Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Chimioterapia
Chimioterapia
Scurtă istorie
• 1943 – Yale Cancer Center foloseşte pentru prima oară azotul muştar
pentru a vindeca o neoplazie hematologică
• Hormonoterapie
– supresori ai producţiei endocrine (agonişti GnRH, inhibitori de aromatază, octreotid)
– antagonişti hormonali (antiestrogeni, antiandrogeni)
– hormoni (estrogeni, androgeni, progestative, corticosteroizi, hormoni tiroidieni)
Clonalitate
•toate tumorile sunt clone ale unei celule iniţiale mutante
•cancerul este o boală genetică şi clonală
•oncogenele – forme mutante ale protooncogenelor
Autonomie
•proliferare necontrolată
Anaplazie
•pierderea diferenţierii structurale şi funcţionale
•uneori ţesutul de origine nici nu poate fi stabilit
Metastazare
Celulele normale şi maligne
celule
normale
nucleu
mitoze
rare
vas sangvin
celule anormale,
heterogene
Colon 80
Plămân 90
Modelul de creştere gompertzian
• creşterea tumorală iniţială este exponenţială, ulterior devine tot mai lentă
10 12
pragul de
10 9
diagnostic
(1cm)
timp
cancer cancer
nedetectabil detectabil
limita moartea
detecţiei gazdei
clinice
Ciclul celular
Moarte
G0
Diferenţiere
Mitoză
M
S
sinteză de ADN
Telofază
Metafază
Anafază
Clasificarea agenţilor citotoxici
Antimetaboliţi
S
(2-6 ore)
G2
(2-32 ore) Alcaloizi de Vinca
M Inhibitori de topoizomerază
(0.5-2 ore)
Taxani
Agenţi alchilanţi
G1
(2-ore)
G0
Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici
la nivel celular
sinteza ADN
Antimetaboliţi
Mitoză
Inhibitori de topoizomerază
Agenţi antimicrotubulari
Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici
SINTEZĂ DE PURINE SINTEZĂ DE PIRIMIDINE
6-MERCAPTOPURINĂ
6-TIOGUANINĂ
RIBONUCLEOTIDE
METOTREXAT
5-FLUOROURACIL
HIDROXIUREE
DEZOXIRIBONUCLEOTIDE
CITARABINĂ
AGENŢI ALCHILANŢI
ANTIBIOTICE
ADN
ETOPOSID
ARN
L-ASPARAGINAZĂ
PROTEINE
ALCALOIZI DE VINCA
TAXANI
ENZIME MICROTUBULI
Concepte fundamentale ale chimioterapiei
Indicaţii
• prevenirea apariţiei clonelor rezistente
• citotoxicitate combinată pe celulele proliferante şi în repaus
• creşterea eficienţei biochimice
• acces în sanctuarele organismului
Activitate Siguranţă
• orală
– pastile
– soluţii
• intravenoasă
– bolus
– perfuzie
– perfuzie continuă (24 ore, 48 ore, 120 ore)
– se poate utiliza o port-A cameră
• intracavitară
– intravezical
– intraperitoneal
• intraarterială
– în cazuri speciale (perfuzia de membru izolat în melanom)
Clasificarea răspunsului
• Supravieţuire crescută:
– neuroblastomul
– limfoamele non-Hodgkin agresive
– cancerul bronhopulmonar cu celule mici
– cancerul mamar
– cancerul colorectal
– osteosarcomul
Răspunsul tumoral la chimioterapie
• Răspuns ocazional:
– sarcomul de părţi moi
– cancerul cerebral
– cancerul bronhopulmonar fără celule mici
– cancerul de cap şi gât
– cancerul de vezică urinară
• Paliativ:
– limfomul non-Hodgkin, tipurile cu agresivitate scăzută sau intermediară
– leucemia cronică
– mielomul multiplu
– cancerul de prostată
– tumorile endocrine
• Ineficient:
– melanomul malign
– cancerul pancreatic
– cancerul renal
Rezistenţa la agenţii antineoplazici
• Rezistenţa naturală – anumite tumori prezintă rezistenţă primară la o anumită substanţă
• Rezistenţa dobândită – lipsa răspunsului după o anumită perioadă responsivă
EXTRACELULAR INTRACELULAR
PGP170 ATP
agent
ATP
agent
Membrana
plasmatică
Efectele adverse ale chimioterapiei
alopecie
mucozită
fibroză pulmonară
greaţă/vărsături
cardiotoxicitate
diaree
cistită
reacţie locală
Piele
• reacţie locală
– pacientul trebuie supravegheat pentru a preîntâmpina extravazarea
– agenţii citotoxici vezicanţi pot produce necroză tisulară în administrare paravenoasă
• alopecie
– poate apărea datorită afectării celulelor de la baza firului de păr
– este frecventă deoarece celulele foliculului pilos se divid rapid şi sunt adesea afectate
• sindrom mână - picior
Efectele adverse ale chimioterapiei
Hematopoietice
– mielosupresie
– determină reducerea populaţiilor celulare hematopoietice
– tratament – factori de creştere
• anemie
– uşoară – severă
– normocromă, normocitară
– tratament - EPO (eritropoietină)
• leucopenie
– cel mai periculos efect advers al chimioterapiei
– începe după circa 7 zile de la chimioterapie, cu un maxim după 10 -14 zile (nadir)
– mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurtă durată de viaţă)
– tratament - G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)
• trombocitopenie
– rareori severă sau ameninţătoare de viaţă
– tratament – IL-11
Efectele adverse ale chimioterapiei
Gastrointestinale
• stomatită (inflamaţia mucoasei bucale)
• greţuri şi vărsături
– cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei
– poate persista 24 - 48 ore după administrare
• diaree
– cauzată de distrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal
– se tratează de la primele semne
Efectele adverse ale chimioterapiei
Renourinare
• liză tumorală rapidă
– excreţie urinară crescută de acid uric, care poate determina afectare renală
• nefrotoxicitate directă a agenţilor citotoxici
– compuşi ai platinei, în special cisplatina
– este importantă administrarea cisplatinei cu minim 3 litri Nacl 0,9% sau glucoză 5%
• cistită hemoragică
– după doze mari de ifosfamidă sau ciclofosfamidă
– important –hidratare masivă, protecţie cu Mesna
Neurologice
• neuropatie periferică
• pierderea reflexelor tendinoase profunde
• ileus paralitic
Efectele adverse ale chimioterapiei
Reproductive
• teratogenice
– măsuri contraceptive eficiente în cursul chimioterapiei
• menopauză precoce
– simptome de uscăciune vaginală şi apetit sexual redus
– poate fi reversibilă uneori, după terminarea chimioterapiei
Chimioterapia
• Vindecare / Control:
– Chimioterapia primară
– Chimioterapia adjuvantă
– Chimioterapia neoadjuvantă (de inducţie)
– Chimioradioterapia concomitentă
• Chimioterapia Paliativă
Situaţii în care chimioterapia poate fi
întreruptă / amânată
• infecţie
• neutropenie
• trombocitopenie
• astenie severă
• sarcină (primul trimestru)
• intervenţii chirurgicale mari cu < 2 săptămâni înainte
• lipsă de cooperare din partea pacientului
• probleme psihologice
• boală terminală
Factori care determină
utilizarea chimioterapiei
• Boală:
– istoria naturală
– stadiul
– răspunsul la chimioterapie
• Pacient:
– vârstă
– status de performanţă
– status nutriţional
– afecţiuni medicale concomitente
– status psihologic
– controlul simptomelor şi menţinerea calităţii vieţii
Chimioterapia în boala terminală
• este indicată?
• cât de agresivă?
• când se întrerupe?
• care sunt riscurile?
• care este raportul dintre riscuri şi beneficii?
• Caracteristici
– se leagă covalent de molecula de ADN, pe care o distrug prin acţiune directă
– activitate tumorală cu spectru larg
– activitate asupra celulelor proliferative şi non-proliferative
– cresc riscul de leucemie secundară
• Clasificare
– Compuşi de platină (Cisplatină, Carboplatină, Oxaliplatină)
– Analogi de azot muştar (Ciclofosfamidă, Ifosfamidă, Clorambucil, Melfalan)
– Nitrozouree (Carmustină, Lomustină, Streptozocină)
– Procarbazină, Dacarbazină
– Thiotepa
– Busulfan
Antimetaboliţi
• Caracteristici
– mimează structura unor metaboliţi celulari esenţiali - purinele, pirimidinele sau acidul folic
– inhibă enzimele necesare sintezei de ADN
– activitate asupra celulelor proliferante – faza S
– teratogenici dar nu leucemogenici
• Clasificare
– Analogi purinici (Fludarabină, Cladribină, Pentostatin, Mercaptopurină,Tioguanină)
– Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabină, UFT, Gemcitabină, Citarabină)
– Analogi de acid folic (Metotrexat)
– Hidroxiuree
Antibiotice antitumorale
• Caracteristici
– Antracicline
• sunt similare agenţilor alchilanţi prin intercalarea între bazele pereche ale ADN-ului
dublu catenar, determinând desfacerea spiralei ADN
• inhibă topoizomeraza II
• generează radicali liberi
• acţiune nespecifică în ciclul celular
– Bleomicină
• generează radicali liberi care produc fragmentarea şi oxidarea ADN-ului
• acţionează în faza G2 a ciclului celular tumoral
• Clasificare
– Antracicline (Doxorubicină, Epirubicină, Daunorubicină, Idarubicină)
– Bleomicină
– Mitoxantronă
– Actinomicina D
– Mitomicina C
Inhibitori de topoizomerază
• Caracteristici
– topoizomerazele sunt enzime ce reglează topologia helix-ului de ADN
– joacă rol major în replicare, transcripţie şi recombinare
• Clasificare
– Inhibitori de topoizomerază I (Irinotecan, Topotecan)
– Inhibitori de topoizomerază II (Etoposid, Teniposid)
Agenţi antimicrotubulari
• Caracteristici
– cunoscuţi şi ca inhibitori de fus mitotic
– se leagă de tubulină, o proteină care polimerizează pentru a forma microtubulii celulari
• Clasificare
– Derivaţi de Vinca (Vincristină, Vinblastină, Vinorelbină)
– Taxani (Paclitaxel, Docetaxel)
– Estramustină
Hormonoterapia
• Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive:
– hormoni sexuali
• cancerul mamar şi endometrial (estrogeni şi progesteron)
• cancerul de prostată (androgeni)
– hormoni peptidici
• cancerul tiroidian
• cancerele neuroendocrine
• tumorile carcinoide
• Obiective
– reducerea nivelului circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală
– blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne
• Efecte
– limitate la organul ţintă
– efecte adverse reduse
Supresia producţiei glandelor endocrine
• Castrare
– chirurgicală
– radioterapeutică
• Agonişti GnRH
– GnRH (hipotalamus) LH & FSH (hipofiză) hormoni sexuali
(gonade)
– blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal opreşte sinteza de hormoni sexuali
– analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin)
• Anti-estrogeni
– blochează efectul hormonal la nivel periferic, în celula ţintă
– se utilizează în cancerul mamar
– Tamoxifen
– Fulvestrant
• blochează complet activitatea transcripţională a receptorului de estrogen
• produce răspuns clinic după eşecul la tamoxifen
• Anti-androgeni
– se utilizează în cancerul de prostată
– Flutamidă
– Bicalutamidă
Terapii biologice şi ţintite
• Chimioterapia clasică utilizează agenţi care blochează nespecific diviziunea
celulară
• Datorită efectului nespecific, citostaticele sunt însoţite de efecte adverse
majore, uneori fatale
• În ultimele decenii s-a încercat dezvoltarea unor medicamente antitumorale
care să acţioneze specific, ţintit asupra celulei tumorale
• Clasificare
• modificatori ai răspunsului biologic
• citokine
• vaccinuri
• imunomodulatori nespecifici)
• terapia moleculară ţintită
• anticorpi monoclonali
• inhibitori de tirozin kinază
• inhibitori de mTOR kinază
• inhibitori de proteozom
• modulatori ai expresiei genice
Citokine
• Caracteristici
• proteine solubile care permit comunicarea între celule
• transmit către celula ţintă semnale de activare, inactivare, apoptoză etc.
• Clasificare
• Interferoni
• Interleukine
• Factori de necroză tumorală
• Factori de creştere
• Eritropoietine
• Factori de stimulare a coloniilor leucocitare
Citokine
• Interferonii
• proteine produse de celulele imune ca răspuns la infecţia virală
• au efect antitumoral prin:
• activitate citostatică directă
• modularea expresiei unor oncogene
• activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale
(limofocite T citotoxice, celule NK, macrofage)
• Interferon alfa 2A, Interferon alfa 2B
• Interleukina 2
• efect tumoricid direct
• activează limfocitele T citotoxice şi migrarea in periferie
• Caracteristici
• anticorpi construiţi artificial
• efect antitumoral prin:
• blocarea unor receptori care stimulează diviziunea celulară
• activarea cascadelor de liză celulară
• internalizarea şi administrarea unor agenţi toxici asociaţ i
• Clasificare
• Ac anti-EGFR (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab)
• Ac anti-VEGF (Bevacizumab)
• Ac anti-CD20 (Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab)
• Ac anti-CD33 (Gemtuzumab)
• Ac anti-CD52 (Alemtuzumab)
Inhibitori de protein-kinaze
• Caracteristici
• protein-kinazele – enzime citoplasmatice, transmit semnalul de la receptori spre nucleu
• rol esenţial în diviziunea şi apoptoza celulară
• Clasificare
• Imatinib
• LMC - translocaţie specifică t(9, 22) – cr. Philadelphia – apare o genă mutantă
• gena mutantă tirozin-kinază foarte activă diviziune necontrolată
• Imatinib – inhibitor specific al tirozin-kinazei mutante
• Erlotinib
• inhibă tirozin-kinaza asociată EGFR
• activ pe tumori cu supraexpresie EGFR (bronhopulmonare, pancreatice)
• Sunitinib
• inhibitor multiplu de tirozin-kinaze asociate VEGF-R, PDGF-R
• indicaţie de primă linie în neoplasmul renal cu celule clare
• Sorafenib
• inhibitor multiplu de tirozin-kinaze şi serin/treonin-kinaze
• indicaţie de primă linie în hepatocarcinoame
Inhibitori ai mTOR kinazei
• Temsirolimus
• mTOR (mammalian target of rapamycin) – complex enzimatic ce controlează
fiziologia celulară
• reglarea ciclului celular
• controlul angiogenezei
• Temsirolimus inhibă mTOR şi determină blocarea celulei în faza G1
• Utilizat în neoplasmul renal cu celule clare
Inhibitori de proteozom
• Bortezomib
• Proteozomii sunt structuri macromoleculare intracelulare cu rol de
degradare proteică
• Blocarea proteozomilor induce apoptoza celulară prin acumularea unor
proteine cu rol în reglarea proliferării celulare
• Indicat în mielomul multiplu
Vaccinuri antiinfecţioase
• Vaccinul anti-hepatită B
• Infecţia cu HBV - cea mai importantă cauză de hepatocarcinom
• Acidul trans-retinoic
• Leucemia acută promielocitară - translocaţie specifică t(15, 17)
• Apar gene mutante prin sudarea a 2 gene normale – PML şi
RAR
• Genele mutante blochează diferenţierea celulară
• Acidul transretinoic afectează expresia acestor gene şi stimulează
diferenţierea celulară