CANCER

Tumoră
primară
Chimioterapie

Proliferare -
Radioterapie

Metastazare
Chirurgie

CHIMIOTERAPIA
CANCERULUI
 CARACTERISTICILE
CELULELOR NEOPLAZICE
• clonalitatea (origine – o singură
celulă!);
• autonomia (nu depinde de factori
de creştere, hormoni etc. în aceeaşi
! măsură ca şi celulele normale);
• anaplazia (lipsa diferenţierii
celulare);
• metastazia (proliferare la distanţă)
 STADIALIZAREA CANCERULUI
Sistemul TNM

TNM/pTNM Clasificarea clinică/patologică

Prefix y Cazuri tratate anterior cu altă terapie
Prefix r rTNM/rpTNM – recidive
Factor C Certitudine (C1 – C5) – caracterizarea metodei de diagnostic a tumorii (ex. : T3C2; M0C1)

T Tumoră primară
Tis Carcinom neinvaziv (carcinom in situ)
T0 Nici un argument pentru existenţa unei tumori primare
T1, T2, T3, T4 Dimensiune crescândă şi extindere a tumorii primare
TX Tumoră primară ce nu poate fi evaluată
N Ganglioni limfatici regionali
N0 Nici un argument pentru participarea ganglionilor regionali
N1, N2, N3 Ganglioni limfatici regionali invadaţi de tumoră în grade diferite
N4 Există date pentru implicarea ganglionilor neregionali
NX Cerinţele minime pentru a accepta implicarea ganglionilor nu sunt îndeplinite
M Metastaze
M0 Fără metastaze la distanţă
M1 Metastaze la distanţă
MX Existenţa metastazelor nu poate fi evaluată
G Gradient histopatologic
G1, G2, G3 Bine, moderat, imprecis diferenţiat
G4 Nediferenţiat
GX Gradul de diferenţiere nu poate fi precizat
 Fazele ciclului celular

• faza de presinteză • faza de sinteză

(sinteza enzimelor S
necesare formării ADN)
G1 (replicarea ADN)

M G2 • faza de
G0 postsinteză
• mitoza (sinteza
(diviziunea componentelor
• faza de repaus necesare mitozei)
celulară)
(non-proliferativă)

Medicaţia anticanceroasă şi
ciclul celular
• anticanceroase:
• de fază :
•active în faza de sinteză a ADN
(majoritatea);
• active în faza de mitoză (toxicele
fusului)
• independente de fază
1. ALCHILANTE:
• Derivaţi de azotiperită
• Derivaţi de nitrozuree
• Derivaţi de etilenimină (aziridine)
• Derivaţi sulfonici
• Alţi derivaţi
2. ANTIMETABOLIŢI
• Antagonişti ai acidului folic
• Antagonişti ai bazelor purinice
• Antagonişti ai bazelor pirimidinice
3. TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE
• Alcaloizi din Vinca rosea
• Derivaţi de taxol
4. INHIBITORI DE ADN-TOPOIZOMERAZĂ
• Podofilotoxine
5. ANTIBIOTICE CITOSTATICE
• Antracicline
• Alte antibiotice citostatice
6. ENZIME (asparaginaza)
7. ANTICORPI MONOCLONALI
• Rituximab
• Trantuzumab
• Alemtuzumab
8. HORMONI ŞI ANTAGONIŞTI HORMONALI
9. ALTE ANTINEOPLAZICE
Medicaţia
anticanceroasă -
CLASIFICARE
• tratamentul chimioterapic se
face cu asocieri de
antineoplazice conform unor
ghiduri clinice;
• posologia în mg/m2
REZISTENŢA LA
TRATAMENT
• PRIMARĂ – melanom malign, cancer
pulmonar cu celule mari, cancer esofagian,
colorectal, pancreatic);
• SECUNDARĂ:
• de tip farmacocinetic:
• deficitul transportului celular al
medicamentuului;
• eflux crescut (glicoproteina P) sub
acţiunea exprimării genei MDR1;
• creşterea inactivării;
• împiedicarea bioactivării;
• de tip farmacodinamic:
• modificarea structurii ţintă,
• creşterea proceselor de reparare a
ADN.
MEDICAMENTE ALCHILANTE Farmacotoxicologie:
• măduva spinării: mielosupresie (doză-
dependentă) cu leucopenie,
DERIVAŢI DE AZOTIPERITĂ trombocitopenie;
• sistem imun: imunosupresie
S
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl reversibilă;
CH2 CH2Cl R1 N • aparat digestiv: ulceraţii gastro-
CH2 CH2Cl
IPERITA (gaz muştar) intestinale;
(derivaţi de azotiperită)
• SNC: greaţă, vomă (→ antagonişti 5-
HT3), convulsii, comă;
CH2 CH2 Cl
HN Cl H2C H2C
O • gonade: amenoree, azoospermie,
N CH2 CH2CH2 C
CH2 CH2Cl
Cl H2C H2C OH
insuficienţă ovariană sau testiculară
AZOTIPERITA (azot-muştar)
(tardiv);
Clorambucil (Leukeran)
• alopecie, fibroză pulmonară
Mecanism de acţiune:
MECLORMETINA – în boala Hodgkin
• alchilarea ireversibilă a ADN;
• active mai ales în faza S şi G2; CICLOFOSFAMIDA
• rezistenţă: repararea ADN • activată metabolic în organism cu formare de
(topoizomeraze) fosforamid-iperită activă;
• reacţii adverse specifice – disurie, afectarea
O mucoasei vezicii urinare,
atac nucleofil
N
NH
R1 N
+ CH2 CH2 Cl
• antineoplazic: cancer pulmonar, mamar, ovarian,
H CH2 CH2
N N NH2
O
LLC, limfom Burkitt:
• imunosupresor:
N
ADN
NH post-transplant, sindtom
HN N NH2 nefrotic, PAR
+ -

R1 N
CH2 CH2 Cl
R1 N
+
CH2
IFOSFAMIDA
CH2
CH2 CH2Cl
Cl CH2 CH2 Cl CLORAMBUCIL
(derivaţi de azotiperită) derivat de aziridină MELFALAN – în mielom multiplu, melanom,
cancer ovarian
MEDICAMENTE ALCHILANTE INDICAŢII:
• tumori cerebrale;
• metastaze cerebrale (tumori
DERIVAŢI DE NITROZUREE secundare);
• melanom malign:
O
• bola Hodgkin
Cl H2C H2C N C NH R1
N O
Farmacotoxicologie:
Derivaţi de nitrozuree • mielosupresie (tardivă);
O • leucemii secundare;
Cl H2C H2C N C NH CH2 CH2 Cl • insuficienţă renală;
N O
Carmustina (BCNU) Reprezentanţi: Carmustina (BCNU);
Lomustina (CCNU)
Mecanism de acţiune:
• alchilarea ireversibilă a ADN;
DERIVAŢI ALCHIL-SULFONICI
• carbomoilarea lizinei din
proteine;
• nu dau rezistenţă încrucişată cu
BUSULFAN
alte alchilante;
• sunt independente de fază;
• la doze mici – specificitate pentru seria
gramulocitară (→ tratamentul LMC);
Farmacocinetică: • la copii toxicitatea este mai scăzută
• lipofilie marcată → pătrund în SNC (eliminare rapidă)
• activare neenzimatică ;
• excreţie la nivel renal (30-80% în 24 h)
MEDICAMENTE ALCHILANTE DERIVAŢI de TRIAZENĂ

DACARBAZINA (DTIC)
DERIVAŢI DE ETILENIMINĂ
• formare de metabolit activ, alchilant
O (MTIC);
N P N
• acţiune citotoxică în toate fazele ciclului
Mecanism de acţiune: celular;
N
• alchilarea ireversibilă • utilizări – boală Hodgkin, melanom;
a ADN (punţi); • administrare i.v. (paravenos – necroză!)
TIOTEPA
COMPUŞI AI PLATINEI
Farmacocinetică:
• activare enzimatică →TEPA →
metaboliţi secundari; CISPLATIN(A), CARBOPLATIN(A),
OXALIPLATIN(A)
Farmacotoxicologie: • acţiune citotoxică alchilantă;
• mielosupresie (tardivă);
• mai active în faza S a ciclului celular;
• sindrom neurotoxic: comă, convulsii;
• INDICAŢII:
• cancer ovarian;
• cancer testicular;
STREPTOZOCINA • cancer la nivelul capului, gîtului,
vezicii, endometru;
• REACŢII ADVERSE:
• compus natural, de origine fungică; • emeză intensă;
• toxicitate electivă faţă de celulele - • nefro- şi ototoxicitate marcată;
pancreatice; • mielosupresie (mai ales
carboplatin);
ANTIMETABOLIŢI

ANTAGONIŞTI AI ACIDULUI
FOLIC
METOTREXAT

Mecanism de acţiune:
• antagonist al acidului folic, inhibă
dihidro-folat reductaza;
• este activ în faza S a ciclului
celular;

Farmacocinetică:
• absorbţie bună p.o., i.m., i.v., i. tecal;
• distribuţie trifazică;
• nu traversează BHE;

•INDICAŢII:
• LLA la copii;
• limfoame meningeale (intratecal);
• coriocarcinom (adesea vindecare!);
• afecţiuni non-neoplazice: PAR,
psoriazis
• REACŢII ADVERSE (antidot – acid folinic!):
• stomatită, greaţă, vomă;
• mielosupresie;
• afectare renală, hepatică
 ANTIMETABOLIŢI
ANTAGONIŞTI AI BAZELOR ANTAGONIŞTI AI BAZELOR
PURINICE PIRIMIDINICE

6-MERCAPTOPURINA 5-FLUOROURACIL

Mecanism de acţiune: 6-MP

•INDICAŢII:
• antagonist bazelor HGPRT •i.v.: tumori solide (colon, rect, ovar,
purinice, se trasformă sub prostată);
acţiunea hipoxantin- ACID 6 - TIOZINIC (6 -tio- IMP) • topic: carcinom bazocelular
guanin-fosfo-ribozil- • REACŢII ADVERSE
transferazei în 6 -tio-GMP; 6-tio-GMP • stomatită, greaţă, vomă;
• este activ în faza S a • diaree gravă, ulceraţii digestive;
ciclului celular; acizi nucleici nefuncţionali • şoc (poate fi letal);
• alopecie;
•INDICAŢII:
• LAL (menţinerea remisiunii); CITARABINA
• REACŢII ADVERSE (CITOZINARABINOZIDA)
• stomatită, greaţă, vomă;
• mielosupresie;
• hiperuricemie (toxicitate crescută de •INDICAŢII:
alopurinol) • LAM;
• teratogenitate (inclusiv la bărbaţi) • limfosarcom;
•afectare hepatică • REACŢII ADVERSE
• mielosupresie;
AZATIOPRINA • greaţă, vomă, stomatită;
• prodrug al 6-mercaptopurinei; • anemie megaloblastică;
• imunosupresor (transplant, PAR) • convulsii, neurotoxicitate (intratecal);
6-TIOGUANINA
TOXICE ALE FUSULUI DE
DIVIZIUNE
ALCALOIZI DIN Vinca rosea

Mecanism de acţiune:
• blochează mitoza în metafază;
• se leagă de tubulină şi împiedică
polimerizarea acesteia → nu se mai
formează fusul de diviziune;

VINCRISTINA

•INDICAŢII:
• LAL la copii (de elecţie);
• tumoră Wilms;
• rabdomiosarcom;
• limfoame maligne
VINBLASTINA
• REACŢII ADVERSE
• neuropatie, convulsii, deces (la
administrare intratecală);
• scăderea ADH; •INDICAŢII:
• neuropatie; • cancer testicular (+cisplatin+bleomicină)
• alopecie; • cancer de sân, coriocarcinom;
• greaţă, vomă, diaree. • sarcom Kaposi
• REACŢII ADVERSE
• mielosupresie;
• greaţă, vomă, stomatită;
• alopecie;
TOXICE ALE FUSULUI DE INHIBITORI DE ADN-
DIVIZIUNE TOPOIZOMERAZĂ
TAXANI
DERIVAŢI DE
PODOFILOTOXINĂ
Mecanism de acţiune:
• blochează mitoza prin accelerarea
ETOPOSID
depolimerizării tubulinei;

•INDICAŢII:
PACLITAXEL • cancer pulmonar cu celule mici;
• cancer testicular;
• leucemie la copii.
•INDICAŢII: • REACŢII ADVERSE
• în perfuzie i.v. (sensibilizare • mielosupresie (LEUCOPENIE);
datorită solventului!) pentru • alopecie;
tratamentul cancerului ovarian • hTA, bronhospasm;
avansat, de sân avansat, cancer • leucemie secundară;
de gât, pulmonar cu celule mici;
• REACŢII ADVERSE
• neuropatie periferică;
TENIPOZID
• sensibilizare; •INDICAŢII:
• alopecie; • LLA, LMA la copii;
• neutropenie;
ANTIBIOTICE CITOTOXICE
ALTE ANTIBIOTICE
CITOTOXICE
ANTRACICLINE
BLEOMICINA
Mecanism de acţiune: Mecanism de acţiune:
• active în faza S şi G2; • activă în faza G2;
• se intercalează în catena de ADN (de • acţiune chelatoare faţă de fier;
restul fosforilat al dezoxiribozei); formează un complex cu ADN şi fier şi
împiedică repararea; generează radicali liberi;
• generează radicali liberi;
•INDICAŢII:
DOXORUBICINA; • cancer testicular (de elecţie);
DAUNORUBICINA; • limfoame maligne;
IDARUBICINA • cancer esofagian, al capului, gâtului.
• REACŢII ADVERSE
•INDICAŢII: • alopecie;
• LMA, LLA (de elecţie); • fibroză pulmonară;
• sarcom Kaposi; • pigmentare cutanată;
• limfoame maligne.
• REACŢII ADVERSE DACTINOMICINA
• cardiotoxicitate! (antidot –
desrazoxan); Mecanism de acţiune:
• sensibilizare; • intercalare între G-C (complex stabil
• alopecie; cu ADN);
• neutropenie; •INDICAŢII:
• coriocarcinom (+ metotrexat);
• cancer de col uterin;
• rejet de trnsplant renal
 ENZIME ANTICORPI MONOCLONALI
ASPARAGINAZA
RITUXIMAB (Rituxan)
Mecanism de acţiune:
• celulele tumorale au nevoie crescută Mecanism de acţiune:
de asparagină, care devine aminoacid • anticorp monoclonal himeric anti- CD20
esenţial; (antigen specific pentru limfocite B);
• asparaginaza hidrolizează L-
asparagina → inhibarea sintezei •INDICAŢII:
proteice • limfoame maligne, LLC;
• cancer esofagian, al capului, gâtului.
•INDICAŢII: • REACŢII ADVERSE
•LLA (în caz de eşec); • neutropenie;
•REACŢII ADVERSE • toxicitate cutanată, uneori severă
• sensibilizare, alergii, şoc
anafilactic; ALEMTUZUMAB (Campath)
• pancreatită;
• comă, convulsii, intoxicaţie Mecanism de acţiune:
amoniacală; • anticorp monoclonal umanizat anti-
limfocite CD52 (exprimat de neutofile
şi limfocite);
TRANSTUZUMAB (Herceptin)
•INDICAŢII:
Mecanism de acţiune: • limfoame maligne agresive;
• anticorp monoclonal umanizat •REACŢII ADVERSE
împotriva HER2 (receptor din grupa • leucopenie;
factorilor de creştere epidermici) • toxicitate cutanată;
supraexprimat de celulele canceroase • febră;
în cancerul de sân (30%)
 HORMONI ANTAGONIŞTI HORMONALI
CORTICOSTEROIZI
ANTIESTROGENI
PREDNISON(A)
TAMOXIFEN
Mecanism de acţiune:
• efect limfolitic (liza ţesutului limfatic; Mecanism de acţiune:
• suprimarea mitozei în limfocite) • antagonist estrogenic la nivelul sânului,
agonist slab la nivelul osului şi
endometrului;
•INDICAŢII:
•LLA •INDICAŢII:
• limfoame • cancer de sân.
maligne • REACŢII ADVERSE
• bufeuri, hipercalcemie, dureri osoase
(metastaze!);
• cancer de endometru;
ESTROGENI
• tulburări vizuale

ETINILESTRADIOL
DIETILSTILBESTROL

•INDICAŢII:
• cancer de prostată
 ANTAGONIŞTI HORMONALI
ANTIANDROGENI

CIPROTERON(A)
FLUTAMID
BICALUTAMID
•INDICAŢII:
• cancer de prostată
• REACŢII ADVERSE
• impotenţă, ginecomastie

ANALOGI ai INHIBITORI AI BIOSINTEZEI HORMONALE

GONADORELINELOR
INHIBITORI DE AROMATAZĂ
GOSERELIN(A)
LEUPRORELIN(A) AMINOGLUTETIMIDA
BUSERELIN(A) FORMESTAN
Mecanism de acţiune: ANASTRAZOL •INDICAŢII:
• în prima fază: stimularea eliberării de • cancer mamar metastatic
LETROZOL
gonadotropine (agravare, dureri);
• a doua fază: castrare chimică
ALTE ANTINEOPLAZICE
•INDICAŢII:
TRETINOINA
• cancer de prostată
TRIOXIDUL DE ARSEN
HIDROXICARBAMIDA
(HIDROXIUREEA)