BOALA MIXTA DE TESUT CONJUNCTIV

Sef lucrari Dr Elena Rezus

Introducere

In urma cu cateva decenii, medicii au observat ca pacientii cu afectarea tesutului conjunctiv prezentau concomitent manifestari de lupus, sclerodermie, miozita, etc. Aceste boli sunt denumite sindroame overlap (in cadrul acestora sunt intrunite concomitent criteriile de dg pt doua colagenoze). In 1969, Sharp si colab. au descoperit pe un grup de pacienti ca acestia prezentau trasaturi comune de lupus, sclerodermie, miozita si poliartrita reumatoida, precum si titrul mare de anticorpi fata de un antigen specific, denumit U1RNP entitate distincta = boala mixta de tesut conjunctiv (BMTC)

Epidemiologie

Boala rara Prevalenta 2,7-10 la 100.000 locuitori Debut intre 15-35 ani F/B= 9/1

Etiopatogenie

Conceptul actual de colagenoza mixta este legat de raspunsul imun fata de constituientii nucleului celular, ribonucleoproteina U1 (U1-RNP), care se traduce prin prezenta anticorpilor antinucleari cu aspect patat la imunofluorescenta si anticorpii anti-(U1)snRNP.

RNP sunt formate dintr-o asociere de acizi nucleici (ARN) si polipeptide si sunt implicate in maturarea ARN pre-mesager in nucleul celulei (splicing) spliceosom Exista mai multe tipuri de RNP: - snRNP (small nuclear ribonucleoproteins), care tin de (U1)snRNP si proteinele sistemului Sm - hnRNP (heterogen nuclear RNP)

Anticorpii anti-(U1)snRNP din colagenoza mixta sunt specifici proteinelor care le constituie: proteina 70 kD (inainte denumita 68 kD), proteina A si proteina C. Aceste polipeptide sunt asociate la (U1)-ARN si determina raspunsul imun specific. In colagenoza mixta, caracteristicile serologice sunt in raport cu raspunsul imun impotriva spliceosom (distinct fata de alte colagenoze)

Etiopatogenie

Factori genetici - asocierea stransa intre aparitia anticorpilor anti(U1)snRNP 70 kD si prezenta HLA-DR4 si -DR2 a fost demonstrata la 85% dintre pacientii cu colagenoza mixta

Factori de mediu - expunerea la clorura de vinil si siliciu - factori infectiosi: fenomene de mimetism molecular (asemanare intre secventa peptidelor spliceosom si anumite peptide virale ) + efect direct al genelor de reglare retrovirale.

Tablou clinic
Nu

sunt trasaturi clinice distinctive de simptome si semne ale mai

Combinatie

multor boli : LES, sclerodermie, miozita si

poliartrita reumatoida.

Debut insidios, nespecific - astenie fizica, mialgii, artralgii, fenomen Raynaud, tulburari ale motilitatii esofagiene, febra - edem al mainilor, semne de colon iritabil, insomnie, limfadenopatii

Tablou clinic

Afectarea sistemului musculo-scheletic - Artralgiile si artritele sunt prezente precoce (60%) - artrite uneori severe, erozive, deformante si destructive - implicare mai frecvent a artic mici MCF, IFP - deformarile Jaccoud, nodulii subcutanati in regiunile peritendinoase ale antebratului si mainilor, sunt descrisi ca o calcinoza juxtaarticulara - mialgii, astenie musculara proximala care se asociaza cu miopatia inflamatoare, identica clinic si histologic cu polimiozita - suferinta musculara are debut frecvent acut febra, cu raspuns bun la CS

Tablou clinic

Afectarea cutaneomucoasa
- apar la majoritatea bolnavilor - Fenomenul Raynaud : manifestare initiala aproape constanta care poate sa conduca la ischemie severa, chiar cu necroza digitala - Tumefactia mainilor (mana edematiata, pufoasa, dureroasa) si aspectul de carnat al degetelor - manifestarilor lupice: rash malar, placi discoide, alopecie, ulceratii orogenitale - Sclerodactilia si calcinoza cutanata - rash violaceu heliotrop, asemanator aceluia din DM - Sindromul Sicca (30%) asociat sdr Sjgren primar sau secundar - ulceratii cutanate (vasculita) - telangiectazii periunghiale si faciale

Tablou clinic

Afectarea pulmonara - 85%

- asimptomatica mult timp - dispnee, dureri pleuritice, tuse sau modificari la auscultatie - Hipertensiunea arteriala pulmonara (HTAP) : cauza cea mai frecventa a decesului Incidenta - 4% mecanism de producere: proliferarea intimei si hipertrofia mediei vaselor mici si medii factori de risc: Ac antifosfolipidici, anti-(U1)-RNP, antiendoteliali - afectarea pulmonara interstitiala, uneori fibrozanta; infiltrate alveolare - pleurezie sau ingrosare pleurala - diminuare a capacitatii transferului monoxidului de carbon

Tablou clinic

Afectarea cardiovasculara
- Pericardita - manifestarea cea mai frecventa (20-30%) - Miocardita - afectarea miocardului este cel mai frecvent secundara hipertensiunii arteriale pulmonare - anomalii electrocardiografice (hipertrofia ventriculara si a atriului drept cu blocuri de conducere intraventriculara si AV) - La 26% dintre pacienti, s-a descris ingrosarea foitei anterioare a valvei mitrale, care seamana cu endocardita Liebman-Sacks, si prolapsul mitral - Vascular - proliferarea intimei si hipertrofia mediei vaselor de calibru mic si mediu - Vasculopatie (50%) a vaselor tegumentare, afectarea aortei, coronarelor, arterelor renale si suprarenale.

Tablou clinic

Afectarea renala - Spre deosebire de descrierea initiala a lui Sharp, afectarea renala nu este rara (10-50% dintre pacienti). - glomerulonefrita membranoasa asimptomatica sau exprimata prin sindrom nefrotic - Glomerulonefritele cele mai severe (stadiile III, IV si V) survin la 11% din pacienti - Afectarea vasculara renala determinata de proliferare intimala se poate complica uneori cu HTA maligna si cu IRA (asemanatoare cu criza renala acuta din sclerodermie)

Tablou clinic

Afectarea gastro-intestinala

- Perturbarea motilitatii esofagiene ( 70%): diminuarea peristaltismului din 2/3 distale a esofagului si se insoteste de reducerea presiunii sfincterului, determina uneori pirozis, regurgitatii, disfagie sau dispepsie - tulburari ale motilitatii intestinale, serozite, vasculita mezenterica (conduce la perforatii colice), pancreatita, sindrom de malabsorbtie, pseudodiverticuli, colici si aerocolie - hepatita, asemanatoare hepatitei autoimune, tabloul de ciroza biliara primitiva si asocierea cu sindromul Budd-Chiari.

Tablou clinic
Afectarea

neurologica -25% - Neuropatie trigeminala cel mai frecvent - cefaleea de origine vasculara, uneori datorata unei meningite aseptice - Convulsiile, psihozele sau hemoragia cerebrala sunt rareori semnalate - Afectarea neurologica periferica -mielita transversa, sindromul de coada de cal, vasculita retiniana sau polineuropatie periferica

Explorari paraclinice

Teste inflamatorii: VSH, CRP, fibrinogen, alfa2 globulinele Afectarea hematologica - Anemia - 75% dintre cazuri, uneori secundara hemolizei cu testul Coombs pozitiv. - Leucopenia/limfopenia - 75% dintre cazuri si se coreleaza cu gradul de severitate al bolii - Trombocitopenia si purpura trombotica sunt mai rar descrise

Teste specifice (imagistice, functionale) pentru aprecierea afectarii viscerale

Explorari paraclinice

Anomalii serologice
Ac anti U1-RNP specifici, cu aspect patat in imunofluorescenta indirecta; clinic sunt asociati cu afectarii renale, neuropsihice, prezenta artritelor erozive, HTP, fenomen Raynaud
- Aci anti-(U1)snRNP 70 kD, A si C, izotipurile IgG - Ac anti-(U1)ARN, izotipurile IgG si IgM -Ac anti-hnRNP-A2 (epitop specific) - Ac anti-U1)snRNP B1/B2 izotipurile IgM (sistemul Sm)

Hipergammaglobulinemia corelate cu limfadenopatiile sunt semnalate la majoritatea pacientilor complementul seric N sau; prezenta CIC Alti Ac prezenti : FR, Ac anti-celule endoteliale (asociati cu HTP, miocardita, avorturi spontane), Ac anti-cardiolipinici independenti de beta-2GP 1, Ac antifibrilina

Diagnostic pozitiv
Criteriile de diagnostic Alarcon-Segovia si Villareal, 1987 1. Serologice: titrul crescut al anticorpilor anti-RNP >1/1600 2.Clinice Edemul mainilor Sinovite Miozita (histologic sau biologic) Fenomene Raynaud Acroscleroza cu sau fara afectarea sclerodermica proximala Diagnostic probabil : criteriul serologic + cel putin 3 criterii clinice (ncluzand fie miozita, fie sinovita) !! exceptie triada tumefactia mainilor-acroscleroza-fenomene Raynaud, care necesita un criteriu suplimentar pentru a permite diferentierea de sclerodermie

Diagnostic diferential
Sdr

Overlap (ex PR+LES, PR + DM)

Boala

nediferentiata de tesut conjunctiv

Tratament

In functie de manifestarile clinice terapii folosite ca in celelalte colagenoze AINS, antalgice - simpt nespecifice Fen Raynaud masuri generale + vasodilatatorii Corticoizii in doze mici pentru trat artritelor si pleureziei; in doze mari pt miozita, alveolita fibrozanta, vasculita Hidroxicloroquina manifestari articulare si cutanate Terapia imunosupresoare : CFS, AZT inducerea remisiunii la cei cu alveolita fibrozanta HTP anticoagulante, diuretice, oxigenoterapie, blocanti de Ca, PC, antag de R endotelina

Evolutie, complicatii, prognostic

Spre deosebire de descrierea initiala facuta de Sharp, colagenoza nu este o afectiune benigna, afecteaza cel mai frecvent organele vitale ca plamanul, inima, SNC si/sau rinichii Mortalitatea este asemanatoare cu cea din LES, variind intre 4 si 28%, influentata in primul rand de aparitia HTP, corelata cu prezenta fenomenelor Raynaud severe Prognosticul este influentat de complicatiile neurologice (afectarea SNC), renale (glomerulonefrita stadiul III, IV si V) si pulmonare (HTAP), articulare (artrite destructive) Alte afectari severe : sdr nefrotic, criza renala, de tip sclerodermie, AVC, afectarea miocardica (cord pulmonar cronic secundar HTAP, de asemenea, miocardita), fenomene tromboembolice legate de Ac anti-cardiolipinici, arterita mezenterica cu perforatie colica, hepatita autoimuna , purpura trombotica trombocitopenica si diverse infectii legate de imunosupresia terapeutica.

1. Marta Mosca, Rosaria Talarico and Stefano Bombardieri. Mixed Connective Tissue Disease. In Yehuda Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 43-46. 2. Anca Musetescu. Boala mixta de tesut conjunctiv. In Paulina Ciurea Reumatologie Craiova: Editura Medicala Universitara, 2007, 107-118. 3. Mihai Abobului Boala mixta de tesut conjunctiv . In Ruxandra Ionescu Esentialul in Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 418-429. 4. Vance J. Bray . Mixed Connective Tissue Disease, Overlap Syndromes and Undifferentiated Connective Tissue Disease In Sterling G. West editor. Rheumatology Secrets Philadelphia: HANLEY BELFUS, INC., 2002, 151-160. 5. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E. Weinblatt, Michael H. Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia, Elsevier, 2008.