specific se transform ntr-o reactie imun, specific. Specificitatea reactiei imune const n faptul c toate modalittile de reactie ale organismului, celular si umoral, sunt ndreptate n mod specific contra agentului patogen recunoscut ca avnd o structur diferit de a restului organismului. Pe msur ce inflamatia se prelungeste, pe lng macrofage, n exudat apar si elemente celulare participante la reactia imun, cum sunt limfocitele si plasmocitele. Aparitia n numr din ce n ce mai mare n exudat a acestor celule indic tendinta de trecere n cronicitate a inflamatiei. c. Proliferarea celular const din nmultirea celulelor care iau parte la efectuarea reactiei imune (macrofage, limfocite, plasmocite) si din nmultirea celulelor conjunctive sub forma unui proces de reparatie a leziunilor produse n cursul inflamatiei. Pe msur ce inflamatia se prelungeste, tinznd s devin cronic, proliferarea celular devine din ce n ce mai important. Cunoasterea leziunilor elementare ale procesului inflamator explic semnele caracterisitice ale acestuia. Roseata este expresia hiperemiei. Umfltura este determinat mai ales de edem, elementele celulare contribuind mai putin; n formele cronice, proliferarea celular devine ns n primul rnd responsabil de acest simptom. Cldura este urmarea hiperemiei care aduce cantitti mari de snge relativ mai cald din profunzime n tesuturile superficiale. Durerea este determinat de compresiunea terminatiilor nervoase de ctre procesul de hiperemie si edem, mai putin de exudatul celular si proliferare; este n special accentuat n tesuturile compacte, greu extensibile. Se presupune c si actiunea diferitilor factori care apar n focarul inflamator (kinine, histamine, diferiti metaboliti) ar contribui la producerea acestui simptom. mpreun, toate aceste modificri duc la alterarea functiei organului respectiv n msur mai mare sau mai redus. Aspectul diferitelor procese inflamatoare variaz n functie de agentul etiologic, de sediul leziunii, ambii factori conditionnd natura leziunilor elementare si durata lor n timp. n legtur cu predominanta uneia sau alteia din leziunile elementare, inflamatiile pot fi clasificate n: alterative, exudative, si proliferative. n functie de durata lor n timp, ele pot fi clasificate n: forme acute si forme cronice, existnd ns si forme intermediare, subacute sau subcronice. 3. Aspecte structurale ale reactiei imune n conformitate cu prima definitie a lui Pasteur, imunitatea este rezistenta organismului mpotriva infectiei microbiene. Cercetrile ulterioare, sintetizate ntr-o conceptie unitar n special de ctre Burnet, au artat ns c imunitatea este un fenomen mai complex. Ea reprezint capacitatea fiintelor superioare, a vertebratelor, de a recunoaste cu promptitudine, si de cele mai multe ori, de a distruge structurile strine care ptrund sau apar ntr-un organism. 78

n acest sens, pe lng rezistenta mpotriva microbilor (imunitate antiinfectioas), notiunea include capacitatea de distrugere a tesuturilor strine introduse ntr-un organism (imunitate de transplant), dar si de rezistent mpotriva celulelor tumorale, celule patologice care apar n anumite mprejurri (imunitate antitumoral). S-a demonstrat de asemenea c uneori, o imunitate dereglat poate s atace propriile tesuturi, constituind substratul unor boli mult timp considerate ca avnd o patogenez obscur si numite azi boli autoimune sau de autoagresiune. Alte ori, boala este consecinta unei reactii imune exagerate fat de anumite structuri (boli de hipersensibilitate). Reactia imun constituie expresia concret a supravegherii imunologice, una din cele mai importante, dac nu cea mai important functie a organismului, care ne permite s supravietuim n mediul extern prin rezistenta mpotriva agentilor infectiosi sau de alt natur, dar si mentine stabilitatea structural a organismului prin distrugerea celulelor diferite care ar putea ptrunde sau aprea n el. Eficacitatea reactiei imune deriv din specificitatea si memoria ei. Specificitatea reactiei imune implic faptul c toate componentele ei celulare sau umorale sunt dirijate mpotriva structurii antigenice care a generat-o, ceea ce i confer o eficacitate maxim. Memoria i permite reactiei imune ca la un al doilea contact cu acelasi antigen ea s se produc mai rapid si mai amplu, ducnd n scurt timp la distrugerea lui. Aceast calitate explic fenomenul imunittii cstigate, faptul c nu ne mai mbolnvim a doua oar de o anumit boal infectioas. Efectorii celulari ai reactiei imune sunt diferitele categorii de histiocite si limfocite. Histiocitele sunt celule care se disting de celelalte componente ale tesuturilor mezenchimatoase prin particularitatea lor de a ngloba structurile strine. Pe baza acestei proprietti ele au fost incluse n sistemul fagocitar mononuclear. si au originea n mduva hematogen, derivnd ca si celelalte celule sanguine din celulele hematopoietice nediferentiate sau celule sus (stem cells). Dup nastere se ntlnesc n special n organele limfoide, splin, noduli limfatici, structuri limfatice anexate tubului digestiv, unde iau parte la formarea retelei celulare de sustinere a acestor tesuturi (celule reticulare) sau tapeteaz peretele sinusurilor caracteristice acestor organe (celule endoteliale). Asemntoare sunt si celulele Kupffer din peretele sinusurilor venoase ale ficatului si microglia din sistemul nervos central. Dar histiocite se gsesc rspndite n toate variettile de tesut conjunctiv si chiar n epiderm (celulele Langerhans). Identificarea lor pe baza propriettilor fagocitare l-a determinat pe Aschoff s le includ ntr-un sistem reticulohistiocitar sau reticuloendotelial. Aparitia n organism a unei structuri strine, antigenice determin n primele 24 de ore o reactie inflamatoare nespecific, n exudatul creia predomin polinuclearele. Dup acest interval, devin mai numeroase macrofagele, forme activate ale monocitelor sanguine dar si a histiocitelor tisulare. Desi n conditii experimentale, reactia imun poate fi declansat si de contactul direct al antigenelor cu limfocitele, n conditii naturale, histiocitele au un rol important n activarea limfocitelor. Pentru aceasta pledeaz hiperplazia histiocitar indus de ptrunderea antigenului, ca si proprietatea acestor celule de a ngloba materialul antigenic transformnduse n histiocite activate sau macrofage. Antigenul fagocitat se gseste n 79

interiorul unei vezicule care fuzioneaz cu mai multi lizozomi, transformndu-se ntr-un fagosom, n care materialul este supus unei digestii enzimatice. n cursul acestui fenomen, structuri complexe sunt transformate n structuri simple, potrivite unei recunoasteri din partea limfocitelor. n acest sens, rolul histiocitelor n declansarea reactiei imune const n recunoasterea, nglobarea si prelucrarea antigenului si apoi n transmiterea lui limfocitelor, ca informatie antigenic. Acest rol este ndeplinit de histiocitele din diferite tesuturi, din nodulii limfatici si din splin. Celulele Kupffer au si misiunea particular de a retine eventualul exces de antigen, spre a evita un fenomen de paralizie imunologic. La ntretinerea stimulrii limfocitelor contribuie celulele dendritice, celule alungite prevzute cu numeroase prelungiri protoplasmatice, situate la periferia foliculilor limfatici. Aceste celule fixeaz antigenul pe suprafata lor, fr a-l fagocita si l elibereaz progresiv, producnd o stimulare prelungit. n tesuturile limfatice, inclusiv n timus, se ntlnesc si celule interdigitante, care dup localizarea lor se pare c au un rol deosebit n activarea unor categorii de limfocite, n special a limfocitelor T. Interventia limfocitelor, care constituie faza specific a reactiei imune, este urmarea contactului acestor celule cu antigenul, de obicei prin intermediul macrofagelor. Limfocitele, numite nc imunocite sau celule imunologic competente datorit rolului lor esential n imunitate, si au de asemenea originea n celulele hematopoietice nediferentiate din mduva hematogen. n cursul ultimei perioade a vietii intrauterine, o parte din aceste celule ptrund n timus unde se multiplic si se diferentiaz n celule capabile s recunoasc diferitele specii de antigene. Aceste limfocite numite limfocite T (timus dependente) prsesc timusul n preajma nasterii si colonizeaz anumite zone din organele limfoide periferice (zona paracortical a nodulilor limfatici, tecile periarteriolare din pulpa alb a splinei) numite si zone timus dependente. Acest proces continu n msur mai redus si dup nastere, n copilrie si adolescent. Similar, o alt parte a celulelor limfoide nediferentiate din mduv ptrund n timpul vietii intrauterine, la psri, n bursa lui Fabricius, un organ situat n apropierea extremittii distale a tubului digestiv, unde se diferentiaz ntr-o alt categorie de limfocite numite burso-dependente sau limfocite B. n perioada perinatal, aceste celule migreaz de asemenea n organele limfoide unde formeaz foliculii limfoizi. Nu se cunoaste la mamifere un organ corespunztor bursei lui Fabricius; s-a atribuit, fr dovezi experimentale, un astfel de rol plcilor Peyer. Din aceast cauz se consider c diferentierea limfocitelor B se face nc din mduva hematogen. Nu exist criterii precise de diferentiere a acestor dou categorii de limfocite la microscopul optic, prin metode conventionale. La microscopul electronic tridimensional (scanning) limfocitele T prezint o suprafat neted, cu aspect de minge de tenis, spre deosebire de limfocitele B care prezint pe suprafat prelungiri viloase care le confer un aspect pros. O diferentiere mai precis se face prin punerea n evident pe suprafata diferitelor categorii de limfocite a unor structuri numite receptori, capabile s reactioneze cu alte structuri cu configuratie complementar din mediul ambiant. Astfel, limfocitele T pot fi recunoscute n special prin capacitatea lor de a fixa pe suprafata lor n mod spontan eritrocitele de oaie, formnd 80

figuri cu aspect de rozet. Limfocitele B au receptori pentru imunoglobuline sau complement, a cror prezent pe suprafata lor poate fi demonstrat prin procedee de imunofluorescent. Prin aceste metode s-a putut demonstra c n mod normal limfocitele T reprezint 60% din celulele limfoide din sngele periferic, n timp ce limfocitele B constituie 32 % din aceste celule. Pe sectiuni, prin metode histoenzimologice, limfocitele T se recunosc prin secretia lor de fosfataza acid. Identificarea lor cea mai precis, cu posibilitatea diferentierii unor subtipuri, se poate face ns prin metode de imunohistochimie, cu ajutorul anticorpilor monoclonali, n special cu ajutorul sitemului CD. Limfocitele T reprezint elementul esential al reactiei imune, ele devenind active n urma contactului cu antigenul transmis de ctre histiocite, dar n anumite conditii si n urma unui contact direct cu acest antigen. n functie de comportarea lor n aceast mprejurare apar mai multe categorii de limfocite T. Unele dintre ele, la contactul cu antigenul cu care sunt conditionate genetic s reactioneze prezint un fenomen de transformare blastic: cresc n dimensiuni, n nucleu apar nucleoli evidenti, n citoplasm apar numerosi ribozomi, ceea ce o face intens bazofil sau pironinofil (particulele ribozomiale de ARN se coloreaz cu pironina). Aceast transformare este stimulat si de secretia de ctre macrofagele activate a unei substante proteice solubile, numit interleukina 1 sau monokin. Fenomenul de transformare blastic se nsoteste de secretia altor substante polipeptidice active, n special interleukina 2 dar si a altor limfokine, care produc activarea si multiplicarea limfocitelor, le sporesc eficienta citotoxic, dar atrag si alte macrofage n focarul inflamator. Categoria particular de limfocite T care initiaz si potenteaz desfsurarea reactiei imune, avnd deci rolul esential n producerea ei, se numesc limfocite T inductoare-auxiliare. Ca o consecint a acestui fenomen, la 24 de ore dup ptrunderea unui antigen n organism, n zona paracortical a nodulilor limfatici regionali apar numeroase astfel de celule limfoide mari, continnd nucleoli si o citoplasm pironinofil, celule transformate blastic, cu aspect ntinerit. Intensificarea metabolismului acizilor nucleici n aceste celule activate poate fi demonstrat prin ncorporarea crescut n nucleu de timidin marcat. n aceste conditii, alte limfocite T si dezvolt n special capacitatea de a distruge prin contact direct diferitele structuri antigenice, n special celule infectate cu virusuri, paraziti, alte celule strine, dar si celule canceroase, de obicei diferite antigenic de restul organismului. Aceste celule T se numesc citotoxice sau celule ucigase (killer cells), contactul lor cu membrana celulelor tint declanseaz o serie de reactii chimice ducnd la perforarea acestei membrane, urmat de degenerarea si moartea celulei respective. De multe ori, actiunea acestor celule este facilitat de diferiti factori umorali, cum sunt interferonii sau anticorpii specifici. Alte grupuri de limfocite T au rolul de a mpiedica producerea unei reactii exagerate sau lezarea propriilor tesuturi. Aceast categorie important posed numele de limfocite T supresoare. n sfrsit, alte limfocite proliferate si activate rmn n rezerv n vederea unei eventuale noi ptrunderi a antigenului respectiv n organism, cnd vor declansa rapid 81

o reactie deosebit de eficient (reactie secundar, n contrast cu reactia primar care decurge mai lent la primul contact cu antigenul). Ele sunt limfocitele T cu memorie. Dintre ele unele sunt responsabile de producerea reactiilor de hipersensibilitate ntrziat, cum este intradermoreactia la tuberculin: introducerea n tesuturi a antigenului fat de care sunt sensibilizate determin afluxul lor la acest nivel, cu atragerea macrofagelor: dup 24-48 ore apare o papul eritematoas caracteristic. Prin metode de imunohistochimie, cu ajutorul anticorpilor monoclonali, aceste diferite categorii de limfocite pot fi diferentiate la microscop, pe baza existentei pe suprafata lor a unor structuri caracteristice. Exist mai multe sisteme de astfel de serii monoclonale. Cu sistemul OK sau CD, limfocitele inductoare- auxiliare reactioneaz cu serul OK 4 sau CD4, n timp ce cele supresoare si citotoxice cu serul OK 8 si CD 8. Cu aceast metod s-a putut descifra c momentul patogenetic esential n producerea bolii SIDA este o important scdere a limfocitelor T inductoare-auxiliare. Fenomenul de imunitate celular nu reuseste ns s neutralizeze o agresiune ce se produce prin intermediul unor substante solubile, toxine microbiene sau de alt natur. Este necesar interventia limfocitelor B, capabile s produc substante solubile, sub form de anticorpi sau imunoglobuline, care se combin si neutralizeaz diferitele toxine. Din aceast cauz se consider c limfocitele B sunt responsabile de efectuarea fenomenelor de imunitate umoral. Activarea limfocitelor B, de cele mai multe ori sub impulsul limfocitelor T, mai rar si n urma contactului direct cu anumite antigene, determin transformarea blastic si multiplicarea lor n foliculi. Fenomenul se traduce prin aparitia sau hipertrofia centrilor germinali pe seama acestor celule cu caracter blastic. Aceste celule se vor diferentia n plasmocite secretoare de anticorpi sau imunoglobuline de diferite tipuri (G, M,A, E ,F). Ele apar n mare cantitate n cordoanele din nodulii limfatici si splin, cam la o sptmn de la declansarea reactiei imune; se recunosc dup forma caracteristic si citoplasma intens pirononofil, expresie a unui reticul endoplasmatic rugos bine dezvoltat. Se formeaz si celule B cu memorie capabile s actioneze prompt la o nou ptrundere a unor antigene solubile. Anticorpii sunt eficienti mai ales n cursul bolilor caracterizate prin producere de toxin (scarlatin, difterie) si n unele viroze, dar intervin si n alte tipuri de reactii imune, potentnd eficacitatea limfocitelor T si a macrofagelor (fenomene de citotoxicitate mediate umoral). Limfocitele B pot fi de asemenea identificate cu ajutorul anticorpilor monoclonali si diferentiate dup tipul de imunoglobulin pe care l secret. n reactia imun mai intervine un tip de celule limfoide, diferite de cele T sau B prin lipsa pe suprafata lor a receptorilor caracteristici, numite din aceast cauz celule N (nule) sau NK (natural killer) ntruct sunt capabile s distrug spontan celule infectate cu virus sau celulele canceroase aprute n organism. Actiunea lor nespecific poate fi potentat de armarea lor, de fixarea pe suprafata lor a unor anticorpi specifici. Celulele NK, ca si limfocitele T citotoxice se caracterizeaz prin prezenta n citoplasm a unor granulatii azurofile mari. n concluzie, reactia imun apare ca un fenomen complex, celular si umoral, initiat n mod curent de macrofage, care intercepteaz, prelucreaz si transmit antigenul limfocitelor, pe care le activeaz prin secretia de 82

interleukin 1. Limfocitele T inductoare-auxiliare, care pot reactiona si direct cu numeroase antigene, se transform blastic, secretnd alte interleukine (limfokine) care angajeaz n reactie si alte tipuri de celule T, citotoxice, supresoare, sau cu memorie, precum si limfocite B productoare de anticorpi. Intervin si celulele NK, direct sau armate cu anticorpi specifici. n ultima faza a reactiei imune, intervin si macrofagele , n mod specific, deci mai eficient, de asemenea prin posibilitatea fixrii pe suprafata lor a anticorpilor sau complementului. n functie de natura antigenului, predomin si sunt eficiente unele sau altele din aceste posibilitti de reactie, dar n general toate sunt activate n cadrul unei reactii imune. Tulburarea complexului si delicatului proces de reglare imunologic controlnd reactia imun poate s duc la ineficacitatea acesteia: un exces de antigen poate suprima producerea reactiei imune printr-o paralizie imunologic, dup cum mascarea unor microbi sau celule de ctre anticorpi mpiedic recunoasterea lor de ctre limfocitele citotoxice (facilitare imunologic). Microscopic, toate aceste procese care constituie reactia imun se traduc prin hiperplazia macrofagelor la nivelul focarului inflamator generat de prezenta antigenului n organism, ca si n ganglionii regionali (la nivelul endoteliului sinusal, n cordoanele medulare si n special n zona cortical si paracortical) realiznd aspectul de cer nstelat caracteristic acestor organe n cursul reactiilor imune. Hiperplazia macrofagelor din alti ganglioni, din splin si din ficat nsoteste ntr-un grad variabil reactia din ganglionii regionali. Interventia macrofagelor este urmat de transformarea blastic si multiplicarea limfocitelor T din zona paracortical si a limfocitelor B de la nivelul centrilor germinali ducnd la hipertrofia evident a ambelor zone. Ulterior se constat cresterea numrului limfocitelor att la periferia foliculilor, ct si la nivelul zonei paracorticale si al cordoanelor medulare. n aceast ultim regiune se constat aparitia concomitent a unui numr apreciabil de plasmocite pironinofile. Toate aceste modificri constituie tabloul hiperplaziei limfohistiocitare difuze sau al limfadenitei, la care se asociaz modificrile similare din splin si ficat. La al doilea contact cu acelasi antigen, toate aceste modificri devin mai evidente, n special hiperplazia limfoid din foliculi si zona paracortical si aparitia plasmocitelor n medular. Limfocitele hiperplaziate, ca si plasmocitele, migreaz din ganglioni la nivelul focarelor inflamatoare, avnd proprietatea de a strbate citoplasma celulelor endoteliale n special la nivelul venulelor postcapilare. Tabloul microscopic mentionat se ntlneste n special n cursul eliminrii transplantelor incompatibile, al vaccinrii, al bolilor infectioase benigne, procese caracterizate prin eficienta reactiei imune. n infectiile complicate, n bolile de autoagresiune, n cancere metastazante, acest tablou se estompeaz sau chiar dispare n urma suprapunerii unor modificri conditionate de caracterul bolii respective. Astfel infectiile cu germeni piogeni duc la aparitia de mici colectii purulente, dup cum alte bacterii sau ciupercile, duc la formarea de proliferri celulare caracteristice infectiei respective (granuloame specifice) care modific structura ganglionilor sau a altor organe. n sfrsit, n unele cazuri, n reactii imune prelungite, hiperplazia exagerat a macrofagelor sau limfocitelor poate duce la aparitia unor boli cu evolutie malign, determinat de proliferarea excesiv a acestor celule, numite leucemii sau limfoame maligne. 83

II. INFLAMATIILE ACUTE Inflamatiile acute se caracterizeaz prin reactii exprimate dar de scurt durat, predominate de modificri alterative si n special exudative. Semnele clasice ale procesului inflamator sunt foare evidente. Cnd proliferarea celular ncepe s devin important, aprnd din ce n ce mai numeroase histiocite si limfocite, inflamatia acut tinde s se transforme n inflamatie cronic. n functie de natura exudatului, determinat la rndul ei de natura agentului patogen dar si de caracteristicile organului lezat, exist mai multe tipuri de inflamatii acute. 1. Inflamatia seroas Inflamatia seroas se traduce printr-un exudat lichid abundent de culoare glbuie a serului sanguin (exudat serocitrin) cu un continut n proteine superior transudatului, fr prezenta unor cantitti importane de fibrinogen. Exudatul seros este srac n celule inflamatoare, fiind clar, transparent. n primele faze, exudatul din orice reactie inflamatoare are un caracter seros, dup care se poate transforma n alte tipuri de exudat. Se ntlneste la nivelul sau pe suprafata unor organe interesate de un proces inflamator acut si este urmarea hiperemiei si edemulul inflamator care determin iesirea unei cantitti abundente de plasm n afara vaselor. Este foarte caracteristic n inflamatia seroaselor care tapeteaz cavittile generale ale organismului, pleura, pericardul, peritoneul, dar si la nivelul sinovialei articulare, a burselor tendinoase sau a vaginalei testiculului. n cavitate se acumuleaz o cantitate uneori abundent de exudat clar, membranele seroase aprnd congestionate. Examenul microscopic pune n evident un numr redus de leucocite sau celule mezoteliale descuamate. Inflamatia seroas poate fi urmarea unui traumatism sau apare n infectii (viroze, tuberculoz, reumatism, sifilis). Interesarea concomitent a mai multor cavitti poart numele de poliserozit. Se ntlneste si n fazele timpurii ale inflamatiilor mucoaselor cilor respiratoare, digestive sau urogenitale, dar exudatul seros se ncarc curnd cu mucus, transformndu-se ntr-un exudat seromucos. n leziunile cutanate inflamatia seroas este responsabil de aparitia edemului inflamator, a urticariei (leziuni edematoase de culoare alb a portelanului nconjurate de zone congestive), a papulelor (ridicturi circumscrise) si n special a flictenelor (mici colectii seroase aprute n grosimea epidermului), veziculelor si bulelor (colectii seroase mai mici sau mai mari subepidermice). Aceste leziuni apar sub actiunea factorilor fizici (raze solare, cldur), chimici (diferite substante toxice, caustice sau corozive) si n infectii cu diferiti microbi, n special virusuri (herpes, herpes zoster, varicel). n ultima mprejurare, leziunile cutanate sau exantemul constituie simptomul caracteristic al bolii infectioase respective. Inflamatia seroas se ntlneste si la nivelul unor organe parenchimatoase, ficat, miocard, rinichi, creier, n cadrul unor boli infectioase, n intoxicatii sau n reactii imune, ca simptom principal sau secundar al acestor boli. n aceste cazuri, pe lng leziuni alterative mai 84

mult sau mai putin pronuntate ale celulelor parenchimatose, n interstitiu se constat un edem cu lichid seros, srac n celule inflamatoare. n cazurile cnd exudatul seros contine o cantitate mai mare de fibrinogen care se depune sub form de fibrin pe suprafata seroaselor sau a mucoaselor, apare inflamatia serofibrinoas. n general, n cazul cnd nu reprezint faza incipient a unei reactii inflamatoare mai grave, inflamatiile seroase au un caracter benign, lichidul putndu-se resorbi fr s se produc alte complicatii. n functie de continutul n fibrin, reactiile seroase pot fi urmate uneori de procese de fibroz consecutive transformrii conjunctive a depozitelor de fibrin, ducnd la aparitia de aderente ntre foitele seroase. Un anumit grad de fibroz interstitial poate fi ntlnit si n organele parenchimatoase n urma unor inflamatii seroase mai grave. 2. Inflamatia fibrinoas n inflamatia fibrinoas, modificrile inflamatoare mai pronuntate induc o permeabilitate vascular mult crescut permitnd constituirea unui exudat bogat n proteine, n special n fibrin care se precipit sub forma de depozite albicioase-cenusii, proase pe suprafata seroaselor sau mucoaselor. Se ntlneste la nivelul seroaselor, n special a cavittilor pleural si pericardic, mai ales n tuberculoz si reumatism, suprafata congestinat a acestor seroase fiind acoperit cu depozite mai mult sau mai putin abundente de fibrin care le confer un aspect pros sau de pine uns cu unt. ntr-o faz a pneumoniei, inflamatia produs de multe ori de pneumococi determin umplerea alveolelor pulmonare cu o retea de fibrin (pneumonie crupoas). Anumite depozite de fibrin pot apare n interstitiul diferitelor organe n cursul diverselor procese inflamatoare nesupurative. La nivelul mucoaselor, n special respiratoare si digestiv, depozitele de fibrin seamn cu niste membrane lipsite de structur celular, de unde denumirea de inflamatie de tip pseudomembranos care se mai d inflamatiei fibrinoase n aceste conditii. Sunt interesate n special amigdalele si faringele, procesul inflamator prezentnd o tendint de extensiune spre fosele nazale sau spre laringe si cile respiratoare. Inflamatia este determinat de infectii microbiene n special cu bacili difterici sau streptococi. Obstruarea laringelui cu false membrane de fibrin constituie o complicatie grav a difteriei, crupul difteric. Exudat pseudomembranos se ntlneste mai rar si pe mucoasa altor segmente digestive, ca si pe cea urogenital, la nivelul vezicii urinare, a vaginului si a vulvei. Inflamatia fibrinoas de la nivelul mucoaselor poate mbrca n functie de gravitatea leziunilor mai multe aspecte. Cnd leziunile sunt mai superficiale, pseudomembrana de fibrin se desprinde cu usurint de pe suprafata mucoaselor care apar congestionate dar fr ulceratii sau interesate numai de ulceratii superficiale. n aceste cazuri se vorbeste de inflamatie crupoas. Cnd mucoasa este mai profund ulcerat, falsele membrane ader puternic de tesutul conjunctiv si falsa membran se desprinde cu greutate, aprnd o suprafat hemoragic. Acest aspect este realizat n special de difterie de unde denumirea de inflamatie difteroid. n alte cazuri depozitul pseudomembranos se usuc si se elimin mpreun cu 85

tesutul subiacent necrozat. Aceast situatie se ntlneste de exemplu la nivelul plcilor lui Peyer, n febr tifoid si se numeste inflamatie crustoas. Microscopic, falsele membrane apar formate din reteaua de fibrin care contine un numr redus de leucocite, cu exceptia stratului profund, unde aceste celule sunt mai numeroase, putnd fi amestecate cu celule epiteliale descuamate. Cantitatea redus de celule inflamatoare din exudat explic tendinta mai redus de autoliz si resorbtie, cu evolutia spre organizare n tesut de granulatie si tesut conjunctiv, mai ales n formele difteroide. La nivelul cavittilor seroase aceast evolutie duce la constituirea de aderente (simfize sau sinechii); ngustri sau obliterri a unor traiecte se pot ntlni la nivelul mucoaselor. n formele crupoase se ntlneste mai des eventualitatea ramolirii si desprinderii falselor membrane de pe mucoasa mai putin alterat. Rar se ntlnesc false membrane si la nivelul unor plgi cutanate suprainfectate cu diferiti microbi n special cu bacili difteroizi.. 3. Inflamatia purulent Inflamatia purulent este una din cele mai rspndite forme de reactie inflamatoare. Se caracterizeaz prin aparitia unui exudat vscos de diferite culori (glbui, verzui, albstrui, brun, albicios) numit puroi. Este format din plasm cu un bogat continut de proteine, n special fibrin pe cale de liz si un numr mare de celule inflamatoare, mai ales granulocite multe din ele pe cale de necroz (globule de puroi). Puroiul mai contine material provenit din necroza tesuturilor precum si microbii care au produs inflamatia. n etiologia acestui tip de inflamatie se ntlnesc constant anumite bacterii ale cror proprietti biologice determin formarea puroiului numite bacterii piogene. Cele mai caracteristice sunt cocii piogeni, stafilococul, streptococul, meningococul, pneumococul, gonococul, dar si bacilul piocianic sau bacilul coli; n anumite conditii si alti germeni inclusiv bacilul tuberculos pot produce leziuni purulente. Inflamatia purulent prezint o serie de aspecte caracteristice n diferitele tesuturi si organe. n general, indiferent de localizare, inflamatia purulent mbrac o form circumscris, sau abcedat si o form difuz sau flegmonoas care se ntlneste n masa unui organ. Ea se prezint si sub forma unui exudat purulent la suprafata organului. Abcesul este o leziune bine delimitat de form oval sau rotund, unic sau multipl, constnd dintr-o cavitate plin cu puroi delimitat de o zon de tesut necrotic, congestiv. Cavitatea rezult din necroza tesutului infiltrat cu leucocite, proces numit supuratie sau ramolitie purulent. La palpare produce senzatia caracteristic de fluctuent. Se ntlneste n tesutul celular subcutanat, unde reprezint propagarea unei infectii cutanate, ca si n orice organ, unde infectia a ajuns pe cale sanguin sau limfatic sau prin intermediul unor canale (tract gastrointestinal, ci biliare, bronhii, ci urinare). Prezint tendinta de a se deschide la suprafata corpului sau a diferitelor organe prin aparitia n urma necrozei a unui traiect patologic numit fistul. Deschiderea la suprafata mucoaselor sau a seroaselor se complic cu inflamatia purulent a acestor structuri. Infiltrarea puroiului n interstitiul unui organ poate duce la aparitia de noi abcese (abcese propagate). Fat de aceste aspect caracteristic abcesului acut, care 86

prezint prin excelent toate simptomele inflamatiei, cu trecerea timpului n jurul leziunii se constituie un tesut de granulatie care contribuie la producerea de nou exudat purulent de unde numele de membran piogen. Evolutia procesului duce si la constituirea unei membrane periferice fibroase, semnele inflamatiei acute diminund pe msura trecerii procesului n cronicitate (abces cronic). Semnele inflamatoare sunt mai putin evidente si n cazul abceselor determinate de infectia tuberculoas (abces rece); suprainfectia acestor leziuni cu germeni piogeni poate duce la reaparitia acestor semne (abces rece nclzit). Stafilococii prezint o deosebit perdilectie de producere a unor leziuni abcedate. Flegmonul se caracterizeaz prin infiltratia purulent a diferitelor tesuturi si organe ceea ce favorizeaz extinderea infectiei si confer o gravitate sporit leziunii. Poate fi ntlnit la orice nivel, dar apare caracteristic n tesutul celular subcutanat al extreminttilor, unde fenomenele inflamatoare sunt foarte exprimate, ca si n apendice sau colecist unde poate produce perforarea organelor respective cu peritonit purulent consecutiv. Ambele tipuri de leziuni purulente, dar mai ales flegmonul, se pot complica cu limfangite, limfadenite si flebite. Ptrunderea si nmultirea microbilor n snge cu aparitia unor simptome caracteristice acestei situatii constituie septicemia, spre deosebire de bacteriemie, care este ptrunderea trectoare si asimptomatic a microbilor n snge. Prezenta puroiului n snge constituie piemia, care de regul este concomitent cu prezenta microbilor, fiind vorba de o septicopiemie. Din snge microbii rspndesc infectia n diferite organe producnd abcese metastatice si supuratii. n cavittile seroase, microbii piogeni determin aparitia de colectii purulente sau empieme, cel mai caracteristic fiind empiemul toracic. Suprafata congestionat si ulcerat a seroaselor este acoperit de depozite fibrinopurulente si cavitatea se umple cu lichid purulent. Peritonita purulent, complicatie a perforatiilor organelor abdominale sau a plgilor peretelui abdominal este o boal foarte grav. Pe suprafata mucoaselor se ntlnesc inflamatii purulente n care puroiul se amestec cu mucusul, constituind aspectul de catar purulent (rinite, sinuzite, bronsite). Este caracteristic inflamatia purulent a uretrei determinat de gonococ sau blenoragia. O serie de aspecte particulare sunt realizate de inflamatia purulent de la nivelul pielii. Transformarea continututui seros al veziculelor si bulelor n puroi duce la aparitia pustulelor. Cnd pustula se acoper cu o crust rezultat din uscarea exudatului, se transform n impetigo. Inflamatia purulent a folicului pilos se numeste foliculit, cnd intereseaz si glandele anexe se numeste furuncul. Mai multi furunculi nvecinati formeaz furunculul antracoid sau carbunculul, nume derivat din relativa asemnare cu leziunea cutanat produs de bacilul crbunos. Supuratia glandelor sudoripare axilare constituie hidrosadenita. Flegmonul extremittii degetelor se numeste panaritiu, n timp ce supuratia n jurul unghiilor paronichie sau perionichie. Prin tendinta la complicatii si generalizare, inflamatia purulent rmne, n ciuda eficacittii tratamentului cu antibiotice, una din formele grave de nflamatie. 87

4. Inflamatia gangrenoas Inflamatia gangrenoas, numit nc putrid sau ichoroas este tipul particular de inflamatie determinat de infectia cu germeni anaerobi. De multe ori complic inflamatii de alt tip, ca urmare a ptrunderii acestor germeni n focarul inflamator. nmultirea microbilor duce la extinse procese de putrefactie cu distrugeri importante de tesuturi ce se elimin sub form de material necrotic cu degajare de gaze urt mirositoare. De multe ori, flora anaerob este constituit din germeni putin patogeni sau saprofiti si infectia este expresia unei lipse de rezistent sau a unei anergii a organismului. n cavittile seroase, inflamatia putrid este de cele mai multe ori rezultatul suprainfectiei n urma punctiilor repetate a unor colectii de alt natur fr respectarea strict a conditiilor de sterilitate. Se ntlneste n special pleurezia gangrenoas caracterizat printr-un exudat brun-cenusiu urt mirositor. Pe suprafata mucoselor apare amigdalita si faringita ulceronecrotic sau gangrenoas cnd pe mucoasele respective apar ulceratii acoperite cu depozite fibrinonecrotice cenusii. Din acest material se izoleaz de obicei o flor mixt format din bacili fuziformi si spirili (flora fuzospirilar a lui Plaut si Vincent). Aceste leziuni sunt caracteristice strilor de imunitate sczut, ntlnindu-se n special la bolnavii cu leucemie acut sau insuficient medular. Dup cum s-a mentionat, infectia unui tesut necrotic de la suprafata organismului cu flora anaerob duce la aparitia gangrenei umede. Infectia plgilor cu pmnt continnd germeni anaerobi poate provoca aparitia gangrenei gazoase sau a flegmonului gazos, leziune grav si destructiv, care produce tumefierea remarcabil a extremittilor, distrugere masiv de tesuturi si degajare de gaze care se percep la palpare sub form de crepitatii. Suprainfectia unor abcese obisnuite cu flora anaerob le transform n abcese putride. Inflamatia putrid poate fi ntlnit si la organele interne n special n plmn (abcesul gangrenos sau gangrena pulmonar), n colecist, apendice, endometru (endometrita gangrenoas consecutiv unor interventii necorespunztoare din punct de vedere al sterilittii n cavitatea uterin). n special, endometrita gangrenoas duce si astzi de multe ori la moarte, dar si colecistita si apendicita gangrenoas se complic de multe ori cu perforatii si peritonite gangrenoase hipertoxice. Spre deosebire de aceste forme de inflamatie putrid, gangrena pulmonar se caracterizeaz printr-o evolutie mai putin zgomotoas si tendint la cronicizare. 5. Inflamatia hemoragic Aparitia unui exudat hemoragic este o eventualitate mai rar care complic de obicei alte tipuri de reactii inflamatoare n special cale seroase si serofibrinoase, dar uneori si cele supurate, care capt un caracter mai mult sau mai putin sanguinolent. Se ntlnesc n special pleurezii serohemoragice sau serofibrinohemoragice, cu exudat de culoare rosie sau rosie-brun, la bolnavi cu tuberculoz dar si n interesarea pleural de ctre metastaze 88

tumorale. Mai rar, acest aspect n aceleasi conditii poate fi observat n cavittile peritoneal si pericardic. Un exudat serohemoragic si fibrinohemoragic caracterizeaz primele faze, de congestie si de hepatizatie rosie a pneumoniilor lobare si acelasi aspect poate fi ntlnit si n diferite forme de bronhopneumonie, n special de natur gripal. Exudatul hemoragic este caracteristic formelor toxice de infectie gripal, putnd fi ntlnit si la nivelul mucoaselor (traheobronsite hemoragice), ct mai ales n alte organe interne. n sistemul nervos central poate apare un proces de encefalit hemoragic cu producerea de numeroase hemoragii mici care pe suprafata de sectiune a emisferelor cerebrale si cerebeloase apar ca mici puncte de culoare rosie brun care nu dispar la radere cu cutitul. Este vorba de hemoragii pericapilare si periarteriolare produse prin diapedez care, cnd sunt numeroase si intereseaz regiuni importante din creier, pot fi mortale. i alte boli infectioase se caracterizeaz printr-o pronuntat tendint de a produce leziuni hemoragice (tifos exantematic, septicemii grave cu sindrom Watterhouse- Frideriksen). n antrax, att leziunile cutanate ct si cele pulmonare sau intestinale prezint un aspect edematos hemoragic; poate apare si meningoencefalit hemoragic. Formele grave de variol se nsotesc de leziuni hemoragice n mduva hematogen, pe suprafata mucoasei digestive si urinare sau a seroaselor. Pesta se caracterizeaz prin aspectul intens necrotic si hemoragic al leziunilor produse att n ganglioni, ct si n plmni sau n restul organelor, inclusiv n piele; n formele septicemice, se justific denumirea de cium neagr. n general, exudatul hemoragic constituie particularitatea formelor grave, hipertoxice ale diferitelor boli infectioase. La persoanele cu boli hemoragice, diferitele reactii inflamatoare prezint de asemenea o pronuntat tendint de a determina exudate cu caracter hemoragic. 6. Inflamatia cataral Inflamatia cataral este de fapt aspectul particular pe care l capt celelalte tipuri de inflamatie acut la nivelul mucoaselor, unde exudatul seros, fibrinos sau purulent se amestec cu abundente cantitti de mucus secretate de aceste structuri inflamate. Rezult un exudat seromucos, mucofibrinos sau mucopurulent. Aceast situatie este caracteristic cilor respiratoare (rinite, faringite, laringite, traheobronsite) dar si tubului digestiv (gastrite, enterocolite) sau cavittii uterine (endometrite, cervicite). n cursul inflamatiei acute a foselor nazale se poate urmri cum congestia initial este urmat de aparitia unui exudat la nceput seros, apoi seromucos, mucos si n final mucopurulent. Secretia crescut de mucus persist si n cazul trecerii n cronicitate a procesului inflamator (catar cronic), mai ales n formele timpurii, hipertrofice (catar hipertrofic) ale inflamatiilor cronice ale diferitelor mucoase. n aceste cazuri, spre deosebire de secretia mucoas din inflamatiile acute care contine n special leucocite polinucleare, se pun n evident celulele caracteristice proliferrii inflamatoare (hisitocite, limfocite, plasmocite). n concluzie, n legtur cu diferitele forme de inflamatie acut, trebuie mentionat c desi de cele mai multe ori reactia inflamatoare este 89

caracterizat de un anumit tip de exudat, n cursul ei se poate ntlni trecerea la alt form de reactie inflamatoare. De asemenea se pot ntlni inflamatii cu exudat de tip mixt, serofibrinos, fibrinopurulent etc. n acelasi timp, exudatul caracteristic procesului acut, poate persista partial si n formele cronice, alturi de proliferarea celular de tip inflamator care ncepe s devin predominant si determin n continuare caracterul macroscopic si microscopic al leziunilor. III. INFLAMATIILE CRONICE A. CARACTERELE GENERALE ALE INFLAMATIEI CRONICE Inflamatia cronic este caracterizat de constituirea lent si evolutia prelungit a leziunior la nivelul crora predomin proliferarea celular. Aceast proliferare const dup cum s-a mentionat dintr-o hiperplazie a celulelor participante la reactia imun, ca si din hiperplazia tesutului conjunctiv la nceput sub form de tesut conjunctiv tnr, de granulatie, care cu timpul se transform n tesut conjunctiv fibros. Aparitia unei cantitti imporatnte de tesut conjunctiv neoformat face ca n cazul inflamatiei cronice s nu se mai poat realiza rezolutia complet a celulelor inflamatoare, cum se ntmpl n multe din cazurile de inflamatie acut. Factorii responsabili de producerea inflamatiilor acute pot determin si inflamatii cronice, n ultima eventualitate actionnd ntr-o form atenuat dar actiunea lor fiind prelungit. Nu rar inflamatia cronic este urmarea unei inflamtii acute care scade n intensitate si se prelungeste n timp. n aceste cazuri se poate ntlni un stadiu subacut cnd mai persist nc modificri exudative sub forma granulocitelor provenite prin diapedez, macrofagele fiind ns din ce n ce mai numeroase, majoritatea lor provenind din tesuturi si nu din vase ; apare un numr din ce n ce mai mare de limfocite si plasmocite si se observ hiperplazia celulelor conjunctive. n inflamatia cronic, hiperplazia de macrofage, limfocite si plasmocite concomitent cu hipertrofia tesutului conjunctiv poate avea un caracter difuz, interesnd mai mult sau mai putin uniform un tesut sau un organ. De multe ori ns ea are un caracter circumscris, nodular, ducnd la aparitia de formatiuni rotunde sau ovoide numite granuloame (inflamatie granulomatoas). Aceste granuloame sunt constituite din noduli perivasculari de limfocite si plasmocite si din tesut de granulatie. n fazele mai timpurii ale inflamatiei cronice, proliferarea celular determin mrirea n volum a organului (inflamatie cronic hipertrofic). Fenomenul este evident n special la nivelul diferitelor segmente ale tubului digestiv, mai ales la nivelul stomacului, unde peretele organului apare ngrosat cu plicile mucoase mai proeminente. Inflamatia determin si hiperplazia circumscris a epiteliului si a glandelor cu formarea de proeminente polipoase (inflamatii cronice polipoase). n sistemul nervos central, proliferarea inflamatoare se traduce prin hiperplazia nevrogliei. ntr-o faz mai avansat, predominenta fibrozei fat de proliferarea celular duce la scderea n volum a organelor (inflamatie cronic atrofic). O form special de astfel de inflamatie este ciroza, n care nmultirea tesutului conjunctiv duce la nlocuirea progresiv a parenchimului organului 90

respectiv. Ciroza a fost descris n mod caracteristic n ficat dar leziuni foarte asemntoare se ntlnesc si n alte organe, n special n rinichi (nefroscleroz), pancreas (ciroz pancreatic). ntruct de multe ori inflamatia cronic se caracterizeaz prin nmultirea tesutului conjunctiv fibros, ea este greu de diferentiat de procesul fibros cicatricial care de altfel reprezint stadiul ultim al unui proces inflamator. Prezenta de infiltrate cu mononucleare indic existenta unui proces inflamator evolutiv. Lipsa acestor modificri microscopice ntr-un organ fibrozat este expresia unei leziuni cicatriciale. Inflamatiile cronice granulomatoase prezint cteva aspecte particulare. De exemplu, ptrunderea n organism a unor corpi strini, substante organice sau anorganice care nu pot fi digerate de macrofage (aschii de lemn sau metal, fibre vegetale, particule minerale, substante grase, ou de paraziti) determin m jurul acestor structuri o reactie caracteristic de corp strin. Aceasta const dintr-un granulom format n special din macrofage, unele cu dimensiuni gigante de 50-100 microni diametru, continnd numerosi nuclei rspnditi fr nici o ordine n citoplasm, care poate contine fragmente de corpi strini. Aceste celule se numesc celule gigante de corp strin si provin probabil din fuziunea mai multor macrofage fiind deci sincitii; sinteza crescut de ADN observat n nucleii unor astfel de celule sugereaz c cel putin o parte din ele sunt plasmodii rezultate din diviziuni nucleare care nu sunt urmate de diviziuni citoplasmatice. Aceeasi reactie apare la nivelul focarelor de necroz gras din organism (lipogranulom), ca si n locurile unde se depune colesterol, acid uric, amiloid, coloid tiroidian. n unele cazuri, n focarele inflamatoare produse de diferiti microbi se constituie, prin trecerea n cronicitate a inflamatiei, granuloame formate din tesut de granulatie nconjurat de tesut conjunctiv fibros; se realizeaz astfel asa numita infectie de focar. Din aceste focare difuzeaz n restul organismului diferite structuri microbiene determinnd fenomene de sensibilizare si alte leziuni. Astfel de granuloame se ntlnesc n special la nivelul rdcinilor dentare sau n mduva oaselor. Exist si situatia cnd unii microbi sau paraziti produc granuloame cu un aspect microscopic att de caracteristic inct diagnosticul etiologic poate fi stabilit chiar n lipsa punerii n evident a agentului patogen din caracterul leziunilor. Astfel de boli poarte numele de inflamatii sau granulomatoze specifice. B. INFLAMATII SPECIFICE Inflamatiile specifice sunt boli cu evolutie de obicei cronic caracterizate prin leziuni granulomatoase de cele mai multe ori specifice microscopic unui anumit agent patogen. Examenul microscopic al leziunii permite precizarea etiologiei chiar cnd agentul patogen nu poate fi identificat. Cele mai importante inflamatii specifice sunt tuberculoza si sifilisul, dar si alte infectii bacteriene sau micotice si unele infestatii parazitare pot realiza acest tablu patologic. Combinarea leziunilor alterative, exudative si mai ales proliferative confer aspectul caracteristic al granulomului produs de agentii etiologici respectivi. 91

1. Tuberculoza Tuberculoza este o boal infectioas cu evolutie cronic produs de bacilii tuberculosi. A constituit o problem grav de sntate n secolul trecut si prima jumtate a secolului nostru, cnd producea pn la 20% din totalul deceselor, n urma unei largi rspndiri n populatie si a lipsei unui tratament eficient. Boala si-a pierdut mult din important n ultimii 40 de ani datorit descoperirii unor metode eficace de profilaxie si tratament. Ea continu ns s persiste n trile subdezvoltate si, ntr-o msur mai redus, n populatia srac din cele mai dezvoltate tri. De exemplu, n Statele Unite exist 15 milioane de persoane infectate cu tuberculoz, dintre care 30.000 cu forme active de boal. n unele tri, inclusiv n tara noastr, se observ chiar o recrudescent a incidentei de mbolnviri, ceea ce exprim mentinerea bolii n actualitate. Fat de predilectia pentru adolescenti si tineri, de acum 50 de ani, boala se ntlneste astzi n special la persoane trecute de 50-60 ani, cu imunitatea uzat functional, dar si insuficiet supravegheate medical ca si la copiii mici. n trile occidentale, recrudescenta bolii s-a observat n legtur cu aparitia epidemiei de SIDA din ultimii 10 ani. Intereseaz n special persoane de ras neagr sau hispanic, narcomani, mai putin homosexuali, n vrst de 25-44 ani. n unele regiuni geografice pn la 30% din acesti bolnavi prezint si simptomele unei tuberculoze evolutive. n nchisori, sunt caracteristice formele gave, cu evolutia fatal, cauzate de tipuri de bacili rezistenti la medicamentele uzuale. Boala este produs de bacilii tuberculosi, n mod curent de tipul uman, foarte rar astzi si de tipul bovin sau de tipul african,o form intermediar ntre primele dou; la cei cu SIDA este patogen si tipul aviar. Continutul ridicat n lipide (cear, grsimi neutre, fosfatide) i confer bacilului tuberculos, ca si ntregului grup de micobacterii din care face parte, calitatea de acidorezistent (retinerea colorantilor fixati prin nclzire la actiunea decolorant a unor acizi). n general, bacilul tuberculos este mai acidorezistent dect formele saprofite de micobacterii si aceast proprietate pare corelat cu virulenta. De asemenea, ca o consecint a continutului ridicat n lipide microbul este rezistent la ptrunderea solutiilor apoase bactericide, ca si la uscare, ceea ce i permite supravietuirea si conservarea capacittii infectante n sputa uscat si n praf. Desi aerob, creste si n conditii de relativ anaerobioz. Este inhibat de prezenta acizilor grasi si de acidifierea mediului. n acest sens se pare c anaerobioza progresiv, prezenta acizilor grasi si acidoza sunt factorii responsabili de disparitia bacililor tuberculosi n zonele de necroz din leziunile tuberculoase. De cele mai multe ori infectia se face pe cale aerian, prin contact cu un bolnav cu "tuberculoz deschis" care rspndeste infectia prin picturile formate cu ocazia vorbirii, tusei, strnutului; praful contaminat cu sput, urin sau materii fecale, n care microbul rezist luni de zile, poate fi de asemenea responsabil de infectii aeriene n medii n care triesc acesti bolnavi. Mai rar infectia se face pe cale digestiv, prin lapte provenit de la vaci bolnave. Foarte rar se ntlneste propagarea infectiei pe calea sistemului limfatic de la nivelul orofaringelui sau pe cale cutanat, prin intermediul unor plgi. 92

Tuberculoza este cea mai important si cea mai caracteristic inflamatie granulomatoas a omului. Aspectul leziunii specifice, granulomul sau foliculul tuberculos, numit si tubercul este urmarea propriettilor biologice ale bacilulul tuberculos ca si a unei reactii alergice a organismului. Primul contact al organismului cu bacilii tuberculosi duce la aparitia unui exudat nespecific cu granulocite neutrofile. Curnd apar macrofagele care fagociteaz bacilii, n general scpati de actiunea granulocitelor; leziunea exudativ la nceput capt un caracter proliferativ. Ca urmare a actiunii bacililor vii sau a fragmentelor lor asupra macrofagelor care i-au fagocitat, aceste celule se umfl, citoplasma devine palid si eozinofil, uneori cu caracter granular, nucleul se alungeste, aspectul general aminteste celulele epiteliale, de unde numele de celule epiteloide. n citoplasma lor pot fi pusi n evident bacili tuberculosi ntregi sau fragmentati. Celulele epiteloide se aglomereaz dnd nastere unor formatiuni rotunde n care apar celule gigante cu diametrul de 50-100 microni, continnd numerosi nuclei mici si rotunzi (pn la 100) dispusi la periferie sub form de coroan complet sau incomplet; citoplasma eozinofil contine vacuole si prin coloratii speciale (Ziehl Nielsen) se pot pune n evident bacili tuberculosi. Aceste celule, numite celule Langhans, ca si alte celule gigante aprute n cursul reactiilor inflamatoare, provin fie din fuziunea celulelor epiteloide, fie n urma unor diviziuni nucleare repetate care nu sunt urmate de diviziuni citoplasmatice. Se ntlnesc fie la periferie, fie n centrul aglomeratiilor de celule epiteloide. n jurul acestui nodul de celule epiteloide si gigante apare o proliferare de limfocite, plasmocite si celule conjunctive completnd imaginea granulomului tuberculos, care n acest stadiu se numeste folicul sau tubercul dur, n conformitate cu caracterul dur al leziunii. Dup cteva sptmni, n centrul granulomului apare o zon de necroz uscat, cu caracter granular, interesnd att celulele ct si elementele fibrilare, numit datorit aspectului su brnzos, necroz cazeoas. Ea confer o specificitate ridicat leziunii tuberculoase, care acum s-a transformat, n urma acestei modificri, n tubercul moale. Aparitia necrozei cazeoase este expresia instalrii hipersensibilittii organismului fat de infectia tuberculoas, tesuturile, n contact cu bacilul tuberculos sau produsele sale, avnd tendinta s se necrozeze. Demonstrarea experimental a acestei stri de hipersensibilitate este fenomenul Koch: inocularea subcutanat de bacili tuberculosi unui cobai bolnav de tuberculoz produce la locul de inoculare o leziune cazeoas necrotic, care se elimin. Expresia clinic este aparitia unei papule eritematoase la 48 de ore dup inocularea intradermic de proteine tuberculoase (tuberculin, derivat proteic purificat), constituind intradermoreactia Mantoux. Concomitent, se observ si o rezistent crescut, un anumit grad de imunitate a organismului fat de infectia tuberculoas, care se traduce prin capacitatea crescut a histiocitelor de a fagocita bacilii, ca si printr-o crestere a cantittii de limfocite si a fibrozei la nivelul leziunilor. Insuficienta acestei rezistente sau imunitti partiale rezult din prelungirea evolutiei bolii. Ea justific totusi vaccinarea antituberculoas cu BCG care duce la activarea intradermoreactiei. Asocierea foliculilor tuberculosi poate produce leziuni macroscopice variate, realiznd n general leziuni nodulare, difuze si ulcerate. Leziunile nodulare se pot prezenta sub form de tuberculi miliari, noduli mici de 93

dimensiunile boabelor de mei sau chiar mai mici (tuberculi submiliari), de culoare albicioas-cenusie, tuberculi nodulari de dimensiuni mai mari si tuberculi acinonodulari de form policiclic, reproducnd forma acinului pulmonar. Leziunile mai mari, cu diametrul de ctiva centimetri, de form rotund sau ovalar, interesate de cazeificare extins, se numesc tuberculoame. Exist si leziuni difuze care se prezint sub form de infiltratii mai mult sau mai putin extinse n tesutul pulmonar sau al altor organe, ca si pe suprafata seroaselor si a meningelui moale, de culoare albicioas,cu caracter cazeos, la nivelul crora, pe lng prezenta leziunilor foliculare, exist modificri predominant exudative. Leziunile ulcerative se caracterizeaz prin intensificarea procesului de necroz, cu ramolire si eliminare; apar pierderi de substant de form si dimensiuni variabile, realiznd cavitti cu pereti neregulati numite caverne (tuberculoz cavitar). Infectia tuberculoas evolueaz de obicei n dou faze, faza primar si faza secundar, cu caractere anatomopatologice si clinice bine definite, determinate de reactia organismului fat de bacilul tuberculos. n general, susceptibilitatea la infectia tuberculoas variaz cu vrsta, copilria si vrsta naintat fiind perioadele de susceptibilitate maxim. Subalimentatia, surmenajul, strile de debilitate si unele boli ca diabetul, silicoza, limfomul Hodgkin, astzi n special SIDA favorizeaz de asemenea infectia tuberculoas. n ultimul timp forme latente de tuberculoz pulmonar au fost reactivate printr-un tratament cu cortizon sau alte medicamente imunodepresoare. Evolutia bolii este cel putin partial conditionat de intensitatea infectiei, de virulenta tulpinii respective si de extensiunea leziunii primare. Tuberculoza primar este constuituit de totalitatea leziunilor aprute n urma primului contact al organismului cu bacilii tuberculosi (tuberculoz de primo infectie). n cursul acestei perioade, cam n 10-14 zile, organismul se sensibilizeaz fat de bacilul tuberculos, ceea ce opreste evolutia n continuare a infectiei si constituirea unor leziuni mai extinse. De obicei primoinfectia se produce n copilrie sau adolescent, cu exceptia celor care nefiind expusi n aceast perioad, se pot mbolnvi de tuberculoz la o vrst adult. Infectia este totdeauna exogen n aceast form de tuberculoz, producndu-se de cele mai mute ori pe cale aerian, cu exceptia unor cazuri mai rare n care contaminarea prin lapte infectat determin leziuni intestinale sau faringiene. Pe calea obisnuit aerian, bacilii inhalati se opresc n peretii alveolelor, determinnd la nceput inflamatia exudativ nespecific care curnd se transform ntr-o leziune proliferativ specific cu localizare caracteristic. Leziunea de primoinfectie se ntlneste n partea inferioar a lobului superior sau n partea superioar a lobului inferior n apropierea pleurei. Foarte rar este bilateral sau situat n alte regiuni ale plmnilor. Are o form rotund, cu un diametru de 1-1,5 cm, de culoare albicioascenusie, net delimitat de tesutul pulmonar nconjurtor. Pe msura instalrii alergiei, consistenta , ferm la nceput, devine mai moale. Aceast leziune numit afect primar sau nodulul lui Ghon se complic cu infectia vaselor limfatice care merg la hilul plmnului (limfangit tuberculoas) si cu inflamatia ganglionilor traheobronsici (limfadenit tuberculoas). Cele 94

trei leziuni care constituie amprenta infectiei tuberculoase primare poart numele de complex primar tuberculos al lui Ranke. n cazul infectiei faringiene sau intestinale, vor reactiona ganglionii cervicali si, respectiv, ganglionii mezenterici.; ultima variant ducnd la cazeificarea acestor ganglioni poart numele de tabes mezaraic. n marea majoritate a cazurilor, dup o evolutie de cteva sptmni, leziunile produse de primoinfectia tuberculoas se fibrozeaz si aparent se vindec, la nivelul zonelor de fibroz depunndu-se de multe ori sruri de calciu. Aceasta permite ca primoinfectia tuberculoas s fie evident radiologic sub forma afectului primar calcificat, a calcifierilor hilare sau a complexului primar calcificat. Localizarea subpleural a afectului primar determin fibroz subpleural cu ngrosarea pleurei. Aparenta vindecare clinic nu nseamn totdeauna disparitia bacililor tuberculosi, ei putnd persista ani de zile n leziunile fibrozate si putnd determina, dup cum se va vedea n continuare, tuberculoz secundar. ntr-un numr mai redus de cazuri, n jur de 10%, complexul primar poate evolua n continuare determinnd diferite complicatii. Aceast eventualitate se ntlneste la persoane cu rezistent sczut la care cazeificarea leziunilor pulmonare si formarea uneori de cavitti (caverne primare), ca si cazeificarea ganglionilor determin rspndirea infectiei pe calea bronhiilor sau a vaselor limfatice si sanguine. Leziunile consecutive constituie complicatiile postprimare ale tuberculozei sau tuberculoza primar progresiv. Pe cale bronsic, infectia poate determina necroza cazeoas a unei mari prti dintr-un lob pulmonar (pneumonie cazeoas). Alteori, diseminarea n ambii plmni produce aparitia de noduli cazeosi multipli (bronhopneumonie cazeoas, boal care nainte de tratamentul cu tuberculostatice producea moartea n 6-8 sptmni de unde numele de tuberculoz galopant). De asemenea, rspndirea pe cale bronsic poate produce tuberculoz laringian, n timp ce nghitirea sputei infectate duce la aparitia tuberculozei intestinale. Rspndirea pe cale sanguin este urmat uneori de aparitia septicemiei tuberculoase, numit tuberculoz miliar sau granulie ntruct n toate organele apar mici noduli miliari. Leziunile se ntlnesc n special n plmni, splin, ficat, pe suprafata seroaselor si meningelui moale, dar orice organ poate fi interesat. Aceast form de tuberculoz netratat corect poate duce rapid la moarte. Cnd diseminarea hematogen este mai discret apar leziuni n diferite organe care de obicei n contiunare mbrac o evolutie cronic. Asa se explic aparitia diferitelor forme de tuberculoz extrapulmonar. Mai des sunt interesate meningele moale (meningit bacilar sau bazilar, leziunile prezentnd predilectie pentru meningele de la baza creierului), tuberculoz osteo-articular cu localizare caracteristic la nivelul coloanei vertebrale (morbul lui Pott), tuberculoz cutanat (diferite forme de lupus), tuberculoz renal. Cea mai frecvent localizare genital este trompa la femeie si epididimul la brbat, de unde infectia se poate extinde la alte segmente. Favorita ocular este coroida. Exist tendinta ca la nivelul creierului sau a cecului leziunea tuberculoas s se prezinte sub form de tuberculom. Se pare c diseminarea hematogen este mult mai frecvent dect o atest leziunile din diverse organe, un organism cu rezistent n general normal reusind s neutralizeze microbii. Pentru aceasta pledeaz si leziunile fibroase, n special hepatice sau splenice, la 95

persoane care n-au prezentat simptomele clinice ale diseminrii bolii, uneori chiar la copii mici. Tuberculoza secundar numit si tuberculoza adultului este urmarea reactivrii unei tuberculoze primare sau a reinfectiei cu bacili tuberculosi (tuberculoz de reinfectie). Deci microbii responsabili de aceast faz a infectiei tuberculoase pot avea o origine endogen sau exogen. ntruct se pare c bacilii tuberculosi persist mult timp n leziunile primare cicatrizate (persistenta intradermoreactiei pozitive la tuberculin ar fi expresia acestei infectii latente) se crede c reinfectia endogen determin aparitia celor mai multe cazuri de tuberculoz secundar, ntlnit n trecut la adolescenti si tineri iar astzi din ce n ce mai mult la persoane de vrst mijlocie sau chiar naintat. Leziunile apar n regiunea apical sau subapical a unui plmn, uneori a ambilor plmni ca niste formatiuni nodulare de dimensiuni minime, focarele lui Simon. Ele sunt formate din foliculi tuberculosi interesati de fenomene de cazeificare si fibroz si au tendinta s progreseze spre baze cu o vitez si un raport ntre necroz si fibroz care tine de reactivitatea organismului. n formele de gravitate mijlocie progresul infectiei se traduce prin aparitia de leziuni multiple care se cazeific si se excaveaz, n jurul peretilor cavernelor aprnd procese de fibroz (forme fibrocazeoase cavitare). Diseminarea bronsic produce uneori leziuni bronsice, traheale sau laringiene, mai rar alte localizri (tuberculoza intestinal), ca si leziuni pleurale de obicei exudative. n alte cazuri leziunile evolueaz lent, predominnd procesele de fibroz (forme fibroase sau tuberculoz fibrocalcificat). La persoanele cu rezistent sczut predomin procesele de cazeificare si excavare, diseminarea bronhogen sau hematogen putnd duce la complicatiile amintite n perioada postprimar. O serie de particularitti de circulatie, ventilatie si drenaj ar explica predilectia tuberculozei de reinfectie pentru regiunile apicale. La persoanele imunodeficiente, inclusiv la diabetici, tuberculoza secundar poate prezenta complicatiile fazei postprimare: pleurezii, tuberculoz bronsic sau intestinal, leziuni n diferite organe si chiar tuberculoz miliar. Mai rar astzi, se poate ntlni la acesti bolnavi amiloidoz generalizat. 2. Granulomatoze asemntoare tuberculozei Infectii cu micobacterii atipice. n ultimul timp se ntlnesc din ce n ce mai des, n special la persoane cu tulburri de imunitate, leziuni asemntoare sau chiar identice celor din tuberculoz dar produse de microbi din grupa micobacteriilor, de obicei saprofiti (M. avium intracellulare, M. scrofulaceum, M. kansasii, M. murinum, M. fortuitum, M. chelonei). Ei se ntlnesc n mediul nconjurtor n sol, n ap, n diferite plante sau excretii animale. n majoritatea cazurilor contaminarea se produce din aceste surse, cea direct pare putin probabil. Spre deosebire de bacilii tuberculosi, acesti microbi cresc si pe medii de cultur obisnuite, nu sunt patogeni la cobai si uneori produc un pigment glbui (micobacterii cromogene). n general evolutia leziunilor este mai 96

benign dect a celor din tuberculoza adevrat, ns cu mici exceptii sunt rezistenti la medicamentele eficiente n tuberculoz. Leziunile mbrac forme variabile ntre granuloame cu totul identice celor produse de bacilii tuberculosi si cele constituite din celule spumoase. Exist si inflamatie de tip supurat sau necrotic. Leziuni nodulare pulmonare similare celor din tuberculoz se observ mai frecvent la cei suferind deja de bronsite cronice, bronsiectazie sau silicoz, de obicei persoane peste 45 de ani. La copii se ntlnesc n special limfadenite. Forme particulare sunt ulceratiile cutanate si mai ales abcesele subcutanate la amatorii de stupefiante. n sfrsit, n imunodeficiente grave, pot apare septicemii cu evolutie acut n care numai examenul bacteriologic indic natura agentului etiologic. Sarcoidoza Sarcoidoza sau boala lui Besnier-Boeck-Schaumann are o etiologie nc necunoscut si se caracterizeaz prin leziuni nodulare epiteloide asemntoare celor din tuberculoz dar lipsite de necroz cazeoas. Aceste leziuni pot interesa orice tesut sau organ. Asemnarea leziunilor cu cele tuberculoase a sugerat c sarcoidoza este rezultatul unei infectii tuberculoase n cursul creia nu se produce fenomenul de sensibilizare si nu apare deci necroza cazeoas; presupunerea este infirmat de bolnavii care prezint ambele tipuri de leziuni. S-a incriminat si actiunea unui virus filtrabil sau infectii cu micobacterii atipice. S-a presupus de asemenea c granulomul din sarcoidoz este expresia unei reactii de hipersensibilitate a organismului fat de diferite substante de natur polizaharidic sau lipidic, n special fat de polenul coniferelor (boala este mai frecvent n trile nordice, cu pduri de brazi). Este sigur c la acesti bolnavi se ntlneste constat o tulburare particular de imunitate caracterizat prin scderea important a limfocitelor T n sngele periferic cu aglomerarea lor, n special a formelor auxiliare, la nivelul leziunilor granulomatoase. Din aceast cauz reactiile de hipersensibilitate cutanat sunt de obicei abolite la acesti bolnavi. n schimb, injectarea intracutanat a unui filtrat de nodul limfatic cu leziuni sigure de sarcoidoz duce la aparitia la 85% din bolnavi, dup 4-6 sptmni a unei papule eritematoase care prezint la microscop nodulii caracteristici ai bolii (reactia Kweim). La nivelul ochiului se ntlnesc leziuni ale irisului (irit), asociate uneori cu ale corpului ciliar (iridociclit) sau ale tractului uveal (uveit) ducnd la opacifierea corneei (cataract), cresterea tensiunii intraoculare (glaucom), coroidit, retinit, nevrit optic si pierderea vederii. Leziunile se prezint sub form de noduli cenusii-roscati de consistent moale la nceput, consistenta crescnd pe msura avansrii unor fenomene de fibroz. Microscopic se observ un granulom format din celule epiteloide si celule gigante de obicei de tip Langhans, realiznd aspectul foliculului tuberculos dur care ns nu se ramoleste cazeos. Necroza cazeoas este exceptional n sarcoidoz, n astfel de cazuri diagnosticul de sarcoidoz se stabileste numai dup excluderea prin teste biologice si bacteriologice a infectiei tuberculoase. Se pot ntlni si celule gigante de corp strin cu dispozitie central a nucleilor. n citoplasma celulelor gigante pot fi vzuti uneori corpusculi calcari, rotunzi, cu structur concentric 97

(corpusculi Schaumann), corpusculi stelati sau asteroizi cu aspect de stea si vacuole rotunde, aglomerate n form de ciorchine de strugure. La periferia nodului exist o hiperplazie de fibre colagene care cu timpul cuprind ntreaga leziune, asa c granuloamele sarcoidozice nlocuiesc prin zone de fibroz tesuturile la nivelul crora apar. Rar, la nivelul plmnului pot fi ntlnite si leziuni sarcoidozice interesate de zone, uneori extinse, de necroz, fr s se poat preciza dac este vorba de o form particular de sarcoidoz sau de o alt boal. Sarcoidoza are n majoritatea cazurilor o evolutie benign: leziunile se resorb sau se fibrozeaz. De aici numele mai vechi al bolii de limfogranulomatoz benign Bessnier-Boeck-Schaumann. Rar, extinderea leziunilor fibroase pulmonare poate s duc la moarte. Lepra Lepra este o boal cronic granulomatoas produs de bacilul leprei, un bacil acidorezistent asemntor celui tuberculos. N-a putut fi cultivat pe medii dar leziuni foarte asemntoare leprei produse de acest bacil au fost ntlnite la dou specii de maimute africane si la tatu, animal care trieste n Louisiana. Frecvent nainte, lepra este foarte rar n trile dezvoltate, dar persist sub form de focare endemice n restul lumii. Boala apare dup o incubatie lung de 3 pn la 20 ani dup infectia pe cale rinofaringian sau la nivelul unor leziuni cutanate. Aceast incubatie lung sugereaz conditionarea bolii de o stare de imunodeficient, afectnd n particular limfocitele T. n functie de importanta acestei tulburri exist dou forme principale de lepr, tuberculoid si lepromatoas. Lepra tuberculoid se caracterizeaz printr-o imunitate mai putin deprimat, care permite o reactie pozitiv la inocularea intracutanat de lepromin, extract de bacil lepros (reactia Fernandez-Mitsuda). Boala evolueaz lent iar leziunile se limiteaz la piele, mucoase si nervi. Se prezint sub form de leziuni cutanate maculo-papuloase (pete sau plci circumscrise) la nivelul crora sensibilitatea este abolit (lepr maculoanestezic). Leziunile sunt determinate de prezenta de mici noduli constituiti din celule epiteloide si gigante, nconjurate de limfocite, fr zone de necroz, n care bacilii pot fi pusi n evident cu dificultate. Tuberculii infiltreaz si distrug nervii, explicnd aparitia de tulburri trofice la nivelul extremittilor mergnd pn la amputatii ale degetelor. Lepra lepromatoas, decurge mai rapid la persoane cu reactia Fernandez-Mitsuda negativ. n piele apar noduli sau leproame de dimensiuni mai mari, ntlniti n special la fat si pe partea extensoric a membrelor. Deformarea fruntii si a maxilarelor confer figurii bolnavului un aspect de fat de leu. Necroza pielii duce la ulceratii. Leproamele constau din grmezi de macrofage hipertrofiate cu citoplasm vacuolar spumoas, numite celule leproase; n vacuole, cu coloratia Ziehl-Neelsen-Baumgarten pot fi pusi n evident numerosi bacili leprosi. Se ntlnesc si celule gigante, limfocite si plasmocite, dar n general nu se ntlneste necroz si dispozitie folicular a leziunii. Contopirea celulelor leproase n urma ruperii membranelor poate duce la aparitia de mari spatii rotunde continnd picturi de grsime si bacili numite globi leprosi, caracteristice acestei boli. n aceast form, leziunile intereseaz si ganglionii limfatici, nervii periferici, 98

mucoasa cilor respiratorii si digestive (biopsia rinofaringian asigur de cele mai multe ori diagnosticul), ficatul, splina, plmnii, gonadele. Ambele forme evolueaz cronic, producnd ulceratii cu deformri si chiar amputri ale extremittilor; moartea survine de obicei ca urmare a unor complicatii infectioase (pneumonie, tuberculoz). Se obtin rezultate terapeutice prin administrarea ndelungat de sulfone, dar depresia imunologic duce nu rar, n formele lepromatoase, la deces prin complicatii infectioase pulmonare: bolnavul moare cu lepr, nu din cauza leprei. 3. Sifilisul Sifilisul este inflamatia cronic granulomatoas produs de Treponema pallidum. Datorit extremei fragilitti a microbului, infectia se face prin contact direct, de cele mai multe ori sexual (penis, vulv, col uterin). Mai rar infectia se produce extragenital (buze, limb, degete, mamelon). Pentru aparitia infectiei este necesar existenta unei solutii de continuitate epidermic sau mucoas. Ptruns n organism, microbul se nmulteste activ n tesuturi, ajunge rapid pe calea vaselor limfatice n ganglionii regionali si pe cale sanguin se rspndeste n ntreg organismul. Septicemia sifilitic dureaz sptmni, luni, uneori ani de zile, pn cnd organismul produce anticorpi capabili s imobilizeze treponemele; punerea n evident a acestor anticorpi constituie cea mai specific metod de laborator pentru diagnosticul infectiei sifilitice. Toate aceste fenomene prezint o expresie anatomoclinic sub forma a trei perioade distincte prin care boala se extinde pe intervale de ani sau zeci de ani. Perioada primar sau sifilisul primar se caracterizeaz prin aparitia la locul de inoculare a unei leziuni solitare numit sancru de inoculare sau sifilom primar. Ea apare ntre sfrsitul primei sptmni si trei luni de la infectie, n medie la trei sptmni. Se prezint ca o papul rotund sau oval, cu margini bine delimitate, de consistent dur (sancru dur), cu suprafata erodat, neted, curat sau acoperit de un redus exudat serofibrinos. Dimensiunile variaz ntre 1-1,5 cm. Microscopic se constat un abundent infiltrat celular format de limfocite si plasmocite, mai rare macrofage; abundenta plasmocitelor este caracteristic (plasmocitomul lui Unna). La periferia acestui infiltrat se observ o proliferare de vase si tesut conjunctiv, caracterizat prin intumescenta celulelor endoteliale (endarterit) si fibroza peretilor vasculari, aspect de asemenea caracteristic infectiei sifilitice. n portiunile mai profunde, vasele proliferate sunt nconjurate de infiltrate plasmocitare; acest aspect microscopic atrage atentia asupra naturii sifilitice a leziunii. La suprafat, epidermul sau mucoasa sunt ulcerate si exist un exudat fibrinos sau fibrinoleucocitar. Prin impregnri cu argint se pun n evident numeroase treponeme. La 50% din femei si 30% din brbati sancrul de inoculare nu este observat de bolnav. Aceast leziune este nsotit de o limfangit si o limfadenit regional. Limfaticele inflamate se percep sub piele ca niste sfori. Ganglionii hipertrofiati sunt duri, nedurerosi, neaderenti ntre ei. Uneori apare o limfadenit generalizat. n acest stadiu att reaginele, puse n evident prin reactia Bordet-Wassermann sau reactii similare, ct si anticorpii 99

imobilizatori ai treponemelor sunt negativi. n decurs de dou luni leziunea de inoculare se vindec, putnd persista o cicatrice pigmentar. Perioada secundar, consecint a rspndirii sanguine a infectiei, se traduce prin aparitia de leziuni cutanate si mucoase numite sifilide secundare, care apar la 2-3 luni dup perioada primar. Leziunile cutanate, numite si rozeole, datorit culorii lor roze, prezint un caracter destul de variat, mbrcnd orice form a leziunilor cutanate cu exceptia veziculelor. Ele intereseaz numai anumite regiuni sau ntreaga suprafat cutanat, inclusiv palmele si plantele. De obicei apar ca mici pete rotunde care nu depsesc 5 mm diametru, sau mici ridicturi circumscrise (rozeole maculopapuloase). Se pot ns ulcera sau acoperi cu cruste sau plci cheratozice (sifilide hipertrofice); ultimul aspect se ntlneste n special n jurul cavittii bucale sau n regiunea anogenital dnd nastere la nivelul ultimei zone asa numitelor condiloame late (papiloame veneriene), deosebite prin suprafata lor turtit de papiloamele acuminate neveriene. Leziunile mucoase, plcile mucoase, se ntlnesc n special n cavitatea bucal si pe mucoasele genitale. Apar ca macule sau papule rotunde crora eroziunea epiteliului si depunerea la acel nivel a unui exudat fibrinos le confer o culoare albicioas. Microscopic, specificitatea leziunilor secundare este sugerat de aceeasi proliferare de vase interesate de fenomene de endarterit si nconjurate de infiltrate limfoplasmocitare. Leziunile, n special cele mucoase, sunt foarte bogate n treponeme. Limfadenita generalizat este ns necaracteristic microscopic. Clinic, diagnosticul este sugerat de contrastul dintre extensiunea eruptiei mucocutanate si starea general bun a bolnavului. Reactiile serologice sunt de obicei pozitive n aceast perioad. Rar se ntlnesc si leziuni oculare (retinit, irit, nevrit optic). Stadiul tertiar apare la 2-3 ani pn la 20 de ani dup infectia primar la aproximativ 30% din bolnavi, dar manifestri clinice evidente se ntlnesc numai la jumtate din acestia. Leziunile, mbrcnd un caracter nodular sau difuz, intereseaz cu predilectie aparatul cardiovascular (n 80-85% cazuri) si sistemul nervos central (5-10%), dar orice organ poate fi lezat. Exist posibilitatea unor leziuni multiorganice, ca si tendinta ca cei ce fac leziuni viscerale evidente s nu fac leziuni nervoase sau acestea s fie discrete. Leziunea nodular caracteristic sifilisului tertiar este goma, formatiune rotund de culoare alb-cenusie, de consistent ferm dar elastic asemntoare gumei de sters, de multe ori solitar dar si multipl. Poate fi ntlnit n orice organ, dar n special la nivelul pielii si a mucoaselor, n ficat, oase, testicul. Dimensiunile variaz de la cele microscopice (microgome) pn la noduli cu diametru de ctiva centimetri cu aspect tumoral. Microscopic, o zon central de necroz foarte asemntoare celei tuberculoase se diferentiaz de aceasta prin persistenta fibrelor elastice care confer leziunii consistenta caracteristic. n jurul necrozei exist o granulatie celular format din macrofage, uneori cu aspect epiteloid si rare celule gigante, dar spre deosebire de tuberculoz, si din proliferare de vase de neoformatie si tesut conjunctiv, n special la periferia leziunii. Spre deodebire de celelalte stadii ale bolii treponemele sunt rare si se demonstreaz cu dificultate la nivelul gomei. Stadiul descris, de gom crud, evolueaz spre ramolirea zonei de necroz (gom ramolit), 100

care se poate ulcera si elimina (gom ulcerat); reparatia se face prin formare de tesut fibros n exces (gom fibrozat) care duce la deformri importante ale diferitelor organe. n ficat, aceast evolutie produce deformarea ficatului, cu aspect de sunc legat (ficat legat). n oase produce perforatii (n cele late) sau fracturi, anchiloze articulare, deformri osoase. Leziunile difuze interesnd n special aparatul cardiovascular si sistemul nervos central apar sub form de infiltratii constnd din vase de neoformatie interesate de endarterit obliterativ, nconjurate de infiltrate limfoplasmocitare, evolund spre fibroz si producnd importante distrugeri tisulare si deformri ale organelor respective. Sifilisul cardiovascular determin leziuni grave sub form de inflamatie fibrozant cu slbirea si distrugerea peretelui arterial, n special a mediei aortei (mezaortit) urmat de dilatarea segmentar a lumenului vascular (anevrism); se produce si dilatarea orificiului aortic cu leziuni ale valvelor sigmoidiene (insuficienta aortic) ca si strmtarea emergentei arterelor coronare. Sifilisul sistemului nervos numit de unii specialisti sifilis cuaternar datorit aparitiei sale tardive, apare de obicei la mai bine de 20 de ani de la infectie, cnd bolnavul a uitat despre boal sau inconvenientele produse sunt minime. Leziunile, de obicei difuze, rar nodulare, intereseaz meningele, creierul si mduva spinrii. Sifilisul meningovascular pare s fie un stadiu obligator n toate formele de sifilis nervos, fr ca producerea interesrii meningeale n primii 2-3 ani de constituire a leziunilor nervoase s fie urmat totdeauna de alte determinri n acest sistem. Leziunile infiltrative ducnd la ngrosarea meningelui moale n special la baza craniului n regiunea chiasmei optice sunt nsotite de focare de ramolisment cerebral si hidrocefalie n urma obliterrii cilor de circulatie a lichidului cefalorahidian. Paralizia general progresiv, caracterizat prin grave tulburri psihice si nervoase cu caracter progresiv si ireversibil este urmarea leziunilor difuze infiltrative ducnd la atrofie cerebral, n special frontal, cu ngrosarea meningelui si a membranei ependimare (ependimit granular). Necroza neuronilor induce fenomene de proliferare glial. Tabesul dorsal, interesarea rahidian a sifilisului, produce importante tulburri de mers (ataxia locomotoare) si crize dureroase n urma unor leziuni difuze ale leptomeningelui dorsal si ale cordoanelor posterioare ale mduve; dup anumite preri, leziunile principale ar fi la nivelul rdcinilor posterioare ale nervilor rahidieni. n general, treponemele se pun cu dificultate n evident n leziunile nervoase. Prin importanta si caracterul ireversibil al leziunilor, sifilisul nervos este responsabil de o mare parte din decesele produse de aceast boal. Sifilisul congenital. ncepnd din luna a V-a, mama sifilitic infecteaz ftul prin intermediul placentei. Tratamentul corect al infectiei sifilitice nainte de aceast perioad duce n marea majoritate a cazurilor la nasterea de copii sntosi. Dup luna a V-a, sifilisul produce avort, nasteri premature si decese curnd dup nastere. n alte cazuri, infectia sifilitic congenital este latent si se evidentiaz niumai n anumite perioade ale copilriei sau la vrsta adult. 101

Ftul sau copilul nscut mort, ca si copilul mort curnd dup nastere prezint leziuni difuze fibroase la nivelul ficatului (scleroz pericelular sau ficat de silex), plmnilor (scleroz masiv sau pneumonie alb). La copiii viabili, sifilisul congenital precoce se manifest prin leziuni mucocutanate, eruptii cutanate buloase cu localizare predilect palmo-plantar (pemfigus palmo-plantar) ducnd la ulceratii. Se constat si leziuni osteoarticulare (osteocondrit si pericondrit generalizat, cu predilectie pentru oasele nasului si ale extremittilor inferioare); distrugerea vomerului produce nasul n sa, periostita tibial ngroas o extremitate a osului dndu-i forma de iatagan. Distrofia dentar cu excavatia concav a incisivilor superiori mediani (dintii lui Hutchinson) asociat cu leziuni ale corneei (cheratit interstitial) si surditate prin leziuni labirintice constituie triada lui Hutchinson, caracteristic sifilisului congenital. n plus se mai pot ntlni leziuni cardiovasculare (malformatii), hepatice (fibroz), pulmonare (pneumonii albe segmentare), meningovasculare. Forma tardiv a sifilisului congenital se manifest de obicei ntre 15-20 ani reproducnd unele leziuni precoce (nas n sa, tibie n iatagan, elemente ale triadei Hutchison). Alteori se constat gome n orice organ sau fenomene de sifilis nervos cu leziuni predilecte ale nervilor optici si acustici. Importanta actual a sifilisului, boal mortal n 5-10 % din cazuri const n faptul c dup o perioad de regres evident n urma terapiei moderne, se observ recrudescenta acestei infectii n lumea ntreag. Evolutia n 3 faze a sifilisului si o anumit asemnare a leziunilor se observ si n boala Lyme, produs de asemenea de o spirochet, spirocheta lui Burgdorf, ntlnit destul de frecvent n ultimul timp n trile din zona temperat. Faza primar se caracterizeaz prin aparitia unei macule sau papule eritematoase la nivelul inoculrii microbului de nteptura unei cpuse; se asociaz hipertrofia nodulilor limfatici regionali. n faza secundar, dup cteva luni, diseminarea hematogen a microbului determin, ca si n sifilis, o eruptie cutanat nsotit de limfadenopatie, dureri articulare si musculare, aritmie cardiac, uneori sindrom meningeal. Dup 2-3 ani, a treia faz este caracterizat de artrit cronic si encefalit. n special n aceast faz, granuloamele limfoplasmocitare din articulatii si creier, prezentnd constante leziuni vasculare sunt destul de caracteristice. n regiunile tropicale si subtropicale exist mai multe boli asemntoare sifilisului ca etiologie si partial ca manifestri anatomoclinice. Frambezia sau pianul, produs de treponema pertenue, este o boal asemntoare sifilisului producnd leziuni cutanate si mucoase sub form de mari papule rugoase (frambezioame), ca si leziuni cutante si osoase asemntoare gomelor. Interesarea visceral sau nervoas este exceptional si boala nu se transmite pe cale venerian sau transplacentar. Pinta, produs de treponema carateum, reproduce ntr-o form mult atenuat cele trei perioade ale sifilisului, cu care prezint imunitate ncrucisat. Sunt caracteristice leziunile pigmentare ale pielii numite pintide. Se transmite prin contact direct cutanat. n acelasi sens, boala bejel din Orientul Mijlociu apare ca o form atenuat de sifilis care nu produce leziuni viscerale sau nervoase. 4. Alte leziuni granulomatoase produse de microbi 102

O serie de boli de natur microbian produc leziuni granulomatoase care fr s prezinte specificitatea leziunilor tuberculoase sau sifilitice, permit presupuneri asupra naturii bolii care trebuie ns confirmat prin probe microbiologice, biologice ca si printr-o anamnez amnuntit. Limfogranulomul inghinal sau venerian (boala Nicholas Favre) este produs de o chlamidie, bacterie de mic dimensiune care nu se nmulteste dect n celulele vii. Microbul ptrunde n organism prin contact sexual (a patra boal veneric), determinnd la nivelul organelor genitale externe o mic leziune papuloas-vezicuoas, ulcerat care trece de multe ori neobservat, mai ales la femeie. Dup 1-2 sptmni de produce hipertrofia progresiv a ganglionilor regionali, uni, sau bilateral; de obicei sunt interesati nodulii limfatici inghinali, la femeie si cei perirectali. Nodulii sunt suculenti si sensibili, devin apoi fluctuenti prin necroz si abcedare, producndu-se multiple fistule cutanate caracteristice bolii (poradenit). Microscopic, n noduli se ntlnesc multiple granuloame cu centrul necrozat continnd granulocite n diverse stadii de necrobioz. Zonele de necroz si supuratie sunt nconjurate de macrofage cu aspect epiteloid si rare celule gigante multinucleate de tip Langhans sau de corp strin, continnd uneori incluzii citoplasmatice (corpusculi Gamma) ce reprezint resturi celulare fagocitate. La exterior se gsesc limfocite si plasmocite precum si un proces de fibroz care explic evolutia leziunii spre induratie. Specificitatea acestui tablou microscopic trebuie confirmat prin probe biologice (intradermoreactia Frei cu filtrat de puroi ganglionar din cazuri sigure de limfogranulom inghinal, reactie de fixare a complementului). n cazuri rare se ntlnesc si leziuni cerebrale, meningeale, pulmonare sau osteoarticulare. Fibroza nodulilor limfatici inghinali poate produce staz limfatic si elefantiaz a membrelor inferioare. La femeie fibroza nodulilor perirectali poate simula un carcinom rectal. Boala zgrieturii de pisic este urmare a inoculrii agentului patogen prin excoriatia tegumentelor de ctre animalul respectiv. Mult timp presupus a fi un virus, agentul patogen s-a dovedit n ultimul timp a fi un cocobacil care poate fi pus n evident prin impregnare cu nitrat de argint, fiind Gram negativ. La locul de inoculare, dup 3-10 zile, apare o papul eritematoas, rar o leziune pustuloas. Dup 2 sptmni se produce hipertrofia nodulilor limfatici regionali cu abcedarea lor. Microscopic, aspectul este destul de asemntor cu cel din limfogranulomul venerian. Se formeaz leziuni nodulare care se necrozeaz n centru; n aceast zon granulocitele sunt mai rare dect n boala precedent. La periferia zonei de necroz exist o hiperplazie de macrofage cu caractere epiteloid, apoi o hiperplazie de limfocite si plasmocite. De multe ori granuloamele au o form stelat. Natura leziunii trebuie confirmat prin depistarea n antecedente a agresiunii feline si prin pozitivitatea reactiei cu filtrat de puroi dintr-un caz confirmat de boal. Tularemia este o boal infectioas care apare n urma manipulrii animalelor infectate cu Pasteurella tularensis. Dup un scurt episod febril, n organism se produc leziuni ganglionare granulomatoase, foarte asemntoare foliculului tuberculos, n centrul necrotic, abcedat, ntlninduse ns granulocite pe cale de dezintegrare. Caracterul mai acut, supurativ al leziunii, ca si antecedentele bolnavului (contact cu animale, n special slbatice) si probele biologice (intradermoreactie pozitiv la tularin, probe 103

serologice pozitive) permit un diagnostic de precizie. n unele cazuri, n functie de poarta de intrare, se ntlnesc si leziuni oculare, gastrointestinale, pleuropulmonare, septicemice, cu evolutie mai acut. Leziuni microscopice asemntoare tularemiei caracterizeaz si formele mai usoare de pest sau cium, care se ntlnesc rareori, accidental, si n Europa. Boala este produs de un microb nrudit, Pasteurella pestis. Caracterul leziunilor ntlnite n ganglioni, n forma bubonic, este ns mai acut existnd si tromboze vasculare cu exudat hemoragic; necroza este mai extins. n afar de formele ganglionare sau bubonice de pest exist si forme pneumonice sau septicemice cu evolutie exceptional de grav. n ultimul timp, la copii n special, s-au ntlnit limfadenite mezenterice, simulnd clinic apendicita acut, produse de Pasteurella pseudotuberculosis, n ganglionii mezenterici hipertrofiati punndu-se n evident modificri microscopice asemntoare celor din tularemie. Granuloame cu caracter asemntor celor din tuberculoz sau sarcoidoz (foliculi epiteloizi cu celule Langhans si periferie limfoplasmocitar) se pot ntlni n ganglionii bolnavilor cu forme cronice de bruceloz, boal infectioas produs de diferitele tipuri de Brucella. Diagnosticul este asigurat de reactii serologice (reactia Wright, microreactia Huddleson) sau biologice (intradermoreactia Burnet la brucelin) pozitive. Acelasi aspect poate fi ntlnit si n organele bolnavilor cu forme cronice sau subacute de morv, n special n ganglioni, splin si ficat. Boala, produs de bacilul maleic, se ia de la animale si determin de obicei forme septicopiemice acute foarte grave, cu mortalitate ridicat. n formele cronice, intradermoreactia pozitiv la malein permite un diagnostic de sigurant. Leziuni granulomatoase specifice se observ si n rinosclerom boal cu evolutie cronic interesnd mucoasa rinofaringian si putndu-se extinde la cile respiratoare, produs probabil de Klebsiella rhinoscleromatis, microb constant gsit n leziune dar si pe mucoasa nazal normal. Boala se prezint sub form de noduli care duc la ngrosarea mucoasei cu deformarea, uneori monstruoas, a nasului si obstructia foselor nazale si chiar a cilor respiratoare. Microscopic, ntr-o proliferare de tesut conjunctiv si plasmocite, multe din ele degenereaz hialin sub form de corpusculi Russell, se ntlnesc macrofage hipertrofiate cu citoplasm vacuolar, spumoas, continnd bacilii rinoscleromului, numite celule Mikulicz. 5. Granulomatoze micotice Infectiile produse de ciuperci sau micozele sunt boli mai rare la latitudinea noastr geografic. n ultimii ani ele au devenit ns mai frecvente att n urma aplicrii pe scar larg, uneori prea larg, a tratamentului cu antibiotice care predispune la infectii micotice prin suprimarea florei microbiene antagoniste de la nivelul diferitelor mucoase, ct si n urma intensificrii circulatiei oamenilor pe suprafata globului. n general ciupercile determin procese inflamatoare subacute sau cronice ducnd de multe ori la constituirea de leziuni granulomatoase destul de caracteristice. Structura epiteloid si prezenta celulelor gigante Langhans n aceste granuloame micotice sugereaz uneori o infectie 104

tuberculoas dar de cele mai multe ori supuratia central cu aparitia unui puroi format din granulocite distruse si mai ales punerea n evident a ciupercii pe preparate colorate cu PAS, gram sau impregnate cu nitrat de argint, uneori chiar n coloratii cu hematoxilin-eozin, clarific diagnosticul. n cazuri mai dificile se urmreste izolarea ciupercii pe medii de cultur. Actinomicoza este produs de ciupercile Actinomyces israeli si bovis, care ptrund n organism sub form de spori prin leziuni ale mucoaselor. Dup poarta de intrare, exist forme cervicofaciale, cele mai frecvente interesnd cile aeriene si digestive superioare, n special cavitatea bucal si maxilarul inferior, forme toracice cu interesarea plmnului si forme abdominale cu localizare predilect n intestinul gros si apendice. Orice alt organ poate fi lezat prin rspndirea infectiei din aceste focare. Leziunile se prezint ca niste noduli duri care ulterior devin fluctuenti si fistulizeaz scurgndu-se un puroi care contine granule de culoarea galben a sulfului. Microscopic se observ granulomul actinomicotic caracterizat printr-o zon central de supuratie n care printre granulocite si detritus apare miceliul micotic ca o formatiune policiclic asemntoare unui ghem, hematoxilinofil, la periferia crei conidiile apar n form de mciuc. n jur exist o proliferare de celule epiteloide, de multe ori ncrcate cu lipide (celule xantomatoase) si celule gigante multinucleate, apoi tesut de granulatie evolund spre fibroz, ceea ce explic duritatea lemnoas a leziunilor nainte de abcedare. Leziuni foarte asemntoare se observ n nocardioz, micoz produs de Nocardia asteroides, diferit de actinomicetes prin faptul c este aerob. Histoplasmoza, produs de Histoplasma capsulatum, apare n urma infectiei aeriene pulmonare care determin un infiltrat pneumonic nsotit de limfadenit, foarte asemntor complexului primar tuberculos de care poate fi diferentiat numai prin rezistenta la tratamentul cu tuberculostatice si pozitivitatea intradermoreactiei la histoplasmin. Se observ diseminri n ficat, splin, ganglioni limfatici, creier si alte organe la persoane debilitate, n special la copii mici. n organele respective apar noduli histiocitari cu zone de necroz si abcedare central. n citoplasma celulelor histiocitare hipertrofiate se constat numerosi corpusculi rotunzi sau ovali de 1-2 microni diametru nconjurati de spatii clare; corpusculii se coloreaz cu PAS sau nitrat de argint si reprezint ciuperca. Ei pot fi pusi n evident si n frotiurile de mduv hematogen sau ganglioni colorate cu Giemsa. n diferitele forme de blastomicoz, produse de Blastomyces dermatitidis sau brasiliensis, n granuloamele cutante sau viscerale cu aspect de folicul tuberculos abcedat, ciuperca se regseste n citoplasma celulelor gigante de tip Langhans, sub form de corpusculi rotunzi, cu dublu contur, care se coloreaz cu PAS sau cu nitrat de argint. n coccidiomicoz, produs de Coccidioides immitis, foliculii pseudotuberculosi contin celule Langhans n citoplasma crora ciuperca apare sub form de corpusculi rotunzi cu dublu contur continnd mai multi endospori rotunzi PAS pozitivi. Criptococoza se caracterizeaz prin leziuni cutanate si pulmonare care se pot generaliza interesnd n aceste cazuri si sistemul nervos central. Agentul etiologic, Cryptoccocus neoformans, apare ca un corpuscul rotund sau oval de 5-10 microni diametru, nconjurat de o capsul gelatinoas proeminent, dnd impresia unei aureole clare pe 105

preparate colorate cu tus de China. Leziunile mbrac un caracter pseudotuberculos. Abuzul tratamentelor cu antibiotice a determinat cresterea incidentei cazurilor de aspergiloz, candidoz sau mucormicoz, boli produse de ciupercile Aspergilus, Candida sau Mucor, de obicei saprofite ale cilor respiratoare digestive sau genitale. Se ntlnesc infectii pulmonare, digestive, urogenitale, uneori cerebrale. La aceste nivele se observ abundente filamente miceliene si corpusculi levuriformi rotunzi caracteristici acestor ciuperci. 6. Granulomatoze parazitare Bolile parazitare sau infestatiile se caracterizeaz de multe ori prin reactii proliferative ducnd la constituirea de granuloame cu aspect caracteristic. Toxoplasmoza este o boal produs de Toxoplasma gondii, protozoar parazit obligator intracelular de form rotund, oval sau semilunar cu dimensiuni de 5x2,5 microni, cu citoplasm bazofil si nucleu proeminent. Boala se ia de la pisic care elimin parazitul prin materiile fecale sub form de oochisturi. Vaca, oaia si porcul pot servi de gazd intermediar. Omul se infesteaz pe cale digestiv, existnd si posibilitatea infectiei transplacentare. Plecat din mucoasa intestinal, parazitul poate tri si prolifera n orice tesut din organism. n functie de masivitatea infestatiei si rezistanta organismului, formele de boal oscileaz ntre cele inaparente si cele fatale. La persoanele cu imunitate normal, infestatia produce simptome discrete sau este inaparent. Ea se manifest la feti, nou-nscuti sau imunodeficientii de orice vrst. Are urmri grave infestatia femeii n timpul gravidittii, cu transmiterea ei transplacentar, ceea ce impune evitarea n aceast perioad a contactului cu pisicile sau consumul de alimente nefierte. Generalizarea infestatiei poate produce avort sau leziuni generalizate acute caracterizate prin eruptii cutanate si leziuni pulmonare, cardiace, osoase, musculare, hepatice, oculare. Focarele de necroz, determinate de prezenta parazitului sunt nconjurate de noduli de macrofage si rare granulocite. n creier apar noduli microgliali, n plmn fenomene de pneumonie interstitial. Cnd s-a produs un relativ transfer de anticorpi de la mam, infestatia fetal primeste o evolutie subacut. Se produc noduli histiocitari n creier, retin, coroid, n jurul unor chisturi parazitare cu tendint la fibroz si calcificare. Leziunile cerebrale pot determina focare de ramolisment, hidrocefalie sau atrofie cerebral; la necropsie chisturile calcificate se percep ca granule de nisip. Corioretinita de obicei bilateral determin tulburri de vedere. Diagnosticul sugerat de aceste leziuni trebuie confirmat prin punerea n evident a parazitului n sectiuni sau izolarea lui din snge sau lichidul cefalorahidian. La adulti boala se traduce prin febr si mrirea nodulilor limfatici. Microscopic, pe lng o exprimat hiperplazie limfohistiocitar cu hipertrofia centrilor germinali se ntlnesc grupuri de celule epiteloide. Parazitul poate fi pus n evident cu dificultate, asa c diagnosticul trebuie confirmat prin reactii serologice (Sabin-Feldman sau imunofluorescent). 106

Cisticercoza este rezultatul infestatiei cu larve de Taenia solium sau saginata, n urma consumrii crnii de porc sau vit insuficient fiart continnd cisticerci, forme chistice ale acestor larve. Contaminarea se poate face si cu alte alimente infestate. Larvele traverseaz peretele intestinal si pe cale limfatic sau venoas ajung n capilarele pulmonare de unde se rspndesc n ntreg organismul. n diferite organe, piele, tesut celular subcutanat, muschi scheletici, miocard, creier, ochi, ficat, plmn, apar mici chisturi translucide nconjurate de o reactie inflamatoare cu numeroase granulocite eozinofile si neutrofile. Moartea parazitului determin formarea unui granulom gigantofolicular care se fibrozeaz si se calcific. Leziunile cerebrale pot determina crize epileptice, cele oculare tulburri de vedere, cele endocardice leziuni valvulare. Echinococcoza sau chistul hidatic este urmarea infestatiei cu ou de Taenia echinococcus care sunt eliminate de cine prin materiile fecale. Din aceste ou, n portiunea proximal a intestinului ies larve care strbtnd mucoasa pe cale limfatic sau sanguin ajung n ficat, plmn si apoi oriunde n organism, n special n oase si creier. Leziunea, uneori multipl, se prezint sub forma unui chist de dimensiuni variind ntre cele microscopice si cele ale unui cap de ft, continnd un lichid clar. Peretele chistului este format dintr-o membran intern nucleat, membrana germinativ sau proliger, care cu timpul produce vezicule hidatice fiice, aprnd sub forma unui nisip hidatic; ele contin scolexuri si n caz de ruptur a chistului originar se pot mprstia n organism determinnd aparitia de noi leziuni. La exterior exist o a doua membran lamelar anucleat. n jur, organismul produce o membran conjunctiv infiltrat cu macrofage, celule gigante si eozinofile. n forma numit alveolar, chistul hidatic lipsit de o membran lamelar bine dezvoltat infiltreaz organul parazitat sub form prelungiri ramificate avnd aspectul unor vilozitti placentare sau cel al unor tumori infiltrative constituite din numeroase vezicule (chist hidatic multilocular). n jur se produce o reactie granulativ cu granulocite neutrofile si eozinofile, macrofage, celule gigante si fibroblasti ducnd pn la urm la aparitia unei membrane reactive conjunctive. Aceast form prezint o mare tendint de diseminare prin interceptarea vaselor sanguine. Chistul hidatic se poate infecta (chist hidatic abcedat), sau se poate elimina pe calea unei fistule la exterior sau n cavittile organismului. Mai rar se poate elimina pe o cale natural (bronhii). n unele cazuri moartea parazitului duce la calcificarea leziunii. Trichinoza este helmintiaza dobndit n urma consumrii crnii de porc infestat cu chisturi de Trichinella spiralis. Din duoden, pe cale limfatic si sanguin, larvele se rspndesc n ntreg organismul, prezentnd o deosebit predilectie pentru musculatura striat, n special pentru diafragm, fesieri, pectorali, deltoid, intercostali dar si muschii ochiului, muschii laringieni sau miocard. n general apar susceptibili muschii activi, cu mare consum de glicogen. Mai pot fi interesate seroasele si sistemul nervos central. n muschi parazitii ptrund n interiorul fibrelor musculare, pe care le distrug, dnd nastere unei formatiuni chistice ovoide, cu un perete hialin, acelular, n interiorul creia se ntlnesc una sau dou larve spiralate. n jur se produce o reactie inflamatoare cu limfocite si numeroase eozinofile, uneori cu celule gigante. Fibrele nvecinate sufer un proces de distrofie 107

hialin si necroz. Cu timpul, peretele chistului se calcific, putnd apare vizibil macroscopic sub forma unor granulatii albe-cenusii; parazitul poate supravietui peste 10 ani n astfel de chisturi. n miocard nu se produce ncapsulare, ntlnindu-se doar focare de necroz si inflamatie interstitial cu numeroase eozinofile care duc la fibroz. n creier se ntlneste o infiltratie limfohistiocitar care poate interesa si meningele ca si focare de hiperplazie glial sau noduli limfoeozinofili nconjurnd parazitul viu sau mort. IV. PATOLOGIA IMUNITTII Progresele realizate n ultimii ani n ntelegerea modului de desfsurare a reactiilor imune a permis ntelegerea mecanismului de producere a unor boli mult timp considerate ca avnd o patogenez obscur, dar care sunt de fapt urmarea unor reactii imune defectuoase. n unele cazuri reactiile imune sunt lipsite de eficacitate (imunodeficiente), alteori dimpotriv aceste reactii decurg n mod exagerat (boli de hipersensibilitate). Cnd imunitatea dereglat atac propriile tesuturi apar bolile autoimune sau de autoagresiune. Astfel de tulburri se ntlnesc n special n producerea bolilor tesutului conjunctiv. n sfrsit, din cnd n cnd unele reactii imune prelungite sau repetate se pot transforma n limfoame maligne, tumori maligne ale tesuturilor limfatice. A. IMUNODEFICIENTELE Starea de imunodeficient poate fi urmarea unor defecte congenitale de natur ereditar. n cazul imunodeficientelor primare sau congenitale, organele limfoide fiind insuficient dezvoltate si boala apare curnd dup nastere. Alteori starea de imunodeficient este rezultatul actiunii unor factori patogeni dup nastere, imunodeficiente secundare sau cstigate. Existenta unei stri de imunodeficient este semnalat de aparitia repetat de infectii grave, nu rar fatale, produse de germeni microbieni nepatogeni sau putin patogeni la persoanele cu imunitate normal, numite infectii oportuniste, infectii conditionate de starea de imunodeficient. La acesti bolnavi apar de asemenea, cu o frecvent semnificativ crescut, anumite forme de tumori maligne, tumori oportuniste. Infectiile oportuniste au o etiologie variat. Dintre virusuri, sunt caracteristice infectii grave produse de virusul herpesului simplu sau zoster, ca si de virusul citomegalic, inclusiv encefalite cu evolutie fatal. Un tip particular de virus herpetic, virusul Epstein Barr produce la imunodeficienti forme grave de mononucleoz sau chiar limfoame maligne. Dintre bacterii sunt caracteristice infectiile grave cu forme de bacili tuberculosi nepatogeni pentru om, cum este tipul aviar sau cu bacili paratuberculosi, dar si cu germeni de obicei putin patogeni cum sunt bacilii coli, bacilii protei, bacilii piocianici, streptococii viridans. Este caracteristic faptul c unii microbi recent descoperiti, cum este Legionella pneumophila, au fost izolati de la astfel de persoane imunodeficiente. Sunt caracteristice si infectiile oportuniste produse de ciuperci, care se ncadreaz n categoria micozelor. Numrul infectiilor micotice, inclusiv a unor forme grave, generalizate, cu evolutie fatal, a crescut n ultimul timp 108

n legtur tocmai cu cresterea numrului persoanelor imunodeficiente. Micozele sunt favorizate si de tratamentele intensive cu antibiotice, care distrugnd flora saprofit din diferite regiuni ale organismului, creeaz un vid ecologic care este ocupat de ciuperci. Fat de infectiile cu actinomices, histoplasma, blastomices, criptococcus, care se ntlneau si n trecut, apar din ce n ce mai des infectii grave cu candida, aspergilus sau chiar cu banalul mucor. Exist de asemenea si infestatii oportuniste produse de paraziti cum sunt pneumoniile grave cu Pneumocystis carinii sau encefalite cu toxoplasm la copii ca si la adulti. n acelasi sens pot produce leziuni grave lambliile, criptosporidiile, izosporele, parazitii unicelulari sau chiar unii helminti ca strongyloides. n ultimul timp se ntlnesc mai frecvent si boli produse de babesii la imunodeficienti. n trecut astfel de boli, provenite de la vaci sau oi prin intermediul cpuselor interesau persoane n vrst sau splenectomizate. Boala se caracterizeaz prin icter hemolitic, anemie, hemoglobinurie, putnd duce la insuficient renal si deces. Dintre tumori, la imunodeficienti este caracteristic incidenta crescut a limfoamelor maligne. Spre deosebire de persoanele cu imunitate normal sau trector alterat, la care infectia cu virusul Epstein Barr rmne fr manifestri clinice sau produce o boal infectioas cu evolutie de obicei benign, mononucleoza infectioas, infectia cu acest virus determin n formele grave de imunodeficient o tumoare cu malignitate ridicat limfomul Burkitt, care reprezint cea mai comun form de neoplasm infantil n unele regiuni ecuatoriale, dar se observ recent si la bolnavii de SIDA. O alt form de limfom cu malignitate ridicat ntlnit n mod caracteristic la imunodeficienti este cel imunoblastic; apare cu predilectie la persoanele n vrst care au suferit de infectii repetate si prelungite. Hemangiosarcomul Kaposi este o form particular de tumoare malign a vaselor sanguine, aprnd sub form de leziuni multiple cutanate dar si viscerale si avnd o evolutie lent. A fost observat la nceput la persoane n vrst din zona temperat, apoi si la tineri n trile tropicale. Incidenta sa la tineri din trile occidentale a atras atentia asupra relatiei dintre tumoare si starea de imunodeficient. Decesul este mai frecvent cauzat de complicatii infectioase sau de aparitia unui limfom: de cele mai multe ori bolnavul moare cu sarcomul si nu din cauza sarcomului. 1. Imunodeficiente primare Sunt de multe ori urmarea unor defecte genetice care mpiedic diferentierea normal a mduvei hematogene si a tesuturilor limfoide. Dup felul cum intereseaz cu predilectie limfocitele T sau B se clasific n imunodeficiente de tip celular sau de tip umoral. Cele mai grave sunt cele n care ambele categorii de limfocite sunt afectate, imunodeficientele combinate. a. Imunodeficientele combinate Imunodeficienta combinat grav, cea mai sever form de astfel de boal, se traduce prin lipsa de diferentiere functional a ambelor categorii de limfocite, asociat cu hipoplazia tesuturilor limfoide. A fost descris mai demult sub numele de agammaglobulinemie limfopenic (gammaglobulinele lipsesc n sngele periferic iar numrul limfocitelor este mult diminuat) sau 109

alimfoplazie timic (timusul este lipsit de limfocite). Nodulii limfatici sunt de asemenea lipsiti de foliculi si plasmocite. Deosebita susceptibilitate la infectii mpiedic supravietuirea peste un an dac nu se efectueaz un transplant de mduv hematogen histocompatibil. Decesul este produs de septicemii sau pneumonii cu diverse bacterii, virusuri sau ciuperci, sau cu Pneumocystis carinii. Transfuziile sanguine pot produce reactii grave de tipul gref contra receptor, nu rar fatale. Vaccinarea este lipsit de eficacitate si sunt tolerate transplantele de tesuturi strine. n functie de mecanismul de producere a defectului genetic, exist mai multe varietti. Tipul elvetian se transmite autosomal recesiv, interesnd ambele sexe. Tipul Gittlin, cu transmitere recesiv prin cromozomul X intereseaz deci numai bietii si are o evolutie mai benign. O form particular este cea legat de deficienta n ADA (adenozindezaminaza), o acumulare de adenozintrifosfat, substant care inhib sinteza ADN. Copiii sunt normali la nastere dar pe msur ce se acumuleaz substanta mentionat, se accentueaz simptomele imunodeficientei combinate. n ultimul timp s-au obtinut succese terapeutice prin metode enzimatice (administrare de ADA bovin) sau de inginerie genetic (insertia genei deficiente n genomul limfocitelor). Cea mai grav form de imunodeficient combinat este disgenezia mieloid de Vaal n care hipoplazia grav a mduvei hematogene determin, pe lng susceptibilitate extrem la infectii, anemie si sindrom hemoragipar. Noul nscut moare n primele sptmni cu simptome asemntoare celor din boala Letterer-Siwe. n alte cazuri, leziunile mai atenuate conditioneaz complexe patologice cu evolutie mai putin grav. n sindromul Wiskott-Aldrich, sensibilitatea la infectii este asociat cu trombocitopenie si eczem. Ataxiateleangiectazia se traduce prin prezenta de traiecte vasculare dilatate pe urechi si n jurul ochilor, tulburri de mers si sensibilitate la infectii. Exist si o form de imunodeficient combinat asociat cu nanism. Alteori sensibilitatea la infectii este asociat cu lipsa pe suprafata limfocitelor a antigenelor de histocompatibiliate sau a altor receptori (sindromul limfocitelor nude). n contrast cu toate aceste boli, n sindromul Good, imunodeficienta combinat nu are caracter familial si este asociat cu o tumoare sau displazie a timusului. b. Imunodeficientele celulare Sindromul di George prezint hipoplazia timusului si a glandelor paratiroide (sindrom de arcuri branhiale III si IV). Sensibilitatea la infectii, n special ale aparatului respirator este nsotit de crize de tetanie. Sindromul Nezelof se caracterizeaz prin hipoplazie timic cu producere normal sau chiar exagerat de imunoglobuline lipsite ns de valoare functional. Candidoza muco-cutanat este semnalat de prezenta unor infectii micotice n special cu candida; este urmarea unei deficiente enzimatice a limfocitelor T. n sfrsit, n unele familii, deficienta ereditar a limfocitelor T si NK, transmis prin cromozomul X, determin sensibilitate deosebit la infectia cu virusul Epstein Barr. Bietii mor de obicei n prima copilrie cu forme grave de mononucleoz infectioas sau de limfom (sindromul Duncan). c. Imunodeficiente umorale 110

n aceste boli, pe lng reactii normale de imunitate celular (respingere de transplante, intradermoreactii pozitive), se constat scderi ale cantittii diferitelor tipuri de imunoglobuline serice. Cea mai important este agammaglobulinemia Bruton, boal ereditar transmis prin cromozomul X. Cantitatea insuficient de limfocite B si imunoglobuline determin o sensibilitate deosebit la infectii bacteriene (pneumococi, streptococi, hemofili), dar si la unele virusuri care apare, cam la 6 luni dup nastere, cnd ncep s dispar anticorpii proveniti de la mam. n deficienta selectiv de imunoglobuline A, insuficienta acestei categorii de anticorpi este cauza unor infectii repetate la nivelul mucoaselor. n imunodeficientele variabile comune, scderea trectoare a concentratiei unor imunoglobuline, determin, n conditiile unui numr normal de limfocite B, stri de asemenea trectoare de sensibilitate la infectii microbiene. d. Alte imunodeficiente primare n alte cazuri, sensibilitatea la infectii este urmarea unor deficiente ale granulocitelor, histiocitelor sau ale complementului. De exemplu, n sindromul Chediak-Higashi (boala cu incluzii leucocitare mari), o deficient enzimatic congenital mpiedic granulocitele polinucleare s distrug microbii fagocitati, acestia persistnd mult timp n citoplasm sub form de incluzii voluminoase. n alte cazuri, deficiente enzimatice similare ale granulocitelor sau histiocitelor predispun la aparitia granulomatozelor cronice, aparitia de multipli noduli inflamatori n tegumente, plmni sau noduli limfatici n urma unor infectii persistente cu stafilococi, bacili coli sau bacili piocianici. n sfrsit, deficiente congenitale n formarea a diferite fractiuni ale complementului sunt cauza sensibilittii crescute la infectii cu diferiti microbi, cu aparitia repetat de leziuni supurate, glomerulonefrite sau reactii alergice. Tratamentul tuturor acestor imunodeficiente implic cunoasterea precis a naturii lor, n functie de care se efectueaz transplante de mduv hematogen sau timus, tratament antiinfectios adecvat sau aplicarea de metode enzimatice sau de inginerie genetic. 2. Imunodeficientele secundare Sunt urmarea actiunii unor factori patogeni asupra organelor hematopoietice n diferite etape ale vietii, ducnd la scderea mai mult sau mai putin marcat a capacittii de reactie imun si instalarea unei stri de imunodeficient. Asa se ntmpl n cursul unor boli grave ale organelor hematoformatoare, insuficiente medulare, leucemii, limfoame. Cei mai multi din acesti bolnavi mor n urma unor complicatii septice. Imunodeficienta poate fi si urmarea aplicrii unor metode terapeutice care lezeaz aceste organe: radioterapie, cortizon, citostatice, ser antilimfocitar. Ele se aplic bolnavilor cu tumori maligne ca si la cei cu transplante de organe. Exist de asemenea boli asociate cu tulburri metabolice care afecteaz grav formarea limfocitelor si a anticorpilor: ciroza hepatic, nefrozele, tulburrile absorbtiei intestinale, limfangiectazia intestinal (caracterizat prin pierderi masive de limf), hipovitaminozele, 111

subalimentatia cronic. S-a mentionat scderea progresiv a eficientei imunittii, n functie de vrst, prin uzur functional. Cea mai important si grav form de imunodeficient secundar este ns cea care apare n urma infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV) ducnd la aparitia sindromului de imunodeficient cstigat (SIDA). Se caracterizeaz prin scderea progresiv si ireversibil a capacittii de reactie imun ducnd la aparitia de infectii oportuniste din ce n ce mai grave si pn la urm la deces. Agentul patogen este un retrovirus care se ntlneste sub forma a dou tipuri, tipul 1, mai frecvent ntlnit n Europa, America si Africa central si tipul 2, mai rar dar predominnd n Africa occidental. Retrovirusurile produc la om si animale boli tumorale (oncovirusuri) sau netumorale (lentivirusuri). n prima categorie intr virusurile care produc leucemii, limfoame sau sarcoame la diferite animale inclusiv la maimute; la om produc leucemia si limfomul cu celule T. Virusul imunodeficientei face parte din a doua categorie, alturi de virusuri care produc imunodeficient la maimute sau pisici si boli infectioase la cai si la oi. Propriettile patogene ale HIV sunt urmarea afinittii sale elective pentru structura CD4 de pe suprafata limfocitelor T inductoare-auxiliare, adic tocmai a celulelor cu rol esential n declansarea si ntretinerea reactiei imune. Virusul are afinitate si pentru unele histiocite, n special pentru celulele dendritice si microgliale. Ca si celelalte retrovirusuri, ptruns n celula susceptibil, HIV si sintetizeaz ADN complementar cu ajutorul revers-transcriptazei produs de ARN propriu. Acest ADN se integreaz n genomul celulei infectate, unde rmne un timp variabil n stare latent, multiplicndu-se mpreun cu acesta. La un moment dat, n conditii imprecis cunoscute, probabil n cursul unor reactii imune stimulate de alti agenti, ADN viral se activeaz, si sintetizeaz corpusculul viral caracteristic, producnd moartea celulei infectate, dup care infecteaz alte celule. Distrugerea progresiv a limfocitelor T4 duce la alterarea progresiv a capacittii de reactie a organismului si la aparitia strii grave de imunodeficient care caracterizeaz boala. Nu se cunosc nici factorii care conditioneaz distrugerea mai rapid sau mai lent a limfocitelor si deci evolutia mai rapid sau mai lent a bolii. Se pare c este vorba de activarea unor gene reglatoare care determin genele structurale s declanseze sinteza proteinelor corpusculului viral. Blocarea functiei acestor gene reprezint principalul obiectiv al ncercrilor terapeutice actuale. Se presupune si existenta unor tipuri de virus cu virulent mai redus. Infectia se face prin intermediul unor lichide sau secretii care contin celule infectate cu virus, snge, sperm, secretie vaginal, saliv sau lapte. Este necesar existenta unor solutii de continuitate cutanate sau mucoase. n acest sens ea se produce n special prin contact sexual, preferabil heterosexual (mucoasa vaginal fiind mult mai rezistent dect cea rectal) dar si erotic, prin transfuzii de snge infectat, ca si prin utilizare de instrumente medicale sterilizate defectuos (siringi, instrumente chirurgicale sau stomatologice). Aceste particularitti explic predilectia bolii pentru brbatii homosexuali (70% din bolnavi, n contrast cu 4% femei, care pot ns transmite boala transplacentar sau prin alptare). Pe locul al doilea vin amatorii de droguri infectati prin siring (20%), apoi persoanele care au primit transfuzii repetate, n special hemofilicii crora li se administreaz 112

periodic concentrat de factor antihemofilic provenit de la mai multi donatori (4%). n 3% din cazuri nu se poate preciza modul de infectie. n ce priveste riscul personalului medical, pn n 1988 s-au nregistrat 15 contaminri prin ntepare cu instrumente infectate, ns infectia nu urmeaz n mod inerent unor astfel de accidente. Ea nu se produce nici n conditiile relatiilor obisnuite profesionale, scolare sau chiar familiale. Exist importante variatii regionale n ce priveste modul de infectie. n Africa predomin modul de transmitere heterosexual, boala interesnd n mod egal ambele sexe, spre deosebire de trile occidentale unde este de 12 ori mai frecvent la brbati. n ultimul timp se constat ns si n aceste tri o crestere a transmiterii heterosexuale, sursa de infectie pentru brbati fiind mai ales prostituatele, pentru femei narcomanii. Controlul serologic al donatorilor de snge a eliminat de asemenea aproape complet acest izvor de infectie. n tara noastr, numrul neasteptat de mare de copii infectati din spitale si orfelinate pare s fie urmarea unor transfuzii, dar si a conditiilor defectuoase de sterilizare. Nu se cunoaste ns exact importanta rspndirii bolii printre persoanele adulte. Boala evolueaz cronic n mai multe faze. Faza de purttor seronegativ sau de lacun serologic corespunde primelor 2-4 sptmni de la infectie, cnd persoana poate fi infectioas desi probele serologice (ELISA, western-blot), sunt negative cu exceptia detectrii n snge a unor structuri din polimeraza virusului (testul PCR). Uneori, n aceast perioad pot s apar simptomele unei boli infectioase acute amintind gripa sau mononucleoza (febr, alterare a strii generale, eruptii cutanate, dureri articulare, hipertrofia nodulilor limfatici, cefalee, meningism). Exceptional aceast faz se poate prelungi luni sau ani de zile. Faza de purttor seropozitiv este caracterizat de pozitivarea reactiilor mentionate, asociat cu o hipertrofie cu tendint la generalizare a nodulilor limfatici si o scdere a numrului limfocitelor sanguine, mai ales pe seama limfocitelor T4 (raportul limfocitelor T4/T8 = 3:1) prezint tendint de egalizare si chiar de inversare. Faza urmtoare, a complexului patologic legat de SIDA se caracterizeaz, pe lng limfadenopatie generalizat, prin febr cu caracter neregulat dar persistent, slbire progresiv n forte fizice si greutate, angine repetate, diaree, anemie, leucopenie, hipergamaglobulinemie. Limfocitele T inductoare-auxiliare scad n continuare, distrugerea lor prnd stimulat de infectia cu alte virusuri (herpes, citomegalic, Epstein-Barr, hepatitic). Dup 2-6 ani de la contaminare, majoritatea persoanelor infectate prezint simptomatologia caracterisitc a bolii, care duce la deces n aproximativ 2 ani. Aceast perioad se caracterizeaz prin infectii oportuniste caracteristice, repetate si prelungite, avnd pn la urm un deznodmnt fatal. Dintre infectiile oportuniste, cele mai frecvente sunt cele cu virus citomegalic interesnd ficatul, splina, nodulii limfatici, sistemul nervos central, cele cu virus herpetic producnd ulcere cutanate, bronsite, pneumonii, esofagite, formele generalizate de tuberculoz, frecvent cu bacili aviari, septicemii cu salmonele sau bacili coli, forme generalizate de candidoz, aspergiloz, criptococoz, pneumonii cu Pneumocistis carinii, diarei prelungite cu isospora sau criptosporidium, encefalite cu toxoplasm, ictere hemolitice cu babesia. Se instaleaz un sindrom caracteristic de casexie (slim disease). Complicatiile tumorale sunt reprezentate de 113

limfoame maligne (Burkitt, imunoblastice) cu localizare predilect cerebral, ca si de hemangiosarcomul Kaposi. n cursul bolii, modificrile microscopice limfonodulare variaz. La nceput apare o hiperplazie limfohistiocitar difuz cu hipertrofia centrilor germinali similar celei ntlnit n alte infectii, n special n mononucleoz. Ulterior, apar fenomene de distrofie granular si vacuolar n foliculi ct si n zona cortical; este caracteristic dezorganizarea arhitecturii foliculare, aspectul de foliculi "mncati de molii". Pn la urm, nodulii limfatici apar lipsiti de foliculi, continnd numai rare limfocite (depletie limfocitar), existnd ns o hiperplazie de vase mici de calibrul venulelor postcapilare. n cadrul acestei modificri pot s apar celule limfoide atipice si s se constituie un limfom, dup cum, mai rar n tesuturile limfoide hiperplazia vascular se poate transforma n sarcom Kaposi. Afinitatea virusului pentru microglie determin leziuni cerebrale care duc la starea de dement caracteristic ultimelor faze ale bolii. Este caracteristic encefalita sau encefalomielita cu celule gigante, interesnd substanta alb dar si nucleii bazali. Se observ si zone extinse de demielinizare si degenerescent vacuolar explicnd tulburrile motorii, psihice si instalarea strii de dement. Exist si leziuni ale nervilor periferici. Pe lng aceste modificri consecutive actiunii directe ale virusului, apar complictii infectioase oportuniste (herpes, virus citomegalic, criptococ, toxoplasm), precum si localizarea cerebral caracteristic la acesti bolnavi, a limfoamelor, uneori a sarcomului Kaposi. Inconstant, se produce si nefroz, putnd duce la insuficient renal, ca si forme grave de anemie si trombocitopenie, cu sindrom hemoragipar. Alturi de turbare, SIDA este una din putinele boli n care nu s-au semnalat pn acum vindecri. B. BOLI PRIN REACTII DE HIPERSENSIBILITATE Reprezint expresia unor reactii imune exagerate la contactul cu anumite structuri fat de care organismele respective s-au sensibilizat prin contacte anterioare. Presupun diferite tulburri ale procesului de reglare a reactiei imune. n functie de factorii umorali si celulari care intervin n desfsurarea lor, exist 4 forme principale de astfel de reactii. 1. Reactii de tip anafilactic Se produc la scurt timp (reactii de hipersensibilitate imediat) dup contactul cu substanta sensibilizant. Sunt urmarea producerii de anticorpi cu structur de imunoglobuline E, numiti si reagine. n contact cu substanta sensibilizant (de obicei proteine animale sau vegetale dar si substante chimice, inclusiv medicamente atasate unui suport proteic) anticorpii se fixeaz pe suprafata mastocitelor, determinnd degranularea lor. Se elibereaz factori vasotropi, histamin, serotonin dar si factori mobilizatori ai eozinofilelor, prostaglandine, leucotrine.Urmarea este un proces de vasodilatatie cu cresterea permeabilittii, constrictia spastic a musculaturii netede bronsice si digestive, hipersecretie mucoas. Cea mai grav manifestare este o reactie generalizat sub forma socului anafilactic care apare la cteva minute dup contactul cu substanta sensibilizant ( seruri terapeutice, hormoni, enzime, polizaharide, novocain, unele antibiotice). Se 114

traduce prin eritem cutanat, prurit, urticarie, dup care apar simptome respiratoare (rguseal, criz de astm), digestive (crampe abdominale, diaree), hipotensiune, stare de soc, putnd duce n lipsa unei interventii terapeutice corespunztoare, la deces n mai putin de o or. La necropsie impresioneaz edemul pulmonar asociat cu hemoragii multiple n diverse organe si dilatarea inimii drepte. Gravitatea evolutiei subliniaz importanta recunoasterii strilor de hipersensibilitate mai ales medicamentoas. Reactia anfilactic local, numit si atopie se prezint sub forma astmului bronsic, a conjunctivitelor si rinitelor alergice, inclusiv cele din febra de polen sau de fn, unele eczeme urticariforme care apar la scurt timp dup contactul cu anumite substante. Cam n 50% din cazurile de atopie, predilectia pentru boal a fost transmis ereditar. Starea de hipersensibilitate poate fi demonstrat prin inocularea intradermic a substantei incriminate, care determin n scurt timp aparitia unei eruptii urticariforme locale (proba Prausnitz-Kunstner). Prevenirea si tratamentul bolilor atopice constituie domeniul unei interesante si moderne ramuri a medicinii, alergologia. 2. Reactii prin anticorpi citotoxici Sunt urmarea actiunii unor anticorpi, imunoglobuline G sau M, care n anumite conditii, n special n urma unor infectii virale sau dup administrarea unor medicamente, reactioneaz cu celulele organismului, n special cu eritrocitele sau alte celule sanguine. Fixarea pe suprafata acestor celule induce lezarea lor, fagocitarea si distrugerea lor de ctre macrofage, uneori cu ajutorul complementului. Astfel de reactii sunt responsabile de anemiile hemolitice cstigate, de leucopeniile si trombocitopeniile care apar dup administrarea unor medicamente. Acelasi mecanism este responsabil si de lezarea membranei glomerulare n unele boli de rinichi, ca si de distrugerea receptorilor pentru acetilcolin ale plcilor neuromotoare n miastenia grav. 3. Boli prin complexe imune Complexele imune sunt combinatii anormale de antigen, anticorp si complement care prin depunerea lor n anumite tesuturi determin reactii inflamatoare cu lezarea tesuturilor respective si aparitia de boli prin complexe imune. Fixarea si activarea complementului de ctre complexul antigenanticorp determin eliberarea de factori care cresc permeabilitate capilar si determin tromboze. Se produce si un aflux leucocitar, enzimele produse de aceste celule activate contribuind la agravarea leziunilor tisulare. Fenomenul apare atunci cnd exist proportii nepotrivite de antigene sau anticorpi, unii formndu-se n exces. n reactiile imune care decurg normal, la stimulare antigenic se produc cantitti corespunztoare de anticorpi; din combinatia lor rezult macromolecule proteice, recunoscute cu usurint de macrofagele din circulatie pe msur ce apar. n bolile prin complexe imune, proportiile nepotrivite duc la aparitia de complexe de mici dimensiuni, cu solubilitate mrit, care continu s circule prin snge, pn cnd fixnd complementul, se depun n anumite tesuturi, producnd leziuni dup 115

mecanismul descris. n cazul unui exces de anticorpi, complexele imune se precipit la locul de ptrundere a antigenului, determinnd leziuni cu caracter localizat. Aceast situatie este reprodus experimental de fenomenul Arthus: inocularea intradermic a unui antigen fat de care organismul respectiv fusese n prealabil sensibilizat determin aparitia dup 6-8 ore, a unei papule hemoragice-necrotice, determinat de depunerea la acel nivel a complexelor imune. Astfel de leziuni pot apare n plmni la 6-8 ore dup inocularea unor pulberi, n special ciuperci, dar si alte proteine vegetale sau animale, cum se ntmpl cu unii muncitori agricoli care lucreaz cu fn mucegit. n cazul unui exces de antigen, complexele imune solubile circul n ntreg organismul producnd reactii cu tendint la generalizare. Asa se ntmpl n boala serului care apare la 8-12 zile dup prima administrare de ser terapeutic. Depunerea complexelor imune n peretii vaselor mici determin congestie, edem, eruptie urticariform, prurit, dureri articulare, febr, simptome care trec dup cteva zile, de obicei fr urmri. Administrarea repetat a serului duce ns, la intervale mai scurte, la aparitia de reactii mai puternice, asociate uneori cu leziuni vasculare, renale, articulare si chiar cardiace. n conditii analoage pot apare si alte boli prin complexe imune. Cea mai caracteristic este glomerulonefrita acut difuz, observat n special la copii n urma unor infectii faringiene cu anumite tipuri de streptococi hemolitici (angine, scarlatin, infectii inaparente). Depunerea complexelor imune pe membrana bazal a glomerulilor, demonstrabil prin metode de imunofluorescent, determin inflamatia tuturor acestor structuri, cu simptomatologie caracteristic. Mai rar boala poate fi urmarea complexelor imune care apar n cursul altor infectii, n special n hepatit B. Boala a putut fi reprodus experimental prin administrare repetat de proteine strine (glomerulonefrit tip Dixon). Aceeasi patogenez se presupune si n alte boli cu evolutie cronic ale rinichiului, glomerulonefrita lipoidic sau cea membranoas fr s se fi putut identifica antigenul care induce formarea complexelor imune. n boala numit purpur netrombocitopenic Henoch-Schonlein, ntlnit de asemenea cu predilectie la copii, sindromul hemoragipar caracteristic este urmarea depunerii complexelor imune n peretii vaselor din piele, articulatii, tubul digestiv, rinichi. i n acest caz inducerea complexelor imune este produs de cele mai multe ori de infectia cu streptococ hemolitic, dar si de anumite substante alimentare sau medicamentoase. Leziunile provocate de depunerea complexelor imune n peretii arterelor de tip mijlociu sau mic sunt responsabile de aparitia poliarteritei nodoase, boal cu leziuni multiple n tesutul conjunctiv de multe ori cu evolutie grav. Formarea complexelor imune este indus de diferite infectii, n special de virusul hepatitei B, dar si de cel gripal sau al imunodeficientei umane, de streptococi sau stafilococi, dar si de administrarea de vaccinuri sau anumite medicamente (sulfamide, penicilin, tiouracil, amfetamin). Complexele imune par s aib rolul patogen principal n reumatismul cronic si un anumit rol n lupusul eritematos. 4. Reactii de hipersensibilitate ntrziat 116

ntruct sunt urmarea actiunii directe a limfocitelor se numesc si reactii de hipersensibilitate mediate celular. Spre deosebire de tipurile precedente de reactii care pot fi transferate altor organisme prin transfuzie de ser, ultimele pot fi transferate doar prin inoculare de limfocite sau extract de limfocite (factor de transfer Lawrence). Ele se traduc prin aparitia la 2448 de ore de la ptrunderea n tesuturi a antigenului care produsese sensibilizarea a unui infiltrat circumscris de limfocite si macrofage. Tipul cel mai caracteristic este intradermoreactia la tuberculin Mantoux: inocularea intradermic a unei picturi de tuberculin determin la persoanele infectate cu bacili Koch aparitia dup 24-48 ore a unei papule eritematoase. Expresia experimental foarte sugestiv a reactiei este si fenomenul Koch, descris anterior. Ca si reactia Mantoux, inocularea altor antigene microbiene permite diagnosticul infectiei cu microbul respectiv: reactia FrenandezMitsuda cu lepromin, reactia Burnet cu extract de brucela si altele. Aceste reactii de hipersensibilitate sunt responsabile pentru formarea granuloamelor caracteristice n tuberculoz, lepr, sarcoidoz ca si n alte infectii microbiene sau micotice cu caracter granulomatos sau n unele boli parazitare (toxoplasmoz). De asemenea ele produc eruptiile din herpes, varicel, rujeol sau variol si sunt cauza dermatitei de contact, caracterizat prin aparitia de leziuni eritemato-papuloase la contactul cu anumite substante chimice, n special de natur industrial. C. BOLILE AUTOIMUNE Bolile autoimune sau de autoagresiune sunt expresia reactiei imune dereglate mpotriva propriilor tesuturi. Ele contrazic opinia lui Ehrlich, unul din descoperitorii imunittii, asupra ororii pe care o are aceast functie de a ataca propriile tesuturi (horor autotoxicus). Realitatea fenomenului a fost explicat teoretic si demonstrat experimental n special de Burnet si Medawar. Imunitatea tolereaz toate structurile cu care limfocitele, efectorii reactiei imune, au venit n contact n timpul vietii intrauterine. Aceste structuri sunt nregistrate ntr-un cod de autorecunoastere sau tolerant, care functioneaz corect la majoritatea persoanelor. Ipoteza a putut fi demonstrat experimental: inocularea de eritrocite B la un ft de grupa A, permite dup nastere transfuzia de snge B, incompatibil. Mecanismele autotolerantei pot fi depsite n anumite situatii, aprnd bolile autoimune: 1. Pierderea tolerantei poate apare n urma unor mutatii suferite de limfocite bolnave. Reactiile autoimune sunt frecvente n bolile grave ale acestor celule, leucemii sau limfoame. 2. Existenta unor structuri "excluse", izolate sau aproape izolate de circulatie si contactul cu limfocitele, deci neimprimate sau putin imprimate n codul de recunoastere: coloid tiroidian, cornee, cristalin, spermatozoizi, ovule, nc poate fi cauza unor reactii autoimune. Ptrunderea lor n circulatie, n conditii patologice, poate determina reactia autoimun. 3. Modificarea structurii unor celule de ctre diferiti factori, n special virusuri sau substante chimice. Fenomene autoimune apar curent n urma unor infectii virale sau dup contactul cu anumite medicamente sau substante industriale. 117

4. Coincidenta unei identitti structurale ntre anumiti microbi si unele celule sau structuri ale organismului: reactia imun fat de microbii respectivi lezeaz si celulele respective ale oragnismului. 5. Incompetenta, de obicei nnscut, a celulelor T supresoare de a mpiedica reactia cu propriile tesuturi. Nu rar, mai multe din aceste mecanisme se asociaz n realizarea fenomenului autoimun, la persoane care prezint o tendint familial de a prezenta astfel de boli realiznd o diatez autoimun. Reactia autoimun poate interesa anumite celule, anumite tesuturi si organe sau multiple tesuturi si organe. Cel mai caracteristic aspect este autoagresiunea contra eritrocitelor ducnd la aparitia diferitelor forme de anemie hemolitic cstigat. Cauzele nu sunt totdeauna evidente, dar uneori apar dup infectii virale sau vaccinri si constituie nu rar un simptom al leucemiilor sau limfoamelor. n functie de natura anticorpilor exist mai multe forme. De cele mai multe ori apar imunoglobuline G cu actiune optim la 37 grade C care se fixeaz pe eritrocite determinnd fagocitarea lor de ctre macrofage, n special de cele din splin (splenomegalia este, alturi de icter si anemie, un simptom caracteristic al bolii). Exist si forme cu anticorpi, imuoglobuline M, care produc hemoliza n prezenta complementului, la temperaturi sub 30 grade C (crioglobuline). n cazuri rare (sindromul Donath-Landsteiner), anticorpii se leag de eritrocite la rece, fixnd complementul, dar hemoliza se produce cnd temperatura revine la normal, determinnd hemoglobinurii paroxistice la frig. Determinarea diferitelor tipuri se face cu testul antiglobulinic al lui Coombes. Cnd fenomenul autoimun intereseaz trombocitele, apare purpura trombocitopenic. Se ntlneste mai ales la copii n legtur cu infectii virale, dar si la adulti n legtur cu boli limfoproliferative sau de tesut conjunctiv, transfuzii repetate, anumite medicamente sau n SIDA. Se atribuie un mecanism imun unor forme de leucopenie (neutropenie). Dintre organe, tiroida este frecvent supus unei reactii autoimune. Cea mai caracteristic este tiroidita Hashimoto, ntlnit preponderent la femei, caracterizat prin distrugerea tesutului tiroidian de o infiltratie cu limfocite (gus limfomatoas); produce insuficient tiroidian. De multe ori ns, si hipertiroidismul este urmarea actiunii unor imunoglobuline care activeaz receptorii pentru TSH de pe suprafata celulelor tiroidiene. Acest factor denumit stimulator cu actiune prelungit al tiroidei (long acting thyroid stimulator) constituie un exemplu de hipersensibilitate stimulatoare, stimularea activittii unor celule de ctre substante cu structur de anticorpi. Se atribuie un mecanism autoimun si unor forme de boal Addison, insuficient hipofizar sau paratiroidian, unor forme de infertilitate masculin sau menopauz timpurie, unor forme de diabet, mai ales a celor rezistente la insulin. O anumit predilectie a glandelor endocrine pentru agresiune autoimun este subliniat si de existenta sindromului Schmidt (asocierea tiroiditei Hashimoto cu boala Addison, insuficient paratiroidian si diabet). Spre deosebire de bolile renale prin complexe imune, exist glomerulonefrite prin autoanticorpi, de asemenea reproduse experimental prin administrare de tesut renal heterolog (nefrite nefrotoxice Masugi). Alte organe susceptibile sunt sistemul nervos central (encefalita postinfectioas 118

sau postvaccinal, scleroza n plci) sau periferic (polinevrita Guillain-Barre), ochiul (oftalmia simpatic), stomacul (gastrita atrofic asociat cu anemie pernicioas), miocardul (sindromul Dressler), pielea (pemfigusul vulgar). n unele cazuri, autoagresiunea este multipl. n sindromul Goodpasture sunt atacati succesiv plmnii si rinichii, n miastenie grav, leziunile timusului se asociaz cu ale plcilor neuromotoare musculare. Autoagresiunea contra glandelor salivare (sialoadenita autoimun Mikulicz) se poate asocia cu leziuni lacrimale (dacrioadenita autoimun) n cadrul unui sindrom Mikulicz; prezenta, n plus a leziunilor articulare constituie sindromul Sjogren. Leziunile autoimune n diferite organe, nu rar asociate cu prezenta complexelor imune, constituie cauza principal a reumatismului acut si a lupusului eritematos, ca si a altor boli cu leziuni multiple n tesutul conjunctiv. D. BOLILE TESUTULUI CONJUNCTIV Bolile tesutului conjunctiv sunt boli cu patogenez imun complex, uneori incomplet elucidat, n care se ntlnesc multiple leziuni sub form de focare n tesutul conjunctiv-vascular din ntreg organismul. Toate aceste boli au n comun faptul c leziunile se caracterizeaz prin producerea de focare de necroz fibrinoid asociat unei reactii inflamatoare granulomatoase care evolueaz spre scleroz. Considernd c leziunea principal const n depolimerizarea colagenului din substanata fundamental a tesutului conjunctiv, fenomen care poate fi pus n evident prin coloratia PAS, Klemperer, n 1941, a numit aceste afectiuni boli de colagen, ntelegnd prin aceasta prezenta de leziuni multiple ale substantei colagene din tesutul conjunctiv. Ulterior, s-a constatat prin tehnici de imunofluorescent, c depolimerizarea colagenului este secundar depunerii n peretele vaselor si n tesutul conjunctiv perivascular a unor substante cu structur de complexe imune sau de anticorpi. Aceste depozite sunt responsabile de leziunile tesuturilor respective, cu aparitia necrozei fibrinoide si a infiltratelor nodulare. Dup cum la nivelul leziunilor predomin procesele distrofice, inflamatoare sau de scleroz, ceea ce corespunde unei patogeneze deosebite, ca si n functie de predilectia acestor leziuni pentru tesutul conjunctiv din diferite aparate sau organe, se realizeaz tablouri anatomoclinice diferite, aprnd boli independente. Klemperer a considerat c urmtoarele 6 boli justific prin multiplicitatea leziunilor denumirea de boli de colagen: reumatismul acut, reumatismul cronic, lupusul eritematos, poliarterita nodoas, dermatomiozita si sclerodermia. La acestea s-a adugat ulterior boala mixt a tesutului conjunctiv. n lupus, focarele de necroz fibrinoid sunt foarte evidente n leziunile din peretele din arterele mici si mijlocii si al capilarelor, n timp ce n poliarterita nodoas predomin reactia inflamatoare din peretele arterelor mici si mijlocii; n dermatomiozit si sclerodermie impresioneaz mai ales procesul final de scleroz, ca si n reumatismul cronic n care ns se observ si noduli cu abundent necroz fibrinoid. n reumatismul acut, toate cele trei componente lezionale sunt foarte exprimate, n functie de faza n care sunt surprinse leziunile. 119

Exist si alte boli n care tendinta de extensiune a leziunilor n mai multe organe ridic problema integrrii lor printre bolile tesutului conjunctiv, dar caracterul mai limitat al acestei extensiuni justific recomandarea lui Klemperer de a se evita transformarea acestui grup de boli cu leziuni multiple n tesutul conjunctiv ntr-un cos de resturi. Nu trebuie uitat nici faptul c astzi se ntrebuinteaz termenul de boal a tesutului conjunctiv, avnd n vedere c adevrata boal de colagen, boala lui Ehlers-Danlos, reprezint o deficient structural congenital a substantei colagene. 1. Reumatismul acut Reumatismul acut sau febra reumatismal se caracterizeaz prin inflamatii acute repetate interesnd inima si articulatiile, dar si alte organe, n special tesutul nervos, pielea si tesutul subcutanat. Se ntlneste mai frecvent ntre 4 si 18 ani, incidenta bolii scznd progresiv spre maturitate. Boala este mai frecvent n colectivitti cu nivel economic sczut si aglomerate, unde poate apare sub form de mici epidemii. Este favorizat de climatul rece si umed. Se observ o predispozitie familial. Cunoasterea destul de exact a etiologiei si patogenezei a dus la scderea incidentei bolii, prin msuri profilactice si la o scdere important a sechelelor sale. Boala este urmarea unei reactii autoimune generate de identitatea structural dintre unii streptococi hemolitici din grupa A si fibrele miocardice, fibrele musculare din peretii vaselor si unele glicoproteine din tesutul conjunctiv. Reactia acut nsotit de obicei de febr, dureri articulare si uneori coree apare la 2-3 sptmni dup o faringit streptococic. Concomitent creste n snge n mod caracteristic titrul anticorpilor fat de antigenele streptococice, n special antistreptolizinele, antistreptochinazele, antistreptohialuronidazele. La copii si adolescenti exist predilectie pentru leziuni cardiace de gravitate deosebit, la adulti este caracteristic interesarea articular, fr s se cunoasc factorii care ar putea determina aceast comportare. Cardita reumatismal poate interesa toate trei straturile inimii, dar se observ n special interesarea miocardic cu formarea de noduli caracteristici, granuloamele Aschoff. Acestea pot fi ntlnite mai rar si n forme mai putin caracteristice si n endocard, membranele sinoviale, capsula articular, tendoane, fascii, seroase sau tesutul subcutant. Granulomul Aschoff evolueaz n trei faze. Faza timpurie, exudativalterativ, se caracterizeaz prin focare circumscrise de necroz fibrinoid n peretii vaselor si tesutul conjunctiv nconjurtor, cu redus infiltratie de limfocite, plasmocite, histiocite, uneori granulocite eozinofile. Faza intermediar, proliferativ-granulomatoas este foarte caracteristic. n jurul zonei de necroz se constituie un nodul n form de lentil biconvex, format n special din limfocite si histiocite. Apar de obicei si celule mari, cu citoplasm bazofil, cu 2-4 nuclei, celule Aschoff, histiocite modificate. Se pot ntlni si celule al cror nucleu unic contine cromatin n form de baston cu prelungiri laterale, cu aspect de omid, numite celule-omid Anicikov. Ele au de asemenea origine histiocitar, desi la nceput au fost denumite miocite, fiind considerate fibre musculare degenerate. n faza tardiv, de fibroz, se produce transformarea leziunii n tesut de granulatie, apoi n tesut fibros. Prezenta unui numr mare de granuloame Aschoff a 120

produs uneori decesul prin insuficient cardiac acut, n cursul unei crize, dup cum fibroza consecutiv poate determina insuficient cardiac cronic. Endocardul, att cel parietal, ct si cel vascular, n timpul fazei acute a bolii, se ngroas si pierde transparenta, n urma unei congestii asociate cu edem si infiltratii limfohistiocitare, uneori cu formare de granuloame Aschoff. n inima stng, unde presiunea este mai mare, valvele intumescente se freac ntre ele si apar ulceratii pe suprafata crora se precipit fibrina sub form de mici excrescente sau veruci, de unde denumirea de endocardit verucoas. n urma repetrii crizelor acute de reumatism, noi precipitri de fibrin transform verucile n vegetatii (endocardit vegetant sau recidivant). Aceste leziuni intereseaz mai frecvent valvula mitral, apoi cea aortic, foarte rar tricuspida sau pulmonara. Organizarea acestor depozite prin transformarea lor n tesut fibros poate duce la instalarea unor leziuni valvulare persistente: strmtorarea sau stenozarea orificiului si insuficienta sau lipsa de nchidere complet. Combinarea celor dou defecte constituie boala orificiului respectiv. Vegetatiile de fibrin pot fi ntlnite si pe suprafata endocardului parietal constituind petele lui Mac Callum sau placarde tendinoase. Pericardul poate fi de asemenea interesat de o inflamatie de tip fibrinos realiznd aspectul de inim proas si ducnd de obicei la constituire a unor simfize extinse. Leziuni concomitente pot fi ntlnite si n artere, mai des n aort, carotide si coronare, dar si n alte artere chiar si n vene, sub form de focare de distrofie fibrinoid si infiltratii inflamatoare, n adventitie si medie, ducnd la fibroz; granuloamele Aschoff sunt rare n vase. Artritele constituie cel mai frecvent si zgomotos simptom al fazei acute, articulatiile sunt dureroase, umflate, rosii, calde, uneori contin lichid. Sunt interesate articulatiile mari, genunchi, glezne, coate, gtul minii, uneori umrul, soldul, rar degetele sau coloana vertebral. Interesarea este de obicei poliarticular si migratoare. Membrana sinovial, dar si capsula, bursele si tecile tendinoase nvecinate, sunt cuprinse de procesul inflamator acut, nsotit uneori de un exudat seros, steril, continnd la nceput polinucleare, apoi monocite. Inflamatia trece dup cteva sptmni, de obicei fr urmri. Periarticular pe suprafata extensoric a membrelor pot fi ntlniti noduli subcutanati prezentnd aspectul microscopic al granuloamelor Aschoff. Pe piele se ntlneste uneori eritem marginat, o eruptia maculoas, serpiginoas, trectoare. Unele cazuri pot fi nsotite de tulburri nervoase, de aparitia unei coree Sidenham sau coree minor, miscri rapide, involuntare, putnd interesa toate grupele musculare, cu exceptia muschilor oculari. Uneori aceste simptome apar la cteva sptmni sau luni dup simptomele articulare sau cardiace, alteori pot fi singura manifestare a atacului de reumatism. n prezenta unei simptomatologii att de complexe, diagnosticul reumatismului acut se stabileste, n conformitate cu criteriile Jones, din existenta unor semne majore, cardit, poliartrit, coree, noduli subcutanati, eritem marginat, la care se adaug semne minore, febr, artralgii, pelungirea intervalului P-R pe EKG, accelerarea VSH, prezenta proteinei C reactive, leucocitoz, antecedente de reumatism acut sau sechele cardiace. 121

Reumatismul acut este un exemplu foarte sugestiv de boal n care descoperirea etiologiei si patogenezei a permis aplicarea de msuri profilactice si terapeutice ducnd la o scdere important a incidentei bolii n ultimele decenii. Astzi persoanele purttoare a unor sechele cardiace ale bolii sunt de obicei trecute de 50 de ani. O anumit recrudescent a incidentei n toat lumea, atrage ns atentia asupra importantei aplicrii cu rigurozitate a profilaxiei si a recunoasterii timpurii a bolii. 2. Reumatismul cronic Reumatismul cronic sau artrita reumatoid este o inflamatie cronic care produce fibroza si deformarea progresiv a articulatiilor, n special a articulatiilor mici ale membrelor, pe lng leziuni fibroase mai putin importante n alte organe. Apare dup 30-40 de ani, incidenta sa crescnd progresiv cu vrsta, mai ales dup 60 de ani. ntr-o colectivitate, n jur de 1% din persoane sufer de aceast boal. Femeile sunt de 3 ori mai frecvent afectate dect brbatii. Nu se cunoaste exact cauza care determin aparitia leziunilor, natura lor imun este demonstrat de prezenta constant n lichidul sinovial si n snge a unei structuri, factorul reumatoid, o imunoglobulin M care reactioneaz cu imunoglobulinele G umane sau de alte specii. Adsorbtia imunoglobulinelor G pe suprafata unor particule (eritrocite, latex, bentonit) produce aglutinarea lor de ctre factorul reumatoid (reactia Waaler-Rose). Complexele imunoglobulin-factor reumatoid, fixnd uneori complementul, sunt fagocitate de celule sinoviale sau histiocite de la nivelul sinovialelor articulare. Aceste celule, numite ragocite, a cror aparat lizozomal este activat, determin reactia inflamatoare. Acelasi fenomen se poate produce si n alte tesuturi. n acest sens, reumatismul cronic apare ca o boal prin complexe imune. Nu se stie ns cine determin aparitia factorului reumatoid. Se presupune existenta unui agent patogen, mai probabil un virus, a crui existent nu a putut fi demonstrat convingtor. Factorul reumatoid ar putea fi si un autoanticorp si, pentru existenta autoagresiunii, pledeaz aparitia, n formele avansate de reumatism cronic, a unor anticorpi antinucleari, dup cum leziuni reumatoide se pot ntlni si n unele boli autoimune (lupus eritematos, sindrom Sjogren). Natura imun a bolii este subliniat si de frecventa ei la purttorii anumitor antigene de histocompatibilitate. Leziunile articulare constau dintr-o congestie cu edem a membranelor sinoviale, care sunt infiltrate cu granulocite, limfocite, plasmocite, macrofage, cu zone de necroz si depozite fibrinoase. n cavitate apare un exudat continnd leucocite care au fagocitat complexe imune. Treptat, reactia inflamatoare devine granulativ, cu numeroase vase mici, producnd ngrosarea viloas a membranei; printre celule se ntlnesc n mod constant ragocite. Tesutul de granulatie ptrunde n grosimea cartilajului articular sub form de panus, distrugndu-l n mare parte. Tesutul conjunctiv care rezult pn la urm umple partial sau total cavitatea articular producnd anchiloz si deformare uneori foarte pronuntat. n tesutul celular periarticular, dar si n burse sau tecile tendinoase pot aprea noduli reumatoizi, cu diametrul de ctiva milimetri pn la 1-2 cm cu aspect microscopic caracteristic: o zon extins de necroz fibrinoid central este nconjurat de o coroan de leucocite si 122

tesut de granulatie n care macrofagele si celulele conjunctive sunt aranjate n palisad. Acesti noduli evolueaz lent spre scleroz. La tineri pot fi ntlniti si n alte organe, mai ales n miocard si n artere. Leziuni inflamatoare nespecifice se observ n plmn, ochi, muschi, nervi, splin sau ficat si poate apare o amiloidoz generalizat. Asocierea nodulilor reumatoizi pulmonari cu pneumoconioz constituie sindromul Kaplan. La persoane sub 16 ani, reumatismul cronic mbrac forma particular a artritei reumatoide juvenile Still-Chauffard, caracterizat print-un debut acut cu febr, hipertrofie limfonodular si splenic, eruptii cutanate, uneori pleurezie, pericardit sau iridociclit. Prinde mai des articulatiile mari, putnd produce uneori deformri, dar n general are o evolutie mai benign dect reumatismul cronic obisnuit. Cnd reumatismul cronic este nsotit la adult de hipertrofie limfonodular si splenic cu leucopenie, se vorbeste de sindromul Felty. Spre deosebire de boala precedent, nsotit de leucocitoz cu neutrofilie, sindromul amintit prezint leucopenie cu neutropenie. Se ntlnesc si boli asemntoare reumatismului cronic n ce priveste leziunile articulare dar constant seronegative: enteropatii (enterite infectioase, colite ulceroase, ileit terminal, lipodistrofie intestinal), sindrom Reiter (conjunctivit, uretrit), sindrom Behcet (ulceratii multiple mucocutanate), psoriazis. Ele apar de cele mai multe ori la purttorii antigenului de transplantare B27, prezentnd o predilectie pentru anumite familii. La aceiasi purttori de antigen B27 apare un fel de reumatism cronic al coloanei vertebrale, spondilita anchilopoietic Marie- Strumpell. Este caracterizat de importantele deformri ale coloanei vertebrale pe care le produce la persoane n vrst. Se deosebeste de reumatismul cronic prin predilectia pentru sexul masculin (9:1), incidenta aproape n exclusivitate la purttorii antigenului B27 si lipsa factorului reumatoid. Cunoasterea insuficient a etiopatogenezei reumatismului cronic si a bolilor asemntoare face imposibil profilaxia lor, spre deosebire de reumatismul acut. Descoperirea unor metode terapeutice care modereaz reactia imun a ameliorat ns substantial rezultatele terapeutice ale acestor boli productoare de deformri importante ale articulatiilor la persoane n vrst. 3. Lupusul eritematos Lupusul eritematos este o boal de natur autoimun, cu leziuni multiple n diferite organe, n special n vase, piele, articulatii, rinichi, dar orice organ poate fi afectat. Se ntlneste 1 caz la 2000 de persoane, avnd o evident predilectie pentru sexul feminin, 6-9 femei la 1 brbat; apare mai frecvent n tinerete, dar intereseaz orice vrst, inclusiv copilria. Evolutia este de asemenea extrem de variabil, de la forme cu leziuni predominat viscerale putnd duce la deces n cteva luni la forme cu leziuni predominat sau exclusiv cutanate, cu evolutie cronic benign. Boala apare ca rezultatul unei dereglri profunde a imunittii organismului interesnd celulele T supresoare, care nu-si mai exercit efectiv actiunea de protejare a antigenelor proprii, dar si a celulelor B care secret cantitti exagerate de imunoglobuline reactionnd cu antigenele proprii dar si cu altele. Exist o anumit predispozitie genetic pentru aceste tulburri conditionat de prezenta anumitor antigene de histocompatibilitate 123

Evidentierea acestor defecte genetice pare stimulat si de actiunea unor factori externi, cum sunt expunerea prelungit la soare, unele infectii virale, anumite substante medicamentoase (novocain, anticonvulsivante, penicilina si tetraciclina, anticonceptionale). Boala apare astfel ca expresia unei diateze imune. La anumite rase de soareci se ntlnesc de asemenea defecte genetice interesnd functionarea limfocitelor T si B care produc leziuni asemntoare celor ntlnite n boala uman. n urma acestei dereglri imunologice complexe n snge apar anticorpi fat de diferite componente nucleare sau citoplasmatice din orice tesut sau organ. Cei mai caracteristici sunt anticorpii antinucleari fat de lantul dublu de ADN, care sunt pozitivi la 99% din bolnavii cu lupus, dar si n alte boli (68% n sindromul Sjogren, 60-70% n sclerodermie, 20-40% n reumatism cronic). Ei sunt responsabili de aparitia corpusculilor lupici (corpusculi LE): incubatia sngelui bolnavului la 37 grade C duce la umflarea si pierderea structurii nucleilor unor leucocite, cu transformarea lor n corpusculi rotunzi, omogeni. Fagocitarea lor de ctre leucocite determin aparitia celulelor lupice. Aglomerarea altor leucocite n jurul unor celule lupice constituie rozeta lupic. Aceste fenomene sunt mai putin constante dect anticorpii antinucleari (pn la 70% din bonavi). Lupusul apare deci ca urmare a unei reactii autoimune generate de defecte genetice ale imunittii care este stimulat de anumiti factori de mediu. Leziunile sunt att urmarea actiunii directe a anticorpilor, ct si a depunerii unor complexe imune. Dup cum s-a mentionat, leziunile se pot ntlni n orice organ si tesut si nici una din ele nu este patognomonic. Leziunile vasculare intereseaz cu predilectie arterele mici si arteriolele si se traduc prin necroz fibrinoid urmat de infiltratie inflamatoare, putnd duce la hemoragie sau tromboz, apoi la fibroz. Se ntlnesc n piele, articulatii, rinichi, inim, noduli limfatici, splin, ficat, sistem nervos, plmn, seroase, ochi. Leziunile cutanate determin eruptii eritematoase maculopapuloase pe rdcina nasului si portiunile alturate ale obrajilor cu aspect de fluture, aspect care a dat numele bolii prin asemnarea cu cele din tuberculoza cutanat sau lupusul vulgar; aceste leziuni evolueaz cronic si de obicei nu sunt nsotite de manifestri viscerale, dup cum unele forme viscerale acute pot evolua fr leziuni cutanate. Modificrile endocardice se traduc prin aparitia de vegetatii de fibrin care intereseaz o mare parte din suprafata valvelor atrioventriculare, mai putin arteriale, ntlnindu-se fenomene de necroz fibrinoid a tesutului conjunctiv si a vaselor din endocard si miocard. n rinichi, depunerea complexelor imune la nivelul membranelor glomerulare sub form de corpusculi rotunzi vizibili prin metode de imunofluorescent determin o glomerulonefrit proliferativ ducnd la scleroz renal. Fibroza capilarelor gromerulare le confer un aspect caracteristic de ans de srm; alteori exist numai leziuni glomerulare n focar sau leziuni arteriolare. n celelalte organe se ntlnesc zone de necroz fibrinoid vascular si perivascular, asociate cu infiltratie limfocitar si producere de fibroz. n cazuri rare, evolutia acut a leziunilor poate duce la deces n cteva sptmni. De obicei boala evolueaz cronic producnd ns acelasi sfrsit prin insuficient renal sau cardiac sau prin infectii intercurente. Tratamentul imunodepresiv a ameliorat sensibil situatia n ultimii ani. 124

4. Poliarterita nodoas Poliarterita nodoas este o boal cu evolutie subacut sau cronic care produce multiple leziuni necrotic-inflamatoare pe traiectul arterelor mijlocii si mici, ducnd la tromboze, hemoragii si necroze, cu fibroza organelor respective. Intereseaz cu predilectie adultii tineri, mai degrab brbati, dar nu evit copiii sau btrnii. Boala apare ca urmare a depunerii n peretii vaselor a unor complexe imune, de cele mai multe ori fat de antigenul de suprafat al virusului hepatitei B (pn la 40% din bolnavi) dar si alte antigene. Anumite medicamente favorizeaz de asemenea aparitia bolii. Leziunile pot s intereseze arterele din orice organ sau sistem, dar sunt afectate n special inima, rinichiul, ficatul, tractul gastrointestinal, pancreasul, muschii striati, sistemul nervos, plmnii. Interesarea pulmonar poate fi ntlnit ca singurul simptom al bolii. Pe traiectul arterelor apar noduli cenusii rosiatici dispusi fr nici o ordine sau simetrie. Aparitia lor este nsotit de anevrisme si hematoame, infarcte si fibroze. Microscopic, aceste leziuni ncep printr-o necroz fibrinoid a mediei, extinzndu-se spre intim si producnd strmtarea lumenului vascular. Urmeaz o intens infiltratie cu leucocite neutrofile a tuturor straturilor arterei, producnd ruperea limitantei elastice interne si de multe ori tromboze. Aparitia de limfocite, plasmocite si fibroblasti indic evolutia spre cronicizare a leziunilor, aprnd si fenomene de organizare a trombilor. n stadiul final leziunile apar fibrozate, chiar calcificate. Diferite artere sau aceeasi arter pot prezenta leziuni n stadii diferite. Simptomatologia clinic foarte variat face dificil diagnosticul acestei boli care ncepe cu subfebrilitti, astenie, dureri musculare si leucocitoz cu eozinofilie. Punerea n evident a nodozittilor si mai ales examenul histologic asigur diagnosticul. Moartea poate surveni prin insuficient renal sau cardiac, hemoragii digestive sau infectii intercurente. Granulomatoza alergic sau sindromul Churg-Strauss se ntlneste la persoane suferind de astm bronsic cu eozinofilie. Leziunile vasculare similare celor din poliarterit, se limiteaz de obicei la plmni, mai rar interesez si vasele din splin, piele sau sistemul nervos si contin constant eozinofile.

5. Dermatomiozita Dermatomiozita se caracterizeaz prin asocierea unor leziuni multiple, cutanate si musculare, uneori numai musculare (polimiozit). Boala apare ntre 20-70 de ani, n special la femei, fiind exceptional la copii (dermatomiozit infantil). Forma mixt musculocutanat evolueaz acut sau subacut cu eruptii eritematoase la fat si dureri musculare. Uneori apare la bolnavii de cancer. Forma muscular evolueaz cronic cu eruptii cutanate atipice, simptome de boal Raynaud si artrit; poate nsoti o boal Sjogren. Exist si o form acut, miozita intermitent acut, care apare deseori n legtur cu o infectie viral si poate avea un deznodmnt fatal. Nu se cunoaste cauza bolii. Aspectul leziunilor sugereaz o patogenez imun, dar autoanticorpi fat de fibrele musculare striate au 125

fost pusi n evident inconstant. Aparitia bolii la 15-20% din bolnavii de cancer sugereaz o identitate antigenic ntre fibrele musculare striate si celulele canceroase, indiferent de natura lor, dar si posibilitatea elaborrii de ctre tesutul canceros a unor substante toxice. Se suspecteaz si o infectie viral. Muschii interesati, la nceput usor hipertrofiati prin edem, devin atrofici si de culoare glbuie-cenusie, pe msur ce tesutul muscular este nlocuit de tesut conjunctiv. Sunt n primul rnd interesati muschii coapsei si bratului, apoi cei ai centurii pelviene si umrului, gtului, faringelui, intercostalii si diafragmul; n cazuri grave interesarea muscular este generalizat. Microscopic, urmnd unui edem cu redus infiltrat interstitial limfocitar si histiocitar, apar focare de necroz sub form de vacuolizri si fragmentri ale fibrelor musculare. Fibrele lezate sunt invadate de leucocite care fagociteaz resturile de sarcoplasm si apar sub form de noduli inflamatori. Se ntlnesc si fenomene de regenerare muscular cu aparitia de celule voluminoase, rotunde, multinucleate. Leziunile evolueaz spre fibroz si distrofie adipoas. n piele, la fat, ca si n lupus, dar si pe frunte, gt, umr si torace apare un eritem. n articulatii apar leziuni asemntoare artritei reumatoide, pe tractul digestiv fibrele musculare netede pot fi interesate de leziuni asemntoare celor din muschii striati. Diagnosticul, sugerat de simptomele musculare sau musculo-cutante, este asigurat de executare unei biopsii musculo-cutanate, ca si de examene biochimice indicnd distrugere de fibre musculare striate (transaminaz glutamic-oxalacetic si aldolaz crescute n snge, creatinurie excesiv) si examene electromiografice. 6. Sclerodermia Sclerodermia este boala n care se produce o scleroz progresiv de cele mai multe ori a tegumentelor, dar si a altor organe, cum sunt tubul gastrointestinal, n special esofagul, inima, plmnul, rinichii, putnd duce la deces prin complicatii digestive sau pulmonare. Tendinta de generalizare a leziunilor a determinat si denumirea de scleroz progresiv. Se ntlneste si o form mai usoar, sindromul CREST, al crui nume exprim simptomele caracteristice: calcinoz, fenomen Raynaud, leziuni esofagiene, sclerodactilie, teleangiectazii. Exist de asemenea si o form localizat morfea, care apare ca pete cutanate circumscrise rotunde sau ovale, delimitate de o zon hiperemic, care se complic rar cu leziuni viscerale. Femeile sunt mai des afectate dect brbatii, n special ntre 20-50 de ani, dar boala poate fi ntlnit la orice vrst. Interesarea cutanat ncepe la mini, extinzndu-se ascendent la umeri, gt, fat, uneori generalizndu-se si complicndu-se cu leziuni viscerale. n derm apare un edem cu pronuntate fenomene de depolimerizare a mucopolizaharidelor substantei fundamentale si ale fibrelor conjunctive care se umfl si si pierd structura. Urmeaz o redus reactie inflamatoare cu limfocite si plasmocite, dup care ncepe un proces extensiv de fibroz, ducnd la disparitia vaselor si glandelor anexe din 126

derm, cu atrofia epidermului si stergerea papilelor ducnd la ulceratii si suprainfectii. Leziunile digestive pot apare n orice zon a tractului dar n special n cele dou treimi inferioare ale esofagului care se transform ntr-un tub rigid cu mucoasa ulcerat. La intestin se produce atrofia vilozittilor cu instalarea unui sindrom de tulburri de absorbtie. Leziuni fibroase difuze se mai ntlnesc n vase, rinichi, plmni, inim, muschi si articulatii. Modificrile sugereaz o patogenez imun, probabil autoimun: actiunea celulelor T si a anticorpilor asupra fibroblastilor din piele si din alte organe, determin o intens crestere de colagen ducnd la fibroz. Aceasta este favorizat si de o concomitent autoagresiune asupra endoteliului vaselor mici care se oblitereaz. Cresterea anticorpilor antinucleari si a factorului reumatoid la multi bolnavi sprijin aceste sugestii. Cu toat evolutia cronic a bolii, majoritatea pacientilor decedeaz dup 2-3 ani de boal cu fenomene de insuficient cardiac sau renal. 7. Boala mixt a tesutului conjunctiv Sub acest nume a fost descris o boal n care sunt prezente concomitent fenomene de lupus eritematos, dermatomiozit si sclerodermie, asociate cu prezenta anticorpilor antinucleari. Interesare renal este exceptional iar corticoterapia este foarte eficient, ceea ce confer un prognostic mai degrab favorabil acestui complex patologic. Intereseaz cu predilectie femeile, simptomele principale fiind febra, artrita, fenomenul Raynaud, miozita, leziuni esofagiene, limfadenopatie, leucopenie. Toate aceste aspecte sugereaz natura autoimun a bolii si strnsele corelatii cu celelalte boli ale tesutului conjunctiv. E. TRANSFORMAREA REACTIEI IMUNE N LIMFOM MALIGN Unele din cele mai interesante boli rezultate din dereglarea reactiei imune sunt cele n care astfel de reactii prelungite sau repetate se transform n limfoame, tumori maligne ale tesuturilor limfoide. Acest fenomen a fost observat, printre primii n lume, de ctre Rubin Popa. Transformarea reactiei imune n limfom se observ cu o frecvent semnificativ crescut la bolnavii cu imunodeficiente congenitale sau secundare sau interesati de procese autoimune. De multe ori malignizarea este precedat de modificri umorale sau microscopice caracteristice. Dintre imunodeficientele congenitale, transformarea limfomatoas se ntlneste mai frecvent n formele mai putin grave, n sindromul WiskoteAldrich, n ataxie-teleangiectazie, boli n care supravietuiri mai ndelungate permit infectiilor oportuniste repetate s determine acest fenomen. Pentru imunodeficientele congenitale este caracteristic faptul c n sindromul Duncan, n care exist o deficient ereditar a limfocitelor T si celulelor NK, transmis prin cromozomul X, o sensibilitate deosebit fat de virusul Epstein Barr determin aparitia de limfoame la bietii din familiile respective, nc din primii ani de viat. n ceea ce priveste imunodeficientele secundare, aprute din diferite cauze n cursul vietii, incidenta limfoamelor este net crescut la persoanele care au fost supuse unui tratament imunosupresiv (radiatii, corticoterapie, citostatice, ser antilimfocitar) n 127

legtur cu transplante de organe sau diferite boli canceroase. Este caracteristic cazul unor bolnavi care s-au vindecat de cancer n urma acestor tratamente dar care peste ctiva ani prezint un limfom. Fenomenul se ntlneste chiar si la bolnavii cu limfom, care ulterior se nbolnvesc de un al doilea limfom, deosebit de primul. S-a mentionat incidenta caracteristic a limfoamelor la bolnavii cu SIDA, n special a celor de tip Burkitt sau imunoblastic si localizarea caracteristic cerebral. La bolnavii cu procese autoimune, aparitia limfomului s-a observat n special n tiroidita Hashimoto, sindromul Sjogren, enteropatia glutenic, lupusul eritematos, reumatismul cronic. Aparitia limfomului poate fi precedat de modificri umorale, de secretie de imunoglobuline patologice. Exist un grup de boli cu lanturi grele de imunoglobuline, n care anumite categorii din acesti anticorpi sunt formati doar din lanturi grele. Cea mai rspndit form este cea cu imunoglobuline A (boala Seligman) care este frecvent la populatiile din jurul Mrii Mediterane, care sufer de repetate infectii intestinale. Cu timpul apare un limfom al intestinului care spre deosebire de limfoamele intestinale banale, care nu sunt precedate de astfel de tulburri, se numeste limfom mediteranean. Mai rar se ntlnesc boli cu lanturi grele de imunoglobuline G (boala Franklin) sau chiar M. Astfel de tulburri se observ si n macroglobulinemia Waldenstrom, n care se secret mari cantitti dintr-o anumit categorie de imunoglobuline, de obicei M determinnd o vscozitate crescut a sngelui. O parte din acesti bolnavi prezint dup ctiva ani limfoame, de obicei plasmocitoame. De fapt, cam 1-3 % din persoanele trecute de 50 de ani prezint preponderenta n plasm a unei anumite categorii de imunoglobuline, o gamopatie monoclonal fr cauz totdeauna evident. Ei trebuie supravegheati n mod deosebit deoarece pn la 18% din ei prezint n urmtorii 10 ani aparitia unui limfom. n alte cazuri aparitia limfomului este precedat de modificri microscopice caracteristice n tesuturile limfatice. Limfadenopatia angioimunoblastic (Lukes) se caracterizeaz prin hipertrofia multiplelor grupuri limfonodulare, simulnd un limfom. Microscopic ns nu se observ dect modificarea structurii nodulilor limfatici printr-o proliferare de limfocite adulte sau blastice, plasmocite si numeroase vase mici cu aspectul venulelor postcapilare. Boala apare ca o hiperplazie limfatic exagerat indus de infectii virale sau substante sensibilizante si se poate transforma cu timpul n limfom. Granulomatoza limfomatoid (Liebow) se aseamn cu boala precedent prin aceeasi hiperplazie de limfocite si vase mici, ntlnit mai ales n plmni. i ea se poate transforma n limfom. n hiperplazia angiofolicular Crestleman nodulii limfatici, de obicei mediastinali dar si din alte regiuni, se hipertrofiaz pe seama unei hiperplazii nodulare de limfocite centrate de vase mici. Foarte rar si aceast boal se poate transforma n limfom. n sfrsit este foarte interesant fenomenul c proliferrile vasculare maligne din sarcomul Kaposi sunt nsotite de multe ori de o hiperplazie de limfocite. Uneori aceasta se poate transforma n limfom, care determin de fapt cauza decesului bolnavilor respectivi. Ambele hiperplazii, vascular si limfoid sunt urmarea reactiilor imune prelungite sau repetate la bolnavii imunodeficienti. 128

Importanta practic a acestor stri patologice cu tendint de transformare n limfom const n recunoasterea lor timpurie si tratarea lor adecvat care poate preveni aparitia procesului malign. V. PATOLOGIA TRANSPLANTELOR Un transplant sau o gref este un organ sau un tesut recoltat dintr-un organism numit donator si introdus ntr-un alt organism, receptor. Scopul operatiei este nlocuirea organului sau tesutui bolnav, nefunctional, al receptorului cu tesutul sntos, functional al donatorului. Ea duce la realizarea unei himere sau monstruozitti biologice, a unui individ posednd organe sau tesuturi provenind de la mai multi indivizi. n majoritatea cazurilor aceast operatie nu reuseste, ntruct transplantul este respins de ctre receptor prin intermediul unei reactii de natur imun numit reactie de transplant. Natura imun a acestei reactii este demonstrat de caracterul su specific si anamnestic. Astfel, pe cnd prima transplantare a unui individ A cu tesut de la un individ B este respins n 10-14 zile (reactie primar), o a doua transplantare ntre aceleasi persoane este respins mai repede, n 5-7 zile (reactie secundar): organismul receptorului si-a amintit c a mai venit n contact cu tesuturile donatorului. Transplantarea aceluiasi individ A cu tesut provenit de la un individ C determin o reactie primar: receptorul recunoaste natura diferit a celor doi donatori. Natura imun a reactiei de transplant este demonstrat si de faptul c nainte de a se necroza si elimina transplantul este infiltrat cu limfocite. Serul receptorilor care au eliminat transplante, prezint titruri ridicate de anticorpi fat de tesuturile respinse. Distrugerea prin diferite metode a limfocitelor receptorului permite supravietuirea transplantului. Reactia de transplant este determinat de diferentele structurale sau antigenice care exist ntre tesuturile a doi indivizi, adic de histocompatibilitatea lor. n functie de importanta acestor diferente exist mai multe categorii de transplante: -autotransplantele, cnd tesuturile provin de la acelasi individ -izotransplantele care se execut ntre indivizi perfect histocompatibili, identici genetic, cum sunt gemenii monovitelini sau animalele de tulpin pur -homotransplantele sau alotransplantele executate ntre indivizii aceleeasi specii -heterotransplantele sau xenotransplantele executate ntre specii diferite. Primele dou categorii sunt tolerate, n contrast cu ultimele dou care de obicei sunt respinse. Antigenele care determin reactia de transplant se numesc antigene de histocompatibilitate, au structur polipeptidic si determin reactii de transplantare mai puternice, rapide sau mai lente, n functie de structura lor. Ei sunt determinati de genele de histocompatibilitate, care se transmit conform legilor mendeliene. La fiecare specie exist un numr restrns de gene de histocompatibilitate dispuse ntr-o anumit regiune a unui cromozom, unde constituie complexul de histocompatibilitate major al speciei respective. La om el se numeste complexul HLA (human leucocytes antigenes), ntruct principalele componente au fost determinate pe suprafata leucocitelor prin reactii de 129

aglutinare. El se gseste pe bratul scurt al cromozomului 6, n imediata apropiere a genelor de reactie imun, genele care conditioneaz capacitatea de reactie imun a unui organism. Fiecare gen de histocompatibilitate determin o pereche de antigene, unul de origine patern, cellalt de origine matern. n functie de natura lor exist dou clase principale de astfel de gene. Exist 3 gene alturate de clasa I, A, B, C, care prescriu perechi de antigene pe suprafata tuturor celulelor nucleate, care au fost identificati prin reactii serologice de aglutinare sau citoliz a leucocitelor. Aceste antigene determin reactiile de transplant. Exist o gen de clasa II, D, putndu-se prezenta sub 3 variante, DP, DQ si DR, care prescriu antigene pe suprafata macrofagelor si limfocitelor, care asigur colaborarea dintre celule n cursul reactiei imune. Aceste antigene se pun n evident prin punerea n contact a limfocitelor donatorului si receptorului n culturi: transformarea blastic a celulelor indic histoincompatibilitatea. ntruct fiecare gen poate prescrie diferite structuri, rezult un numr mai mare de configuratii ale complexului, ceea ce explic dificultatea stabilirii histocompatibilittii. Reactia de transplant este efectuat n special de limfocitele T citotoxice, dar colaboreaz si limfocitele si anticorpii produsi de plasmocite. n functie de conditii, respingerea transplantului se face prin reactii supraacute, n primele ore, reactii acute n primele zile sau reactii cronice, dup luni sau ani de zile de la transplantare. n cazul unei reactii hiperacute, datorit depunerii de complexe imune pe endoteliul vascular, organul transplantat devine cianotic si se ntlnesc multiple fenomene de tromboz, ducnd la constituirea de infarcte. Reactia acut se caracterizeaz de obicei prin infiltrarea organului cu limfocite citotoxice, de multe ori transformate blastic, asociat cu edem si hemoragie interstitial ducnd la necroz progresiv. Uneori se asociaz exprimate fenomene de necroz a peretilor vasculari, accelernd aparitia necrozei parenchimatoase. Respingerea cronic se traduce prin fibroza progresiv a peretilor vasului producnd ischemia si necroza organului transplantat. Continu s se ntlneasc infiltrate limfoide interstitiale. Examenul microscopic este hotrtor n aprecierea tolerantei sau respingerii unui organ transplantat. Supravietuirea transplantului poate fi prelungit prin terapie imunodepresiv: iradiere, corticoterapie, citostatice, n special ciclosporin, ser antilimfocitar. Aceast terapie este responsabil de aparitia infectiilor oportuniste ca si de un numr semnificativ crescut de limfoame la persoanle cu organe transplantate. Cele mai multe succese s-au obtinut n transplantarea rinichiului, cnd se poate stabili cu usurint histocompatibilitatea, donatorul rmnnd n viat. n ultimul timp se transplanteaz din ce n ce mai frecvent inima, ficatul, plmnii, pancreasul, de la persoane decedate accidental. Lipsa unei histocompatibilitti ideale este suplinit de tratamentul imunosupresiv. n cazul acestor organe exist si problema compatibilittii de dimensiune. S-au obtinut de asemenea succese n transplantarea de mduv hematogen pentru tratamentul imunodeficietelor. n aceste cazuri lipsa unei histocompatibilitti perfecte duce la reactie de transplant -contra-receptor. Limfocitele transplantate se nmultesc si ncep s atace tesuturile receptorului producnd asa numita boal homoloag, de multe ori cu sfrsit letal: apare febr, slbire n greutate, hepatosplenomegalie, eruptii cutanate, anemie hemolitic. 130

Transplantul de mduv hematogen se aplic si n cazul unor boli maligne de snge, n care organele hematopoietice ale receptorului sunt distruse n prealabil prin iradiere. O problem interesant legat de imunitatea de transplant este ceea a posibilittii existentei unei reactii imune a mamei contra ftului, care prin antigenele paterne este de fapt histoincompatibil. S-au invocat o serie de mecanisme care protejeaz transplantul fetal pe actiunea limfocitelor materne; n special existenta unei pelicule protectoare glicoproteice pe suprafata vilozittilor sau existenta unor anticorpi blocanti. Totusi n anumite cazuri se produce o reactie imun a mamei contra ftului, responsabil de unele cazuri de toxemie gravidic, n care simptomele renale (albuminurie, edeme, hipertensiune) pot fi urmarea depunerii anticorpilor la nivelul glomerulilor; existenta unor leziuni de necroz fibrinoid la nivelul vaselor uterine, similare celor din reactia de transplant, pledeaz n acest sens. Un aspect deosebit de actual al imunittii de transplantare este aparitia mai frecvent a unor boli cu patogenez imun la purttorii anumitor antigene de histocompatibilitate, asocierea unor boli cu antigenele HLA. Fenomenul este urmarea raporturilor strnse de pe cromozomul 6 ntre genele de histocompatibilitate si cele care regleaz rspunsul imun. Astfel, 87% din bonavii cu reumatism cronic al coloanei vertebrale sunt purttorii antigenului HLA B27. Alte astfel de boli sunt boala Reiter, oftalmia simpatic, psoriasis, hipertiroidismul, enteropatia glutenic, dermatita herpetiform, miastenia grav, lupusul eritematos, scleroza n plci, leucemia limfatic acut, limfomul Hodgkin, unele forme de hepatit cronic. VI. PROCESE DE REGENERARE I DE REPARATIE Regenerarea este nlocuirea celulelor si tesuturilor alterate sau moarte cu celule si tesuturi tinere. Cnd prin acest proces se nlocuiesc celulele si tesuturile uzate functional se vorbeste de regenerare functional. n acest sens pot fi mentionate regenerarea continu a epiteliilor pavimentoase de la suprafata corpului si a unor cavitti mucoase prin hiperplazia stratului bazal si descuamarea continu a straturilor superficiale. Acelasi proces se observ si la nivelul epiteliilor glandulare; este n special caracteristic n acest sens regenerarea lunar a mucoasei endometriale n cursul perioadei de viat sexual activ a femeii. n mduva hematogen si n tesuturile limfatice, acest proces de hiperplazie este responsabil de regenerarea continu a celulelor sanguine caracterizate printr-o durat de viat de multe ori limitat. S-a mentionat importanta fenomenului de apoptoz sau moarte celular programat n cursul acestui proces de regenerare fiziologic. Cnd regenerarea nlocuieste tesuturi distruse n cadrul unor procese patologice (tulburri de circulatie, distrofii, inflamatii) ducnd la repararea leziunilor aprute n cursul lor, ea se numeste regenerare reparatoare sau reparatie. Acest proces decurge att pe seama hiperplaziei parenchimului, ct mai ales pe seama proliferrii tesutului conjunctiv. De cele mai multe ori regenerarea reparatoare se caracterizeaz prin hiperplazia n exces a tesutului conjunctiv care prolifereaz mai usor dect componenta epitelial. 131

Reparatiile n care componenta conjunctiv are un rol predominat constituie reparatiile cicatriciale. n functie de capacitatea lor de regenerare, tesuturile organismului au fost clasificate n labile, stabile si permanente. Tesuturile labile sunt epiteliile pavimentoase si glandulare de la nivelul pielii si a diferitelor mucoase, ca si mduva hematogen si tesuturile limfoide, toate tesuturi capabile de regenerare fiziologic n tot timpul vietii. Ele se refac cu usurint n urma distrugerilor survenie n cazul proceselor patologice. Un rol important la nivelul unor ulceratii mai extinse ale mucoaselor le revine celulelor de rezerv evidente n special n mucoasa pavimentoas si glandular a colului uterin. Aceste celule apar ca mici elemente de form cubic situate pe membrana bazal si marea lor capacitate de a regenera att epiteliul pavimetos ct si cel glandular le atribuie calitatea de celule mezodermice nediferentiate. Astfel de celule au fost descrise si la nivelul altor mucoase, n special n mucoasa bronsic. Tesuturile stabile se caracterizeaz prin faptul c proliferarea lor este indus de distrugeri tisulare, care aparent declanseaz mecanisme care pn atunci reprimau capacitatea lor proliferativ. n aceast categorie intr organele glandulare ca si tesuturile conjunctive, cartilaginoase si osoase. Regenerarea organelor glandulare poate fi ntlnit n special la nivelul ficatului, pancreasului, rinichiului, glandelor salivare, glandelor endocrine. Un exemplu interesant este ficatul capabil la soarece sau la sobolan s refac greutatea normal n timp de o sptmn chiar dac au fost nlturate 2/3 din masa sa. n ciuda faptului c dispozitia arhitectural a lobului hepatic nu este totdeauna perfect respectat, dup 3 sptmni organul si recapt ntreaga capacitate functional. Aceeasi regenerare se ntlneste si dup necroze hepatice produse de substante toxice sau infectii. Conservarea stromei reticulare a organului este foarte important pentru refacerea ct mai exact a arhitecturii lobulare a organului. Distrugerea n ntregime a unui organ glandular face imposibil regenerarea acestuia. Asa se explic lipsa glandelor anexe ale pielii la nivelul cicatricilor formate la locul unei plgi profunde. n ce priveste tesutul conjunctiv, el se caracterizeaz prin excelent prin exprimata sa capacitate de proliferare la nivelul unor zone de necroz, pe care le nlocuieste de multe ori n cadrul proceselor de reparatie cicatricial. Celulele conjunctive tinere sau fibroblastii prezint o mare capacitate de metaplazie, adic de transformare n celule ale altor varietti de tesut conjunctiv (adipos, cartilaginos, osos) n functie de necesitatea reparrii unor astfel de tesuturi. n ultimii ani s-a insistat asupra capacittii de regenerare a tesuturilor musculare, capacitate considerat nainte ca minim. Regenerarea muschiului scheletic se face pe seama nmuguririi fibrelor rmase, prin fuziunea mioblastilor rezultati din fragmentele nucleate de fibre distruse si, ceea ce este mai interesant, prin hiperplazia si metaplazia celulelor satelite mononucleate atasate de teaca fibrelor musculare si care ar fi celule mezodermice nediferentiate cu rol de celule de rezerv. Din pcate, capacitatea de regenerare a muschiului cardiac sau a fibrelor musculare netede apare mult mai redus. Desi s-au mentionat regenerri ale fibrelor miocardice pe baza unor segmentri longitudinale, distrugerile miocardului sunt reparate aparent n totalitatea lor prin cicatrice 132

fibroase. Capacitatea fibrelor musculare netede de a se nmulti pare de asemenea redus. n ce priveste tesuturile permanente, ele se caracterizeaz prin incapacitatea lor de a se regenera dup nastere, cum se ntmpl cu tesutul nervos. Cicatrizarea plgilor. Un exemplu caracteristic si frecvent de proces reparator l constituie vindecarea plgilor, solutii de continuitate la nivelul tesuturilor aprute n urma actiunii unor agenti vulneranti. Dac plaga nu este mare, nu este infectat si mai ales dac buzele sale sunt apropiate, conditii ntlnite n special n cazul plgilor chirurgicale sau tratate chirurgical, vindecarea se face rapid print-un proces primar sau per primam intentionem. Solutia de continuitate este umplut cu snge coagulat si un redus exudat care la suprafat se usuc formnd o crust care protejeaz procesul de reparatie. Dup 3 zile cheagul sanguin este invadat de hisitocite si fibroblasti care vor da nastere la vase de neoformatie si apare tesutul de granulatie. Consecutiv, epiteliul superficial prolifereaz si el si si reface continuitatea. La sfrsitul sptmnii, fibroblastii ncep s produc fibre colagene, tesutul de granulatie se transform n tesut conjunctiv adult, apoi n tesut conjunctiv fibros, cicatricial. Aceast evolutie se traduce macroscopic prin modificarea caracterului suculent si a culorii roze a tesutului de granulatie n aspectul alb-sidefiu, dur, retractil al tesutului cicatricial. Cnd plaga este mai mare, cu margini neregulate si s-a complicat cu procese de necroz sau supuratie, vindecarea se face mai lent print-un proces secundar sau per secundam intentionem. Dup eliminarea materialului necrotic si a puroiului, n plag apare un tesut de granulatie care tinde s o umple, pe msur ce marginile plgii se contract. Pn la urm, tesutul de granulatie, pe cale de maturatie este acoperit de epiteliu dar cicatricea apare deformat, fie retractil, fie exuberant. n ultima eventualitate, datorit producerii n exces de tesut conjunctiv fibros, se vorbeste de cicatrice cheloid sau cheloid. n cazul consolidrii fracturilor (repararea solutiei de continuitate la nivelul oaselor), n primele 5 zile se constat transformarea n tesut de granulatie a hematomului aprut la nivelul fracturii, ceea ce constituie un procalus sau calus granulativ. Transformarea n zilele urmtoare a tesutului de granulatie n tesut fibros duce la aparitia calusului provizoriu sau fibros. Dup 2 sptmni, n substanta fundamental conjunctiv ncep s se depun sruri de calciu, calusul lund un aspect osteoid, cu transformarea celulelor conjunctive n osteoblaste si osteocite; se constituie astfel calusul osos primitiv. Prin remanierea tesutului osteoid si transformarea lui n tesut osos apare calusul definitiv care reface solutia de continuitate a osului. n anumite conditii, calusul se dezvolt excesiv producnd deformarea osului si compresiunea tesuturilor nvecinate (calus exuberant). Alteori, la indivizi n vrst sau suferind de diferite boli (sifilis, diabet), sau n cazul unor deplasri importante ale extremittilor fracturii, acestea nu sunt unite prin tesut osos, aprnd o pseudoartroz (fals articulatie). n aceste cazuri, n limita posibilittilor, fractura trebuie tratat chirurgical prin legarea capetelor. Fenomenele de regenerare si reparatie sunt influentate de o serie de factori, n primul rnd de vrst, aceste procese decurgnd mai greu pe 133

msur ce naintm n vrst. Starea de nutritie normal este important, ca si lipsa unor tulburri endocrine, hematologice sau imunologice. Bolile cronice, n special sifilisul, diabetul, arterioscleroza, ntrzie mult evolutia proceselor de reparatie. S-a vzut c n cazul acestor procese se poate ntlni metaplazia sau transformarea unui tip de tesut n alt tip (metaplazia epiteliului cilindric n epiteliu pavimentos, a tesutului conjunctiv n tesut adipos, cartilaginos sau osos). Uneori tesuturile regenerate pot s prezinte un aspect anormal n ce priveste caracterele morfologice ale celulelor, ca si dispozitia lor arhitectural. Se vorbeste n aceste cazuri de displazie, care n functie de intensitatea ei poate s fie simpl (anomaliile sunt putin pronuntate) sau agravat (anomalii exprimate). Importanta displaziilor const n faptul c, n special cele agravate, prezint o evident tendint de transformare n neoplazii maligne, procese cu o gravitate deosebit. n acest sens, aceste leziuni displazice trebuie considerate n unele cazuri ca stri precanceroase, leziuni prezentnd o tendint crescut de transformare n cancer, ceea ce impune o urmrire atent a bolnavului si un tratament adecvat .

TUMORILE I. CARACTERE GENERALE 134

Tumorile sau neoplasmele sunt formatiuni voluminoase care apar n diferite tesuturi si organe n urma unei proliferri celulare excesive si fr tendint de oprire numit proliferare tumoral. Ele produc cele mai variate tulburri si de multe ori pot provoca moartea bolnavului. Proliferarea tumoral se deosebeste n mod esential de proliferrile ntlnite n cursul cresterii sau regenerrii fiziologice, ca si de proliferrile patologice de natur inflamatoare sau reparatoare. Spre deosebire de toate celelalte tipuri, proliferarea tumoral nu este determinat de o anumit necesitate a organismului si apare ca urmare a unei reactii neadecvate fat de factori exogeni sau endogeni patologici. Declansarea ei sub actiunea acestor factori presupune o alterare profund a modalittii obisnuite de reactie a organismului. Odat declansat, proliferarea tumoral nu prezint tendint de oprire. Ea nu este controlat de mecanismele care regleaz celelalte tipuri de proliferare care nceteaz cnd necesittile care le-au determinat au fost satisfcute. Proliferarea tumoral apare ca un fenomen autonom n cadrul proceselor interdependente fiziologice. Ca urmare, masele celulare rezultate depsesc n volum majoritatea leziunilor aprute n cadrul altor tipuri de proliferri. Foarte caracteristic pentru proliferarea tumoral este si faptul c ea se realizeaz de multe ori pe seama unui singur tip de celul, interesat, nu rar, de diviziuni celulare anormale (amitoze, mitoze atipice). Din toate aceste proprietti deriv aspectul cel mai caracteristic al tumorilor, acela de a mbolnvi si chiar a produce moartea organismului. Denumirea de tumoare, provenind din cuvntul latin tumor care nseamn umfltur subliniaz tocmai faptul c de cele mai multe ori simptomul principal al tumorilor este aparitia unei umflturi. Termenul de neoplasm deriv de la expresia greceasc de neoplazie sau formare de tesut nou. Studiul tumorilor poart numele de oncologie, n greceste onkos nsemnnd mas, umfltur. Importanta primordial a tumorilor pentru practica medical const n faptul c unele din ele, tumorile maligne sau canceroase, reprezint n multe tri, inclusiv n tara noastr, a doua cauz de mortalitate, dup bolile aparatului cardiovascular. Un brbat din 5 si o femeie din 4 prezint riscul de a se mbolnvi si a muri de cancer. Spre deosebire de bolile cardiovasculare care sunt n general responsabile de decesul unor persoane de vrst naintat, aprnd mai degrab ca si forme naturale de deces, tumorile maligne produc nu rar moartea sau incapacitatea profesional n plin perioad de maturitate biologic si profesional. Boala devine din ce n ce mai frecvent dup 40-50 ani, dar un numr important de tumori maligne apar si sub 40 de ani (cancerul mamar, uterin, tiroidian, rino-faringian, melanomul malign) sau chiar n copilrie (limfoamele maligne si diferite forme de sarcoame si tumori teratoide). Dificultatea unui control terapeutic eficient n multe forme de cancer, imposibilitatea de a vindeca unele cazuri, confer tumorilor maligne calitatea de cea mai important problem a medicinii contemporane. Numerosi medici si biologi din lumea ntreag studiaz punerea la punct a unor metode eficiente de diagnostic timpuriu si tratament radical al tumorilor maligne, urmrind n acelasi timp descoperirea cauzelor si ntelegerea mecanismelor care duc la aparitia acestor leziuni. Pentru medicul practician, la ora actual, este deosebit de important diagnosticul corect al tumorilor ntr-un stadiu ct mai timpuriu cnd cele mai multe din ele sunt curabile, ct si aplicarea celor mai potrivite metode de tratament n astfel de cazuri. 135

Importanta crestere a morbidittii si mortalittii prin tumori maligne n trile cu nivel superior de dezvoltare social-economic observat n ultimii 30-40 de ani este urmarea cresterii substantiale a mediei de vrst a populatiei. Ca urmare a descoperirii unor tratament eficiente ale bolilor infectioase, n special prin utilizarea antibioticelor, ca si prin ameliorarea tratamentului altor boli, cum ar fi cele cu patogenez imun, din ce n ce mai multe persoane ajung la vrsta caracteristic susceptibilittii la mbolnvirea prin cancer. n acest sens, cresterea incidentei tumorilor maligne este urmarea indirect a succesului obtinut n ultimul timp de practica medical n prelungirea vietii. Ameliorarea important a metodelor de diagnostic este desigur de asemenea responsabil de cresterea incidentei tumorilor maligne care acum 30-40 ani nu erau recunoscute nici n timpul vietii, nici dup moarte. Nu este ns exclus ca o real crestere a incidentei cancerului s fie urmarea unor conditii proprii societtilor industrializate n care populatia este insuficient protejat fat de agentii carcinogeni. Astfel, se poate lega cresterea incidentei cancerului bronhopulmonar de atmosfera poluat a marilor orase industrializate si de rspndirea fumatului, dup cum iradierea accidental n cazul exploziilor nucleare, dar si n conditii industriale insuficient protejate sau de aplicatii medicale exagerate poate fi responsabil de o cresterea real a incidentei leucemiilor, limfoamelor si altor tumori. II. PRINCIPII DE CLASIFICARE A TUMORILOR Exist mai multe criterii dup care tumorile pot fi clasificate. Cel mai important este criteriul anatomo-clinic dup care tumorile se clasific n functie de propriettile lor clinice si anatomice; si mai ales dup gravitatea evolutiei lor, conditionat de aceste proprietti. Criteriul histogenetic se refer la tesuturile care genereaz diferite tipuri de tumori, imprimndu-le anumite proprietti evolutive si permitnd o mai bun diferentiere a prognosticului si tratamentului. A. CLASIFICAREA ANATOMO-CLINIC n functie de evolutia lor, tumorile se clasific n tumori benige care n lipsa unor complicatii particulare, nu pun n pericol viata organismului si tumori maligne, care n lipsa unui tratament timpuriu si adecvat si de multe ori n ciuda acestui tratament determin moartea bolnavului. De cele mai multe ori urmrirea evolutiei leziunilor tumorale, comportarea lor n functie de aplicare diferitelor metode terapeutice, n special n functie de exereza chirurgical, dar mai ales examenul atent al aspectului lor macroscopic si, prin excelent, microscopic permite aprecierea corect a naturii benigne sau maligne a unei tumori. Mai rar, evolutia clinic si chiar aspectul macroscopic nu permite o apreciere corect a naturii benigne sau maligne a unei tumori. n astfel de cazuri, n marea majoritate a lor, examenul histologic permite o apreciere sigur. Foarte rar ns nici examenul histologic nu permite aprecierea exact sau formuleaz doar supozitii asupra naturii tumorii. n aceste cazuri evolutia ulterioar a bolnavului, urmrit o perioad ndelungat de timp, va da un rspuns cert sau aproximativ la aceast problem. 1. Proprietti generale ale tumorilor benigne Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare, macroscopic si microscopic, tesuturilor din care au plecat si pe care le reproduc n mare msur. Acest aspect este urmarea caracterului diferentiat al proliferrii tumorale benigne, care este foarte asemntor cu proliferarea regenerativ sau reparatoare, cu exceptia faptului c nu este indus de necesittile organismului si nu are totdeauna tendinta s se opreasc. n urma acestui fapt, masele de tesut tumoral benign prin configuratia lor exterioar sau pe suprafata de sectiune permit de cele mai multe ori recunoasterea tesutului de origine pe care l reproduc excesiv si cu modificare proportiilor normale. 136

La microscop, celulele care formeaz tumorile benigne apar mature, bine diferentiate, prezint mitoze rare si totdeauna tipice. Vasele din tesutul tumoral prezint un aspect normal, cu peretii bine conturati de cele mai multe ori asigur o irigatie sanguin suficient. n urma acestui fapt modificrile distrofice sau necrotice sunt fenomene rare. Tesuturile pe care le reproduc tumorile benigne pot prezenta ns unele particularitti. Astfel, celulele pot fi mai numeroase dect n tesutul normal corespunztor, aranjamentul lor n cadrul arhitecturii caracteristice este mai putin ordonat, uneori aceast arhitectur se recunoaste cu oarecare deficultate, mai ales dac exist unele modificri distrofice. n special unele proliferri benigne glandulare prezint importante variatii de forme si dimensiuni, precum si tendinta de dilatare chistic. Tumorile benigne se caracterizeaz de cele mai multe ori printr-o vitez moderat sau lent de crestere, uneori oprindu-se din evolutie pentru lungi perioade de timp sau chiar definitiv. Aceast proprietate nu le mpiedic uneori s devin voluminoase. Exist si exceptii n sensul c cresterea poate s fie rapid, cu compresiunea tesuturilor nvecinate, simulnd malignitatea. Asa se ntmpl n cazul adenofibromului chistic gigant al glandei mamare, numit nc, din cauza aspectului macroscopic, sarcom chistic filod, n ciuda faptului c n majoritatea cazurilor este benign. Tumoarea creste rapid deformnd snul si determinnd ulceratia pielii, ceea ce poate induce n eroare asupra adevratei sale naturi. Examenul histologic precizeaz ns fr dificultate caracterul benign sau malign al neoplasmului. De cele mai multe ori, tumorile benigne sunt bine delimitate de tesuturile nconjurtoare, fiind chiar separate print-o capsul conjunctiv elaborat partial de tumoare, partial de tesutul n care aceasta apare. Alteori tumoarea este delimitat de o fals capsul format de tesuturile nconjurtoare comprimate, atrofiate. n ambele mprejurri, ndeprtarea chirurgical a tumorii, care n aceste conditii si pstreaz mobilitatea fat de tesuturile nconjurtoare, se face cu usurint. n acest sens se spune c cresterea tumorilor benigne are un caracter expansivcompresiv, nu infiltrativ ca cea a tumorilor maligne. Lipsa capsulei nu presupune ns n mod necesar malignitatea, ntruct exist si tumori benigne mai putin bine delimitate, cum sunt cele formate pe seama vaselor sanguine, fibroamele dermice sau adenoamele pleomorfe de gland salivar. n aceste cazuri, de fapt, ndeprtarea chirurgical este mai dificil si se produc recidive. n ciuda acestui aspect, tumorile respective nu metastazeaz niciodat si, n conformitate cu aspectul microscopic, trebuie considerate benigne. Delimitarea de cele mai multe ori net a tumorii benigne de organul sau tesutul n care a aprut, este responsabil de faptul c exereza chirurgical nu este urmat de obicei de refacerea tumorii. Tumorile benigne nu au tendint la recidiv. Cea mai important proprietate a tumorilor benigne si cel mai important criteriu de diferentiere a lor de tumorile maligne const n faptul c ele nu au tendinta de a se rspndi la distant sub form de leziuni secundare sau metastaze: tumorile benigne nu metastazeaz. Tulburrile patologice mai reduse, foarte rar cu urmri letale, pe care le produc tumorile benigne se datoresc n primul rnd circumstantei c ele nu infiltreaz tesuturile nvecinate si nu metastazeaz, n consecint ele pot fi ndeprtate n mod eficient. Aceast proprietate nu exclude ns diferitele urmri neplcute pe care aceste leziuni le produc n organism. Astfel, dup cum s-a mentiont, ele comprim si produc atrofia tesuturilor nconjurtoare, produc tulburri mecanice n functia organelor nconjurtoare sau ischemii de compresiune urmate de complicatii distrofice, inflamatoare sau hemoragice. Tumorile benigne ale glandelor endocrine produc de multe ori n cantitti patologice hormonii caracteristici ducnd la aparitia de diverse sindroame sau boli endocrine. Exist, n cazul unor tumori benigne, riscul transformrii lor maligne (polipii intestinului gros, papiloamele laringiene ale adultilor, unele hiperplazii limfoide aparent benigne etc.). Propriettile principale ale tumorilor benigne permit ns n majoritatea cazurilor aplicarea unui tratament radical si vindecarea bolnavului, ceea ce justific atributul de benign aplicat acestor leziuni. 137

2. Propriettile generale ale tumorilor maligne Tumorile maligne au fost numite nc din antichitate cancere, de la cancer, numele latin al racului. Nu se stie precis dac aceast denumire vine de la asemnarea tumorii maligne care infiltreaz tesuturile nconjurtoare cu configuratia animalului respectiv sau de la faptul c aderenta leziunii de organism este la fel de insistent ca si nclestarea racului, dup cum durerea, cel putin n ultima perioad a bolii, este la fel de lancinant si ireductibil ca si cea produs de agresiunea animalului respectiv. Natura cu totul deosebit a tumorilor canceroase a fost foarte plastic subliniat de Galenus, n secolul II e.n., cnd a clasificat umflturile sau tumorile care pot aprea n organism n tumori conforme naturii (secundum naturam), cum sunt hipertrofiile fiziologice (hipertrofia snilor fetelor la pubertate, hipertrofia uterului gravid), tumori alturi de natur (praeter naturam) cum sunt leziunile inflamatoare (flegmoane, abcese) sau tumorile benigen (polipi) si tumori contra naturii (contra naturam), ducnd implacabil la moartea bolnavului, cum sunt tumorile canceroase. Tumorile maligne nu seamn cu tesuturile din care apar si se deosebesc de orice tesut normal din organism. Aceast diferent este aparent att cu ochiul liber, ct si la microscop. Exist si importante deosebiri ultrastructurale, biochimice si moleculare. De obicei, tumorile maligne apar ca mase voluminoase de form neregulat, imprecis delimitate de tesuturile nconjurtoare, ele cresc rapid si infiltreaz, invadeaz si distrug aceste tesuturi. Au o culoare roz-albicioas, un aspect crnos, sngereaz la cea mai mic atingere. Cnd apar la exteriorul corpulul sau la suprafata unor cavitti sunt interesate de zone de necroz, ulceratie, hemoragii si supuratii. Consistenta lor este de cele mai multe ori dur, de o duritate lemnoas, dar se ntlnesc si cancere de o consistent mai moale, n special unele tumori maligne de natur conjunctiv sau tumori epiteliale degenerate mucos. Cnd tumoarea apare ca o excrescent de form neregulat, de conopid, cu baz larg de implantare se vorbeste de form vegetant a cancerului; uneori ntreaga regiune central a tumorii este nlocuit cu o ulceratie de form neregulat, cu aspect de farfurie cu margini grosolane, crnoase si fond hemoragic-necrotic-purulent, constituid forma ulcero-vegetant. n alte cazuri, examinatorul este impresionat n primul rnd de procesul ulcerativ, leziunea aprnd ca o ulceratie care se extinde progresiv n suprafat si profunzime distrugnd tesuturile nconjurtoare si avnd o form caracteristic de crater de vulcan. Aceast form ulcerativ se ntlneste constant n unele cancere cutanate si a fost numit ulcus rodens. n sfrsit, exist forme de cancer care se dezvolt n masa organelor compacte sau n peretii organelor cavitare ca niste formatiuni voluminoase constituind formele infiltrative (carcinoame ale oraganelor interne cum sunt rinichiul sau ficatul, diferite forme de sarcom). n unele cazuri, tumoarea infiltraz peretii organelor cavitare ngrosndu-i aproape uniform si conferindu-le duritate si rigiditate, cum se ntmpl n stomac. Ateori infiltreaz organele compacte indurndu-le si producnd n mod paradoxal retractia lor, cum se ntmpl n mod special cu glanda mamar. Astfel de tumori infiltrative care produc invadarea organului respectiv fr s determine o crestere important de volum sau chiar determinnd retractii sau scderi de volum, poart numele de tumori schiroase sau schirusuri, de la cuvntul grecesc skiros care nseamn dur. i formele infiltrative se pot ulcera transformndu-se n forme ulceroinfiltrative. Aspecte microscopice ale tumorilor maligne ntruct uneori modificri macroscopice similare celor produse de tumorile maligne pot fi realizate si de unele tumori benigne sau chiar de procese inflamatoare, diagnosticul de certitudine se stabileste prin examenul microscopic. Acesta pune n evident n tesutul canceros o anaplazie sau lips de diferentiere mai mult sau mai putin exprimat care face ca acest tesut s se deosebeasc, uneori foarte mult, de tesutul de origine. n comparatie cu celulele constituente ale tesuturilor normale si de multe ori chiar cu cele care formeaz tumori benigne, celulele canceroase sunt mai numeroase si mai mari existnd ntre 138

ele mari variatii n ce priveste dimensiunea citoplasmei si nucleilor, raportul dintre citoplasm si nuclei, continutul n cromatin al nucleilor si colorabilitatea lor. Viteza mare de crestere este expresia unei cantitti crescute de acizi nucleici, care determin aparitia de nuclei mari n raport cu citoplasma: fat de celulele normale n care raportul nucleo-citoplasmatic variaz ntre 1:4 -1:6, celulele canceroase prezint nuclei mari, apropiindu-se de un raport 1:1. Cantitatea mare de ADN nuclear determin de obicei hipercromazia nucleilor cancerosi dup cum cantitatea mare de ARN determin aparitia de nucleoli mari, multipli si de numerosi ribosomi n citoplasm, creia i confer un caracter bazofil sau pironinofil. Numrul mitozelor este crescut n comparatie cu tesuturile normale si se ntlnesc constante mitoze atipice caracterizate prin fusuri multiple si dezordonate de diviziune care duc la dispunerea cromozomilor n figuri de X sau Y. Aparitia de celule gigante cu nuclei mari sau multipli, de cele mai bizare forme, cu citoplasm vacuolar sau intumescent, permite s se vorbeas despre celule monstruoase caracteristice unor tumori maligne. Toate aceste abateri ale celulelor canceroase de la aspectul obisnuit al celulelor normale constituie atipia caracteristic tesutului tumoral malign. La aceasta se adaug atipia tisular sau arhitectural a tesutului canceros caracterizat prin faptul c celulele reproduc cu totul atipic, caricatural sau nu reproduc deloc un anumit tip de tesut, n urma lipsei aranjamentului celulelor tumorale. n functie de abaterile mai mari sau mai mici de la structura tesutului din care provine si n functie de atipia celular mai mult sau mai putin exprimat, tumorile maligne pot fi clasificate n forme bine, moderat sau putin diferentiate. ntruct de multe ori exist o concordant ntre lipsa de diferentiere a tumorii respective si o agresivitate mare, stabilirea gradului de diferentiere microscopic are n multe forme de cancer o valoare practic, permitnd aprecieri prognostice si conditionnd tratamentul. n legtur cu atipia mitozelor ntlnit n celulele canceroase, s-au studiat prin determinarea cariotipului, prin aprecierea numrului si structurii cromozomilor, aberatiilor pe care aceste celule le prezint de la numrul normal, euploid si de la aspectul normal al acestor structuri. Problema este cu att mai interesant cu ct se cunoaste faptul c la baza transformrii canceroase a celulelor exist una sau mai multe mutatii. n general, desi majoritatea celulelor canceroase sunt aneuploide, deci contin un numr anormal de cromozomi, de obicei mai numerosi, se ntlnesc si celule canceroase cu continut normal, diploid de cromozomi, mai ales n tumorile maligne surprinse ntr-un stadiu timpuriu. Anomaliile cromozomiale par s fie concomitente sau chiar s precead transformarea malign. Exist dovezi experimentale c astfel de modificri, numerice sau de form, nu sunt ntmpltoare ci intereseaz anumite grupe de cromozomi, anumiti cromozomi sau anumite locuri din structura unui cromozom n functie de factorul responsabil de transformarea canceroas. Cu rare exceptii, aceste modificri nu sunt caracteristice, nu constituie un "semn" (marker) pentru o anumit form de cancer. Cea mai important exceptie este leucemia granulocitar cronic n care "semnul" cariotipic specific este cromozomul Philadelphia (Ph) caracterizat printr-un brat scurt al unuia din cromozomii perechii 22. Modificarea este prezent n aproximativ 90 % din cei suferind de boala mentionat n toate celulele de origine mieloid inclusiv n eritroblasti si megacariocite. Ea apare ca urmare a unei translocatii de pe cromozomul 22 pe cromozomul 9. Formele de leucemie granulocitar cronic lipsite de aceast anomalie par s fie forme diferite de boal si, de fapt, au un prognostic mai defavorabil. Acest aspect sugereaz c leucemia granulocitar cronic, ca si alte forme de leucemie, ar fi boli monoclonale, urmarea nmultirii exagerate a descendentilor unei singure celule care a suferit mutatia malign, n cazul respectiv exprimat printr-o anomalie cromozomial caracteristic. Mai putin constant, la persoanele la care virusul Epstein-Barr determin limfom Burkitt sau alte forme de limfom, pe fondul unei imunodeficiente congenitale sau dobndite, se ntlnesc translocatii de pe cromozomul 8 pe cromozomul 14, uneori pe cromozomii 2 sau 22. Se ntlnesc de asemenea modificri ale cromozomului 22 la bolnavi cu meningioame sau ale cromozomului 13 n unele retinoblastoame. 139

Microscopul electronic confirm de asemenea atipia celulelor canceroase preciznd caracterul de multe ori monstruos al nucleilor si nucleolilor si punnd n evident deformri importante ale mitocondriilor, reticulului endoplasmatic sau ale aparatului Golgi. Celulele canceroase se caracterizeaz si electronooptic prin deosebita bogtie n ribozomi, exprimnd o sintez proteic exagerat. Utilizarea n diagnosticul microscopic al tumorilor maligne a unor metode imunohistochimice sau de biologie molecular a mrit foarte mult gradul de exactitate al acestui diagnostic: se poate preciza cu mult certitudine natura malign a tumorii, de multe ori nesigur pe preparate microscopice clasice, ct si originea ei, ceea ce ofer pretioase informatii prognostice si terapeutice. n cadrul metodelor imunohistochimice, utilizarea anticorpilor monoclonali care pun cu precizie n evident existenta unor structuri prin reactii enzimatice, permite evidentierea, pe lng antigenele oncofetale (antigenul carcinoembrionar, fetoproteina) si a altor structuri aprute n urma unor mutatii canceroase, cum este proteina 53. Alteori, natura tumorii maligne este recunoscut prin evidentierea unor structuri caracteristice tesutului de origine: cheratina pentru carcinoame sau mezotelioame, desmina pentru tumori musculare, vimentina pentru tumori mezenchimatoase, neurofilamentele sau bombesina pentru tumori de origine nervoas. Utilizarea sistemului CD de anticorpi monoclonali permite descifrarea exact a tumorilor limfoide, dup cum evidentierea antigenului Ki 67 n majoritatea celulelor tumorale indic o tumoare cu proliferare rapid, deci foarte malign. Aplicarea pe sectiuni a unor tehnici de biologie molecular a permis obtinerea de rezultate si mai subtile. Combinarea reactiei pentru punerea n evident a lanturilor de polimeraz (PCR) cu hibridarea in situ permite detectarea pe sectiuni microscopice de tesuturi a unor modificri minime sugernd transformarea malign a celulelor. Astfel, punerea n evident a oncogenelor N-myc sau c-erb B2 atrag atentia asupra unui neuroblastom, respectiv carcinom mamar, dup cum gena de fuziune bcr-aH este caracteristic leucemiei granulocitare cronice; gena Myo D1 indic natura rabdomiosarcomatoas a unei tumori, prezenta genei K-ras indic un carcinom de intestin gros. Modificri metabolice ale tesutului canceros Importanta modificrilor metabolice din tumorile maligne, n special ale matabolismului glucidic a fost subliniat n special de ctre Warburg, care a insistat asupra exagerrii proceselor fermentative cu diminuarea respiratiei si acumularea de acid lactic n majoritatea tesuturilor maligne. Aceast observatie a determinat studii sistematice asupra biochimiei tesuturilor canceroase n scopul punerii n evident a unor modificri caracteristice transformrii maligne. Aceste studii au artat c nu exist modificri biochimice caracteristice tuturor tesuturilor canceroase si numai tesuturilor canceroase. Tulburrile metabolice descoperite de Warburg si considerate de el cauza transformrii maligne se ntlnesc de fapt si n alte tesuturi caracterizate printr-o proliferare activ, cum sunt, de exemplu, tesuturile embrionare. n acest sens, nu se poate invoca astzi o modificare biochimic caracteristic transformrii maligne si exist mari deosebiri n ce priveste abaterile celulelor canceroase de la metabolismul si compozitia chimic a celulelor normale, n functie de lipsa mai mare sau mai mic de diferentiere a diferitelor tumori. Se poate ns afirma c cu ct o tumoare malign este mai putin diferentiat cu att prezint o tendint mai accentuat de simplificare a metabolismului, a profilului enzimatic, care se apropie de cel al celulelor fetale sau embrionare. Exist o convergent spre acest tip metabolic simplificat al tumorilor maligne putin diferentiate. n astfel de tumori se pune n evident o important crestere a cantittii acizilor nucleici ca si exagerarea activittii unor enzime, n special a dehidrogenazei lactice dar si a unor proteaze sau glicozidaze, n timp ce activitatea altor enzime, cum ar fi oxidazele ar fi diminuat. n diferite tumori apar enzime neobisnuite pentru tesutul respectiv, enzime ectopice, dup cum unele tumori produc hormoni sau substante polipeptidice cu actiune hormonal de asemenea neobisnuit pentru tesuturile respective. n cteva tumori, convertirea metabolismului normal este asociat cu aparitia de proteine caracteristice tesutului respectiv embrionar sau fetal, absente n tesutul adult: aceste structuri au fost numite antigene carcinoembrionare si au o real valoare practic n stabilirea diagnosticului 140

unor tumori si n urmrirea eficacittii tratamentului, reprezentnd adevrate semne sau markeri. n ultimul timp s-au pus n evident n unele tumori si enzime cu valoare de markeri cum ar fi, de exemplu, dezoxinucleotidiltransferaza, caracteristic leucemiilor cu celule T, enzim prezent n mod normal doar n timus. Ultimele observatii deschid perspectiva unui diagnostic biochimic, enzimatic, a diferitelor categorii de tumori maligne. Pentru diagnosticul practic este de asemenea important faptul c ntr-o serie de tumori situate la limita dintre benignitate si malignitate, determinarea pe sectiuni microscopice a activittii unei serii de enzime, n special legate de metabolismul glucidic si aprecierea lor cantitativ prin procedee de histoenzimologie cantitativ permite de multe ori precizarea naturii tumorii. Astfel, Wegmann a preconizat determinarea cantitativ a dehidrogenazelor din tesutul tumoral pe baza cantittii de formazan rezultat n urma activittii acestor enzime, apreciat prin densitometrie, sau mai bine, prin metode de microdensitometrie computerizat. n unele forme de cancer este util si determinarea structurii moleculare a unor enzime sau a proportiei diferitelor tipuri de izoenzime. Astfel, n cazul dehidrogenazei lactice, cresterea activittii enzimei n tesuturile canceroase se face n special pe seama fractiunilor izoenzimatice cu migratie lent, spre deosebire de tesutul corespunztor normal, displazic sau tumoral benign, n care activitatea n limite normale a enzimei se face predominat pe seama fractiunilor cu migrare rapid.O anumit crestere a proportiei fractiunilor cu migratie lent n tesuturile displazice sau tumorale benigne atrage atentia asupra posibilittii evolutiei leziunilor respective spre transformare malign. O expresie a acestor modificri moleculare este modificarea propriettilor structurale si functionale ale membranei celulelor canceroase care justific numele de boal de membran pe care unii specialisti o atribuie cancerului. Att structura molecular ct si compozitia chimic a membranelor acestor celule apar alterate: este tulburat activitatea enzimelor superficiale, inclusiv a enzimelor de transport, dup cum aparitia pe suprafata celulelor a unor structuri proteice neobisnuite determin de multe ori aparitia de noi antigene asemntoare antigenelor de histocompatibilitate. Modificrile structurale si functionale complexe mentionate sunt responsabile sau sunt expresia unor profunde transformri biologice a celulelor canceroase. Prezenta n celulele canceroase a unor structuri noi, a unor antigene tumorale, explic reactia imun pe care organismul o produce mpotriva tumorilor maligne pe care le-a generat. Pe de alt parte, punerea n evident a acestor antigene n tesuturi indic existenta malignittii si permite diagnosticul de precizie pe mici fragmente tisulare, prin utilizarea anticorpilor monoclonali. Propriettile biologice ale celulelor canceroase Celulele canceroase se caracterizeaz prin transplantabilitatea lor, adic o exprimat capacitate de a se nmulti n continuare cnd sunt preluate din organism si introduse n recipiente cu mediu nutritiv sau n alte organisme, de obicei cu structur genetic asemntoare. Ultima circumstant conditioneaz tumorigenitatea celulelor canceroase, capacitatea lor de a reproduce tumoarea n alte organisme. Unele cancere se caracterizeaz prin tumorigenitate foarte ridicat, prin capacitatea lor de a produce tumori chiar n organisme cu importante deosebiri genetice, inclusiv la animale de alt specie. Aceste proprietti sunt, partial, urmarea pierderii de ctre celulele canceroase a sensibilittii lor la inhibitia de contact, proprietate care face ca celulele netumorale, cnd sunt cultivate in vitro s prolifereze ntr-un singur strat pe suprafata vasului si s nceteze proliferarea cnd au stabilit contact cu alte celule. Celulele canceroase pot prolifera n straturi suprapuse si, de asemenea, spre deosebire de celulele normale, se pot nmulti si n mediul lichid, nu au nevoie s fie n contact cu peretele recipientului. Fenomenul este urmarea capacittii excesive, necontrolate de proliferare, care explic si posibilitatea ca celulele canceroase s invadeze si n ultim instant s ucid organismul care le-a generat. Alte proprietti ale tumorilor maligne: crestere rapid, invazie, recidiv, metastazare Viteza de crestere a tumorilor maligne depinde de gradul lor de diferentiere. n general, tumorile maligne cresc rapid, invadnd si distrugnd tesuturile nvecinate. Cu ct un cancer este 141

mai putin diferentiat, cu att prezint o crestere mai rapid. Unele tumori maligne au nevoie doar de cteva sptmni spre a-si dubla volumul, n timp ce altele de o perioad mai ndelungat de timp, pn la un an. Se ntlnesc mai rar si tumori maligne care cresc foarte lent, sau, aparent, rmn stationare ani de zile, pentru ca apoi la un moment dat s nceap s creasc rapid. Se cunosc cazuri de cancere, n special renale, care au rmas stationare timp de 10-15 ani. n majoritatea cazurilor, tumorile maligne sunt imprecis delimitate de tesuturile nvecinate pe care le infiltreaz si le distrug. Chiar cnd, aparent, unele cancere apar nconjurate de o capsul, examenul microscopic atent pune n evident infiltrarea tesutului conjunctiv de la periferia tumorii de prelungirile n form de picioruse de rac ale tesutului neoplazic. Distrugerea tesuturilor normale infiltrate este urmarea vitezei net superioare de crestere a tesutului tumoral, ct si a actiunii unor eventuali produsi toxici ai metabolismului tumoral. Unele cancere infiltreaz cu usurint tesutul conjunctiv datorit capacittii lor de a produce hialuronidaz, enzim care dezintegreaz colagenul, componenta de baza a substantei fundamentale si a fibrelor tesutului conjunctiv. Aceast crestere invaziv si infiltrativ a tumorilor maligne, lipsa lor de delimitare precis explic recidivele frecvente care se ntlnesc dup exereza chirurgical a acestor tumori. ntruct, mai rar, fenomenul se ntlneste si n cazul unor tumori benigne care au fost ndeprtate incomplet datorit lipsei de ncapsulare, numai examenul microscopic lmureste cu certitudine natura benign sau malign a tumorii recidivante. n ultim instant, caracterul malign al cancerului este urmarea direct a capacittii sale de a produce metastaze. Toate celelalte proprietti ale tumorii maligne ar putea fi controlate prin posibilittile terapeutice actuale. ns mprejurarea c nc din faz timpurie, de multe ori cnd este inaparent clinic, cancerul se poate nsmnta oriunde n organism, face tratamentul eficient al acestei boli foarte dificil, uneori imposibil. De fapt, criteriul esential al malignittii sau benignittii unei tumori const n faptul c este capabil sau nu s produc metastaze. Cu rare exceptii, toate tumorile maligne produc metastaze. Cele mai cunoscute exceptii sunt tumorile maligne ale sistemului nervos central si carcinomul bazocelular al pielii, ambele tumori invazive si distructive dar care metastazeaz cu totul exceptional. n general, exist un raport direct ntre capacitatea proliferativ, invaziv sau dimensiunile unei tumori si capacitatea sa metastazant. Se ntlnesc ns si cazuri de tumori bine diferentiate, cu crestere lent, care produc metastaze numeroase si mari, dup, cum alte tumori cu crestere rapid timp de ani de zile nu metastazeaz. Din aceast cauz chiar examenul microscopic al tumorii primitive permite numai cu oarecare aproximatie previziunea asupra capacittii metastazante a tumorii respective. Capacitatea metastazant deriv din propriettile particulare ale celulelor canceroase. Datorit unui continut sczut n calciu si prezentei pe suprafata lor a unor mucoproteine anormale, aceste celule prezint o coeziune sczut, aderenta ntre ele este mic. Ele si-au pierdut si proprietatea inhibitiei de contact care opreste multiplicarea celulelor normale cnd vin n contact cu alte celule: aceast circumstant are probabil o mare important n supravietuirea fragmentelor de tesut tumoral si nsmntarea lor n diverse regiuni ale organismului. n culturi de tesuturi s-a observat de asemenea c celulele canceroase prezint o mobilitate crescut n comparatie cu celulele normale, cu exceptia leucocitelor, ceea ce le permite s nainteze de-a lungul diferitelor traiecte ntlnite n cale. Mentionata activitate enzimatic si unii metaboliti toxici ai celulelor tumorale nsmntate la distant le permite s distrug tesuturile nconjurtoare inclusiv tesutul osos. Capacitatea transplantelor canceroase de a supravietui mai bine n culturi de tesuturi sau n alte organisme, datorit vitezei de proliferare mare, este si ea responsabil de cresterea metastazelor. Cele mai multe metastaze se produc pe calea vaselor limfatice si sanguine. Metastazarea pe cale limfatic, reprezint calea preferential de rspndire a cancerelor epiteliale, mai putin a celor conjunctive, care prefer si au o mai bun posibilitate s utilizeze vasele sanguine. n general, embolii tumorali urmeaz calea celor mai apropiate vase limfatice si metastazele apar n primul rnd n nodulii limfatici regionali. n cancerul mamar situat la jumtatea extern a 142

glandei, metastazele se produc de obicei n nodulii axilari, n cele cu localizare medial si n nodulii mamari externi. n cancerul de buz se ntlnesc metastaze n nodulii submaxilari, n cancerul rectal n nodulii perirectali si mezenterici. Din aceast cauz ndeprtarea organului cu cancer mpreun cu nodulii limfatici regionali asigur de multe ori vindecarea bolnavului. Nu exceptional ns celulele tumorale pot evita nodulii regionali cnd acestia sunt fibrozati sau obliterati de procese inflamatoare si s apar metastaze "saltante", uneori n nodulii situati la mare distant de organul cu tumoare. De asemenea, obliterarea nodulilor regionali de embolii tumorali poate determina directia retrograd a metastazelor. n cancerul bronhopulmonar care metastazeaz caracteristic n nodulii hilari si mediastinali, se pot ntlni metastaze si n nodulii paraaortici, n alte grupe abdominale, n ganglionii cervicali; n tumorile testiculare care intereseaz caracteristic nodulii abdominali, apoi pe cei mediastinali, se ntlnesc rar metastaze n nodulii inghinali. Deschiderea unor vase limfatice n structuri venoase explic fenomenul aparent paradoxal al lipsei metastazelor n nodulii regionali si a prezentei lor n diferite organe. Calea sanguin este utilizat n special de tumorile maligne conjunctive, dar si de formele avansate de cancere epiteliale. Se utilizeaz capilarele si venele, mai putin arterele protejate mpotriva ptrunderii celulelor tumorale de peretii lor mai grosi. Pe cale sanguin se produc cu predilectie n plmni si ficat, datorit vascularizatiei abundente a acestor organe. Embolii tumorali ptrund n ramurile venei porte, se opresc de obicei n ficat, cele de pe teritoriul celor dou cave n plmn. Cancerul din apropierea coloanei vertebrale (tiroid, prostat) produce frecvent metastaze vertebrale pe calea plexurilor venoase paravertebrale. Aceleasi structuri venoase par responsabile de metastazele caracteristice pe care neuroblastoamele de gland suprarenal la produc n calota cranian. Strbaterea retelei capilare pulmonare si ptrunderea celulelor tumorale n inima stng este urmat de diseminri n orice organ, n special n creier si rinichi, organe de asemenea bogat vascularizate. Splina constituie o exceptie prin raritatea metastazelor fr s existe o explicatie satisfctoare a acestui fenomen. De multe ori din sngele bonavilor cu cancer se pot izola celule tumorale, ceea ce constituie un semn prognostic defavorabil, desi acest lucru nu este n mod obligator urmat de aparitia de metastaze. Unele carcinoame prezint o evident predilectie pentru invazia vascular, mai ales venoas: carcinomul cu celule renale invadeaz, nu rar, ramurile venei renale si vena renal si produce uneori trombi tumorali care prin vena cav inferioar pot ajunge n ventricolul drept. Carcinomul hepatocelular ptrunde n ramurile venelor porte sau hepatice, uneori aceste invazii sub form de trombi tumorali nu sunt urmate de o diseminare mai larg. Totusi, punerea n evident la microscop a invaziei vasculare reprezint fr ndoial un semn prognostic defavorabil. Nu se poate explica totdeauna pe baza circuitelor vasculare simpatia deosebit a unor cancere pentru anumite organe. Astfel, carcinomul bronhopulmonar metastazeaz n glandele suprarenale n lipsa altor determinri secundare. Carcinomul mamar sau bronhopulmonar intereseaz mai des creierul dect alte forme de cancer visceral. n producerea metastazelor care utilizeaz preferential calea vaselor limfatice sau sanguine se recunosc dup Robbins mai multe etape cum ar fi penetrarea vaselor de ctre tesutul tumoral, eliberarea de celule tumorale sau emboli n curentul limfatic sau sanguin, oprirea si aderenta acestor emboli la nivelul unor structuri vasculare mici, invazia peretilor acestor vase si aparitia unui suport vascular si conjunctiv al implantului tumoral. Invazia tesuturilor si a vaselor limfatice sau sanguine reprezint momentul initial, dar esential al producerii metastazelor. Nu se produc metastaze n tumorile maligne care, asemeni carcinoamelor intraepiteliale, nc n-au invadat tesutul conjunctiv si nu au venit n contact direct cu structurile vasculare. Structurile limfatice si venoase sunt mai susceptibile de a fi invadate de celule tumorale, datorit peretilor lor subtiri. Ptrunderea celulelor tumorale n lumenul vascular poate s nu fie urmat de diseminare cnd determin o tromboz care exclude din circulatie vasul respectiv. 143

Dup oprirea embolilor din vasele mici sau n nodulii limfatici, strbaterea peretilor vasculari este facilitat de echipamentul enzimatic al celulelor tumorale, care dezintegreaz componenta fibrilar si substanta fundamental a tesutului conjunctiv. n tesutul n care s-a oprit embolul tumoral, de cele mai multe ori se produce o reactie inflamatore contra acestuia, creia i se atribuie semnificatia unei reactii imune. n majoritatea cazurilor aceast reactie nu reuseste s distrug celulele tumorale care ncep s prolifereze. Mai mult, aceast reactie este originea unui tesut de granulatie care ulterior se transform n tesut conjunctv vascular care va constitui stroma nutritiv a tumorii respective. Pe lng cele dou ci principale vasculare de metastazare, tumorile se pot rspndi si de-a lungul unor cavitti sau canale naturale ale organismului. Acest aspect se ntlneste de obicei la nivelul cavittii peritoneale, dar si alte spatii, cum sunt cavittile pleurale, pericardul, articulatiile sau spatiile subarahnoidiene pot fi interesate. Aceast modalitate este caracteristic pentru carcinoamele ovariene, care se nsmnteaz uneori pe ntreaga suprafat a peritoneului sub forma unei glazuri tumorale, care nu rar rmne la suprafat. Este foarte caracteristic nsmntarea peritoneal a carcinomului mucinos al ovarului care transform peritoneul, n special epiploonul mare, n mase gelatinoase (pseudomixom peritoneal). i unele carcinoame pornite din mucoasa gastric sau intestinal, dup ce au strbtut peretele organelor respective, se pot nsmnta pe suprafata peritoneului. Se observ si nsmntarea tumorii dintr-un plmn n altul pe cale bronsic sau nsmntarea unor cancere ale tubului digestiv n alte segmente. Exist si cazuri n care este evident transplantarea tumorii prin intermediul instrumentelor sau mnusilor chirurgicale. Pentru aceasta pledeaz producerea nodulilor metastatici pe traiectul inciziilor operatoare sau al punctiei exploratoare. Se pare ns c aceast form de rspndire a tumorii este mai rar ntlnit datorit precautiilor care se iau n cursul actului operator, ct si datorit dificulttii celulelor transplantate pe cale mecanic de a supravietui n noul loc. Sectiunile histologice relev si posibilitatea extensiunii tumorii pe calea spatiilor perineurale, de-a lungul nervilor. Aceast modalitate se ntlneste n unele carcinoame rinofaringiene care invadeaz baza creierului. Majoritatea metastazelor se ntlnesc n primii 1-2 ani de la aparitia tumorii primitive. Exist ns si situatii cnd ele apar la multi ani, chiar si dup 20 de ani de la ndeprtarea tumorii primitive. n aceste cazuri se presupune c celulele canceroase rspndite n organism au persistat n acest interval ntr-un stadiu vegetativ, vorbindu-se de celule canceroase adormite. O modificare a echilibrului dintre organism si aceste celule sub actiunea unor factori identici sau asemntori celor carcinogeni permite probabil activarea si proliferarea acestor celule. n general, metastazele reproduc aspectul microscopic al tumorii primitive, ceea ce permite de multe ori recunoasterea cu precizie sau cu mult aproximatie a punctului de plecare. Exist ns si situatii cnd nu se poate preciza natura tumorii primitive numai pe baza aspectului microscopic al metastazei. Chiar si cnd acest lucru este posibil, se remarc totusi diferente ntre gradul de diferentiere al tumorii primitive si al celei secundare, n ambele sensuri. De obicei tumori primitive mai diferentiate produc metastaze nediferentiate, dar si situatia invers poate fi ntlnit. O comportare neobisnuit dar posibil este disparitia spontan a metastazelor n urma ndeprtrii chirurgicale a tumorii primitive. n aceste cazuri se presupune interventia eficient a imunittii antitumorale. De cele mai multe ori aspectul macroscopic al leziunii tumorale ne lmureste asupra naturii sale primare sau secundare. Tumoarea primar este de obicei unic, voluminoas, imprecis delimitat. Metastazele apar ca noduli multipli, destul de bine delimitati, de dimensiuni mai reduse. Exist ns exceptii, n unele cazuri numai necropsia sistematic completat de examen microscopic precizeaz n ultim instant locul de pornire si natura unui cancer, mai ales n cancere de dimensiuni reduse cum sunt unele cancere bronhopulmonare, de vezic biliar, de prostat sau tiroid, care produc metastaze voluminoase si multiple. n unele cazuri numai examenul microscopic insistent al diferitelor organe suspectate pune n evident o form ocult de cancer responsabil de producerea metastazelor. 144

Tumorile maligne determin n primul rnd complicatii locale, compresiune, hemoragii, infectii, necroze ale tesuturilor nconjurtoare, mult mai grave dect n cazul tumorilor benigne. Diseminarea metastatic duce la aparitia unor tulburri generale grave, de multe ori mortale, prin alterarea sau scoaterea din functie a unor organe importante (creier, ficat, glande suprarenale). Hemoragii, de multe ori multiple si repetate, dar si metastaze extinse n mduva hematogen determin anemia pronuntat a bonavilor de cancer. O anorexie rebel caracteristic ultimei perioade a bolii, o stare de intoxicatie atribuit metabolitilor tumorali (toxohormoni) cauzeaz o slbire extrem cu importante modificri distrofice cunoscut sub numele de casexie canceroas. Complicatii intermitente, infectii grave, mai ales pulmonare, hemoragii masive, insuficiente acute ale diverselor organe (ficat, rinichi, suprarenale) produc moartea nainte de instalarea strii mentionate. Necroza, constant ntlnit mai ales n tumorile carcinomatoase este responsabil de o diatez trombogen observat la unii bolnavi. Eliberarea de factori trombogeni din tesutul necrotic ar fi responsabil, alturi de vrsta naintat si stationarea prelungit n pat, de aparitia trombozelor venoase adesea multiple, rezolvndu-se la un anumit nivel spre a reapare la altul, mai ales pe traiectul venelor periferice. Ele constituie tromboflebita migratoare sau semnul lui Trousseau, ntlnit n cancere viscerale mai ales pancreatice. Prin aceleasi mecanisme se explic si aparitia n formele avansate de boal a unor depozite fibrinohematice pe valvele endocardice, n special n inima stng, mai rar n dreapta, constituind endocardita trombotic sau marantic. Leziunile produc uneori semne stetacustice si pot fi originea unor emboli ducnd la infarcte cerebrale, renale, pulmonare sau n alte organe. Mai rar, aceste vegetatii de obicei sterile se nsmnteaz cu microbi genernd endocardite bacteriene cu evolutie subacut. Necroze extinse ale tesutului tumoral, mai ales n conditii de radioterapie sau tratament cu citostatice, produc uneori aparitia de infarcte urice la vrful piramidelor renale sub forma unor depozite aurii de urati. n concluzie, deosebirile esentiale ntre tumorile benigne si cele maligne sunt urmtoarele: 1. Tumorile benigne cresc lent prezentnd perioade ndelungate de stagnare spre deosebire de cele maligne care cresc rapid. 2. Tumorile benigne seamn n general cu tesuturile din care au plecat, cnd le privim cu ochiul liber sau la microscop, n contrast cu aspectul atipic, macroscopic, dar n special microscopic la tumorilor maligne. Examenul microscopic punnd n evident atipia canceroas, reprezint cea mai precis metod de diagnostic a acestor leziuni. 3. Tumorile benigne sunt de obicei bine delimitate de tesuturile nconjurtoare, pe care le comprim dar nu le infiltreaz: cresterea lor este compresiv nu infiltrativ ca n cazul tumorilor maligne. 4. Datorit acestor proprietti, tumorile benigne recidiveaz rar, spre deosebire de tumorile maligne n cazul crora recidiva este frecvent. 5. Cea mai important deosebire const ns n faptul c tumorile maligne se rspndesc n organism, produc metastaze, n timp ce tumorile benigne nu determin astfel de tulburri. Aceste deosebiri permit n majoritatea cazurilor un diagnostic exact prin examene clinice si paraclinice, care trebuie ns confirmat prin examen microscopic. B. CLASIFICAREA HISTOGENETIC Clasificarea histogentic mparte tumorile n functie de tesuturile de origine, ceea ce le confer de fapt anumite particularitti evolutive cu deosebit important practic, prognostic si terapeutic. Marea majoritate a tumorilor pleac din tesuturile epiteliale (tumori epiteliale) sau mezenchimatoase (tumori mezenchimatoase). Particularitti structurale si evolutive prezint si tumorile plecate din tesutul nervos si alte structuri de origine neuroectodermic (tumori nervoase, tumori melanice, tumori APUD) sau din tesuturi cu caracter embrionar (tumori embrionare). Fiecare grup este constituit din forme benigne si maligne. 145

1. Tumori epiteliale Tumorile epiteliale pleac din epiderm si anexele sale, din mucoase, ca si din parenchimul epitelial al diferitelor organe. a. Tumori epiteliale benigne Caracterul anatomo-clinic al tumorilor epiteliale benigne este determinat de originea lor din epiteliul pavimentos al pielii sau al unor mucoase, din epiteliul glandular al altor mucoase sau din diferite organe cu structur epitelial. A. Tumorile aprute pe epiteliul pavimentos stratificat cutant sau mucos (cavitate bucal, faringe, laringe, esofag, canal anal, vagin, portiune extern a colului uterin, gland, conjunctiv) ca si pe epiteliul de tranzitie sau uroteliul cilor urinare se numesc papiloame. Se prezint ca proeminente cu suprafat neted sau rugoas, muriform. Baza de implantare poate s fie mai larg (forme sesile sau viloase) sau mai ngust n form de piciorus (forme pediculate sau polipoide). De obicei se observ o delimitare net a excrescentei de suprafata cutanat sau mucoas. Microscopic, portiuni ngrosate ale epiteliului multistratificat se dispun pe axe fine conjunctiv -vasculare formnd prelungiri n form de degete sau papile de unde si numele leziunii. Caracteristic papilomului, ca si celorlalte tumori epiteliale benigne este integritatea constant a membranei bazale, care poate fi demonstrat pe preparate colorate PAS sau impregnate cu nitrat de argint. n acelasi timp epiteliul proliferat pe seama portiunii spinoase (acantoz) sau cornoase (cheratoza) sau pe seama ambelor portiuni conserv n general stratificarea celular si nu se ntlnesc atipii; mitozele nu sunt observate cu exceptia stratului bazal. Papiloamele cutanate, numite si veruci, se prezint sub mai multe aspecte. Formele obisnuite sunt numite papiloame cheratozice, fiind constituite dintr-un strat gros superficial de cheratin dispus pe un epiderm acantozic. Se ntlnesc la orice vrst si sex, incidenta creste ns n functie de vrst, mai ales pe fat. La persoane de vrst mijlocie sau naintat, pe trunchi, pe brate sau pe fat se pot ntlni mici excrescente bine delimitate de culoare brun constituite din hiperplazia tipic a stratului bazal si spinos acoperite de stratul cornos ngrosat care formeaz perle printre celelalte celule. Culoarea nchis provine de la pigmentatia abundent a celulelor din stratul bazal. Numite mult timp veruci senile se prefer astzi termenul de papiloame bazocelulare sau veruci seboreice, ultimul termen exprimnd impregnarea cu sebum a perlelor cornoase care dau la palpare senzatia c leziunea este "uns". Aparitia ntr-o scurt perioad de timp a numeroase veruci seboreice coincide uneori cu existenta unui cancer visceral (semnul lui Leser-Trelat). O leziune care a produs mult timp confuzie este cheratoacantomul, un papilom cu crestere rapid ntlnit pe fat si pe mini si la care fenomenele exprimate de cheratinizare cu formare de numeroase perle cheratozice sugereaz un carcinom spinocelular. Desi recidiveaz unerori, caracterul benign al leziunii este subliniat de proprietatea de a involua spontan, de unde si numele mai vechi de carcinom spinocelular autovindecabil sau cel mai recent de papilom pseudocarcinomatos. n ultimul timp s-a demonstrat natura viral a unor papiloame cutanate. Astfel, o varietate de virus papiloma este responsabil de aparitia la copii si tineri, pe degete, palme si antebrate, a unor leziuni papilomatoase, de obicei multiple, numite veruci vulgare. Se prezint ca mici excrescente cu suprafata rugoas, frecvente n anumite colectivitti, mai ales n scoli si nu rar involueaz spontan dup ctva timp. Microscopic, proliferarea papilomatoas const dintrr-o ngrosare a stratului cornos, n timp ce n stratul granulos se ntlnesc n mod caracteristic celule vacuolizate continnd incluzii intranucleare produse de virus. Cnd leziunea este format din mai multe prelungiri digitiforme se numeste veruc digitiform, cnd const dintr-o singur prelungire filiform, asa cum se ntlneste n special la pleoape se numeste veruc filiform. Pe 146

plant papilomul poate simula o bttur (veruc plantar). Formele netede se numesc veruci plane. Un virus din grupul papiloma este de asemena responsabil de leziuni papilomatoase multiple n regiunea ano-genital a persoanelor cu igien neglijat. Apar sub form de excrescente multiple, ascutite, uneori cu dispozitie conopidiform si sunt numite condiloame acuminate sau vegetatii veneriene. n sfrsit, un virus din grupul variola-vaccina produce aparitia moluscului contagios, leziune n care hiperplazia papilomatoas a epidermului pare s se nfunde n profunzimea dermului si n care se ntlnesc celule continnd corpusculi rotunzi, hialini, foarte caracteristici, reprezentnd agregate de elemente virale. Toate aceste leziuni papilomatoase epidemice se caracterizeaz prin evolutia lor benign, transformarea lor malign fiind foarte rar. Comportarea papilomalor aprute pe mucoase pavimentoase este mai capricioas. De exemplu, pe mucoasa laringian se ntlnesc papiloame, de obicei multiple la copii si adolescenti, unice la adulti. Din cele juvenile s-a pus n evident un virus asemntor celui din papiloamele cutanate. Leziunile au de obicei o evolutie favorabil putnd involua spontan. La adulti prezint o anumit tendint de recidiv si invazie a tesuturilor nvecinate (papilomatoz invaziv) sau chiar de transformare malign. Aceleasi complicatii se pot ntlni n unele papiloame vulvare, vaginale sau peniene la persoane mature. n mucoasa nazal sau conjunctival tendinta de invaginare a mucoasei hiperplaziate poate s simuleze transformarea malign (papilom intervertit). Tendinta de recidiv si transformare malign este att de exprimat n papiloamele cu celule de tranzitie care apar pe mucoasa cilor urinare, n special n vezica urinar, nct numerosi specialisti recomand ca aceste leziuni s fie considerate si tratate ca forme timpurii de cancer. Totusi clasificarea histologic a tumorilor vezicii urinare recunoaste existenta unui papilom cu celule tranzitionale, cnd aceste celule se mentin ordonate formnd nu mai mult de 5-6 straturi pe papilele respective. Tumorile benigne aprute pe suprafata mucoaselor glandulare n special digestive, respiratoare, genitale, ca si tumorile benigne formate pe seama diferitelor glande sau organe cu structur epitelial poart numele de adenoame. La nivelul mucoaselor se mai numesc si polipi glandulari sau adenomatosi ntruct apar ca excrescente polipoase de multe ori pediculate. Aceste leziuni trebuie deosebite de formatiunile cu aspect macroscopic similar dar de natur inflamatoare, polipii inflamatori, ntlniti mai frecvent n cavittile nazale, pe laringe dar si pe alte mucoase. Adenoamele sau polipii adenomatosi sunt tumori constituite din glande (adenoame tubulare) uneori cu dispozitie papilar (adenoame papilare), putnd exista si ambele dispozitii (adenoame tubulo-papilare). Nu rar se ntlneste aspectul chistic al adenoamelor (adenoame chistice). Comportarea adenoamelor de pe suprafata diferitelor mucoase este variat. Adenoamele gastrice prezint o tendint redus de transformare malign. O tendint de transformare malign prezint ns polipii adenomatosi antrali (pn la 15% din cazuri) unici, mari, avnd asemnri microscopice cu polipii intestinului gros. Exist de asemenea o si mai marcat tendint de transformare malign n polipii adenomatosi ai intestinului gros. Acest tendint este n special pronuntat n forma numit adenom vilos ntlnit n segmentul rectal sau recto-sigmoidian al persoanelor n vrst, sub forma unei leziuni unice, voluminoase, de obicei sesil cu suprafat format din prelungiri. Riscul este de asemenea mare n diferitele forme de polipoze sau adenomatoze multiple familiale, boli n care mucoasa intestinului gros este presrat cu zeci si chiar sute de polipi adenomatosi. n afar de forma obisnuit, un indice ridicat de transformare malign se ntlneste si n sindromul Gardner n care polipoza intestinal este asociat cu tumori multiple n diverse organe (osteoame, fibroame ale tesuturilor moi, chisturi cutanate), sindromul Turcot n care polipii coexist cu tumori cerebrale. n polipoza multipl familial tip PeutzJeghers n care polipii se ntlnesc pe tot traiectul tubului digestiv ncepnd cu stomacul si sunt asociati cu pete melanice n cavitatea bucal, pe buze si pe degete, transformarea malign este foarte rar. Ea nu se ntlneste nici n polipii hiperplazici ai intestinului gros care se prezint ca 147

mici hiperplazii glandulare circumscrise n grosimea mucoasei. De asemenea, nu se malignizeaz polipul de retentie (polipul juvenil), leziune emisferic, rar pediculat a mucoasei intestinale, constituit din glande dilatate chistic ntr-o strom fibrovascular, ntlnit la copii si tineri. Toate aceste observatii sugereaz c n marea majoritate a cazurilor, dac nu totdeauna, carcinomul intestinului gros apare n legtur cu o leziune precedent de tip polipos, perspectiva de transformare malign a unei astfel de leziuni fiind cu att mai mare cu ct leziunea este mai voluminoas. Transformarea malign este exceptional n polipii adenomatosi ai colului uterin si ai cavittii uterine. Adenoamele se ntlnesc si n organele cu structur epitelial compact, n ficat, rinichi, pancreas, glande salivare, diferite glande endocrine, dar si n glanda mamar, ovare, testiculi, prostat, glande cutanate anexe. Uneori sunt formate din cordoane si trabecule de celule epiteliale (adenoame trabeculare), alteori din structuri glandulare (adenoame tubulare). n ovare, gland mamar sau prostat, ca si n glandele sudoripare, exist tendinta de dilatare chistic a lumenelor glandulare umplute cu secretie n care ptrund prelungiri papilare ale epiteliilor hiperplazice (adenoame chistice papilifere) producnd mai ales n cazul ovarului, uneori si al glandei mamare, importante cresteri ale volumului organelor respective. n majoritatea cazurilor exist o redus tendint de transformare malign a adenoamelor, dar se ntlnesc numeroase exceptii. Majoritatea chistadenoamelor seroase ale ovarului prezint o exprimat tendint de transformare malign, spre deosebire de formele mucinoase. n cazul adenoamelor renale, frecventa transformrii carcinomatoase i-a ndemnat pe specialisti s ndeprteze rinichiul continnd astfel de leziuni cu diametrul peste 5 cm, unii chiar peste 3 cm, cu exceptia variantei cu celule oncocitare (celule cu citoplasm acidofil) care se comport constant benign. n unele cazuri, adenoamele secret substante caracteristice celulelor din care s-au dezvoltat (adenoame functionale), mai ales n cazul adenoamelor glandelor endocrine. Adenoamele functionale tiroidiene sau paratiroidiene sunt de multe ori cauza hipertiroidismului sau a hiperparatiroidismului. n cazul hipofizei, adenomul acidofil cu celule alfa produce, n functie de vrst, gigantismul sau acromegalia, cel cu celule acidofile epsilon determin importante tulburri ale functiei sexuale, att la brbat ct si la femeie, dup cum cel cu celule bazofile duce la aparitia bolii Cushing. Simptomatologia ultimei boli poate fi reprodus si de adenomul de corticosuprarenal, aprut n special pe seama hiperplaziei stratului fasciculat si reticular. Adenomul corticosuprarenalian generat de hiperplazia stratului glomerular produce aldosteronismul, cel generat de stratul reticular produce sindromul adrenogenital. b. Tumorile epiteliale maligne Tumorile epiteliale maligne se numesc carcinoame sau epitelioame. Numele de carcinom vine de la cuvntul grecesc karkinos care nseamn rac. Denumirea de epiteliom este mai putin utilizat, unii specialisti o ntrebuinteaz numai n cazul tumorilor maligne plecate din epiteliul pavimentos stratificat sau epidermoid. Carcinoamele constituie marea majoritate a tumorilor maligne, aproximativ 80% din ele, prezint o evident tendint de a apare la o vrst mai naintat, dup 40-50 de ani, incidenta lor crescnd proportional cu vrsta. Dup unele cercetri, carcinomul de prostat s-ar ntlni la 4080% din brbatii trecuti de 80 de ani. Dup cum s-a mentionat exist si forme de carcinom care se ntlnesc nu exceptional sub 40 de ani (carcinom mamar, carcinom de col uterin) sau chiar sub 30 de ani (carcinom tiroidian, carcinom de gland salivar, carcinom nediferentiat rinofaringian). Ultima form se ntlneste chiar si la copii, dar n general, carcinoamele sunt exceptionale la aceste grupuri de vrst. n opozitie cu sarcoamele, constituite, de obicei, dintr-un singur fel de tesut, carcinoamele au o structur mai complex, fiind formate att din tesutul neoplazic ct si dintr-o strom conjunctiv-vascular, al crei rol este s sustin si s hrneasc celulele tumorale. Consistenta carcinoamelor variaz n functie de raportul dintre tesutul tumoral si strom. n formele fibroase sau schiroase n care tesutul tumoral redus, sub form de mici cordoane sau 148

chiar celule izolate se gseste ntr-o strom conjunctiv fibroas abundent, tumoarea este foarte dur, de consistent lemnoas. Cnd tesutul tumoral abundent se gseste ntr-o strom conjunctiv redus, consistenta tumorii este mai moale, asemntoare creierului (forme encefaloide sau medulare). ntre aceste dou variante se situeaz carcinoamele simple, de consistent intermediar, cnd tesutul tumoral si stroma sunt reprezentate n proportie aproape egal. Prezenta stromei, care determin un contact mijlocit al tesutului tumoral cu vasele sanguine este responsabil de faptul c, spre deosebire de sarcoame, fenomenele de necroz sunt mai frecvente n carcinoame, unde de multe ori componenta vascular a stromei este insuficient pentru a furniza cantitatea necesar de snge tesutului tumoral. Necrozele si ulceratiile sunt caracteristice carcinoamelor. De asemenea, cel putin ntr-un stadiu timpuriu, lipsa contactului nemijlocit cu vasele sanguine determin preferinta carcinoamelor pentru metastazarea pe cale limfatic. n formele timpurii de carcinom, ndeprtarea tumorii mpreun cu nodulii limfatici regionali ofer de multe ori sanse de vindecare definitiv. Din aceast cauz, n general, evolutia carcinoamelor este mai putin grav dect a sarcoamelor. Dup un anumit timp ns, invazia masiv a tesutului nconjurtor permite cele mai extinse metastaze pe cale vascular si n cazul carcinoamelor. n sfrsit, raporturile carcinomului cu tesutul conjunctiv determin faptul c n fazele timpurii ale leziunii se poate observa situatia cnd pe o anumit portiune a epiteliului exist toate modificrile microscopice caracteristice carcinomului, cu exceptia ruperii membranei bazale si a invaziei tesutului conjunctiv. Astfel de forme timpurii de neoplazie epitelial malign au fost numite carcinoame intraepiteliale sau carcinoame in situ. Ele au fost observate datorit unor posibilitti speciale de investigatie mai ales la nivelul colului uterin, tegumentelor, vezicii urinare, glandei mamare, testiculului dar si n alte organe, ceea ce permite presupunerea c toate carcinoamele ncep printr-un astfel de stadiu. Uneori carcinomul se mentine luni, mai rar chiar ani de zile n acest stadiu. Recunoasterea leziunii are o important capital, ntruct posibilitatea de metastazare fiind exclus (membrana bazal intact separ celulele tumorale de vasele limfatice si sanguine), ndeprtarea corect a leziunii duce ntotdeauna la vindecarea definitiv a bolnavului. Executarea din ce n ce mai frecvent a biopsiei endoscopice pune din ce n ce mai des n evident si n alte organe (suprafata unor polipi intestinali, mucoasa gastric, mucoasa bronsic) forme aparent neinvazive intraepiteliale de cancer. n functie de caracterul structural al celulelor tumorale care ncearc s reproduc aspectul epiteliului din care pleac, dar si a altor tipuri de epiteliu, exist mai multe varietti de carcinoame, prezentnd varietti evolutive diferite. n acest sens se descriu carcinoame epidermoide, glandulare, nediferentiate si organoide. Carcinoamele epidermoide Din epiderm, din mucoasele pavimentoase, dar si din zonele de metaplazie pavimentoas a altor epitelii, pleac tumori maligne care reproduc n oarecare msur structura epiteliului pavimentos, numite din aceast cauz carcinoame pavimentoase sau epidermoide. Forma curent ntlnit de carcinom pavimentos, care apare pe piele si pe diferite mucoase, dar si n unele organe, este carcinomul spinocelular sau scuamocelular, numit astfel fiindc este format din placarde de celule poligonale asemntoare celor din stratul spinos al epiteliului pavimentos. Dup cum aceste celule prezint sau nu fenomene de cheratinizare, exist forme cheratinizante si necheratinizante, exprimnd un grad mai mult sau mai putin avansat de diferentiere si uneori o evolutie mai lent sau mai rapid. n formele cheratinizante, celulele ncrcate cu cheratin din centrul placardelor tumorale se dispun unele peste altele dnd nastere unor structuri rotunde cu aspect de bulb de ceap, numite perle epiteliale sau globi epidermici. Carcinomul spinocelular, dup cum s-a mentionat, n afar de piele, se ntlneste pe mucoase pavimetoase, n special n cavitatea bucal si pe colul uterin, dar si n faringe, laringe, esofag, vagin. Este cea mai frecvent form de carcinom bronhopulmonar. Mai rar se ntlneste si n stomac, intestinul gros, pe cile urinare sau chiar n glanda mamar. Apare ca o leziune vegetant, care metastazeaz totdeauna. La nivelul cilor digestive si respiratoare superioare 149

prezint cteva aspecte microscopice particulare cum ar fi forma fusocelular care preteaz la confuzie cu sarcomul sau cea adenoid (pseudoglandular) simulnd un adenocarcinom. Carcinomul verucos al lui Ackerman, ntlnit si n regiunea ano-genital, este o variant bine diferentiat de carcinom spinocelular aprnd la un examen superficial ca un papilom, dar avnd evidente proprietti invadante inclusiv pe cale perineural. Cealalt variant principal de carcinom epidermoid este carcinomul bazocelular pornit din stratul bazal al epidermului sau din complexul pilosebaceu. Este format din celule cilindrice cu citoplasm bazofil asemntoare celor din stratul bazal, dispuse sub form de palisad la periferia placardului; spre centru, prin compresiune, celulele capt o form fuziform. Tumoarea se ntlneste numai la nivelul pielii, nu si pe mucoase, aprnd de obicei sub forma unei ulceratii neregulate cu fondul crnos care se extinde lent n suprafat si profunzime, distrugnd tesuturile nvecinate (ulcus rodens). Nu metastazeaz dect exceptional, dar tratat incorect produce moartea prin complicatii septice. De obicei cu structur solid, poate prezenta variante adenoide chistice sau cheratinizate. Ultima variant nu trebuie confundat cu carcinomul bazo-spinocelular sau metatipic, n care aspectul celulelor amintind mai degrab forma bazocelular coexist cu fenomene de cheratinizare asemntoare celor din carcinomul spinocelular. Asemntor carcinoamelor epidermoide este carcinomul cu celule tranzitionale plecat din mucoasa cilor urinare, n special din mucoasa vezical. Apare sub forma unei excrescente papilare care invadeaz n profunzimea mucoasei si produce metastaze. Malignitatea este n mare parte conditionat de aberatia celulelor tumorale de la aspectul normal al celulelor tranzitionale. Carcinoamele glandulare Din glandele anexate mucoaselor ca si din diferite organe cu structur glandular pleac tumori maligne care reproduc ntr-o anumit msur structurile glandulare respective, numite din aceast cauz adenocarcinoame. Se ntlnesc n tubul digestiv, mai ales la stomac si intestinul gros, n pancreas si vezica biliar, pe bronhii, n cavitatea uterin, n ovare, dar si n glanda mamar si n piele unde pleac din glandele sebacee sau sudoripare. Uneori glandele tumorale sunt att de bine diferentiate nct caracterul malign se recunoaste cu dificultate din numrul mai mare al mitozelor si stroma foarte redus (adenom malign). Dup dispozitia tubular, n profunzimea mucoasei, sau papilar, pe suprafat, se vorbeste de forme tubulare sau papilare. n formele mai putin diferentiate, structura glandular a tumorii este mai putin evident, ajungndu-se nu rar la zone nediferentiate. n special n ovar, dar si n alte organe, glandele tumorale prezint dilatri chistice n care ptrund structuri papilare (adenocarcinoame chistice papilifere), majoritatea tumorilor maligne ale ovarului apartinnd acestui grup. Exist si adenocarcinoame n care celulele tumorale prezint o distrofie mucoas. Mucusul se acumuleaz intracelular, dnd celulelor respective aspectul de inel cu pecete (nucleul este mpins la periferia celulei devenit sferic) sau extracelular, cnd placardele de celule tumorale plutesc ntr-o mas de mucus. Astfel de tumori se ntlnesc n tubul digestiv si ovare, dar si pe bronhii sau n glanda mamar si au o consistent moale, gelatinoas fiind numite carcinoame mucoase sau gelatinoase. De cele mai multe ori, distrofia mucoas nu modereaz malignitatea procesului tumoral, cu exceptia carcinomului mucos al glandei mamare care are o evolutie mai putin malign dect majoritatea carcinoamelor mamare. Cnd adenocarcinomul prezint zone de metaplazie epidermoid cu aparitia de perle epiteliale este numit adenoacantom; nici acest aspect microscopic nu modific n mod esential evolutia unui adenocarcinom. Carcinoamele nediferentiate La nivelul diferitelor organe pot aprea tumori carcinomatoase nediferentiate care nu reproduc o anumit structur epitelial si si justific prin aceasta atributul de carcinoame nediferentiate. n cteva locuri astfel de carcinoame prezint o exprimat individualitate anatomo-clinic, caracterizndu-se printr-o evolutie deosebit de malign. De multe ori ns aceste carcinoame nediferentiate pot prezenta un anumit grad de diferentiere glandular sau pavimentoas, dup cum celelalte forme de carcinom, mai ales adenocarcinoamele prezint 150

frecvent zone nediferentiate. Ultima afirmatie este valabil n special pentru carcinomul nediferentiat al stomacului care se prezint, de obicei, sub form de celule mici cu nuclei mari, hipercromi, dispuse izolat sau n mici cordoane, ntr-o strom de obicei abundent, conferind un caracter schiros tumorii. Examenul insistent pe multiple sectiuni permite nu rar punerea n evident de structuri glandulare, sau de celule n inel cu pecete, elemente valoroase de diagnostic cnd, ntr-o strom mai redus, exist posibilitti de confuzie cu limfomul. La nivelul rinofaringelui, sub denumirea de carcinom nediferentiat se descrie o tumoare cu aspect si comportament particular, constituit din grmezi de celule poligonale sau fuziforme care infiltreaz o strom de multe ori limfoid. Tumoarea a fost mult timp considerat expresia unei proliferri maligne concomitente epiteliale si limfoide si a fost numit limfoepiteliom. Astzi, este considerat rezultatul infectiei cu virusul Epstein-Barr a unor persoane cu profil imunogenetic particular determinat de anumite antigene de histocompatibilitate. Din aceast cauz este foarte frecvent n anumite regiuni geografice, interesnd si persoane tinere, inclusiv copiii. Carcinoame nediferenteiate se ntlnesc frecvente si la nivelul bronhiilor, dar pot aprea n orice organ cu structur epitelial si au n general o evolutie deosebit de malign. Carcinoame organoide Invers, n cteva organe se ntlnesc tumori carcinomatoase care reproduc destul de fidel structura organului respectiv constituind asa-zisele carcinoame organoide. Astfel n ficat apare carcinomul hepatocelular sau hepatomul constituit din trabecule de celule mari, foarte asemntoare, n ciuda unor atipii uneori exprimate, cu trabeculele de celule hepatice. Nu rar ele secret bil si contin antigenul caracteristic celulelor hepatice de tip fetal, alfa-fetoproteina. n unele cazuri, celulele canceroase sunt att de diferentiate nct este foarte dificil diagnosticul diferential fat de adenom. Pentru rinichi este caracteristic carcinomul cu celule renale, care n majoritatea cazurilor este constituit din placarde de celule clare, cu citoplasma vacuolar ncrcat cu grsimi si glicogen, cu nuclei mici, rotunzi de multe ori fr atipii evidente (carcinom cu celule clare). Configuratia celulelor, amintind-o pe cea a celulelor din stratul fascicular al corticosuprarenalei a sugerat n trecut prerea c ar pleca din insule heterotopice de gland suprarenal, de unde numele de hipernefrom. Ulterior s-a constatat c si epiteliul tubular renal este capabil s elaboreze lipide si colesterol, n unele tumori observndu-se trecerea de la tubii renali atipici la placardele carcinomatoase de celule clare. n multe cazuri se ntlnesc zone, uneori predominante, n care tumoarea are o structur tubular, foarte asemntoare tubilor renali normali, dar si glandular, papilar sau anaplazic, pseudosarcomatoas. Carcinomul vezicular al glandei tiroide reproduce att de fidel structura organului respectiv nct mai ales forma numit ncapsulat angioinvaziv si trdeaz natura malign numai cnd, pe sectiuni multiple, la periferia leziunii este pus n evident invazia vaselor sanguine de ctre celulele tumorale. n forma obisnuit, invaziv, exist unele atipii microscopice, dar si n aceste cazuri, nu rar diagnosticul microscopic se pune pe seama existentei invaziei tesuturilor nconjurtoare de ctre veziculele tiroidiene tumorale. Aspectul diferentiat al tumorilor respective explic faptul c ele au fost mult timp numite gusi metastazante. n cavitatea uterin, mai rar n ovar sau testicul, apare o tumoare carcinomatoas care reproduce structura vilozittilor coriale, numit coriocarcinom. Este constituit din celule mici, cubice, asemntoare celulelor Langhans si din structuri sincitiale. Secret gonadotrofine care pot fi puse n evident n urin si produce de timpuriu metastaze, n special pulmonare. n unele cazuri, n urma unui proces extins de necroz, tumoarea dispare din cavitatea uterin, continundu-si ns evolutia la nivelul metastazelor. Exist si cazuri n care ndeprtarea tumorii primitive este urmat de disparitia metastazelor. Vindecarea spontan a acestei tumori este pus pe seama faptului c ea reprezint de fapt transplantarea n organismul matern a tesutului tumoral provenit din organismul fetal. ntruct ntre cele dou organisme exist diferente antigenice de histocompatibilitate, reactia imun a organismului contra tesutului tumoral este mai energic dect n cazul altor tumori. 151

Importanta practic a carcinoamelor organoide const n faptul c de multe ori punerea n evident a unor metastaze caracteristice microscopic n diferite organe permite identificarea cu sigurant a tumorii primitive oculte.

2. Tumori mezenchimatoase Din aceast grup fac parte tumorile plecate din tesutul conjunctiv si tesuturile asemntoare (osos, adipos, cartilaginos), din muschii netezi si striati, din vasele sanguine si limfatice, cavittile seroase si articulare. Tumorile mezenchimatoase apar n tesuturile moi si dure ale extremittilor dar pot aprea oriunde n organism. n cele mai multe cazuri pot fi apreciate ca benigne si maligne. a. Tumori mezenchimatoase benigne Cele mai frecvente sunt fibroamele plecate din tesutul conjunctiv comun. Se ntlnesc de obicei n piele si tesutul celular subcutanat, n stratul submucos al tubului digestiv, n musculatura neted sau striat, n tendoane sau aponevroze, ca si ntr-o serie de organe (gland mamar, uter, prostat, rinichi), deci oriunde n organism. Apar ca formatiuni nodulare, de obicei bine delimitate, de multe ori ncapsulate, de culoare alb-sidefie, cu structur fibrilar aparent. n functie de raportul dintre celulele si fibrele conjunctive exist fibroame dure, bogate n fibre si fibroame moi crora structura predominat celular si o component adipoas le confer o consistent moale; de multe ori fibromul moale apare la suprafata pielii si a mucoaselor ca o excrescent pediculat (fibrom moale pendulant). Pentru piele este caracteristic dermatofibromul, leziune nencapsulat constituit din celule conjunctive tinere, din histiocite, fibre si vase sanguine cu tendint la obliterare si transformare n tesut conjunctiv. Se mai numeste si histiocitom sau hemangiom sclerozant. Lipsa capsulei predispune la recidive n cazul unei exereze chirurgicale incomplete. Bogtia n fibre elastice a unor leziuni fibromatoase, de asemenea imprecis delimitate, ntlnite mai ales n regiunea subscapular la persoane n vrst, determin denumirea de elastofibrom. Nu rar, leziuni asemntoare bogate n fibre conjunctive, apar ca expresia unui proces cicatricial excesiv si au fost denumite fibromatoze. Pot fi ntlnite la nivelul diferitelor cicatrici (fibromatoz cicatricial) sau n organe iradiate (fibromatoz de iradiere). Cnd leziunea este exuberant, prezentnd o anumit tendint de recidiv, se numeste cheloid. Forme particulare se ntlnesc n muschiul sternocleidomastoidian al sugarului sau copilului mic putnd produce torticolis (fibromatoza gtului), sau la nivelul aponevrozelor palmare sau plantare producnd contractura degetelor (fibromatoz palmar sau plantar Dupuytren); la brbati se poate ntlni, concomitent sau independent de o fibromatoz palmo-plantar, o fibromatoz a penisului, boala La Peyronie. Uneori proliferarea fibromatoas cicatricial este att de exuberant si rapid si aspectul microscopic att de celular nct ridic probleme de diagnostic diferential cu o tumoare malign. Asa se ntmpl n fibromul aponevrotic juvenil, leziune bogat celular, infiltrativ, cu anumit tendint la recidiv, care apare la nivelul aponevrozei palmare sau plantare la copii si tineri; mai este denumit si fibrom calcificant datorit tendintei la calcificare. ndeprtarea chirurgical corect rezolv totdeauna leziunea. n acelasi sens, fasciita nodular care apare pe aponevrozele si fasciile extremittilor, ale trunchiului si ale gtului la tineri, ridic suspiciunea unei tumori maligne prin cresterea rapid si caracterul microscopic foarte celular si bogat n mitoze, de unde si numele de fibromatoz pseudosarcomatoas. n musculatura peretelui abdominal anterior, n special la femei tinere, care au nscut, probabil n legtur cu rupturi de 152

fibre musculare, apar proliferri fibromatoase exuberante care infiltreaz si distrug tesutul muscular nconjurtor; ele sunt de fapt cicatrici excesive, n ciuda unei tendinte la recidiv (fibromatoz abdominal sau desmofibrom). Mai rar se ntlnesc leziuni asemntoare cu alte localizri, la umr, coapse, fese, torace (fibromatoze desmoide extraabdominale). O form din fericire rar este fibromatoza congenital generalizat care apare nc nainte de nastere sau n primul an de viat, ducnd de multe ori la moarte; boala are un caracter familial. O leziune interesant din grupul fibroame-fibromatoze este angiofibromul nazofaringian sau juvenil ntlnit la persoane de sex masculin ntre 10 si 25 de ani. Este constituit din tesut conjunctiv vascular. Desi invadeaz regiunile nvecinate, nu recidiveaz dup exerez corect, nu produce metastaze si uneori involueaz spontan. Predilectia de vrst si sex este urmarea unei cantitti exagerate de receptori pentru testosteron n celulele stromei fibrovasculare cu structur erectil din partea posterolateral a peretelui superior al cavittilor nazale. Pe lng vase, proliferarea fibromatoas poate fi nsotit de tesut muscular neted, cartilaginos, osos, mucos, de fibre nervoase sau glande, justificnd denumirile de leiomiofibrom, fibrom condromixoid, osteofibrom, neurofibrom, adenofibrom. n general, exceptnd exemplele mentionate, fibroamele evolueaz lent si de multe ori sufer importante modificri distrofice (hialinizare, necroz, calcificare). n cazuri rare se pot maligniza. Diagnosticul de sigurant se face prin examen microscopic. Uneori este foarte dificil diferentierea unui fibrom bogat celular de un fibrosarcom si numai evolutia clinic sau metode de imunohistochimie ne pot lmuri n ultim instant asupra naturii reale a leziunii. Mixomul este o form rar de tumoare care reproduce structura tesutului mucos, abundent n organismul fetal dar persistnd la nastere numai sub forma gelatinei lui Warthon din cordonul ombilical. De aici presupunerea c provine din incluzii de tesut embrionar, dar si din metaplazia mucoid a tesutului conjunctiv. Se ntlneste n muschi, n special la umr si coaps, dar si n piele, endocard, oase (mixomul odontogen al maxilarului), tractul genital. Apare ca o tumoare imprecis delimitat, de consistent moale, gelatinoas, constituit microscopic din celule stelate sau fuziforme ntr-o substant fundamental semilichid. n ciuda caracterului infiltrativ se malignizeaz si metastazeaz rar necesitnd doar o exerez chirurgical mai larg spre a se preveni recidivele. Nu trebuie confundat cu zonele de metaplazie mucoid a unor fibrosarcoame sau a altor tumori mezenchimatoase maligne. Lipomul, tumoarea benign a tesutului adipos, este una din cele mai comune neoplazii benigne, aprnd sub forma unor noduli rotunzi sau polilobati de tesut adipos, delimitati de o capsul subtire; tumoarea este unic sau multipl. Se ntlneste la orice vrst, dar este mai frecvent dup 40 de ani cnd anumite persoane ncep s se ngrase, n tesutul celular subcutanat dar si n muschi, spatiul retroperitoneal, mediastin, tractul digestiv. n spatiul retroperitoneal poate ajunge la o greutate de 5 kg. Se observ si lipoame multiple sau lipomatoze, leziuni legate de tulburri ale metabolismului lipidic, uneori cu caracter familial. Pot fi asociate cu leziuni endocrine sau nervoase (lipomatoza dureroas Dercum). Microscopic, de multe ori lipomul nu poate fi diferentiat de tesutul adipos normal. Alte ori, bogtia n tesut conjunctiv, fibre musculare netede sau vase justific termenul de fibrolipom, miolipom, angiolipom. Lipomul se malignizeaz exceptional, inclusiv unele forme infiltrative ntlnite la nivelul muschilor (lipom muscular infiltrativ) sau al articulatiilor (lipom arborescent). Lipomul fetal, de culoare mai cenusie constituit din celule adipoase fetale, are de asemenea, o evolutie benign, recidivnd foarte rar. Asemntor lipomului este lipomul brun sau hibernomul, tumoare rar, lobulat si ncapsulat, aprnd cu predilectie n tesutul celular subcutant al gtului, umrului sau al regiunii interscapulare la persoane adulte. Are o culoare brun, microscopic constnd din lobuli de celule rotunde vacuolate, continnd o grsime bogat n lipocromi, asemntoare grsimii de rezerv a animalelor care hiberneaz. Nu s-au ntlnit forme maligne de hibernom. n tesutul conjunctiv, n special n derm, dar si n diferite organe, apar tumori numite histiocitoame sau xantoame, cnd celulele componente, de natur histiocitar se ncarc cu lipide conferind leziunii o culoare galben asemntoare lipomului. Histiocitomul tipic este constituit 153

din celule cu caracter histiocitar, multe din ele continnd picturi de grsime, cu strom conjunctiv redus. Desi imprecis delimitat nu are tendint de transformare malign. Exist si histiocitoame mai bogate n celule si fibre conjunctive, histiocitoame fibroase, n care se observ uneori transformarea malign, mai ales n formele atipice (histiocitom fibros pleomorf sau fibroxantom atipic), ntlnite si n spatiul retroperitoneal (xantogranulom retroperitoneal). O comportare benign are si xantogranulomul juvenil, leziune ntlnit n copilrie sub form de noduli de culoare brun constituiti din histiocite cu continut lipidic si celule gigante multinucleate Touton; frecvent prezint involutie spontan. Tumoarea benign a tesutului cartilaginos, condromul, se dezvolt de cele mai multe ori n interiorul unui os (encondrom) ca o formatiune dur, elastic, rotund sau lobulat. Intereseaz cu predilectie oasele minilor sau picioarelor. Este format din tesut cartilaginos, cu celularitate mai bogat, celulele avnd o dispozitie mai putin uniform. n cazul unei proliferri concomitente de tesut cartilaginos si osos, tumoarea se numeste osteocondrom, avnd o structur identic cu exostozele. Proliferarea concomitent cartilaginoas-conjunctiv-mixomatoas constituie fibromul condromixoid. La copii si tineri se ntlneste o tumoare benign format din tesut osos si cartilaginos cu celule gigante multinucleate numit, conform comportrii sale constant benigne, condroblastom benign. Osteomul este proliferarea benign a tesutului osos, ntlnit n special n craniu, mai rar la oasele lungi si avnd de obicei o structur compact. O form particular este osteomul osteoid, care apare n oasele extremittilor copiilor si tinerilor sub forma unui nodul de tesut conjunctiv, care se calcific si se transform n tesut osteoid si osos. Osteoblastomul benign analog condroblastomului, n ciuda unei anumite exuberante celulare, are o comportare benign (nu metastazeaz niciodat). n oase se mai ntlneste o tumoare cu celule gigante, numit din cauza asemnrii acestor celule cu osteoclastii, osteoclastom. Intereseaz epifizele oaselor lungi la persoane ntre 20 si 40 de ani. Const dintr-o proliferare de celule fuziforme si numeroase celule gigante multinucleate. Prezint o accentuat tendint de recidiv si transformare malign. Leziuni asemntoare se ntlnesc mai rar si la nivelul tendoanelor si aponevrozelor. Tumoarea benign a tesutului muscular neted, leiomiomul poate apare oriunde exist astfel de tesut, inclusiv n peretele tubului digestiv sau al vaselor, dar sediul preferential este miometrul. Apare ca noduli rotunzi, bine delimitati, de consistent ferm, de multe ori multipli, de culoare roz-brun; n miometru cresterea lor pare influentat de foliculin, putnd ajunge la dimensiunile unui cap de ft. Tesutul tumoral poate suferi modificri distrofice (necroz, calcificare). Microscopic, tumoarea este format din fascicule de fibre musculare netede a cror proliferare este de multe ori nsotit de cea a tesutului conjunctiv (leiomiofibroame). La nivelul gtului minii si al gleznei se pot ntlni leiomioame vasculare (angioleiomioame) producnd de obicei simptome dureroase. n peretele stomacului se observ uneori leiomiomul epiteloid, constituit din celule rotunde sau poligonale cu citoplasm acidofil, nconjurnd nucleii prin intermediul unui spatiu clar. Mitozele sunt rare sau absente. Tumoarea poate atinge dimensiuni enorme. De obicei benign, s-au semnalat si cazuri metastazante. Se mai numeste si leiomioblastom. Rabdomiomul - tumoarea benign a muschilor striati - este o leziune rar, care apare mai ales n miocard, n special la copii, putnd fi si congenital. Se ntlneste si n regiunea cervicofacial (limb, faringe, laringe) sau vulvo-vaginal. Const din celule mari, poligonale, cu citoplasm bogat n glicogen; n aceste celule se pot pune n evident striatii transversale. Sub numele de rabdomiom fetal s-a descris o leziune asemntoare caracteristic copiilor sub 3 ani, cu localizare predilect la prtile moi ale capului si gtului. Microscopic, tumoarea este format din fibre musculare cu caracter imatur, n unele punndu-se n evident striatii si din celule mezenchimatoase nediferentiate. Nu se observ atipii, mitozele sunt rare. ndeprtarea chirurgical corect este totdeauna curativ. Tumorile benigne ale vaselor sanguine se numesc hemangioame. Exist o form capilar format dintr-o proliferare de vase capilare, constituite dintr-un singur rnd de celule 154

endoteliale. Se ntlneste n piele, buze, cavitate bucal, ficat, splin, rinichi. De obicei de dimensiuni reduse, poate ajunge la dimensiuni mari, mai ales la fat, pe care o poate acoperi realiznd aspectul unei hrti geografice de culoare rotie-violacee. La copii mici, fiind imprecis delimitat, tumoarea prezint tendint la recidiv si invazie a tesuturilor nvecinate, dar poate involua spontan. La cap si gt, unde nu rar invadeaz glandele salivare, prezint si zone compacte constituite din celule endoteliale tipice si este numit hemagioendoteliom benign. n hemangiomul cavernos, tumoarea const din spatii vasculare largi tapetate de endoteliu si formeaz excrescente spongioase rosii-violacee pe suprafata pielii sau n ficat, dar si splin, pancreas si creier. Cnd proliferarea vascular este constituit din vase mai mari, cu structur de vene este numit hemangiom venos, caracterul sinuos al vaselor i atribuie si numele de hemangiom racemos sau cirsoid, care poate consta att din structuri venoase, ct si din structuri arteriale, ambele putnd coexista uneori. Toate aceste forme pot infiltra n mod difuz muschii striati la adulti tineri, fr s prezinte ns atipii microscopice sau fr s produc metastaze (hemangiom intramuscular). Prezenta de hemangioame multiple, cum se ntmpl n unele boli sau sindroame (Rendu-Osler, Sturge-Weber, Mafucci, Bourneville, Hippel-Lindau) poart numele de hemangiomatoz. Hemangiopericitomul este o tumoare vascular rar, constituit din celule rotunde, ovale sau fuziforme de dimensiuni n general uniforme dispuse n jurul unor spatii vasculare tapetate de un singur rnd de celule endoteliale. Caracterul benign al leziunii nu exclude posibilitatea comportrii maligne. ntructva asemntor este hemangiomul glomic sau tumoarea glomic care provine din proliferarea ghemurilor vasculare arterio-venoase prezente n mod normal n pulpa degetelor si patul unghiilor, ca si n jurul articulatiilor. Este format din spatii vasculare delimitate de celule umflate, epiteloide, celulele glomice, reprezentnd fibre musculare netede de tip particular. Tumoarea se ntlneste la vrful degetelor si sub unghii, unde este foarte dureroas, dar si n alte regiuni (gt, cavitti nazale, stomac). Are o comportare constant benign. Limfangioamele, tumorile benigne ale vaselor limfatice, apar n diferitele prti ale corpului ca leziuni de culoare roz-albicioas, avnd o structur capilar (limfangiom capilar), cavernoas (limfangiom cavernos) sau chistic (limfangiom chistic). Limfangiomul chistic gigant al regiunii cervicale ntlnit la copii se numeste higromul gtului. Tumorile benigne plecate din meninge, n special din celule meningoteliale ale arahnoidei, se numesc meningioame. n functie de caracterul celular sau fibros se clasific n variante meningoteliale, fibroase sau mixte. Exist si forme psamomatoase caracterizate prin microcalcifieri, ca si forme angiomatoase, hemangioblastice, hemangiopericitare, foarte asemntoare tumorilor respective. Prezenta unor atipii justific diagnosticul de meningiom anaplastic. De natur mezenchimatoas sunt si rarele tumori benigne care pleac din mezoteliul cavittilor seroase (mezotelioame), prezentnd un aspect microscopic pseudoepitelial, conjunctiv sau mixt, ca si mai rarele tumori benigne ale cavittilor articulare numite sinovioame. n marea majoritate a cazurilor, tumorile mezoteliale si sinoviale au o comportare malign. b. Tumorile mezenchimatoase maligne Tumorile maligne ale tesuturilor mezenchimatoase, ca si ale muschilor se numesc sarcoame, de la asemnarea lor cu carnea de peste, n greceste sarkos nsemnnd carne sau muschi. Ele prezint o serie de trsturi comune, deosebindu-se ns prin unele particularitti care tin de originea lor diferit, ct si de gradul lor de diferentiere diferit. Sarcoamele reprezint o varietate mai rar de tumori maligne constituind mai putin de 20% din aceste neoplasme. Apar la orice vrst, unele forme avnd o pronuntat predilectie pentru tineri si copii: tumoarea malign ntlnit la aceste vrste este cu mare probabilitate un sarcom. 155

Particularittile lor structurale le confer o mare malignitate. Sarcoamele, n general, cresc rapid si metastazeaz dintr-un stadiu timpuriu. Ele sunt constituite din proliferarea unei singure varietti de tesut mezenchimatos. n masa lor se gsesc spatii vasculare lipsite de perete adevrat si delimitate de un simplu endoteliu. Aceast dispozitie permite o mai bun nutritie a tesutului tumoral, necroza fiind ntlnit mai rar n sarcoame dect n cazul carcinoamelor. Pe de alt parte, contactul nemijlocit al tesutului tumoral cu circulatia permite realizarea timpurie a metastazelor hematogene, la mare distant: sarcoamele metastazeaz preferential pe cale hematogen, fr s evite ns calea limfatic. Sarcoamele apar ca tumori voluminoase, de o duritate variabil, n general, mai moderat. Se sectioneaz usor, cu exceptia celor osoase. Prezint o culoare albicioas roz si un aspect suculent. La microscop, n ciuda lipsei de diferentiere, se poate recunoaste, dup diferite criterii, natura tesutului pe seama cruia s-a produs proliferarea sarcomatoas aprnd unele din caracterele microscopice ale tesutului respectiv. n rarele cazuri cnd acest lucru nu este aparent, se utilizeaz termenul de sarcom nediferentiat. Din tesutul conjunctiv obisnuit pleac fibrosarcomul, tumoare care poate fi ntlnit n orice parte a corpului, mai des n tesutul celular subcutanat, muschi, fascii, aponevroze, tendoane, oase si mai rar n unele organe interne (stomac, intestin, plmn, ovar). Malignitatea tumorii variaz n limite largi. Este carateristic prezenta de fibre reticulare, n timp ce cantitatea de fibre conjunctive variaz n functie de diferentierea tumorii. Formele putin diferentiate apar ca tumori infiltrative, mai rar circumscrise, care cresc rapid invadnd tesuturile nconjurtoare. Sunt formate din celule fuziforme, cu aspect de fibroblasti (fibrosarcoame fibroblastice) dispuse n fascicule care se ntretaie formnd vrtejuri; se ntlnesc numeroase mitoze. Uneori malignitatea este sugerat de monomorfismul celular, n lipsa unor atipii exprimate (forme fuzocelulare). Cnd variatiile de dimensiuni si form ale celulelor sunt mai exprimate, fibrele colagene sunt foarte rare si exist numeroase mitoze, de multe ori atipice, unii specialisti vorbesc de fibrosarcoame pleomorfe. Aceste forme putin diferentiate prezint exprimat tendint de recidiv si metastazare. Formele diferentiate sunt constituite din fascicule de celule fuziforme mici, asemntoare ntre ele, prezentnd n unele zone mitoze mai numeroase; fasciculele de celule tumorale formeaz de asemenea vrtejuri. Se observ o cantitate important de fibre colagene. Aceste forme invadeaz local si recidiveaz dar metastazeaz mai rar, uneori exceptional. Este dificil diferentierea lor, chiar microscopic, de unele fibroame sau fibromatoze. O form caracteristic pielii este dermatofibrosarcomul protuberant, corespondentul malign al dermatofibromului. Apare sub form de noduli duri, cu tendint la confluent care infiltreaz pielea si ader de planurile profunde. Prezint mare tendint la recidiv, dar nu metastazeaz dect exceptional. Uneori s-au ntlnit fibrosarcoame congenitale cu evolutie mai blnd dect cele ntlnite la adulti. Se discut existenta unor mixosarcoame adevrate, corespondente maligne ale mixomului. De cele mai multe ori acest aspect reprezint metaplazia mixoid a unor sarcoame de alt natur (fibrosarcoame, liposarcoame, condrosarcoame). Liposarcomul, tumoarea malign a tesutului adipos, este una din cele mai frecvente varietti de sarcom. Intereseaz cu predilectie fesele, coapsele si spatiul retroperitoneal. Prezint diferite tipuri histologice care i conditioneaz evolutia. Forma diferentiat constnd din celule adipoase interesate de rare atipii si restrnse zone mixomatoase, recidiveaz de obicei, dar produce rar metastaze. Forma mixoid const din celule adipoase de tip embrionar prezentnd constante atipii si extinse zone mixomatoase, uneori fibrosarcomatoase. Recidiveaz n mod curent si n jumtate din cazuri produce metastaze. Forma pleomorf prezint un aspect microscopic atipic, cu numeroase celule gigante, monstruoase; natura tumorii este relevat de prezenta constant de celule adipoase. Foarte frecvent recidiveaz si metastazeaz. Mai rar se ntlneste forma cu celule rotunde sau cea fuzocelular prezentnd o comportare intermediar ntre cea mixoid si pleomorf. 156

Corespondenta malign a histiocitoamelor sau xantoamelor este histiocitomul malign sau fibroxantosarcomul, leziune cu pronuntat polimorfism si numeroase monstruozitti, putndu-se ntlni si celule Tuoton. Uneori poate fi urmrit, pe biopsii repetate, transformarea unui histiocitom fibros n histiocitom malign. Condrosarcomul, tumoarea malign a tesutului cartilaginos provine uneori din malignizarea progresiv a condroamelor, n special a encondroamelor, dar se poate prezenta si ca o tumoare independent. Se ntlneste de obicei la persoane ntre 25-50 de ani. Microscopic, malignitatea reiese din celularitatea crescut, neregularittile nucleare, substanta fundamental redus. Tumoarea creste lent putnd fi controlat prin excizii chirurgicale repetate, dar uneori metastazeaz. O evolutie lent caracterizeaz n special condrosarcomul juxtacortical care pleac de pe fata extern a osului, n contrast cu condrosarcomul mezenchimatos care contine si zone de celule mezenchimatoase nediferentiate si este foarte malign. Osteosarcomul sau sarcomul osteogen, tumoarea malign caracteristic tesutului osos, se ntlneste mai ales la persoane ntre 10-20 de ani, la care invadeaz si distruge osul producnd concomitent nou tesut osteoid si osos. Microscopic, pe lng tesuturile mentionate, se observ si tesut conjunctiv sau cartilaginos, numeroase mitoze si evidente atipii, n special celule gigante. Tumoarea creste rapid si metastazeaz de timpuriu. Formele plecate de la suprafata osului (osteosarcom juxtacortical) au o evolutie mai lent. n oase se ntlnesc si forme maligne de tumoare cu celule gigante, n care tesutul conjunctiv care nconjoar celulele gigante prezint atipii si chiar un aspect sarcomatos. Aceeasi comportare malign, recidivant si metastazant o au ns si astfel de tumori lipsite de atipii microscpice. Din metafizele oaselor lungi, la copii si tineri (ntre 5 si 25 de ani) pleac sarcomul Ewing, tumoare deosebit de malign si producnd de timpuriu metastaze. Este format din grmezi de celule mici, rotunde sau ovale, cu nuclei uniformi, ocupnd cea mai mare parte a citoplasmei, care contine n mod constant glicogen. Se pare c provine din celule nediferentiate ale mduvei hematogene. n sfrsit, n legtur cu tumorile plecate din scheletul osos, trebuie amintit cordomul, neoplasm a crui comportare trebuie considerat mai degrab malign, n ciuda unei evolutii lente, prelungite. Pleac din resturi de coard dorsal din discurile intervertebrale, dar mai frecvent din vertebre, aprnd mai des la persoane ntre 40-60 de ani. Peste jumtate din tumori apar n regiunea sacrococcigian, regiunea sfenooccipital fiind a doua localizare preferential. Apare ca o mas gelatinoas, imprecis delimitat care invadeaz si distruge tesutul osos, interesnd ulterior si tesuturile moi nconjurtoare, inclusiv spatiul retroperitoneal si organele respective. Creste lent, n decurs de ani de zile, dar recidiveaz implacabil; pn la urm produce metastaze si are o evolutie fatal. Leiomiosarcomul, tumoarea malign a musculaturii netede, provine uneori din malignizarea leiomiomului uterin sau gastric dar se ntlneste si n spatiul retroperitoneal, mediastin, extremitti. Apare si sub form de noduli aparent bine delimitati care ns produc metastaze. Desi seamn destul de mult, microscopic, cu leiomiomul, un numr apreciabil de mitoze si unele atipii permit diagnosticul. Rabdomiosarcomul, tumoarea malign a muschilor striati, se prezint sub trei variante histologice care i conditioneaz evolutia clinic. Forma pleomorf sau adult se ntlneste n muschii scheletici mai ales ai extremittilor la persoane adulte, mai rar la tineri si copii. Este caracterizat de marea variatie a morfologiei celulare, fiind bogat n celule gigante multinucleate n citoplasma crora se pun n evident striatii transversale. Are tendint la recidiv dar metastazeaz mai rar. Forma botrioid sau embrionar intereseaz copiii mici, de obicei sub 5 ani. Se prezint ca mase polipoase cu aspect de ciorchine, de multe ori de consistent gelatinoas, pe tractul urogenital (vagin, uretr, vezic, prostat), dar si la cap (orbit) sau gt si n spatiul retroperitoneal. Tumoarea const din tesut mixomatos n care se pot pune n evident rare celule mai mari continnd striatii transversale. Evolueaz deosebit de malign. Forma alveolar sau juvenil se ntlneste mai degrab la tineri, mai frecvent n muschii extremittilor 157

dar si n alti muschi striati. Microscopic, celulele tumorale sunt dispuse n alveole si contin striatii transversale exprimnd originea tumorii. Are o evolutie clinic intermediar. n muschii striati dar si n alte tesuturi moi se ntlnesc rar cteva tumori a cror natur histologic este nc supus discutiilor. Sarcomul alveolar a fost observat mai frecvent n muschii extremittilor dar si n alte tesuturi moi, la adolescenti sau tineri, mai des de sex feminin. Se prezint sub form de mase tumorale voluminoase, dar bine delimitate, de consistent moderat-ferm, de culoare cenusie. Microscopic este constituit din alveole de celule tumorale mai mari, rotunde sau poligonale, mitozele sunt rare. n citoplasma celulelor, n mod caracteristic, se ntlnesc cristale aciculare PAS pozitive. Evolueaz lent ns prezint o evident tendint la metastaze, care pot aprea si la 15 ani dup ndeprtarea tumorii primitive. Desi nu exist un acord perfect asupra histogenezei tumorii, se impune din ce n mai mult prerea c este vorba de o form particular de rabdomiosarcom. Sarcomul cu celule clare al tendoanelor si aponevrozelor este o tumoare bine circumscris, constituit din cuiburi sau fascicule de celule poligonale sau fuziforme, cu citoplasm clar, care creste lent dar progresiv, recidiveaz frecvent si produce uneori metastaze. Se ntlneste mai ales pe extremittile inferioare ale adultului tnr. Aceeasi predilectie pentru persoane tinere si aceeasi evolutie lent dar invaziv si pn la urm metastazant prezint si sarcomul epiteloid, tumoare rar a extremittilor, mai ales a degetelor, format din celule umflate, cu citoplasm eozinofil. Originea histologic a ambelor tumori este nc incert. Tumoarea malign a vaselor sanguine, hemangiosarcomul, apare de cele mai multe ori sub forma hemangioendoteliomului malign constnd dintr-o proliferare de celule endoteliale delimitnd spatii vasculare mai mult sau mai putin evidente si prezentnd grade de anaplazie mai mult sau mai putin exprimat care i conditioneaz evolutia, mai ales capacitatea metastazant. Mai rar se ntlnesc variante maligne de pericitom. O form ciudat de tumoare din aceast grup este hemangiosarcomul Kaposi caracterizat prin prezenta de noduli cutanati multipli de culoare rosiatic, putnd interesa si organele interne si putnd duce la moarte prin hemoragii viscerale, dac ntre timp bolnavul nu moare prin complicatii infectioase sau n urma unui limfom. Microscopic, leziunile au aspect initial de hemangiom, cptnd cu timpul trsturile unui tesut net sarcomatos. Fiind frecvent n trile calde, a nceput s se ntlneasc si n zona temperat n legtur cu tulburrile de imunitate care caracterizeaz sindromul de imunodeficient dobndit. Din vasele limfatice pleac limfangiosarcomul (limfangioendoteliomul malign). O form particular este limfangiosarcomul Stewart-Treves, care apare pe bratul gros al femeilor operate de cancer mamar. Tumorile maligne ale meningelui mbrac caracter sarcomatos, fiind numite sarcoame meningeale (fibrosarcom, sarcom cu celule polimorfe). n marea lor majoritate, tumorile cavittilor seroase sunt maligne (mezotelioame maligne). Sunt constituite dintr-un amestec de elemente epiteloide si conjunctive mbrcnd forme tubulare sau papilare, asociate unei proliferri de tip fibromatos sau fibrosarcomatos. n acelasi sens, tumorile, n marea lor majoritate maligne ale cavittilor articulare, sarcoamele sinoviale sau sinovioamele maligne se caracterizeaz prin concomitenta de aspecte microscopice pseudoepiteliale si conjunctive (tumori bifazice). n sfrsit, tumori maligne pot pleca si din organele limfatice numite limfoame maligne. n functie de celulele proliferate se mpart n limfoame limfocitare sau histiocitare, constituite din celule mai mult sau mai putin diferentiate. Agresivitatea tumorii este exprimat si de caracterul nodular, circumscris sau difuz al proliferrii. n acest sens ele se clasific microscopic n forme cu malignitate joas, intermediar sau ridicat. O form particular este limfomul Hodgkin n care aspectul microscopic al leziunii sugereaz mai degrab un proces inflamator, care este ns contrazis de evolutia malign a bolii. Pentru aceast form de limfom este caracteristic prezenta constant a unor celule gigante multinucleate, celulele Reed-Sternberg. 158

Tumori mixte epitelio-mezenchimatoase n cteva mprejurri, proliferarea tumoral intereseaz concomitent tesutul epitelial si conjunctiv dintr-un organ ducnd la aparitia de tumori mixte. De exemplu, tumoarea caracteristic glandei mamare a femeii tinere este adenofibromul, n care proliferri epiteliale adenomatoase se asociaz cu proliferarea tesutului conjunctiv. Hiperplazia mai rapid a tesutului conjunctiv, dispus la nceput n jurul canalelor proliferate, cu lumene evidente (adenofibrom pericanalicular) duce la ptrunderea acestui tesut conjunctiv n lumene producnd colabarea lor (adenofibrom intracanalicular). Adenofibromul comun nu se malignizeaz. Uneori ns se ntlneste un adenofibrom gigant numit si tumoare filod datorit proeminentelor de tesut conjunctiv ce ptrund n chisturile glandulare. n aceste cazuri proliferarea rapid a componentei conjunctive duce la constituirea unei tumori voluminoase putnd produce ulceratii cutanate si sugernd malignitatea. Fiind ns benign n majoritatea cazurilor ndeprtarea tumorii este curativ. n cazuri rare se poate observa ns transformarea malign a componentei conjunctive, aparitia unui sarcom chistic filod. Cea mai frecvent tumoare benign a glandelor salivare este adenomul pleomorf n care proliferarea tumoral plecnd concomitent din celulele epiteliale si mioepiteliale ale canalelor glandulare, leziunea este constituit din cordoane cu lumene epiteliale nconjurate de diverse varietti de tesut conjunctiv, inclusiv mucos, cartilaginos, osteoid sau osos. De aici si numele mai vechi de tumoare mixt. Transformarea malign, care, arat datele recente, este mai rar dect se credea nainte, se face pe seama proliferrii epiteliale (tumoare mixt malignizat). ntr-o serie de organe se ntlnesc rar tumori mixte carcinosarcomatoase. Astfel de leziuni s-au observat n glanda mamar a femeilor de vrst naintat, proliferarea carcinomatoas fiind asociat cu zone sarcomatoase conjunctive, cartilaginoase sau osteoide (dup unii specialisti ar fi vorba doar de stroma remaniat invadat de celule carcinomatoase). Leziunea aminteste tipul histologic al unei tumori frecvent ntlnite la ctele si pisici. Tumori mixte carcinosarcomatoase se ntlnesc foarte rar si n alte organe (plmni, tractul genital feminin, ci urinare, tiroid, stomac, ficat si ci biliare) atribuindu-li-se de multe ori o natur teratoid. 3. Tumorile tesutului nervos Gradul nalt de diferentiere a tesutului nervos confer tumorilor plecate din acest tesut unele particularitti. n general, structura acestor tumori reproduce anumite stadii din cursul diferentierii celulelor neuroepiteliale care formeaz sistemul nervos. Dup un stadiu nediferentiat de celule germinale sau meduloblasti, aceste celule evolueaz pe linie nervoas (neuroblasti, neuroni) sau nevroglic (spongioblasti, astroblasti, oligodendrocite, celule ependimare). Aceeasi evolutie se desfsoar si la nivelul ganglionilor atasati nervilor cranieni, rahidieni sau vegetativi. De asemenea, o origine nervoas au si structurile paraganglionare cromafine sau necromafine (medulosuprarenala, corpusculul carotidian, jugular, aortic, coccigian) precum si diferite celule rspndite n peretele tubului digestiv sau n derivatiile sale (hipofiz, tiroid, arborele bronsic, pancreas). Din toate aceste structuri pot pleca tumori banigne si maligne. Tumorile nervoase prezint deosebit gravitate cnd apar n sistemul nervos central, n special n cavitatea cranian. Aparitia lor ntr-o cavitate inextensibil face ca chiar tumorile benigne care nu pot fi ndeprtate s produc prin cresterea lor presiune intracranian, tulburnd activitatea centrilor nervosi dnd fenomene grave care duc pn la urm la moarte. Aceste tumori mai prezint particularitatea c nu dau nastere de obicei la metastaze extracraniene ci numai la diseminri intracraniene si intrarahidiene prin intermediul lichidului cefalorahidian. n functie de diferentierea lor, care le conditioneaz evolutia, tumorile nervoase, n special tumorile cerebrale, sunt ncadrate n 4 grade pe care le exprim aspectul histologic, ncepnd cu gradul I aplicat tumorilor strict benigne si gradul IV aplicat tumorilor foarte maligne. 159

Dintre tumorile cu celule neuroepiteliale primitive, cea mai nediferentiat este meduloepiteliomul care reproduce structura tubului neural primitiv si de obicei nu prezint diferentiere neuroblastic sau spongioblastic. Este o tumoare rar ntlnit n emisferele cerebrale ale nou-nscutilor si copiilor, n apropierea ventriculilor. Este constituit din tubi delimitatti de celule cubice sau cilindrice, pseudostratificate, cu activitate mitotic mare. Are o evolutie foarte malign (gradul IV). Meduloblastomul este cea mai comun dintre tumorile nediferentiate. Apar exclusiv n cerebel, n majoritatea cazurilor la copii cnd pleac din vermis si invadeaz ventricolul IV, mai rar la tineri, cnd poate interesa si emisferele. Se prezint ca o mas crnoas, cenusie, albicioas, aparent bine delimitat. Se rspndeste pe cale subarahnoidian mai mult dect orice alt tumoare nervoas; s-au descris metastaze osoase si chiar n nodulii limfatici cervicali. Microscopic este format din celule mici, cu nuclei rotunzi sau ovali si citoplasm mai abundent la o extremitate ceea ce le confer aspect de morcovi. Au tendinta s se dispun n jurul vaselor formnd rozete incomplete. Rar, se ntlnesc forme bogate n fibre reticulare (meduloblastom desmoplazic) sau continnd fibre musculare (medulomioblastom) ceea ce nu modific comportarea (gradul IV). Neuroblastomul, tumoare cu celule nervoase nediferentiate, apare cu maxim frecvent (80% din cazuri) la copii mici, mai ales n medulosuprarenal (50% din cazuri). Se ntlneste si n ganglionii simpatici, cnd este numit simpatoblastom, n retin (retinoblastom), maxilar, cavitti nazale (estezioneuroblastom), buze, vezic urinar, alte organe abdominale. Este foarte rar n sistemul nervos central. Se prezint ca o tumoare lobulat, moale, de culoare cenusie, interesat de zone de necroz si hemoragie. Se ntlnesc constant focare de calcificare. Microscopic, celule mici rotunde asemntoare limfocitelor, tind s se dispun n jurul unor cavitti rotunde formnd rozete. Formele periferice metastazeaz rapid n nodulii limfatici, ficat si oase. Sunt caracteristice metastazele n oasele craniului si n orbit (tip Hutchinson) sau cele masive n ficat (tip Pepper). n contrast cu aceast evolutie malign (gradul IV), neuroblastomul a furnizat cele mai multe cazuri de tuoare malign vindecat spontan, aparent pe seama maturrii progresive si transformrii n ganglioneurom. Ganglioneuromul sau gangliocitomul, corespondenta benign a neuroblastomului, este o tumoare rar, ntlnit la persoane n vrst n mediastin sau spatiul retroperitoneal (simpatom), mai rar n suprarenal sau creier. Bine delimitat, tumoarea este format din numeroase celule cu prelungiri bi- sau multipolare si are o evolutie benign (gradul I). Prezenta concomitent de celule gliale (gangliogliomul) poate oferi surprize evolutive pe seama componentei gliale (gradul I-II). Evolutia malign se poate ntlni si n ganglioneuroamele cu continut de celule neuroblastice (ganglioneuroblastom) sau cu celule anaplazice (ganglioneurom sau gangliogliom anaplazic) (gradul III-IV). n directie glial, cea mai putin diferentiat tumoare este spongioblastomul, ntlnit rar la copii si adolescenti, fiind format din celule gliale nediferentiate, spongioblasti, dispuse n palisad. Are evolutie foarte malign (gradul IV). Glioblastomul, cea mai frecvent tumoare malign a creierului, se ntlneste n emisfere, mai rar n trunchi, exceptional n cerebel. Se prezint ca o mas cenusie, de consistent moale, care creste rapid si infiltrativ. Sunt frecvente hemoragiile si necrozele conferind uneori un aspect chistic. Microscopic este format din celule gliale putin diferentiate, fuziforme, mici si rotunde, pleomorfe. Prezenta de numeroase celule gigante multinucleate determin varianta de glioblastom cu celule gigante. Prezenta de tesut cu aspect sarcomatos, probabil de origine vascular, se ntlneste n unele cazuri de glioblastom cu component sarcomatoas. Evolutia este totdeauna foarte malign (gradul IV). Tumorile gliale benigne (glioamele) sunt formate din astrocite, oligodendrocite sau celule ependimare. Astrocitomul apare sub form de noduli bine delimitati, de culoare albicioas, cu crestere lent; constituie cea mai frecvent tumoare benign a creierului. Microscopic este format din astrocite de diferite tipuri, n functie de care exist astrocitom protoplasmatic sau gemistocitar 160

(format din celule cu citoplasm globuloas); cnd este bogat n fibre se numeste astrocitom fibrilar. O anumit tendint de anaplazie justific ncadrarea acestor trei forme n gradul II. Acest lucru nu este valabil pentru astrocitomul pilocitar, compus din celule fuziforme, sau pentru astrocitomul subependimar cu celule gigante, care apare n mod caracteristic n partea medial a planseului ventriculului lateral, care au totdeauna o evolutie strict benign (gradul I). Dimpotriv, formele n care exist variatii importante de dimensiuni si form a celulelor tumorale (astrocitom anaplazic, astroblastom), n functie de aceste variatii, trebuie ncadrate n gradul II sau III, uneori chiar n IV. Oligodendrogliomul este o tumoare mai rar ntlnit n substanta alb subcortical a persoanelor mature. Este constituit din oligodendrocite foarte asemntoare celor normale, creste mai lent dect astrocitoamele (exist si forme mixte oligoastrocitare), dar prezint acelasi risc de anaplazie (gradul II). Se ntlnesc si oligodendroglioame anaplazice care trebuie ncadrate n gradul III. n toate oligodendroglioamele se ntlnesc constant focare de calcificare. Ependimomul se situeaz pe locul al doilea ca frecvent dup astrocitom, aprnd n apropierea ventriculilor, n special a ventriculului IV. Se ntlneste la copii si tineri si produce tulburri n circulatia lichidului cefalorahidian. Se prezint ca o mas cenusie uneori cu structur chistic. Aspectul microscopic variaz existnd forme papilare sau mixopapilare, n portiunile terminale ale mduvei spinrii si forme subependimare, noduli de celule ependimare proeminnd n cavittile ventriculare. Are evolutie benign (gradul I si II) dar exist si forme anaplazice (gradul III si IV). Tumorile glandei epifize, gland de origine neuroectodermic, benigne (pinealocitoame) sau maligne (pinealoblastoame) se ncadreaz n tumorile nervoase. Sunt deosebit de rare si exist putin experient n legtur cu comportarea lor. n ce priveste nervii periferici, tumoarea lor caracteristic este neurinomul sau neurilemomul, numit datorit originii sale n celulele tecii Schwann, schwannom. Se prezint sub form de noduli rotunzi, bine delimitati, pe fata flexoric a membrelor, la gt, n spatiul retroperitoneal dar si pe rdcinile posterioare ale nervilor rahidieni. Apare si intracranian, pe traiectul acusticului, n unghiul pontocerebelos. Aspectul microscopic este caracteristic: tumoarea este ncapsulat, fiind constituit din celule fuziforme alungite dispuse n fascicule n care nucleii se aranjeaz n siruri paralele cu aspect de palisad (corpii Verocay); aceast dispozitie este evident n tipul A de neurinom, fiind mascat de un edem interstitial n tipul B. Prezenta de nuclei hipercromi de form bizar nu are semnificatie defavorabil, tumoarea este totdeauna benign. Cnd proliferarea celulelor Schwann este nsotit de proliferarea tesutului conjunctiv, apare neurofibromul. O form particular este neurofibromul plexiform n care proliferarea neurofibromatoas se face n jurul unui trunchi nervos ale crui fibre sunt disociate producnd aspectul unui plex nervos. La nivelul unui nerv traumatizat sau sectionat poate aprea o tumoare format dintr-o proliferare de fibre nervoase, celule Schwann si tesut conjunctiv, constituind nevromul traumatic sau nevromul de amputatie. n neurofibromatoza generalizat sau boala lui Recklinghausen, boal cu caracter ereditar, pe traiectul nervilor periferici apar numeroase tumori neurofibromatoase (pn la cteva sute) pe lng alte malformatii. n jur de 13% din acesti bolnavi prezint transformarea malign a unor leziuni, cu aparitia de neurofibrosarcoame sau sarcoame neurogene; transformarea se poate ntlni mai rar si n neurofibromul solitar. Pe traiectul nervilor periferici, pe trunchi, n special n peretele toracic, dar si pe extremitti sau n mediastin, spatiul retroperitoneal sau n bazin se ntlneste la adulti tineri sau la copii o tumoare rar numit tumoare neuroectodermic primitiv sau neuroblastom periferic. Este format din celule mici rotunde sau ovale, dispuse uneori n rozete sau pseudorozete. Invadeaz organele nvecinate si poate metastaza, malignitatea fiind ns mai moderat dect a neuroblastomului propriu-zis. ntructva asemntoare si foarte interesant ca natur este tumoarea neuroectodermic pigmentat a copilului mic, neoplasm rar care apare n maxilar, pe calot, n mediastin, testicul sau pe extremitti. Este de asemenea constituit din celule mici, cu 161

aspect de neuroblasti dar care se dispun sub form de alveole sau structuri pseudoglandulare si, mai interesant, contin melanin. n marea majoritate a cazurilor se comport benign. n sfrsit, studiile de microscopie electronic au demonstrat natura nervoas a tumorii cu celule granulare ( tumoarea Abrikosov), tumoare benign format din celule mari, rotunde sau poligonale, cu citoplasma granular si nuclei mici, asemntoare rabdomioblastilor de unde numele mai vechi atribuit de Abrikosov de miom mioblastic. Se ntlneste n musculatura striat, n special n limb dar si n regiuni lipsite de tesut muscular striat (gland mamar, tiroid, stomac, hipofiz). Determin n epidermul sau mucoasa pavimentoas supraiacent modificri n sensul unei hiperplazii pseudocarcinomatoase care pot fi usor confundate cu cancerul. Tesuturile paraganglionare. S-a metionat originea nervoas a tesuturilor paraganglionare constituite din medulosuprarenal, glomusul jugular si corpusculii carotidian, intravagal, aortic, coccigian etc. Din aceste structuri pot pleca tumori numite paraganglioame. Tumorile medulosuprarenalei, ca si ale corpusculilor cu topografie toraco-lombar atasate simpaticului sunt constituite din celule cu citoplam ntunecat (feocromocitoame) datorit continutului n granule de neurosecretie (catecolamine) care se coloreaz cu srurile de crom (paraganglioame cromafine sau cromafinoame). Feocromocitomul de medulosuprarenal a fost numit "tumoarea 10%" ntruct n 10% din cazuri este malign, bilateral, extrasuprarenalian si infantil; este cauza hipertensiunii paroxistice. Tumorile plecate din structurile anexate parasimpaticului, cu rol de chemoreceptor se numesc paraganglioame necromafine sau chemodectoame. Paraganglioamele, indiferent de varietatea lor, prezint extrem de rar evolutie malign. n 1968, Pearse a reunit sub numele se sistem APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) sau sistem endocrin difuz, celulele aparent nenrudite din diferite glande endocrine sau organe fr astfel de functie dar care toate prezint n comun, pe lng o probabil origine neuroectodermic, proprietti secretoare, histochimice si ultrastructurale asemntoare. Numele vine de la capacitatea acestor celule de a ncorpora amine sau precursori aminati pe care prin decarboxilare i transform n amine biogene sau polipeptide hormonale. Aceste celule se ntlnesc n special n tubul digestiv si derivatiile sale (hipofiz, tiroid, bronhii, pancreas), dar si n alte organe. De la nivelul lor pleac tumori cu proprietti secretoare numite apudoame, benigne, maligne sau la limita dintre cele dou conditii. n functie de faptul c secret produsul obisnuit sau substante pe care nu le secret n stare normal, aceste tumori se numesc ortocrine sau paracrine. n majoritatea lor sunt benigne, formele maligne sunt rare. Cea mai caracteristic este enterocromafinomul sau argentafinomul care pleac din celulele enterocromafine Kultschitsky din mucoasa intestinal, n special din apendice, dar si din alte prti ale tubului digestiv, din pancreas, ficat sau bronhii. Cu exceptia tumorilor apendiculare care au de obicei o comportare benign, celelalte localizri prezint tendint la invazie si metastazare, de unde si denumirea de carcinoid atribuit acestor tumori. Formele metastazante produc de obicei sindromul carcinoid, datorit secretiei de serotonin, sau alte substante vasoactive, manifestat prin congestia paroxistic a fetei, cianoz, crize de astm, diaree, hipotensiune, edem; cu timpul se asociaz leziuni ale inimii drepte, n special stenoz tricuspidian. Microscopic, pentru tumoare este caracteristic prezenta n celule de granulatii argentafine. Sunt incluse printre apudoame si adenoamele hipofizare cu celule bazofile (secretoare de ACHT si MSH) producnd boala Cushing, carcinomul medular al tiroidei secretor de calcitonin (calcitoninom) si carcinomul bronhopulmonar cu celule mici n boabe de ovz care poate secreta ACTH dar si alte substante active responsabile de aparitia unor sindroame paraneoplazice. Alte varietti se ntlnesc mai ales n pancreasul endocrin dar si tubul gastrointestinal. Insulinomul, format pe seama celulelor beta din pancreas, produce hipoglicemie cronic pe fondul creia pot interveni de crize de com hipoglicemic. Glucagonomul pleac din acelasi organ pe seama celulelor alfa si reproduce simptomatologia diabetului zaharat. Gastrinomul, adenomul pancreatic cu celule G, ntlnit mai rar si n stomac sau duoden, prin hipersecretia de gastrin determin aparitia sindromului Zollinger-Ellison (ulcere peptice multiple gastrice si intestinale). Vipomul, format pe seama celulelor pancreatice D1 secret un polipeptid care creste 162

permeabilitatea vaselor intestinale (Vasoactive Intestinal Polypeptid) determinnd o diaree apoas cu hipokaliemie si aclorhidrie, numit si holer pancreatic. Cnd aceste tumori pleac din insulele lui Langerhans poart numele generic de nesidioame. n conformitate cu criteriile lui Pearse, apartin apudoamelor si tumorile paraganglionare si chiar melanoamele, n unele din ultimele tumori punndu-se uneori n evident ACTH sau gastrin. Este interesant asocierea mai multor astfel de tumori sub form de adenomatoze endocrine multiple. Exist o adenomatoz endocrin tip I sau sindromul Wermer n care un gastrinom pancreatic responsabil de sindromul Zollinger-Ellison este asociat cu hiperplazii sau adenoame hipofizare, paratiroidiene sau suprarenaliene si o adenomatoz endocrin tip II sau sindromul Sipple n care feocromocitomul este asociat cu carcinom medular tiroidian si carcinom paratiroidian. Cnd exist n plus neurofibroame multiple cutanate sau mucoase se vorbeste de tipul IIa. Adenomatozele prezint un exprimat caracter familial. Tumorile melanice avnd de asemenea o origine nervoas au fost studiate n cadrul tulburrilor metabolismului melaninei. 4. Tumorile disembrioplazice Tumorile disembrioplazice sau teratoamele sunt tumori constituite din tesuturi imature caracteristice vietii intrauterine sau din tesuturi mature cu localizare anormal sau dezvoltate n exces. Se discut originea lor din celule care si-au pstrat caracterul embrionar sau care n timpul dezvoltrii embrionare au ajuns n locuri anormale. De multe ori sunt constituite din tesuturi diferite de unde si numele de tumori compuse. n functie de gradul de maturitate evolueaz benign sau malign. Pot aprea imediat dup nastere sau n copilrie, dar si la vrsta adult. Se ntlnesc cu predilectie n ovare, testiculi, mediastin, spatiul retroperitoneal, regiunea cervical sau sacrococcigian. Dup cum tumoarea reproduce o singur varietate de tesut sau mai multe, ca urmare a originii sale din una sau mai multe foite embrionare exist mai multe forme de teratoame. Teratoamele histioide sunt formate dintr-o singur foit embrionar. Aceast categorie include cordomul, format pe seama resturilor de coard dorsal, incluziile epidermice din profunzimea dermului sau din meninge, unele rabdomioame congenitale, n special miocardice, osteoamele aprute n organe lipsite de tesut osos. Au n general, cu exceptia cordomului, o comportare benign. Teratoamele organoide sunt tumori mai complexe care reproduc structura unui organ, fiind formate din tesuturi de origine ecto- sau endodermic si mezodermic. Chisturile dermoide, ntlnite n ovare, mediastin, regiunea cervical, meninge, peretele abdominal sunt formate dintro cavitate plin de sebum si fire de pr, delimitat de un perete cu structura pielii (epiderm, derm, anexe). Uneori prezint o portiune mai consistent numit tubercul cefalic care poate contine pe lng glande sebacee si foliculi pilosi, tesut nervos sau structuri digestive, inclusiv dinti. De obicei se comport benign, rar la nivelul lor pot lua nastere carcinoame epidermoide. Chisturile branhiale provin din resturi ale arcurilor branhiale, fiind ntlnite n regiunea laterocervical, uneori crescnd brusc n urma unei hemoragii; sunt delimitate de un epiteliu cilindric care poate prezenta metaplazie epidermoid. Au, de obicei, o comportare benign dar pot fi uneori originea unor carcinoame. n peretele intestinal, n mezenter sau n ovare se ntlnesc chisturi de mucoas intestinal (enterochistoame), dup cum n peretele intestinului se ntlnesc incluzii de tesut pancreatic. n ovare, hiperplazia de tesut tiroidian constituie gusa ovarian. n oasele maxilare persistenta organului adamantin poate duce la aparitia unei tumori caracteristice, adamantinomul sau ameloblastomul, format din placarde epiteliale care sufer n centru o distrofie chistic; poate s evolueze malign. n hipofiz se ntlneste o tumoare cu structur identic, craniofaringiomul, dezvoltat din resturi ale canalului craniofaringian. Mai rar se ntlneste n tibie si n buz. Teratoamele organismoide sunt tumori complexe provenite de regul din toate cele trei foite embrionare si reproducnd uneori un organism caricatural: pe lng tesut osos contin tesut 163

nervos si diferite organe. Se ntlnesc mai ales n ovare si testicul, dar si n spatiul retroperitoneal si mediastin. Cnd contin tesut conjunctiv de tip embrionar au o comportare malign, mai ales la adult, n ciuda caracterului matur al celorlalte componente (teratoame imature). n ovar, unele tumori reproduc structuri foarte primitive ntr-o strom lax sarcomatoas (poliembriomul) sau structura sacului vitelin (tumoare de sac vitelin sau de sinus endodermic). Tumori teratoide complexe pot pleca si numai din mezoderm datorit capacittii mari de metaplazie a acestei foite embrionare. Se ntlnesc mai ales pe tractul genital al femeii. Cnd sunt formate numai din tesuturi mezenchimatoase se numesc mezenchimoame. Cnd contin si tesut epitelial, de obicei glande endometriale, sunt numite tumori mezodermice mixte. Pot aprea la orice vrst dar prezint predilectie pentru femei tinere si apar sub form de mase gelatinoase cu aspect de ciorchine numite botriosarcoame. Desi microscopic atipiile sunt moderate, evolueaz extrem de malign. De natur mezodermic este si nefroblastomul sau tumoarea Willms ntlnit n rinichiul copiilor, uni- sau bilateral, sub forma unei mase crnoase voluminoase. Microscopic este format din structuri epiteliale asemntoare glomerulilor si tubilor renali ntr-o strom conjunctiv, putnd contine si alte variante de tesut (cartilaginos, osos, adipos) de unde si denumirea de carcinosarcom renal. Metastazeaz de timpuriu. Tumori compuse asemntoare se ntlnesc mai rar si n alte organe, n special n plmni (blastom pulmonar), ficat (hepatoblastom), vezic urinar (carcinosarcom vezical). Tumorile teratoide cu structur histologic diferit de a organului din care au aprut se numesc coristoame (gusa ovarian) spre deosebire de hamartoame n care tumoarea este urmarea dezvoltrii exagerate a unei componente tisulare prezente n organul respectiv (hemangioamele cavernoase hepatice, condromul pulmonar). III. PROBLEME DE ETIOPATOGENEZ A TUMORILOR MALIGNE Principalele ipoteze cu privire la etiopatogeneza cancerului Tumorile maligne, complexe de celule patologice care prin capacitatea lor de proliferare rapid si fr tendint de oprire pot invada si distruge organismul n care au aprut reprezint cel mai important si interesant fenomen al medicinei si biologiei contemporane. Orice progres pe calea ntelegerii factorilor care induc aparitia cancerului sau a mecanismelor prin care se declanseaz boala amelioreaz posibilittile de prevenire si de control terapeutic. Studiul atent al epidemiologiei tumorilor maligne la om si animale, studiul factorilor de mediu n colectivitti n care anumite forme de cancer sunt mai frecvente, lucrri experimentale pe ct de ingenioase si subtile pe att de elegante si convingtoare au determinat n ultimii ani progrese importante pe calea identificrii factorilor care produc cancer si a mecanismelor prin care ei actioneaz, progrese pe calea ntelegerii etiopatogenezei cancerului. n decursul anilor, mai ales ncepnd cu a doua jumtate a secolului trecut, s-au formulat numeroase ipoteze n acest sens, dintre care unele au reusit s surprind cteva aspecte importante. 1. Ipoteza iritatiei cronice Elaborat de Virchow n 1864, aceast ipotez explic aparitia tumorilor maligne prin transformarea celulelor normale n celule canceroase sub actiunea unor iritatii prelungite, repetate. Ea se bazeaz pe observatii incontestabile asupra existentei unor astfel de factori n antecedentele bolnavilor cu diferite forme de cancer: funinginea n cancerul scrotal al hornarilor, arsura tigrilor n cancerul de buz, actiunea razelor solare sau a razelor Roentgen n cancerul cutanat, inflamatia cronic sau ulcerul n cancerul gastric, traumatismele repetate sau staza limfatic n unele forme de sarcom. Fr a putea explica aparitia cancerelor n antecedentele 164

crora nu poate fi pus n evident procesul iritativ cronic, ipoteza are marele merit c a atras atentia asupra actiunii cancerigene a mediului nconjurtor. nlocuirea termenului de factor iritativ cu cel de factor cancerigen sau carcinogen confer un caracter de actualitate acestei ipoteze de care trebuie s se tin seama atunci cnd se ncearc explicarea aparitiei bolii. 2. Ipoteza incluziilor embrionare Cohnheim n 1875, a pus aparitia cancerului pe seama persistentei n organism a unor insule de tesut embrionar care separate de restul tesuturilor n cursul ontogenezei rmn ntr-o stare nediferentiat si dup nastere, putnd la un moment dat s prolifereze si s produc tumoarea malign. ntruct numeroase tumori maligne nu reproduc caracterele structurale si functionale ale tesutului embrionar, Ribbert n 1914, a modificat ipoteza n sensul c tumorile pot pleca si din incluzii celulare de tesut adult care separate de restul tesuturilor n urma unui traumatism sau a unor procese inflamatoare devin autonome si prolifereaz fr s mai tin seama de necesittile si mecanismele de control ale organismului. 3. Ipoteza metabolic ntruct n majoritatea tumorilor maligne se constat evidente tulburri ale metabolismului glucidic, exagerarea proceselor fermentative cu diminuarea relativ a respiratiei aerobe si acumularea de acid lactic, Warburg n 1926, a considerat transformarea malign ca fiind rezultatul lezrii primare a respiratiei celulare de ctre factorii carciogeni. n consecint creste glicoliza anaerob ntr-o ncercare de adaptare a celulelor la pierderea de energie aprut pe seama tulburrilor respiratoare. Descoperind o trstur esential a metabolismului tesutului canceros, aceste observatii nu pot explica ns transmiterea tipului alterat de metabolism generatiilor succesive de celule canceroase. De altfel, tipul de metabolism considerat de Warburg caracteristic tesutului canceros se ntlneste si n alte tesuturi n proliferare activ, n primul rnd n tesuturile embrionare. 4. Ipoteza viral Demonstrarea naturii microbiene a bolilor infectioase a determinat numeroae studii asupra unei probabile etiologii similare a tumorilor maligne. ntruct demonstrarea unor bacterii sau paraziti ca agenti cauzali ai unor tumori n-a fost confirmat de lucrri uterioare mai riguroase, n 1903, Borell a sugerat ideea c tumorile maligne ar fi produse de virusuri. Ipoteza a fost curnd partial confirmat prin demonstrarea etiologiei virale a leucozei aviare de ctre Bang si Ellermann n 1908 si mai ales a sarcomului puilor de gin de ctre Rous n 1911. Ulterior sau descoperit peste 150 tumori benigne sau maligne produse de virusuri la diferite animale, inclusiv la maimute, precum si cteva tumori benigne produse de virusuri la oameni. n ultimii ani observatii incontestabile au artat c si unele tumori maligne umane, n special limfomatoase sunt de natur viral. Mai interesant este faptul c unele virusuri ARN care produc la animale tumori maligne, produc si la oameni astfel de tumori (virusul Gallo productor al limfomului cu celule T al adultilor, virusul Epstein-Barr). Aceste observatii au dus la descoperirea oncogenelor, componente ale genomului celulelor animalelor superioare necesare unor virusuri pentru a induce transformarea malig. n anumite conditii aceste oncogene pot induce transformarea malign si n lipsa virusurilor. n ce priveste ultima eventualitate, partizanii ipotezei virale consider prezenta universal a oncogenelor ca expresia infectiei ancestrale a speciei respective cu un virus oncogen, care integrat n genomul celular se replic mpreun cu acesta pn n momentul cnd activat de anumite circumstante produce transformarea malign. Studiul virusurilor oncogene a permis deci descoperirea unor importante aspecte ale geneticii celulelor organismelor superioare. 165

5. Ipoteza imuno-genetic. Cancerul, boal molecular n lumina cunostintelor actuale de biologie molecular si imunologie, cea mai satisfctoare explicatie a aparitiei tumorilor maligne este cea care pune geneza lor pe seama transformrii celulelor normale, prin mecanisme genetice, n celule canceroase, sub actiunea diferitilor factori carcinogeni din mediul nconjurtor, uneori din organism. Supravietuirea celulelor canceroase ar fi conditionat, pe lng propriettile lor intrinseci de proliferare rapid si autonom, de o imunitate deficient. De aici numele ipotezei explicat n termeni teoretici, dar si pe baza a numeoroase observatii anatomoclinice si experimentale, n special de ctre Burnet. Este interesant c natura deosebit a celulelor canceroase a fost intuit nc nainte de cunoasterea problemelor de genetic de ctre marii anatomopatologi ai scolii de la Paris de la nceputul secolului trecut. Astfel, Bichat considera cancerul un tesut accidental, n timp ce Laenec l denumea un tesut anormal, extraordinar. La nceputul secolului nostru, Hauser considera celulele canceroase ca o ras celular nou, iar Boveri atribuie alteratiilor cromozomiale transformarea celulelor normale n celule canceroase. Bazndu-se pe constanta acestor modificri cromozomiale, Bauer, interpreteaz cancerul ca urmarea unei mutatii suferite de celulele somatice, mutatie alternd genomul care regleaz cresterea si diferentierea celular. Aceast mutatie somatic se va transmite generatiilor succesive de celule provenite din celula mutant. Ele vor constitui o clon de celule canceroase care n conditii favorabile vor da nastere tumorii maligne. n acest sens este semnificativ frecventa alteratiilor cromozomiale n celulele canceroase, mentionat anterior, ca si concomitenta proprietate mutagen a celor mai multi factori carcinogeni. S-a vzut c acesti factori sunt capabili s produc malformatii sau cancer n functie de perioada de vrst n care actioneaz. Astfel, un factor cu actiune carcinogen asupra unor celule din oragnismul matern poate produce n acelasi timp malformatii ale ftului. Exist ns si cazuri cnd un astfel de factor actionnd n perioada fetal produce un cancer care devine evident la nastere sau scurt timp dup nastere. Coexistenta malformatiilor cu tumorile maligne la aceiasi copii ar fi urmarea faptului c acelasi factor a produs malformatii actionnd asupra unor celule pe cale de diferentiere si cancer la nivelul unor celule diferentiate. Modificrile genetice, mutatiile, ducnd la aparitia unor celule canceroase sunt de cele mai multe ori urmarea actiunii factorilor carcinogeni externi, fizici, chimici sau biologici (virusuri), uneori aprnd si factori carcinogeni endogeni, cum ar fi excesul de anumiti hormoni. Ei actioneaz asupra celulelor somatice, determinnd mutatii somatice. Mai rar, mutatia care determin tumoarea malign este transmis genetic sau exist o sensibilitate genetic a celulelor somatice de a reactiona la actiunea factorilor carcinogeni prin mutatii. De obicei, factorii carcinogeni actioneaz asupra a dou categorii de gene reglatoare, protooncogenele, care controleaz cresterea si diferentierea celular si antioncogenele, care inhib cresterea celular si transformarea celulelor normale n celule canceroase. O anumit important au si genele care controleaz moartea celular programat sau apoptoza. Rezult c genele care determin transformarea canceroas sau oncogenele provin din protooncogene. Descoperirea oncogenelor s-a fcut n legtur cu studiul mecanismului prin care unele virusuri transform celulele normale n celule canceroase: s-a vzut c fenomenul se produce prin integrarea n genomul celulei tint a unei structuri virale, numite oncogene virale, foarte asemntoare ca structur cu unele protooncogene. Din aceast cauz, s-a presupus c oncogenele virale ar fi protooncogene transduse sau furate de virusuri, n decursul evolutiei, din genomul celulelor organismelor superioare. n consecint, genele similare oncogenelor virale, cu rol n reglarea cresterii celulare normale au fost numite protooncogene. Ele sunt notate cu aceleasi litere, mai putin prefixul v (de exemplu, sis si v-sis). Exist si virusuri care nu posed initial oncogene proprii si actioneaz prin insertia lor n genomul celular sub form de provirus, lng unele protooncogene, pe care dup un timp reusesc s le transforme n oncogene (mutatie de insertie). Aceste virusuri produc tumori dup un timp mai ndelungat de la infectie. 166

Prezenta de oncogene a putut fi pus n evident si n tumorile spontane, aparent fr legtur cu o infectie viral, unde foarte probabil ele au aprut sub actiunea a diversi factori carcinogeni. Deci, alturi de oncogenele virale, aprute n urma infectiei cu aceste microorganisme, v-onc, exist si oncogene celulare, c-onc, aprute sub actiunea altor factori carcinogeni. Se pare c transformarea protooncogenelor n oncogene este urmarea a dou fenomene: modificri structurale determin sinteza de substante cu functie si structur anormal, oncoproteine, sau modificri functionale duc la formarea de cantitti excesive de proteine cu structur normal. De multe ori aceste fenomene apar n legtur cu translocri cromozomiale, alipiri ale unui fragment dintr-un cromozom de un alt cromozom. Fenomenul este caracteristic limfomului Burkitt dar si altor tumori umane. Alte ori, transformarea protooncogenelor se manifest prin dublarea sau multiplicarea secventei ADN-ului care le constituie si se traduce microscopic prin aparitia de mici cromozomi suplimentari, minicromozomi sau a unor regiuni cu aspect anormal pe traiectul altor cromozomi, numite regiuni oncogene. n ce priveste oncoproteinele, similare structurilor proteice corespunztoare, se deosebesc de ele prin lipsa de sensibilitate la actiunea factorilor care regleaz cresterea normal, ducnd la formarea lor n cantitti excesive. . n legtur cu mutatia sau succesiunea de mutatii care au transformat celulele normale n celule canceroase s-a presupus c de multe ori acest fenomen se produce n cel putin 2 etape. Prima etap, initierea, corespunde mutatiei propriu-zise si este brusc, a doua, promotia, este mai lent si se traduce prin aparitia celulelor canceroase ce duc la constituirea tumorii. Factorii initiatori sunt obligator mutageni, n timp ce aceast calitate nu este absolut necesar factorilor promotori numiti si cocarcinogeni. Alti cercettori consider procesul mai complicat, evolund n mai multe etape, n care se intric actiunea mai multor factori carcinogeni sau cocarcinogeni. Se discut de asemenea originea policlonal a unor cancere, care apar simultan n diferite zone ale aceluiasi organ sau chiar n diferite zone din organism, care constituie un cmp de celule predispuse transformrii maligne (teoria cmpului). Asa se explic aparitia multicentric si frecvent bilateral a carcinomului lobular al glandei mamare, originea multicentric a carcinomului vezicii urinare sau a hepatomului. Cnd transformarea malign apare mai degrab ca rezultatul alterrii mecanismelor care transmit informatia genetic de la AND prin ARN n citoplasm n vederea realizrii sintezei proteice se vorbeste de mecanism epigenetic al transformrii maligne. Proprietatea unor tumori maligne, n special a neuroblastoamelor, de a-si pierde malignitatea n urma unui proces de diferentiere este nc un argument pentru baza epigenetic a transformrii maligne a unei leziuni. n conformitate cu datele mentionate, aparitia cancerului poate fi provocat de numerosi factori, actionnd solitar, concomitent sau succesiv n producerea unor mutatii sau a unei succesiuni de mutatii care transform celulele normale n celule canceroase. Cancerul apare deci ca o boal cu etiologie multipl, complex, numerosi factori determinnd acelasi efect prin mecanisme genetice, uneori epigenetice. Factorii carcinogeni sunt foarte numerosi, att n mediul nconjurtor ct si n organism. Susceptibilitatea organismului la actiunea lor variaz n functie de specie, n cadrul unei specii existnd variatii conditionate genetic. Natura lor este de asemenea foarte variat, existnd factori fizici, chimici sau biologici. Studii asupra incidentei mutatiilor n organisme unicelulare sau n celulele germinale ale unor organisme pluricelulare au artat c unele mutatii sunt urmarea unui proces gresit de diviziune celular, urmare a actiunii unor factori intrinseci procesului de diviziune. Astfel de mutatii se produc cu o frecvent remarcabil, dar majoritatea celulelor aprute n astfel de conditii sunt deficiente n comparatie cu celulele normale si mor. Fat de numrul mare de mutatii produse de factori carcinogeni, numrul tumorilor maligne este mult mai mic datorit faptului c cele mai multe celule canceroase sunt recunoscute si eliminate de ctre aparatul de supraveghere imunologic. Antigenele tumorale au fost puse n evident n numeroase tumori experimentale, n special n cele produse de virusuri si substante chimice, permitnd presupunerea c cele mai multe, dac nu toate tumorile maligne se deosebesc 167

antigenic de restul organismului. Prezenta antigenelor tumorale pe membrana celular determin reactii imune similare celor induse de antigenele de histocompatibilitate, de unde si denumirea de antigene de transplantare specific tumorale. Existenta unor diferente antigenice ntre celulele tumorale si restul organismului a constituit premiza principal care i-a permis lui Burnet s sublinieze importanta imunittii n producerea cancerului. Dup el, pe lng avantajul oferit de o proliferare accelerat trebuie s existe si alte conditii permitnd clonelor de celule canceroase supravietuirea si capacitatea de a da nastere tumorii maligne, n special s existe o deficient a supravegherii imunologice. Coincidenta dintre aparitia concomitent a vertebratelor, a imunittii si a cancerului pe scara filogenetic sugereaz ideea unui raport determinat ntre cele trei fenomene. Cancerul apare la vertebrate deoarece numai aceste animale triesc suficient de mult pentru ca actiunea prelungit a unor factori s transforme celulele normale n celule canceroase. Pe de alt parte, incidenta mare a cancerului, n lipsa unui control eficient, ar duce la periclitarea existentai unor specii, ar produce adevrate crize de evolutie. Necesitatea unui astfel de control a determinat aparitia pe aceast treapt a evolutiei, a imunittii, a functiei capabile s recunoas si s suprime cu promptitudine structurile strine aprute n organism. Imunitatea ar fi aprut deci din necesitatea controlului tumorilor maligne. Numai ulterior, mecanismele imunittii s-ar fi adaptat n vederea combaterii infectiei microbiene. Cresterea incidentei cancerului dup 50 de ani ar fi urmarea faptului c din punctul de vedere al perpeturii vietii si conservrii speciei nu mai prezint important mentinerea n viat a unor indivizi iesiti din perioada reproductiv. n organismul fiecrei persoane apar de mai multe ori n cursul vietii celule canceroase care sunt ns prompt distruse de o imunitate eficient. Principalele conditii n care tumoarea malign poate scpa controlului executat de ctre supravegherea imunologic sunt urmtoarele: - depsirea rezistentei imune de ctre capacitatea proliferativ a celulelor canceroase, dup cum o infectie foarte virulent poate mbolnvi un organism cu rezistent normal. - stri de imunodeficient congenital si dobndit, n acest sens fiind semnificative proprietatea imunodepresoare si carcinogen a radiatiilor, a unor substante chimice si a unor virusuri, precum si uzura functional a imunittii, caracteristic persoanelor n vrst. - selectionarea unor celule canceroase imunorezistente similare tulpinilor microbiene antibioticorezistente. - antigenitatea redus a unor tumori permitnd furisarea lor pe lng reactia imun. - blocarea eficacittii reactiei imune la diferite nivele ale desfsurrii sale prin stabilirea unor raporturi particulare ntre antigene, limfocite si anticorpi n sensul fenomenelor de facilitare, de paralizie imunologic sau de blocare. Demonstrarea existentei unei reactii imune a organismului mpotriva propriei sale tumori deschide interesante perspective de aplicare profilactic si terapeutic. IV. PROBLEME DE PREVENIRE, DIAGNOSTIC I TRATAMENT Orice nou informatie asupra agentilor carcinogeni contribuie la o mai eficient prevenire a bolii. Protectia mpotriva radiatiilor si carcinogenilor industriali poate ndeprta aparitia tumorilor produse de acesti factori. n prezent se duce o intens campanie mpotriva polurii atmosferei marilor orase, care trebuie s duc la o diminuare a incidentei cancerului bronhopulmonar, dac si rezultatele campaniei concomitente antifumat vor fi tot att de eficiente. S-a mentionat semnificativa scdere a incidentei cancerului gastric prin reducerea consumului de alimente conservate prin fum. Din pcate nu n toate localizrile cancerului se cunosc factorii responsabili de aparitia tumorii, dar studii atente n regiuni cu incident mare a unor anumite forme au dat n ultimul timp rezultate promittoare. n stadiul actual al cunostintelor este foarte important recunoasterea, supravegherea si tratarea corect a strilor precanceroase, leziuni care prezint o tendint pronuntat de transformare n cancer (displaziile de col uterin, mastoza fibrochistic, polipoza intestinal, 168

neurofibromatoza generalizat). Prezenta acestor leziuni nu implic neaprat transformarea lor n cancer, dar tratamentul corect, eventual ndeprtarea lor n anumite cazuri, previne aceast eventualitate. n cazul cnd totusi cancerul apare, este foarte important s fie diagnosticat ntr-o faz timpurie, cnd nu a produs nc metastaze. n unele localizri acest lucru se realizeaz prin examinri citologice de mas (n cazul cancerului de col uterin, bronhopulmonar, cutanat). ntruct aparitia tumorii se traduce prin prezenta de celule anormale, acestea pot fi recunoscute prin examenul microscopic al secretiei vaginale, al sputei sau al altor secretii. Aproape toate organele pot fi explorate prin metoda simpl a examenului citologic al secretiilor sau exudatelor continnd celule tumorale descuamate (citologie exfoliativ) sau a materialului obtinut cu ajutorul unei punctii (citologie aspirativ) din cele mai diverse organe (ganglioni, splin, mduv hematogen, rinichi, ficat, prostat etc). Metoda a fost imaginat de Aurel Babes si George Papanicolaou. n functie de aspectul celulelor, exist dup Papanicolaou 5 tipuri de frotiuri: Tipul I- normal Tipul II- probabil normal (usoare atipii) Tipul III- suspect (atipii mai pronuntate exprimnd displazii sau cancer) Tipul IV- probabil malign (modificri sugernd puternic anaplazia canceroas) Tipul V- sigur malign (numeroase celule canceroase atipice). Utilizarea acestei metode a permis n numeroase tri, inclusiv la noi, diagnosticul cancerului de col ntr-un stadiu cu totul precoce, de multe ori intraepitelial si solutionarea terapeutic eficient a uneia din cele mai frecvente forme, dac nu cea mai frecvent a cancerului la femeie. Astzi forme grave de cancer de col nu apar dect din cauza neglijentei bolnavei. n alte forme mai dificil de recunoscut, cum este cancerul mamar, exist metode care permit depistarea unor focare incipiente prin examene de mas prin metode imagistice moderne. n unele forme de cancer, n snge pot fi puse n evident anumite substante de natur antigenic proprii unui anumit tip de tumoare (alfa fetoproteina n cancerele hepatocelulare, antigenul carcinoembrionar n carcinoamele tractului digestiv). O metod eficient de recunoastere a diferitelor cancere este si explorarea clinic atent a indivizilor trecuti de 40 de ani cu ocazia examenelor medicale periodice, insistndu-se cu anamneza si examenul obiectiv asupra localizrilor mai frecvente ale bolii. La femei este recomandabil autopalparea blnd a snului o dat pe lun si prezentarea la medicul de specialitate n cazul aparitiei unui nodul. n mod corect, existenta unei tumori maligne suspectate de examenul clinic si precizate de cel citologic, trebuie confirmat prin examen histologic, prin executarea unei biopsii. Astzi si probabil mult timp nc, examenul histologic reprezint cea mai precis metod de diagnostic a cancerului, singura incontestabil. n ultimul timp s-au fcut mari eforturi spre a se aprecia ct mai corect extensiunea si gravitatea unui cancer, permitnd formularea unui prognostic real si aplicarea celui mai potrivit tratament. n functie de extensiunea tumorii s-au propus urmtoarele stadii ale procesului tumoral: Stadiul 0 - cancer intraepitelial Stadiul I - tumoare localizat n organul respectiv Stadiul II - tumoare interesnd si ganglionii regionali Stadiul III - tumoare invadnd organele nvecinate Stadiul IV - tumoare producnd metastaze la distant La propunerea Uniunii Internationale contra Cancerului care organizeaz lupta anticanceroas n lumea ntreag s-a propus utilizarea clasificrii TNM imaginat de Pierre Denoix si definitivat de un colectiv international de specialisti. Clasificarea TNM caracterizeaz cu mai mult precizie o anumit form de cancer definind mai exact extensiunea tumorii primitive (T), ca si a metastazelor n nodulii limfatici regionali (N) sau la distant (M= metastaz). De exemplu, dimensiunile tumorii primitive sub 2 cm, ntre 2-5 cm sau peste 5 cm 169

diametru se noteaz cu T1, T2, T3. Indicele a indic lipsa de fixare a tumorii de planurile superficiale sau profunde, b prezenta fixrii (T1a, T3b). Cnd nu se palpeaz noduli limfatici regionali se noteaz cu No, adenopatia mobil aparent reactional cu N1a, aparent tumoral cu N1b, adenopatia fixat cu N2, adenopatia unor grupe nvecinate cu N3. Lipsa metastazelor evidente se noteaz cu Mo, prezenta lor cu M1. ntr-o anumit msur, evolutia tumorii este conditionat si de gradul de diferentiere histologic. n acest sens Broders a propus 4 grade de apreciere a malignittii histologice a tumorii, de la gradul I (tumori diferentiate histologic) la gradul IV (tumori foarte anaplazice). Utilizat la nceput n carcinoamele pavimentoase si glandulare, metoda a fost aplicat si n alte tumori maligne, inclusiv nervoase. Din pcate prezint dou deficiente: evolutia clinic nu este totdeauna concordant cu gradul de malignitate histologic, care uneori este greu de stabilit, tumoarea prezentnd aspecte diferite n functie de diferitele ei regiuni. O anumit important prognostic prezint si studiul modificrilor tesutului limfatic ganglionar. Astfel s-a artat c prezenta unei hiperplazii histiocitare ce umple si destinde capilarele sinusoide ale ganglionilor axilari, asa numita histiocitoz sinusal, este de obicei asociat cu supravietuiri de peste 5 ani ale pacientelor cu cancer mamar, n lipsa metastazelor ganglionare. Observatia a fost confirmat si n alte localizri ale cancerului. De asemenea, o zon paracortical bine dezvoltat (tesut limfatic format din limfocite T dispus ntre foliculii corticali si cordoanele medulare) n nodulii limfatici sateliti organului cu cancer este un semn prognostic favorabil. n ce priveste tratamentul, ndeprtarea chirurgical a organului tumoral si a nodulilor limfatici regionali duce n multe cazuri la vindecare, cnd tumoarea a fost surprins ntr-un stadiu timpuriu. Cnd exist deja metastaze regionale, asocierea radioterapiei cu interventia chirurgical salveaz viata bolnavului ntr-un numr important de cazuri. Recunoasterea bolii ntr-un stadiu avansat, cnd s-au produs metastaze la distant, ridic probleme dificile, uneori insolubile, de tratament. Totusi si n aceste cazuri se obtin supravietuiri importante prin radioterapie asociat cu chimioterapie. Tratamentul hormonal este de asemenea eficient n cazul tumorilor hormonodependente (cancere mamare, prostatice, tiroidiene). Actualmente se leag mari sperante de posibilitatea aplicrii n cancer a imunoterapiei, tratament bazat pe stimularea reactiei imune a organismului mpotriva propriei sale tumori. Se ncearc mai ales stimularea nespecific a bolnavului cu adjuvanti, substante care ridic capacitatea general de reactie imun a organismului. Rezultate mai bune s-au obtinut cu BCG sau substante sintetice cu astfel de proprietti, cum este Levamisolul. n sfrsit, marile succese obtinute n ultimii ani de inginerie genetic, tehnica ce reuseste s produc modificri controlate ale genomului celular, ndreptteste speranta n posibilitatea unei interventii active n vederea reparrii genomului defect al celulelor canceroase.

170

MALFORMATIILE I. NOTIUNI GENERALE Malformatiile sau tulburrile de dezvoltare sunt boli caracterizate prin modificri ale dimensiunilor, formei, numrului si structurii unor organe sau tesuturi. De cele mai multe ori malformatiile sunt prezente la nastere (malformatii congenitale) si sunt fie expresia unui defect ereditar, fie urmarea actiunii asupra celulelor sexuale, a embrionului sau a ftului a unor factori din mediul nconjurtor numiti factori teratogeni. Mai rar, malformatiile pot fi urmarea actiunii factorilor patogeni n timpul copilriei, mpiedicnd dezvoltarea normal a organismului sau a unor prti ale lui (ex: atrofia unor membre n urma poliomielitei). Prezenta malformatiilor se traduce prin tulburri functionale mai mult sau mai putin grave, variind ntre cele lipsite de semnificatie pentru buna functionare a organismului si cele incompatibile cu viata. n cazul cnd depsesc anumite limite ntre care variaz forma, dimensiunile si numrul anumitor organe n cadrul unor specii se vorbeste de monstruozitti, fr ca aceast denumire s implice incompatibilitatea cu viata. Malformatiile obisnuite constituie anomaliile. Incidenta malformatiilor a crescut evident n ultimul timp ca urmare a cresterii numrului de factori teratogeni din mediul nconjurtor. n cteva mprejurri, cresterea incidentei malformatiilor a luat un caracter epidemic, cum s-a ntmplat printre descendentii supravietuitorilor celor dou explozii atomice din Japonia sau n urma tratamentelor aplicate n trile occidentale cu medicamente insuficient controlate n ce priveste o eventual actiune teratogen (talidomida). Trebuie mentionat de asemenea c ameliorarea metodelor permite astzi diagnosticul unor malformatii care nainte erau mascate de infectii si distrofii. Totusi se pare c multe malformatii scap nc nregistrrii: unele nu produc simptome clinice evidente, rmnnd necunoscute dac nu se practic necropsia sau dac aceasta este efectuat necorespunztor. Malformatiile sunt probabil de multe ori cauza unor avorturi n care macerarea tesuturilor fetale nu mai permite recunoasterea lor. n sfrsit, mentinerea n viat a unor copii cu malformatii grave, nainte incompatibile cu viata, ridic astzi delicate probleme de deontologie si asistent social. Studiul malformatiilor poart numele de teratologie sau disontologie, cel al cauzelor si mecanismelor de producere, teratogenez. II. FACTORI TERATOGENI Actiunea factorilor teratogeni este conditionat de natura lor si de sensibilitatea organismului. Capacitatea factorilor teratogeni de a produce malformatii depinde de capacitatea lor de a reactiona cu aparatul genetic al celulelor sexuale sau de a leza celulele somatice ale unui organism n dezvoltare. Natura acestor leziuni variaz n functie de natura agentului. Factorii teratogeni nu lezeaz sau produc leziuni nensemnate asupra organismelor mature, cel mai tipic exemplu n acest sens fiind iarsi talidomida. n general, actiunea teratogen este proportional 171

cu cantitatea sau concentratia factorului teratogen. Asocierea mai multor factori teratogeni produce n principiu malformatii mai grave. Exist de multe ori un evident paralelism ntre capacitatea teratogen si cea carcinogen. Tipul de malformatie depinde n mare msur si de sensibilitatea organismului, de perioda n care se exercit actiunea teratogen. Stadiul initial al embriogenezei, pn la gastrulare, care precede nidarea oului, este insensibil la actiunea malformativ a teratogenilor, care pot provoca ns moarte oului. Dup gastrulare si aparitia schitelor embrionare exist o sensibiltate maxim. Datorit fenomenului de inductie caracteristic embriogenezei, lezarea unei schite poate duce la aparitia unei serii de malformatii. Se constat sensibilitatea deosebit a schitelor de origine neuroectodermic si rezistenta relativ a celor mezodermice si endodermice. Ca si alti agenti patogeni, factorii teratogeni sunt de natur mecanic, fizic, chimic si biologic. Factorii mecanici sunt reprezentati de traumatisme si compresiuni. Fibromul uterin poate produce prin compresiune cele mai variate malformatii, dup cum defectele membranei amniotice pot provoca deformri sau amputri ale membrelor si chiar ale extremittii cefalice. Radiatiile ionizante sunt principalii factori fizici teratogeni. Ele determin malformatii prin inducerea de mutatii sau prin lezarea direct a tesuturilor embrionare. Indivizii iradiati intrauterin de explozii atomice prezint o frecvent de 10 ori mai mare a anomaliilor cromozomiale. Foarte actual este problema leziunilor cromozomiale produse n conditiile zborului cosmic, determinate probabil de vibratii, acceleratie, imponderabilitate. Rolul teratogen al variatiilor de temperatur a fost demonstrat experimental (variatia temperaturii normale de incubatie a oulor de pasre duce la aparitia de malformatii). Factorii chimici reprezint cea mai larg gam de teratogeni. Ei includ substante anorganice, organice, diferite medicamente (n special citostatice si neuroplegice), excesul de vitamine sau hormoni (ca si carenta acestor principii). Cel mai studiat grup este cel al substantelor alchilante, cunoscute prin propriettile lor citostatice, mutagene si carcinogene. Functia activ a iperitei, a azot-iperitei si a altor substante din acest grup este reprezentat de gruparea cloretil care se fixeaz pe moleculele de ADN, interesnd preferential guanina, pe care o poate disloca din lantul de nucleotide, producnd asa numita lacun purinic. O actiune similar are si uretanul. Experimental s-a demonstrat actiunea teratogen a fenolilor, formaldehidei, a unor sruri anorganice, a derivatilor purinici (printre care si cafeina), a derivatilor de acridin, a acidului azotos. S-a mentionat actiunea intens teratogen a talidomidei si se discut foarte mult actiunea teratogen a dietilamidei acidului lisergic (LSD) substant cu proprietti halucinogene. Factorii biologici sunt reprezentati n special prin virusuri filtrabile. Ciclul complet de multiplicare intracelular a virusului lezeaz probabil celulele organismului n dezvoltare, producnd malformatii. Virusul cu proprietti teratogene prin excelent este rubeola, dar s-au descris malformatii si dup infectii cu virusul incluziilor citomegalice, herpetic, rujeolic, urlian, varicelos, amaril, gripal, adenofaringoconjunctival, hepatitic. Se cunoaste de asemenea actiunea teratogen a toxopasmozei (microcefalie, hidrocefalie, microoftalmie) precum si malformatiile mentionate produse de infectia sifilitic. n categoria factorilor biologici intr si procesele autoimune care intereseaz organismul matern dar ar putea afecta si organele ftului provocnd malformatii (n serul mamelor care au nscut copii cu mixedem congenital sau precococe s-au pus n evident anticorpi antitiroidieni).

III. PRINCIPALELE FORME DE MALFORMATII

172

Dup cum s-a mentionat, unele forme de malformatii se datoresc defectelor ce se transmit ereditar, aprnd sub forma unor boli cu caracter familial. Alteori, ele apar n urma actiunii certe sau probabile a factorilor teratogeni. Cnd mutatiile intereseaz genomul celulelor sexuale, anomaliile se transmit unui sir ntreg de generatii. Cnd malformatia este expresia modificrii unei gene cu transmitere dominant, ea apare la fiecare descendent al persoanei respective. Cnd gena responsabil de anomalie are un caracter recesiv, malformatia nu apare dect la indivizii care au primit de la ambii printi gena respectiv, deci la indivizi homozigoti. n aceast categorie intr cele mai multe boli cu caracter ereditar, n special bolile congenitale de metabolism. n functie de momentul cnd au actionat factorii teratogeni, malformatiile pot fi mprtite n genopatii sau gametopatii, determinate de mutatii la nivelul aparatului genetic al celulelor sexuale nainte de fecundare, embriopatii determinate de actiunea agentilor teratogeni asupra embrionului si fetopatii, malformatii produse n cursul vietii fetale cnd diversele organe si sisteme sunt deja individualizate. nc de la nceputul secolului s-a recunoscut strnsa legtur care exist ntre malformatiile sau anomaliile structurale si anumite anomalii congenitale ale metabilismului, dup cum ulterior s-a vzut c la baza unor malformatii structurale se gsesc leziuni metabolice, alterri ale structurii moleculare ale unor proteine sau anumite defecte enzimatice. ntruct exist situatii cnd aceste leziuni metabolice nu produc leziuni structurale evidente sau foarte evidente s-a propus pentru desemnarea lor termenul de defect congenital. Asa se ntmpl n majoritatea bolilor congenitale de metabolim. n alte cazuri malformatiile sunt asociate cu evidente aberatii cromozomiale. A. BOLI CONGENITALE DE METABOLISM Aceste boli, numite si defecte metabolice congenitale, pot fi clasificate dup mecanismul lor de producere n tulburri ale sintezei moleculare (deficiente proteice) si tulburri ale functiei moleculare (defecte enzimatice). Importanta lor pentru ntelegerea mecanismului de producere a malformatiilor const n faptul c sunt forme simplificate, schematice de defecte congenitale. n ultim instant, malformatiile structurale mari sunt rezultatul alterrii complexelor enzimatice responsbile de sinteza complexelor proteice care formeaz diferitele tesuturi si organe. 1. Deficientele proteice se caracterizeaz prin producerea insuficient, defectuoas sau lipsa de producere a unor substante preoteice, cum sunt serumalbumina (analbuminemie-lipsa serumalbuminei, bisalbuminemia-prezenta a dou serumalbumine diferite electroforetic), gamaglobulinele (agamaglobulinemia congenital, hipogamaglobulinemia trectoare), fibrinogenul (afibrinogenemia congenital) si alte boli prin deficiente congenitale ale factorilor de coagulare. Tot n aceast categorie intr anemiile caracterizate prin hemoglobine anormale. 2. Deficientele enzimatice sunt boli datorate lipsei sau activittii insuficiente a unei enzime. Se caracterizeaz prin fenomene patologice produse de acumularea sau eliminarea n cantitti anormale a substratului enzimei deficiente. Exist un numr apreciabil de astfel de boli si numrul lor creste mereu. Cele mai importante, dintre care unele au fost deja ntlnite la tulburrile de metabolism, sunt urmtoarele (n parantez este trecut enzima deficient): Hipofosfatazia (fosfataza alcalin) Glicogenoza I (glucoz- 6- fosfataza) Acatalazia (catalaza) Fenilcetonuria (fenilalanin-hidroxilaza) Galactozemia (galactoza-1-fosfat-uridil-transferaza) Anemia hemolitic (glucoz-6-fosfat-dehidrogenaza) Cretinismul tiroidian (deiodinaza) Glicogenoza III (amilo-1,6-glucozidaza) 173

Icterul nehemolitic familial (glicuronil-transferaza) Sindromul adrenogenital (21-hidroxilaza) Alcaptonuria (oxidaza acidului homogentizinic) Glicogenoza VI (fosforilaza hepatic) Glicogenoza V (fosforilaza muscular) Methemoglobinemia (NAD- diaforaza) Anemia hemolitic (piruvatkinaza) Aciduria orotic (orotidin- 5- fosfat-pirofosforilaza) Intolerata la fructoz (fructoz-1- fosfat- aldolaza) Histidinemia (histidaza) Fructozuria (fructokinaza) Hiperamonemia (ornitin-transcarbamilaza) Apnea (pseudocolinesteraza) Anemia hemolitic (glutation-reductaza) Glicogenoza II (alfa-1,4-glucozidaza) Boala cu urin cu miros de sirop de artar (cetoacid-decarboxilaza) Xantinuria (xantinoxidaza) Homocistinuria (cistationin- sintetaza) Argininosuccinicaciduria (argininosuccinaza) Citrulinuria (argininosuccinic-acid-sintetaza) Anemia hemolitic (trioz-fosfat-izomeraza) Anemia hemolitic (2,3- difosfoglicerat-mutaza) Anemia hemolitic (glutation-sintetaza) Hidroxiprolinemia (hidroxiprolin-oxidaza) Leucodistrofia metacromatic (arilsulfataza) Cistationinuria (cistationinaza) Tirozinemia (P-hidroxifenilpiruvic-oxidaza) Boala Niemann Pick (enzima sfingomielinei) Acidemia izovaleric (coenzima dehidrogenazei acidului izovaleric) Boala Gaucher (glucocerebrozidaza) Glicogenoza IV (amilo-1,4- 1,6- transglucozidaza) Hipervalinemia (valin-transaminaza) Hiperuricemia (hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza) Hiperoxaluria (2-oxo-glutarat-glioxalat-carboligaza) Boala Fabry (trihexozeidaza ceramidei) Boala Refsum (enzima hidrolizant a acidului fitanic) Gangliozidoza generalizat (betagalactozidaza) Cel mai simplu mecanism de producere pare s fie mutatia genei structurale care determin sinteza enzimei respective. Aceasta nu mai este sintetizat sau este nlocuit de o protein analoag structural dar lipsit de activitate. Frecventa defectelor enzimatice depinde de incidenta genei anormale ntr-o anumit populatie si este favorizat de cstoriile cosanguine sau n grupuri nchise care faciliteaz ncrucisarea ntre indivizi purttori ai aceluiasi caracter recesiv. n anumite grupe de populatie, indivizii heterozigoti (purttori ai genei anormale recesive dominat de gena normal si deci fr anomalii evidente) par s fie destul de numerosi, dup cum reiese din incidenta mai ridicat a homozigotilor cu anomalii manifeste. S-a formulat presupunerea c prezenta unor astfel de gene ar constitui uneori un avantaj fat de indivizii normali n ce priveste adaptarea la anumite conditii patologice. S-a demonstrat astfel c deficienta glucoz- 6- fosfat dehidrogenazei, ca si aparitia hemoglobinei S, confer rezistent mrit mpotriva malariei. Lipsa fenomenelor patologice la heterozigotii purttori de gene anormale recesive se explic prin surplusul de enzime pe care l furnizeaz gena normal. Ficatul uman adult poate oxida pn la la 1600 de 174

grame acid homogentizinic n 24 de ore, de 200 de ori mai mult dect cantitatea provenit din descompunerea tirozinei si fenilalaninei. Reducerea la jumtate a acestei capacitti nu produce nici o perturbare a ciclului metabolic respectiv. B. MALFORMATII LEGATE DE ABERATII CROMOSOMIALE n aceste boli mecanismul de producere a mutatiilor este mai putin cunoscut ns la baza lor exist anomalii ale cromozomilor (aberatii cromozomiale numerice sau structurale). Dup felul cum ele intereseaz una din cele 22 perechi de cromozomi comuni (autozomi) sau perechea de cromozomi sexuali (heterocromozomi) se vorbeste de anomalii cromozomiale autozomale sau heterozomale. 1. Aberatiile autozomale sunt de obicei numerice, caracterizate printr-un numr anormal de cromozomi (aneuploidie), urmare a unei distributii cromozomiale inegale n timpul diviziunilor care duc la maturarea celulelor sexuale. O celul sexual, n loc s contin perechi de cromozomi (disomie), poate prezenta modificri ale unor perechi sub forma unui singur element (monosomie) sau trei elemente (trisomie). n functie de natura aberatiei, celula sexual respectiv va produce n urma fecundrii un ou monosomic, care de obicei nu este viabil, sau un ou trisomic, care si poate continua dezvoltarea n functie de natura cromozomului alterat. Vrsta naintat a mamei pare s joace un rol important n producerea acestor anomalii. Idiotia mongoloid sau boala Down expresie a trisomiei 21, este cea mai frecvent form de aberatie autozomal (1:600 nasteri, 1:50 nasteri a unor femei trecute de 45 ani). Copilul prezint o statur mic, deformri ale oaselor craniului, ochi bridati mongoloizi, mini scurte si late, dezvoltare intelectual deficient. Depseste rar vrsta de 10 ani. Sindromul Edwards sau trisomia 18 prezint malformatii att de numeroase nct copiii depsesc rar 1 an (tulburri de dezvoltare intelectual, defecte cardiace, malformatii renale, deformri ale scheletului). Se ntlneste 1:5000 nasteri. Sindromul Patau sau trisomia 13 este cea mai grav form de aberatie autozomal, ducnd de obicei la moarte n primele 10 sptmni. Exist grave defecte n dezvoltarea creierului, cu leziuni oculare mergnd pn la anoftalmie. n boala tiptului de pisic, un cromozom din grupa B prezint un brat mai scurt, leziune responsabil de multiple anomalii, n special cerebrale si de un mieunat caracteristic primelor sptmni de viat. Simptome asemntoare s-au ntlnit si n cazuri de cromozomi 18, 13, 15 sau 4 cu brate scurte. 2. Aberatiile cromozomilor sexuali sunt de asemenea numerice si structurale. Sunt foarte interesante cele numerice ducnd la aparitia unor boli caracteristice. Sindromul Klinefelter sau disgenezia testicular este cea mai frecvent form de anomalie heterocromozomial (1 la 500 nasteri de bieti). Prezenta unui cromozom X n plus este urmat de atrofia tubilor seminiferi, cu sterilitate. Bolnavii au un aspect eunocoid, cu statur longilin, testicul si penis atrofice, ginecomastie, voce subtire, pilozitate de tip feminin. Cromatina sexual este pozitiv, lichidul spermatic absent sau srccios, n urin secretie crescut de stimulent folicular si sczut de testosteron; la acestea se adaug tulburri de dezvoltare intelectual. Mai rar, cromozomul X este tripul sau cvadruplu, pe lng Y unic sau dublu (XXXY, XXXXY, XXYY, XXXYY). n aceste cazuri tulburrile intelectuale sunt mai grave, exist criptorhidie, hipospadias, deformri ale scheletului. Sindromul Turner sau disgenezia gonadic are de obicei la baz un cariotip cu un singur cromozom X. Femeile respective prezint o statur mic, amenoree, deformri ale scheletului, nevi pigmentari numerosi, uneori stenoza istmului aortic. Ovarele sunt fibroase, cromatina sexual absent. n cazul cnd sindromul este urmarea unor leziuni si nu a lipsei unui cromozom X, cromatina sexual este pozitiv. Pe lng aceste boli exist si superfemele (femei cu 3 sau 4 cromozomi X), care uneori sunt normale, alte ori prezint tulburri ale ciclului menstrual ca si 175

tulburri intelectuale. Supermasculii (XYY) sunt de asemenea indivizi normali, de dimensiuni atletice, dup unii prezentnd un temperament mai agresiv. Sindromul de fragilitate a cromozomului X se ntlneste odat la 1500 bieti si 2500 fete, confirmnd observatii anterioare asupra unei frecvente mai mari a retardrii mintale la sexul masculin. Se caracterizeaz clinic prin dismorfie facial (frunte nalt, brbie proeminent, macrostomie cu macroglosie, urechi clpuge), encefalopatie (ntrzierea vorbirii, oligofrenie, tulburri de comportament) si macroorhie. Cariotipic se constat fragilitatea bratului lung al cromozomului X n urma unei mutatii constnd din expansiunea progresiv a 3 nucleotide.

C. MALFORMATII COMUNE Majoritatea malformatiilor sunt ns urmarea unor leziuni produse la nivelul diferitelor organe si aparate, n perioada embrionar, cnd sunt mai grave, sau fetal. Uneori este vorba de o dezvoltare insuficient: aplazie sau agenezie (lipsa de dezvoltare a unui organ) sau hipoplazie (dezvoltarea sa insuficient). Alteori malformatia este urmarea regresiunii insuficiente a unor structuri, cum se ntmpl n cazul persistentei unor canale sau organe fetale. Lipsa de permeabilitate a unor canale sau orificii constituie atrezia sau imperforatia n timp ce strmtarea lor constituie stenoza. Exist si cazuri de dezvoltare excesiv a unor tesuturi sau organe, cnd acestea sunt mai mari si mai numeroase dect cele normale. Dezvoltarea ntr-un loc anormal a unor organe sau tesuturi se numeste heterotopie sau distopie. n aceast categorie de malformatii intr coristiile care pot genera coristoame. Anomaliile craniului si creierului sunt de cele mai multe ori incompatibile cu viata, ca n cazul lipsei creierului (anencefalie) si a craniului (acranie), care sunt nlocuite cu tesut conjunctiv vascular. Uneori, creierul partial dezvoltat este acoperit numai de meninge si piele (exencefalie) sau s-a dezvoltat numai jumtate de encefal sau craniu (hemencefalie, hemicranie). Lipsa de nchidere complet a cutiei craniene constituie cranioschiza, prin care poate hernia meningele (meningocel), uneori mpreun cu substanta cerebral (meningoencefalocel). n mod analog, se poate ntlni lipsa mduvei spinrii (amielie) de obicei nsotit de anencefalie. Lipsa de nchidere a canalului rahidian pe linia median posterioar constituie rahischiza sau spina bifid; ea este de obicei partial interesnd cu preferint regiunea sacrolombar prin care poate hernia meningele sau meningele mpreun cu mduva (meningomielocel). Dup cum defectul este acoperit sau nu de piele se vorbeste de spin bifid nchis sau deschis. Lipsa unor vertebre se numeste oligospondilie; se ntlneste n special la nivelul coloanei cervicale, gtul fiind mai scurt. n ce priveste anomaliile trunchiului, lipsa de nchidere pe linia median anterioar constituie toracogastroschiza. Cnd intereseaz numai toracele se numeste fisur sternal si poate fi asociat cu ectopia inimii. Se poate ntlni fisura abdominal superioar sau fisura ombilical ambele asociate de obicei cu hernii ale organelor abdominale, ca si fisura abdominal inferioar cu ectopie sau fisur vezical (extrofie vezical). La extremitti, lipsa unui membru se numeste ectromelie, a celor superioare abrahie, a celor inferioare apodie. Lipsa antebratului sau gambei constituie hemimelia, insertia minii sau piciorului direct pe trunchi se numeste focomelie. Lipsa unor oase ale extremittilor este peromelia. Fuziunea membrelor inferioare produce aspectul de siren sau simpodie. La degete se poate ntlni lipsa lor (ectrodactilie), fuziunea lor (sindactilie) sau degete supranumerare (polidactilie). La aceste malformatii se adaug anomaliile diferitelor organe, care vor fi studiate la patologia aparatului sau sitemului respectiv. D. MONSTRUOZITTI DUBLE

176

Monstruozitti duble, o varietate mai rar dar foarte interesant, sunt cele care apar n legtur cu o sarcin gemelar. De cele mai multe ori malformatiile sunt n aceste cazuri att de exprimate nct merit numele de monstruozitti. Uneori malformatii pot s apar n legtur cu gemeni liberi cnd fr s adere ntre ei, unul se dezvolt mai bine n timp ce cellalt se dezvolt insuficient, putnd fi lipsit de cap (acefal), de corp (acorm), lipsit de orice form (amorf) sau turtit ca o foaie de hrtie (ft papiraceu). Alteori lipsesc partial sau complet anumite organe, de exemplu inima (hemicard sau holoacard). Fuziunea gemenilor duce la aparitia unor monstruozitti diverse simetrice, cnd amndoi gemenii sunt dezvoltati n egal msur sau asimetrice, cnd unul din gemeni este numai partial dezvoltat. Monstrii dubli simetrici pot fi completi cnd fiecare individ are toate sau aproape toate segmentele principale ale corpului. Ei sunt uniti prin craniu (craniopagi), torace (toracopagi, sternopagi, xifopagi), sezut (pigopagi), ischion (ischiopagi) sau ileon (ileopagi). Exist si aderente mai extinse (craniotoracopagi, toracoileopagi). O unire complet cu exceptia capului duce la aparitia unui dicefal, cnd si craniile ader apare un ianiceps, un cap cu 2 fete. Exist si monstri dubli simetrici incompleti, la care anumite segmente cum sunt capul (diprosop) sau bazinul (dipig) sunt unice. n cazul monstrilor dubli asimetrici, un individ este complet dezvoltat sau autozit, cellalt este incomplet dezvoltat sau parazit, fiind un fel de apendice acefal, acorm sau amorf. Dup locul aderentei parazitului se vorbeste de craniopag, epignat (aderent de maxilar), toracopag sau notomel (membrul lipit de spate). O form mai frecvent ntlnit este pigopagul parazit sau teratomul sacrat, structur parazit amorf aderent de regiunea sacrat. Compatibilitatea monstrilor dubli cu viata depinde de extensia fuziunii si de integritatea organismului. Cnd aderenta este limitat (xifopagi, pigopagi, ischiopagi), separarea chirurgical poate fi executat cu succes pentru ambii indivizi. n cazul monstruozittilor asimetrice se caut ndeprtarea parazitului.

177