1

SUB REDACTIA

CONF. UNIV. DR. DANIEL POPESCU

2

Ghid de prevenire a cancerului de san si col uterin

SUB REDACTIA Conf. Univ. Dr. DANIEL POPESCU Medic primar obst.- ginecologie Doctor in stiinte medicale UMF Carol Davila Secretar General al Societatii de Senologie din Romania Directorul coordonator al Directiei de Sanatate Publica a Municipiului Bucuresti AUTORI Sef de lucrari dr. GABRIELA POPESCU Medic primar radiodiagnostic Doctor in stiinte medicale Competenta senologie imagistica UMF Carol Davila Conf. Univ. Dr. GEORGICA LUPU Medic primar radiodiagnostic Doctor in stiinte medicale UMF Carol Davila Asistent medical generalist ALEXANDRA SOFRON Licentiat FMAM Asistent universitar dr. VICTOR PANUS Resident radiodiagnostic UMF Carol Davila Schemele din lucrare realizate Stud.arh. Mara Popescu Fotografiile de microscopie Colectia Conf. Dr. D.Popescu

CUVANT INAINTE
Aparitia Ghidului de prevenire a cancerului de san si col uterin sub redactia dlui Conf. Dr. Daniel Popescu era un moment asteptat de catre specialisti si viitorii specialisti ginecologi, dar si de catre specialistii apartinand unor domenii invecinate. Este practic o lucrare de interes multidisciplinar care incearca si reuseste sa sistematizeze informatiile legate de cancerul mamar si de col uterin prin prisma celor mai noi date general acceptate in cadrul subiectului abordat. Modalitatea de prezentare a lucrarii, pe structura agreata in prezent ca ghid, permite accesul rapid la informatie. Continutul celor 5 capitole ale lucrarii este consistent si bazat atat pe experineta autorilor cat si pe datele din literatura de specialitate, sustinute de o bibliografie actuala si convingatoare. Felicitari autorilor pentru initiativa de acoperi un segment insuficient abordat pana in prezent in literatura de specialitate din Romania. Recomand cu caldura aceasta lucrare medicilor tineri precum si celor mai putin tineri in vederea unei mai bune comunicari cu pacientele in scopul cresterii calitatii vietii acestora. PROF. UNIV. DR. IOAN LASCAR Prorector UMF Carol Davila- Bucuresti Presedintele Colegiului Medicilor din Bucuresti Presedintele Asociatiei Chirurgilor Plastici din Romania Vicepresedintele Societatii de Senologie din Romania

Cuprins
1. Repere anatomice
1.1 Anatomia regiunii mamare 1.2 Anatomia colului uterin

2. Generalitati privind maladia canceroasa

2.1 Ce este cancerul? 2.2 Notiuni despre cancerul de san 2.3 Notiuni despre cancerul de col uterin

3. Diagnosticul cancerului de san

3.1 Tehnica de palpare a sanului 3.2 Ecografia 3.3 Mamografia 3.4 Biopsia

4. Diagnosticul cancerului de col uterin

4.1 Testul Papanicolau 4.2 Biopsia

5. Prevenirea cancerului
5.1 Reguli de nutritie pentru prevenirea cancerului 5.2 Exercitiile fizice 5.3 Vaccinarea impotriva virusului papilomatozei umane (HPV)

Capitolul 1 Repere anatomice

Pentru a putea preveni o anumita boala, trebuie mai intai sa o intelegem; sa cunoastem mai intai terenul pe care ea se dezvolta. Iata de ce trebuie sa parcurgem notiunile anatomice elementare privitoare la cele doua regiuni de interes, regiunea mamara si colul uterin.

1.1 Anatomia regiunii mamare

REGIUNEA MAMAR este o regiune topografica situata pe faa anterioar a fiecrui hemitorace, fiind prezenta atat la barbat cat si la femeie. Ea conine glanda mamar. Este separat de cea de partea opus, prin anul intermamar, situat la nivelul liniei mediosternale. Regiunea prezint urmatoarele limite: superior, coasta II sau III; inferior, anul submamar, corespunztor coastei VI-VII; medial, linia parasternal, iar lateral linia axilar anterioar sau mijlocie. Noiunea de sn sau mamel, include glanda mamar, esutul adipos peri i retromamar, fasciile snului i tegumentul regiunii, cu areola mamar i papila mamar. Snul se gsete situat pe fascia superficial a toracelui i este separat de toracele osos prin muchii antero- laterali ai toracelui, reprezentai de muschii pectoral mare, pectoral mic, dinat anterior, mpreun cu fasciile lor. Regiunea mamar se poate mpri topografic, prin dou axe ce se intersecteaz n unghi drept la nivelul papilei, n patru cadrane: supero-lateral, infero- lateral, supero- medial i infero- medial. Glanda mamar poate avea prelungiri, ce pot depi limitele acestei regiuni, i care prezint riscul de a fi interpretate, la prima vedere, ca modificri tumorale regionale: prelungire posterioar, n cadranul infero- lateral; prelungire medial, n cadranul infero-medial; prelungire superioar, cea mai frecvent, ce ocolete marginea inferioar a m.pectoral mare i se extinde n regiunea axilar, pn spre vrful axilei. Glandele mamare sunt, din punct de vedere embriologic, glande sudoripare modificate, ce se dezvolt din crestele mamare primitive, pe o linie a laptelui. Aceast linie leag, topografic, linia medioclavicular cu jumtatea ligamentului inghinal, de aceeai parte. La specia uman, ca i la majoritatea primatelor, exist o singur pereche de glande mamare, dezvoltat n regiunea pectoral, fiind cte o gland pe un hemitorace. La aproximativ un procent din populaia feminin se pot ntlni i deviaii de la acest normal, n sensul glandelor sau a papilelor supranumerare (polimastie sau politelie), distribuite de-a lungul liniei laptelui, ca i situaia invers, a lipsei glandei (amastie) sau papilei (atelie), ce poate fi uni sau bilateral. Dezvoltarea glandelor mamare, i implicit a snilor, este legat de modificrile hormonale survenite n organism, n diferitele etape ale vieii femeii, fiind maxim la vrsta de 20 de ani, iar dup 40 de ani intrnd ntr- un proces progresiv de atrofie. La menopauz, glanda mamar involueaz i este nlocuit de esut conjunctiv. Se consider, actual, c o femeie din zece sufer de afeciuni ale snului. Forma i dimensiunile depind de factori genetici, rasiali, alimentari, vrst, nuli sau multiparitate , menopauz, ca i de momentul hormonal al ciclului menstrual. Snul poate avea form hemisferic, conic, piriform sau plat. Stratigrafia regiunii mamare: 1.Tegumentul este lipsit de folicului piloi i prezint n centrul regiunii o zon circular, numit areola mamar ce este centrat de o formaiune cilindric proeminent, numit papila mamar sau mamelon. Areola mamar este o formaiune discoidal, tegumentar, a crei culoare variaz de la roz la maro nchis, culoare determinat de aglomerarea melanocitelor de la acest nivel. La nivelul areolei se gsesc numeroase glande superficiale. Glandele sebacee, dezvoltate i proeminente, n special n sarcin, se numesc
6

tuberculi Morgagni i au ca rol protecia papilei, n timpul lactaiei, printr-o secreie lubrefiant. Alte glande, cu o structur intermediar ntre glandele mamare si sudoripare, situate tot la nivelul areolei formeaza tuberculii Montgomery. La periferia areolei se gsesc glande sudoripare i sebacee hipertrofiate. Sub areol nu se gsete esut adipos, dar la acest nivel se afl muchiul areolar, format din fibre musculare netede, circulare i radiare. Contracia acestor fibre musculare duce la erecia papilei i formarea cutelor la nivelul areolei. Papila mamar sau mamelonul, centreaz areola mamar. Normal, este proeminent, cu forme diferite (conic, cilindric, aplatizat), dar exist i varianta de a fi retractat (ombilicat), ceea ce creaz probleme majore pentru alptare. Culoarea este dat de numrul melanocitelor prezente, normal mai mare dect la nivelul areolei, i prezint o hiperpigmentare n timpul sarcinii i a luziei. Papila este acoperit de tegument fr foliculi piloi, iar suprafaa ei este neregulat. La baza papilei se gsesc fibre musculare netede, circulare i radiare, ce aparin de muchiul areolar i au ca rol, prin contracie, erecia papilei. Factorii termici (frigul), tactili sau emoionali sunt responsabili de erecia papilei. Ductele lactifere strbat papila i se deschid prin 15 20 de orificii (pori galactofori) n captul terminal al papilei. Ductele prezint, nainte de deschidere, mici dilataii (sinusuri) lactifere n care se strnge laptele secretat ntre dou supturi ale sugarului. Expulzia acestui lapte, n timpul suptului, este favorizat prin contracia musculaturii netede.

2.esutul adipos periglandular nvelete glanda mamar, la periferie, n totalitate, dar lipsete la nivelul areolei mamare. Acest esut este strbtut, n special n partea superioar a snului, de tracturi conjunctive, ce reprezint condensri fibroase ale stromei conjunctive interlobare, care se fixeaz la nivelul dermului, formnd ligamentele suspensoare ale snului Cooper. Ligamentele menin snul n poziie i particip la asigurarea formei, alturi de esutul fibros periglandular. Diveri autori descriu chiar spaii (loje), delimitate de aceste tracturi conjunctive, n interiorul esutului adipos. In invazia carcinomatoas, ligamentele sunt responsabile de retracia tegumentului, dnd aspectul cunoscut de coaj de portocal. esutul adipos periglandular comunic, interlobular, cu esutul adipos retroglandular i este strbtut de vase sanguine i nervi. 3.Fascia glandei mamare, formeaz o capsul glandei i este format dintr-o lam anterioar preglandular (superficial) i o lam posterioar retroglandular (profund), ce fuzioneaz la periferie. Intre fascia retroglandular i fascia m. pectoral mare exist o burs de esut conjunctiv lax, ce confer mobilitate glandei n raport cu m. pectoral mare. In invaziile neoplazice, ce penetreaz acest spaiu, glanda mamar devine fixat de faa anterioar a m. pectoral mare.
7

Fascia ader, superior de gland, de fascia m. pectoral mare i periostul claviculei, formnd un ligament suspensor al mamelei. 4.Glanda mamar este alctuit din parenchimul glandular i strom conjunctiv. Are forma discoidal, cu o fa anterioar convex i o fa posterioar plan, n raport cu m. pectoral mare. Parenchimul glandular este format din ramificaii ductale lactifere i lobuli secretori terminali (uniti ducto- lobulare terminale). Ramificaiile ductale lactifere, cu aspect arborescent, au origine intralobular i converg n 15 20 de ducte lactifere ce se deschid, printr-un orificiu (por), la nivelul suprafeei papilei. nainte de deschidere, ductele prezint o dilatare (sinus lactifer). Lobulii sunt entiti glandulare secretorii (sau cu potenial secretor) formate, la rndul lor, din acini. Acinul se prezint ca o terminaie n deget de mnu a ductelor lactifere intralobulare i reprezint locul de producere a laptelui. Acinii au pereii formai din dou straturi celulare: intern, secretor, format din celule cilindrice glandulare i extern, format din celule mioepiteliale. O membran bazal subire nvelete, la exterior, aceste dou straturi. Acinii converg, ntre 10 i 100, i formeaz un duct lactifer mai voluminos, ce definete unitatea lobular. Ductele mici au pereii formai dintr-un singur strat de celule cilindrice, n timp ce ductele mari au dou straturi celulare cilindrice. La periferie se gsesc celulele mioepiteliale ce creaz impresia unui strat celular bilaminat. Mai muli lobuli formeaz un lob glandular mamar. Intre lobi se gsete esut conjunctiv lax, ce permite dilatarea unitii secretorii n timpul lactaiei. n timpul sarcinii se asocieaz proliferarea ductal i lobular cu o dezvoltare epitelial, ce are ca efect creterea numrului de acini secretori, per lobul. Aceast cretere este ncheiat pn n luna a VI-a, dup care mamela crete n volum pe seama afluxului mrit de snge i a secreiei de colostru. Lactaia ncepe s se produc dup 14 zile de la parturiie i poate continua pn la 3 ani i jumtate, dac secreia este stimulat. Dup lactaie are loc o atrofie progresiv a lobulilor glandulari, nlocuii cu esut adipos. Pn la pubertate glandele mamare sunt reprezentate de muguri glandulari, care ncep s se dezvolte sub stimulare endocrin i s confere caracterele sexuale secundare feminine. n timpul ciclului menstrual, esutul glandular sufer modificri sub aciunea hormonilor. n faza folicular (ziua 3 14) stroma devine mai dens i au loc modificri la nivelul ductelor, inclusiv cretere n diametru, fr, ns, a avea faz secretorie. n faza luteal (ziua 15 25) are loc o descretere a densitii stromei, ductele au lumenul deschis i are loc o turtire a celulelor epiteliale. Proliferarea celular este maxim n ziua 26, dup care are loc o descretere, cu apoptoz celular, maxim n ziua 28. Aceast activitate are semnificaie clinic n alegerea momentului chirurgical, pentru intervenia n cancerul de sn. Modificrile din climax se traduc printr-o atrofie progresiv a lobulilor i ductelor, nlocuirea parenchimului glandular cu esut adipos, iar snul se poate rentoarce la condiia etapei prepubertale. n aceast etap, de postmenopauz, cancerul de sn este o afeciune des ntlnit, originea lui fiind jonciunea dintre lobuli i ductele lactifere. Stroma conjunctiv se gsete n spaiile dintre lobuli i ptrunde i n lobuli, periacinar. Particip la delimitarea unitilor funcionale ale glandei mamare. Stroma prezint o textur srac, ceea ce permite dilatarea unitilor secretorii n timpul alptrii. Condensarea acestui esut spre periferia glandei, n special n partea superioar a snului, duce la formarea ligamentelor suspensoare COOPER, ce se inser pe dermul regiunii. Ele sunt responsabile alturi de edem, de apariia retraciei tegumentare (coaja de portocal). n strom se gsesc ramificaii vasculare, limfatice i nervoase. 5.esutul adipos retroglandular, slab dezvoltat, se gsete ntre faa posterioar, plan, a glandei mamare i lama fascial retroglandular. Comunic cu esutul adipos periglandular, prin spaiile interlobare i este strbtut de ramificaii vasculare, limfatice i nervoase.
8

Vascularizaia regiunii mamare: Vascularizaia arterial are, ca surse principale, aorta toracic, artera subclavie i artera axilar, cu ramurile lor. Aorta toracic, prin arterele intercostale posterioare i, mai exact, prin ramurile cutanate laterale (cele din intercostalele II V se numesc ramuri mamare laterale), se desprind la nivelul liniei axilare anterioare i irig regiunea mamar. Artera subclavie, prin ramura ei, artera toracic intern, vascularizeaz regiunea. Ramurile arterei toracice interne ce particip la acest proces sunt: ramurile mamare i ramurile perforante ale arterelor intercostale anterioare II V, de asemenea ramuri ale arterei toracice interne. Artera axilar asigur irigaia prin ramurile sale: artera toracic suprem, artera toracoacromial, artera toracic lateral i artera subscapular. ntoarcerea venoas are originea ntr-o reea venoas periareolar ce dreneaz n venele regiunii. Acestea sunt tributare fie venelor toracice interne, fie venelor axilare sau venelor intercostale posterioare, prin ramurile venoase nsoitoare ale arterelor i, implicit, venelor brahiocefalice i sistemului venos azygos. n timpul sarcinii, datorit creterii afluxului vascular, reeaua venoas superficial devine vizibil, formnd reeaua Haller. Drenajul limfatic prezint o importan clinic major, fiind calea de diseminare n cancerul de sn.

Limfa glandei mamare este colectat de o reea limfatic superficial (cutanat) i de o reea profund (glandular). A. Reeaua limfatic superficial (cutanat) formeaz, n stratul profund al dermului, dou plexuri: plexul papilar i plexul subdermal. Plexul papilar are o parte central, plexul areolar, situat la nivelul areolei mamare i o component periferic, plexul superficial cutanat. Profund de plexul papilar se gsete al doilea plex, plexul subdermal. Acesta, la rndul lui, are o component central, situat tot la nivelul areolei mamare i anume plexul subareolar i o component periferic, plexul circumareolar. Limfa areolar dreneaz n plexul subareolar. Acest plex are legtur, prin canalele limfatice interlobulare, cu ganglionii prepectorali, situai pe fascia m. pectoral mare. De aici limfa poate urma: o cale transpectoral (subclavicular), ce strbate mm. pectorali, ntre care se gsete un ganglion limfatic, numit Rotter, situat n jurul mnunchiului vasculo-nervos pectoral mare, i ajunge, nsoind vasele perforante ale arterei toracice interne, n ganglionii limfatici toracici interni; sau poate urma o cale subpectoral, ce ocolete marginea inferioar a m. pectoral mare, ntlnind, la acest nivel, un ganglion limfatic, numit Sorgius, i ajunge, nsoind artera toracic lateral, n grupurile medial i central al ganglionilor limfatici axilari.

Limfa din plexurile periferice dreneaz n ganglionii regiunilor nvecinate: ganglionii parasternali, subclaviculari i chiar axilari opui (calea accesorie presternal aceasta este funcional numai n cazul blocrii metastatice a drenajului limfatic normal). Ocazional, vasele limfatice pot nsoi ramurile cutanate laterale ale arterei intercostale posterioare i ajung n ganglionii intercostali posteriori. B. Reeaua limfatic profund (glandular) are o cale de drenaj principal i o cale secundar. Calea principal este reprezentat de sacii limfatici perilobulari ce dreneaz n canalele limfatice interlobulare. Acestea, la rndul lor, drenez limfa n dou direcii: plexul subareolar i plexul prepectoral, realiznd cu aceast ocazie o cale de comunicare ntre plexuri. Din plexul prepectoral limfa urmeaz calea descris anterior. Calea secundar dreneaz limfa dup mprirea topografic a regiunii mamare n cadrane: din cadranul superolateral i inferolateral dreneaz n grupurile central i pectoral al ganglionilor axilari; din cadranul supero- medial dreneaz n ganglionii supraclaviculari i parasternali; din cadranul infero- medial dreneaz n ganglionii cardiei i ai ligamentului falciform, dup ce au perforat teaca i m. drept abdominal (calea lui Gerota), ceea ce explic metastazele ganglionare intraabdominale. Exist i o cale retrosternal (substernal), care unete lanurile parasternale drept cu stng, i are legturi cu limfaticele diafragmatice i mediastinale. Inervaia regiunii mamare: Inervaia vegetativ ajunge la gland nsoind vasele sanguine. Inervaia senzitiv provine din plexul cervical, prin nervii supraclaviculari; din plexul brahial, prin legturile intercostale ale nervului cutanat brahial medial i din nervii intercostali II-VI, prin ramurile cutanate. Toi aceti nervi au ramuri areolare i papilare, ceea ce face ca acest zon s fie una dintre cele mai sensibile ale organismului. Pentru intelegerea aspectelor prezentate in continuare privind cancerul de san si mai ales diseminarea metastatica a acestuia, trebuie trecuta in revista si anatomia regiunii axilare. REGIUNEA AXILAR este o regiune topografic situat intre rdcina membrului superior i peretele toracic. Are form de piramid patrulater, cu patru perei, vrf i baz. Peretele anterior este alctuit din muchii pectorali mare i mic, acoperii de fascii, esut adipos i tegument. Peretele posterior este format, superior, de m.subscapular, iar inferior de mm. rotund mare i latissimus dorsi. Peretele medial este constituit din m.dinat anterior, situat pe peretele toracic. n fascia lui sunt n.toracic lung i artera toracic lateral. Peretele lateral este reprezentat de articulaia umrului i partea proximala a humerusului, acoperit de mm. coracobrahial i biceps brahial. Vrful este delimitat de clavicul i prima coast. Baza este reprezentat de tegument cu foliculi pilosi hormonodependenti si glande sebacee, concav inferior, care poart numele i de fos axilar. Forma specifica este data de ligamentul suspensor al axilei. Coninutul axilei este reprezentat de artera axilar, vena axilar i ramurile lor, plexul brahial, ganglioni limfatici, totul cuprins ntr-un strat important de esut adipos. Vasele mari i ramurile terminale ale plexului brahial constituie mnunchiul vasculo-nervos principal (format din artera axilar, vena axilar, nervii median, ulnar, radial, axilar, musculocutan, cutanat brahial medial i cutanat antebrahial medial i ganglioni limfatici), iar ramurile lor, dup cum se gsesc pe pereii axilei, mnunchiuri vasculo-nervoase secundare: medial, posterior i lateral. Cel medial este alctuit din a.toracic suprem, a.toracoacromial, nervii pectorali, a.toracic lateral i nervul toracic lung. Mnunchiul vasculo- nervos posterior este format din nervii subscapulari, a.subscapular, nervul toracodorsal. Mnunchiul vasculo-nervos lateral este alctuit din nervul radial i aa.circumflexe humerale anterioar i posterioar.
10

In aceasta regiune gasim si ganglionii limfatici axilari. Acestia sunt sistematizati in mai multe grupuri: medial sau pectoral (situat in unghiul dintre pereii anterior si medial ai axilei), lateral sau brahial (situat pe traiectul manunchiului vasculonervos lateral), posterior sau subscapular (situat pe peretele posterior), central (pe traiectul manunchiului vasculonervos principal), apical (situat la varful axilei). Drenajul limfatic este orientat astfel: grupurile pectoral, brahial si subscapular dreneaz in grupul central si acesta dreneaza mai departe in grupul apical.

1.2 Anatomia colului uterin

Colul uterin reprezint poriunea inferioar a uterului, care msoar 3 centimetri lungime si 2,5 centimetri diametru. Forma sa este cilindric si usor bombat la mijloc. Extremitatea superioar a vaginului se inser pe col de-a lungul unei linii circulare, foarte oblice de sus n jos si dinapoi nainte. Astfel, vaginul urc mai mult pe faa posterioar a colului (pn la treimea mijlocie), dect pe faa lui anterioar (pn la treimea inferioar). Inseria vaginului pe colul uterin l mparte pe acesta in dou pari, i anume: poriunea supravaginal care este de forma aproximativ cilindric i este situat deasupra ostiului uterin; i poriunea vaginal care are o form tronconic. La virgine i la nulipare, colul uterin este mai subire, are o suprafaa neted si regulat, iar la palpare prezint o consistent ferm, dar elastic, asemntoare cu cea a cartilajului vrfului nasului. La multipare, colul devine mai voluminos, cilindric, uneori n forma de dop de ampanie iar consistena sa se diminueze i suprafaa devine neregulat. Suprafaa extern a poriunii vaginale se numete exocervix, iar in centrul acestei suprafee se gseste orificiul extern al canalului endocervical. Acest orificiu este rotund la nulipare, in timp ce la multipare are forma unei fante transversal, imprind exocervixul n dou poriuni: buza anterioar i buza posterioar. Canalul endocervical se extinde de la orificiul extern i pn la orificiul intern, denumit impropriu aa, el fiind o cavitate eliptic, msurnd 8 milimetri in diametrul cel mai mare. Mucoasa care tapeteaz canalul endocervical prezint pliuri longitudinale, numite plicae palmatae. Buza posterioar are o lungime mai mare, este mai subire i mai puin proeminent dect cea anterioar. La uterul situat normal (in anteversiune), degetul explorator ntlnete nti buza anterioar, iar la cel retrodeviat buza posterioar. Jonciunea dintre col si corpul uterin se face la nivelul orificiului intern, istmul uterin reprezentnd, de fapt, poriunea inferioar a corpului uterin, unde se modific att structura mucoasei, ct i a peretelui. Ostiul uterin la multipare are marginile neregulate, prezentnd un numr de anuri cicatriciale, provenite n urma micilor rupturi ale colului n timpul naterilor. Adeseori, pe buzele colului se gasesc mici proeminene hemisferice, cu aspect perlat(chisturi). Colul uterin este vascularizat de ramuri descendente din artera cervico-vaginale, cu origine in arterele uterine. Aceste vase se desprind din arterele uterine, la nivelul orificiului intern, i se extind de-a lungul marginilor laterale ale colului. La nivelul esutului cervical, aceste vase se anastomozeaz cu ramuri din artera vaginal. Circulaia venoas corespunde cu cea a sistemului arterial. Venele colului uterin dreneaz ctre plexul venos utero-vaginal. Acest plex venos comunic anterior cu plexul vezical i posterior cu plexul rectal. Vasele limfatice dreneaza pe de o parte limfa de la nivel submucos, iar pe de alta parte, din stroma fibroas profund. Aceste vase dreneaz in sistemul vascular limfatic, compus din trei canale principale de drenaj: primul care dreneaz n nodulii limfatici iliaci externi (inclusive nodulii limfatici obturatori), al
11

doilea dreneaz n nodulii limfatici iliaci interni si al treilea dreneaz n nodulii limfatici latero-sacrai. Acetia dreneaz n nodulii limfatici comuni. Exist unele variaii anatomice, n sensul c la unele paciente limfaticele cervical dreneaz direct n nodulii limfatici paraaortici. Inervaia colului uterin este asigurat de ctre sistemul nervos simpatic i parasimpatic i este limitat la nivelul endocervixului i a stromei cervicale profunde. Colul uterin are un rol anatomic important n susinerea celorlalte organe genitale interne, n sarcina si natere, dar si ca organ productor de mucus cervical. ASPECTE HISTOLOGICE ALE COLULUI UTERIN La nivelul colului uterin se pot evidentia mai multe tipuri de tesuturi, ce pot contribui diferit la patologia neoplazica. A.Epiteliul scuamos n mod normal, epiteliul scuamos matur acoper exocervixul i este un epiteliu necheratinizat, care conine glicogen (n relaie cu nivelul estradiolului circulant). n primii ani de viaa, precum i n perioada postmenopauz, atunci cnd nivelul estrogenului circulant este sczut, epiteliul scuamos nu este matur i nu se acumuleaz glicogen la nivelul lui. Doar imediat dup natere, epiteliul este matur datorit estrogenilor materni, c mai apoi s se atrofieze ca rezultat al scderii brute a nivelului estrogenului circulant. Din punct de vedere histologic, epiteliul scuamos cervical este similar cu cel vaginal, dar nu prezint crestele epiteliale caracteristice epiteliului vaginal. n epiteliul scuamos cervical matur se recunosc trei straturi: stratul bazal/parabazal, stratul intermediar si stratul superficial. Stratul bazal este constituit din dou tipuri de celule: bazale si parabazale. Regenerarea epitelial se datoreaz mai ales stratului bazal. Celulele acestui strat se comporta ca celulele stem sau de rezerv, iar regenerarea se face, de fapt, pe baza celulelor parabazale. Ambele tipuri de celule sunt pozitive din punct de vedere imunohistochimic, la factorul de cretere epidermal si la HER-2/neu, precum i la receptorii hormonali, estrogenici i progesteronici. De asemenea, celulele parabazale sunt pozitive la markeri pentru proliferarea celulara: Ki-67 si PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ceea ce demonstreaz faptul c aceste celule au rol in regenerarea epiteliului. In contrast, bcl-2, care este o protein celular ce protejeaz mpotriva apoptozei, este prezent doar in celulele bazale. Stratul intermediar este compus din celule care se matureaz, cu citoplasma abundent si nuclei dispui cu axul lung paralel cu membrana bazal. Citoplasma lor conine glicogen, PAS-pozitiv i de aceea este fin granular sau clar. Stratul superficial este format din celule aplatizate, cu citoplasm abundent si clar (rezultat al acumulrii de glicogen) i cu nuclei mici, picnotici. Acumularea de glicogen n citoplasma celulelor din stratul superficial i intermediar se poate localiza difuz sau perinuclear (n acest ultim caz, celulele semnnd cu coilocitele, produse de infecia cu HPV). Att n stratul intermediar, ct i n stratul superficial se poate observa procesul de cheratinizare. Acest proces are rolul de a proteja restul celulelor epiteliale i vascularizaia subepitelial de diferite traume si infecii. Epiteliul exocervical se regenereaz, fiind complet nlocuit de o alt populatie celular, la un interval de 4-5 zile. Aceast regenerare poate fi accelerat la 3 zile, prin administrarea de hormoni estrogeni, cci n nucleii stratului bazal i intermediar au fost pui n eviden receptori estrogenici. n epiteliul atrofic, precum i n cel care prezint infiltrat inflamator, expresia receptorilor estrogenici este redus. n celulele stromale ale colului sunt evideniai receptori estrogenici i progesteronici, n ambele faze ale ciclului menstrual. Procesul de regenerare al epiteliului exocervical mai este influenat i de retinoizi, un grup de molecule care regleaz diferenierea scuamoas, dar i cea mucinoas a epiteliului. Deficitul lor favorizeaz metaplazia scuamoas si hipercheratoza, iar excesul formarea epiteliului mucinos .
12

B. Epiteliul endocervical este compus dintr-un singur strat de celule cilindrice, care prezint nuclei mici, dispui la baza celulei i care secret mucin, localizat n citoplasm abundent, fin granular. ntr-un epiteliu endocervical normal se observ rareori figuri mitotice, iar nucleolii sunt indinstincti. Ei devin proemineni i figurile mitotice sunt numeroase n procesele regenerative i n diferitele leziuni neoplazice. n afara de aceste celule, n epiteliul endocervical se mai ntlnesc celule caliciforme, celule ciliate, celule de rezerv, subcolumnare. De asemenea, exist i celule endocrine argirofile i argentafin-pozitive, care conform unui studiu, se pare c sunt la originea tumorilor carcinoide i carcinoamelor neuroendocrine cervicale in proporie de 20 % la paciente. Epiteliul endocervical tapeteaz suprafaa canalului endocervical (acoperind structuri de tip vilos ale stromei, care prezint central un capilar), dar ptrunde si in stroma subiacenta, formnd cripte alungite. Adncimea pn la care criptele endocervicale se pot extinde n stroma cervical variaz de la un col la altul, dar de obicei nu depete 5 milimetrii (dei poate ajunge pn la 1 centimetru). Acest lucru trebuie cunoscut de ctre patologi pentru a evita confuzia cu un adenom malign (numit si adenocarcinom cu deviaie minim), n care aspectele citologice difer puin de cele ale epiteliului endocervical normal, iar diagnosticul se stabilete doar pe baza extinderii glandelor endocervicale n profunzimea stromei endocervicale. Criteriul care pledeaz n favoarea unei leziuni benigne este prezent mataplaziei ciliate, in timp ce criteriile pentru un adenocarcinom cu deviaie minim sunt: prezena unui esut de granulaie, localizarea glandelor n jurul vaselor i nervilor i configuraia neregulat a glandelor. Epiteliul endocervical sufer modificri morfologice minime de-a lungul ciclului menstrual, acestea fiind reprezentate doar de modificarea poziiei nucleilor, care n faza proliferativ a ciclului se dispun n mijlocul celulei. Modificrile biochimice sunt mai importante i constau n scderea vscozitii si alcalinizarea mucusului n faza proliferativ, facilitnd penetrarea spermei, n timp ce n faza luteal, vscozitatea mucusului crete, acesta devine acid i conine numeroase leucocite, acionnd ca o barier mpotriva penetrrii spermei. Coninutul epiteliului normal n mucina acid se modific de-a lungul ciclului menstrual, sialomucina crescnd n perioada ovulatorie, n timp ce sulfomucina crete n faza secretorie. C. Epiteliul zonei de transformare. Epiteliul endocervical are o localizare diferit de-a lungul vieii. La natere, epiteliul endocervical apare la majoritatea fetielor la nivelul exocervixului. Dar la 1 an dup natere, epiteliul se deplaseaz n canalul endocervical, unde rmne pn la primul ciclu menstrual. La pubertate se deplaseaz din nou la nivelul exocervixului mai proeminent la nivelul buzei anterioare dect posterioare. Aceasta deplasare a epiteliului este considerat un rspuns la stimularea hormonal. Pe msur ce colul uterin crete n dimensiuni, epiteliul endocervical ruleaz i mai mult spre exterior, dnd natere ectopiei cervicale (ectropion). Ectopia se accentueaz i mai mult n timpul sarcinii sau dup terapia cu progesteron. Pe msura ce femeia nainteaz n vrst, la nivelul ectropionului, epiteliul endocervical se nlocuiete treptat cu epiteliul scuamos. Aceast zona de transformare a epiteliului endocervical n epiteliu scuamos se numete zona de transformare sau zona "T" . Practic exist doua zone de jonciune scuamo-columnar: prima reprezentat de punctul n care epiteliul scuamos exocervical se continu cu epiteliul glandular endocervical, la natere (jonciunea scuamo-columnara original); a doua, n care aceast jonciune se produce n timpul vieii reproductive (jonciunea scuamocolumnar funcional). La natere jonciunea este bine delimitat, ca mai apoi, pe parcursul vieii s devin neregulat. Zona de transformare este considerat a fi zon n care apar majoritatea proceselor neoplazice. Datorit faptului c ea se localizeaz n timpul vieii reproductive pe exocervix, poate fi vizualizat prin examinare colposcopic i poate fi biopsiat. n premenopauz, jonciunea funcional se deplaseaz spre
13

orificiul extern al canalului cervical. Ulterior ea se deplaseaz n canalul endocervical datorit micorrii dimensiunii colului. Pentru transformarea epiteliului endocervical n epiteliu scuamos sunt ncriminate dou mecanisme: epitelizarea scuamoas i metaplazia scuamoas. Aceastea sunt fenomene care apar consecutiv unei inflamaii cronice sau unui traumatism local, inclusiv electrocauterizare, terapie cu laser, care se asociaz cu scderea pH vaginal, dar se pare c i influenele hormonale joac un rol important n acest proces. D. Stroma cervical este compus dintr-un amestec de esut fibros, muscular si elastic, cu predominana componentei fibroase, care n poriunea superioar a colului se continu cu stroma endometrial. Delimitarea dintre cele doua tipuri de strom nu este net, ceea ce creeaz confuzii n interpretarea produselor de chiuretaj. Structura stratului muscular mai abundent la nivelul endocervixului dect n exocervix are ca scop dilatarea marcat a colului n momentul naterii. La nivelul istmului, stroma cervical conine un numr mare de fibre musculare netede i dispuse concentric, care au rolul unui sfincter. Stroma cervical conine un numr mare de vase, existnd o reea bogat de capilare, la jonciunea dintre epiteliu i stroma. Epiteliul exocervical, care acoper stroma, prezint n unele cazuri extensii cu aspect digitiform, iar stroma dintre aceste prelungiri formeaz papile stromale. n aceste papile se observ ramuri vasculare cu rolul de a hrni epiteliul supraadiacent, precum i ramuri nervoase. n mod normal, n stroma endocervical, exist o populaie de limfocite care pot forma agregate nodulare, cu sau fr centrii germinali, asigurnd astfel imunitatea mucoasei i participnd la mecanismele de aprare mpotriva agenilor patogeni virali si bacterieni. Unele limfocite sunt de tipul B i secret IgA si IgG i altele sunt de tipul T, pozitive la CD3. Acestea din urm, se pot gsi sub forma limfocitelor T citotoxice (CD8 mozitive) sau sub forma limfocitelor T- helper (CD4 pozitiv). Ele pot migra i n epiteliul endocervical, dnd aspectul de "celule clare". n stroma mai exist i o populaie de celule dendritice, mature si imature (cele din urma denumite si celule Langerhans, unele coninnd si granule Birbeck). Pentru diagnosticul de cervicita cronic este necesar un numr mare de celule inflamatorii. La acest nivel dar mai rar, poate aprea si cervicit acut, caracterizat prin prezena granulocitelor, a microabceselor i a eroziunilor. n stroma cervical mai pot exista i resturi mezonefritice (peste 22% din cazuri), mai ales n poriunea lateral a colului n stroma profund, dar i sub epiteliul endocervical. Aceste resturi apar la sexul feminin n absena testosteronului producndu-se o regresie a tubilor i duetului mezonefritic. Prezena acestor resturi a cror funcie nu se cunoate, nu trebuie confundat cu un adenocarcinom bine difereniat. La nivelul acestora se pot dezvolta hiperplazii sau adenocarcinoame de tip mezonefric. E. Adventicea La nivelul colului, n poriunea extern a peretelui se observ un strat format din esut conjunctiv lax, cu numeroase vase, numit adventice. Acesta se extinde n poriunea inferioar a colului pn la nivelul fornixului vaginal, iar n poriunea superioar se continu cu adventicea de la nivelul istmului uterin.

14

Capitolul 2 Generalitati privind maladia canceroasa

2.1 Ce este cancerul?

Cancerul reprezinta o multiplicare anormala, accelerata, anarhica, independenta, a unei clone celulare. Aproape oricare dintre celulele corpului uman (si sunt aproximativ 100.000 miliarde de celule care formeaza tesuturile diferitelor organe) pot fi punctul de plecare al unui cancer. Fiziologic, celulele primesc si emit in permanenta semnale asemanatoare unor ordine: de multiplicare, de diferentiere, de stopare a diviziunii, ordine ce sunt in concordanta cu nevoile organismului. Daca o celula nu mai raspunde acestor semnale, ea scapa de sub orice reglare si poate sa se multiplice la nesfarsit, intr- un mod anarhic, in detrimentul celulelor vecine. Devenita maligna, ea da nastere unui cancer, un grup de celule asemanatoare ei, o clona celulara. Malignizarea atrage dupa sine si modificari pe suprafata celulei, astfel ca ea poate fi recunoscuta de sistemul imunitar. In mod curent, in jur de 500 de celule sufera astfel de modificari in fiecare zi, in organism, dar ele sunt recunoscute si neutralizate de sistemul imunitar. Daca o celula maligna reuseste sa scape de filtrul sistemului imunitar, ea se multiplica, iar intr-o perioada variabile de timp, de ordinul anilor, in functie de tipul celular si de intensitatea metabolismului, celulele fiice care se acumuleaza vor forma o tumora primara. Celulele maligne pot sa si migreze pe diferite cai, generand tumori secundare sau metastaze.

2.2 Notiuni despre cancerul mamar

Cancerul mamar ocupa primul loc in statisticele cazurilor nou aparute de cancer. In majoritatea zonelor geografice, de-a lungul sec. XX, incidenta cancerului si mortalitatea aferenta au inregistrat o continua crestere. In Romania, cancerul mamar este situat pe locul al II lea in rata deceselor dupa bolile cardiovasculare. Desi au fost initiate multiple campanii de depistare precoce a acestei maladii, incidenta cancerului de san este in continua crestere. Istoria naturala a cancerului de san Cancerul mamar se poate defini ca fiind o maladie genetica somatica complexa ce implica o acumulare clonala de alterari genice, conferind celulelor, avantajul unei proliferari selective. Istoria naturala a cancerului mamar este indelungata. Perioada pana in faza diagnosticarii cat si in faza clinica se poate masura in ani, considerandu-se ca este nevoie de 10 ani ca tumora sa devina palpabila. In aproximativ 80% din cazuri tumoarea este depistata accidental. Majoritaea cazurilor de cancer mamar sunt asimptomatice. Astfel la oricare examen ginecologul nu trebuie sa omita evaluarea starii de sanatate a sanilor. Femeile trebuie instruite sa-si autoexamineze sanii lunar, iar orice modificari de structura aparute, trebuiesc semnalate medicului specialist ( ginecolog, endocrinolog sau oncolog ). Primele simptome aparute la nivelul sanului si a axilei pot fi : durere, aspect de coaja de portocala, inrosirea tegumentului sanului, tumoare palpabila, retractia mamelonului, scurgere mamelonara, durere la nivelul axilei, cresterea de volum a membrului superior (edem limfatic), dureri osoase localizate la nivelul coloanei, pelvisului si coastelor.
15

Simptomul de debut in cancerul mamar Durere la nivelul sanului Aspect de coaja de portocala Inrosirea tegumentului sanului Tumora palpabila Retractia mamelonului Scurgere mamelonara Durere la nivelul axilei Cresterea de volum a membrului superior (edem limfatic) Dureri osoase localizate la nivelul coloanei, pelvisului si coastelor

Cancerul mamar debuteaza la nivelul celulelor din zonele terminale canaliculare. Leziunile precanceroase se dezvolta prin evolutia unor procese benigne in etape succesive: hiperplazia simpla, hiperplazia atipica, cancer in situ, cancer invaziv. Impactul factorilor de risc este dificil de evaluat. In proportie de 70% cancerul mamar apare la femei care nu au fost afectate de anumiti factori d risc . Majoritatea factorilor de risc influenteaza cazurile de cancer mamar la femeile cu varsta peste 50 de ani. Nici unul dintre acesti factori de risc nu este determinant si nu are efect cumulativ. Factorii de risc pot fi sistematizati dupa cum urmeaza: 1. Factorii genetici - femeile care au rude de gradul I (frati, surori) diagnosticati cu cancer de san prezinta un risc crescut cu pana la 80% de a dezvolta aceasta maladie. - mutatiile genice (genele BRCA-1, BRCA-2) au un grad de risc crescut pentru a dezvolta diferite neoplazii. 2. Varsta - riscul aparitia cancerului mamar creste totodata cu trecerea anilor. El poate sa apara la femeile pana in 35 de ani intr-o proportie de 5% iar la femeile care au depasit 50 de ani raportul este de pana la 55%. 3. Factorii endocrini - menarha aparuta inaintea varstei de 13 ani si care dureaza peste varsta de 50 de ani amplifica riscul aparitiei cancerului la san. - femeile cu varsta mai mare de 30 de ani care nu au avut nici o sarcina sau cele la care prima sarcina nu s-a produs pana la o varsta inaintata prezinta un risc crescut de a dezvolta cancer de san. - folosirea tratamentelor hormonale si a contraceptivelor orale pe o perioada indelungata (mai mare de 5 ani) amplifica cresterea riscului de cancer la san. 4. Factorii de mediu - radiatiile ionizante - dietele - dietele bogate in grasimi de origine animale - obezitatea - alcoolul 5. Alti factori de risc
16

- leziunile precanceroase - antecedentele oncologice - traumatismele mamare

2.3 Notiuni despre cancerul de col uterin

Cancerul de col uterin
Cancerul de col uterin este principala cauz de mortalitate ginecologic a femeilor cu vrsta cuprins ntre 15 i 45 de ani, deci active sexual, fr a avea, nc, un tratament eficient pentru formele avansate, care sunt cele mai frecvente. n Romnia, mor zilnic 3 femei din aceasta cauz, n condiiile n care acest tip de cancer este una dintre formele cel mai uor de prevenit, dac leziunile precanceroase sunt descoperite la timp. ntre apariia unei leziuni precanceroase i transformarea ei n cancer trec ntre 7 i 10 ani, timp suficient pentru depistarea leziunii n timpul unui simplu consult ginecologic. Chiar daca metodele de prevenire ale acestor maladii au devenit la indemana oricui, cancerul de col uterin inregistreaza o continua crestere a deceselor in randul femeilor. Din cauza debutului asimptomatic majoritatea femeilor ajung prea tarziu la medic, leziunea fiind prea avansata pentru a mai putea fi tratata. Primele semne de invazie apar sub forma de insule de epiteliu, extinzandu-se de la baza spre stroma. Aceste leziuni poarta numele de invazie stromala precoce. Cu cat invazia inainteaza, micile tumori devin macroscopic vizibile in sectiuni, acest moment purtand numele de carcinom microinvaziv. In final, carcinomul invaziv clinic, poate fi diagnosticat prin simpla metoda a inspectiei si palparii. Severitatea leziunilor cervicale intraepiteliale a fost identificata dupa gradul de atipie celulara si dezordinea arhitecturii epiteliale. CIN1(L-SIL- neoplaziile intraepiteliale de grad sczut) ce este caracterizat prin slaba atipie celulara si nucleara dar cu pastrarea stratigrafiei celulare

Epiteliu atipic Cand limitele dintre celulele cu atipii si straturile celulare normale devin neclare s-a pus diagnosticul de CIN2 sau CIN3 (H-SIL).

17

Carcinom in situ Colul uterin prezint o particularitate anatomic care l face vulnerabil la apariia leziunilor precanceroase: la nivelul su se ntlnesc dou tipuri de mucoase: una acoper poriunea extern, dinspre vagin i este adaptat condiiilor de mediu din aceast cavitate - ph uor acid, flor microbian variat - i alta coboar de la nivelul cavitii uterine, pe care o cptuete, nefiind adaptat mediului extern din vagin. La nivelul acestei jonciuni se afl punctul de plecare al majoritii cancerelor de col uterin. Primele modificri apar la nivelul jonciunii ntre cele dou tipuri de esuturi ce cptuesc poriunea extern, respectiv intern a colului. Acolo, esutul ce coboar din interiorul uterului ncearc s se adapteze la conditiile vitrege de mediu din vagin i ncepe s se transforme n alt tip de esut, mai adaptat acestor condiii. Fenomenul poart numele de metaplazie , adic transformarea unui tip de esut n alt esut, fr a fi o modificare malign. Astfel, multor femei li se spune c au o modificare de tip metaplazie la nivelul colului, fr ca acest lucru s aib semnificaie patologic, tesutul va evolua ctre un tip normal spre vagin. Exist, ns, posibilitatea ca unele celule aflate n proces de transformare s se modifice atipic, adic nu vor mai ajunge la forma i dimensiunile celulare i nucleare propuse i s se opreasc pe parcurs. Dac organismul gazd are o bun aprare imunitar, celulele respective vor fi izolate i nu vor mai evolua, rezultnd o displazie neprogresiv. Dac organismul gazd este deprimat imunitar, metaplazia atipic va evolua ctre o displazie progresiv, care este o leziune precanceroas . Nedepistat, displazia se va transforma, n aproximativ 7 ani, n carcinom n situ, o form de cancer ce nu depete bariera epiteliului, fiind perfect curabil, care, la rndul lui, nedepistat evolueaz n 14 ani n cancer cu invazie local. n continuare, evoluia natural este accelerat. Intervalul de timp n care se poate face aceast depistare este suficient de lung - aproape 10 ani - cu condiia ca femeia s se controleze regulat la medicul ginecolog. Atat prevenirea cat si depistarea precoce a maladiei ar putea avea un efect benefic in randul femeilor, daca metodele de informare, programele de screaning sau educatia continua in randul adolescentilor ar fi mai mult promovate. Factorii de risc potential implicati in aparitia cancerului de col uterin pot fi: 1. Factorii sexuali - viata sexuala debutata la o varsta frageda poate duce la un risc de 2 ori mai mare in aparitia cancerului - numarul partenerilor sexuali multipli (peste 10) creste de pana la 3 ori mai mult riscul 2. Factorii infectiosi - virusul HPV este considerat cel mai important factor de risc al acestei maladii - bolile transmisibile pe cale sexuala - infectia cu chlamidia
18

- infectia cu CMV (citomegalovirus) - infectia cu Tricomonas vaginalis 3. Factorii ereditari - prezenta acestei maladii la descendentii din familie creste riscul de aparitie a cancerului de col, considerandu-se o boala genetica 4. Antecedentele ginecologice - existenta primei sarcini la o varsta frageda (risc crescut de 10-14 ori mai mare) - numarul de avorturi - multiparitatea - leziunile cervicale 5. Factorii hormonali - utilizarea contraceptivelor orale pe o perioada indelungata 6. Fumatul - femeile fumatoare prezinta un risc crescut de a dezvolta cancer fata de femeile nefumatoare 7. Factorii alimentari - alimentele care contin substante carcinogene cum ar fi: acetaldehida existente in alcool acrilamida (alimente formate din carbohidrati prajite sau coapte) hidrocarburi aromate (alimente afumate sau arse) aflatoxinele (alune) - anumite carente de vitamine (carenta de vitamina A)

19

Capitolul 3 Diagnosticul cancerului de san

Stabilirea diagnosticului de cancer de san reprezinta un demers complex, de mare importanta, cu implicatii medicale, afectiv emotionale sau chiar vitale pentru pacienta. Pentru realizarea lui este necesara conlucrarea pacientei cu sistemul medical, reprezentat de medicul de familie, ginecolog, anatomo-patolog, radiolog, eventual chirurg. Diagnosticul de certitudine este cel anatomo-patologic, dupa examinare unei piese de biopsie sau a tesutului excizat intraoperator. Totusi, de mare importanta pentru grabirea momentului diagnosticului si pentru un raspuns favorabil la tratament, sunt etapele preliminare care ridica de timpuriu suspiciunea existentei unui cancer de san. Parcurgerea lor ajuta la prevenirea diagnosticului tardiv, in stadii avansate, si creste considerabil sansele de vindecare ale pacientei. Intr-o succesiune de la simplu si neinvaziv la complex si invaziv, metodele cu aport in orientarea diagnosticului catre cancerul de san sunt: autopalparea sanului de catre pacienta, examenul clinic periodic, incluzand palparea sanului de catre medic, ecografia, mamografia si biopsia.

3.1 Tehnica de palpare a sanului

Palparea sanului se regaseste primele doua etape de diagnostic precoceal cancerului de san, respectiv autopalparea periodica ce poate face parte din obiceiurile sanogene ale oricarei femei, si palparea sanului de catre medic, in cadrul consultului specializat. Frecvent, acesta din urma este alertat chiar de o descoperire a pacientei. Inspectia sanilor se va face in pozitie vertical, atat din fata cat si din profil, cu bratele relaxate pe langa trunchi , unde se vor analiza urmatoarele aspect: simetria sanilor, forma si culoarea tesutului, aspectul si pozitia mamelonului. Aceleasi aspecte se vor urmari tot in pozitie vertical, cu bratele ridicate deasupra capului. Pentru orice modificare depistata la nivelul sanilor (roseate, umflaturi, noduli vizibili, modificari de pozitie a mamelonului, secretii mamelonare, adancituri asimetrice) trebuie solicitat sfatul medicului in vederea stabilirii precoce a diagnosticului. Palparea urmareste modificarea de consistenta a sanului. Examenul se efectuaza cu degetele IIIIV-V unite, respective cu mana stanga pentru sanul drept si mana dreapta pentru sanul stang, palpand de jur imprejur dupa un model circular, in sus si in jos, sau dupa dispunerea spitelor de roata. Se va acorda aceeasi atentie regiunii axilare si foselor supraclaviculare.

Examinarile pot fi facute atat in pozitie vertical, palpand sanul opus bratului cu care se face examinarea, bratul din dreptul sanului examinat fiind ridicat deasupra capului si invers; manevrele se pot face totoda20

ta sub dus deoarece modificarile sunt mai usor sesizabile (pielea fiind umeda si alunecoasa datorita sapunului); o alta metoda de examinare se face in pozitie culcat, cu bratul sub ceafa, asezand o perna sub umarul partii examinate.

Autoexaminarea este considerate o modalitate eficienta ca metoda de screaning si o importanta masura de diagnosticare a cancerului de san in faze incipiente.

3.2 Ecografia
Ecografia este cea mai simpla si mai acccesibila metoda imagistica utila in orientarea diagnosticului catre cancerul de san. Ea poate surveni identificarii unor anomalii in cadrul exa- menului clinic, aducand informatii referitoare la natura nodulului descoperit sau poate fi folosita ca si metoda de screening. De asemenea, ecografia poate fi folosita si pentru ghidare unei punctii- biopsie intr-o etapa ulterioara a diagnosticului. Ecografia aduce informatii complementare, legate de natura acestei tumori. Ea se poate asocia cu prelevarea catorva celule din leziune (citopunctie), care confirma sau infirma prezenta de celule canceroase. Daca in acest stadiu persista dubii cu privire la benignitatea sau malignitatea tumorii, este necesara o biopsie (prelevarea, apoi analizarea unui fragment de tesut mamar).

3.3 Mamografia
Mamografia este o radiografie realizata cu raze X cu penetranta redusa si evidentiaza diferentele de densitate ale tesutului mamar, traduse prin opacitati pe filmul radiologic. Ea permite decelarea tumorilor foarte mici (incepand de la 3 mm) care nu pot fi depistate la palparea sanilor, aceasta din urma permitand decelarea unor formatiuni de peste 0,5/1 cm. Este o tehnica esentiala pentru depistarea precoce a cancerului de san, deoarece permite reperarea unei tumori cu ani de zile inainte de a intra in faza clinica, adica inainte sa apara semnele decelabile de catre medic. Totusi, pentru ca nu este lipsita de efecte nocive, si pentru ca nu se poate repeta prea frecvent, mamografia nu se poate substitui autoexaminarii sau examenului clinic. In functie de profilul pacientei privind factorii de risc, se foloseste un protocol de recomandare a examenelor mamografice. Datorita densitatii crescute a tesutului mamar pana la varsta de 40 de ani nu se recomanda examenul mamografic. Uzual, se recomanda depistarea sistematica de la varsta de 40 de ani, prin mamografie la 2 sau 3 ani. Inainte de aceasta varsta, este important ca orice femeie sa fie consultata regulat de catre medicul de familie sau ginecolog pentru examenul clinic (palparea sanilor).

3.4 Biopsia
Biopsia reprezinta prelevarea unui fragment de tesut sau de organ in scopul de a fi examinat microscopic de catre medicul anatomopatolog. Fragmentul de tesut poate fi analizat din punct de vedere morfologic anatomopatologic (structura globala a fragmentului vazut la microscop), biochimic (cercetarea diverselor
21

substante), imunologic (punerea in evidenta a unor antigene prin intermediul unor seruri specifice), genetic (evidentierea unor gene la nivelul celulelor din fragmentul studiat) sau bacteriologic (evidentierea agentului patologic cauzator in cazul proceselor infectioase). Biopsia este indicata atat in procesele patologice localizate cat si in bolile de sistem. De cele mai multe ori, in afectiunile localizate, biopsia este indicata pentru a decela prezenta sau absenta celulelor maligne la nivelul leziunii, deoarece existenta unui cancer schimba radical atitudinea terapeutica de urmat. Tot prin biopsie repetata poate fi monitorizat apoi si raspunsul la tratament. Momentul realizarii biopsiei precede diagnosticul de certitudine (care este exclusiv anatomopatologic in cancer), dar este ulterior altor metode de diagnostic prezumtiv, mai accesibile, mai usor de realizat si mai putin traumatizante pentru pacient, cum ar fi examenul clinic, ecografia sau mamografia. Dupa modul de realizare, in cazul suspiciunii de cancer mamar se pot utiliza mai multe tipuri de biopsie: biopsia aspirativa cu ac fin, biopsia cu prelevare de tesut sau biopsia deschisa (chirurgicala). In functie de dimensiunea si profunzimea nodulului biopsiat, poate fi necesara ghidarea acului de punctie printr-o metoda imagistica, ecografie sau computer-tomograf.

22

Capitolul 4 Diagnosticul cancerului de col uterin 4.1 Testul Papanicolau

Testul Papanicolau (care se mai numeste si frotiul Papanicolau) face parte din examenul ginecologic de rutina. Testul Papanicolau este folosit cu scopul identificarii modificarilor celulare anormale de la nivelul cervixului si pentru screeningul cancerului de col uterin. Un test Papanicolau anormal arata ca celulele din cervix sunt modificate. Un rezultat anormal la acest test nu este neobisnuit, intrucat in mod normal celulele din cervix sufera in permanenta modificari. Aproximativ 5% pana la 10% din femeile care fac anual un test Papanicolau au un rezultat anormal, dar numai un mic procent din aceste rezultate anormale arata modificari care ar putea evolua spre cancer de col uterin. Multe teste Papanicolau anormale sunt cauzate de infectii virale, cum ar fi infectia cu papilomavirusul uman (HPV) sau alte tipuri de infectie, precum cele determinate de bacterii, fungi sau protozoare (Trichomonas). Modificarile naturale ale celulelor din colul uterin (vaginita atrofica) aparute la menopauza pot si ele da un test Papanicolau anormal. De regula modificarile celulare revin la normal in mod spontan sau dupa ce infectia s-a vindecat de la sine sau in urma tratamentului. In unele cazuri, modificarile celulelor cervicale (din colul uterin) care dau un test Papanicolau anormal si care nu sunt tratate pot evolua spre stadii precanceroase sau canceroase. Metodele de diagnostic morfologic s-au impus n depistarea si diagnosticul cancerului genital feminin datorita capacitatii lor de a semnala precoce prezenta neoplaziei, chiar n absenta unor date clinice concludente. Victor Babes si Constantin Daniel comunica n 1928, la Societatea de Ginecologie din Bucuresti, lucrarea "Posibilitatea diagnosticarii cancerului de col uterin prin frotiuri", semnand astfel actul de nastere al examenului citologic, care va fi nsa lansat n practica curenta abia n 1943 de catre Papanicolau si Traut. Acestia au meritul de a fi oferit un sistem clar si concis de interpretare a semnificatiei frotiurilor. Potrivit schemei preconizate de Papanicolau, celularitatea frotiului citologic se poate prezenta n cinci clase, dupa gradul de deviere citologica de la cel normal: CLASA I Celule normale; CLASA II Celule cu modificari atipice benigne (celule epiteliale cu modificari de natura inflamatorie, PMN, limfocite, histiocite, etc.); CLASA III Citologie sugestiva, dar neconcludenta pentru malignitate (frotiu suspect); CLASA IV Citologie puternic sugestiva pentru malignitate (prezente celule tumorale maligne in numar redus); CLASA V Citologie concludenta pentru malignitate (prezente celule maligne n placarde). Prin urmare, unul din obiectivele majore ale examenului citologic este stabilirea diagnosticului de malignitate. Acesta este bazat pe evaluarea devierilor de la normal a mai multor caracteristici celulare (in marea majoritate a cazurilor, carcinomul invaziv al colului uterin este de tip pavimentos, se dezvolta la jonctiunea endo-exocol si este frecvent asociat cu cervicita, displazia severa sau un carcinom in situ, leziuni cu o lunga durata de evolutie). In procesul de carcinogeneza si n evolutia ulterioara a bolii canceroase au fost depistate o serie de stadii succesive, punndu-se problema daca nu cumva este posibil ca naintea neoplaziei sa apara anumite leziuni precursoare, diagnosticabile prin mijloace paraclinice. In vederea intelegerii secventei leziunilor, trebuie precizate caracteristicile morfologice ale unor anomalii epiteliale, ce pot apare la nivelul colului uterin: hiperplazia reactiva apare in urma unor conditii iritative; intregul epiteliu este ingrosat, frecvent apare hiperkeratoza si parakeratoza, fara anomalii citologice; hiperplazia celulelor bazale: celulele stratului bazal sunt hiperactive si formeaza o zona care este bine demarcata de stratul intermediar; celulele bazale sunt dispuse n unghi drept fata de suprafata; proliferarea si hiperplazia celulelor de rezerva situate ntre celulele cilindrice ale epiteliului endocervical si membrana bazala, se pot instala pe suprafata cervixului, ca in eroziune sau in jurul glandelor endocervicale. In stadiile initiale, proliferarea se traduce prin unul sau doua stra23

turi de celule poliedrice sau cuboidale cu citoplasma slab bazofila, discret vacuolizata, cu nuclei ovali si cromatina fina; in stadiile tardive, numarul celulelor de rezerva sporeste si apar mai mult de trei randuri. Pentru a defini aceasta situatie se foloseste termenul de hiperplazie. Metaplazia (termen prin care se ntelege schimbarea de forma) se intlneste ca transformare a unui tesut bine diferentiat, adult, de un anumit tip, intrun alt tip de tesut bine diferentiat, ca raspuns al unor situatii anormale. Fenomenul trebuie diferentiat de heterotropia de dezvoltare sau heteroplazia, in care tesutul anormal este generat in urma unei erori de diferentiere. Metaplazia pavimentoasa este frecventa la nivelul colului uterin; n aceasta forma, epiteliul cilindric este inlocuit cu epiteliu pavimentos. Metaplazia pavimentoasa este o continuare a hiperplaziei celulelor de rezerva, cu maturatia nucleilor si diferentierea citoplasmei; se pot forma punti intercelulare si in timp ce elementele celulare profunde se orienteaza in unghi drept fata de membrana bazala, cele superioare se orienteaza n paralel cu suprafata. Metaplazia pavimentoasa se poate prezenta sub doua forme: incompleta - peste celulele de rezerva hiperplaziate, dispuse pe mai multe straturi, se gasesc celule cilindrice dispuse n strat continuu sau discontinuu; completa - epiteliul cilindric este nlocuit printr-un epiteliu pavimentos. Noul epiteliu formeaza placi neregulate de celule scuamoase, cu stratificare incompleta. Formarea epiteliului metaplazic incepe initial sub un strat celular columnar. Exista opinii cu privire la originea celulelor predecesoare. Una din teorii are in vedere o celula de rezerva subcilindrica, bipotentiala, care completeaza stratul celular columnar (cilindric), dar este si capabila de o diferentiere scuamoasa n conditiile stimularii ei. O teorie mai noua se refera la o celula stromala migratoare, care traverseaza membrana bazala si care va fi considerata ca un raspuns fiziologic normal la schimbarile nconjuratoare. Este totusi mai putin stabila decat epiteliul scuamos si poate deveni locul neoplaziei. Ectropionul cervical acoperit cu epiteliu scuamos columnar si metaplazic poate fi considerat zona de transformare. Asa cum s-a aratat anterior, rezultatul frotiului cito-diagnostic anticipeaza diagnosticul anatomopatologic. Displazia este o anomalie dobandita a epiteliului malpighian, cu cresterea numarului de celule de tip bazal. Perturbari mai mult sau mai putin grave ale diferentierii celulare si ale maturarii se asociaza cu atipii nucleare mai mult sau mai putin marcate. Aceste anomalii celulare si arhitecturale se produc n tesuturile adulte, n faza de reparare. Termenul de displazie a fost creat pentru a descrie leziunile observate mai ales la nivelul colului uterin. Ele pot fi multa vreme reversibile, dar sunt potential maligne, descriindu-se mai multe grade de displazie, de la 1 la 3. Distinctia ntre formele de displazie si carcinomul in situ este, uneori, foarte dificila. Numeroase lucrari clinice si experimentale au aratat continuitatea ntre displazie si carcinom. De aceea Richart propune termenul general de neoplazie cervicala intraepiteliala, CIN - cervical intraepithelial neoplasia. Displazia usoara (CIN I) se caracterizeaza prin anomalii celulare, localizate in 1/3 profunda a epiteliului. Stratificarea celulara este pastrata si exista mitoze tipice la acest nivel, relativ frecvent. Displazia moderata (CIN II) intereseaza 2/3 din grosimea epiteliului. Se pot pune n evidenta mitoze tipice si rar atipice. Stratificarea se mentine la suprafata. Displazia severa (CIN III) - modificarile celulare si de dispunere afecteaza toata grosimea epiteliului. De multe ori, acest stadiu este confundat cu carcinomul in situ. Polaritatea celulara este absenta, celulele fiind dispuse dezordonat. Nucleii sunt hipercromi, mari, cu numeroase mitoze tipice si atipice. Citoplasma este bazofila, fiind, n general, redusa cantitativ. In straturile superficiale se remarca, alaturi de celule asemanatoare celulelor din profunzime, celule cu maturare bizara, prezentand un marcat asincronism nucleo-citoplasmatic. Mitozele sunt prezente si n celulele dispuse n stratul superficial. Toate aceste anomalii morfologice descrise anterior au un correspondent in clasificarea Papanicolau, astfel: OMS RICHART PAPANICOLAU Displazie usoara CIN I Clasele II-III Displazie moderata CIN II Clasele III-IV Displazie severa CIN III Clasele IV-V In anul 1991 a fost propusa clasificarea Bethesda care propune o terminologie a citologiei cervico-vaginale mult mai detaliata: Descrierea modificarilor benigne (infectii cu trichomonas, fungi, virusuri); Descrierea modificarilor reactive asociate cu inflamatia, atrofia, iradierea, DIV; Modificari anormale ale celulelor epiteliale: ASCUScelule scuamoase atipice; LSIL- leziune intraepiteliala scuamoasa cu grad redus; HSIL- leziune intraepiteliala scuamoasa cu grad inalt. Alte neoplasme. Corespondenta intre acest sistem si descrierile anterioare este urmatoarea: LSIL- analog cu CIN I si modificarile celulare asociate cu HPV; HSIL - analog cu CIN II si
24

CIN III. Toate aceste aspecte fac din examenul citologic o metoda simpla, expediativa, ieftina, fiabila si un excelent mijloc de diagnostic al formelor incipiente ale CCU, avand nu numai o ridicata valoare intrinseca, dar fiind in acelasi timp un admirabil adjuvant al celorlalte mijloace de diagnostic prezumptiv si ndeosebi al colposcopiei. Totusi, certitudinea diagnostica este realizata exclusiv de catre examenul histopatologic, ceea ce reclama efectuarea unei biopsii tintite colposcopic.

4.2 Biopsia de col uterin

Se propune efectuarea unei biopsii atunci cand rezultatul testului Papanicolau este anormal sau cand la examenul ginecologic se vizualizeaza o zona de aspect anormal la nivelul colului uterin. Biopsia are scopul de a identifica natura procesului patologic respectiv. Ea asigura in cele mai multe cazuri un diagnostic de certitudine care poate ghida atitudinea terapeutica ulterioara. Daca testul Papanicolau evidentiaza o anomalie minora, ci se va repeta, mai intai, testul Papanicolau dupa 6 luni de la prima examinare, apoi se poate efectua o biopsie. Biopsia de col uterin sau biopsia cervicala se efectueaza de obicei in ambulator, intr-un cabinet de ginecologie, intr-o clinica sau intr- un spital, fiind suficienta o internare de o zi. Sub ghidaj colposcopic, medicul va preleva o mica proba de tesut din col, pentru a verifica la microscop diagnosticul in laborator. Aceasta procedura se numeste biopsie de col uterin sau biopsie cervicala. Exista mai multe tipuri de biopsie cervicala. Aceste proceduri pot fi utilizate in scop diagnostic sau terapeutic. Principalele tipuri de biopsie cervicala sunt: biopsia prin ciupire (punch biopsy) - reprezinta o procedura chirurgicala care indeparteaza o bucata mica de tesut de la nivelul colului; se pot efectua una sau mai multe biopsii prin ciupire din diferite zone ale colului excizia electrochirurgicala cu ansa (LEEP) - reprezinta o procedura chirurgicala care utilizeaza ansa electrica pentru a indeparta o bucata medie de tesut, in forma de disc, de la nivelul colului conizatia - reprezinta o procedura chirurgicala care utilizeaza laser- ul sau bisturiul pentru a indeparta o bucata mare de tesut, in forma de con, de la nivelul colului curetajul endocervical (CEC) - reprezinta o procedura chirurgicala in care o chiureta, este utilizata pentru a racla mucoasa canalului endocervical, zona care nu poate fi vizualizata din exteriorul colului uterin; aceasta procedura se efectueaza daca medicul suspicioneaza ca celulele anormale se intind dincolo de suprafata colul uterin dilatatia i curetajul (D&C) - reprezinta o procedura chirurgicala care se efectueaza daca medicul suspicioneaza ca celulele anormale se intind dincolo de colul uterin; sub anestezie locala, cu o chiureta se extrag celule din canalul cervical si din cavitatea uterina Examinarea colposcopica si biopsia cervicala pot cauza iritatie vaginala si senzatie de arsura pentru cateva minute.Biopsia cervicala se programeaza la aproximativ o saptamana de la debutul menstruatiei. Anumiti factori sau anumite afectiuni pot interfera cu biopsia cervicala: menstruatia, boala inflamatorie pelvina acuta (anexita), inflamatia acuta a colului uterin (cervicita). In general nu este necesara o pregatire anterioara pentru biopsia de col uterin, cum ar fi repaus alimentar sau intreruperea anumitor medicamente. Daca se efectueaza o forma de biopsie care necesita anestezie, este necesar repaosul alimentar timp de cateva ore inaintea procedurii. Daca esti gravida sau posibil gravida, este bine sa sesizezi medicul. Inaintea examinarii, ti se vor adresa o serie de intrebari pentru a determina daca exista posibilitatea sa fii gravida. Daca da, vei fi testata cu un test
25

standard urinar de sarcina. Vei fi examinata colposcopic indiferent daca esti sau nu gravida. Daca necesiti biopsie de col uterin si testul de sarcina este pozitiv, biopsia va fi cel mai probabil amanata pana la sase saptamani dupa nastere. Exista insa si proceduri care pot fi efectuate in timpul sarcinii. Daca esti alergica sau sensibila la medicamente, anestezice (locale sau/si generale), iod, leucoplast sau latex, este recomandat sa comunici acest aspect medicului. De asemeni este recomandat sa sesizezi medicul in legatura cu orice medicatie sau suplimente naturale pe care le iei. Este indicat sa sesizezi medicul in legatura cu antecedentele tale privind boli de sange sau daca iei medicamente anticoagulante, Aspirina sau alte medicamente care afecteaza coagularea sangelui. Ar putea fi indicat sa intrerupi aceste medicatii inaintea procedurii. Cu 24 ore inaintea procedurii, este recomandat sa nu utilizezi tampoane interne, unguente vaginale, irigatii vaginale si sa nu ai contact sexual. Este posibil sa ti se administreze un analgetic cu 30 minute inaintea procedurii sau un sedativ inaintea anesteziei. Daca ti se administreaza un sedativ, nu iti va fi permis sa conduci masina in ziua respectiva, dupa iesirea din Clinica. In concordanta cu statusul tau medical, este posibil ca medicul sa iti recomande o pregatire specifica. In timpul biopsiei de col In general, o biopsie de col uterin se desfasoara dupa cum urmeaza: 1. Vei fi rugata sa te dezbraci complet sau de la talie in jos si sa imbraci un halat de spital. 2. Vei fi rugata sa urinezi inaintea procedurii. 3. Te vei intinde pe o masa de examinare ginecologica. 4. Medicul va introduce in vagin un instrument numit specul vaginal, pentru a departa peretii vaginului si a putea expune colul uterin. 5. Medicul va efectua o colposcopie. 6. Apoi medicul va efectua biopsia, care consta in prelevarea unei mici probe de tesut de la nivelul colului uterin, cu ajutorul unei pense de biopsie. Zona din care se preleva este anesteziata, dar poti simti o ciupitura usoara sau o crampa in momentul aplicarii pensei pe col, respectiv ciupirii tesutului. Medicul poate preleva mai multe fragmente din col. 7. Celulele din interiorul canalului cervical pot fi prelevate cu un instrument special, in forma de lingura, numit chiureta endocervicala. Si aceasta procedura poate cauza usoare crampe abdominale. 8. Sangerarea la locul biopsiei se trateaza local. Este posibil sa se aplice un pansament compresiv. 9. Tot tesutul prelevat la biopsie se va trimite la laborator pentru examen microscopic. Medicul anatomopatolog va aprecia daca celulele sunt normale sau anormale. Rezultatul anormal al unei biopsii poate indica probleme la nivelul colului uterin, cum ar fi: neoplazie cervicala intraepiteliala (CIN), cancer de col uterin (cancer cervical), polip cervical. Dupa biopsia de col Dupa o biopsie de col uterin, timpul de recuperare variaza, in functie de tipul biopsiei si tipul anesteziei (daca este cazul). Daca s-a efectuat anestezie locala sau generala, vei fi retinuta in salonul de reanimare pentru monitorizare. Odata ce tensiunea arteriala, pulsul si respiratia sunt stabile, si esti treaza, vei fi externata. Va trebui sa fii insotita de o alta persoana la externare. Majoritatea femeilor isi pot relua activitatea normala in ziua biopsiei sau a doua zi. Tampoanele externe sunt singurele premise a fi purtate in cazul unei sangerari. Dupa o biopsie de col, este normal sa prezinti usoare dureri, mica sangerare sau o scurgere inchisa la culoare timp de cateva zile pana la maxim 1-2 saptamani. Dupa o biopsie de col, nu este permis sa efectuezi irigatii vaginale, sa utilizezi tampoane intravaginale si sa ai contact sexual timp de o saptamana dupa procedura, sau atata timp cat iti recomanda medicul tau.
26

De asemeni poti avea si alte restrictii de activitate, incluzand restrictia de efort intens sau ridicare de greutati mari. Iti poti relua alimentatia normala in cazul in care nu ti se recomanda altceva de catre medic. Poti sa iei analgetice conform indicatiilor medicului. Aspirina sau alte analgetice pot creste riscul sangerarii. De aceea este bine sa iei doar medicamentele recomandate de medic. Medicul iti va preciza cand sa revii in Clinica pentru rezultatul biopsiei ca si pentru alte tratamente sau ingrijiri dupa caz. In general, femeile care au avut o biopsie de col vor necesita teste Papanicolaou mai frecvente. Daca nici colposcopia, nici biopsia, nu evidentiaza de ce testul Papanicolau a fost anormal, iti va fi recomandata o biopsie mai extinsa, numita conizatie, pentru a nu omite un cancer al colului uterin. Sesizeaza imediat medicul daca prezinti unul din urmatoarele semne: sangerare scurgere vaginala cu miros fetid febra si/sau frisoane durere pelvina severa In functie de situatia ta particulara, medicul iti mai poate oferi instructiuni suplimentare sau alternative dupa procedura. Rezultatul biopsiei de col Rezultatul biopsiei de col uterin il vei avea in aproximativ 14 zile de la efectuarea biopsiei. Rezultatul biopsiei de col poate fi normal sau anormal. Rezultatele testului Papanicolau anormal, al colposcopiei si al biopsiei cervicale sunt comparate si evaluate. Rezultat normal la biopsia de col Rezultatul normal la biopsia de col uterin semnifica faptul ca examenul microscopic nu evidentiaza tesut anormal.In continuare se indica monitorizarea prin teste Papanicolaou la intervale regulate, conform recomandarilor medicului. Daca testul Papanicolaou initial, anterior biopsiei, a evidentiat modificari celulare moderate sau severe, se poate efectua in plus conizatia, care poate explica rezultatele contradictorii gasite la biopsia de col. Rezultat anormal la biopsia de col Rezultatul anormal al biopsiei de col uterin semnifica faptul ca examenul microscopic evidentiaza tesut anormal. Acesta poate indica: o infectie a colului uterin (cervicita): infectia poate fi tratata cu medicamente; se indica repetarea testului Papanicolaou dupa terminarea tratamentului modificari celulare minore (displazie cervicala cu grad scazut, CIN 1): acestea nu necesita obligatoriu tratament, ci se recomanda doar monitorizarea prin test Papanicolaou la 6, 12 si 18 luni dupa biopsie modificari celulare moderate sau severe (displazie cervicala cu grad inalt, CIN 2, CIN 3): acestea necesita tratament cancer de col uterin (cancer cervical): cancerul necesita tratament Rezultat discordant intre testul Papanicolaou initial, colposcopie si biopsia de col In aceasta situatie se indica: repetarea testului Papanicolaou, cu sau fara colposcopie conizatia, daca testul Papanicolaou evidentiaza modificari celulare moderate sau severe (CIN 2, CIN 3)

27

Capitolul 5 Prevenirea cancerului 5.1 Reguli de nutritie pentru prevenirea cancerului

Mananc deci exist! este parafrazarea unui faimos dicton care ne demonstreaza inca o data ca organismul uman nu s-ar putea forma, dezvolta si exista fara a primi tot ceea ce are nevoie si din punct de vedere metabolic, fara a fi corect hranit si hidratat. Alimentatia neadecvata corespunde stilului de viata negati- vist, aceasta punandu-si amprenta in mod vizibil asupra calitatii vietii individului. Exista, cu siguranta, repercusiuni si asupra starii de sanatate a populatiei, cu largi efecte economice, sociale, culturale. In acest sens, sunt cunoscute comunitati cu obiceiuri traditionale sanogene care se bucura de o longevitate iesita din comun, precum si de o frecventa scazuta in populatie a anumitor boli. Totodata, exista si reversul, populatii cu obiceiuri alimentare ce au ca efect cresterea frecventei in populatie a anumitor boli, de notorietate fiind cazul populatiei japoneze, cu o frecventa mult crescuta peste media mondiala a cancerului gastric datorita alimentatiei bogat condimentate. In ceea ce priveste efectul modului de nutritie asupra incidentei cancerelor de san si, respectiv, de col uterin, informatiile disponibile nu arata alimente cu caracter protector deosebit si nici alimente al caror consum ar favoriza aparitia maladiilor. Raman totusi valabile regulile generale de nutritie pentru o buna stare de sanatate, stiut fiind faptul ca de starea generala a organismului, si mai ales de activitatea sistemui imunitar, depinde aparitia si evolutia cancerelor. Fiecare aliment contine in cantitati diferite nutrientii necesari organismului, cum ar fi: lipidele, proteinele, glucidele, vitaminele, mineralele si, nu in ultimul rand, apa. Valori normale ale aportului de factorilor nutritivi in organism pot preveni anumite afectiuni. Pentru a face alegerea corecta in cazul unui aliment trebuie sa ne informam de continutul nutritiv pe care acesta il are.. Vom explica pe scurt ce sunt acesti factori nutri-tivi. Proteinele sunt compusi organici formati din lanturi de aminoacizi, prezente in toate celulele vii. Nu toti aminoacizi sunt sintetizati de organism, motiv pentru care trebuie sa adoptam o dieta care sa cuprinda aminoacizii esentiali (indispensabili metabolismului proteic, pe care organismul nu ii poate sintetiza singur si care trebuie asigurati prin aport alimentar in cantitate suficienta). Sursele importante de proteine sunt: Produsele de origine animal (oul si carnea, pestele, lactatele, toate avand valori nutritive similare deoarece contin proteine de prima clasa) unele cerealele (integrale) si legumele uscate (fasole uscata, mazare, linte) care au valoare nutritiva ceva mai scazuta si contin proteine mai putin adaptate necesarului uman, de clasa a doua, dar care devin valoroase in combinatie cu primele. Glucidele sunt substante organice formate din carbon, hidrogen si oxigen (de unde si numele de carbohidrati) numite si zaharuri datorita componentelor mai cunoscute ale clasei care au gust dulce: glucoza, fructoza, galactoza, zaharoza, lactoza, maltoza. Organismul le utilizeaza preponderent ca substrat energetic, dar si pentru diverse reactii metabolice importante cum ar fi conjugarea, detoxifierea. Lipidele sunt substante organice grase formate din acizi grasi saturati si nesaturati (de diverse clase de polinesaturare de tip omega 3 si omega 6) si vitamine liposolubile cum sunt grupurile A, D, E, K.

28

Vitaminele sunt compusi naturali cu rol de biocatalizatori sau cofactori, indispensabili pentru anumite reactii metabolice, care nu pot fi sintetizati de catre organism, si trebuie deci, sa fie asigurati prin aport alimentar. Sursa Vitamine Legume Vitamaina B1 (Tiamina) - metabolismul glucidic Cereale integrale, fasole, Vitamina B3 (Niacina) - in metabolismul colesterolului Cereale integrale, cartofi, Vitamina B6 ( Piridoxina ) Vitamina B12 Acidul Folic banana, carne,galbenus de ou Lapte, ou, carne, viscere Vegetale, ficat Produse oua,vegetale, Vitamina A piersici, carne Legume, Vitamina C fructe - in sinteza colagenului - antioxidant - creste imunitatea lactate, - antioxidant morcovi, - agent de diferentiere celulara - in metabolismul aminoacizilor cartofi, rosii, lactate, ou - metabolismul lipidic - metabolismul proteinelor alimentara uscate, Roluri si functii cereale - in transmiterea impulsului nervos -in metabolismul glucidic

integrale, carne

- lactate, galbenus de ou, - in metabolismul calciului Vitamina D ficat

- vegetale cu frunze verzi, fructe oleoginoase, ulei Vitamina E vegetal

- creste imunitatea - antioxidant

Fibrele Sunt poliglucide care nu sunt digerate de catre enzimele organismului.

29

Minerale Au roluri foarte importante in reactiile metabolice ale organismului.sunt de 2 tipuri macrominerale si oligominerale. Nutrient Roluri si functii Surse alimentare - mineral antistres Magneziu - excitabilitate neuromusculara - esential in integritatea sistemului Calciu osos - initiaza coagularea sangelui - constituent al acizilor grasi Fosfor - are rol in reglarea acido-bazica, in Potasiu sinteza proteica si in metabolismul glucidic - are un rol important in procesele de - galbenus de ou, carne rosie, fasole uscaFier respiratie celulara si in reactiile de ta oxido-reducere -necesar in metabolismul carbohidratiZinc lor,lipidelor, proteinelor - participa la formarea acidului clorhi- - lapte, carne Clor dric si are rol in contractia musculara - are rol in excitabilitatea neuromusculara si in permeabilitatea membranelor Sodiu celulare - participa in metabolismele intermeSulf Iod diare si este antioxidant - parte integranta a hormonilor tiroidieni - are rol in metabolismul glucidic, liCrom pidic, protidic - branza, galbenus de ou - fasole, broccoli, lapte, peste - peste - lactate, morcovi, paine - viscera, carne, peste - cereale integrale, peste, banane - carne, peste, ou, lactate - legume si fructe verzi, cereale integrale, oleoginoase - lactate, ou, varza, patrunjel

Seleniu

- important antioxidant

- carne, oua

Cupru Fluor

- constituent al metaloenzimelor - important in prevenirea cariilor

- cereale, carne -ficat, ceai verde

30

Cancerul poate avea efecte asupra factorilor nutritivi, modificand metabolismul. Aceste modificari ale metabolismului dezvolta in principal carentele de vitamine. Odata slabit, organismul va avea nevoie de un surplus de calorii pentru a face fata starii de astenie si apatie cronica. E bine de stiut ca in urma tratamentului administrat bolnavilor cu cancer nu vor lipsi nici efectele secundare cum ar fi: o pierderea apetitului o greata o pierdera in greutate o obezitatea o senzatia de voma o diaree o constipatie o sensibilitate la nivelul gurii si al gatului o senzatia de gura uscata o sindromul dumping o modificari ale mirosului o modificari ale gustului Atat diagnosticul, modificarile provocate de acesta, evolutia si tratamentul maladiei vor duce bolnavii catre o depresie psihica, care va influenta si ea semnificativ scaderea ponderala. Un lucru esential pentru persoanele diagnosticate cu cancer este mentinerea greutatii. Atat scaderea in greutate cat si obezitatea influenteaza anumite boli (diabet, afectiuni cardiace, cancer). Alimentele incluse in dieta trebuie sa contina necesarul de vitamine si minerale in raport cu nevoile organismului. Va vom prezenta anumite sfaturi pe care le puteti urma pentru a avea o alimentatie corecta. Evitati grasimile Evitati prajirea alimentelor Reduceti consumul de sare Eliminati consumul de alcool si tutun Reduceti consumul de zahar Consumul de fructe si vitamine apara organismul si il mentin datorita continutului ridicat de vitamine (in special vit. C si A, betacaroten) si fibre. Exercitiile fizice moderate determina modificari ale sistemului musculo-scheletare, cardiovascular si respirator cu rol important in asupra sanatatii. Activitatea fizica regulata are o baza biologica care mentine sanatatea organismului, spre deosebire de lipsa activitatii care disturba functiile normale ale organismului. Mai multe studii epidemiologice demonstreaza ca exista o posibila asociere intre cancerul mamar si lipsa de activitate fizica, insa pentru cancerul ovarian datele nu sunt suficiente. Activitatea fizica moderata, efectuata zilnic ajuta la reducerea riscului de aparitie a cancerului de san.

5.2 Autoexaminarea lunara a sanilor

Cateva minute in fiecare luna pot salva viata. Auto-examinarea sanului se face prin inspectia si palparea sanilor, a regiunii ganglionare axilare si supraclaviculare. Recomandarea specialistilor este ca aceasta manevra sa fie efectuata in fiecare luna, astfel ne putem obisnui cu consistenta si aspectul propriilor sani. Depistarea si diagnosticul in stadii incipiente a neoplaziilor mamare vor reduce mortalitatea in randul femeilor. Este bine de stiut ca examenul sa inceapa a fi efectuat de orice femeie incepand cu varsta de 20 de ani, fiind recomandat atat femeilor cu implant mamar, gravidelor cat si celor care alapteaza. Lunar auto31

palparea sanilor se face la o saptamana de la menstruatie deoarece sanii sunt mai putin sensibili. In cazul femeilor cu menstra neregulata examenul trebuie efectuat in aceeasi zi a lunii.

1. Autoexaminarea la dus

Se va ridica bratul stang; cu degetele intinse ale mainii drepte se va palpa usor sanul stang, centimetru cu centimetru, pentru a depista un eventual nodul sau orice modificare a tesutului mamar. Se va apasa usor, cu o miscare circulara, pe conturul sanului de la circumferinta spre mamelon. Se va repeta miscarea cu mana stanga pe sanul drept. Se va examina apoi si spatiul de sub umar si subrat.

2. Autoexaminarea la oglinda

Se vor privi cu mare atentie sanii, pentru a putea observa daca exista modificari de marime, forma, contur, culoare sau textura a pielii. La inceput cu mainile pe solduri- aducand umerii si coatele in fata, pentru a incorda muschii pieptului-apoi cu bratele ridicate deasupra capului si palmele unite.

3. Autoexaminarea in pat

Cu o perna sub omoplatul stang, se va ridica mana stanga in spatele capului. Cu mana dreapta se va palpa sanul stang cu miscari circulare incepend de la mamelon catre exterior, in sensul acelor de ceas. Se va repeta apoi miscarea si la sanul drept.

5.2 Exercitiile fizice

32

Exercitiile fizice moderate determina modificari ale sistemului musculo-scheletare, cardiovascular si respirator cu rol important asupra sanatatii. Activitatea fizica regulata are o baza biologica care mentine sanatatea organismului, spre deosebire de lipsa activitatii care disturba functiile normale ale organismului. Mai multe studii epidemiologice demonstreaza ca exista o posibila asociere intre cancerul mamar si lipsa de activitate fizica, insa pentru cancerul ovarian datele nu sunt suficiente. Datele obtinute pot fi dificil de interpretat deoarece indivizii cu program de activitate fizica moderata pot avea si alte deprinderi sanogene, eventual cu mai mare impact asupra aparitiei si evolutiei cancerului mamar. Totusi, este unanim acceptat faptul ca activitatea fizica moderata, efectuata zilnic ajuta la reducerea riscului de aparitie a cancerului de san.

5.3 Vaccinarea impotriva virusului umane (HPV)

papilomatozei

Screening-ul cervical (prin testare citologica Papanicolaou) permite depistarea precoce a leziunilor precanceroase asociate infectiei cu HPV care au potentialul de a evolua spre cancer. Cu toate acestea, screening- ul nu poate preveni infectia cu HPV si nici nu poate depista toate leziunile (exista doua tipuri de cancer de col uterin: adenocarcinom si carcinom scuamo-celular: adenocarcinomul este mai dificil de depistat la examenul citologic Babes- Papanicolaou obisnuit). Prevenirea cancerului de col uterin prin vaccinare este masura prin care se realizeaza stimularea sistemului imun, asigurndu-se un grad important de protectie prin aparitia de anticorpi specifici impotriva tipurilor HPV vaccinale. Vaccinarea poate mpiedica apariia a cel putin 70% din cazurile de cancer de col uterin, prin urmare vaccinarea reduce semnificativ riscul de apariie a acestui tip de cancer. Cu toate acestea, pentru ca ramane un risc privind infectia cu alte tipuri HPV sau mpotriva infeciei cu HPV deja prezente, este important s se efectueze in continuare examinarea citologica Babes-Papanicolaou, chiar si dupa administrarea vaccinului impotriva cancerului de col uterin. Intruct vaccinul contine cele mai frecvente dar nu toate tipurile de HPV care cauzeaza cancer de col uterin, nu protejeaza mpotriva tuturor tipurilor, vaccinarea anti HPV 16/18 alaturi de screeningul citologic regulat poate reduce riscul de cancer de col uterin cu pana la 94%, comparat cu nici o interventie. De unde a aparut ideea de vaccinare? Vaccinul HPV este dezvoltat pornind de la descoperirea stiintifica a legaturii intre infectia HPV si cancerul de col uterin (profesorul Harald zur Hausen primeste in 2008 premiul Nobel pentru aceasta descoperire).

Ce contine si care este actiunea vaccinului? Vaccinul HPV nu contine material genetic infectios, prin urmare ele nu pot produce infectia si nici nu pot duce la aparitia ulterioara a cancerului de col uterin. De asemenea este important de subliniat ca nu determina inceperea precoce a vietii sexuale si nu produce sterilitate. Vaccinul HPV nu contine virusi vii ci particule asemanatoare virusului (virus- like) produse prin inginerie genetica. Aceasta inseamna ca organismul va reactiona ca in prezenta virusului generand anticorpi, dar nu se va putea imbolnavi.

33

Vaccinul HPV protejeaza impotriva celor 2 tulpini HPV care provoaca peste 70% din cazurile de cancer de col uterin. Exista alte 13 de tulpini oncogene, mai putin frecvente, fapt pentru care este obligatorie continuarea controalelor periodice Babes-Papanicolaou.

Ce date date si teste premergatoare au fost disponibile inaintea introducerii pe piata? Vaccinul HPV a fost testat cel putin 10 ani inainte de introducerea pe piata in 2007 si toate studiile clinice au demonstrat eficacitatea si siguranta acestuia. Profil de siguranta documentat - in 2008 au fost comunicate date privind o baza de date din 11 studii clinice in care au fost cuprinse peste 30.000 de fete si femei; aceste rezultate demonstreaza profilul de siguranta al vaccinului; Eficacitate si siguranta demonstrata studiu in care au intrat peste 18.000 de fete si femei, din 14 tari/4 regiuni, desfasurat intre 2004 si 2008. S-a demonstrat ca durata protectiei este de cel putin 7,3 ani perioada coincide cu durata celui mai indelungat studiu de urmarire continua a unui vaccin HPV aflat pe piata (2001 2008). Protectia de pana la 100% este confirmata an dupa an pentru prevenirea leziunilor canceroase determinate de tulpinile 16 si 18 de HPV. Pe baza datelor disponibile pana in prezent se poate prevedea o durata a protectiei de cel putin 20 de ani post-vaccinare. Cate persoane au fost vaccinate ? la nivel mondial au fost vaccinate peste 20 milioane de tinere. In Romania au fos vaccinate aproximativ 30 de mii de persoane din care aproape jumatate in cadrul programului de imunizare in scoli Cate tipuri de vacnuri exista? Doua tipuri de vaccinuri sunt disponibile in lume pana la aceasta ora: SILGARD/GARDASIL: vaccin tetravalent care previne infectia atat cu tipurile de HPV oncogene cele mai frecvente (16 si 18) dar si cu tipurile de HPV care determina aparitia verugilor genitale (6, 11), afectiune foarte frecventa si extrem de neplacuta. CERVARIX: vaccin bivalent care previne doar infectia cu tipurile de HPV oncogene (16, 18)

EFICACITATEA VACCINULUI a. eficacitate demonstrata prin studii clinice Cancerul de col uterin nu se dezvolta in absenta tulpinilor HPV cu risc oncogen, vaccinul care previne o infectie cu tulpinile HPV 16 si 18 protejeaza impotriva dezvoltarii cancerului de col uterin. Studiile de laborator si testele clinice desfasurate inainte de lansarea comerciala in 2007, precum si rezultatele monitorizarilor actuale demonstreaza eficacitate de pana la 100% a vaccinului (eficacitate= lipsa aparitiei infectiei cu HPV sau a cancerului de col uterin). Vaccinul HPV inseamna preventie primara. Preventia secundara prin control periodic BabesPapanicolau este absolut necesara pentru a asigura o protectie cat mai ridicata (vaccinare 16/18 + screening citologic la 3 ani= reducere 94% a riscului de cancer de col uterin). Examenul citologic nu se poate efectua la persoanele care nu si-au inceput viata sexuala.

34

Vaccinul este destinat pentru prevenirea infectiilor cu HPV iar eficacitatea este maxima cand este administrat inainte ca persoana sa fi intrat in contact cu acest virus . De aceea organismele internationale recomanda implementarea programelor de vaccinare in scoli pentru imunizarea tuturor fetitelor preadolescente. Vaccinarea poate mpiedica apariia a 7 din 10 cazuri de cancer de col uterin, prin urmare vaccinarea reduce riscul de apariie a acestui tip de cancer. Cu toate acestea, vaccinarea nu protejeaza mpotriva tuturor infeciilor cu HPV sau mpotriva infeciei cu HPV deja prezente. Prin urmare, este important s v prezentai regulat pentru efectuarea frotiului cervical, chiar dac suntei vaccinat. Vaccinarea anti HPV a adolescentelor si examenul citologic efectuat regulat duc la o scadere de pana la 94% a riscului de cancer de col uterin. b. perioada de imunizare Eficienta vaccinului este foarte buna, pana in prezent nu s-a inregistrat necesitatea administrarii unei doze de rapel. Studiile actuale dovedesc o durata a protectiei de peste 7 ani. Este foarte probabil ca imunitatea sa dureze zeci de ani, ipoteza sustinuta pe baza unor modele matematice. Si pentru femeile care si-au nceput deja activitatea sexual vaccinul va asigura protecie n viitor. Mii de femei din studiile clinice asupra vaccinrii i ncepuser deja activitatea sexual, iar vaccinul a prevenit leziunile pre-canceroase cauzate de infecia cu HPV oncogenice 16 sau 18. Cu toate acestea, vaccinarea nu asigur vindecare n cazul n care exista deja infectia cu HPV oncogenic 16 sau 18, de aceea este important sa se foloseasca toate metodele de prevenire ale cancerului de col uterin disponibile. Att vaccinarea ct i screeningul vor continua s fie necesare, deoarece vaccinarea poate preveni apariia a cel putin 70% dintre cazurile de cancer de col uterin. Screeningul a fost foarte eficient n reducerea incidenei cancerelor in forme avansate i in ce priveste scderea numrului de decese provocate de cancerul de col uterin; totusi sceeningul citologic const n detectarea celulelor anormale, pre-canceroase, dupa ce acestea au aparut deja datorita infeciei persistente cu HPV oncogenice. Pe de alt parte, vaccinarea acioneaz prin prevenia infeciei persistente cu cele dou tulpini oncogene incriminate n cel putin 70% dintre cazurile de col uterin. Raspunsul sistemului imun dupa vaccinarea anti-HPV a fetitelor de 10-14 ani este foarte bun, de aceea aceasta este considerata o perioada foarte indicata pentru administrarea vaccinului anti-HPV. Studiile au aratat ca la fetitele din grupa de varsta 10-14 ani raspunsul imun al organismului la vaccinarea anti- HPV, masurat prin titru de anticorpi serici specifici anti-HPV, este de doua ori mai ridicat decat la fetele si femeile din grupa de varsta 15-26 de ani. Luand in consideratie si faptul ca este de preferat ca vaccinarea anti-HPV sa se realizeze inainte de debutul vietii sexuale pentru a preintampina o eventuala infectie inca de la primele contacte sexuale, statele care au hotarat introducerea in programele nationale de preventie a vaccinarii impotriva cancerului de col uterin au decis ca vaccinarea de rutina sa fie efectuata la aceasta varsta (10-14 ani). RECOMANDARI INTERNATIONALE LEGATE DE VACCIN Tari care au implementat programe nationale de imunizare In peste 100 de tari vaccinul HPV poate fi administrat contra cost. In alte 27 de tari exista programe guvernamentale prin care costul vaccinului este acoperit 100% sau numai partial prin compensare de catre casa de asigurari. Macedonia, Olanda, Norvegia, Portugalia, Romania, Slovacia, Spania, Suedia, Elvetia, UK, Belgia, Danemarca, Franta, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Liechtenstein, Luxemburg, Australia, Noua Zeelanda, Insulele Cayman, Mexic, Panama, Emiratele Arabe Abu Dhabi, Canada, Statele Unite. Exista mai multe riscuri sau mai multe beneficii ale vaccinarii?
35

Vaccinurile HPV nu contin material genetic infectios, prin urmare ele nu pot produce infectia si nici nu pot duce la aparitia ulterioara a cancerului de col uterin. Cea mai frecvent reacie advers observat post- vaccinare a fost durerea la locul administrrii, aparand cu frecventa mai redusa alte efecte nedorite cum ar fi: durerile de cap, greata sau varsaturile, durerile musculare. Majoritatea acestor reacii au avut o severitate ntre uoar i moderat i au fost de scurt durat. In timpul programelor de vaccinare ale adolescentelor, au aparut cateva reactii sociogenice postvaccinare, precum vertij si sincope. Monitorizarea ulterioara a subiectilor din studiile de Faza III si rezultatele studiilor de Faza IV (post-marketare) vor fi criterii importante de evaluare a sigurantei pe termen lung a vaccinurilor HPV. (ECDC Guidance for the introduction of HPV vaccines in EU countries- Guidance Report | Stockholm, January 2008- http/ecdc.europa.eu/pdf/HPV_report.pdf)

36

BIBLIOGRAFIE

1.Anuarul de Statistica Sanitara 1999; MS,Centrul de Calcul Statistica Sanitara si Documentare Medicala (cpt. 3) 2.Bleyen L,Vandenbroucke A. Breast cancer screening in Europe Current status. Eur. J Cancer 2000; 36(5); S4-S5(cpt.3) 3.Broeders MJ, Verbeek AL, Breast cancer epidemiology and risck factors. Q J Nucl Med 1997; 41(3):17988 4.Coleman MP. Trends in breast cancer incidence, survival and mortality. The Lancet 2000; 356:590-591 (cpt.3) 5.Gairard Beatrice et.al Cancer du sein: epidemiology, facteurs du risqu, depistage. La Revue du Practicien 1998, 48, 21-27 (cpt.3) 6.Hurley SF, Kaldor JM. The benefits and risks of mammographic screening for breast cancer. Epedemiol Rev 1992; 14; 101-30 (cpt.5) 7.Jackson VP, The role of ultrasound in breast imaging. Radiology 177:305-3011, 1990 (cpt.7) 8.Leris Clare, Mobkbel K. The prevention of breast cancer; an overview. Current medical Research and Opinion 2001, 16(4): 252-257 (cpt.3) 9.Navarro AM, Kaplan RM. Mammography screening: prospects and opportunity costs. Womens Health 1996; 2(4): 209-233 (cpt.3) 10.Sasco A, Depistage des cancers des recommendations a la practique, Bull Cancer 2001; 88(7): 643634(cpt.3) 11.Vutuc C, Haidinger G. Epidemiology and prevention of breast cancer. Wien Med Wochenschr 2000; 150(4) 54-57 (cpt.3) 12. D. Chetea. coord.; Cum sa traim sanatos, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 2008 13. D. Herghelegiu; Cancerul mamar, Editura universitaraCarol Davila,Bucuresti,2003 14. http:// www.breastcancer.org 15. D. Popescu; Anatomia omului lucrari practice, Editura universitara Carol Davila, Bucuresti 2005 16. Gabriela Popescu,sub red.; Anatomia omului, Editura universitara Carol Davila,Bucuresti,2008 17. G.Peltecu si colab.;HPV este direct implicat in 855 din cazurile de cancer cervical, Medica academica, an I, nr.1, 2009, pag 22-24. 18. Jatoi I.; Examenul clinic al sanilor ca modalitate de screening, Surg.Clin.N.Ameri. vol.83, nr.4, pag.789801, 2003 19. Bacan Fl.; Cancerele de san-actualitati de la Simpozionul annual de la San Antonio 14-17 decembrie 2006, Medic.ro, nr.30, decembrie 2006 20. Nau J-Y.; Genetique des cancers du sein: nouvelles lumieres.Revue Medicale Suisse, pag.1483, 2007 21. htpp://www.sfatulmedicului.ro.cancerul mamar 22. htpp://www.121.ro/trebuie12.php 23. htpp://www.fundatiarenasterea.ro 24. Rev. Medicina moderna, nr.11, 2003 25. htpp://www.mediafax.ro/stiinta-sanatate/ex- fiz-reduce-riscul-de-aparitie
37

26. htpp://www.terapii- naturiste.com 27. htpp://www.infoterapii.ro/modules/news/ articole.php?storyid=6 28. htpp://www.esteelauder.com 29. htpp://www.studentie.ro/alimentative-sanatoasa -importanta-in-prevenirea-cancerului 30.htpp://medic.pulsmedia.ro/articlex-Dosar-de-preventie _si_depistare_precoce_in_cancer 31. http://www.medicultau.com/boli/cancer-si- manifetarile- cancerului 32. http://www.eva.ro/sanatate/artcolul 1299.html 33. http://www.romedic.ro/cancerul-de-col-uterin 34. http://www.romedic.ro/cancerul de col uterin a doua cauza de deces in Romania 35. http://www.europadonna.org1 36. HPV Vaccination Across Europe European Cervical Cancer Association april 2009 37. Center of Disease Control and Prevention. Cancer Registries andSurveillance www.cdc.gov/cancer/npcr/ uscs/index.htm.2006 38. www. informareHPV.ro 39. http://www.studentie.ro/Alimentatia_Sanatoasa_Importanta_ i n_Prevenirea_Cancerului 40. http://minobabe.wordpress.com/2009/04/29/codul-european-cancerului/ 41. http://www.mediafax.ro/stiinta-sanatate/exercitiile fizice pot reduce riscul de cancer la san 42. http://sanatate.jurnalul.ro/index.php?section=rubrici&article _id=117778&action=print 43. http://www.romaniancancerleague.org/ro/aboutcancer-breast -selfexamination.php 44. http://www.medscape.com/viewarticle/443381_13 45. http://www.topbeauty.eu/site/index.php?option+com_httcontent& task+viewed 46.http://www.sexpert.ro/articole/sanatate_feminina/autoexaminarea_sanilor.html 47. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997; 102 (5A); 3-8. 48. Munoz N et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: 278-85. 49. Viscidi et al. Seroreactivity to Human Papillomavirus (HPV) Types 16, 18, or 31 and Risk of Subsequent HPV Infection: Results from a Population-Based Study in Costa Rica Cancer Epidemiol Biomarker & Prev 2004 13: 324-327; 50. Harper D, Prophylactic human papillomavirus vaccines to prevent cervical cancer: review of the Phase II and III trials- Therapy(2008) -( 3 )3.1 3 -324 51. Cervarix Summary of Product Characteristics. GlaxoSmithKline. 2008.

38