Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Infectia HIV
Infectia HIV
Lentivirinae:
HIV cu doua sutipuri: HIV1 si HIV2
V. encefalitei caprine
V. anemiei infectioase a cailor
V. visna encefalita progresiva letala - oi
Etiologie
Familia Retroviridae
Dimensiuni 90 120 nm
Invelis extern strat lipidic dublu
Glicoproteine atasate gp 120
Proteina transmembranara gp 41
Matricea proteaza virala
Capsida virala:
Nucleocapsida
Echipamentul enzimatic:
Reverstranscriptaza
Integraza
Genomul viral 2 molecule de ARN
Etiologie
Forma sferica
Anvelopa:
GP-41
GP-120
Membrana lipidica
Capsida p24
Nucleul ARN
Reverstranscriptaza
Etiologie
Genomul viral (ARN) codifica sinteza
proteinelor structurale:
Gag proteinele nucleocapsidei (p25, p18)
Pol proteinele de replicare:
transcriptaza
proteaza
oligodendrocitele
neuronii
Patogenie
Afinitatea pentru receptorul CD4 este
determinat de gp120.
Dup aderarea la celula int are loc o
modificare conformaional a anvelopei
virale cu expunerea gp 41
Urmata de fuziunea anvelopei virale cu
membrana celulei ce urmeaz a fi infectat.
Dup fuziune are loc eliberarea ARN-ului
viral n celula int.
Patogenie
Dac limfocitul T CD4 este activat, ARN-ul
viral monocatenar eliberat va fi copiat i va
da natere ADN-ului dublucatenar proviral,
care este apoi transportat n nucleul celulei
gazd i integrat cu ajutorul integrazei virale
(o proteaz).
Ulterior, are loc replicarea viral prin
copierea ADN proviral integrat i formarea
de noi molecule de ARN de tip ARN-
mesager i ARN-viral.
Patogenie
ARN-ul mesager va duce la sinteza
proteinelor virale n ribozomii citoplasmatici
ai celulei gazd.
Apoi are loc asamblarea virionului care este
eliberat din celula gazd prin nmugurire
cu formarea anvelopei virale.
Procesul de replicare se repet pn la
moartea celulei gazd
Noile particule virale infectnd noi celule cu
receptor CD4.
Ciclul replicativ al HIV
Etape:
Atasarea la celula
gazda
Penetrarea in
celula gazda
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si
translatia
Asamblarea si
inmugurirea.
Ciclul replicativ al HIV
2. Membrane
fusion & entry Maturation
6. Transcription 9. Budding
& RNA processing
4. Nuclear
uptake 5. Integration
Patogenie
ntre virus i celula gazd se pot stabili trei tipuri
de interrelaii:
1. infecie latent, clinic asimptomatic; ciclul
replicrii virale este ntrerupt, virusul este la
adpost de imunitate umoral i celular timp
ndelungat (ani);
2. infecie cronic, n care replicare viral este
limitat;
3. infecie litic, n care replicarea viral este masiv,
celula gazd este distrus i viremia este
manifest.
Manifestri clinice
Stadiile clinice ale infeciei HIV sunt:
A. Primoinfecia HIV
B. Perioada de laten clinic (asimptomatic)
C. Perioada de infecie simptomatic.
Manifestri clinice
A. Primoinfecia HIV
la copil, este asimptomatic n marea majoritate a
cazurilor
la adult, 40 70% din cazuri sunt manifeste clinic
Manifestri nespecifice;
Manifestri neuropsihice;
Manifestri pulmonare;
Infecii secundare;
Cancere secundare;
Alte manifestri secundare infeciei HIV.
Manifestri clinice
Manifestri nespecifice
limfadenopatie cronic generalizat;
hepatosplenomegalie;
parotidit cronic;
candidoz bucofaringian;
molluscum contagiosum;
scderea n greutate;
diaree cronic;
febr prelungit.
Manifestri clinice
Manifestri neuropsihice:
encefalopatia SIDA;
infecii oportuniste cerebrale: encefalita
toxoplasmozic, encefalita citomegalic,
leucoencefalopatia progresiv multipl;
boli maligne cerebrale: limfom malign, sarcom
Kaposi;
accidente vasculare cerebrale;
afeciuni medulare, neuromusculare i oculare:
mielopatie, neuropatie periferic, miopatie,
retinopatie SIDA, retinit citomegalic.
Manifestri clinice
Manifestri pulmonare:
pneumonia limfoid interstiial(PLI);
pneumonii bacteriene: pneumococ, stafilococ;
pneumonii virale: virusul Epstein Barr, virusul
citomegalic, adenovirusuri, virusul varicelo-
zosterian;
pneumonii micotice: candida albicans;
pneumonii parazitare: pneumocystis carinii,
toxoplasma gondii;
leziuni pulmonare maligne: sarcomul Kaposi,
sarcomul imunoblastic.
Manifestri clinice
Infeciile secundare reprezint cea mai
frecvent cauz de morbiditate i sunt
determinate de:
bacterii: pneumococ, stafilococ auriu, bacilul
tuberculos etc.;
protozoare: toxoplasma gondii, pneumocystis
carinii;
fungi: candida albicans;
leiomiosarcom.
Manifestri clinice
Alte manifestri secundare infeciei HIV:
Hematologice:
anemie, leucopenie, neutropenie, limfopenie,
limfocitele CD4 sczute, raportul CD4/CD8 sczut,
trombocitopenie (purpur trombotic
trombocitopenic);
Cardiace:
Cardiomiopatie
Pericardit
hipertensiune pulmonar
endocardit;
Manifestri clinice
Alte manifestri secundare infeciei HIV:
hepatobiliare:
Hepatomegalie
Icter
hepatit.
pancreatice: pancreatit;
renale:
glomerulonefrit cronic
insuficien renal
hematurie;
herpes zoster
leziuni herpetice
infecii fungice
neoplasm cutanat;
Manifestri clinice
Alte manifestri secundare infeciei HIV:
Manifestri ORL:
sarcom Kaposi al piramidei nazale
limfom malign
sinuzit
artralgii;
Manifestri clinice
Alte manifestri secundare infeciei HIV:
manifestri oculare:
retinopatie SIDA
retinit citomegalic.
Simptomatologia clinic se coreleaz cu
nivelul limfocitelor CD4
Nivelele CD4 Manifestrile clinice
1200 500 / mm3 Asimptomatic
500 200 / mm3 Candidoz oral
Tuberculoz
Sarcom Kaposi
200 150 / mm3 Pneumocistoz
Herpes cutaneomucos cronic
Criptosporidiaz
150 50 / mm3 Toxoplasmoz cerebral
Candidoz esofagian
Limfom
50 0 / mm3 Infecii cu micobacterii atipice
Infecii cu citomegalovirus
Criptococoz
Clasificarea infeciei HIV
Categoria N:
fr semne i simptome.
copii asimptomatici care au doar una din
manifestrile enumerate la categoria A.
Clasificarea infeciei HIV
Categoria A - cu semne i simptome uoare:
Limfadenopatie
Hepatomegalie
Splenomegalie
Dermatit
Parotidit
Infecii respiratorii superioare recurente sau
persistente
Sinuzit
Otit medie.
Clasificarea infeciei HIV
Categoria B cu simptomatologie moderat:
anemie ( 8 g /dl) ( care persist peste 30 zile);
neutropenie, mai puin de 1000 celule /mm3 (
care persist peste 30 zile);
trombocitopenie, sub 100.000 / mm3 ( care
persist peste 30 zile);
meningit;
pneumonie;
septicemie bacterian;
candidoz orofaringian persistent (peste 2
luni la copii peste 6 luni);
Clasificarea infeciei HIV
Categoria B cu simptomatologie moderat:
cardiomiopatie;
infecie cu citomegalovirus debutat naintea
vrstei de 1 lun;
diaree recurent cronic;
hepatit;
stomatit cu virus herpes simplex recurent
(mai mult de dou episoade pe an);
bronit;
pneumonie sau esofagit cu virus herpes
simplex cu debut sub vrsta de 1 lun);
Clasificarea infeciei HIV
Categoria B cu simptomatologie moderat:
herpes zoster
leiomiosarcom;
nefropatie;
nocardioz;
varicel diseminat.
Clasificarea infeciei HIV
Categoria C cu simptomatologie sever (SIDA
propriu-zis):
infecii bacteriene multiple sau recurente;
candidoz esofagian sau pulmonar;
coccidioidomicoz diseminat;
criptococoz extzrapulmonar;
sarcom Kaposi;
tuberculoz;
Categorii imunologice N A B C
1. Fr dovezi de
N1 A1 B1 C1
supresie imun
2. Supresie imun
N2 A2 B2 C2
moderat
Categorii Vrsta
imunologice
Sub 12 luni 1 5 ani 6 12 ani
Maraviroc
Reverse Maturation
transcriptase Integrase inhibitors
inhibitors inhibitors
Ciclul replicativ al HIV
Etape:
Atasarea la celula gazda
Penetrarea in celula gazda
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si translatia
Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori ai legarii
Atasarea HIV la celula gazda:
Inbitorii de co-receptori CCR5:
Maraviroc
Vicriviroc
Aplaviroc
Co-receptori:
CCR5
CXCR4
Date generale
Tulpinile HIV care prefera co-receptorii
CR5 virusi cu tropism R5
Tulpinile HIV care prefera co-receptorii
CXCR4 virusi cu tropism X4
Exista tulpini cu tropism mixt, dar
majoritatea tulpinilor de HIV prefera co-
receptorul R5.
Mecanism de actiune
Antagonistii de co-receptor CCR5
blocheaza interactiunea dintre HIV si
receptorul CD4 al celulelor gazda
(limfocite, macrofage, etc.)
Actiunea este la nivelul receptorului CD4 si
nu asupra HIV ca in cazul celorlalte
medicamente ARV
Ciclul replicativ al HIV
Etape:
Atasarea la celula gazda
Penetrarea in celula gazda
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si translatia
Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de penetrare
Penetratea HIV in celula gazda:
Inhibitorii de fuziune:
Enfuvirtide (T-20)
Trimeris (T-1249)
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si translatia
Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de reverstranscriptaza
Inhibitori ai reverstranscriptiei:
Blocheaz transcripia ARN-ului viral n ADN
proviral .
Dou categorii:
analogi nucleozidici
inhibitori nonnucleozidici.
Inhibitori de reverstranscriptaza
Analogii nucleozidici inhibitori ai
reverstranscriptazei (INRT) dup
ptrunderea n celula infectat se activeaz
prin fosforilare i determin oprirea
prematur a sintezei lanului de ADN,
blocnd astfel replicarea viral.
Pentru procesul de fosforilare zidovudina i
stavudina necesit celule activate, iar
didanosina, zalcitabina i lamivudina sunt
active i n celule aflate n stare de repaus.
Inhibitori de reverstranscriptaza
Reverstranscriptia:
Inhibitori nucleozidici INRT
Zidovudina (AZT, retrovir)
Didanozina (ddI, Videx)
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si translatia
Asamblarea si inmugurirea.
Date generale
Integraza este o enzima esentiala in ciclul
replicativ al HIV
Dupa reverstranscriptia ARN in ADN dublu
catenar, acesta este asamblat impreuna cu
mai multe proteine virale formand
complexul de preintegrare
Acest complex este introdus in nucleul
celulei gazda cuplandu-se cu ADN acesteia
Aceste procese se realizeaza in prezenta
integrazei
Inhibitori de integraza
Inhibitorii de integraza sunt compusi care
blocheaza procesele mentionate anterior,
impiedicand inserarea ADN viral rezultat
din reverstranscriptie in nucleul celulei
gazde
Din aceasta clasa fac parte:
Raltegravir studii de faza II/III
Elvitegravir studii de faza II
Ciclul replicativ al HIV
Etape:
Atasarea la celula gazda
Penetrarea in celula gazda
Reverstranscrierea
Integrarea
Transcriptia si translatia
Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de maturatie
Bevirimat singurul reprezentant
Derivat al acidului betulinic
Singurul medicament din aceasta clasa aflat in
faza avansate de cercetare faza III
Blocheaza ultima etapa de sinteza a
polipeptidului Gag, similar cu IP, dar prin
mecanisme diferite
Impiedica astfel producerea unor particule
virale mature
Inhibitori ai proteazei:
Inhibitorii de proteaz determin producerea
unor particule virale imature neviabile
deoarece inhib enzima care transform
lanurile peptidice nefuncionale n proteine
structurale necesare virionului.
Nu necesit fosforilare intracelular.
Avantajul acestei noi clase de medicamente
const n capacitatea de a inhiba replicarea
viral n celulele infectate i transmiterea
virusului la o alt celul.
Terapia antirerovirala (ARV)
Inhibitori ai proteazei:
Saquinavir (SQV, Fortovase)
Indinavir (IDV, Crixivan)
Atazanavir (ATV,Reyataz)
Valoarea viremiei
Statusul pacientului:
Naiv
Multiexperimentat teste de rezistenta
Biologic:
Investigatii uzuale
CD4
VL incarcatura virala
Oculara
Cardiaca
Congenitala
Infectie diseminata
Infectie cutanata
Infectii cu fungi
Candidoze:
Orofaringiana
Esofagiana
Vaginala
Bronhopulmonara
Invaziva diseminata
Infectii cu fungi
Histoplasmoza:
Diseminata
Afectare SNC
Infectie gastrointestinala
Afectare cutanata
Afectare renala
Infectii cu mycobacterii
M. tuberculosis
M. atipice:
M. avium
M. intracelulare
Forme clinice:
Pulmonare
Diseminate
Ganglionare
Cutanate
Infectii bacteriene
Angiomatoza bacilara Bartonella spp.
Infectii cu Salmonella
Infectia cu Shigella
Infectia cu Listeria
Infectia cu Campylobacter
Infectii virale oportuniste
Infectii cu virusurile Herpes Simplex
Infectia cu v. Varicelo-Zosterian Herpes
Zoster
Infectia cu v. Epstein Barr
Infectia cu CMV
Leucoencefalopatia multifocala progresiva
v. JC Polyomavirus
Infectii cu virusuri hepatitice: B, C, D, F, G
Tumori asociate cu SIDA
Sarcomul Kaposi
Limfoame Hodgkiniene
Limfoame non-Hodgkiniene