SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC (SAFL) Sindromul antifosfolipidic (SAFL) este o trombofilie dobndit, cu patogenie autoimun.

SAFL este definit de asocierea unor manifestri clinice caracteristice (tromboze recurente) cu prezena anticorpilor antifosfolipidici patogeni: aCL, LA, anti 2-GP I etc. Manifestrile clinice sunt consecina trombozelor venoase sau arteriale ale vaselor mari i/sau mici. vase mari,medii,mici (macroangiopatie trombotic) SAFL tromboze arteriole, capilare, venule (microangiopatia trombotic MAT) - vasculopatia SAFL ? FORME CLINICE PRIMAR - lipsesc semnele unei alte boli concomitente SECUNDAR - boal autoimun concomitent (mai ales LES - 50%) CATASTROFIC ocluzii arteriale multiple, evoluie sever- deces 50% ! CADRUL NOSOLOGIC Teritoriul vascular reprezint sediul principal al procesului lezional din SAFL SAFL este o vasculit? BOLI CARE AFECTEAZ VASELE: VASCULITE (sistemice) PERIVASCULITE VASCULOPATII VASCULITA -infiltrat inflamator n peretele vascular - necroza peretelui vascular PERIVASCULITA -infiltrat inflamator adventicial (perivascular) VASCULOPATIA -edem endotelial (activare endotelial) -lumen redus prin proliferare miointimal -ngroarea, hialinizarea mediei -lamina interna intact -fibrin,trombocite (n peretele vascular lumen ) Cadrul nosologic

SAFL este o VASCULOPATIE - boal reumatovascular Cadrul nosologic SAFLsecundar consecina bolii de baz ex.LES SAFL primar (rar, coexistente!) SAFL catastrofic Vasculitele asociate SAFL nu se coreleaz patogenic cu SAFL!! ISTORICUL DESCOPERIRII I.- 1906-1952 diagnosticul luesului reagina Wasserman = primul anticorp aFL lues a. antitreponema RHA - a. non-antitreponema aCL cardiolipina primul antigen FL reaciile fals pozitive pentru lues LES!!! II.- 1952-1983 LA (anticoagulantul lupic) Conley i Hartmann Anticorp asociat cu tromboze Descrus la bolnave cu LES III.- 1983 conceptul SAFL GRAHAM HUGHES - Lupus Unit/ Saint Thomas' Hospital London/London Bridge Hospital ETIOLOGIE - necunoscut - boli colagen-vasaculare LES (50%) - sindrom SJOGREN (40%) - infecii sifilis, VHC. HIV, septicemie - medicamente propranolol, fenitoin, amoxicilin, IFN, anti- estrogenii - fumatul Infecia este un factor etiologic? Spirocheta pallidum Virusuri VHC Parvovirusul B19, HIV SAFL catastrofic Numai aFL de tip anticardiolipinic Relaie cu eficiena antiinfecioasa? PATOGENIE

ROLUL INFLAMAIEI? aFL TLR8 TNF-alfa monocitar TNF-alfa este crescut n SAFL primar TNF-alfa este crescut n avortul spontan experimental citokinele Th2 IL-6 i IL-4 SAFL CATASTROFIC SEPSIS TERAPIE ANTI-INFLAMATORIE?? ASPECTE EPIDEMIOLOGICE-aprecierea probabilitii diagnosticului de SAFL pretest!! (nainte de efectuarea analizei pentru cutarea aFL) PREVALENE GENERALE ANTICORPII aFL LA POPULAIA GENERAL anticorpii aFL aCL (1-5%) - LA (0-4%) - anti- -GP I (sub 2%) St. FRAMINGHAM (peste 5000 indivizi) - aCL 10% sub 40 ani - 40% peste 80 ani - 12-28% sub 6 ani PREVALENA aFL N TROMBOZELE VENOASE N GENERAL aFL prezeni la cca 30% din total idem prevalena FV Leiden ASPECTE CLINICE -orice organ poate fi afectat de SAFLAspectul poate fi acut, dar i al unei boli cu tendin la cronicizare i deteriorare funcional progresiv Tromboza venoas cea mai frecvent : - flebit profund m. Inf. + embolie pulmonar Tromboza arterial cea mai frecvent : - tromboza cerebral AVC, AIT TROMBOZE PERIFERICE - tr.flebita profund, tr.flebita superficial - tromboze arteriale m. Inferioare - tromboze venoase m. superioare - artere m. sup., jugulara, subclavia MANIFESTRI NEUROLOGICE MANIFESTRI PULMONARE embolie, hipertensiune, microtromboze, FID, hemoragii pulmonare

MANIFESTRI CARDIACE angina, infarct, trombi intracardiaci, leziuni valvulare, vegetaii (LibmanSacks) MANIFESTRI RENALE tromboze arter, ven, glomerulare MANIFESTRI DIGESTIVE ischemie esofag, mezenter, pancreatit acut, sindrom Budd-Chiari, infarct splenic MANIFESTRI CUTANATE necroze, livedo reticularis, gangrene, purpura MANIFESTRI OFTALMOLOGICE MANIFESTRI OSOASE - necroze MANIFESTRI HEMATOLOGICE trombocitopenie, anemie hemolitic MANIFESTRI ORL perforare sept nazal MANIFESTRI OBSTETRICALE avorturi spontane (mai ales n primele 10 spt.), prematuri, preeclampsie, eclampsie EXIST I CRITERII NON-TROMBOTICE non-CLASICE ALE MANIFESTRILOR CLINICE ALE SINDROMULUI ANTIFOSFOLIPIDIC?? FRECVENT (>20%) trombo-embolia venoas avort/natere prematur AVC/AIT trombocitopenia migrena livedo reticularis POSIBILE (10-20%) leziuni valvulare pre-eclampsie/eclampsie anemie hemolitic boal coronarianian NEOBINUITE (sub 10%) tromboza arterei sau venei centrale a retinei amaurosis fugax nefropatia SAFL ischemia mezenteric osteonecroza ulceraii, gangrena degetelor epilepsia demena vascular tulburri cognitive coreea hipertensiunea pulmonar

RARE (sub 1%) hemoragie suprarenalian mielit transvers sindrom Budd-Chiari SEMNIFICAIA TESTRII ANTICORPILOR ANTIFOSFOLIPIDICI peste 25 de anticorpi descrii criterii de clasificare aCL (anticardiolipinici), LA (lupus anticoagulant), anti-beta2-GP I (anti beta2 glicoproteina I) ali aFL pot fi utilizai: alte fosfolipide anionice familia anexinelor SAFL seronegativ tromboze clasice prezente, dar aFL clasici abseni Grup heterogen de autoanticorpi: Ac anti-fosfolipide: CL, PS, PC, PE, Ox-CL, Ox-LDL Ac anti-complexe proteine circulante/fosfolipide: protrombina (FII), proteina C, proteina S, annexina V a. anticardiolipinici antigen fosfolipidele anionice din membranele endoteliale cardiolipina (DIFOSFATIDIL GLICEROL) relaia cu infecia LUPUS ANTICOAGULANT antigen factorii coagulrii protrombina, factorii VII, XII LA prelungete timpul de coagulare n sisteme test fosfolipid/dependente (APTT, dRVVT) Efect anticoagulant in vitro i efect procoagulant in vivo Asociat frecvent cu tromboze venoase, mai rar cu cele arteriale Determinat prin teste de coagulare: - timp parial de tromboplastin activat ( a PTT ) - timp de coagulare cu caolin etc... a. anti 2-GP I (a. anti beta-2-glicoproteina I) antigen beta-2-glicoproteina I protein plasmatic (200 mg/ml) anticoagulant natural complexul ag/ac are afinitate mare pentru celulele endoteliale EVALUAREA aFL teste nestandardizate!!

variabilitate important pentru LA testarea LA la persoane tratate cu anticoagulante? neindicat n episod acut trombotic APRECIEREA RISCULUI DE TROMBOZ cel mai puternic predictor de risc este LA prezena persistent numai a aCL poate avea semnificaie de risc titrul aCL peste 40-60 GPL/MPL prezena mai multor aFL riscul crete: un anticorp 27,6% doi anticorpi 38,8% trei anticorpi 66,7% CRITERIILE DE CLASIFICARE ALE SAFL 1987 HARRIS tromboze, avort, trombocitopenie 1999 Sapporo se exclude trombocitopenia 2006 Sidney criteriile actuale CRITERII CLASIFICARE SIDNEY 2006 CRITERII CLINICE - tromboze unul / mai multe episoade clinice de tromboz arterial, venoas, sau de vase mici n orice esut sau organ confirmat prin metode imagistice, Doppler, sau histopatologice (fr inflamaie semnificativ) - morbiditate legat de sarcin (morfologie normala eco / ex direct) . 3 avorturi spontane consecutive la < 10 sptmni de sarcin, neexplicate .moarte fetala la >10 spt sarcin .prematuritate < 34 spt datorat pre-/ eclampsiei sau insuficienei placentare CRITERII CLASIFICARE SIDNEY 2006 CRITERII DE LABORATOR - aCL tip IgG/IgM titru mediu/mare (peste 40 GPL) la 2 determinri la min 12 spt distan - Lupus Anticoagulant prezent la 2 determinri la min 12 spt distan - anti 2-GPI IgG/IgM prezeni la 2 determinri la min 12 spt distan = minim 1 criteriu clinic + 1 criteriu de laborator DIAGNOSTICUL SAFL: DIAGNOSTIC DIFERENIAL TROMBOFILIE CU MANIFESTRI VENOASE SAU ARTERIALE ENDOCARDIT INFECIOAS COAGULARE INTRAVASCULAR DIFUZ PURPUR TROMBOTIC TROMBOCITOPENIC TROMBOZE VENOASE - diagnostic diferenial Deficit proteina C, S, AT Factor V Leiden Sindrom nefrotic Contraceptive orale Paraneoplazii (sindrom Trousseau) Boala Behcet Hemoglobinuria paroxistic nocturn Tromboza postheparinic

TROMBOZE ARTERIALE - diagnostic diferenial Ateroscleroza Vasculitele Homocistinuria Bolile mieloproliferative Deficit proteina C, S, AT Purpura trombotic trombocitopenic Coagularea intravascular diseminat De gndit la SAFL atunci cnd ntlnim: Hipertensiune pulmonar inexplicabil Necroza de cap femural fara factori de risc Insuficienta suprarenaliana fara cauza Simptome neurologice nontrombotice inexplicabile Coree, migrena, tulb. cognitive, vertij Boala renala fara cauza evidenta Istoric de sufluri cardiace sau vegetatii valvulare Vegetaii Libman-Sacks Probleme Manifestri clinice compatibile, dar fr serologie exist SAFL seronegativ ? cum se diagnosticheaz ? Adesea, manifestri non-clasice (convulsii, Libman-Sacks, livedo reticularis, nefropatie) criterii noi ? RELAIA SAFL LES LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC 30% (25-50%) au anticorpi antifosfolipidici 15% (12-30%) au SAFL secundar ALTE BOLI AUTOIMUNE 8% au SAFL NEFROPATIA din SAFL LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC HTA (adeseori sever), proteinurie minim, IRA/IRC LA prezent, livedo reticularis BIOPSIE RENAL NEFROPATIE LES NEFROPATIE SAFL SAFL CATASTROFIC 1992 Asherson afectare trombotic simultan/consecutiv a cel puin 3 organe n zile-sptmni debut/oricnd n evoluia SAFL primar/secundar

FACTORI PRECIPITANI SAFL CATASTROFIC necunoscui - 45% infecii 20% traume 14% terapie anticoagulant neadecvat 7% neoplazii 5.5% LES activ 3% alte boli autoimune 5.5% TRATAMENTUL SAFL MEDICAMENTE UTILIZATE HEPARINA greutate molecular mic nefracionat ANTIVITAMINA K HIDROXICLOROCHINA ANTIAGREGANTE PLACHETARE ANTIMALARICELE Inhib TLR 7,8,9 previne recderile Blocheaz expresia receptorului plachetar GPIIb/IIIa Blocheaz fixarea aFL tip IgG Profilaxia primar a pacientelor cu LES i aFL 400mg/zi aspirin Efect de competiie cu IPP care pot antagoniza efectul lor terapeutic De evitat asocierea!!! utilizate din 1894 durerea articular medie, leziunile cutanate, profilaxia recderilor doze 200-400mg/zi timp ndelungat (1-12 luni) efect terapeutic asupra durerii 1-6 luni! efecte adverse oftalmologice retinopatie ireversibil control periodic obligatoriu! hidroxiclorochina clorochina alte efecte sunt minore cefalee, rash, grea, modificri de culoare ale pielii sau prului PROFILAXIA PRIMAR - aFL prezeni, fr istoric tromboze purttori aFL, asimptomatici nimic/aspirina 80mg control strict al factorilor de risc vascular crescut tradiionali anticoncepionale evitate LES + LA/aCL HCC aspirin 80mg (risc tromboze 3-4%/an) SAFL exclusiv obstetrical/avort repetat - nimic/aspirina 80mg (risc tromboze 3-7%/an) PROFILAXIA SECUNDAR tr. venoase cumarine, INR 2-3, toat viaa tr. arteriale cumarine, INR 3-4, toat viaa recurene la tratai INR 3-4, LMWH

 Intensitatea atcg INR 2-3 (rec 1A) INR > 3 (tromboza arterial?, recurena venoas) Durata atcg toat viaa (rec 1B)? Eec terapeutic (recurena) INR 3-4 + aspirina TRATAMENTUL SAFL CATASTROFIC heparina cu greutate molecular mic corticoterapie?!! plasmafereza fr rspuns la tratament terapii de viitor Antiagregante aspirina, clopidogrel,dipiridamol Antifactor Xa - rivaroxaban, apixaban Inhibitori trombin dabigatran Statine fluvastatin, rosuvastatin Depletive limfocite B (anti-CD20 RITUXIMAB)