LEUCEMIILE ACUTE

• Leucemiile acute (LA)

– Grup de afectiuni caracterizate prin

proliferarea clonala de celule imature (blastice)
în măduvă şi teritoriile extramedulare.
• In mod normal blastii lipsesc din sangele periferic si
sunt <5% in maduva
• Criteriul citologic de LA: >20% blasti in maduva

– Proliferarea blastica are ca rezultat supresia

clonelor normale si aparitia sindromului de
insuficienta medulara, exprimat clinic prin
anemie, infectii si hemoragii.
Hematopoieza umana Celula stem pluripotenta

Celula stem
Celula stem multipotenta
multipotenta limfoida
mieloida

Proeritroblast Mieloblast Limfoblast

Megacarioblast

Eritroblast bazofil B. promielocit N. promielocit E. promielocit Monoblast

Promegacarioblast

Eritroblast policromatofil B. mielocit N. mielocit E. mielocit Promonocit Prolimfocit

Eritroblast oxifil
B. metamielocit N. metamielocit E. metamielocit

Megacariocit
Celula NK
Limfocit mic

Reticulocite
B. nesegmentat N. nesegmentat E. nesegmentat

Limfocit T Limfocit B

Trombocite Eritrocite Basofil Neutrofil Eozinofil Monocit

Mastocit Celula dendritica Celula dendritica

• LA ~ 10% din hemopatiile maligne
• Principala cauză de deces prin cancer la cei <35 ani.

• Din punct de vedere al originii celulelor blastice, LA sunt divizate in

doua mari categorii:

A. Leucemiile acute limfoblastice (LAL), rezultate din

transformarea maligna a celulei stem limfoide

B. Leucemiile acute mieloide (LAM), rezultate din transformarea

maligna a celulei stem mieloide
 LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)

• Epidemiologie
– Boli rare: incidenţa este de aproximativ 0,5-1,5/100.000/an.
– LAL este o boala a copilului si adultului tanar.
• Este cea mai frecventa malignitate la pacientii <15 ani;
• LAL ~ 25% din toate cancerele si 75% din leucemiile diagnosticate in acest
grup de varsta
• Frecventa LAL scade apoi treptat; la persoanele in varsta, LAL este foarte
rara.
• Etiologie.
– Etiologia LAL este necunoscută.

– Evenimente prenatale, intrauterine care pot duce la transformarea

maligna (infectii virale??)
• S-a observant ca daca un geaman univitelin dezvolta LAL in primul an de viata,
sansa ca celalalt geaman univitelin sa dezvolte LAL in urmatoarele luni se apropie
de 100%.

– Ipoteza “igienei exagerate”:

• Lipsa contactului cu unele infectii in prima copilarie; contactul ulterior cu aceste
infectii poate declansa un raspuns imun aberant care poate progresa spre malignitate

– Factori genetici:
• LAL este mai frecventa la copiii cu anomalii congenitale cum ar fi sindromul Down,
neurofibromatoza, ataxia-teleangiectazia, sindromul Li-Fraumeni, sindromul
Klinefelter.
• Patogeneza
– Anomalii genomice aparute intr-o singura celula stem
limfoida (celula stem leucemica). Aceste mutatii au ca
rezultat:
• pierderea capacitatii de diferentiere
• cresterea capacitatii de proliferare.
– Apare un avantaj de crestere pentru clona
leucemica fata de celulele normale.
– LAL necesita probabil mai multe anomalii citogenetice
secventiale:
• Cea mai frecventa anomalie intalnita in LAL, translocatia
t(12 ;21), are ca rezultat formarea unei gene hibride (TEL-
AML1). Aceasta anomalie nu este insa capabila “per se” sa
induca fenotipul leucemic, dar favorizeaza o instabilitate
cromozomiala cu cresterea riscului aparitiei altor anomalii
citogenetice si aparitia fenotipului leucemic.
• Tablou clinic
– Debutul este de obicei brusc, de obicei prin:
• Sindrom anemic: astenie, palpitaţii, paloare
• Sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hemoragii mucoase
• Sindrom infecţios: febra de tip septic, pneumonii, etc

– Alte simptome şi semne frecvent întalnite:

• Dureri osoase, articulare
• Semne de leucostază: tulburări de conştienţă, insuficienţă
respiratorie, priapism, tromboze şi necroze periferice.
• Adenopatii, hepatosplenomegalie
• Sindrom de compresiune – in special mediastinal, in LAL-T
• Rar infiltraţie cutanată - noduli de culoare roşie‑violacee de la
cîţiva mm la cativa cm - mai frecvent in LAL-T.
• Simptome neurologice: sindrom meningeal, paralizii de nervi
cranieni prin infiltrare blastica a SNC: 20% din LAL,
• Infiltratul leucemic testicular – mai frecvent in LAL a copilului
• Date de laborator

– Hemograma:
• Anemie
• Trombocitopenie
• Număr de leucocite: crescut, normal sau scăzut.

– Tabloul sanguin
• Prezenţa de celule imature, nucleolate (blaştii) în
procente variabile
• Citochimia:
– mieloperoxidaza negativa
– PAS pozitiva “in blocuri”
 Limfoblast vs. limfocit matur

Blasti limfoizi intr-un caz de LAL Blasti vacuolati in maduva unui

“comuna” caz cu LAL tip B (Burkitt)
– Imunofenotipizarea prin citometrie in flux
(flow cytometry): esentiala pentru diagnostic
• markeri de linie B (CD10, CD19, CD20, CD22)
• markeri de linie T (CD3, CD7)
• markeri de celula limfoida nediferentiata (HLA-
DR, TdT)
• In unele cazuri - markerul de celula stem, CD34
– Medulograma:
• De obicei hipercelularitate, mai rar măduvă săracă
• Seriile mieloide normale sunt reduse, uneori practic
inexistente.
• Prezenţa blaştilor limfoizi – de obicei >20%.

– Modificări bio-umorale:
• Hiperuricemie, hiper sau hipocalcemie,
hiper/hipofosfatemie, hipoalbuminemie
• Anomalii citogenetice.
– Anomaliile de numar.
• In 30% din cazuri, mai ales la copii, se evidentiaza hiperdiploidie (>47
cromozomi).
– Translocatii:
• t(12 ;21) - fuziunea genei TEL (sau ETV6) de pe cromozomul 12 cu cu
gena AML1 (RUNX1) de pe cromozomul 21 ducand la o formarea unei
gene hibride (TEL-AML1) - prognostic favorabil.
• t(9;22), (Ph1), este intalnita la pana la 15% din cazurile de LAL, in special
de linie B. Translocatia duce, ca si in cazul LMC la fuziunea BCR-ABL.
– Punctul de ruptura este de regula diferit de LMC - aparitia proteinei cu
activitate tirozin-kinazica p190 (diferita de cea din LMC, p210).
– LAL Ph1 pozitive raspund favorabil la tratamentul cu inhibitori de tirozin-
kinaze dar prognosticul pe termen lung este defavorabil
• t(4;11), t(11;14) sunt asociate cu anomalii ale genei MLL, aflate pe
cromozomul 11 (11q23) – prognostic negativ
• t(8;14) este specifica pentru LAL B de tip Burkitt – prognostic negativ
• Clasificarea LAL – se face dupa criterii imunofenotipice

– LAL de linie B ~ 80% din cazuri

• Tip precursor B (pB)
– proB - (5% din copii, 10% din adulti) – HLA-DR+, TdT+, CD19+, uneori
CD34+
– comuna - (65% copii, 50% adulti) – HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+
– preB – (15% copii, 10% adulti) – HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-,
imunoglobuline M citoplasmatice (cIgM) +
• Tip B “matur” (3% din copii, 5% din adulti) – HLA-DR+, CD19+,
CD20+/-, CD10+/-, IgM de suprafata (sIgM) + ; acest subtip se
asociaza cu un aspect citologic de tip Burkitt

– LAL de linie T ~ 20% din cazuri

• Tip precursor T – (1% din copii, 7% din adulti) – TdT+, CD3+,
CD7+
• Tip T “matur” – (11% din copii, 17% din adulti) – TdT+, CD3+,
CD1a+, CD5+
• Prognostic
– Prognosticul este foarte bun la copii, cu vindecari de 70-80% dupa
chimioterapia conventionala.

– La adulti, prognosticul este mult mai sever:

• Vindecari 20-30% cu chimioterapia conventionala
• Dupa transplant alogenic - vindecari 40-50%

– Factori de prognostic negativ:

• Leucocitoza peste 40.000/mmc
• Imunofenotipul T si B matur (Burkitt)
• Prezenta infiltratului SNC
• Prezenta t(9;22) si a anomaliilor ce intereseaza cromozomul 11

– Factori de prognostic pozitiv:

• Imunofenotipul comun si preB
• Tratamentul LAL
– In leucemiile acute in general, tratamentul este complex, constand
din masuri de ordin suportiv si chimioterapie.
– Scopul tratamentului este vindecarea, iar prima etapa o constituie
obţinerea remisiunii complete (RC).
– RC poate fi definită ca o vindecare aparentă (corespunde de regula
cu reducerea de 1000X a numarului de celule leucemice).

– Criteriile de RC in LAL sunt:

• Lipsa organomegaliilor şi adenopatiilor.
• În sangele periferic: neutrofile >1500/μl, trombocite
>100.000/μl, fără blaşti pe frotiu.
• Mai puţin de 5% blaşti în măduva osoasă, iar acesti blasti sa
nu fie limfoizi.
• Lichid cefalorahidian normal.
• Lipsa anomaliilor citogenetice.
• Masuri de ordin general si tratament suportiv
(valabile atat pentru LAL cat si pt LAM):
– Masuri de igiena:
• Izolarea pacientului intr-un salon cu cat mai putine paturi, de preferinta 1 pat.
• Mentinerea igienei personale – instruire pacient si personal mediu.
• Suprimarea periajului dentar. Inlocuirea cu bai de gura si gargarisme
• Instalarea unui cateter central in caz ca se preconizeaza chimioterapie agresiva.
• In caz de neutropenie sub 1000/μl, utilizarea mastilor de catre toti cei care viziteaza
pacientul (inclusiv medici, personal mediu).
– Profilaxia hiperuricemiei si a complicatiilor acesteia: allopurinol, alcalinizare.
– Antibioterapie :
• Profilactica : de obicei de folosesc fuorochinolone (ciprofloxacina, levofloxacina)
asociate cu antifungice (fluconazol, voriconazol, posaconazol).
• In caz de neutropenie febrila (neutrofile<1000/mmc, febra peste 38ºC) se preleveaza
culturi (hemoculturi, urocultura, cultura sputa, etc) si se incepe tratament antibiotic
empiric cu spectru larg urmand ca ulterior sa se modifice antibioterapia in functie de
rezultatul examinarilor bacteriologice si de evolutia pacientului.
– Transfuzii :
• Masa eritrocitara : Hgb<7g/dl (indicatie relativa)
• Masa trombocitara: Tr <10.000/µl. In caz ca exista fenomene hemoragice se poate
indica masa trombocitara si la valori mai mari ale trombocitelor.
• Masa granulocitara: indicatiile sunt limitate, in caz de neutropenie <500/mmc, cu febra
rezistenta la antibioterapia tintita.
• Plasma proaspata congelata (PPC). Este utila in cazul pacientilor care se prezinta cu
coagulare intravasculara diseminata (CID) manifesta (mai rar in cazul LAL, mai
frecvent in LAM, in special in subtipul M3).
– Factori de crestere. In neutropenii severe (<500/mmc): G-CSF sau GM-CSF
• Chimioterapia
– Scheme de polichimioterapie: antracicline + alcaloizi de vinca rosea +
corticoizi + antimetaboliţi + agenţi alchilanţi - în diverse doze şi ritmuri.
– Există protocoale diferite pentru copii şi adulţi
• adulţii necesita doze mai mari de chimioterapie, avînd în vedere prognosticul
mai defavorabil.

– Etapele chimioterapiei in LAL:

• Inducerea remisiunii
• Consolidarea remisiunii
• Tratamentul de intretinere.

• Inducerea si consolidarea dureaza aproximativ 6 luni si reprezinta o

chimioterapie intensiva, intermitenta, cu doze medii si mari de citostatice
– Inducerea consta in combinatii de citostatice incluzand antracicline, alcaloizi de
vinca, ciclofosfamida, L-Asparaginaza, corticoizi
– Se asociaza introducerea intra-tecala de MTX si ARA-C (in scop de prevenire a
meningitei blastice)
– Consolidarea: doze mari de MTX si ARA-C
• Intretinerea se face timp de 2-2,5 ani, constand in doze mici de citostatice
luate incontinuu. (6-MP si MTX).
Protocolul GMALL Protocolul HyperCVAD
• 1. Inducere I. • 1. Ciclul A.
– Vincristin (iv) – 2mg, zilele 1, 8, 15, 22 – Ciclofosfamida (iv, 3h, la 12 ore) – 300mg/m2, zilele
– Doxorubicin (iv, 30 min), 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22 1,2,3
– L-Asparaginaza (iv, 30 min), 5 000 IU/m2, zilele
– Metotrexat (i.t.) – 15 mg, ziua 2
15,17,19,21,23,25,27
– Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptata a – Doxorubicina (iv, 30min) – 50mg/m2, ziua 4
dozelor – Vincristin (iv) – 2mg, zilele 4,11
– Methotrexate (intratecal, i.t.) - 15 mg, ziua 1
•
– Dexametazona (iv sau po) – 40mg zilele 1-4 si 11-14
2. Inducere II.
– Cyclophosphamide (iv) - 650 mg/m 2, zilele 29, 43, 57 – Cytarabina (i.t.) - 70mg, ziua 7
– Ara-C (iv, 1 h) - 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41, 45-48, 52-55
– 6-Mercaptopurine (po) - 60 mg/m2, zilele 29-57 • 2. Ciclul B
– Methotrexat (i.t.) – 15 mg, zilele 31, 38, 45, 52
•
– Metotrexat (iv, 24h) – 1000mg/m2, ziua 1
3. Consolidare I. (HDARAC+Mitox) + (HDMTX+Asp+6MP)
– Ara-C (iv, 3 h, la 12 ore) - 1 000 mg/m2, zilele 1-4 – Leucovorin (iv, la 24 ore de la terminarea MTX) – 6
– Mitoxantron (iv, 30 min) – 10 mg/m2, zilele 3-5, apoi, dupa doze la 6 ore
recuperarea hematogica: – Ara-C (iv, 2 ore, la 12 ore) – 3000mg/m2, zilele 2,3 (in
– Methotrexat (iv, 24 h) - 1 500 mg/m2, zilele 1, 15 + Leucovorin (iv, la
total 4 doze)
24 ore de la terminarea MTX) – 6 doze la interval de 6 ore
– L-Asparaginase (iv, 30 min) - 10 000 U/m2, zilele 2,16
– 6-Mercaptopurine (po) - 25 mg/m2, zilele 1-5, 15-19 • In total 8 cicluri (4A + 4B)
• 4. Reinducere I.
– Vincristin (iv) – 2mg, zilele 1, 8, 15, 22
• 3. Intretinere – cura POMP – 2 ani
– Doxorubicin (iv, 30 min) - 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22
– Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptata a – Vincristin (iv) - 2mg, ziua 1
dozelor – Prednison (po) – 60mg/m2, zilele 1-5
– MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) – z. 1 – 6-Mercaptopurina (po) – 60mg/m2, saptamanal, zilele
• 5. Reinducere II.
– 1-5
Cyclophosphamida (iv) - 650 mg/m 2, ziua 29
– Ara-C (iv, 1 h) - 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41 – Metotrexat (po) – 12,5mg/m2, saptamanal, ziua 6
– 6-Thioguanina (po) - 60 mg/m2, zilele 29-57
– MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) – ziua 29
• 6. Consolidare II. (Etopozid + Ara-C) + (Ciclofosf + Ara-C)
– Etopozid (iv, 1 h) - 100 mg/m2, zilele 1-5
– Ara-C (iv, 1 h) - 150 mg/m2, zilele 1-5, apoi, dupa revenirea
hematologica
– Cyclophosphamide (iv) - 1 000 mg/m2, ziua 1
– Ara-C (iv, 24 h) - 500 mg/m2, ziua 1
– MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 4 mg (i.t.) – ziua 1
• 7. Intretinere – timp de 2 ani.
• Tratamentul unor forme particulare de LAL.

– LAL-Ph1 [t(9;22)]: se adauga inhibitori de tirozin-kinaza -

imatinib in doze de 600-800mg/zi a la longue sau dasatinib
100mg/zi.

– LAL-B: in LAL cu celule B tip “matur” (Burkitt), CD20+

se asociaza anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab)
Transplantul de celule stem
• Allo-transplantul de celule stem (allo-TCSH)
– In general, in LAL, allo-TCSH nu se indica in prima remisiune: o mare
parte din pacienti (mai ales copiii) se vindeca doar cu chimioterapie
conventionala
• Indicatia cea mai frecventa – in a doua/a treia remisiune, ca tratament
de salvare

– Se indica totusi in prima remisiune in LAL Ph+, sau la adulti in

prezenta factorilor de prognostic negativ

– Oricum este utila efectuarea tipajului HLA al bolnavului si al fratilor la

toti pacientii cu leucemii acute eligibili pentru allo-TCSH

• Auto-transplantul de celule stem hemaopoietice (auto-

TCSH)
– In cazurile in care nu se gaseste donator pentru allo-transplant
– Nu este clar daca exista vreun avantaj fata de chimioterapia conventionala
• Rezultatele tratamentului in LAL:
– Copii:
• Vindecari 70-80% din cazuri cu chimioterapie conventionala
– Adulti:
• RC – 70-90% din cazuri, insa majoritatea recidiveaza
• Vindecare
– 20-30% cu chimioterapia conventionala
– 40-50% dupa allo-TCSH
 LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE (LAM)
• Epidemiologie
– Incidenta LAM: 5-8/100.00/an - creste odata cu varsta
• LAM este foarte rara la copii
• 2/100,000/an inainte de 40 de ani
• 10-12/100,000/an dupa 65 ani
– La ora actuala LAM este o boala a varstnicilor (mediana ~ 65 ani)

• Etiologie
– Etiologia este necunoscuta. Sunt implicati o serie de factori favorizanti:
• Fizici: radiaţiile ionizante şi electromagnetice
• Chimici: solvenţi organici (benzen, toluen etc), unele medicamente (cloramfenicol,
fenilbutazonă, agenţi alchilanţi).
• Factori genetici:
– Incidenţa crescută în unele boli congenitale:
» boli congenitale caracterizate prin fragilitate cromozomială (sindromul Bloom,
anemia Fanconi, sindromul ataxie teleangi­ectazie)
» alte anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, Klinefelter, Patau)
• O serie de boli maligne preced LAM, sau constituie un risc pentru apariţia acesteia:
– Bolile mieloproliferative cronice
– Sindroamele mielodisplazice
– Alte neoplazii - după tratament cu radiaţii sau agenţi alchilanţi
• Patogenie
– LAM sunt boli clonale. Defectul genetic este situat la nivelul celulei
stem multipotente mieloide sau la nivelul progenitorilor mieloizi
(granulocitari, monocitari, megacariocitari, eritroizi).

– Anomaliile citogenetice intereseaza gene implicate in cresterea si

diferentierea celulara normala.

– Leucemogeneza in LAM este un proces “multi-step”, fiind necesare

cel putin doua “lovituri” (two hits) la nivelul genomului:
• O “lovitura” la nivelul unor gene care codifica factori de
transcriptie, avand ca rezultat perturbarea procesului de
diferentiere celulara.
– gene implicate: NPM1, RAR-, CBF, CEBPA
• O “lovitura” la nivelul unor gene care codifica gene implicate
in proliferarea celulara cum sunt cele care codifica tirozin-
kinaze:
– gene implicate: FLT3, c-KIT, n-RAS
 Patogeneza LAM – teoria celor 2 lovituri

Hematopoieza normala
Prima lovitura A doua lovitura

Clona leucemica

Mutatii de clasa II
NPM1, CEBPA, Mutatii de clasa I
RARA, RUNX1,
MLL, WT1 FLT3, RAS, KIT

BLOCAJ DE PROLIFERARE
DIFERENTIERE
• Date clinice
– Simptomatologia este asemanatoare celei din LAL
– Debutul este de obicei brusc, simptomatologia fiind dată în primul rînd
de cele 3 mari sindroame - sindromul anemic, sindromul
hemoragipar şi sindromul infecţios.
• Sindromul anemic: astenie, palpitaţii, paloare
• Sindromul hemoragipar apare pe fondul trombocitopeniei si/sau
pe fondul unor tulburări de coagulare (CID) sau fibrinoliză
(hiperfibrinoliza) – in special in tipul M3 (LA promielocitara).
• Sindromul infecţios apare pe fondul neutropeniei .

• Alte simptome şi semne frecvent întalnite:

– Dureri osoase, articulare
– Semne de leucostază: tulburări de conştienţă, insuficienţă respiratorie,
priapism, tromboze şi necroze periferice (in special in subtipul M3).
– Semne directe ale infiltraţiei leucemice – mai frecvente in LAM cu
componenta monocitara (M4, M5):
» Hipertrofie gingivala, adenopatii, hepatosplenomegalie
» Infiltraţie cutanată – noduli de culoare roşie ‑violacee
(leucemide)
» Rar adenopatii si hepatosplenomegalie
» Simptome neurologice – “meningita” blastica
• Date de laborator:
– Hemograma:
• Anemie
• Trombocitopenie
• Număr de leucocite: crescut, normal sau scăzut.

– Tabloul sanguin:
• Prezenţa de celule imature, nucleolate (blaştii) în
procente variabile
• Particularitatile morfologice sugereaza originea
(mieloblasti, monoblasti, eritroblasti, megacarioblasti)
Mieloblast vs. neutrofil segmentat

Monoblast vs. monocit

Blast cu corp Auer – LAM2

Promielocit cu multiplii
corpi Auer – LAM3

Monoblasti – LAM5 Eritroblast patologic – LAM6

– Medulograma:
• Hipercelularitate (de obicei)
• Blaşti > 20%
• Seriile mieloide normale reduse
• Modificari displazice (descrise la capitolul « SMD »).
Cand displazia este prezenta la 2 sau 3 serii mieloide -
LAM cu displazie multiliniara (LAMdm)

– Biopsia osteo-medulară
• Este utila in LA megacarioblastică (M7) unde se
evidentiaza mielofibroza.
– Citochimia:
• Mieloperoxidaza: specifica pentru mieloblaşti,
promielocite, monoblaşti

– Analiza imunofenotipică cu anticorpi

monoclonali:
• Markeri granulo-monocitari (CD11b, CD13, CD14,
CD17, CD33)
• Markeri eritrocitari (glicoforina A, spectrina, antigenii
de grup sanguin)
• Markeri megacariocitari – CD41, CD61, factorul von
Willebrand)
• Analiza citogenetica (cariotipul) – esentiala pentru prognostic si
strategia terapeutica – defineste 3 grupe prognostice:
– Prognostic favorabil: t(8;21), t(15;17), inv16, t(16;16): 10-15% din
cazuri
– Prognostic intermediar: cariotip normal, (8+): 40-50% din cazuri
– Prognostic defavorabil: anomaliie cromozomilor 3, 5, 7, anomaliile
cromozomiale multiple (cariotip complex): 25-30% din cazuri

Impactul profilului genetic asupra supravietuirii la 5 ani: 60-67% din pacientii care au
avut anomalii citogenetice favorabile la debut au fost in viata la 5 ani fata de 41% la
cei cu cariotip intermediar si 11-15% la cei cu anomalii citogenetice defavorabile.
• Genetica moleculara (PCR, secventiere): detecteaza
anomalii ale genomului care nu se observa la cariotip– utila
mai ales in cazurile cu cariotip normal (CN-LAM):

– Mutatiile genei NPM1 (nucleophosmin 1)

• 20-30% din totalul cazurilor
• 40-55% din CN-LAM
• Prognostic favorabil (in lipsa asocierii cu mutatii FLT3)
– Mutatiile genei FLT3 (FMS-like tyrosine kinase-3)
• 20-30% din totalul cazurilor
• 25-35% din CN-LAM
• Prognostic nefavorabil.
– Mutatiile genei C/EBPA (CCAT/enhancer-binding protein
alpha)
• 5% din CN-LAM
• Prognostic favorabil.
– Mutatiile IDH1 si IDH2 (isocitrat-dehidrogenaza)
• 15% din pacienti
• prognostic nefavorabil
Translocatia
t(8;21) cu aparitia
genei de fuziune
AML1-ETO
(RUNX1-RUNX1T)
pe cz. 21
Clasificarea LAM
• Clasificarea morfologica FAB (Franco-Americano-Britanica) dateaza din anii ’80.
– M1 = mieloblastică fără diferenţiere
– M2 = mieloblastică cu diferenţiere (peste 10% componentă granulo­citară maturativă)
– M3 = promielocitară
– M4 = mielomonoblastică: componentă monocitară (monoblaşti - monocite) >20% în măduvă.
– M5 = monoblastică: componenta monocitară >80%
– M6 = eritroleucemia acută: eritroblaştii reprezintă >50% din celulele medulare
– M7 = megacarioblastică

• Clasificarea FAB este depasita:

– Nu ia in considerare anomaliile citogenetice
– Nu are o utilitate practica deosebita in orientarea strategiei terapeutice (cu exceptia tipului M3)
• Clasificarea OMS (WHO) – 2000, revizuita in 2008:

• LAM cu anomalii citogenetice recurente

• LAM cu t(8;21)
• LAM cu eozinofilie si inv16 sau t(16;16)
• Leucemia acuta promielocitara (M3) cu t(15;17)
• LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23
• Entitati provizorii bazate pe analiza moleculara:
– LAM cu NPM mutant
– LAM cu CEPBA mutant

• LAM cu modificari asemanatoare sindromului mielodisplazic (MDS-related)

• Aparute dupa sindrom mielodisplazic (SMD)
• Fara SMD anterior

• LAM legat de chimio/radioterapie anterioara (LAM secundare)

• Dupa agenti alkilanti/radioterapie
• Dupa inhibitori de topoisomeraza-2

• LAM neclasificate altfel (practic subtipurile FAB in lipsa criteriilor specificate

anterior)
• LAM cu diferentiere minima (corespunzand tipului FAB M0)
• LAM fara maturatie (corespunzand M1)
• LAM cu maturatie (corespunzand M2)
• LAM mielo-monocitica (corespunzand M4, M5)
• Eritroleucemia (M6)
• Leucemia acuta megacariocitara (M7)
• Prognostic
– In general prognostic infaust, cu supravietuire mediana de cateva luni
– Prognostic variabil, in functie de factorii de risc:

– Factori de prognostic favorabil – vindecari 30-50%:

• Varsta <60 ani
• Subtipul FAB M3 cu t(15;17) – vindecari 70-80%
• Prezenta t(8;21) si inv16 – vindecari 40-60%
• Prezenta mutatiilor genelor CEPBA si NPM1

– Factori de prognostic nefavorabil – vindecari 5-10%:

• Varsta >60 de ani
• LAM cu modificari asemanatoare SMD
• LAM secundare
• Anomalii ale cromzomilor 3, 5, 7, 11q23, monosomii, anomalii
cromozomiale multiple
Tratamentul LAM

• Ca si in LAL, tratamentul este complex, constand din masuri de ordin

general si suportiv (izolare, igiena, antibioterapie, transfuzii) si
chimioterapie.

• Criterii de remisiune complete (RC):

– Lipsa organomegaliilor şi adenopatiilor.
– În sîngele periferic: neutrofile >1500/μl, trombocite >100.000/μl, fără blaşti
pe frotiu.
– Mai puţin de 5% blaşti în măduva osoasă.
– Lichid cefalorahidian normal.
– Lipsa anomaliilor citogenetice.
• Chimioterapia standard (cu exceptia LAM3):
– Inducerea remisiunii: 1–2 cure
• Idarubicina (iv sau po) – 12mg/m2 zilele 1,3,5
• Citozinarabinozid (Ara-C) (iv, 24 ore) – 100-200mg/m2, zilele 1-7
– Consolidarea remisiunii: doze mari de Ara-C – 3-4 cure
• Ara-C (iv 3h, la 12 ore) – 3g/m2 zilele 1-3 sau 1,3,5

• Tratamentul LAM3
– Inducere:
• Acid all-trans retinoic (ATRA) – 45mg/m2, p.o, din ziua 1 – pana la
remisiune completa (de obicei 14-21 zile) – induce diferentierea celulelor
leucemice
• Idarubicin 12mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8
– Consolidare:
• Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4, repetat la 28 zile, 3 cicluri
– Intretinere (la 28 zile de la ultima consolidare) – pana la 2 ani de la
debut
- Purinethol 90 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecarei saptamani (luni-vineri)
- Methotrexate 15mg/m2, p.o., ziua 6 (sambata)
- ATRA 45mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni
• Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice (Allo-
TCSH)
– Indicat pacientilor <60 ani aflati in prima remisiune, cu exceptia celor
cu profil citogenetic favorabil
– Vindecari dupa Allo-TCSH – 40-50%
– Risc de mortalitate peri-transplant – 10-20%

• Transplantul autolog
– Indicatii limitate – in lipsa unui donator pentru Allo-TCSH, la pacienti
in resuta
– Rezultatele nu sunt semnificativ superioare fata de chimioterapia
conventionala

• Tratamentul persoanelor in varsta (>65 ani):

– De la caz la caz – in lipsa co-morbiditatilor – chimioterapie standard
– La pacientii cu co-morbiditati
• Ara-C in doza mica, tratament suportiv
• Rezultatele tratamentului in LAM:

– RC dupa chimioterapie standard – 50-90%

• Rezultate mai bune la pacientii tineri, in formele cu risc
citogenetic/molecular favorabil – cele mai bune rezultate in LAM3
• In lipsa transplantului alogenic: >50% recidive

– Vindecari:
• Per total ~ 10%
• LAM3 – 70-80%
• Alte forme cu risc citogenetic/molecular favorabil – 50-70%
• Risc citogenetic/molecular nefavorabil, <65 ani: 15 - 35%
• Persoane in varsta - <10%
 Intrebari de autocontrol
1. Printre anomaliile citogenetice associate cu un prognostic favorabil in leucemiile acute mieloide se gasesc:
A. t(4;11)
B. t(15;17)
C. 8+
D. inv16
E. t(8;21)

2. Printre criteriile care definesc remisiunea completa in leucemiile acute se afla:

A. Procent de blasti in single periferic < 5%
B. Neutrofile >1000/l
C. Trombocite >50,000/l
D. Cariotip normal
E. Hemoglobina > 12.5 g/dl

3. Printre anomaliile citogenetice asociate cu un prognostic sever in leucemiile acute mieloide se gasesc:
A. Cariotipul complex
B. Deletia cromozomului 5
C. Deletia cromozomului 7 (7-)
D. Inversia cromozomului 16 (inv16)
E. Inversia cromozomului 3 (inv3)
4. Care din urmatoarele afirmatii sunt adevarate in ceea ce priveste leucemia acuta limfoblastica Philadelphia
pozitiva:
A. Transplantul alogenic de celule stem se indica in prima remisiune completa
B. Apare cu predilectie la copii
C. Are in general un prognostic favorabil
D. Beneficiaza de tratament cu imatinib-mesilat
E. Beneficiaza de tratament cu antorpi monoclonali anti-CD52

5. Schema standard de inducere a remisiunii in leucemiile acute mieloide contine:

A. Idarubicina
B. Lestaurtinib
C. Ciclofosfamida
D. Citozinarabinozida
E. Vincristina

6. Printre criteriile de remisiune completa in leucemia acuta limfoblastica intra:

A. Lichid cefalorahidian normal
B. Lipsa adenopatiilor
C. 3-5% blasti limfoizi in maduva osoasa
D. >1000 neutrofile in sangele periferic
E. Hemoglobina >12g/dl
7. Leucemiile acute mieloide cu componenta monocitara prezinta mai frecvent:
A. Trombocitoza
B. Hipertrofie gingivala
C. Determinari SNC
D. Sindrom de coagulare intravasculara diseminata
E. Leucopenie

8. Printre etapele de tratament de prima linie in leucemia acuta limfolastica intra:

A. Transplantul alogenic de maduva osoasa
B. Proifilaxia determinarilor SNC
C. Tratamentul de intretinere
D. Tratamentul de consolidare
E. Plasmafereza

9. Printre markerii imunofenotipici ai blastilor limfoizi intra urmatorii:

A. CD68
B. CD10
C. CD19
D. CD33
E. TDT