Lupusul eritematos

sistemic
-o boal inflamatorie cronic cu afectare
multisistemic
-este prototipul bolilor prin autoagresiune
-model clinicopatogenetic pentru grupul
colagenozelor
-evoluie cronic, cicilic, n puseuri
-simptomatologie de tip infecios, inflamator
etiopatogenie
Factori genetici

Gemeni - concordana 25% (33%) gemeni

monozigoi
Antecedente heredocolaterale
Etnicitate
negri americani > negri afrocaraibieni >
orientali > caucasieni
HLA
Etiopatogenie factori genetici(contin)

Etnic
- Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3; japonezi HLA DR2

Organul afectat
- Nefrita

Subtipuri de autoAc
- Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,

Gene asociate cu susceptibilitatea, severitatea, visceropatia si

rspunsul la terapie
Etiopatogenie factori genetici(contin)
Deficitele ereditare ale fraciunilor complementului i receptorilor
complementului (din fazele precoce ale activrii)
C1q 87% (36 din 41 LES si 2 lupus discoid)
C2 33%
C3 30%, infecii piogenice, rash, glomerulonefrite
C4 75%
C5-C8 < 10%
C9 normal
etiopatogenie

Factori hormonali
Predominana feminin 8:1
Femeile cu LES
- 16lpha hidroxilrii estronei (estrogen puternic)
- testosteron
Brbaii cu LES
- F & B niveluri prolactin
Estrogenii grbesc evoluia bolii experimentale la
oarecii NZB/NZW
Testosteronul are efect protector
Factori de mediu

UV
- Fotosensibilitatea exacerbeaz/declaneaz boala
- Cresterea legrii Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cu
demetilarea ADN-ului

Medicamente
- Lupusul medicamentos: Hidrazida, Hidralazina, Procainamida,
antiTNF , antibiotice (PENICILINE, SULFAMIDE, TETRACICLINE), etc.

Virusuri
- Argument: antiADNds reactioneaz ncruciat cu ADN bacterian,
Atg indus
- Virusul Ebstein Barr
- Virusul T-limfotrofic uman tip I
- HIV
- HCV
- parvoviroze , etc
Distrucia se face prin 2 mecanisme:

o Leziuni mediate prin complexe imun circulante

indirect
Depozitarea CIC activarea complementului
Producerea de mediatori solubili (C3, C4)
Eliberarea enzimelor hidrolitice
Secreia citokine rspuns imun inflamator

prin activarea PMN si

macrofagelor
Leziuni produse de autoanticorpi direct
Ac anti celulari leucopenie, anemie hemolitic, trombocitopenie
Ac antiADNds nefrit lupic ! Modele animale
Ac anti-Ro/SS-A fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal, bloc
atrioventricular (BAV)
Ac Antifosfolipidici tromboze prin reacie cu endoteliul vascular
Manifestri generale
o Astenie, oboseal
o Alte: febr, stare de ru, anorexie, scdere ponderal, palpitaii, etc

Manifestri musculoscheletale
o Artrite/ artralgii
acute sau cronice, episodice sau migratorii, simetrice sau nu, tipar
reumatoid
Uneori asociere cu PAR RHUPUS

Artropatia cronic noneroziv (artrita Jaccoud): laxitate ligamenatra )

Osteonecroz avascular cap femural , alte sedii (frecv.)

Mialgii + frecvent/ miozit rar < 5%/ miopatie medicamentoas

(corticoterapie, antimalarice, statine, etc)

Fibromialgie
Manifestri cutanate
o Leziuni lupus-specifice
o Acut
1. Rash malar n fluture
2. Eritem generalizat arii expuse la soare, fotosensibilitate
3. Leziuni buloase
4. Leziuni orale, afte dureroase sau nu dintre cele mai frecvente, mai
ales la debut
o Subacut
Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform, recurente, mai ales
zone expuse la soare
o Cronic
1. Lupus discoid localizat
2. Lupus discoid generalizat
3. Lupus profundus
4. Leziuni orale cronice
Alopecie noncicatricial, generalizat sau circumscris
o Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
1. Paniculit
2. Urticarie
3. Vasculit
4. Livedo reticularis
Manifestri cardiovasculare
o Pericardita
Cea mai frecvent manifestare, singura ntre criterii, adesea asimptomatic, rar
tamponad !

o Miocardita
Rar, tablou nespecific

o Endocardita Libman-Sachs valvulopatia

Mai ales mitral
sufluri, vegetaii adesea multivalvulare,
asociata cu SAPL

o Coronarita
Mai rar

o Ateroscleroza coronarian !!!

Boala coronarian precoce, mai frecvent, mai sever relaie cu ATS precoce,
mecanisme comune imuninflamatorii

o Cardiomiopatia hipertensiv
Manifestri pleuropulmonare

o Pleurita/pleurezia
frecvent 30-60%, adesea asimptomatic, asociat pericarditei

o Pneumonita acut lupic

rar, greu de difereniat de ! Pneumonia infecioas

o Hemoragia intraalveolar
Foarte grav

o Boala interstiial pulmonar cronic

o Hipertensiunea pulmonar
Prognostic inafust !

o Embolia Pulmonar - mai ales in SAPL secundar

o Shrinking lung syndrome

o Infecii pulmonare secundare terapiei imuosupresoare

Manifestri renale
o Cea mai serioas dintre afectri - determin prognosticul !!!
o Multe asimptomatice cu evoluie insidioas
o Leziuni histologice renale de grade diferite pn la 100% din pacienii cu LES
o Trebuie cautata activ !
Examen urin
Nicturia anun instalarea disfunciei glomerulare
Urina spumoas asociat cu proteinurie nsemnat
Hematurie microscopic, proteinurie, cilindrii
Insuficiena renal
acut + excepional
cronic rezultatul leziunilor cumulative, caracter progresiv
rapid progresiv - % mic de cazuri !
o Puncia biopsie renal
Evalueaz tipul, severitatea, natura, extensia i reversibilitatea
5 tipuri histologice cu prognostice diferite
Pot apare mai multe tipuri histologice la acelai pacient n cursul
evoluiei, pot trece dintr-un tip n altul
Stabilirea caracterului activ sau cronic al leziunilor
o Factori de prognostic infaust pentru afectarea renal
Vrst tnr
Sex masculin
Nivel crescut al creatininei
Index cronicitate > 3
Rasa neagr
o Teste serologice de urmrire pentru afectarea renal
Anti-ADNds +
Complement redus C3, C4, CH50
Afectarea neuropsihic

o Difuz
Cefalee refractar
Convulsii generalizate
Meningit aseptic
Stri confuzionale acute sau sindrom cerebral organic
Disfuncii cognitive
Modificri de dispoziie i afectivitate depresie, anxietate
Hemoragie subarahnoidian
Hemoragie intracranian
Psihoz delirant sau halucinatorie
Alterarea strii de contien
Com

o Focal
AVC sau AIT
Convulsii focale
Tromboza sinusurilor venoase
Tulburri motorii ex. Coree
Mielopatie: mielit transvers sau afectare sfincterian
Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
Polineuropatie: acut/cronic, senzitiv/ motorie/ vegetativ
Mononeuropatie: izolat sau multiplex
Sindrom de tip Guillain-Barre
Pseudoscleroz multipl
o Evaluarea de laborator i imagistic a afectrii cerebrale
Anticorpi antifosfolipidici
Mai ales manifestri focale + AVC, AIT, coree
Anticorpi antineuronali din LCR
Manifestri centrale difuze
Anticorpi antiproteina P ribosomal (anti-P)
Tulburri psihiatrice (depresie, psihoz, etc.)
RMN nu exist leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni
puncia lombar imunologie
EEG
Evaluare psihologica seriata
o Diagnosticul diferenial al afectrii cerebrale;
Reacii de situaie, sepsis, medicamente - steroizi, uremie, HTA, alte
cauze metabolice
INVESTIGAII DE LABORATOR HEMATOLOGICE

ANEMIA

normocrom, normocitar (80%)

(A.inflamatorie - deprimarea eritropoezei)

hemolitic (5-10%) feripriv

(test COOMBS +) (sngerri-micro-

(atc.antieritrocitari hemoragii)
R, Bi ind.)
INVESTIGAII DE LABORATOR IMUNOLOGIE
(contin)
Fenomenul LE, celule lupice microscopia de contrast
FACTORUL SERIC (LUPIC sau HASERICK) atc.antiADN
nucleoliz fagocitare
(fen.specific) (fen.nespecific)
CELULA LUPIC
(fagocitarea de ctre PMN a unui nucleu alterat de FS haserick)

CL n alte colagenoze, LLC, MM, PTI, sensib.medicam.

Dg.dif. asp.eritrofagocitoza,
fagocitarea nucleilor degenerai
nucleofagocitoza cell.A,B (PR)

Frig,alcoolul, cortizonicele,heparina inhib fenomenul LE

AAN semnificaia (n imunofluorescen
indirect)

inelar sau periferic

(fin reticular)
atc.anti ADNdc LES

difuz,omogen
atc.anti histone LES,
LES medicamentos
 AAN semnificaia (n imunofluorescen
indirect)
nucleolar ptat(max 6pete)
atc.antiARNpolimeraz
atc.antiARNribosomial
SD

ptat
atg.nucleare solubile,
Sm, U-RNP, SSA/Ro, SS-B/La
LES, BMTC, SSj, SD, PAR,
alte boli etc
 AAN n alte boli ?
PR - 50-75%
BMTC - 95-100%
SD,SSP 40-75%
PM - 80%
sdr.Sjogren - 75-90%
ACJ 16%
PR nedif. 25-50%
Ciroz (diferite cauze) - 15%
boli hepatice autoimune (hep.autoimun,
ciroz biliar primitiv) - 60-90%
alte- infecii, cariokineze
 Exist AAN specifici pt.LES?
Atc.antiADNdc(ds) sensib.70%
specificit.75-100%
Atc.anti.Sm 25%
Atc. anti-ribosomal P0, P1, P2: 15%
Atc.anti.atg.nuclear proliferativ PCNA: 3%

LES cu AAN negativi ?

2-5% LES activ netratat
au anti-Ro/SS-A, conine puin atg.
 Asocieri AAN i manif.specifice n LES
Atc. Anti ADN dc
nefrita
Atc. Anti RNP(U1 RNP)
miozota, fen Raynaud - LES mai puin sever
Atc.anti Sm
neurolupus SNC, nefrit
Atc.anti SSa/Ro
limfopenie, fotosensibilitate, LES neonatal, S.Sicca, defcicit cong. C2
Atc.anti SSb/La
lupus neonatal, Sdr.Sjogren
Atc.anti protein ribosomal
psihoza
Atc.anti RA33, antiCCP
artrit eroziv
 INVESTIGAII DE LABORATOR
PROTEINELE SERICE
gamopatie monoclonal discret
-glob. , 2-glob, album. ! NEFROpatie
imunoelectroforeza Ig.G, IgM
crioglobuline + (FR) - nefropatie lupic
COMPLEMENTUL SERIC (dg, urmrire)
C4 C3 Ct C1q
raport invers proporional cu atc.anti ADNdc
! nefropatie lupic
ALTE ANOMALII
teste fals+ Lues(atc.anti.ADN monoclonali)
teste + FR
 Repetare
analize?

ATC.
AAN COMPLEMENT
ANTI ADNdc

schimbri variaz cu
anun nefrita
semnif.n evol.bolii activit.bolii

prezic ameliorarea
boala activ
sub tratament

remisia bolii
 INVESTIGAII DE LABORATOR URINARE
proteinurie, hematurie, cilindurie
creatinin clearence, sedim, AddisH IR
titrul C1q, C3 invers proport. Proteinura, hematuria
C4 - scade precoce naintea lez.renale
C3 se coreleaz cu testul Coombs

NEFROPATIA LUPIC
sdr.nefritic
sdr.nefrotic
sdr.IR
sdr.HTA (suferin tubular, acidoz tubular, migroglobulinemie)
 mecanisme nefropatia lupic

IMUNOLOGICE
tip III prin CIC n colagenul membranei bazale, pe capilar
tip II citotoxic atc.automembran bazal glomerular

NEIMUNOLOGICE
CID
HTA
scleroz vascular
CLASIFICAREA NEFRITEI LUPICE (OMS)
Tipul afectarii renale

NORMAL

NEFRITA LUPIC MEZANGIALA

NEFRITA LUPICA PROFERATIV FOCALA

GLOMERULONEFRITA DIFUZA PROLIFERATIVA

GLOMERULONEFRITA MEMBRANOASA

SCLEROZA GLOMERULARA
 INDICI DE ACTIVITATE SI CRONICITATE IN
NEFRITA LUPICA

INDICI DE ACTIVITATE Hipercelularitate glomerulara

Exudat leucocitar
Necroza fibrinoida
Semilune celulare
Trombi hialini
Inflamatie tulointerstitiala
INDICI DE CRONICITATE
Leziuni glomerulare: Scleroza glomerulara
Semilune fibroase

Leziuni tubulointerstitiale: Atrofie tubulara

Fibroza interstitiala
CRITERIU DEFINITIE

1. Rash malar Eritem facial fix, plat sau n relief pe

suprafetele malare, respectnd santul
nazo-labial

2. Lupus discoid Placi eritematoase cu cruste cheratozice

aderente, cu astuparea foliculilor,
uneori atrofie cicatriciala pe leziuni
vechi

3. Fotosensibilitate Rash automat dupa expunere la soare

observat de medic sau pacient

4. Ulceratii orale Ulceratii orale sau nazofaringiene

nedureroase, de obicei observate de
medic

5. Artrita Artrita neeroziva, afectnd 2 sau mai

multe articulatii periferice caracteriz.
prin durere, tumefactie, exudat
 CRITERIU DEFINIIE

6. Serozita a) Pleurita, istoric de durere sau

frecatura pleurala ascultata de
medic sau revarsat pleural sau
b) Pericardita afirmata pe EKG sau
pe frecatura pericardica sau prin
identificarea lichidului pericardic

7. Afectare renala a) Proteinurie persistenta peste

0,5g/zi sau peste 3+ sau
b) Cilindrii celulari hematici,
granulosi sau micsti

8. Afectare neurologica a) Convulsii sau

b) Psihoza n absenta unor medicm.

responsabile sau a uremiei, acido-

citoza sau perturbari electrolitice
 CRITEIRU DEFINIIE

9. Afectare hematologica a) Anemie hemolitica cu reticulocitoza sau

b) Leucopenie 4000/mm3 la 2 sau > determinri
c) Limfopenie 1500/mm3 la 2 sau > determinri
d) Trombocitopenie 100000/m3 n absenta medicam.
inducoare

10. Anomalii imunologice a) Celule LE prezente sau

b) Titru normal de anticorpi anti ADNds1 nativ sau
c) Prezenta de anticorpi anti-Sn sau
d) Teste serologice fals pozitive pentru lues min.6
luni.

11. Anticorpi antinucleari Titru anormal de AAN determinati prin imuno-

fluorescenta sau orice alta tehnica echivalenta n
absenta medicamentelor inductoare
 DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Sdr.reumatoid PR , sdr.Felty
Sdr.febril prelungit
Serozit(pleurezie)
Tulburri neuropsihice
Anemie hemolitic
Purpur trombocitopenic
Alte colagenoze(DM, BMTC, LES indus)
Hematolog.(leucemii,an.hemolitice,purpure idiopatice)
TBC, bruceloz, rubeola,
Septicemii, endocardite, miastenia gravis,
sdr.lupoide
 FORME CLINICE DE LES
Forme benigne (afect.cutanat, articular prog.BUN)
Forme maligne (poliviscerit, afect.renal prog.REZERVAT )
LES indus medicamentos prog.bun (atc.antihistone)

ASOCIEREA LES CU:

tiroidita Hashimoto
Sdr.Sjogren
DZ - HLAB8
An.Biermer(atc.anticelul parietal)
 Evoluie, prognostic,deces
Evoluie
o Spectrul clinic larg de la forme uoare i benigne la manifestri
amenitoare de via
o Recderi/remisiuni
Prognostic (infaust rasa neagr, statut socioeconomic, af.organic
SNC, rinichi)

o Rata supravieuire la 10 ani 73%

o Rata supravieuire la 20 ani <55%
Deces

o Infecii ! Imunodeprimai
o Evenimente vasculare acute - ATS precoce
o Rar boal activ, vasculit SNC, insuficiene terminale de organ-nefrita
 TRATAMENT
Stilul de via trebuie adaptat pentru a asigura
odihn suficient, exerciiu fizic cu msur i o diet
echilibrat

Msuri de reducere a stressului sunt necesare si

uneori cariera profesionala trebuie regandita

Soarele si infectiile sunt cei mai mari dumani ai

pacientelor cu LES
 TRATAMENT MEDICAMENTOS
AINS CORTIZONUL
formele uoare antiinflam. ,imunosupresor
sdr.febril uor af.cutanat
manifestri cutanate seroase 20mg/zi
febr (0,5mg/kgc)
afect.musculoschelet.
af.visceral 50mg/zi
indometacin, ibuprofen (1mg/kgc)
aspirina
Pulsterapie 1g/zi 3zile(renal,SNC)
NU n afectare hepatic
Doza minim necesar,
NU Cox2 cnd coexist SAPL Timp minim necesar
 DAMARD CICLOFOSFAMID
ANTIMALARICE
(HIDROXICLOROCHIN I
CLOROCHIN) Nefropatie !
Neurolupus
- Eficient predominant pe Vasculit
manifestrile cutanate, Hematologice refractare, boal
musculoscheletale pulmonar sever alveolit,
i constituionale hemoragie intraalveolar, etc.
- Efect fotoprotector - Administrare :
- Efecte imunomodulatoare i Oral 1-3 mg/kgc
protectoare vasculare Perfuzie IV 10mg/kgc 4 -6 spt
- Doze: 200 400 mg/zi !!! Perioade ct mai scurte 6
(<6,5mg/kgc/24h) 12 luni
- Efecte secundare rare - Efecte secundare: citopenii,
imunodepresie semnificativ,
- CONTROL OFTALMOLOGIC infertilitate
 DMARD
Azathioprin
- Nefrit nu formele - Tratament alternativ pentru
proliferative, ca terapie de
ntreinere, forme mai
puin severe de afectare
SNC, hematologic sau
pulmonar
- Doze: 1-3mg/kgc/24 h
- Efecte adverse GI,
medulare
Micofenolat mofetil
ciclofosfamida ca terapie
de inductie mai ales femei
tinere care doresc sarcini
- Terapie de intretinere dupa
ciclofosfamida
- Afectare severa de organ
- Doz: 1-3g/24h
 DMARD
Methotrexat
- Articular, cutanat, manifestri
generale
- 7,5 20mg/sptmn
- Efecte adverse GI, hepatice,
medulare
Ciclosporina A
- Preparat de rezerv
- Forme rezistente de mbolnvire
- Doze: 1-2,5 mg /kgc/24h
- Efecte secundare semnificative i
frecvente HTA, creatinin
Imunglobuline iv
- Indicaie ferm LES cu purpura
trombotica trombocitopenica
sau
trombocitopenii severe
- Neurolupus, copii, sarcin,
imunodeprimai sever
Terapii biologice
- Rituximab
- Belilmumab primul tratament
aprobat pt LES dupa 50 ani (apr
2011)
- Alti Ac monoclonali in faze
avansate de cercetare:
epratuzumab
 DMARD
Imunglobuline iv Alte terapii
nonmedicamentoase
- Indicaie ferm LES cu
purpura trombotica - Chimioterapie mieloablativ
trombocitopenica sau
- Transplant autolog de celule
trombocitopenii severe stem
- Neurolupus, copii, - Plasmaferez rebound ,
sarcin, imunodeprimai asociat cu terapie
sever
citotoxic !
 MONITORIZAREA LES
SLAM (Sytemic Supus Activity Measure )
SLEDAI (Sytemic Lupus Erythematosus Activity Index)
BILAG (Brithis Isles Lupus Assesment Group)
SLICC/ACR (Sytemic Lupus International Cooperating
Clinics/American College of Rheumatology)

HAQ (health assesment questionare)

SF 36 (short form)
SINDROMUL
ANTIFOSFOLIPIDIC
 Criterii de clasificare a SAPL

Tromboze vasculare
Avorturi spontane
Trombocitopenie
Anticoagulant lupic sau atc.anticardiolipin
(test fals pentru sifilis RBW)
2 criterii clinice + 1 criteriu de laborator
Testele trebuie sa fie pozitive la 2 determinari separate,
la cel putin 6 saptamani distan,
nainte ca un diagnostic de SAPL s fie formulat
 MANIFESTRI CLINICE
TROMBOZE
Arteriale
- Mai putin frecvente, orice sediu infarct, ischemie
- Cerebral, coronarian , subclavie, renala, retiniana, membre Inferioare

Venoase
- Membre inferioare, superioare, recurente, bilaterale, multiple,
tendin la trombembolism

Vase mici
- Necesit confirmare Doppler sau histopatologic ! exc tromboze
venoase superficiale

Histologic - prezena trombozei n absena modificrilor vasculitice

parietale semnificative
Severitatea depinde de caracterul acut sau cronic, sediu si extensie a
ocluziei
 MANIFESTRI CLINICO-PARACLINICE
Morbiditate legat de sarcin
1 > mori fetale inexplicabile cu morfologie fetal normal < 10sptmani
gestaie
1 > nateri premature cu nn morfologic normal < 34 spt.
3 > avorturi spontane inexplicabile, trimestrul 2, cu excluderea cauzelor
materne, paterne, hormonale, cromosomiale, etc

o Trombocitopenie pana la 50%

o Anticardiolipin IgG sau IgM, titru moderat/mare - > 2

determinari, > 6sapt - ELISA
o Anticoagulantul lupic ACL msurat indirect - > 2
determinari la cel puin 6spt.interval doar 20%
CLINIC LABORATOR

Tromboze venoase Anticorpi anti-cardiolipine IgG

(titruri medii crescute)

Tromboze arteriale Anticorpi anti-cardiolipine IgM

(titruri medii crescute)

Avorturi spontane recurente Test pozitiv pentru

anticoagulantii lupici

Trombocitopenie
 Ali factori:
Anticorpi anti cofactori
fosfolipidici anionici , ex
2glicoproteina
Test fals pozitiv pentru sifilis
(RBW)
Alte manifestri: -livedo
reticularis ,
-licedo racemosa,
-anemie hemolitica,
-ulcere cronice (maleola
mediala),
-vasculita cutanat
 FORME CLINICE
Sindromul antifosfolipidic
primar
secundar colagenozelor (LES, PAR, ScS, etc)

Sindromul antifosfolipidic catastrofic

o Sindrom acut i devastator caracterizat de
ocluzii vasculare multiple i simultane in mai multe
organe, adesea fatal
o Rinichii frecvent afectati
 o Tratament anticoagulant
Profilaxie
- Nu se trateaza doar titrul de anticorpi in lipsa trombozelor
Trombozele acute

Titruri mici de anticorpi antifosfolipidici fara corespondent clinic

pot sa apara tranzitor dup infecii

- Heparina iv sau sc terapie anticoagulanta orala

- Aspirina, antiagregant asociat
- INR > 3-3,5
- Toata viata
- Steroizi, imunodepresoare doar daca alte manifestari de
colagenoza le cer
- Antimalaricele efect benefic
 Prevenirea altor tromboze
- Terapie anticoagulanta toata viata cu mentinerea
INR si adaptarea lui in situatii stressante
(chirurgie, infectii, etc)

Managementul sarcinii
- Heparina greutate moleculara mica + Aspirina
125mg/zi
- Monitorizare clinici combinate
LUPUS NEONATAL
Sindrom care apare la aprox 10% din copii nscui din
mame cu LES i anticorpi anti-
Ro i/sau anti-La, acetia fiind singurii anticorpi care
traverseaz bariera placentar.

Manifestri:
o Erupie cutanat cea mai frecvent manifestare, la
cteva zile dup natere, indus de UV,
- se remite n general spontan dac sunt ndeprtai de
la UV sau soare
o Blocul atrioventricular mai rar, apare in utero 16-28
sapt, poate fi detectat prin monitorizare i intervenit
terapeutic (dexametazon)
 LES i SARCINA
Boala inactiv LES sub medicaie minim SARCIN

Acutizarea bolii n sarcin cortizonice

+ nefritei AZATIOPRIN(metabolizat de placent)

Preeclampsia COMPLICAIE MAJOR

Atc.antitrombocitari trombocitopenie sever

la natere la ft HEMORAGIE SEVER LA NATERE