HOMEOSTAZIA GLUCOZEI DEFINIREA DIABETULUI ZAHARAT CLASIFICAREA TULB.

DE GLICOREGLARE ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT TIP1

C. Dobjanschi

Homeostazia glucozei
Digestia glucidelor- amilaza salivara
amilaza pancreatica

Absorbtia - transport transmembranar

1. 2.

Transportorul sinport sodiu-glucoza(utilizat in absorbtia intestinala si reabsorbtia renala a gluc.) Transportorul specific de gluc.(GLUT)

Homeostazia glucozei
C3H6O3 C6H12O6 glucoza (aldohexoza) fructoza (cetohexoza) Transporteri de glucoza: GLUT-1; GLUT-2; GLUT-3; GLUT-4; GLUT-5; GLUT-4 : insulinosensitiv Muschi scheletici Miocard Adipocite gliceraldehida dihidroxiacetona

Homeostazia glicemic implic multiple organe i sisteme

Sistemul nervos central Aportul alimentar & saietatea Control nervos al secreiei glandelor endocrine

esuturile periferice Preluarea & utilizarea glucozei n muchi Ficatul Gluconeogeneza

Pancreas Celulele : secreia de insulin Celulele : secreia de glucagon Sistemul digestiv Absorbia glucozei Hormonii incretinici

Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

Provenienta glucozei
Glucoza sanguina vena porta- absorbtie intestinala ; - glicogenoliza + gluconeogeneza Glucoza ,,stocata sub forma de glicogen

Glicemia normala < 100mg/dl

Homeostazia glucozei in stare a jeun

Homeostazia glucozei in starea postprandiala

Glicogenoliza Neoglucogeneza - produsi intermediari- acidul lactic; - aminoacizi; - lipide;

Metabolizarea glucozei
GLICOLIZA
CICLUL ACIZILOR TRICARBOXILICIKREBS

FOSFORILAREA OXIDATIVA

Metabolizarea glucozei
Aport alim. Glucoza Glicogen Glucozo-6-fosfat Piruvat Acetil-CoA Fructoza,Galactoza Mucopolizaharide, Glicoproteine

Riboza, NADPH+H
Ciclul citric Lant respirator Energie

AG Trigliceride

Eliminarile de glucoza
DIGESTIVA RENALA
,,pragul renal

PRIN METABOLIZARE CO2 si H2O

TRANSFORMAREA GLUCOZEI IN
PRODUSI NEGLUCIDICI

Pancreasul endocrin
PANCREASUL NORMAL contine ~ 1 mil. Insule Langerhans ( 2% din masa glandulara) Varietatea de celule insulare: Tip B insulinosecretante A secretante de glucagon D somatostatina PP polipeptid pancreatic

Reglarea hormonala a glicemiei

EFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA

,,hormonul antidiabetic1921 Paulescu

EFECT HIPERGLICEMIANT GLUCAGONUL

Circuitul glucozei

Secretia de insulina
Stimulul principal al secretiei de insulina este reprezentat de glucoza sanguina Modulatori ai secretiei de insulina:
Glucagon ISLET HORMONES Glucagon Insulin Somatostatin NUTRIENTS/METABOLITES Glucose Amino acids Fatty acids NEURAL MEDIATORS - Adrenergic - Adrenergic Cholinergic GUT HORMONES Gastrin Cholecystokinin Gastric inhibitory peptide GLP1 Secretin Gastrin-releasing peptide* Vasoactive intestinal peptide

Insulin

Somatostatin

- stimulates release; - inhibits release; 0 has no effect. - The amphibian equivalent, bombesin, often is used experimentally

Receptorul insulinic

Reglarea hormonala a glicemiei

EFECT HIPOGLICEMIANT INSULINA Stimuleaza intrarea si utilizarea celulara a glucozei Inhiba glicogenoliza si gluconeogeneza Inhiba lipoliza Stimuleaza sinteza proteica
EFECT HIPERGLICEMIANT: GLUCAGONUL glicogenoliza gluconeogeneza ADRENALINA CORTISOL HORMONUL DE CRESTERE

Hormonii incretinici
- sunt hormoni intestinali care cresc secretia de insulina ca raspuns la aportul de nutrienti. - sunt eliberati de celule endocrine din intestinul subtire ca raspuns la consumul de nutrienti Sunt responsabili de efectul incretinic, ce asigura 50-70% din insulina totala eliberata ca urmare a administrarii orale de glucoza

Diabetul zaharat - definiie

DIABETUL ZAHARAT definete o tulburare metabolic complex
care poate avea etiologie multipl, caracterizat prin hiperglicemie cronic asociat cu modificri ale metabolismului glucidic, lipidic i proteic, rezultate din deficiena n insulinosecreie, insulinorezisten sau ambele.

WHO

Hiperglicemia cronic din diabet se asociaz pe termen lung cu

alterri, disfuncii sau insuficien ale diferitelor organe, n special ale ochilor, rinichilor, nervilor, inimii, vaselor sanguine.

The Expert Committee on the Diagn.and Classif. of Diabetes Mellitus (from the ADA) Diab.Care 2004; Vol 27, suppl 1 S5 to S10

Diabetul de tip 2 screening

Screeningul iniial: Determinarea glicemiei din sngele capilar cu ajutorul glucometrului 300
< 5.6 mmol/L
<100 mg/dl

5.6 to 9.9 mmol/L

100-126 mg/dl

>9.9 mmol/L
>180 mg/dl

135
puin probabil diabetic

154
cel mai probabil diabetic

Confirmarea rezultatelor prin determinarea glicemiei a jeun (laborator)

Diabetul de tip 2 screening

Confirmarea diagnosticului: valorile glicemiei a jeun

< 5.6 mmol/L

<100 mg/dl

5.6 la 7 mmol/L
100-125,9 mg/dl

>7 mmol/L
>126 mg/dl

pacient nediabetic nu se actioneaz

IFG se recomand Testul de toleran la glucoza oral

pacient cu diabet

DIABETUL de tip 2 screening

Confirmarea diagnosticului: Test de toleran la glucoza oral

< 7.8 mmol/L

<140 mg/dl

7.8 la 11.1 mmol/L

140-200 mg/dl

>11.1 mmol/L
>200 mg/dl

pacient nediabetic nu se acioneaza

IGT

pacient cu diabet

Criterii de diagnostic
DIABETUL ZAHARAT

= cel puin dou determinri ale glicemiei

bazale, cu valori > 126 mg/dl n absena simptomatologiei sau se efectueaz TTGO

TTGO- interpretare: glicemie bazal < 100 mg/dl, la 2h <140 mg/dl NORMAL 100-126 <140 IFG 100-126 140-199 IFG+IGT i/sau > 126 > 200 DIABET ZAHARAT
ADA 2003 IFG = impaired fasting glucose IGT = impaired glucose tolerance

Criterii de diagnostic
Glicemie bazala 126 mg/dl la doua determinari Sau Glicemie 200 mg/dl la 2 ore in cadrul TTGO Sau Pacient cu simptomatologie clasica de hiperglicemie si o glicemie intamplatoare 200 mg/dl Sau Hb A1c 6,5% ( metoda standardizata)
ADA 2010(Diabetes Care, vol.33,supl.1, Jan.2010)

TEHNICA DE EFECTUARE TEST DE TOLERANTA LA GLUCOZA ORALA

TTGO se efectueaza dimineata, dupa minim 8 ore de repaus caloric(post nocturn); In ultimele 3 zile anterioare testului, subiectul va avea o dieta libera, cu un continut minim de 150g HC; Cu 24 ore inaintea testului nivel obisnuit al activitatii fizice; Se vor consemna medicatia, prezenta unei stari febrile sau alta afectiune ce poate influenta TTGO; Nu se fumeaza si se pastreaza repaos; Initial se recolteaza o proba bazala de sange, apoi se ingera in 3-5 min. 75g gluc. anhidra dizolvata in 250-300 ml apa; La 2 ore dupa aceasta se recolteaza a doua glicemie.

Clasificarea si diagnosticul starilor de toleranta la glucoza

Glucometabolic category
Normal glucose regulation (NGR)

Source

Classification criteria mmol/L(mg/dl)

Impaired fasting glucose

WHO ADA (1997) ADA (2003) WHO ADA (1997 ADA (2003 ) WHO WHO WHO ADA (1997) ADA (2003)

Impaired glucose tolerance (IGT) Impaired glucose homeostasis (IGH) Diabetes mellitus (DM)

FPG<6.1 (110) + 2 h PG < 7.8 (140) FPG<6.1 (110) FPG<5.6 (100) FPG >6.1 (110) and < 7.0 (126)+2h PG< 7.8 (140) FPG>6.1 (110) and <7.0 (126) FPG<5.6 (100) and <7.0 (126) FPG<7.0 (126) + 2h PG >7.8 and < 11.1 (200 IFG or IGT FPG>7.0 (126) or 2h PG >11.1 (200) FPG>7.0 (126) FPG>7.0 (126)

Values are expressed as venous plasma glucose FPG = fasting plasma glucose; 2h PG = two hour post-load plasma glucose (1mmol/L = 18 mg/dl)

Hb A1c

Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ)

Diabet Zaharat tip1 autoimun idiopatic Diabet Zaharat tip2 cu predominana insulinorezistentei asociat cu deficit relativ de insulin cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet Gestaional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)

Modificri etiologice, stadii evolutive

Stadii evolutive Tipuri de diabet

Normoglicemie Glicoreglare normal

Hiperglicemie Alterarea toleranei la gluc. Glicemie bazal modificat Diabet zaharat Nu neces it insuli n Necesit insulin pentru control Necesit insulin pentru supravieuire

DZ tip 1 DZ tip 2 Alte tipuri specifice Diabet gestaional

Diabetul gestational
Definitie: Orice grad de tulburare de glicoreglare cu debut sau prima recunoastere in timpul sarcinii

Screening si diagnostic
Indicatie majora femei cu risc crescut de a dezvolta diabet gestational: obeze diagnostic anterior de diabet gestational antecedente heredocolaterale de diabet zaharat Momentul optim saptamanile 24-28 de sarcina diagnostic intr-o etapa prin efectuarea de TTGO la femeile cu risc crescut

Testul de toleranta la glucoza

TTGO 75 g glucoza OMS

Glicemie a jeun 1h 2h 95 mg/dl 180 155 5.3 mmol/L 10 8.6

International Association of Diabetes and Pregnancy Sudy Group

Glicozilarea proteinelor
HEMOGLOBINA GLICOZILATA

Glucoza

Aldimina
(instabila)

Transf.Amadori

Ketamina
(stabila)

HbA1a, HbA1b, HbA1c

Metode de apreciere a echilibrului metabolic

HbA1c ,,memoria diabetica de lunga durata Fructozamina,,memoria diabetica de durata medie

Glicemia bazala, glicemia postprandiala Glicozurie Cetonurie

PAUZA

Epidemiologia diabetului zaharat

Predictie pentru anul 2025 Diabet zaharat tip 2 Diabet zaharat tip 1 > 300 mil. Adulti 80-90% din cazuri ~ 10% din cazuri

Incidenta sezoniera DZ tip 1

Varf de aparitie la grupa de varsta 10-14 ani ~ 90% din cazurile de DZ diagnosticate pana la 30 ani sunt DZ tip1 Risc de aparitie a DZ tip1 la rudele de gradul 1: 5-10%

Diabetul zaharat tip1caracterizare generala

Pacientii cu DZtip1 necesita insulina pentru supravietuire; Majoritatea pacientilor sunt tineri, insa exista cazuri de DZtip1 si la > 65 ani; Simptomatologia clasica este prezenta, uneori insotita de scadere ponderala si intoleranta digestiva; perioada prediagnostica scurta; Unii pacienti pot prezenta o perioada de ,,remisie, dupa inceperea insulinoterapiei; Pacientii cu DZtip1 dezvolta in principal complicatii cronice microvasculare(nefropatie,retinopatie,neuropatie); Mortalitatea in DZtip1- de 4-7ori mai mare decat in populatia generala(deces prin IRC terminala sau accident acut coronarian)

Etiopatogenia DZ tip1
Argumente privind baza genetica :
1. Agregarea familiala a cazurilor 2. Studii pe gemeni 3. Date epidemiologice

Etiopatogenia DZ tip1
Factorii Genetici ,, gene de susceptibilitate ,, gene protectoare Regiunea HLA brat scurt cromozom 6 (alele DR3 si/sau DR4; DQ8 ) Regiunea genei insulinei cromozom 11

Factorii de Mediu
Factorul viral: Enterovirusuri:Coxsackie A,B4 Rubeolic Citomegalovirus Urlian Epstein-Barr Varicela-Zoster Factori alimentari:

Sistemul imun si etiopatogenia DZtip1

- DZ tip1 se asociaza frecvent cu boli autoimune -Insulita- infiltrat format din macrofage si limf.T -Asocierea cu anumite haplotipuri HLA
-Perturbari

ale imunitatii celulare- deficiente ale activitatii limf. NK circulante si T(susceptibilitatea pt.DZ1 este asociata cu o functionare deficitara a sistemului imun care impiedica mentinerea tolerantei fata de cel.) -- Modificari ale imunitatii umorale

Patogenia diabetului zaharat tip 1

EVENIMENT Susceptibilitate genetica Actiunea factorului din mediu Insulita Activarea autoimunitatii Atac imun asupra celulelor beta Diabet zaharat AGENT sau RASPUNS Gene HLA Virus (?), hrana (?) Infiltratie cu limfocite T activate Tranzitie self nonself Anticorpi anticelule insulare, imunitate mediata celular > 90% celule beta distruse

MARKERI DE AUTOIMUNITATE

ANTICORPI ANTIINSULINA ANTI- GAD 65/67; ANTI CELULA INSULARA ICA69; ANTI TRANSPORTER GLUC. GLUT2

Forme particulare de diabet zaharat

LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Clasificarea diabetului la copii
DZ tip1 Varsta Debut Markeri autoimunitate copilarie acut, sever prezent ADZ pubertate acut, sever absent MODY pubertate bland absent DZ tip 2 pubertate bland, sever absent

Secretie insulina
Sensibilitate la insulina Cetoza la debut Obezitate Proportie AHC % Transmitere

foarte scazuta
normal 40 % ca si in populatie ~ 80% 5 10% non-mendeliana

moderat scazuta
normal prezenta idem > 10% > 75% autosomal dominant

variabila
normala rara neobisnuita < 5% 100% autosomal dominant

variabila
scazuta 33% > 90% ~ 20% ~ 80% non mendelian agregare familiala

Diabetul zaharat tip 2 caracterizare generala

Pacientii cu DZ tip 2 pot sa prezinte la debut simptomatologia clasica (polidipsie, poliurie, polifagie, scadere ponderala) sau pot fi asimptomatici Uneori, DZ tip 2 poate fi diagnosticat odata cu complicatiile cronice

In general, pacientii cu DZ tip 2 nu dezvolta cetoacidoza decat in conditii exceptionale (infectii, traumatisme, stress chirurgical)
Pacientii cu DZ tip 2 pot sa dezvolte complicatii cronice microangiopate si macroangiopate Decesul poate surveni mai ales ca urmare a complicatiilor cronice macroangiopate (IMA, AVC)

Categorii de persoane la risc

1. Persoane supraponderale sau obeze, care asociaza alti factori de risc : Sedentarism Antecedente heredocolaterale de diabet zaharat Anumite minoriti etnice Persoane cu afectare coronarian preexistent, afectare cerebrovascular, boala arterial periferic sau HTA Femei cu istoric de diabet gestaional sau macrosomie Femei obeze cu boala ovarelor polichistice Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau HbA1c 5,7% 2. In absenta criteriilor anterioare, testarea incepe la 45 ani 3. Testarea trebuie repetata la 3 ani interval sau dupa caz.
ADA 2010

Tinte terapeutice actuale

HbA1c < 6,5% ( 7%)*

Glicemie preprandiala
Glicemie postprandiala Colesterol LDL Colesterol HDL

80 - 110 mg/dl (90 - 130 mg/dl)

100 - 145 mg/dl (< 180 mg/dl) < 100 mg/dl > 40 mg/dl (50 mg/dl)

Trigliceride
Tensiune arteriala IMC

< 150 mg/dl

< 130/80 mmgHg 19 - 24.9kg/m

Recapitulare
Insulina reprezinta principalul hormon hipoglicemiant hiperglicemiant Insulele Langerhans sunt formate din: celule , , , pp celule secretante de insulin amiloid pancreatic Diabetul Zaharat este o afectiune cronica ce afecteaza: toate metabolismele in principal metab. glucidic

Cea mai frecventa forma de DZ este: DZ tip 1 DZ tip 2 DZ secundar DZ se caracterizeaza prin valoare a glicemiei bazale Ce este HbA1c ? Care sunt tintele terapeutice ?